NL8002630A - Antibacterieel oraal preparaat. - Google Patents

Description

t' i . 9 :i VO 1+69

Titel: Antibacterieel oraal preparaat.

De uitvinding betreft een antibacterieel oraal preparaat, dat de mondhygiëne bevordert.

Kationogene quaternaire ammoninmverbindingen met antibacteriële activiteit zijn bekend. B.v. uit "Quaternary Ammonium and Belated 5 Compounds" in "Antiseptics and Disinfectants"; Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 2e druk (vol. 2, biz. 632-635)·

Kationogene quaternaire ammoniumverbindingen met antibacteriële activiteit worden gebruikt tegen bacteriën en zijn toegepast in orale preparaten tegen aanslagvorming door bacteriën in de mondholte.

10 Van de gebruikelijkste antibacteriële anti-aanslag-quatemaire ammoniumverbindingen is benzethoniumchloride (BC) ook bekend als Hyamine 1622 of dixsobutylf enoxyethoxye thyldime thy lbenzylammonium-chloride het vaakst gebruikt. Bij orale preparaten is deze stof bijzonder effectief voor het verbeteren van de mondhygiëne door een ver-15 mindering van de vorming van tandaanslag en tandsteen, hetgeen gewoonlijk gepaard gaat met een vermindering van de caries en andere tandaandoeningen. Andere kationogene antibacteriële middelen van dit type zijn b.v.. vermeld in de Amerikaanse octrooi schriften 2.981+. 639 > 3.325.1+02, 3.1+31.208 en 3.703*583 alsmede Brits octrooischrift 1.319*396.

20 Verdere antibacteriële antiaanslag-quatemaire ammoniumver bindingen zijn die, waarbij een of twee van de substituenten van het quaternaire stikstofatoom een koolstofketenlengte (meestal alkylgroep) van 8-20, liefst 10-18 bezitten, terwijl de overige substituenten een geringer aantal koolstofatomen bezitten (meestal een alkyl- of 25 benzylgroep) en wel van 1-7, liefst methyl of ethyl, Dodecyltrimethyl-ammoniumbraaide, dodecyldimethyl(2-fenoxyethyl )ammoniumbramide, benzyl-dimethylstearylammoniumchloride, cetylpyridiniumchloride (CPC) en gequatemiseerde 5-amino-l,3-bis(2-ethylhexyl)-5-methylhexahydro-pyrimidinen zijn karakteristiek voor dit type quaternaire ammonium-30 verbindingen.

De antibacteriële antiaanslag-ammoniumverbinding is er bij voorkeur een met een antibacteriële activiteit, waarvan de fenol-coëfficiënt boven 50 is gelegen, liefst duidelijk boven 100, en vaak zelfs boven 200 of meer t.o.v. S. aureus. De fenolcoëfficiënt (A.O.A.C.) van 35 benzethoniumchloride ligt b.v. op Ij-10 jegens S_. aureus. Het kationo- 800 2 6 30 -2- gene antibacteriële middel heeft gewoonlijk een monaneer (scrns dimeer) molecuulgewicht beneden 2000, meestal minder dan 1000. Binnen de uitvinding valt evenwel ook de toepassing van polymere kationogene anti-bacteriële middelen. Het kationogene antibacteriële middel wordt bij 5 voorkeur toegepast in de vorm van een voor orale toediening geschikt zout, b.v. het chloride, bromide, sulfaat, alkylsulf onaat (methyl-sulfonaat of ethylsulfonaat), fenylsulfonaat (p-methylfenylsulfonaat, nitraat, acetaat, gluconaat etc.

De quatemaire ammoniumverbindingen volgens de uitvinding be-10 vorderen de mondhygiëne, in het bijzonder door het verwijderen van aanslag. Evenwel is gebleken, dat hun toepassing gepaard gaat met het vlekken of verkleuren van tandoppervlakken.

De oorzaak van deze vlekvorming en verkleuring is niet bekend.

Maar menselijk tandemail bevat een hoog percentage (ca. 95¾) hydroxy-15 apatiet (HAP) dat calcium en fosfaationen bevat. Bij afwezigheid van tandaanslag kunnen verdere calcium en fosfaationen speciaal uit het speeksel op het email worden af ge zet en deze afzettingen kunnen kleurstoffen insluiten, die uiteindelijk het tandemail verkleuren. Het is mogelijk, dat de kationogene of langketenvormige tertiaire amine-20 antibacteriële middelen bij het verwijderen van de aanslag tevens eiwit uit het speeksel in het mondmilieu denatureren en dit gedenatureerde eiwit kan fungeren als een kiemvoimend middel, dat wordt af-" gezet op het tandemail en dit aldus verkleurt.

