NL7809986A - Werkwijze voor het bereiden van natrium amoxicilline geschikt voor injectiepreparaten, alsmede deze verbin- ding bevattende gedoseerde injectiepreparaten en de bereiding ervan. - Google Patents

Description

9 f \ Λ Α *

Gist-Brocades N.V. te Delft Nederland.

Werkwijze voor het bereiden van natriumamoxicilline geschikt voor injectiepreparaten, alsmede deze verbinding bevattende gedoseerde injectiepreparaten en de bereiding ervan.

Door aanvrager worden als uitvinder genoemd: Annita Bagerman-Deetman,

Hayo de Jonge, Jan Willem Groenendaal en Gerrit Jan Sijbrands.

. De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze ter berei- • ding van natriumamoxicilline van verbeterde kwaliteit, geschikt voor i gebruik in injectiepreparaten, alsmede deze verbinding bevattende gedoseerde injectiepreparaten en de bereiding ervan, en meer in het 5 bijzonder een werkwijze ter bereiding natriumamoxicilline van verbeterde kwaliteit door middel van een vriesdroogwerkwijze.

Een dergelijke werkwijze is bekend uit bijvoorbeeld de Nederlandse ter inzage gelegde octrooiaanvrage no. 7707494. Hierin wordt een werkwijze beschreven waarbij men een oplossing van natrium-10 , amoxicilline vriesdroogt in een oplosmiddelsysteem, bevattende water waaraan als stabilisator tenminste een secundaire of tertiaire alkanol met 4 of 5 koolstofatomen is toegevoegd, die tenminste voor 5 gew/vol % oplosbaar is in water bij 25°C, terwijl voorts bij voorkeur tenminste 4-50 gew/vol % secundaire of tertiaire alkanol aan-15 wezig is.

De tertiaire alkanol is bij voor2<eur t-butanol, doch aangegeven is ook dat het oplosmiddelsysteem eveneens geringe hoeveelheden van andere farmaceutisch aanvaardbare oplosmiddelen, zoals primaire alcoholen kan bevatten.

20 Een nadeel van deze preparaten is de aanwezigheid van lichaamsvreemde oplosmiddelresten, die, hoewel zij toxicologisch aanvaardbaar zijn, bij toediening van het uiteindelijk injectiepre- 7809986 _ _ ♦ -» preparaat tot allerlei ongewenste nevenverschijnselen aanleiding kunnen geven; in het droge eindprodukt kan hun gehalte tot ongeveer 1 6% bedragen.

Het was ook bekend om steriele kristallijne cefalosporinen, 5 geschikt voor parenterale toediening, te bereiden door middel van vriesdrogen. Uit bijvoorbeeld het US-octrooischrift no, 4,029,655» en meer in het bijzonder uit het Belgische octrooischrift no.

861,135, betreffende de bereiding van een stabiel natrium cefalotin poeder voor parenterale toediening door middel van vriesdrogen van 10 een voordf bereide oplossing van natrium cefalotin in een 2-10% j I i alcohol of aceton bevattende waterige oplossing. Voorts kan worden ! genoemd de Nederlandse ter inzage gelegde octrooiaanvrage no, 7712823, betreffende de bereiding van kristallijn, gemakkelijk oplosbaar natrium cefazoline door middel van vriesdrogen van een 2-25%' i 1 5 ! alkanol bevattende waterige oplossing, waarbij de uitgangsoplossing 1 ' langzaam wordt afgekoeld. Voor de aldus verkregen preparaten gelden j dezelfde nadelen als die hiervoor zijn vermeld.

Anderzijds blijkt uit een groot aantal de laatste jaren verschenen octrooischriften duidelijk een grote activiteit ten aan-20 zien van het zoeken naar amoxicilline preparaten, die gemakkelijk ; tot de gebruikelijke, voldoende stabiele injectieoplossingen kunnen ; worden geconstitueerd en die tevens in droge vorm voldoende stabiel ; zouden moeten zijn. Duidelijk wordt ook uit bedoelde octrooilitera- tuur dat de algemeen ontwikkelde opvatting van deskundigen is, dat 25 : bij de bereiding van injectiepreparaten van amoxicilline zeker niet , ' zonder meer de gebruikelijke methoden, toegepast ten behoeve van vroeger ontwikkelde semi synthetische penicillinen zoals bijvoorbeeld ampicilline, kunnen worden toegepast in verband met de duidelijk afwijkende chemische en fysische eigenschappen van amoxicilline. 30 Enerzijds worden derhalve allerlei voorstellen gedaan om te komen tot een aangepaste bereiding van preparaten die de gebruikelijke alkalimetaalzouten van amoxicilline en derivaten ervan bevatten en anderzijds blijkt de deskundige al meer geneigd te zijn te zoeken naar goed constitueerbare en goed injecteerbare preparaten, 35 waarin zich zouten van amoxicilline met alternatieve kationen bevinden.

