NL8102473A - Werkwijze voor het bereiden c.q. vervaardigen van een farmaceutisch preparaat met bloeddrukverlagende werking en werkwijze voor het bereiden van een verbinding geschikt voor toepassing bij voornoemde werkwijze. - Google Patents
Werkwijze voor het bereiden c.q. vervaardigen van een farmaceutisch preparaat met bloeddrukverlagende werking en werkwijze voor het bereiden van een verbinding geschikt voor toepassing bij voornoemde werkwijze. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8102473A NL8102473A NL8102473A NL8102473A NL8102473A NL 8102473 A NL8102473 A NL 8102473A NL 8102473 A NL8102473 A NL 8102473A NL 8102473 A NL8102473 A NL 8102473A NL 8102473 A NL8102473 A NL 8102473A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- ester
- acceptable salt
- acid
- active ingredient
- pipecolic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
* ' J
*
Werkwijze voor het bereiden c.q. vervaardigen van een farmaceutisch preparaat met bloeddrukverlagende werking en werkwijze voor het bereiden van een verbinding geschikt voor toepassing bij voornoemde werkwijze.
De uitvinding heeft in de eerste plaats betrekking op een werkwijze voor het bereiden c.q. vervaardigen van een farmaceutisch preparaat met bloeddrukverlagende werking door een N-acyl derivaat van al dan niet gesubstitueerd cyclisch amino-5 zuur in een voor therapeutische toepassing geschikte toedieningsvorm te brengen.
Een dergelijke werkwijze is bekend uit het Duitse "Offenlegungsschrift" 2.124.451. Het daarbij toegepaste werkzame bestanddeel is een uit 9 of 10 aminozuren opgebouwd polypeptide 10 met eindstandige prolinerest. Bij een dosis van 0,5-5 mg/kg kunnen deze peptiden door angiotensine II geïnduceerde veranderingen in de bloeddruk tegengaan door de enzymatische vorming van angiotensine II uit angiotensine I te remmen. Dit is vastgesteld bij proeven op ratten die intraveneus met de polypeptiden 15 werden geïnjekteerd. Over resultaten bij orale toediening wordt niets vermeld.
Dit is ook het geval met het Duitse "Offenlegungs-schrift" 2,108,043, dat betrekking heeft op andere, angiotensine’-I«-omzettendenzym remmende, polypeptiden, opgebouwd uit 11 of 13 2Q aminozuren en eveneens eindigend op proline.
Voor de bereiding van deze polypeptiden zijn een groot aantal stappen nodig, bijvoorbeeld 28 in voorbeeld 1 van het Duitse "Offenlegungsschrift" 2.124.451.
Gevonden is, dat al dan niet gesubstitueerd pipe-25 colinezuur dat aan het stikstofatoom is geacyleerd door een betrekkelijk eenvoudig carbonzuur zoals weergegeven in formule 1 van het formuleblad, waarin de symbolen de hieronder aangegeven betekenis hebben, ook oraal werkzaam is tegen verhoogde bloeddruk.
8102473 \ 2
De uitvinding heeft geleid tot een werkwijze zoals omschreven in de aanhef, met het kenmerk, dat men als werkzaam bestanddeel toepast een verbinding met de formule 1, waarin R een hydroxylgroep, lage alkoxygroep of aminogroep en R2 5 een hydroxylgroep, lage alkoxygroép, aminogroep of hydroxyamino-groep voorstellen waarbij van R en R2 steeds een van beide een hydroxylgroep voorstelt, R^ en R^ elk afzonderlijk een waterstofatoom, lage alkylgroep of door fenyl gesubstitueerde lage alkylgroep en R^ een waterstofatoom, hydroxylgroep of lage 10 alkylgroep voorstellen, en-m 0, 1 of 2 is, of een therapeutisch aanvaardbaar zout of ester daarvan, Γη de formule 1 zijn met een sterretje de asymmetrische koolstofatomen aangegeven,
De pipecolinezuurrest is Bij voorkeur afgeleid 15 van L^pipeco1inezuur.
