NL8000332A

NL8000332A - Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel dat een benzoc 1,6 naftyridine bevat.

Info

Publication number: NL8000332A
Application number: NL8000332A
Authority: NL
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1979-01-22
Filing date: 1980-01-18
Publication date: 1980-07-24
Also published as: ZA80369B; ES8102126A1; GB2040682A; IL59176A0; SE8000268L; BE880455A; FR2446636A1; ES487881A0; PT70715A; AU5478180A; DE3001016A1; IE800115L

Description

i

Werkwij_ze_voor het bereiden van een geneesmiddel dat een benzo/c//l,6/naftyridine bevat.

De uitvinding heeft betrekking op een werk-wijzè voor het bereiden van nieuwe geneesmiddelen die een in de Amerikaanse octrooischriften 3.899.494 en 3.862.153 beschreven verbinding en een β-adrenoceptorenblokker bevatten.

5 De uitvinding is in het bijzonder gericht op nieuwe geneesmiddelen die, A) een verbinding met de op het formuleblad aangegeven formule, waarin hetzij

i) Rj een waterstofatoom, een alkylgroep 10 met ten hoogste 3 koolstofatomen, een alkoxygroep met ten hoogste 3 koolstofatomen, een alkylthiogroep met eveneens ten hoogste 3 koolstofatomen, een fluor-, broom- of chlooratoom, een nitro-, trifluormethyl- of aminogroep of een -NHCOR groep voorstelt, waarin -COR een alkanoylgroep met ten hoogste 18 koolstofatomen, een 15 benzoylgroep, een door een rest X en een rest Y gesubstitueerde benzoylgroep, waarin X een alkylgroep met ten hoogste 4 koolstofatomen, een alkoxygroep met ten hoogste 4 koolstofatomen of een fluor-, chloor- of broomatoom is en Y een waterstofatoom, een alkylgroep met ten hoogste 4 koolstofatomen, een alkoxygroep met ten 20 hoogste 4 koolstofatomen of een chlooratoom weergeeft, een cinna-moylgroep, een fenylalkanoylgroep, waarin het alkyleengedeelte 1 t/m 3 koolstofatomen bevat, een in de fenylring door een rest X en een rest Y gesubstitueerde cinnamoylgroep of fenylalkanoylgroep, waarin het alkyleengedeelte 1 t/m 3 koolstofatomen bevat, waarin 25 X en Y de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, of een -COA

groep, waarin A een thienyl-, furyl-, pyrrolyl- of pyridylgroep is, 8000332 > 4 2 weergeeft, R^ een waterstof- of chlooratoom, een alkylgroep met ten hoogste 3 koolstofatomen of een alkoxygroep met eveneens ten hoogste 3 koolstofatomen voorstelt en waarin R^ en beide een waterstofatoom of beide de methoxygroep voorstellen, of waarin 5 R^ en R^ tezamen de methyleendioxygroep vormen, hetzij ii) R. een -NHCOR* groep voorstelt, j 1 waarin R een dichloormethylgroep, een cycloalkylgroep met 3 t/m 6 koolstofatomen of een alkenylgroep met 2 t/m 5 koolstofatomen voorstelt, R2 een waterstofatoom weergeeft en R^ en R^ beide de methoxy-10 groep voorstellen, in het bijzonder de verbinding cis-6-(4-aceet-amidofenyl)-l,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8,9-dimethoxy-2-methyl-benzo/c//T,67naftyridine (hierna "verbinding X" genoemd) en B) een β-adrenoceptorenblokker bevatten. Geschikte 3~adrenoceptorenblokkers zijn 15 bijvoorbeeld verbindingen die een -OCI^CHC^N;; keten bezitten die 0- rechtstreeks via het zuurstofatoom op de 1-plaats aan een arylrest is gebonden of die een -CHCH?N< keten bevatten die rechtstreeks 0- 20 via het koolstofatoom op de 1-plaats aan een arylrest is gebonden.

