NL8100877A

NL8100877A - Farmaceutisch preparaaat met als werkzaam bestanddeel een chinolinederivaat, werkwijze voor de bereiding van een dergelijk preparaat, nieuwe chinolinederivaten en werkwijze voor de bereiding ervan.

Info

Publication number: NL8100877A
Application number: NL8100877A
Authority: NL
Original assignee: Acf Chemiefarma Nv
Priority date: 1981-02-23
Filing date: 1981-02-23
Publication date: 1982-09-16
Also published as: JPS57156483A; EP0059009A1

Description

'* \ *

N/30.139-Kp/vdM

' - 1 -Λ

Farmaceutisch preparaat met als werkzaam bestanddeel een chinolinederivaat, werkwijze voor de bereiding van een dergelijk preparaat, nieuwe chinolinederivaten en werkwijze voor de bereiding ervan.

De uitvinding heeft betrekking op een farmaceutisch preparaat met als werkzaam bestanddeel een chinolinederivaat, een werkwijze voor de bereiding van een dergelijk farmaceutisch preparaat, nieuwe chinolinederivaten, alsmede een werk-5 wijze voor de bereiding ervan.

* In het Franse octrooischrift 73.41043 (publicatie nummer 2.206.944) worden chinolinederivaten beschreven met formule 2, waarin X waterstof of methoxy, Y waterstof, ethyl of vinyl en R C^_4 alkyl, cycloalkyl of eventueel gesubsti-10 tueerd aralkyl of aryl is, welke derivaten kunnen worden gebruikt voor de behandeling en preventie van cardiovasculaire aandoeningen.

Uit Ann. Pharm. Fr. 2£, 39 (1966) zijn de farmaco-dynamische eigenschappen bekend van kinicine (formule 3), ook 15 wel viguidil genaamd, in het bijzonder de werking op het centrale zenuwstelsel en de hypotensieve, vaatverwijdende en anti-spasmodische werking.

In het Britse octrooischrift 1.294.538 wordt de toepassing van viquidXl bij de behandeling van cerebrale vaat-20 stoornissen en geheugenstoornissen bij mensen beschreven.

In de Nederlandse octrooiaanvrage 77.06614 worden chinolinederivaten met formule 4 beschreven, waarin R waterstof, alkyl of alkenyl en X waterstof, halogeen, C^_^alkyl, alkoxy of alkylthio, trifluormethyl, nitro, 25 hydroxy of een eventueel door één of twee alkylgroepen gesubstitueerde aminogroep of acyl of alkylsulfonyl is, welke verbindingen een remmend effect op de opname van serotonine en anti-arrhytmische werking hebben.

De Duitse octrooiaanvrage DT 2.949.993 beschrijft 30 verbindingen met formule 5, waarin R en X beide H voorstellen of stelt R vinyl of ethyl voor en X H of methoxy. Deze verbindingen worden gebruikt voor de behandeling van angst.

De Amerikaanse octrooischriften 5.873.549 en 3.914.235 8100877 i- v - 2 - beschrijven verbindingen met formule 6, alsmede hun antipoden en racematen, waarin m = 0, 1 of 2; = OH, halogeen, CF3, methyl, ethyl, propyl, butyl of methoxy, of wanneer m 2 is, kan R^ met een aangrenzende R^-groep ook methyleendioxy 5 zijn, terwijl R21 vinyl of ethyl is, als tussenprodukten voor kinineenkinidinederivaten met bekende toepassing als antimalaria- en anti-arrythmische middelen, terwijl dergelijke verbindingen bactericidewerking bleken te bezitten.

In J. Am. Chem. Soc. 44 1098 (1922) wordt de berei-10 ding van verbindingen met formule 7 beschreven, waarin P H of methoxy is en Q ethyl voorstelt, door gelijktijdige katalytische reductie van het keton en vinylgroep van resp. cinchoni-cine of kinicine onder oplevering van dihydrocinchonicinol of dihydrokinicinol.

15 Ainly en King^hem.Abstr-, 32, 4219b, (1938) hebben gemeld, dat dihydrokinicinol geen anti-malariawerking had.

Verrassenderwijze is thans gevonden, dat chinoline-derivaten met formule 1, gesubstitueerd op de 4-plaats en desgewenst op de 6-plaats en waarbij de substituent op de 4-20 plaats een 3-(3-gesubstitueerde-4-piperidyl)-propanol-l-groep is, onverwachte farmacologische eigenschappen bezitten, n.1. een gunstige werking op het cardiovasculaire systeem. De onderhavige verbindingen blijken, bijv. een anti-hypertensie-, anti-thr.omb0ti.sche, vasodilatore en anti-arrhythflaische werking te 25 bezitten. De verbindingen zijn in het bijzonder geschikt voor toepassing in geneesmiddelen met anti-arrhytmische werking.