Lage alkyl- en alkoxygroepen bevatten in het algemeen 1-7, gewoonlijk 1-4 en bij voorkeur 1 of 2 koolstofatomen.
Voorkeursverbindingen zijn N-(2-ethoxycarbonyl-prop anoy 1) -L-p ip eco1 inezuur, N-(2-c arboxypropanoyl) -L-pip eco 1 ine- 20 zuur, N-(3-carboxypropanoyl]-L-pipecolinezuur, N-(3-carboxy- 2rinethylpropanoyl]-5-hydroxy-L-pipecolinezuur, N-(4-carboxy-2--me thy lbutanoyl ] -L-p ip eco 1 inezuur, N-(4-carboxy-2-methylbutanoyl- 5-hydroxyX-L^pipecolinezuur, en therapeutisch aanvaardbare zouten en esters daarvan.
25 Verbindingen met de formule 1 waarin R en R2 een andere groep dan de hydroxylgroepen voorstellen worden in het lichaam meestal omgezet tot overeenkomstige verbindingen waarin R en R2 een hydroxylgroep voorstellen,
De preparaten kunnen in voor orale en parenterale 30 (subcutaan, intramusculair, intraveneus of intraperitoneaal) toediening gebruikelijke vorm verkeren zoals tabletten, pillen, capsules, elixers, siropen, injekteerbare steriele oplossingen en suspensies. Voor de bereiding van ongevormde en vervaardiging van gevormde preparaten kunnen gebruikelijke hulpstoffen worden 35 toegepast zoals bindmiddelen, Bijvoorbeeld tragacant- of acaciagom, 81 02 4 73 « 4 3 maïszetmeel en gelatine; excipiëntia, bijvoorbeeld dicalcium-fosfaat; desintergreermiddelen bijvoorbeeld maïs- en aardappelzetmeel en alginezuur; smeermiddelen, bijvoorbeeld magnesium-stearaat; en smaakstoffen bijvoorbeeld suiker, lactose, saccharine, 5 pepermuntolie en kemsolie. Capsules bevatten meestal een vloeibare drager, bijvoorbeeld een olie. Tabletten kunnen bekleed zijn met bijvoorbeeld schellak en/of suiker. Elixers en siropen kunnen een conserveermiddel bijvoorbeeld methylparabenz en/of propylparabenz, en een kleurstof bevatten. Geschikte dragers voor 10 injekteerbare preparaten zijn plantaardige oliën, bijvoorbeeld sesamolie, kokosolie, arachisolie en katoenzaadolie, en synthetische vetauuresters bijvoorbeeld ethyloleaat. Toevoegingen zoals buffers, conserveermiddelen en antioxydantia kunnen worden opgenomen.
15 De hoeveelheid werkzame verbinding per doserings- eenheid bedraagt in het algemeen 10-500 mg.
Uit dierproeven, uitgevoerd volgens de methode van S.L. Engel et.al., beschreven in Proc. Soc. Exp. Biol. Med.
143, 483-487 (1973) is gebleken, dat met een doseringstrajekt 2Q tussen 10 en 100 mg/kg per dag, bij een dagelijkse doserings- frequentie van 2 tot 4, bloeddrukverlagende werking wordt bereikt.
De uitvinding heeft in de tweede plaats betrekking op een werkwijze voor het bereiden van nieuwe N-acyl-pipecoline-zuur derivaten geschikt voor toepassing als aktieve stof in de 25 hiervoor bedoelde preparaten.
De verbindingen met de formule 1 kunnen worden bereid door acyleren van een verbinding met de formule 2 en een carbonzuur met de formule 3, op een voor het uitvoeren van acyleringsreacties gebruikelijke wijze. Bij voorkeur wordt een 30 verbinding met de formule 4 geacyleerd met een carbonzuur met de formule 5 onder vorming van een verbinding met de formule 6 gevolgd door hydrolyse met een Base bijvoorbeeld natriumhydroxyde onder vorming van een verbinding met de formule 7 met twee carboxylgroepen, die op gebruikelijke wijze kunnen worden omge-35 zet in alkoxycarbonylgroepen.