Eerder toegepaste toeslagstoffen die het verkleuren van de tanden 25 door kationogene antibacteriële quatemaire ammoniummiddelen verminderden, verminde ren helaas tevens de activiteit van deze antiaanslagmiddelen.

Het is nu een voordeel van de uitvinding, dat antikiemvormings-toeslagstoffen, met name peroxydifosfaatzouten, verrassenderwijze het bekende nadeel niet hebben, d.w.z. tevens de verkleuring van tandemail 30 verhinderen of wegnemen, welke wordt veroorzaakt door kationogene quatemaire ammoniummi dde len zonder dat zij de laatsten neerslaan of wat betreft hun antibacteriële en aanslagactiviteit hinderen. Op zichzelf (zelfs bij afwezigheid van de antibacteriële quatemaire middelen), zijn deze toeslagstoffen effectief in het tegengaan van tandsteen-35 vorming zonder het tandemail zelf te ontkalken; bovendien remmen zij 800 2 6 30 ? * « -3- tandvleesontstekingen. Evenwel zijn niet alle an t ikiemvormingsvmiddelen effectief in het tegengaan van een verkleuring door antibacteriële middelen. Victamide (of Viet amine C), een condensatieprodukt van ammoniak met fosforpentoxichverhoogt zelfs de verkleuring, zelfs bij afwezig-5 heid van antibacteriële middelen.

Volgens een aspect van de uitvinding betreft deze orale preparaten met pH U,5-9 met daarin een oraal aanvaardbaar vehiculum, tenminste een kationogeen, quatemair ammonium-antibacteriëel-anti-aanslagmiddel dat verkleuring veroorzaakt en als antiverkleuringstoe-10 slagstof een effectieve hoeveelheid van een peroxydifosfaatzout, liefst het tetrakaliumzout (K^P^Oq) .

Een aantal peroxyverbindingen is bekend als verhinderaars of verwijder aars van verkleuring van tanden. Peroxymonosulfaat (oxone) is effectief bij het verminderen van tandverkleuring. Amerikaans octrooi-15 schrift 3.988. h-33 beschrijft de toepassing van organische peroxyzuren (bis-biguaniden) als antibacteriële middelen. Deze stoffen zijn echter ongewenst voor toepassing in de mondholte, omdat ze instabiel zijn in waterige systemen en hun actieve zuurstof te snel af geven, waardoor schade kan ontstaan aan de zachte weefsels van de mondholte.

20 In Amerikaans octrooischrift U. Ol+l.lh-9 zijn de onderhavige per- oxydifosfaatzouten weergegeven voor het tegengaan en verhinderen van mondgeur. Deze zouten zijn op zichzelf ongewoon stabiel in waterige media, waardoor fosfatase-enzymen uit het speeksel nodig zijn om het peroxymonofosfaatanion vrij te stellen, dat langzaam wordt gehydro-25 lyseerd tot waterstofperoxide en orthofosfaat en wel met een snelheid recht evenredig aan de fosfataseconcentratie. Aldus kunnen bijzonder lage fosfataseconcentraties resulteren in een continue vorming van waterstofperoxide en orthofosfaat gedurende een zeer lange periode, b.v. enige maanden.

30 Bovendien zijn de peroxydifosfaten substantief jegens orale oppervlakken en binden zich of reageren met de emailoppervlakken van tanden, d.w.z. calciumionen van het email, waardoor een langdurig effect wordt bereikt. Het peroxydifosfaat heeft geen initieel snel afgifte-effect van HgOg, wat zal leiden tot een zwarte, harige tong, omdat het 35 HgOg in een veel lagere snelheid afgeeft. 3ij equivalente concentraties 800 2 6 30 -h- per-oxydifosfaat en waterstofperoxide tezit het 1/10 van de hoeveelheid beschikbare zuurstof vergeleken met waterstofperoxide. Het was dus verrassend, dat de onderhavige peroxydifosfaten toüïongewoon effectief zijn als antiverkleuringstoeslagstoffen.

5 Elk alkalimetaalperaxydifosfaat of de corresponderende zure zouten, die voor tenminste ca. 0,001 gew.$ in water oplosbaar zijn kunnen in de onderhavige preparaten worden gebruikt. Voorbeelden hiervan zijn kaliumperoxydifosfaat (K^P^Og), lithrumperoxydifosfaat, natriumper-oxydifosfaat, trikaliummononatriumperoKydifosfaat (K^NaPgOg), dikalium-10 dinatriumperaxydifosfaat, KgNagPgOg.23^0, manokaliumtrinatriumperoxy-difosfaat, KNa^PgOg, monokaliummononatriumdi waterstof peroxydif osf aat (OaHgPgOg), trilithiummonokaliumperoxydif osf aat, dilithiumdikalium-peroxydif osf aat, monolithiumtrikaliumperoxydif osf aat, trilithium-mononatriumperaxydif osf aat, dilithiumdinatriumperaxydif osf aat, mono-15 Hthiumtrinatriumperoxydif osf aat, monoli thiummcmonatriumdi waterstof-peroxydif ó'sfaat en monolithiummonokaliumdiwaterstofperaxydif osf aat; alsmede dizinkperoxydifosfaat, tetraammoniumperoxydifosfaat, (UÏÏ^J^PgOg.SHgO) en de zure zouten van aardalkalimetalen, zoals ba-riumdiwaterstof peroxydif osf aat en 'calciumdiwaterstofperoxydif osfaat.