De substituenten op de 3- en 4-plaats van de pipe-ridinering bevinden zich in de cis-positie.

30 Dienovereenkomstig verschaft de uitvinding farma ceutische preparaten met als werkzaam bestanddeel een chinoli-nederivaat, met het kenmerk, dat daarin als werkzaam bestanddeel tenminste is opgenomen een verbinding met formule 1, waarin R1 H of een alkoxy is, terwijl R2 ethyl of vinyl 35 voorstelt, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan, te zamen met een farmaceutisch geschikte drager of geschikt ver-dunningsmiddel.

Bovendien omvat de uitvinding een werkwijze voor 8100877 ^ 4 - 3 - de bereiding van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat tenminste één verbinding met formule 1, waarin en de eerder gedefinieerde betekenissen hebben, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, in een voor therapeutische doelein-5 den geschikte toedieningsvorm wordt gebracht.

De uitvinding heeft tevens betrekking op nieuwe verbindingen met formule 1 of een zout daarvan, waarin R^ H of een C^g alkoxy is en R£ vinyl voorstelt. Voorts omvat de uitvinding nieuwe verbindingen met formule 1, of een zout daarvan, 10 waarin R^ een C2_g alkoxy is en R£ ethyl voorstelt.

Tenslotte heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor de bereiding van een verbinding met formule 1, waarin R^ en R^ de eerder gedefiniëerde betekenissen hebben, met het kenmerk, dat een dergelijke verbinding op een voor 15 analoge verbindingen bekende wijze wordt bereid.

Opgemerkt wordt, dat de koolstofketen van de groep R^ recht dan wel vertakt kan zijn.

Het zal duidelijk zijn dat de uitvinding betrekking heeft op propanol-1-chinolinederivaten met formule 1, 20 terwijl gebleken is dat de zogenaamde propanol-2-chinoline-derivaten met formule 6, zoals beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3.873.549 en 3.914.235 waarin m = 1 en R ' een methoxygroep in de 6-positie voorstelt en T ethyl (formule 6-a) is, inactief bleken bij onderzoek in een anti-arrhythmie-25 proef, waarbij gebruik werd gemaakt van de hierna te beschrijven electrostimulatieproef.

De verbindingen met formule 1 kunnen bereid worden onder toepassing van methoden, die op zichzelf bekend zijn uit de literatuur. Verbindingen met formule 1, waarin R2 vinyl is, 30 kunnen worden bereid uit cinchonicinederivaten met formule 8, die op de 6-plaats zijn gesubstitueerd met als R^ waterstof of alkoxy door een selectieve reductie onder gebruikmaking van natriumboorhydride, dat de ketogroep selectief reduceert tot een alcoholgroep, terwijl de vinylgroep onaangetast blijft.

35 De reductie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur van -5 tot -10°C in een geschikt oplosmiddel, bijv. een alcohol, zoals isopropylalcohol.

De uitvinding wordt thans aan de hand van de vol- 8100877 - 4 - »> * * gende voorbeelden nader toegelicht. *

VOORBEELD I

Bereiding van kinicinol-1 .bifumaraat (reactie-' schema 1).

5 Er werd 73 g (225 mmol) kinicine opgelost in 350 ml isopropylalcohol, waarna het mengsel tot -10°C werd gekoeld. Dan werd een oplossing van 10,0 g (263 mmol) natrium-boorhydride in 225 ml isopropylalcohol toegevoegd, zodanig dat de temperatuur niet boven -5°C uitkwam.

10 Het mengsel werd nog eens een uur bij -10°C ge roerd, totdat de omzetting praktisch volledig was. De omzetting werd gevolgd via dunne-laagchromatografie.

Daarna liet men de temperatuur van het mengsel tot kamertemperatuur opkomen, waarna 400 ml water werd toegevoegd.

15 Dan werd het mengsel drie keer geëxtraheerd met 400 ml chloroform. De verzamelde chloroformfracties werden boven magne-siumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt, onder oplevering van kinicinol-i in de vorm van een olie. De base werd omgezet in zijn bifumaraat (mol.verhouding 20 1 : 1) met een equivalente hoeveelheid fumaarzuur. Het bifumaraat had een smeltpunt van 168-170°C. De opbrengst bedroeg 54,0 g kinicinol-1 .bifumaraat (55 %).