8102473 4
Het carbonzuur met de formule 3 en 5 wordt meestal gebruikt als een reactief derivaat zoals een reactieve ester, zuurfialogenide, symmetrisch of gemengd 2uuranhydride of een derivaat gevormd met Woodward-reagens K, NjN'-carbonylbisimida-5 zool, N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-i,2-dihydrochinoline (EEDQ) , of dicyclohexylcarbodiimide.
Volgens een variant op de acylering van de verbinding met de formule 4 en het carBonzuur -met de formule 5 worden lage alkylesters van Beide verbindingen gebruikt waarbij IQ een verbinding ontstaat met de formule 8 waarin R en Rj. Beide een alkoxygroep voorstellen,
De verbinding met de formule 6 kan door ammonolyse worden omgezet in een overeenkomstig amide met de formule 9, en door hydroxyammonolyse in een hydroxyamide met de formule 10, 15 De alkylester met de formule 5 waarin m 0 is kan worden verkregen uit de overeenkomstige di-ester volgens de methode Beschreven in Organic Synthesis,1'37, biz, 34 (1957).
D& alkylester met de formule 5 waarin m 1 is kan worden verkregen door alcoholyse van Bet overeenkomstig 2Q anhydride, De estergroep verkeert Bij voorkeur in g-standige positie ten opzichte van de alkylketen. Om dit te bereiken wordt een alkylideen—Barns t eenzuuranhydride met de formule 11 waarin R’ een waterstofatoom, lage alkylgroep of fenylgroep en R" een waterstofatoom of lage alkylgroep voorstellen, behandeld met 25 een alcohol ROH waarna de gevormde verbinding met de formule 12 wordt gehydrogeneerd tot een verbinding met de formule 13.
Deze reactie is ook van toepassing op de bereiding van alkylesters met de formule 5 waarin m 2 is.
Bij de bereiding van de verbindingen met de formule 30 1 kan worden uitgegaan van stereoisomeren of racematen. In het laatste geval kunnen de stereoisomere produkten op gebruikelijke wijze worden gescheiden, bijvoorbeeld door gefraktioneerde kristallisatie of chromatografisch,
De verbindingen met de formule 1 kunnen worden 35 gewonnen en gezuiverd als een zout, bijvoorbeeld van dicyclohexyl- 81 0 2 4 73 . k -* 5 amine.
Farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met de formule 1 omvatten alkalimetaalzouten, bijvoorbeeld natrium- en kaliumzouten, aardalkalimetaalzouten bijvoorbeeld 5 calcium- en magnesiumzouten, ammoniumzouten, en zouten van organische basisch reagerende verbindingen, Bijvoorbeeld dicyclohexylamine, benzatine, N-methyl-D-glucamine, hydrabamine, arginine en lysine. De zouten kunnen op gebruikelijke wijze worden gevormd uit bet vrije zuur en tenminste een equivalente JQ hoeveelheid basisch reagerende verbinding in een medium waarin het zout onoplosbaar is, of in water gevolgd door vriesdrogen.
Uit de zouten kan het vrije zuur worden verkregen door behandelen met een verdund zuur gevolgd door extraheren met bijvoorbeeld ethylacetaat of dichloormethaan, of door behandelen 15 met een zuur reagerende ionenuitwisselaarshars, bijvoorbeeld een polystyreensulfonzuurhars zoals Dowex 50. Het vrije zuur kan dan desgewenst weer in een ander zout worden omgezet.