20 Het voorkeuastetrakaliumpercxydifosfaat is een stabiele, geur- - loze, fijnverdeelde, vrij vloeiende, witte, niet hygroscopische kristallijne stof met een molecuulgewicht van 3^6,35 en een actief zuurstofgehalte van h,5%. Het kaliumperoxydifosfaat is voor k7-51% in water oplosbaar bij 0-6l°C, maar onoplosbaar in gebruikelijke or-25 ganische oplosmiddelen als acetonitrile, alcoholen, ethers, ketonen, dimethylfoimamide, dimethylsulfoxide e.d. Een 2%'s waterige oplossing heeft een pH van ca. 9,6 en een verzadigde oplossing daarvan een pH van ca. 10,9· Een 10#’s oplossing in water van 25°C vertoonde geen verlies aan actieve zuurstof gedurende k maanden en bij 50°C vertoonde 30 een 10#’s oplossing slechts een verlies aan actieve zuurstof van 3% in 6 maanden. Deze stabiliteit maakt een lange opslagperiode van de onderhavige preparaten mogelijk.

De concentratie van de toeslagstoffen in de orale preparaten kan sterk variëren en wel b.v. van ca. 0,01 gew.$ tot een niet aan te 35 geven bovengrens, welke laatste eigenlijk alleen wordt bepaald door de 800 2 6 30 -5- kosten of een onverenigbaarheid met het vehiculum. Gewoonlijk worden concentraties tussen 0,01 en 10#, liefst tussen 0,1 en 6 gew.# toegepast. Orale preparaten die lij een gewoon gebruik lij ongeluk kunnen worden, ingeslikt bevatten liefst de lagere concentraties aan deze toe-5 slagstoffen. Een mondspoelvloeistof volgens de uitvinding bevat dus bij voorkeur minder dan 1 gew.# toeslagstof, liefst 0,1-0,5 gew.%. Tandpasta's, topicale oplossingen en profylactische pasta'swelke laatste meestal professioneel worden toegediend, kunnen bij voorkeur meer actieve stof bevatten, en wel ca. 0,1-2 gew.# toeslagstoffen.

10 Liefst is de toeslagstof aanwezig in een molaire overmaat vergeleken met de hoeveelheid antibacterieel antiaanslagmiddel (berekend op de vrije base) cm aldus de verkleuring optimaal tegen te gaan of te remmen.

Quatemaire ammoniummiddelen die kationogene germiciden zijn en kunnen worden toegepast bij de uitvinding zijn reeds boven beschreven. 15 Zij worden meestal toegepast in hoeveelheden tussen 0,001 en. 15 gew.#. Voorkeurshoeveelheden zijn 0,01-5 gew.# en liefst bevat het preparaat 0,25-1 gew.# aan quaternaire ammoniummiddelen, berekend op de vrije base.

Bij sommige voorkeursuitvoeringsvormen van de uitvinding kan 20 het orale preparaat vloeibaar zijn, zoals een mondspoelvloeistof. Bij dit soort preparaten wordt het vehiculum meestal gevormd door een water-alcoholmengsel. Gewoonlijk ligt de verhouding van water tot alcohol tussen 1:1 en 20:1, bij voorkeur tussen 3:1 en 20:1 en liefst tussen 3:1 en 17:1. De totale hoeveelheid water-alcoholmengsel in 25 deze soort preparaten bedraagt gewoonlijk 70-99>9 gew.# van het preparaat. De pH van dit soort vloeistoffen en andere preparaten volgens de uitvinding ligt gewoonlijk tussen U,5 en 9» meestal tussen 5j5 en 8. Bij voorkeur ligt de pH tussen 6 en 8. Er zij op gewezen, dat de onderhavige preparaten ook oraal kunnen worden toegepast met een pH 30 beneden 5, zonder dat het tandemail duidelijk wordt ontkalkt.

Dergelijke orale preparaten kunnen tevens een oppervlakteactief middel en/of een fluorafgevende verbinding bevatten.

Bij sommige uitvoeringsvormen van de uitvinding kan het orale preparaat ook vast of pastavormig zijn, b.v. een tandpoeder, een 35 tandtablet, een tandpasta of een tandcreme. De drager van een dergelijk.