7809986

Bijvoorbeeld in de Nederlandse ter inzage gelegde octrooiaanvrage no. 7509701 wordt een werkwijze beschreven voor de bereiding van het cholinezout respectievelijk het N-methyl-D glucamine- ( zout van amoxicilline volgens op zichzelf gebruikelijke methoden, 5 terwijl in de Nederlandse ter inzage gelegde octrooiaanvrage no.

7509698 de bereiding van het argininezout van amoxicilline wordt beschreven. Deze zouten van amoxicilline zouden leiden tot nieuwe niet-toxische, parenteraal toe te dienen vormen van amoxicilline onder instandhouding van de antibiotische eigenschappen, terwijl 10 tevens expliciet wordt vermeld op blz. 1 dat zowel amoxicilline zelf! als de tot dusver bekende zouten ervan niet op bevredigende wijze parenteraal kunnen worden toegediend. Ook in voorbeeld 4 van de Japanse ter inzage gelegde aanvrage J 51032.723 wordt de bereiding , beschreven van een geschikte injectieoplossing die amoxicilline en 15 het natriumzout van glycine bevat.

In bijvoorbeeld DT-0S-254Ó523 wordt beschreven een werkwijze voor de bereiding van zouten van D-a-carboxyamino-p-hydroxy-benzyl penicilline,eveneens met het doel bevredigende injecteerbare amoxicilline preparaten te bereiden. Ook hier wordt op blz. 2 weer 20 expliciet vermeld dat de bereiding van injecteerbare preparaten van amoxicilline veel moeilijker bleek te zijn dan aanvankelijk werd verwacht, zulks in verband met de instabiliteit van amoxicilline bevattende oplossingen welke veroorzaakt wordt door de ontleding van amoxicillinezouten in waterige oplossingen.

25 Volgens genoemd octrooischrift zouden bij voorkeur mengsels van het natriumzout van amoxicilline en het dinatriumzout van D-a-carboxyamino-p-hydroxybenzyl penicilline dienen te worden toegepast.

In de Nederlandse ter inzage gelegde octrooiaanvrage no.

30 7602180 wordt een werkwijze beschreven voor het bereiden van een injecteerbaar preparaat van amoxicilline dat na het gereedmaken voor injectie een goede stabiliteit bezit en goed wordt getolereerd bij toediening. Dit preparaat bestaat uit een poeder, dat gemakkelijk kan worden geconstitueerd tot een injecteerbaar preparaat door 35 toevoegen van een waterig vehiculum. Het poeder bestaat uit fijne - 3 - 78 0 9 9 8 6 deeltjes van amoxicilline trihydraat bekleed met een dispergeermid-del waarbij de verhouding van amoxicilline trihydraat tot disper- j geermiddel van 1000:1 tot ?Q:1 bedraagt. De bedoelde fijne deeltjes ; zouden een gemiddelde diameter van 2 μ tot 20μ moeten bezitten, 5 waarbij tenminste 95% een diameter zouden moeten hebben tussen 0,5μ · en 50μ, terwijl 10 tot 100% van het oppervlak met dispergeermiddel bekleed zou dienen te zijn. Als dispergeermiddel wordt voorgesteld een mengsel van stoffen die tenminste één in water oplosbaar polymeer materiaal bevatten met een gemiddeld molecuulgewicht van 6000 10 tot 400.000, zoals polyvinylpyrrolidon, vinylpyrrolidon/vinylacetaat' copolymeren, natriumcarboxymethylcellulose, polyvinylalcohol, dex--tran en natriumalginaat en bij voorkeur polyvinylpyrrolidon, en een bevochtigend middel, zoals lecithine, fosfolipiden, sorbitan vetzure esters en meer in het bijzonder lecithine.