Yooorbeeld I
20 N-(2-Ethoxycarbonylpropanoyl)-L-pipecolinezuur 1,46 g monoëthylmethylmalonaat en 1,15 g N-hydroxy-succinimide werden opgelost in ethylacetaat waarna de oplossing onder roeren op een ijshad werd gekoeld. Er werden 2,06 g 25 dicyclohexylcarbodiimide toegevoegd waarna het mengsel 15 min.
op een ijsbad werd geroerd en gedurende de nacht bij kamertemperatuur werd geroerd. Het neerslag werd afgefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het residu werd opgelost in 15 ml pyridine en toegevoegd aan een mengsel van 3,6 g L-pipecolinezuur^ 30 2,5 g natriumbicarbonaat en 15 ml water. Na 18 uur roeren bij kamertemperatuur werd 60 ml water toegevoegd waarna de oplossing werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De waterige fase werd aangezuurd (pH 2) en geëxtraheerd met ethylacetaat. De ethylacetaat-laag werd gedroogd boven magnesiumsulfaat en drooggedampt, hetgeen 35 N-(2-ethoxycarbonylpropanoyl)-L-pipecolinezuur opleverde.
81 0 2 4 73 Λ T V - 6
Voorbeeld II
Ν-(2-Carboxypropanoy1)-L-pipecolinezuur
N-N-(2-Ethoxycarbonylpropanoyl)-L-pipecolinezuur 5 werd opgelost in een mengsel van 20 ml methanol en 20 ml N
natriumhydroxydeoploss ing. Na 6 uur werd het oplosmiddel onder vacuüm ingedampt tot de helft van het volume waarna de oplossing op een kolom van Dowex 50 hars (50 ml) werd gebracht en werd geëlueerd met water, hetgeen N-(2-carboxypropanoyl)-L-pipecoline-10 zuur opleverde.
Voorbeeld III
N- (3-Carbóxy-2’:methylpropanoyl3-L-pipecolinezttur.
15 Door bij de werkwijze van voorbeeld I het mono- ëthylmethylmalonaat te vervangen door 3-methoxycarbonyl~2-methylpropaanzuur en daarna verder te gaan als in voorbeeld II werden 1-(3-methoxycarhonyl-3-methylpropanoyl)-L-pipecolinezuur respektievelijk 1-(3-carboxy-2-methylpropanoyl)-L-pipecolinezuur 20 verkregen.
Voorbeeld III
N-(4-Carboxy-2-methylbutanoyl)-L-pipecolinezuur.
25 Door bij de werkwijze van voorbeeld I het mo'no- ëthylmethylmalonaat te vervangen door 4-methoxycarbonyl-2-methylbutaanzuur en daarna verder te gaan als in voorbeeld II werden 1- (4-methoxycarbony 1-2-methylbutanoyl)-L-pipeeolinezuur respektievelijk 1-(4-carboxy-2-methylbutanoyl)-L-pipeconinezuur 30 verkregen.
Voorbeeld IV
N-(3-Carboxy-2-methylpropanoyl)-5-hydroxy-L-pipecolinezuur.
Door bij de werkwijze van voorbeeld I het mono-35 ëthylmethylmalonaat te vervangen door 3-methoxycarbonyl-2-methyl- 81 02 4 73 *- * 7 propaanzuur en het pipecolinezuur te vervangen door 5-hydroxy-L-pipecolinezuur en daarna verder te gaan als beschreven in voorbeeld II werden 1-(3-methoxycarbonyl-2-methylpropanoyl)-5-hy droxy-L-pipecolinezuur respektievelijk 3 -(3-carboxy-2-methy1-5 propanoyl)-5-hydroxy-L-pipecolinezuur verkregen.
Voorbeeld V
N-(4-Carboxy-2-methylbutanoyl)-5-hydroxy-L-pipecolinezuur 10 Door bij de werkwijze van voorbeeld I het mono- ëthylmethylmalonaat te vervangen door 4-methoxycarbonyl-2-methyl-butaanzuur en het pipecolinezuur te vervangen door 5-hydroxy-L-pipecolinezuur en daarna verder te gaan als beschreven in voor-beeld II werden 3-(4-methoxycarbonyl-2-methylbutanoyl)-5-15 hydroxy-L-pipecolinezuur en 1-(4-carboxyl-2-methylbutanoyl]-5- hydroxy-L-pipecolinezuur verkregen.
Door de DL-vorm van het pipecolinezuur te gebruiken in plaats van de L-vorm, worden bij volgen van de werkwijze volgens de voorgaande voorbeelden de raeemische vormen van 20 de betreffende eindprodukten verkregen.