Overeenkomstig de boven beschreven procedure werden de volgende verbindingen bereid (reactieschema 2), 25 voorbeeld ..... R2......smp..°,C./.zo.ut

II 0CH3 CH2-CH3 176-178 BF

III H CH = CH2 138-140 BF

IV H CH2-CH3 olie BF = bifumaraat (mol.verh. 1:1) 30 Farmacologie

Effectiviteit van de verbindingen volgens de uit vinding in de electrostimuleringstest bij Guinese biggetjes.

Arrhytmie bij Guinese biggetjes werd geïnduceerd door electrostimulering van de rechter hartventricel. De die- 8100877 - 5 -

Zr -% ren werden geanesthetiseerd met urethaan (1,2 g/kg i.p.) en kunstmatig beademd voordat een naaldelectrode in de rechter hartventricel werd ingebracht. Dertig minuten vóór de stimulering werden de verschillende verbindingen intraduodinaal toe-5 gediend in een dosering van 32 mg/kg.

De spanning, die nodig is voor de inductie van extra systolen bij controledieren (n = 6) werd vergeleken met die voor de inductie van de arrhythmie in de proefdieren ( n = 6).

10 Deze methode is gebaseerd op het werk van L.

Szekeres en G.J. Papp, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmak., 245, 70 (1963).

De tabel vermeldt de resultaten met enkele verbindingen volgens de uitvinding, uitgevoerd volgens de boven be-15 schreven methode. De nummers van de verbindingen corresponderen met die van de voorbeelden.

verbinding nr. toename van de spanning (%) nodig voor. arrhythmie referentiever- 20 binding met for- 0 (bij 16 mg/kg) mule 6-a ......

I 114 (bij 32 mg/kg) II 176 (bij 32 mg/kg) III 35 (bij 32 mg/kg) 25 8100877

Claims

1 XX J. r2 n^N CO-CHp-CH,—^{ NH

1. Een farmaceutisch preparaat met als werkzaam bestanddeel een chinolinederivaat, met het kenmerk , dat daarin als werkzaam bestanddeel tenminste 5 is opgenomen een verbinding met formule 1, waarin H of een C^_g alkoxy is, terwijl R2 ethyl of vinyl voorstelt, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan, te zamen met een farmaceutisch geschikte drager of geschikt verdunningsmiddel.

2 XX\ Y CO—CH,r- CH,-/ NH CHPn**v\ X

2. Werkwijze voor de bereiding van een farmaceu-10 tisch preparaat, met het kenmerk, dat tenminste een verbinding met formule 1, waarin en R2 de in conclusie 1 gedefiniëerde betekenissen hebben, of een een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, in een voor therapeutische doeleinden geschikte toedieningsvorm wordt gebracht.

3 TTj ch=ch2 ^"N ch2- ch2-ch2-/~^nh A xHQÓ R x ch2-ch2-c^-/^n-h

3. Een verbinding met formule 1, of een zout daarvan, waarin R^ H of een alkoxy is en R2 vinyl voorstelt.

4. Een verbinding met formule 1, of een zout daarvan, waarin R1 een C2_6 alkoxy is en R2 ethyl voorstelt.

5 XX J R N OH CH2- CH — CH2 -/_N-H r ^ /\^ 6 (Ril,rCv ^ H 8100877 N/3Q,. 139 -Kp/e t Behoort bij octrooiaanvrage t.n.v. ACP Chemiefarma N.V., Maarssen. if FORMULEBLAD 2 O-L— CHOH - H CH,0. Λ 1 6a TO ^ CHOH-CBr CBr<_NH

5. Werkwijze voor de bereiding van de verbinding 20 met formule 1, waarin R^ en R2 de in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen hebben, met het kenmerk, dat een dergelijke verbinding op een voor, analoge verbindingen bekende wijze wordt bereid.

6. Verbindingen, farmaceutische preparaten en 25 werkwijze als beschreven in de beschrijving en in de voorbeelden. 30 8100877 N/I jy-is-p/et üenoort bij octrooiaanvrage t.n.v. ACF Cheraieiarma N. v.. Maarssen, FORMULEBLAD 1 CHOH - CHf oUJm

7 YrS Q r1 CÖ-C^-CH2-/^N-H

8 YrS ch=ch2 8 1 0 0 8 7 7 J^/30439-Kp/et Behoort bij octrooiaanvrage t.n.v. ACP Chemiefarma N.V., Maarssen. REACTiESCHEMABLAD /—\ HO(_^ .—y C-CHg-CHj-/ N-H XH-O^-OW N-H Η3°°ν^Λ < H3cvA < LI ') —^ Li J 0¾¾. / \ HO, --y C-C^-a^-<N-H . ^CH-Chy-ClW_N-H XX j R2 —XTj r2 2 8100877