15' Om dezelfde redenen werd gezocht in de richting van chemisch gemodificeerde amoxicilline derivaten, die na toediening in het lichaam op zodanige wijze ontleden dat (opnieuw) amoxicilline . ontstaat. Gewezen kan worden op het ÜS-octrooischrift no, 4,035,381 ! en de Nederlandse ter inzage gelegde octrooiaanvrage no. 7701480.

20 Verrassenderwijze werd nu gevonden dat verbeterde, rela tief lang stabiel blijvende natriumamoxicilline preparaten kunnen worden bereid, die gemakkelijk geconstitueerd kunnen worden tot stabiele, goed injecteerbare oplossingen, vrij van allergische reacties veroorzakende chemicaliën, door aan een suspensie van 25 1 amoxicilline trihydraat in water zo snel mogelijk een overmaat natriumhydroxide toe te voegen tot het amoxicilline volledig in op-- lossing is gegaan, waarna direct een gedeelte van de overmaat loog wordt geneutraliseerd met zoutzuur, waarbij de temperatuur wordt gehouden tussen 0 en +30°C en bij voorkeur bij 20-25eC, gevolgd door 30 steriel filtreren van de verkregen oplossing, afvullen in injectie-flacons, invriezen en vriesdrogen.

Bij voorkeur worden de uitgangshoeveelheden amoxicilline trihydraat, natronloog en zoutzuur zodanig gekozen, dat een eindcon- ; centratie van 2,5-15 gew.% en bij voorkeur van 5 gew.% aan natrium ; 35 amoxicilline wordt bereikt. !

De heldere oplossing van het amoxicilline zout wordt verkre- t gen door aan een 7809986 — 4 — suspensie van amoxicilline trihydraat in water onder krachtig roeren een natriumhydroxide oplossing toe te voegen tot een molaire overmaat aan natriumhydroxide is bereikt van ten hoogste 15 mol% en bij voorkeur groter dan 9 mol%, waarna de overmaat NaOH zo snel mogelijk 5 gedeeltelijk wordt geneutraliseerd tot tenminste ong. 3 molj£, en bij, voorkeur ongeveer 5 mol% natriumhydroxide in overmaat aanwezig is.

Als gevolg van deze gedeeltelijke neutralisatie is dan tevens ongeveer 10 mol% natrium chloride in de oplossing aanwezig.

Het zal duidelijk zijn dat de amoxicilline oplossing onder : 10 aseptische omstandigheden gefiltreerd, in flacons afgevuld, ingevroren en gevriesdroogd zal moeten worden. Hierbij wordt bij voorkeur gebruik gemaakt van injectieflacons en rubber stopjes, speciaal bestemd voor het vriesdroog proces. De flacons worden zodanig afgevuld dat zij resp. een hoeveelheid van 0,10-5 g en bij voorkeur 0,25, 0,5 15 en 1 g van het uiteindelijke natrium amoxicilline preparaat bevatten. Het invriezen en vriesdrogen kan worden uitgevoerd in de daarvoor algemeen gebruikelijke apparatuur, zoals bijv. een Sec.Froid SA CH-1024 lyolab D vriesdroog-installatie of Leybold vriesdroger. Het zal duidelijk zijn dat het invriezen ook buiten de eigenlijke vriesdroog-20 apparatuur kan plaatshebben.

Voor het invriezen wordt de verkregen amoxicilline oplossing bij voorkeur in 1 tot 2,5 uur afgekoeld tot -20° tot -60eC en bij voorkeur -20® tot -30®C bij atmosferische druk. Vervolgens wordt de druk verminderd tot 9,0 - 12,0 N/m en bij voorkeur 10 N/m en 25 wordt de temperatuur vervolgens langzaam verhoogd tot 0®C in 24-30 1 uren en bij voorkeur in ongeveer 25 uren waarbij het vacuum langzaam 2 stijgt tot ongeveer 8 N/m, Hierna wordt de temperatuur door verwarming opgevoerd tot kamertemperatuur in 4-5 uren onder handhaving van het vacuum oplopend tot 8 N/m .

30 Verrassenderwijs werd nu gevonden dat volgens de hiervoor beschreven werkwijze natrium amoxicilline preparaten kunnen worden verkregen, die minder dan 3,5¾ ontledingsprodukten bevatten en een verbeterde stabiliteit vertonen zowel in de vorm van droog preparaat als in oplossing, terwijl bovendien geen stabilisatoren of organische 35 oplosmiddelen aanwezig zijn, die aanleiding tot de ongewenste neven-verschi jnselen kunnen geven.