Evenzo worden wanneer de D-vorm van het pipecolinezuur wordt gebruikt in plaats van de L-vorm, in de voorgaande voorbeelden de D-vormen van de eindprodukten verkregen.
25 Voorbeeld VI
JOQQ Tabletten die elk 300 mg N-(4-carboxy-2-methylbutanoyll-L-pipecolinezuur bevatten werden bereid uit de volgende ingrediënten: N- (4-Carboxy-2~methylbutanoyl)- 30 L-pipecolinezuur 100 g maïszetmeel 50 g gelatine 7,5 g
Avicel (microkristallijne cellulose) 25 g 35 magnesiumstearaat 2,5 g 8102473 8 . Het l-(4-carboxy-2-methylbutanoyl)-L-pipecoline-zuur en Het maiszetmeel werden gemengd met een waterig oplossing van de gelatine. Het mengsel werd gedroogd en tot een fijn poeder gemalen. De Avicel en daarna het magnesiumstearaat werden met 5 het poeder gemengd tot korrels ontstonden. Deze werden daarna in een tablettenpers tot tabletten geperst (3000 stuks) die elk 100 mg aktief bestanddeel bevatten.
VoorbééldVII
IQ Er werden .1000 tabletten die elk 200-mg N-(3-carboxy- 2-methylpropanoyl)-L-pipecolinezuur Bevatten, bereid uit de volgende ingrediënten: N-(3-carboxy-2-methylpropanoyl) L-pipecolinezuur 200 g 15 lactose 100 g
Avicel 150 g maiszetmeel 50 g magnesiumstearaat 5 g 2Q Het l-(3-carbcrxy-2-methylpropanoyl)-L-pipecoline- zuur, de lactose en de Avicel werden eerst gemengd en daarna met het maiszetmeel. Vervolgensmet het magnesiums tearaat toegevoegd, Het droge mengsel werd in een tablettenpers tot 1000 tabletten van elk 50.5 mg geperst die elk 200 mg werkzaam be-25 standdeel Bevatte, De tabletten werden Bekleed met een oplossing van "Methocel E 15 (methylcellulose) die als kleurstof bevatte de lak geel nr. 6.
Voorbeeld VIII
3Q Uit stukken bestaande gelatinecapsules nr. 1 werden elk gevuld met een mengsel van de volgende ingrediënten: N-(4-carboxy-2-methylbutanoyl)- L-pipecolinezuur 250 mg magnesiums tearaat . ··· 7 mg 35 lactose (volgens TJSP) .193 mg 81 0 2 4 73 — X* 9
Voorbeeld IX
Er werd een injectieoplossing bereid uit de volgende bestanddelen: N-(4'-carboxy-2~methyl-butanoyl)- 5 L-pipecoline2uur 500 g metbylparaben 5 g propylparaben 3 g natriumchloride 25 g water voor injectie tot 51 30
De aktieve stof, de conserveermiddelen en het natriumchloride werden opgelost in 3 1 water voor injectie-doeleinden en daarna werd het volume van de oplossing aangevuld tot 5 1. De oplossing werd gefiltreerd door een steriel filter 15 en vooraf gesteriliseerde ampullen werden er aseptisch mee gevuld en werden daarna gesloten met vooraf gesteriliseerde rubberen sluitingen. Elke ampul bevatte 5 ml oplossing met een concentratie van 100 -mg werkzaam bestanddeel per ml inj ectieoplossing.