800 2 6 30 -6- preparaat "bevat meestal een afsli jpmiddel. Voorbeelden van afslijp-middelen zijn in vat er onoplosbaar natriummetaf osf aat, kaliummetafos-faat, triealciumfosfaat, calciumpyrofosfaat, magnesiumorthofosfaat, trimagnesiumf osf aat, calciumcarbonaat, alumina, gehydrateerd alumina, 5 aluminiumsilicaat, zirconiumsilicaten, siliciumaxide, bentoniet, en mengsels daarvan. Voorkeursafslijpmiddelen omvatten kristallijne silica met een deeltjesgrootte tot 5 micron, een gemiddelde deeltjesgroote 2 van ten hoogste 1,1 micron en een oppervlak tot 50.000 cm' /g, silicagel, complex amorf alkalimetaalaluminosili caat en gehydrateerde aluminium-10 oxiden.

Alumina, speciaal de gehydrateerde alumina van Alcoa, zoals C333, met een aluminiumaxidegehalte van 6b ,9 gev.$, een siliciumcxide-gehalte van 0,008$, een ferrioxidegehalte van 0,003# en een vochtgehalte van 0,37$ "bij 110°C, en met een soortelijk gevicht van 2,Π2 15 alsmede een deeltjesgrootte zodanig, dat 100# van de deeltjes kleiner zijn dan 50· micron en 8k# van de deeltjes kleiner zijn dan. 20 micron is bijzonder gunstig.

Wanneer op het oog doorzichtige gelen vorden gebruikt, zijn slijpmiddelen van colloidsal silica, zoals Syloid 72 en Syloid Jb 20 of Santocel 100 en alkalimetaalaluminosilicaatcomplexen bijzonder geschikt omdat ze een brekingsindex hebben die de brekingsindices van de gelerende vloeistof (zoals vater en/of bevochtigings)systemen, die gevoonlijk in tandpasta's vorden gebruikt, benaderen.

Veel van de z.g. in vater oplosbare polijstmaterialen zijn 25 anionogeen en omvatten meestal geringe hoeveelheden oplosbaar materiaal. Zo kan onoplosbaar metafosfaat vorden gevormd op elke passende vijze als veergegeven door Thorpe's Dictionary of Applied Chemistry, deel 9,

He druk, biz. 510-511· De onoplosbare natriummetafosfaatvormen, bekend als Madrell's zout en Kuirol's zout zijn verdere voorbeelden van 30 passende materialen. Deze metafosfaatzouten hebben een geringe oplosbaarheid in vater en vorden daarem meestal aangeduid als onoplosbare metafosfiaten. Hierin bevindt zich een ondergeschikte hoeveelheid oplosbaar fosfaatmateriaal als onzuiverheden, gevoonlijk enkele procenten, b.v. tot Π gev.#. De hoeveelheid oplosbaar fosfaatmateriaal, dat vaar-35 schijnlijk meestal de vorm heeft van oplosbaar natriumtrimetafosfaat 800 2 6 30 -τ- bij onoplosbare metafosfaten kan worden verminderd door desgewenst met water te wassen. De onoplosbare alkalimetaalme taf os fat en worden meestal toegepast in poedervorm met een deeltjesgrootte zodanig, dat niet meer dan ca. 1% van het materiaal groter is dan 37 micron.

5 Het polijstmateriaal is gewoonlijk aanwezig in hoeveelheden van 2.0 tot ca. 99 gew.% van het orale preparaat. Bij voorkeur is het aanwezig in hoeveelheden tussen 20 en 75% in tandpasta en van 70 tot 99% in tandpoeder.

Bij de bereiding van tandpoeders is het gewoonlijk voldoende de 10 diverse vaste bestanddelen mechanisch te mengen, b.v. door te malen en wel in passende hoeveelheden en deeltjesgrootten.

Bij pastavormige orale preparaten moeten de boven gedefinieerde antibacteriële antiaanslagmiddelen en toeslagstoffen met de overige bestanddelen van het preparaat verenigbaar zijn. Zo kan bij een tand-15 pasta het vloeibare dragermateriaal water en een bevochtigingsmiddel bevatten, meestal in hoeveelheden van 10 tot 90 gew.% van het preparaat. Glycerol, sorbitol of polyethyleenglycolen kunnen als bevochtigings-middelen of bindmiddelen aanwezig zijn. Bijzonder gunstige vloeistof-bestanddelen zijn polyethyleenglycol en polypropyleenglycol. 06k 20 gunstig zijn vlóeistofmengsels van water, glycerol en sorbitol.