De arylrest kan bijvoorbeeld tot en met 10 koolstofatomen bevatten en is bijvoorbeeld de fenyl- of naftyl-groep, bijvoorbeeld 1-naftylgroep, en kan 1 of 2 heteroatomen bevatten, bijvoorbeeld een stikstofatoom, zoals in 4-indolyl, of 25 een stikstofatoom en een zwavelatoom, zoals een thiazolyl. De aryl-groep kan eveneens desgewenst een of twee substituenten bevatten, bijvoorbeeld acetyl, allyl, allyloxy, aminocarbonylmethyl, cyaan, methyl, chloor, methoxy, methoxyethyl, amido, hydroxy, nitro, propinyloxy, alkanoylamino met ten hoogste 4 koolstofatomen, 30 methylsulfamoyl, morfolino, methylthio en/of tetrahydrofurylmethoxy- oxy. De arylgroep kan eveneens een alkyleenketen gebonden aan twee naast elkaar aanwezige koolstofatomen bevatten, waardoor een verzadigde ring ontstaat. Zo kan de arylgroep bijvoorbeeld een tetra-lon- of tetralinering voorstellen.

35 De aminogroep van de -OCï^CHCE^Ni of 0- 8000332 -c 3 < -CHCïLN^ keten bevat geschikt een vertakte alkylsubstituent met O- 3 t/m 7 koolstofatomen, bijvoorbeeld de isopropyl- of tert.-butyl-groep.

5 Voorbeelden van geschikte β-adrenoceptoren- blokkers zijn Acebutolol, Alprenolol, Atenolol, Bufetolol, Bunitro-lol, Bunolol, Bupranolol, Labetalol, Metoprolol, Nadoxolol,

Oxprenolol, Pargolol, Practolol, Procinolol, Propranolol (verbinding I), Talinolol, Timolol, Tiprenolol, Tolamolol, Toliprolol en 10 Trimepranol.

Bijzonder interessante β-adrenoceptoren-blokkers zijn 4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indool (Pindolol, verbinding XI), 4-(2-benzoyloxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-2-methylindool en 4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-15 2-methylindool (Mepindolol).

β-adrenoceptorenblokkers die de voorkeur hebben zijn die welke de myocardiale contractiviteit en de hart-frequentie slechts weinig beïnvloeden, bijvoorbeeld verbindingen met een intrinsieke sympathomimetische werking.

20 De actieve bestanddelen A) en B) kunnen zowel in vrije vorm als in de vorm van een zout, bijvoorbeeld een zuuradditiezout, worden toegepast.

De nieuwe geneesmiddelen kunnen worden bereid door een β-adrenoceptorenblokker, en/of een zout daarvan, en 25 een hiervoor gedefinieerd cis-l,2,3,4,4a,10b-hexahydro-6-fenyl- benzo/c7/T,67naftyridine, en/of een zout daarvan, in een voor therapeutische doeleinden geschikte toedieningsvorm te brengen, bijvoorbeeld door ze met elkaar en desgewenst onder toepassing van hulpmiddelen en/of dragers, te mengen.

30 β-adrenoceptorenblokkers zijn geschikt voor het behandelen van coronaire hartaandoeningen. Ze zijn echter in aanwezigheid van een manifeste of latente hartinsufficiëntie gecontra-indiceerd.

Men heeft nu gevonden dat de combinatie van 35 een verbinding met formule 1 en een β-adrenoceptorenblokker geschikt is voor het behandelen van coronaire hartaandoeningen, bijvoorbeeld 8000332 Ί 4 \> angina pectoris en het myocardinfarct.

De werkzaamheid van de combinatie volgens de uitvinding blijkt uit de volgende proeven: a) in vitro: een toeneming van de myocar-5 diale contractiviteit, die aan een positief-inotrope werking van de verbindingen met formule 1 is toe te schrijven, b) in het ziekenhuis: een willekeurig, dubbelblind, door placebo gecontroleerd onderzoek van patiënten met een hartinsufficiëntie van het linker ventrikel, die eveneens 10 aan een positief-inotrope werking van de verbindingen met formule 1 is toe te schrijven, en 0 c) in vivo: de veranderingen van de cardiale hemodynamische parameters, die door toediening van verbindingen met formule 1 wordt veroorzaakt, worden slechts in onbelangrijke mate 15 beïnvloed door van te voren behandelen met een β-adrenoceptoren- blokker, in het bijzonder indien deze een intrinsieke sympathomime-trische werking bezit.