20 8102473
Claims (10)
1. Werkwijze voor het Bereiden c.q. vervaardigen van een farmaceutisch preparaat met Bloeddrukverlagende werking een 5 door een N-acyl derivaat van al dan niet gesubstitueerd cyclisch aminozuur in een voor therapeutische toepassing geschikte toedieningsvorm te Brengen, -met het kenmerk, dat men als werkzaam Bestanddeel toepast een verbinding met de formule 1, waarin R een hydroxylgroep, lage alkoxygroep of aminogroep en ]0 R-2 een hydroxylgroep, lage alkoxygroep, aminogroep of hydroxy- aminogroep voorstellen waarbij van R en R2 steeds een van Beide een hydroxylgroep voorstelt, R^ en R^ elk afzonderlijk een waterstofatoom, lage alkylgroep of door fenyl gesubstitueerde lage alkylgroep en R^ een waterstofatoom, hydroxylgroep of lage 15 alkylgroep, voorstellen, en m 0, 3 of 2 is, of een therapeutisch aanvaardbaar zout of ester daarvan.
2. Werkwijze volgens conclusie'!, met het kenmerk, dat men als werkzaam bestanddeel toepast N-(2-ethoxycarbonyl- 20 propanoy 1 ]-L-pipeco 1 inezuur of een therapeutisch aandvaarbaar zout of ester daarvan.
3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men als werkzaam Bestanddeel toepast N-(2-carBoxypropanoyl)-
25 L-pipecolinezuur of een therapeutisch aanvaardbaar zout of ester daarvan.
4. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men als werkzaam Bestanddeel toepast N-(3-carBoxy-2-methyl- 30 propanoyl)-L-pipecolinezuur of een therapeutisch aanvaardbaar zout of ester daarvan.
5. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men als werkzaam bestanddeel toepast N-(4-carBoxy-2-methyl-
35 Butanoyl]-L-pipecolinezuur of een therapeutisch aanvaardbaar zout 81 0 2 4 73 « V ·** • ** r of ester daarvan.
6. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men als werkzaam bestanddeel toepast N-(3-carboxy-2-methyl- 5 propanoyl)-5-hydroxy-L-pipecolinezuur of een therapeutisch aan vaardbaar zout of ester daarvan.
7. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men als werkzaam bestanddeel toepast N-(4-carboxy-2-methyl- 10 butanoyl)-5-hydroxy-L-pipecolinezuur of een therapeutisch aanvaardbaar zout of ester daarvan.
8. Werkwijze voor het bereiden van nieuwe N-acyl-pipecolinezuur derivaten geschikt voor toepassing bij de 15 werkwijze volgens conclusie 1-7, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 1 waarin Rj, 1^, R^, R^ en m de in conclusie 1 aangegeven betekenis hebben, of een therapeutisch aanvaardbaar zout of ester daarvan, bereidt op een voor het Bereiden van dergelijke verbindingen gebruikelijke wijze. 2Q
9. Verbindingen, werkwijzen en daarbij toegepaste, verkrijgbare en verkregen verbindingen alsmede farmaceutische preparaten en werkwijze voor het bereiden c.q, vervaardigen daarvan zoals beschreven in de beschrijving en voorbeelden. 25 8102473 ψ- τ’ R* R20C—(CHj)— CH — CO — COR n{’ r, i’ HN^J R«OC- (CH)w- CH-COOH COR 2 rV‘ sf’ HfJrJ alkyl —O—C—(CHj^-CH— COOH ^ COOH ? F\ ?« R atkyl - O -C -(CRj^—CH - CO — N^J O Rj COOH p R4 R, W· O Rl, R, /-V J /. 1 ‘l ii ,i , .i Γη HOOC-(CH)^-CH-CO-N^J Rj—C-(CH)_—CH— CO —N.J COOH 7 8 COR tt f1 ^N-C(Ch)-CH-CO-kJ o Ri R, WRj 1 ,, H O—NH—C—(CH)—CH— CO—N J g COOH v - ™
10 COOH ,¾ λτ Ύ”Η >/ ^coor' coor o 11 12 13 8102473 E.R. Squibb & Sons, Inc., Princeton, New Jersey, Ver.St.v.Amerika _______ _____________
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/657,793 US4052511A (en) | 1976-02-13 | 1976-02-13 | Carboxyacylproline derivatives |
| US65779376 | 1976-02-13 | ||
| NL7701463 | 1977-02-11 | ||