Bij heldere gelen, waar de brekingsindex van groot belang is, wordt bij voorkeur 3 tot 30 gew.% water, 0-80 gew.% glycerol en 20-80 gew. % sorbitol toegepast. Een geleermiddel, zoals natuurlijke of synthetische gommen of gomachtige materialen, zoals Iers mos, natrium-25 parboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, traga-canth, polyvinylpyrrolidon, zetmeel en liefst bydroxypropylmethyl-cellulose en de carbopolen (b.v. 83^, 9^-0 en 9^1) wordt in tandpasta's gewoonlijk in een hoeveelheid van ten hoogste 10 gev.%, liefst 0,5-5 gew.% toegepast. In een tandpasta of gel worden de vloeistoffen en 30 de vaste stoffen zo op elkaar afgestand, dat een cremevormige of gelvormige massa ontstaat die uit een onder druk staande houder of een tube van b.v. aluminium of lood, kan worden geëxtrudeerd.

Het vaste of pastavormige orale preparaat heeft als 20%'s suspensie een pH van ca. k,5-95 meestal 5*5-8 en liefst 6-8,0 en 35 kan voorts een oppervlakteactieve stof en/of een fluor bevattende 800 2 6 30 -8- verbinding bevatten.

De orale preparaten worden gewoonlijk verkocht of anderszins gedistribueerd in passend gemerkte verpakkingen. Een houder met mond-spoelvloeistof heeft dus een etiket die hem beschrijft als mondspoel-5 vloeistof of mondwasvloeistof en met aanwijzingen ontrent gebruikt een tandpasta zit. gewoonlijk in een tube, meestal van aluminium of bekleed lood of een andere houder, voor het doseren van de inhaud met een etiket die hem als tandpasta of tandcreme aanduidt.

Bij orale preparaten als mondspoelvloeistoffen en tandpasta’s 10 is veelal een bevochtigingsmiddel aanwezig, b.v. on schuimvoiming'te bevorderen.. Bij voorkeur worden daarvoor liever non-ionogene actieve middelen gebruikt dan anionogene oppervlakteactieve middelen. Voorbeelden van in water oplosbare mono-ionogene bevochtigingsmiddelen zijn condensatieprodukten van ethyleen cxide met diverse reactieve waterstof-15 houdende verbindingen die daarmee kunnen reageren en lange hydrofobe ketens bezitten (zoals alifatische ketens met 12-20 koolstofatomen), welke condensatieprodukten (ethaxameren) hydrofiele polyoxyetheen-stukken bevatten, zoals condensatieprodukten van ethyleenaxide met vetzuren, vetalcoholen en vetamiden met inbegrip van alcoholen, zoals 20 sorbitanmonostearaat of polypropyleencxide (Pluronicmaterialen).

In bepaalde vormen van de uitvinding is een fluorverschaffende verbinding aanwezig in het preparaat. Deze verbindingen kunnen enigszins oplosbaar zijn in water of zelfs volledig in water oplosbaar zijn.

Zij worden gekarakteriseerd door hun vermogen fluorideionen aan water 25 af te geven en door een nagenoeg niet reageren met de andere bestanddelen van het orale preparaat. Van deze materialen kunnen worden genoemd: anorganische fluoridezouten, zoals oplosbare alkalimetaal-, aardalkalimetaal- en zwaarmetaalzouten, b.v. natriumfluoride, kalium-fluoride, ammoniumfluoride, loodfluoride, koperfluoride, zoals cupro-30 fluoride, zinkfluoride, een tinfluoride als stannifluoride of stanno-chloorfluoride, bariumfluoride, natriumfluorsilicaat, ammoniumf luor-silicaat, natriumfluorzirconaat ,nairi-timmonofluorfosfaat, aluminiummono-en di-fluorfosfaat en gefluoreerd natriumcalciumpyrofosfaat. Alkalimetaal- en tinfluoriden, zoals natrium- en stannofluoriden, natriummono-35 f luorfosfaat en mengsels daarvan, verdienen de voorkeur.

800 2 6 30 » ~ A ? -9-

De hoeveelheid fluorleverende verbinding is tot op zekere hoogte afhankelijk van. het type van de verbinding» zijn oplosbaarheid en het type'van het orale preparaat, maar het moet een niet giftige hoeveelheid wezen. Bij een vast oraal preparaat, zoals tandpasta of tandpoeder, 5 wordt een hoeveelheid van een verbinding die maximaal ca. 1 gew.$ van het preparaat aan fluor vrijstelt als bevredigend beschouwd. Iedere passende monimale hoeveelheid van een dergelijke verbinding kan worden gebruikt, maar. bij voorkeur wordt zoveel van deze verbinding toegepast, dat 0,005-1$, liefst 0,1$ fluorideion wordt vrijgegeven. Bij de alkali -10 metaalfluoriden en stannofluoride is de betreffende verbinding meestal aanwezig in een hoeveelheid tot ca. 2 gew.$, berekend op het gewicht van het preparaat en bij voorkeur in een hoeveelheid van 0,05-1$. Bij natri-ummonofluorfosfaat kan de verbinding aanwezig zijn in een hoeveelheid tot 7,6 gew.$, meestal echter van ca. 0,76$.