7809986 - 5 -

Volgens de onderhavige werkwijze worden bij voorkeur flacons a 0,5 g bereid door 10 ml van een 5 gew.% natrium amoxicil-line oplossing af te vullen, in te vriezen en te vriesdrogen, of flacons a 1 g bereid door 20 ml van een 5 gew.% natrium amoxicilline; 5 oplossing af te vullen en te vriesdrogen.

Per 500 mg natrium amoxicilline zijn in het uiteindelijk verkregen preparaat 5-12 mg en bij voorkeur 7-8 mg natrium chloride aanwezig.

Weliswaar is het bekend uit bijvoorbeeld het Duitse 10 Patentschrift 2623835, om natrium ampicilline door middel van vries-, drogen te bereiden door aan een waterige suspensie van ampicilline bij een temperatuur niet hoger dan 4eC, een waterige oplossing van een equimoleculaire hoeveelheid of een hoeveelheid tot aan 10% ondermaat aan natronloog, natriumbicarbonaat of natriumcarbonaat zodanig 15 toe te voegen, dat plaatselijk geen te hoge concentratie aan alkali I - optreedt, de verkregen oplossing onmiddellijk steriel te filtreren; en het filtraat in te vriezen en te lyofiliseren. Gezien de overbe- i kende verschillen in chemische en fysische eigenschappen tussen ampicilline en amoxicilline was het zeker niet voorspelbaar dat een 20 voor de bereiding van natrium ampicilline bruikbare bereidingswijze in enigermate analoge vorm voor de bereiding van nagenoeg zuivere natrium amoxicilline bruikbaar zou zijn. Waar reeds zovele pogingen ' hadden gefaald of althans tot slechts gedeeltelijke successen hadden geleid, kan van voorspelbaarheid van de bruikbaarheid van een nieuwe 25 methode niet meer gesproken worden.

Noch de bij de deskundigen op dit vakgebied reeds eerder genoemde heersende opvattingen zoals vermeld in of impliciet blijkend uit de recentelijk voorgestelde oplossingen van het probleem om tot geschikte injectiepreparaten van amoxicilline te komen, noch de 30 in het Duitse PS 2623835 gegeven aanwijzingen om hoogstens een equimoleculaire hoeveelheid natrium hydroxide toe te passen en over-alkalisering te voorkomen, brengen een deskundige op de gedachte, om grotere dan strikt noodzakelijk lijkende hoeveelheden natronloog toe te passen. Deze maatregel volgens de uitvinding lag bovendien 35 ook beslist niet voor de hand o.g.v. het gestelde in bijvoorbeeld

Canadian Journal of Pharmaceutical Sciences 1_2 (1977) no. 3, blz. 83 78 0 9 9 8 8 _ 6 _ rechter kolom, waaruit blijkt dat de pH van de maximale stabiliteit van amoxicilline 5,77 is en dat de ontledingssnelheid niet schijnt toe te nemen tot dat de pH beneden 5,5 of boven 6,5 wordt gebracht, terwijl de optimale voorwaarden voor stabiliteit van waterige oplos-5 singen van amoxicilline liggen in het gebied van pH 5,8 tot 6,5 onder toepassing van een citraat buffer, terwijl volgens de thans voorgestelde werkwijze tijdelijk een pH van 8-9 bereikt wordt.

De volgens de uitvinding verkregen preparaten kunnen worden geconstitueerd tot de gewenste waterige injectie oplossingen volgens 10 op zichzelf bekende methoden. '

De uitvinding wordt toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden.

Voorbeeld 1

Bij 20e—25eC wordt binnen 5 minuten 64,5 mmol (27,06 g) 1 5 amoxicilline trihydraat gesuspendeerd met behulp van een Ila homo-genisator type X-1020 in ca. 350 ml steriel pyrogeenvrij water.

Binnen 5 minuten wordt 74,2 mmol (2,97 g in 50 ml steriel pyrogeenvrij water) NaOH druppelsgewijze toegevoegd onder krachtig roeren.