Werking a) werd als volgt gemeten: 20 Katten werden met "Chlorolose-Urethan (43 resp. 430 mg/kg) geanesthetiseerd, de linker boezem werd van het hart afgesneden en kleine, ongeveer 2 mm brede stroken werden in een gemodificeerde, met zuurstof beluchte, bij 30°C gehouden Tyrode-vloeistof (NaCl 8 g,,KCl 0,2 g, CaCl2.2H20 0,265 g, Naï^PO^.^O 25 0,05 g, MgCl2.6H20 0,1 g, NaHCOg 0,4 g, glucose 1 g per liter) ge suspendeerd. Gedurende een evenwichtstijd van 50 minuten en tijdens de proef oscilleerde de boezem met 60 slagen per minuut, terwijl de duur van de slagen 10 msec, bedroeg. De contracties van het orgaan werden isometrisch gemeten en met een Beckmann recorder geregis-30 treerd. Men verkreeg dosis-werkings-krommen met cumulatieve doses van de te onderzoeken verbindingen (1 + 3 + 10 + 30^uM).

Bij badconcentraties van l-50^uMwerd aan de hand van de verbinding X een dosisafhankelijke toeneming van de contractiekracht van 20 naar 50 % gemeten. Er werd geen verande-35 ring van de hartfrequentie waargenomen.

8000332 5

Werking b) werd als volgt gemeten:

Men diende aan 6 patiënten met een manifeste insufficiëntie van het linker hart, 1 uur na een lichte maaltijd, oraal 300 mg van de verbinding X toe. 30 minuten later diende men 5 nog eens oraal 300 mg toe. Aan 6 patiënten van een controle-groep diende men een placebo toe. Een dag later herhaalde men de proef, onder verwisseling van de controle-patiënten met de patiënten waaraan actief bestanddeel was toegevoegd. Het onderzoek werd voortdurend dubbelblind en willekeurig uitgevoerd. Men mat echo-cardio-10 grafisch een statistisch significante, procentuéle toeneming van de gemiddelde circumferentieële snelheid van de verkorting van de hartvezéls, waarbij de ventrikeldoorsnede, de polsfrequentie en de systolische bloeddruk niet significant veranderden. Hieruit blijkt, dat het effect aan een directe positief-inotrope werking 15 van verbinding X is toe te schrijven. Er traden geen nevenwerkingen op.

Deze waarneming werd door een ander onderzoek met 5 patiënten met een insufficiëntie van het linker ventrikel bevestigd, dat niet aan de normale therapie met digitalis en/of 20 diuretica is toe te schrijven. Men diende aan deze patiënten gedurende 15 dagen oraal driemaal daags 200 mg van de verbinding X toe. Men mat echo-cardiografisch een significante toeneming van ongeveer 0,1 circ./sec. van de gemiddelde circumferentieële snelheid van de verkorting van de hartvezels.

25

Werking c) werd als volgt gemeten.

Men anesthiiseerde katten met Chlorolose-Urethan (43 resp. 430 mg/kg) en beluchtte met een Loosco MK XI ventilator met een positieve eind-expiratorische druk. Verder bracht 30 men een katheter in de arteria femorale en in de vena femorale.

Men opende nu de thorax, maakte de aorta vrij en voorzag deze van een elektromagnetische stroomsonde (Nycotron). Het elektromagnetische signaal van de stroomsnelheid en de daaruit blijkende versnelling van het bloed in de aorta werd met een Schwarzer Polygraph 35 geregistreerd. Men registreerde de gemiddelde bloeddruk in de aorta, de hartfrequentie en de gemiddelde aortastroom met een Texas 8000332

J

6

Polygraph en berekende de procentuele veranderingen voor deze drie parameters. De te onderzoeken verbinding werd gedurende een tijdsverloop van ongeveer 10 minuten door infusie i.v. toegediend.

In een dosis van 0,1 tot 10 mg/kg van de 5 verbindingen met de op het formuleblad aangegeven formule, bijvoorbeeld 1 mg/kg van verbinding X, verschillen de voor output en hartfrequentie gemeten waarden niet significant van die voor de controle-groep; er werd echter tijdens en na de infusie een van de dosis afhankelijke toeneming van de topsnelheid en de maximale ver-10 snelling van het bloed in de aorta gevonden.

Deze resultaten duiden op een versnelling van de uitstoot van het linker ventrikel; hetgeen een teken van een verhoogde myocardiale contractiliteit (G.C. van den Bos en med., Cardiovascular Res. T_ (1973) 834) is.

15 Men herhaalde deze proef, waarbij men de dieren nu echter van te voren door infusie met 50-1000yUg/kg i.v. van een β-adrenoceptorenblokker behandelde, bijvoorbeeld met lOO^ug /kg van de verbinding II of 500^ug/kg van de verbinding I, gedurende een tijdsperiode van 5 tot 10 minuten en diende pas 45 tot 20 60 minuten later, nadat een nieuwe basiswaarde was ingesteld, een verbinding met de op het formuleblad aangegeven formule, bijvoorbeeld 1 mg/kg van de verbinding X, toe. Ook nu weer werd een van de dosis afhankelijke toeneming van de topsnelheid en de maximale versnelling van het bloed in de aorta gevonden, nu echter slechts 25 weinig minder dan na het alleen toedienen van een verbinding met de op het formuleblad aangegeven formule.

Door hun positief-inotrope werking kunnen de geneesmiddelen volgens de uitvinding als cardiotonica, dat wil zeggen voor het behandelen van hartinsufficiëntie, in het bijzonder 30 van het linker ventrikel, bijvoorbeeld ter behandeling van chronische en acute congestieve hartgebreken, in het bijzonder chronische, vooral een in verband met een hypertonie of een coronairarteriële aandoening staand hartgebrek en het myocardinfarct, worden toegepast. Bovendien heeft men gevonden dat toepassing van de genees-35 middelenvolgens de uitvinding tot resultaten leidt die bijzonder gunstig zijn in verband met de resultaten die bij het alleen toe- 8000332 7 τ.

dienen van een β-adrenoceptorenblokker voor het behandelen van coronaire hartaandoeningen, bijvoorbeeld angina pectoris en het myocardinfarct wordt verkregen, bijvoorbeeld door een betere ver-draagbaarheid.

5 Voor het toepassen als cardiotonica variëren de toe te passen dosis natuurlijk afhankelijk van de toegepaste verbinding, wijze van toedienen en de te behandelen aandoening. In het algemeen worden echter bevredigende resultaten met een dagelijkse dosis van ongeveer 200 mg tot ongeveer 1200 mg van de ver-10 bindingen met de op het formuleblad aangegeven formule verkregen. Deze dosis kan desgewenst in 2 tot 4 giften en eveneens in een . langzaam vrijkomende vorm worden toegediend. Geschikte doserings- vormen voor bijvoorbeeld orale toepassingen bevatten in het algemeen tussen ongeveer 50 en ongeveer 600 mg, desgewenst benevens 15 vaste en/of vloeibare dragers, en/of verdunningsmiddelen.

De geneesmiddelen bevattende actieve bestanddelen A) en B) bij voorkeur in een gewichtsverhouding van ongeveer 500:1 tot ongeveer 1:1, in het bijzonder tussen ongeveer 200:1 en ongeveer 2:1, op basis van de verbinding in vrije vorm, 20 als base. Zo ligt voor de verbindingen X en II een mengverhouding die de voorkeur heeft tussen ongeveer 200:1 tot ongeveer 20:1 en is in het bijzonder ongeveer 60:1 en voor de verbindingen X en I tussen ongeveer 20:1 en ongeveer 2:1 en is in het bijzonder ongeveer 6:1.

25 Men dient de actieve verbindingen A) en B) geschikt in de vorm van geneesmiddelen toe die een verbinding met de op het formuleblad aangegeven formule, in vrije vorm en/of in de vorm van een farmacologisch verdraagbaar zuuradditiezout ervan, en een β-adrenoceptorenblokker, in vrije vorm en/of in de vorm van 30 een farmacologisch verdraagbaar zout daarvan, tezamen met farmacologische indifferente hulpstoffen en/of dragers bevatten. Dergelijke geneesmiddelen, bijvoorbeeld een tablet of oplossing, kunnen volgens bekende methoden worden vervaardigd of bereid. Zouten bezitten een farmacologische werking die in dezelfdecrde van 35 grootte ligt als van de actieve verbindingen in vrije vorm.

De geneesmiddelen kunnen in een geneesmiddel- 8000332 <1 8 vorm verenigd of naast elkaar, bijvoorbeeld in de vorm van een dubbelverpakking, worden toegepast.

Voorbeeld I: Capsule.

5 Een voor 2 tot 6 maal daags oraal toe te dienen geneesmiddel is een volgens bekende methoden vervaardigde capsule, die de volgende samenstelling heeft en voor het behandelen van coronaire hartaandoeningen en het myocardinfarct kan worden toegepast: 10 _Bestanddeel_ Capsule (mg)

Verbinding X (in de vorm van het 318,0 (=200 mg base) 0 waterstofmaleïnaat) verbinding II (in vrije vorm alsbase) 5,0 lactose 46,0 15 maïszetmeel 18,0 magnesiumstearaat 6,0 colloïdaal siliciumdioxyde 2,0

Totaal 395,0 20 Voorbeeld II: Orale, vloeibare suspensie.

Het volgende geneesmiddel kan op een bekende wijze worden bereid. Dit geneesmiddel kan geschikt 4 tot 12 maal daags worden toegediend voor het behandelen van coronaire hartaandoeningen en het myocardinfarct: 25 Bestanddeel Orale vloeibare suspensie ___(mg)_ verbinding X (in de vorm van het 159,0 (=100 mg base) waterstofmaleïnaat) verbinding II (in vrije vorm als base) 2,5 30 natriumcarboxymethylcellulose U.S.P. 12,5 magnes iumaluminiums ilicaat 47,5 kleurstoffen q.s.

methylparaben U.S.P. 4,5 propylparaben U.S.P. 1,5 35 polysorbaat 80 (bijv. Tween 80) U.S.P. 5 een 70 %-ige sorbitoloplossing U.S.P. 2500 een buffer voor het stabiliseren van de pH q.s.

water q.s. tot 5 ml.

8000332 9

Voorbeeld III: Tabletten»

Ook het volgende geneesmiddel kan volgens bekende methoden worden vervaardigd. Het is geschikt om 2 tot 6 malen daags te worden toegediend voor het behandelen van coronaire 5 hartaandoeningen en het myocardinfarct.

_Bestanddeel_ Tablet (mg)_ verbinding X (in de vorm van het bis- 318,0 (=200 mg base) waterstofmaleïnaat) verbinding II (in vrije vorm als base) 5,0 10 polyvinylpyrrolidon 15,0.

lactose 203,0 maïszetmeel. 30,0 talk 20,0 colloidaal siliciumdioxyde 6,0 15 magnesiums tearaat 9,0

Totaal 600,0

Voorbeeld IV

De verbinding X in de voorbeelden I-III en 20 V kan door cis-l,2,3,4,4a,l0b-hexahydro-8,9-dimethoxy-2-methyl-6- fenylbenzo/c//l,6/naftyridine worden vervangen. Aldus verkrijgt men geneesmiddelen die voor hetzelfde doel geschikt zijn.

Voorbeeld V

25 De verbinding II in de geneesmiddelen van de voorbeelden I-IV kan vervangen worden door de Verbinding I, in een 10-voudige hoeveelheid ten opzichte van de verbinding II. Aldus verkrijgt men geneesmiddelen die voor hetzelfde doel geschikt zijn.

30 8000332

Claims

1. Werkwijze voor het bereiden van een .geneesmiddel, met het kenmerk, dat men A) een verbinding met de op het formuleblad 5 aangegeven formule, waarin hetzij i) Rj een waterstofatoom, een alkylgroep met ten hoogste 3 koolstofatomen, een alkoxygroep met ten hoogste 3 koolstofatomen, een alkylthiogroep met ten hoogste 3 koolstofatomen, een fluor-, broom- of chlooratoom, een nitro-, trifluormethyl-10 of aminogroep of een -NHC0R groep, waarin -C0R een alkanoylgroep met ten hoogste 18 koolstofatomen, een benzoylgroep, een door een X-rest en een Y-rest gesubstitueerde benzoylgroep, waarin X een alkylgroep met ten hoogste 4 koolstofatomen, een alkoxygroep met ten hoogste 4 koolstofatomen, een fluor-, chloor- of broomatoom is 15 en Y een waterstofatoom, een alkylgroep met ten hoogste 4 koolstofatomen, een alkoxygroep met ten hoogste 4 koolstofatomen of een chlooratoom is, een cinnamoylgroep, een fenylalkanoylgroep, waarin het alkyleengedeelte 1 t/m 3 koolstofatomen bevat, een in de fenyl-ring door een X-rest en een Y-rest gesubstitueerde cinnamoylgroep 20 of een fenylalkanoylgroep, waarin het alkyleengedeelte 1 t/m 3 koolstofatomen bevat, waarin X en Y de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, of een -COA groep, waarin A een thienyl-, furyl-, pyrrolyl- of pyridylgroep is, weergeeft, R2 een waterstof- of chlooratoom, een alkylgroep met ten hoogste 3 koolstofatomen of 25 een alkoxygroep met ten hoogste 3 koolstofatomen voorstelt en waarin Rg en R^ beide een waterstofatoom of beide een methoxygroep voorstellen, of waarin R^ en R^ tezamen de methyleendioxygroep vormen, hetzij ii) R. een -NHCOR* groep voorstelt, waarin j * 30. een dichloormethylgroep, een cycloalkylgroep met 3 t/m 6 koolstofatomen of een alkenylgroep met 2 t/m 5 koolstofatomen voorstelt, R2 een waterstofatoom weergeeft en R^ en R^ beide een methoxygroep voorstellen, en/of een zout daarvan, en B) een β-adrenoceptorenblokker, en/of een 35 zout daarvan, in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm brengt. 8000332

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men als actief bestanddeel A) cis-6-(4-aceetamido-fenyl)-1,2,3,4,4a,1Ob-hexahydro-8,9-dimethoxy-2-methyl-benzo/c/-/1,6/naftyridine toepast.

3. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat men als actief bestanddeel B) 4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indool toepast.

4. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat men als actief bestanddeel B) 10 4-(2-benzoyloxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-2-methylindool gebruikt.

5. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat men als actief bestanddeel B) een verbinding toepast die een -OGH^CHCH^NC groep bevat die recht- 0- 15 streeks via het zuurstofatoom op de 1-plaats aan een arylgroep is gebonden.

6. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat men als actief bestanddeel B) een verbinding toepast die een -CHCH.Ni groep bevat die rechtstreeks f ^ 20 0- via het koolstofatoom op de 1-plaats aan een arylgroep is gebonden.

7. Werkwijze volgens conclusies 1, 2, 5 en 6, met het kenmerk, dat men als actief bestanddeel B) een verbinding met intrinsieke sympathomimetrische werking toepast.

8. Werkwijze vigens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat men een geneesmiddel toepast waarin de bestanddelen Δ) en B) in een gewichtsverhouding van ongeveer 500:1 en ongeveer 1:1 aanwezig zijn.

9. Werkwijze volgens een der voorgaande 30 conclusies, met het kenmerk, dat men een preparaat bereidt of vervaardigt waarin de bestanddelen A) en B) in een gewichtsverhouding tussen ongeveer 200:1 en ongeveer 2:1 aanwezig zijn.

10. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat men een geneesmiddel bereidt of ver- 35 vaardigt waarin de actieve bestanddelen A) en B) met elkaar zijn gemengd. 8000332 y %

11. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat de actieve bestanddelen A) en B) met dragers zijn gemengd.

12. Werkwijze volgens een der voorgaande 5 conclusies, met het kenmerk, dat men een preparaat bereidt of vervaardigt waarin de actieve bestanddelen A) en B) in een voor therapeutische doeleinden geschikte doseringsvorm aanwezig zijn.

13. Werkwijze voor het behandelen van coronaire hartaandoeningen, met het kenmerk, dat men deze aandoe- 10 ningen behandelt met een preparaat vervaardigd of bereid volgens conclusie 1-12.

. 14. Werkwijzen als beschreven in de be schrijving en/of voorbeelden.

15. Gevormde geneesmiddelen, verkregen onder 15 toepassing van een werkwijze volgens conclusie 1-12 en 14. y -.c'" 8 0 0 0 3 3 2