15 Bij een vloeibaar oraal preparaat, zoals een mondspoelvloeistof, is de fluorleverende verbinding meestal aanwezig in een hoeveelheid die ten hoogste 0,13$, liefst 0,0013 tot 0,1$ en nog liever 0,0013 tot 0,05 gew.$ fluorideion afgeeft.

Diverse andere stoffen kunnen in de onderhavige preparaten 20 worden verwerkt. Voorbeelden zijn witmakende middelen, conserveermiddelen, siliconen, chlorofylverbindingen en ammoniummaterialen, zoals ureum, diaamoniumfosfaat en mengsels daarvan. Deze hulpstoffen worden indien aanwezig, in de preparaten, verwerkt in hoeveelheden, die de eigenschappen en activiteiten daarvan niet ongunstig beïnvloeden.

25 Elk passend arcrna of zoetmakend materiaal kan eveneens worden toegepast. Voorbeelden van passende aromastoffen zijn aromatische oliën, zoals muntolie, pepezmuntolie, wintergreenolie, sassafras, kruidnagelolie, eucalyptusolie, marjolein, kaneelolie, citroen- en sinaasappelolie alsmede methylsalicylaat. Passende zoetmiddelen zijn -30 saccharose, lactose, maltose, sorbitol, natriumcyclamaat, perillartine en saccharine. Passende aroma en zoetmakende middelen kunnen tezamen ca. 0,1-5$ of meer van het preparaat uitmaken.

Bij het bereiden van de onderhavige preparaten met de bovenweergegeven combinatie van antibacterieel middel en toeslagstof in een . 35 orale drager, die meestal wateromvat, verdient het hoge voorkeur, 8002 6 30 -10- de toeslagstof na mengen van de andere bestanddelen of het in contact brengen daarvan met elkander (met uitzondering soms van enig water) toe te voegen, cm te voorkomen dat deze toeslagstof daarmee neerslaat.

Een mondspoel- of wasvloeistof kan b.v. worden bereid, door ethanol en 5 water te mengen met een aromatische olie, een niet ionogeen oppervlakte-actief middel, een bevochtigingsmiddel, een kationogeen antibacterieel antiaanslagmiddel, zoals benzethoniumchloride of chlbrohexidine, een zoetmakend middel, een kleurstof, en pas daarna het onderhavige toe-slagmiddel toe te voegen, gevolgd door aanvullend water indien ge-10 wenst.

Een tandpasta kan worden bereid door een gel te vormen van een bevochtigingsmiddel, gcrn of verdikkingsmiddel, zoals hydroxyethyl-cellulose, en een zoetmakend middel, en daaraan een afslijpmiddel,. de aramastof, de quateroaire ammonium-antibacteriële stof, zoals 15 benzethoniumchloride en verder water toe te voegen, gevolgd door het boven gedefinieerde toeslagmiddel.

Bij de praetijk van de uitvinding wordt een oraal preparaat zoals een mondspoelvloeistof of tandpasta met daarin een quatemair ammoniumantibacterieel-aritiaanslagmiddel in een effectieve hoeveelheid 20 ter bevordering van de orale hygiëne en de toeslagstof in een hoeveelheid die het verkleuren van tandoppervlakken vermindert, welke anders het gevolg zou zijn van de aanwezigheid van het antibacteriële- quater-naire ammoniummiddel, op een gebruikelijke wijze aangebracht op het tandemail, biv. vijfmaal per week tot ca. driemaal per dag, en wel met 25 een pH van ^,5-9, gewoonlijk 5,5-S, liefst 6-8.

De volgende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe, maar beperken hem niet. Alle hoeveelheden zijn gewichtshoeveelheden tenzij anders aangegeven.

Tabel A illustreert een aantal onderhavige mondspoelvloeistoffen 30 en de antiverkleuringsactiviteit van het voorkeurs K^PgOg daarin. De tandverkleuringseigenschappen van de preparaten werden bepaald door suspenderen van hydroxyapatiet (Biogel), een specifiek speekseleiwit, een carbonylbron (b.v. aeeetaldehyde) en een fosfaatbuffer met pH 7, met of zonder de mondspoelvloeistoffen die werden onderzocht. Het mengsel 35 werd 18 uren bij 37°C geschud. Het gekleurde HAP-poeder werd afgefiltreerd, gedroogd en het kleumiveau (in reflectie-eenheden) bepaald op een Gardner color-meter.

80 0 2 6 30 -11-

\0 Ο Ο Ο A

μ 00 Λ Λ Λ Η ÏsS. HOHu\HOfr-COt-· ΟΟ Λ Λ Λ Λ Λ Ο LTS ί—1

Ο Η Η Ο Ο Ο Ο Ο Η I

VO Ο Ο Ο ,—. ^3" C0 " Λ *

Η Vi Η Ο Η ΙΛ Ot-HO

κ, ΟΟ «*«*>«» Ο ΙΛΗ

^ Η Η Ο Ο Ο Ο Η I

VO Ο Ο Ο οθ Λ Λ η ^ 15¾ Η Ο Η ΟΟ Ο. C— Ον οθ C5 !> ΟΟ « " * " Ο -=Γ 1 § C- ΗΗ ΟΟΟΟ Η !Η Ο _ ·+-< 0_ι <5 0 ο

Hm Ό Ο Ο Ο ,Ο ‘φ Ρ Vi. HOHCVJ g t~ jf CO Ο I a n s s ο ο ο o s ' a > ο H ij

I H

I £ ö vo o o o ft nH «ίΟΟ λλλΟ) β η ία η ο Η Η ot-n-on >

I—I ΟΟ „«.***> ο Η" I

W Η Η Ο Ο Ο Ο Η I

Φ 'ο νο ο ο L· *—. -3· 00 Λ " ΟΝ +3 Η VI Η Ο Η OC— ΗΗ rt U ΟΟ η * Λ ο Η· + Ο Ν—' Η Η ο Ο Ο Η Ο Ó Ο ο νο ο ο Ο Η" 00 * * 0} —' >5. HO Ο C— Ο

ΗΗ Ο Ο * " Ο VOI

Ρμ « < Η Η Ο Ο Η -Ρ Ο k 43 φ ΟΟ φ Ο Φ 03-- Η Ο ^ Ö φ · Η φ ^νο Η ·γ4 co σ1 ο ·η η Η Ο y' ]μ cö ίΠ Η ♦Η • Ο -pH aj co-p^soo; Ο ΰ φ 0 ej Λ Ο cd ?η ΟΟ Φ ϋ

u 3b,OgOCVl OJHO'-'i-ICQ

ο rdH?aacjoPHm-p^'+-<k ο +30ΗΡις0Ρ4Η·0ι0ίΤ!ΦΦ > |ΞΡΑι!3θΙ0Κ!θΧ^ι|3&^> 8002630 -12- 1) Eugenol, isoeugenol, creosol of een ander specifiek arcmamid-del, dat resistent is tegen K^PgOg. Aranastoffen met fenolgroepen verdienen de voorkeur "boven die met C=0-groepen.

2) Cetylpyridiniumchlori de, 5 3) Worthington, zure fosfatase, overeenkomstig het enzynin speeksel.

De hovenweergegeven resultaten tonen duidelijk aan. dat de onderhavige percKydifosfaattoeslagstoffen, zoals K^PgOg, het verkleuren van tanden dat gewoonlijk optreedt hij kationogene quaternaire ammonium-verbindingen, zoals CPC, aanmerkelijk verminderen, en dat een zelfs 10 sterkere reductie in de verkleuring qptreédt hij aanwezigheid van fosfatase-enzym als in speeksel optreden. Een K^PgOg-cancentratie van ca. 0,5# bleek voortreffelijke resultaten qp te leveren.

Verder hebben in vitro-proeven aangetoond, dat de antiaanslag-activiteit van de preparaten volgens de vóorbeélden II,VI en VII 15 nagenoeg gelijk zijn, hetgeen erop duidt, dat de peroxydifosfaat-toeslagstoffen volgens de uitvinding de antiaanslagactivitext van CPC e.d. niet ongunstig beïnvloeden.

Voorbeeld VIII

Vervangt men het CPC in de voorbeelden III-VII door equivalente 20 hoeveelheden benzethoniumchloride (BC) dan krijgt men eveneens preparaten die een duidelijke vermindering van de verkleuring opleveren.

Tabel B geeft de antiverkleurings- en anti tandvlees ontstekings-resultaten weer bij proeven cp 36 honden, verdeeld in 3 groepen. Alle honden kregen een volledige tandprofylaxe cm bestaande zachte en harde 25 tandafzettingen te verwijderen. De dieren werden tijdens het onder zoek cp een zacht dieet gezet. Ze werden tweemaal per dag gedurende 5 dagen per week met de aangegeven mondspoelvloeistoffen behandeld.

De vloeistoffen werden op alle tanden gesproeid en de bekken dichtgehouden gedurende 1 minuut na elke behandeling. De placebo/s en 30 de controlespoelvloeistoffen hadden de samenstellingen van de voorbeelden I en II.

8002630 -13- s Φ

SO

.3 Η Ό cd _ _ Φ <d ο Q ο ο -ρ -a· -a- -a

HO CM CM OJ

h -p vo H cn

H +5 H OJ

aj Φ -P ,0 3 ft ¢0 0

OJ CM OJ

Η Η Η H

! 2 a ^

0 -P

X cm q q k Η H rj +5 Os ON -=f 01

PQ

H cq

φ -P

ρ Λ hO OJ q OJ

CÖ U ·Η Η Η H

^ H Id CO OO H

ra s

bO

, fl

•H

U

, 2 M Ö <D

S «? H

•H 'g'g 3 ο φ cm q q

φ Λ > ,Η _H rH

3 Η !h Ö O t-

Tl ¢0 Φ Φ -P Ό ** § 8

-p CÖ N

Φ s g . S' Η Η ·Η § § 3 o t- -a

M * Ά Η Ο O

g 'in φ φ 60 |>

I I

O fi Λ Ö - P OHO 00

φ Η ΟΦΗ ΟΦ O

Ο Η I H CM

. cd · Ο Ο · Ο O "55. ft p HpftkpftfcH-a· U ft > O +5 > Ü -P + !* l B h Ö 8002630 -ïu- ïïet bovenweergegeven resultaat toont duidelijk aan dat de verkleuring en de bloedingen bij het preparaat volgens voorbeeld XI volgens de uitvinding vergeleken met placebo en CPC-controles aanmerkelijk was teruggelopen.

5 De volgende preparaten geven nog een tweetal tandpasta’s met antiaanslagactiviteit en verminderde verkleuring weer.

Voorb.(gew.dln)

XII XIII

gehydrateerde alumina 30 30 10 polyethyleenglyc ol 600 22 22

Plnronic F-108 3 3 hydr oxypr opy 2me thy 1c e Uulose 1,2 1,2 BC 0,5 -- CPC -- 0,5 15 K^PgOg 1,0 1,0

natriumsaccarine 0,1T 0,1T

aramastof 0,8 0,8 water q.s, tot 100 100 20 Een duidelijke vermindering in tandverkleuring en tandvlees ontsteking werd bereikt met de onderhavige preparaten, ook indien het K^PgOg van de bovenstaande voorbeelden werd vervangen door een van de bovengenoemde andere peroxydifosfaatzouten, in het bijzonder de alkalimetaalzouten.

2^ De uitvinding is toegelicht aan de hand van voorkeursuit voeringsvormen maar diverse modificaties en variaties zijn uiteraard mogelijk, zodat de uitvinding wordt cmschreven aan de hand van de volgende conclusies.

8002630

Claims (8)

1. Oraal preparaat met pH ^,5-9 met daarin een orale dragerstof, tenminste een kationogeen quateraair-ammonium-antibacterieel-antiaan-slagmiddel waarvan het gebruik meestal leidt tot e.en verkleuring, van tandoppervlakken, met het kenmerk, dat als antiverkleuringstoeslagstof 5 een effectieve hoeveelheid van een peroxydifosfaatzout aanwezig is.

2. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de toeslagstof tetrakaliumpercocydifosfaat is.

3. Oraal preparaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk,dat het quatemaire ammoniummiddel aanwezig is in een hoeveelheid van 0,001-15 10 gew.#, berekend op de vrije base en de toeslagstof aanwezig is in een hoeveelheid van 0,01-10 gew.%. h. Oraal preparaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat 'het quatemaire ammoniummiddel aanwezig is in een hoeveelheid van 0,01-5 gew.#, berekend op de vrije base. 15 5· Oraal preparaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de quatemaire ammoniumverbinding benzethoniumchloride is.

6. Oraal preparaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de quatemaire ammoniumverbinding een quatemaire ammoniumverbinding is met 1-2 alkylgroepen met 8-20 koolstofatomen.

7. Oraal preparaat volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat het antibacteriële antiaanslagmiddel ce tylpyridiniumchloride is.

8. Oraal preparaat volgens conclusie 1 of 2', met het kenmerk, dat de drager een water-alcoholmengsel is en het' preparaat de vorm heeft van een mondspoelvloeistof. 25 9· Oraal preparaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het vehiculum vloeibaar is en een gelmiddel bevat, en tevens een geschikt tandpolijstmateriaal, terwijl het preparaat de vorm heeft van een tandpasta.

10. Mondspoelvloeistof volgens conclusie 8, met daarin: Q-;01-5 gew.# 30 berekend op de vrije base, aan benzethoniumchloride.

11. Mondspoelvloeistof volgens conclusie 8, met daarin 0,01-5 gew.# cetylpyri diniumchlori de. 35 800 2 6 30