De heldere oplossing wordt direct daarna met 6,45 mmol (12,9 ml 20 0,50 N) HCl geneutraliseerd. De oplossing wordt overgebracht in een maatkolf van 500 ml en er wordt aangevuld met steriel pyrogeenvrij water. De oplossing wordt bacterievrij gefiltreerd onder aseptische omstandigheden met behulp van bijvoorbeeld een roestvrijstalen Sartorius filterhouder type 16245 voorzien van een Sartorius mem-25 braanfliter met een poriëngrootte van 0,2 Mm, type 11307, gekoppeld aan een Sartorius luchtcorapressor type AL-17. 10 ml porties van de gefiltreerde oplossing worden onder aseptische omstandigheden telkens afgevuld in 20 ml injectieflacons met behulp van een Brand dispenser type 7050-15. In drie flacons worden temperatuurvoelers aangebracht 30 behorend bij de Sec.Proid vriesdrooginstallatie type lyolab D. De flacons worden voorzien van speciaal voor het vriesdrogen bestemde rubberstopjes.

De gevulde flacons worden overgebracht op een van de drie droogplaten van de droogkamer, nadat de platen van te voren met 35 behulp van het invriesbad op -20° tot -25eC zijn gebracht waarbij 78 0 99 86 — 7 — de droogkamer wordt doorspoeld met ongeveer 600 l/uur, door 0,2 pm gefiltreerde stikstof. Eén temperatuurvoeler wordt bevestigd in de droogplaat, waarop de flacons staan. Tijdens het gehele procédé daarna wordt de temperatuur van de drie flacons en de droogplaat 5 geregistreerd met behulp van de Sec.Proid recorder.

In figuur 1 wordt bij wijze van voorbeeld een voor de onderhavige werkwijze karakteristiek verloop van resp. de temperatuur van het produkt, de temperatuur van de droogplaat en de absolute druk met de tijd weergegeven vanaf het begin van invriezen. Het ver-10 loop van de temperatuur van het produkt is aangegeven d.m.v. curve (a) , het verloop van de temperatuur van de droogplaat d.m.v. curve (b) en het verloop van de absolute druk d.m.v. curve (c). Het punt (1 ) in de curve (c) geeft het aanzetten van de vacuumpomp aan, ter- ; wijl het punt (2) in de curve (b) het aanzetten van de drocgplaat-1 5 verwarming aangeeft.

Nadat ijsvorming in de flacons is opgetreden en de temperatuur na ongeveer 1 uur is gedaald tot ca. -20eC, wordt de droogkamer gevacueerd nadat de stikstoftoevoer is afgesloten en de condensor is ingeschakeld·

De koeling van de droogplaten wordt uitgeschakeld, waar-?0 door deze langzaam in temperatuur oplopen. De droogperiode duurt ongeveer 24 uur. De thermostaat voor de plaatverwarming wordt ingeschakeld nadat de produkttemperatuur boven 10°C is gestegen en ge-'lijk is aan de plaattemperatuur en nadat er geen ijs meer in de flacons is te zien. De temperatuur van de thermostaat wordt ingesteld 25 op 30°C en er wordt gedroogd gedurende ca. 5 uur. De thermostaat, vacuumpomp en de koeling van de condensor worden uitgeschakeld en het vacuum van de droogkamer wordt opgeheven door middel van toevoer van door 0,2 pm gefiltreerde stikstof. De flacons worden in de vries-droger gesloten. Na verwijdering uit de vriesdroger worden de flacons. 30 met aluminium fels capsules met behulp van een Fermpress handcrimper ! type type H-207 verzegeld.

De aldus verkregen charges werden vervolgens geanalyseerd ten aanzien van gehalte natrium amoxicilline, gehalte ontledings-produkten, water gehalte, natrium chloride gehalte, helderheid van 35 de oplossing. pH van de oplossing, infrarood spectrum en PMS spectrum, 78 0 9 9 8 6 - 8 -

De analyse resultaten van de bereide batch waren als volgt: gehalte (microbiologisch) natrium amoxicilline 93,3/¾ gehalte (mercurimetrisch) natrium amoxicilline 94,3% gehalte ontledingsprodukten (mercurimetrisch) 3,6% 5 oplosbaarheid:10 g/v % oplossing in water blijft minstens 1 uur helder pH 10% g/v % in water 8,7 watergehalte (Karl Fischer) 2,2%

De structuur van natrium amoxicilline werd door IR en PMR spectra bevestigd.

Voorbeeld 2 10 Volgens nagenoeg dezelfde bereidingswijze van voorbeeld 1 worden een aantal charges natrium amoxicilline preparaat bereid, waarbij een aantal parameters worden gevarieerd t.o.v. de overeenkomstige in voorbeeld 1.

De resultaten verkregen volgens voorbeeld 1 en 2 zijn i 15 samengevat in de hierna volgende tabel 1, en figuren 2, 3 en 4.

7809986 CL.

*\k η σ* σ ο*

CD Ο 3!Q*TlWaOCD> SD

< ο ρ η ρ *5 in cd rt ft. _ η· (V ju* ro ju* ui ju* 10 su*ui 5U*-» 0)* ju* (O ju*ro Sr

«5 OOOOOOOO O

p, i—r —»0—»0—»—»0 O Γ0 •W <!

iCH UHiOH yiHOHflH UlH UlH CD

CD Sl)JBP)p)P)p)Plp) CD

cs Ωιρηη<βηηο<οη<«η £

OOOOOOOO SP

PJ PPPPPPPP CD

S inininininininin h· w a w ro iu ro ro ui- h O rt ft ff Ό O O O O O O O O ο η· o Ό (t H· Ci

CD I I I I I » I I Q P in » 3 Ρ P

o roiUvjlUirouiVlIO 4 1 "t3 Ifi CD > rt ui en ui ui · in w· p .

)¾ IIP)

!ü H

·< <» ui 3 a o in

JU 3 JU CD P) < CD

P O rt p O CD

-»-»coro-»coro-» m h- rt W M P

5B uiUiOOunOOui CD P 3 CD

>$. p) <J pi Ui 1-1 M O'p) si O )·*· O* rt t-1 i ρ (ίο P> CS rt

p, in P 5S O CD

fD 3 JU CD JU < P

ρ -» -» -* -» o rt S3 O CD

N UuiuiOuiuiOui H H' rt S 3 ^ O CD P 3 P)

Π 3* JU P JU P

hj. M JU* P)

rt H· rt CD

O » P

O CD

0 3 3 Ω g P CD

1-j SQ\QVO»-0 VOSOVO CDCDH-30) ca OJui-»-P» rOUi-P rt Ρ H O rt Ό ο .· ί · <« i»···· p η h1 χ ρ p w vo co -o -* -» ro 10 Si H' H· H· o

Ρ Ρ I g CD

£ H· CD 3 H} o l o P C3*

ft. PI

rt rt Ω g Ρ P

ft, VOVOVOO VO CO Ό Η· Ϊ3“ Η· 3 JU Λ cd ολ ui co ui I -Ρ» ui ui . in CD μ O rt ft « ^ , ·· i* *· O 0 l—1 X p m X* co co co —» co ω co ff η η· η· h· fj CD P 1 g

p I CD 3 P

3 ju* Π) P <i fs* 3 O rvtl ft, O 4 CD -PCOUlUl Ultow CD S 3 Ρ Η· Ρ H*

P · ^ « -. I ·* * » D^rtPCDOprtCD

Q. 00 CO CO O !U IU ff\ Ρ Η· P ft, *ft H (J1 rD · I I · W CD JP.

w I I p

pj O

3 IQ

Ο K CD

X —» ro ro ro —»10*0 ju p l-j. 4 I -. ·. <· >i. .rt O 03U5<DU1 O') CO ro CD·

Η· P

H

m· p'crp'P'rtcrcrcff ρ·ρ·0-»

P CDCDCDCDPCDCDCD CDCD ^ O

CD 1—1 I—» J—1 I—1 O f—1 I—1 t*™1 53,0,p,0,rDp.p,P, ft· ft* u;0 W CDCDCDCDCffCDCDCD CD «J \ rt PPPPCDPPP P 2. <

2 M ‘ PX

n *,« S Λ C OOCOVOCOOOVOOOCO Ό ? p «««««««« S3 ™

οο·οθνο<ιθνο·<ι V

U1 U1 nj ^ 78 0 9986 _10__ ‘Λ··

' V

In figuur 2 is het verband tussen de stabiliteit van 5 en 10 gew.% natrium amoxicilline oplossingen vóór het vriesdrogen en de tijd weergegeven, waarbij curve (d) betrekking heeft op de 10 gew.% oplossing en curve (e) op de 5 gew.% oplossing. Uitgezet zijn langs 5 de assen resp. het d«m«v« mercurimetrische titratie gemeten percentage ontledingsproducten en de tijd·

In figuur 3 wordt het verband tussen de stabiliteit in water van het gevriesdroogde natrium amoxicilline preparaat en de tijd weergegeven, waarbij curve (f) een 20 gew.% oplossing betreft, , 10 curve (g) een 10 gew.% oplossing betreft en curve (h) een 5 gew.% oplossing betreft.

Het gevriesdroogde uitgangspreparaat was bereid door amoxicilline trihydraat te suspenderen in water bij kamertemperatuur, toevoegen van 15 mol% overmaat NaOH, neutraliseren met HC1 oplossing 15 tot een 5% molaire overmaat NaOH, filtratie van de 5 gew.% natrium amoxicilline oplossing m.b.v. een 0,2 μ filter en afvullen in F 20 flacons a 10 ml gevolgd door vriesdrogen.

De flacons met het gevriesdroogd preparaat waren 10 weken bewaard bij 5°C.

20 Uitgezet zijn langs de assen resp. het d*m»v· mercurime trische titratie gemeten percentage ontledingsproducten en de tijd· 78 0 9 9 8 6 \ -11-

Claims (11)

1. Natrium amoxicilline preparaten, die gemakkelijk gecon-, ! f ; stitueerd kunnen worden tot stabiele, goed injecteerbare oplossingen^ die vrij van allergische reacties veroorzakende chemicaliën zijn en welke naast natrium amoxicilline, natrium hydroxide en natrium i 5. chloride bevatten, ;

2, Natrium amoxicilline preparaten volgens konklusie 1, met het kenmerk, dat per 500 mg natrium amoxicilline, 5-12 mg natrium chloride aanwezig zijn·

3, Natrium amoxicilline preparaten volgens konklusies 1 10 en 2, met het kenmerk, dat per 500 mg natrium amoxicilline, 7-8 mg natrium chloride aanwezig zijn·

4, Gevormde natrium amoxicilline preparaten bestaande uit een ampul, gevuld met een preparaat volgens konklusies 1-3.

5. Gedoseerde preparaten volgens konklusie 4, met het ken-15 merk, dat een injectieflacon ongeveer 0,25 g, 0,5 g of 1 g preparaat ; bevat.

6. Werkwijze ter bereiding van gemakkelijk tot injectie-vloeistoffen constitueerbare natrium amoxicilline preparaten door middel van vriesdrogen, met het kenmerk, dat aan een suspensie van 20 amoxicilline trihydraat in water zo snel mogelijk een overmaat natrium hydroxide wordt toegevoegd tot het amoxicilline volledig in ; oplossing is gegaan, waarna direct een gedeelte van de overmaat loog wordt geneutraliseerd met zoutzuur, waarbij de temperatuur ! tussen 0 en 30eC wordt gehouden, gevolgd door steriel filtreren van ! 25 de verkregen oplossing, afvullen in injectieflacons, invriezen en vriesdrogen,

7. Werkwijze volgens konklusie 6, met het kenmerk, dat een' natrium hydroxide oplossing wordt toegevoegd aan een suspensie van 30 amoxicilline trihydraat in water tot een molaire overmaat aan natrium hydroxide is bereikt vein ten hoogste 15 mol%, waarna de overmaat natrium hydroxide zo snel mogelijk wordt geneutraliseerd tot tenminste ongeveer 3 mol% overmaat aanwezig is.

8. Werkwijze volgens konklusies 6 en 7, met het kenmerk, 35 dat natrium hydroxide wordt toegevoegd tot een aanvankelijke molaire; i overmaat aan natrium hydroxide groter dan 9 mol%. 7809986 O-- - 12 _ ^ Λ Λ ** »

9. Werkwijze volgens konklusies 6-8f met het kenmerk, dat de overmaat natrium hydroxide wordt geneutraliseerd tot ongeveer j i 5 mol%. '

10, Werkwijze volgens konklusies 6-9, met het kenmerk, dat 5 uitgangshoeveelheden amoxicilline trihydraat, natronloog en zoutzuui? zodanig gekozen worden, dat een eindconcentratie van ^ 5 gew.% aan natrium amoxicilline wordt bereikt.

11. Werkwijze voor het bereiden van natrium amoxicilline bevattende injectieoplossingen volgens op zichzelf bekende methoden, 10 met het kenmerk, dat een natrium amoxicilline preparaat volgens konklusie 1 wordt opgelost tot een waterige oplossing. i i 78 0 99«fi • υ - 13 -