| NL7701463A NL167688C (nl) | 1976-02-13 | 1977-02-11 | Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met bloeddrukverlagende werking en werkwijze voor het bereiden van een verbinding geschikt voor toepassing bij voornoemde werkwijze. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8102473A true NL8102473A (nl) | 1981-10-01 |
| NL178420B NL178420B (nl) | 1985-10-16 |
| NL178420C NL178420C (nl) | 1986-03-17 |
Family
ID=26645288
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE8102472,A NL178164B (nl) | 1976-02-13 | 1981-05-20 | Werkwijze voor het bereiden c.q. vervaardigen van een farmaceutisch preparaat met bloeddrukverlagende werking en werkwijze voor het bereiden van een verbinding geschikt voor toepassing bij voornoemde werkwijze. |
| NLAANVRAGE8102473,A NL178420C (nl) | 1976-02-13 | 1981-05-20 | Werkwijze voor het bereiden c.q. vervaardigen van een farmaceutisch preparaat met bloeddrukverlagende werking en werkwijze voor het bereiden van een verbinding geschikt voor toepassing bij voornoemde werkwijze. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE8102472,A NL178164B (nl) | 1976-02-13 | 1981-05-20 | Werkwijze voor het bereiden c.q. vervaardigen van een farmaceutisch preparaat met bloeddrukverlagende werking en werkwijze voor het bereiden van een verbinding geschikt voor toepassing bij voornoemde werkwijze. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NL (2) | NL178164B (nl) |
-
1981
- 1981-05-20 NL NLAANVRAGE8102472,A patent/NL178164B/nl not_active IP Right Cessation
- 1981-05-20 NL NLAANVRAGE8102473,A patent/NL178420C/nl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL178420C (nl) | 1986-03-17 |
| NL178420B (nl) | 1985-10-16 |
| NL8102472A (nl) | 1981-10-01 |
| NL178164B (nl) | 1985-09-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4128653A (en) | Reduction of blood pressure with carboxyalkylacyl-pipecolic acid derivatives | |
| US4129566A (en) | Derivatives of dehydrocyclicimino acids | |
| US4154936A (en) | Substituted acyl derivatives of amino acids | |
| US4128721A (en) | Amino acid derivatives | |
| US4108886A (en) | Thiopropanoylamino acid derivatives | |
| HU180529B (en) | Process for producing cysteinyl-l-proline | |
| US4154937A (en) | Hydroxycarbamoylalkylacylpipecolic acid compounds | |
| JPS604815B2 (ja) | プロリン誘導体 | |
| IE51821B1 (en) | Substituted imino-diacids,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE4443390A1 (de) | Neue dipeptidische p-Amidinobenzylamide mit N-terminalen Sulfonyl- bzw. Aminosulfonylresten | |
| DE69130605T2 (de) | Antihypertensive N-(alpha-substituiertes Pyridyl)-carbonyldipeptide | |
| NL8102473A (nl) | Werkwijze voor het bereiden c.q. vervaardigen van een farmaceutisch preparaat met bloeddrukverlagende werking en werkwijze voor het bereiden van een verbinding geschikt voor toepassing bij voornoemde werkwijze. | |
| IE840210L (en) | Resolution of bicyclic amino-ó-carboxylic esters. | |
| IE47971B1 (en) | Halogen substituted mercaptoacylamino acid | |
| US4284779A (en) | Amino acid derivatives | |
| US4198517A (en) | Histidine derivatives | |
| CH637374A5 (en) | Substituted amino acids | |
| KR800000920B1 (ko) | 아미노산의 치환된 아실 유도체의 제조방법 | |
| NL8104049A (nl) | Werkwijze ter bereiding van een therapeutisch preparaat, alsmede werkwijze ter bereiding van daarvoor geschikte verbindingen. | |
| EP0127090A2 (en) | Angiotensin-converting enzyme inhibitors | |
| NO802859L (no) | Fosfonsyrer og fremstilling derav | |
| IE46875B1 (en) | N-(thiopropanoyl) amino acid derivatives | |
| HU203872B (en) | Process for producing amides of acrylic acid and their salts and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |