NL1029457C2 - Androgeenmodulatoren. - Google Patents

Androgeenmodulatoren. Download PDF

Info

Publication number
NL1029457C2
NL1029457C2 NL1029457A NL1029457A NL1029457C2 NL 1029457 C2 NL1029457 C2 NL 1029457C2 NL 1029457 A NL1029457 A NL 1029457A NL 1029457 A NL1029457 A NL 1029457A NL 1029457 C2 NL1029457 C2 NL 1029457C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
benzonitrile
trifluoromethyl
cyclohexyloxy
alkyl
group
Prior art date
Application number
NL1029457A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1029457A1 (nl
Inventor
Huangshu Lei
Mark Laurence Boys
Lain-Yen Hu
Donna Michele Iula
Yvonne Dorothy Smith
Daniel Yunlong Du
Victoria Leigh Downs
William Glen Harter
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35079243&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NL1029457(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NL1029457A1 publication Critical patent/NL1029457A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1029457C2 publication Critical patent/NL1029457C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

-Λ
ANDROGEENMODULATOREN
5 GEBIED VAN DE UITVINDING
De onderhavige uitvinding is gericht op een nieuwe klasse van 4-cycloalkoxybenzonitrilen en op de toepassing daarvan als androgeenreceptormodulatoren. Andere aspecten van de uitvinding zijn gericht op de toepassing van deze 10 verbindingen voor het verminderen van talgsecretie en op het stimuleren van haargroei.
ACHTERGROND VAN DE UITVINDING
Alopecia, of kaalheid, is een veel voorkomend probleem, waarvoor de medische wetenschap nog een oplossing 15 moet vinden. Ofschoon androgenen geassocieerd zijn met kaal worden, is het fysiologische mechanisme waardoor dit haarverlies plaatsvindt niet bekend. Het is echter bekend dat de haargroei veranderd is bij personen die aan alopecia lijden.
20 Haar groeit niet continu maar ondergaat cycli van ac tiviteit die perioden van groei, van rust en van uitvallen omvatten. De hoofdhuid van de mens bevat typisch 100.000 tot 350.000 haarvezels of haarschachten, die metamorfose ondergaan in drie afzonderlijke stappen: 25 (a) gedurende de groeifase (anageen) penetreert het haarzakje (d.w.z. de haarwortel) diep in de dermis waarbij de cellen van het haarzakje zich snel delen en differentiëren in het proces van synthetiseren van keratine, de overheersende component van haar. Bij niet-kalende mensen 30 duurt deze groeifase één tot vijf jaar; (b) de overgangsfase (catageen) wordt gemarkeerd door het ophouden van de mitosis en duurt twee tot drie weken; en (c) de rustfase (telogeen) waarbij het haar maximaal 35 12 weken in de hoofdhuid blijft, totdat het wordt verdron gen door nieuwe folliculaire groei uit de onderliggende hoofdhuid.
<1 Λ 0 0 Δ R 7 Λ *> - 2 -
Bij de mens is deze groeicyclus niet gesynchroniseerd. Een individu zal duizenden haarzakjes in elk van deze drie fasen hebben. Maar de meest van de haarzakjes zullen in de anageenfase zijn. Bij gezonde jongvolwassen 5 mensen kan de anageen/telogeen-verhouding wel 9 tot 1 zijn. Bij individuen met alopecia kan deze verhouding gereduceerd zijn tot 2:1.
Androgenetische alopecia komt voort uit activering van een erfelijke gevoeligheid om androgene hormonen te 10 laten circuleren. Het is het meest voorkomende type alopecia. Zowel mannen (50%) als vrouwen (30%), in hoofdzaak van kaukasische oorsprong, hebben er last van. Geleidelijke veranderingen in de dikte en de lengte van de haar-schacht worden ondervonden in de loop van de tijd en met 15 het klimmen der jaren, bij sommigen vroegtijdig. Terminaal haar wordt geleidelijk omgezet in kort, plukkig, kleurloos droog haar. Mannen van boven de 20 en vrouwen van boven de 30 of de 40 beginnen dus te merken dat hun haar fijner en korter wordt. Bij mannen treedt het meeste haarverlies op 20 op de kruin van het hoofd. Bij vrouwen treedt dunner worden op over de gehele hoofdhuid. Zoals hierboven besproken wordt de anageen/telogeenverhouding aanzienlijk gereduceerd, resulterend in minder haargroei.
Minoxidil, een kaliumkanaalopener, bevordert de haar-25 groei. Minoxidil is in de Verenigde Staten in de handel verkrijgbaar onder de merknaam Rogaine®. Ofschoon het exacte werkingsmechanisme van minoxidil onbekend is is de uitwerking ervan op de haargroeicyclus goed gedocumenteerd. Minoxidil bevordert de groei van het haarzakje en 30 verlengt de tijdsduur gedurende welke het haarzakje in de anageenfase is (d.w.z. verhoogt de anageen/telogeen-verhouding) .
Ofschoon minoxidil de haargroei bevordert kan de cosmetische effectiviteit van deze groei aanzienlijk varië-35 ren. Bijvoorbeeld Roenigk rapporteerde de resultaten van een klinische proef uitgevoerd met 83 mannen die een topi-sche oplossing van 3% minoxidil gebruikten gedurende een 1 o 2 9 4 5 7 , •0' ' ' - 3 - periode van 19 maanden. Haargroei trad op bij 55% van de deelnemers. Maar slechts 20% van de deelnemers beschouwden de groei als cosmetisch relevant. (Clin. Res., 33, Nr 4, 914A, 1985). Tosti rapporteerde cosmetisch aanvaardbare 5 groei bij 18,1% van zijn patiënten (Dermatologica, 173,, Nr | 3, 136-138, 1986) . Er bestaat dus op dit gebied behoefte aan verbindingen die leiden tot hogere percentages cosmetisch aanvaardbare haargroei bij patiënten met alopecia.
OVERZICHT VAN DE UITVINDING
10 Volgens de onderhavige uitvinding is een nieuwe klas se van 4-cycloalkoxybenzonitrilen gevonden. Deze verbindingen en de zouten, solvaten en pro-drugs daarvan, kunnen worden weergegeven door onderstaande formule I: 15 N^^/X1
^ O-A
20 .· waarin: a) X1 halogeen, cyaan, Ci-Cg alkoxy, halogeenalkoxy, of halogéenalkyl voorstelt en b) A een cycloalkyl- of cyloalkenylring voorstelt als 25 hieronder weergegeven: (CHz)n (CH2)n κ ίΟΗζ)η / V""' A -ίχίμ é·) v ' ^ ^ ' ^\7 30 * U (CHü)m iii (CH2)n
/JA
35 (CH^p 'pi' . (CH2)m 1029457 iv - 4 - c) n, m en p elk onafhankelijk een geheel getal van 1 tot 8 voorstellen, d) het symbool ü de eventuele aanwezigheid van één of meer dubbele koolstof-koolstofbindingen aangeeft, 5 e) R1, R1' en R2 elk onafhankelijk een substituent .
voorstellen, gekozen uit de groep bestaande uit: i) waterstof, ii) halogeen, iii) cyaan, 10 iv) hydroxy, v) (Cj.-C12)alkyl, eventueel gesubstitueerd, vi) (C2-C12) alkenyl, eventueel gesubstitueerd, vii) (C2-C12) alkynyl, eventueel gesubstitueerd, viii) (C3-C10) cycloalkyl, eventueel gesubstitueerd, 15 ix) (C3-C10) cycloalkyl (¢^-C6)alkyl, waarbij de alkyl- en de cycloalkylgroepen elk eventueel gesubstitueerd kunnen zijn, x) (C6-C10)aryl, eventueel gesubstitueerd, xi) (C6-C10) aryl (C^-Cg) alkyl, waarbij de alkyl- en de 20 arylgroep elk eventueel gesubstitueerd kunnen zijn, xii) (CH2) z-SR3, xiii) (CH2) z-OR3, xiv) (CH2)Z-NR3R4, xv) (CH2)z-COOR3, 25 xvi) (CH2)z-CONR3, xvii) (CH2)z-NCOR3 en xviii) (CH2) z-OCOR3; f) z een geheel getal van 0 tot 6 voorstelt, g) R3 een substituent voorstelt, gekozen uit de groep 30 bestaande uit waterstof, (C!-C12)alkyl, (C2-C12)alkenyl, (C2-Cx2)alkynyl, eventueel gesubstitueerd (C6-C10)aryl en (C6-C10)aryl(Ci-Cg)alkyl, waarbij de alkylgroep en de arylgroep elk eventueel gesubstitueerd kunnen zijn en f) R4 een substituent voorstelt, gekozen uit de groep 35 bestaande uit waterstof en (C^C^)alkyl.
De verbindingen van formule I zijn androgeenreceptor-modulatoren. De verbindingen hebben affiniteit voor de an- d Λ rt ft / C 1 ' - 5 - drogeenreceptor en zullen een biologisch effect veroorzaken door binding aan de receptor. Typisch zullen de verbindingen werken als antagonisten. In bepaalde uitvoeringsvormen . zullen zij werken als partiële agonisten, vol-5 ledige agonisten of weefsel-selectieve agonisten. Als an-drogeenreceptormodulatoren kunnen de verbindingen worden gebruikt voor het behandelen of verlichten van condities geassocieerd met een onjuiste activering van de androgeen-receptor. Voorbeelden van zulke condities voor antagonis-10 ten omvatten maar zijn niet beperkt tot, acne, overmatige talgsecretie,:androgene alopecia, hormoon-afhankelijke kankers zoals prostaatkanker en hirsutisme. Die verbindingen welke partiële agonisten of volledige agonisten zijn kunnen worden gebruikt voor de behandeling van osteoporo-15 se, hypogonadisme, anemie of voor het stimuleren van toeneming van de spiermassa, in het bijzonder bij uitterende ziekten.
De uitvinding is ook gericht op farmaceutische preparaten die ten minste één van de verbindingen bevatten 20 in een hoeveelheid effectief voor het moduleren van de activering van de androgeenreceptor. In een verdere uitvoeringsvorm is de uitvinding gericht op een product dat ten minste één van de verbindingen bevat verpakt voor verkoop aan het publiek, in combinatie met een gebruiksaanwijzing 25 waarin de consument wordt geadviseerd over hoe de verbinding kan worden toegepast voor het verlichten van een conditie geassocieerd met een onjuiste activering van de androgeenreceptor. Een verdere uitvoeringsvorm is gericht op de toepassing van een verbinding als diagnostisch mid-30 del voor het detecteren van een onjuiste activering van de androgeenreceptor.
In een verdere uitvoeringsvorm worden de verbindingen topisch gebruikt voor het induceren en/of stimuleren van haargroei en/of voor het vertragen van haarverlies. De 35 verbindingen kunnen ook topisch worden gebruikt voor de behandeling van overmatige talg en/of van acne.
In een verdere uitvoeringsvorm kunnen de verbindingen 1 Π 9 0 / R 7 ’ - 6 - worden gebruikt bij landbouwhuisdieren zoals runderen, varkens, kippen, vissen, enz. De verbindingen zullen de groeisnelheid verhogen en de verhouding van mager vlees tot vet in de dieren verbeteren en het voederrendement 5 verbeteren.
GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING
De koppen binnen dit document worden slechts gebruikt om de toegankelijkheid voor de lezer te verbeteren. Zij dienen op geen enkele wijze te worden uitgelegd als beper-10 kend voor de uitvinding of de conclusies.
Definities en voorbeelden
Als gebruikt in deze hele aanvrage, met inbegrip van de conclusies, hebben de volgende termen de hieronder omschreven betekenissen, tenzij specifiek anders aangegeven. 15 Meervoud en enkelvoudig worden als uitwisselbaar beschouwd, behalve bij het aangeven van aantallen: a. "halogeen" heeft betrekking op een chloor-, fluor- of broomatoom.
b. "Ci-Cg alkyl" heeft betrekking op een vertakte 20 of rechte alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen, zoals methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, pen-tyl, enz.
c. "Ci-Cg alkyl, eventueel gesubstitueerd" heeft betrekking op een vertakte of rechte alkylgroep met 1 tot 6 25 koolstofatomen, zoals methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, pentyl, enz. Zo'n alkylgroep kan eventueel gesubstitueerd zijn, waarbij maximaal 6 waterstofatomen zijn vervangen door een substituent gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, halogeenalkyl, hydroxy, thi-30 ol, cyaan en NR3R4, waarbij R3 en R4 zijn als hierboven omschreven.
d. "Ci-Cij alkyl, eventueel gesubstitueerd" heeft betrekking op een vertakte of rechte alkylgroep die 1 tot 12 koolstofatomen bevat, zoals methyl, ethyl, n-propyl, 35 isopropyl, n-butyl, isobutyl, hexyl, octyl, decyl, enz.
Zo'n alkylgroep kan eventueel gesubstitueerd zijn, waarbij maximaal 8 waterstofatomen zijn vervangen door een substi- 1 0 2 9 4 5 7 .
-9 - 7 - tuent gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, halo-geenalkyl, hydroxy, thiol, cyaan en NR3R4, waarbij R3 en R4 zijn als hierboven omschreven.
e. "C2-C12 alkenyl eventueel gesubstitueerd" heeft 5 betrekking op een rechte of vertakte koolwaterstofgroep met 2 tot 12 koolstofatomen en één of meer dubbele koolstof -koolstof bindingen. Voorbeelden van alkenylgroepen omvatten ethenyl, propenyl, 1,4-butadiënyl, 1-hexenyl, 1,3-octadiënyl en dergelijke. Zo'n alkenylgroep kan eventueel 10 gesubstitueerd zijn, waarbij maximaal 8 waterstofatomen zijn vervangen door een substituent gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, halogeenalkyl, hydroxy, thiol, cyaan en NR3R4, waarbij R3 en R4 zijn als hierboven omschre-ven.
15 f. "C2-C12 alkynyl eventueel gesubstitueerd" heeft betrekking op een rechte of vertakte koolwaterstofgroep met 2 tot 12 koolstofatomen en met één of meer drievoudige koolstof-koolstofbindingen. Voorbeelden van alkynylgroepen omvatten ethynyl, propynyl, butynyl, octynyl en dergelij-20 ke. Zo'n alkynylgroep kan eventueel gesubstitueerd zijn, waarbij maximaal 8 waterstofatomen zijn vervangen door een substituent gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy, halogeenalkyl, thiol, cyaan en -NR3R4, waarbij R3 en R4 zijn als hierboven omschreven.
25 g. "halogeenalkyl" heeft betrekking op een vertakte of rechte alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen, waarbij ten minste één waterstofatoom is vervangen door een halogeen (d.w.z. Ci-Cg halogeenalkyl). Voorbeelden van geschikte halogeenalkylgroepen omvatten chloormethyl, difluor-30 methyl, trifluormethyl, l-fluor-2-chloor-ethyl, 5-fluor-hexyl, 3-difluor-isopropyl, 3-chloor-isobutyl, enz.
h. " (Cj.-C2) alkyl gesubstitueerd met één of meer ha-logeenatomen" heeft betrekking op een rechte alkylgroep met l of 2 koolstofatomen, d.w.z. methyl of ethyl waarin 35 ten minste één waterstofatoom is vervangen door een halogeen (d.w.z. bijvoorbeeld trifluormethyl, dichloormethyl, enz.).
1029457 j .-8-.
i. " (Ci-Cj)alkoxy gesubstitueerd met één of meer halo-geenatomen" heeft betrekking op een rechte alkoxygroep met 1 of 2 koolstofatomen, d.w.z. methoxy of ethoxy waarin ten minste één waterstofatoom is vervangen door een halogeen 5 (d.w.z. bijvoorbeeld trifluormethoxy, difluormethoxy, enz.) .
j . "Ql-Cs alkoxy" heeft betrekking op een rechte of vertakte alkoxygroep met 1 tot 6 koolstofatomen, zoals methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, 10 pentoxy, enz.
k. "halogeenalkoxy" heeft betrekking op een vertakte of rechte alkoxygroep met 1 tot 6 koolstofatomen, waarbij ten minste één waterstofatoom is vervangen door een halogeen (d.w.z. Ci-Cg halogeenalkoxy). Voorbeelden van 15 geschikte halogeenalkoxygroepen omvatten chloormethoxy, difluormethoxy, trifluormethoxy, l-fluor-2-chloor-ethoxy, 5-fluor-hexoxy, 3-difluor-isopropoxy, 3-chloor-isobutoxy, enz.
l. " (C5-C10) aryl", eventueel gesubstitueerd, bete-20 kent een cyclische, aromatische koolwaterstofgroep die 6 tot 10 koolstofatomen bevat. Voorbeelden van arylgroepen omvatten fenyl, naftyl en bifenyl. Zo'n arylgroep kan eventueel gesubstitueerd zijn met maximaal 4 niet-waterstof -substituenten, waarbij elke substituent onafhankelijk 25 is gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, hydroxy, (Cj-Cg) alkyl, (Cj-Cg) alkoxy, (C^^) alkyl gesubstitueerd met één of meer halogenen, (C^Cz) alkoxy gesubstitueerd met één of meer halogenen, SR5 en NR5R6. R5 en R6 stellen elk onafhankelijk Ci-Cg alkyl of waterstof voor.
30 Deze substituenten kunnen gelijk of verschillend zijn en kunnen gesitueerd zijn in elke positie van de ring die chemisch toelaatbaar is.
m. " (C3-C10) cycloalkyl" eventueel gesubstitueerd heeft betrekking op een verzadigde of partieel verzadigde 35 monocyclische, bicyclische of tricyclische alkylgroep waarbij elke cyclische groep 3 tot 10 koolstofatomen heeft. Voorbeelden van cycloalkylgroepen omvatten cyclo- 1 0 2 9 457 _: - 9 - propyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclo-octyl en dergelijke. Zo'n cycloalkylgroep kan eventueel gesubstitueerd zijn, waarbij maximaal 4 waterstofatomen zijn vervangen door een substituent gekozen uit.de groep be-5 staande uit halogeen, cyaan, hydroxy, (Cx-C6) alkyl, (Cx-Cg)-alkoxy, (Cx-C6) alkyl gesubstitueerd met één of meer halo-geenatomen, (Cx-C2) alkoxy gesubstitueerd met één of meer halogeenatomen, SR5 en NR5R6, waarbij R5 en R6 zijn als hierboven omschreven.
10 n. "androgeen" heeft betrekking op testosteron en voorlopers én metabolieten daarvan en 5-a-gereduceerde androgenen, omvattende maar niet beperkt tot dihydrotesto-steron. Androgeen heeft betrekking op androgenen uit de teelballen, de bijnierklieren en de eierstokken, als ook 15 op alle vormen van natuurlijke, synthetische en gesubstitueerde of gemodificeerde androgenen.
o. "farmaceutisch aanvaardbaar" betekent geschikt voor toepassing in zoogdieren.
p. "zouten" heeft betrekking op farmaceutisch aan-20 vaardbare zouten en op zouten geschikt voor toepassing in industriële processen, zoals de bereiding van de verbinding.
q. "farmaceutisch aanvaardbare zouten" heeft betrekking op "farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten" 25 of op "farmaceutisch aanvaardbare base-additiezouten" afhankelijk van de structuur van de betrokken verbinding.
r. "farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten" heeft betrekking op alle niet-toxische organische of anorganische zuuradditiezouten van de base-verbindingen weer- 30 gegeven door Formule I of van een tussenverbinding daarvan. Illustratieve anorganische zuren die geschikte zouten vormen omvatten zoutzuur, broomwaterstofzuur, zwavelzuur en fosforzuur en zure metaalzouten zoals natriummonohydro-geenorthofosfaat en kaliumhydrogeensulfaat. Illustratieve 35 organische zuren, die geschikte zouten vormen omvatten de mono-, di- en tricarbonzuren. Illustratief voor zulke zuren zijn bijvoorbeeld azijnzuur, glycolzuur, melkzuur, py- _1029457, -φ - 10 - rodruivenzuur, malonzuur, bamsteenzuur, glutaarzuur, fu-maarzuur, appelzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, ascorbi-nezuur, maleïnezuur, hydroxymaleinezuur, benzoëzuur, hy-droxybenzoëzuur, fenylazijnzuur, kaneelzuur, salicylzuur, 5 2-fenoxybenzoëzuur, p-tolueensulfonzuur en sulfonzuren zoals methaansulfonzuur en 2-hydroxyethaansulfonzuur. Zulke zouten kunnen bestaan in een gehydrateerde of nagenoeg wa-tervrije vorm. In het algemeen zijn de zuuradditiezouten van deze verbindingen oplosbaar in water en diverse hydro-10 iele organische oplosmiddelen en laten ze in vergelijking met de vrije-base-vormen in het algemeen hogere smeltpunten zien.
s. "farmaceutisch aanvaardbare base-additiezouten" heeft betrekking op niet-toxische organische of anorgani- 15 sche base-additiezouten van de verbindingen weergegeven door formule I of een tussenverbinding daarvan. Illustratieve basen die geschikte zouten vormen omvatten alkalime-taal- of aardalkalimetaalhydroxiden zoals natrium-, kalium-, calcium-, magnesium- of bariumhydroxide; ammoniak en 20 alifatische, alicyclische of aromatische organische aminen zoals methylamine, dimethylamine, trimethylamine en pico-1 ine.
t. "pro-drug" heeft betrekking op verbindingen die in vivo snel worden omgezet in de moederverbinding van de 25 bovenstaande formules, bijvoorbeeld door hydrolyse in bloed. Een diepgaande bespreking wordt gegeven in T. Hi-guchi en V. Stella, "Pro-drugs as New Delivery Systems," Vol. 14 van de A.C.S. Symposium Series en in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American 30 Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, welke beide hier door door verwijzing worden opgenomen.
u. "verbinding van formule I", "verbindingen volgens de uitvinding " en "verbindingen" worden onderling verwisselbaar gebruikt in de hele aanvrage en dienen als 35 synoniemen te worden beschouwd.
v. "patiënt" heeft betrekking op warmbloedige dieren, zoals bijvoorbeeld cavia's, muizen, ratten, woestijn- 1 0 2 9 4 57 -11- ratten, katten, konijnen, honden, apen, chimpansees, kortst aar tmakaken en mensen.
w. "behandelen" heeft betrekking op het vermogen van de verbindingen tot het wegnemen, verlichten of ver- 5 tragen van de progressie van de ziekte (of conditie) van de patiënt of elke weefselbeschadiging geassocieerd met de ziekte.
x. "landbouwhuisdieren" heeft betrekking op dieren geschikt voor de productie van vlees geschikt voor con- 10 sumptie door de mens. Voorbeelden omvatten varkens, runderen, kippen, vissen, kalkoenen, konijnen, enz.
y. "isomeer" betekent "stereoisomeer" en "geometrisch isomeer" als hieronder omschreven.
z. "stereoisomeer" betekent verbindingen die één of 15 meer chirale centra bezitten en elk centrum kan bestaan in de R- of de S-configuratie. Stereoisomeren omvatten alle diastereomere, enantiomere en epimere vormen als ook race-maten en mengsels daarvan.
aa. "geometrisch isomeer" betekent verbindingen die 20 kunnen bestaan in de vormen cis, trans, anti, entgegen (E) ; en zusammen (Z) als ook mengsels daarvan.
Bepaalde van de verbindingen van formule (I) kunnen bestaan als geometrische isomeren. De verbindingen van formule (I) kunnen één of meer asymmetrische centra bezit-25 ten, en dus bestaan als twee of meer stereoisomere vormen.
De onderhavige uitvinding omvat alle individuele stereoisomeren en geometrische isomeren van de verbindingen van formule (I) en mengsels daarvan.
Voorts kunnen de verbindingen van de onderhavige uit-30 vinding bestaan in ongesolvateerde vormen en in vormen gesolvateerd met farmaceutisch aanvaardbare oplosmiddelen zoals water, ethanol en dergelijke. In het algemeen worden de gesolvateerde vormen beschouwd als equivalent aan de ongesolvateerde vormen voor de doeleinden van de onder-35 havige uitvinding. De verbindingen kunnen ook bestaan in één of meer kristallijne toestanden, d.w.z. polymorfen, of zij kunnen bestaan als amorfe vaste stoffen. Al deze 1029457 ..- 12 - •φ vormen worden omvat door de conclusies.
Alle verbindingen van formule I bevatten een fenyl-ring. Ter nadere toelichting van de uitvinding wordt hieronder het nummeringssysteem voor deze ring en het substi-5 tutiepatroon daarvan getoond: 10 4
Positie l van deze fenylring is gesubstitueerd met een cyaangroep als hierboven weergegeven. Positie 4 is 15 gesubstitueerd met een zuurstofatoom dat een ethergroep vormt. De fenylring zal verder, zoals weergegeven met X1, aan positie 2 of 3 gesubstitueerd zijn met een halogeen-atoom, een cyaangroep, een (Cx-C€) alkoxygroep, een halo-geenalkoxygroep of een halogeenalkylgroep. Typisch zal dit 20 een halogeen- of halogeenalkylgroep zijn, gesitueerd aan de 2-positie. Meer typisch zal het trifluormethyl zijn, gesitueerd aan de 2-positie van de fenylring.
Alle verbindingen van formule I bevatten een cyclo-alkyl- of cycloalkenylgroep, zoals weergegeven met A in 25 formule I {hierna collectief "cycloalkyl"). Deze cyclo- alkylgroep kan een enkele ring bevatten als aangegeven met ring (i). Deze ring kan 3 tot 10 koolstofatomen bevatten (d.w.z. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclo-octyl, cyclononyl of cyclodecyl). Maxi-30 maal 6 waterstofatomen van deze cycloalkylgroep kunnen vervangen zijn door één van de substituenten als hierboven aangegeven voor R1, R1’ of R2 {indien chemisch toelaatbaar) .
Deze substituenten kunnen gelijk of verschillend zijn. Zij kunnen zich bevinden aan hetzelfde koolstofatoom of aan 35 verschillende koolstofatomen.
Eén of meer dubbele koolstof-koolstofbindingen kan worden geïntroduceerd in deze cycloalkylring waardoor deze 1 0 2 9 4 5 7 _____________ - 13 - wordt getransformeerd tot een cycloalkenylring. Het aantal toelaatbare dubbele bindingen zal variëren met de grootte van de ring en zal nooit in een hoeveelheid zijn voldoende om aromaticiteit in de ring te introduceren. Bijvoorbeeld, 5 een cyclohexylring kan eventueel één of twee dubbele kool-stof-koolstof-bindingen bevatten; terwijl een cyclopentyl-ring slechts één dubbele koolstof-koolstofbinding kan bevatten. De dubbele bindingen kunnen zich bevinden in elke positie van de ring (welke chemisch toelaatbaar is).
10 A kan ook één van de hierboven weergegeven bicycli sche ringen voorstellen. De ringen kunnen zijn: spiro (met één gemeenschappelijk atoom, zie ring ii), gecondenseerd (met één gemeenschappelijke binding, zie ring iii) of ge-brugd (zie ring iv). Elke individuele ring kan 3 tot 10 15 koolstofatomen bevatten (d.w.z. cyclopropyl t/m cyclodecyl als hierboven beschreven). Het aantal koolstofatomen in elke ring kan gelijk of verschillend zijn. Maximaal 6 waterstofatomen van elke individuele ring kunnen worden vervangen door één van de substituenten hierboven genoemd 20 voor R1, R1' en R2 (indien chemisch toelaatbaar) als onmiddellijk hierboven beschreven. Elk van deze ringen kan één, of meer dubbele koolstof-koolstofbindingen bevatten als onmiddellijk hierboven beschreven.
Meer specifieke uitvoeringsvormen van de uitvinding 25 omvatten verbindingen van formule I waarin: i) X1 chloor of trifluormethyl is en is gesitueerd in de 2-positie van de fenylring en A is als hierboven omschreven; ii) X1 chloor of trifluormethyl is en is gesitueerd 30 in de 2-positie van de fenylring, A ring (i) voorstelt en n en R1 zijn als hierboven omschreven; iii) X1 chloor of trifluormethyl is en is gesitueerd in de 2-positie van de fenylring, A cyclobutyl, cyclopen-tyl of cyclohexyl is en R1 is als hierboven omschreven.
35 iv) X1 chloor of trifluormethyl is en is gesitueerd aan de 2-positie van de fenylring, A cyclopentyl of cyclo- j hexyl voorstelt en R1 een substituent is gekozen uit de ! 1029457__ - 14 - groep bestaande uit waterstof, cyaan, C^-C^ alkyl, C^-Cj^ alkenyl, hydroxy en Ci-Cg alkoxy.
v) X1 chloor is en gesitueerd is aan de 2-positie van de fenylring, A cyclobutyl, cyclopentyl of cyclohexyl 5 voorstelt en R1 een substituent is gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, hydroxy, cyaan, methyl, ethyl en methoxy.
vi) X1 methoxy is en gesitueerd is aan de 2-positie van de fenylring, A cyclobutyl, cyclopentyl of cyclohexyl 10 voorstelt en R1 een substituent is gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, hydroxy, cyaan, methyl, ethyl en methoxy.
vii) X1 trifluormethyl is en gesitueerd is aan de 2-positie van de fenylring, A cyclobutyl, cyclopentyl of 15 cyclohexyl voorstelt en R1 een substituent is gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, hydroxy, cyaan, methyl, ethyl en methoxy.
Meer specifieke voorbeelden van verbindingen weergegeven door formule I omvatten: 20 i) 4-(5-hydroxy-5-methyl-bicyclo[2.2.1]-hept-2-yl- oxy)-2-trifluormethyl-benzonitrile; ii) 4-(2-methyl-cyclopentyloxy)-2-trifluormethyl-benzonitrile; iii) 4-cyclohexyloxy-2-trifluormethyl-benzonitrile; 25 iv) 4-(1-allyl-cyclohexyloxy)-2-trifluormethyl-ben- zonitrile; v) 4-cycloheptyloxy-2-trifluormethyl-benzonitrile; vi) 4-(2,3-dimethyl-cyclohexyloxy)-2-trifluormethyl-benzonitrile; 30 vii) 4-(2-ethyl-cyclohexyloxy)-2-trifluormethyl-ben- zonitrile; viii) 4-(2-methyl-cyclohexyloxy)-2-trifluormethyl-benzonitrile; ix) 4-cyclopentyloxy-2-trifluormethyl-benzonitrile; 35 x) 4-(2,6-dimethyl-cyclohexyloxy)-2-trifluormethyl- benzonitrile; xi) 4-(5-isopropenyl-2-methylcyclohexyloxy)-2-tri 1 0 2 9 4 57 , _ ___ - 15 - fluormethyl-benzonitrile; xii) 4-(5-isopropenyl-2-methyl-cyclohexyloxy)-2-tri-fluormethyl-benzonitrile; xiii) 4-(2-cyaan-cyclohexyloxy)-2-trifluormethyl-ben-5 zonitrile; .
xiv) 4-(3-methoxy-cyclohexyloxy)-2-trifluormethyl-benzonitrile; xv) 4-(3-methyl-cyclohexyloxy)-2-trifluormethyl-benzonitrile; 10 xvi) 4-cyclobutyloxy)-2-trifluormethyl-benzonitrile; xvii) 2-chloor-4-(5-hydroxy-5-methyl-bicyclö[2.2.1]-hept-2-yloxy)-benzonitrile; xviii) 2-chloor-4-(2,3-dimethyl-cyclohexyloxy)-benzo-nitrile; 15 xix) 4-(1-butyl-cyclopentyloxy)-2-chloor-benzonitri- le; xx) 2-chloor-4-(2-ethyl-cyclohexyloxy)-benzonitrile; xxi) 2-chloor-4-(3-methyl-cyclopentyloxy)-benzonitrile; 20 xxii) 4-bicyclo[2.2.1]-hept-2-yloxy)-2-chloor-benzo- nitrile; xxiii) 2-chloor-4-(3-hydroxy-cyclohexyloxy)-benzonitrile; xxiv) 2-chloor-4-(2-ethyl-cyclohexyloxy)-benzonitri- 25 le; xxv) 2-chloor-4- (2-methyl-cyclohexyloxy) -benzonitrile; xxvi) 2-chloor-4-(2-fenyl-cyclohexyloxy)-benzonitrile; 30 xxvii) 2-chloor-4-(4-methyl-cyclohexyloxy)-benzoni trile; xxviii) 2-chloor-4-(2-methoxy-cyclopentyloxy)-benzonitrile; xxix) 2-chloor-4-(2-methoxy-cyclohexyloxy)-benzoni- 35 trile; xxx) 4-(2-allyloxy-cyclopentyloxy)-2-chloor-benzb-nitrile; 1029457, - 16 - xxxi) 3-chloor-4-(2-methoxy-cyclohexyloxy)-benzonitrile; xxxii) 3-chloor-4-(3,3,5,5-tetramethyl-cyclohexyl)-benzonitrile; 5 xxxiii) 3-chloor-4-cycloheptyloxy-benzonitrile; xxxiv) 2-chloor-4-cyclohexyloxy-benzonitrile; xxxv) 2-chloor-4-cyclopentyloxy-benzonitrile; xxxvi) 2-chloor-4-(2-isopropyl-5-methyl-cyclohexyl-oxy)-benzonitrile; 10 xxxvii) 2-chloor-4-(3-methyl-cyclohexyloxy)-benzo nitrile ; xxxviii) 2-chloor-4-(5-isopropenyl-2-methylcyclohexyloxy) -benzonitrile; xxxix) 2-chloor-4-(2-cyaan-cyclohexyloxy)-benzo-15 nitrile; xl) 2-chloor-4-(3,4-dimethyl-cyclohexyloxy)-benzonitrile; xli) 2-chloor-4-(2,3-dimethyl-cyclohexyloxy)-benzonitrile; 20 xlii) 2-chloor-4-(2,6-dimethyl-cyclohexyloxy)- benzonitrile; xliii) 3-chloor-4-(4-methyl-cyclohexyloxy)-benzonitrile ; xliv) 2-chloor-4-(2-fenyl-cyclohexyloxy)-benzo-25 nitrile; xlv) 3-chloor-4-(4-methyl-cyclohexyloxy)-benzonitrile; xlvi) 2-chloor-4-(2-isopropyl-5-methyl-cyclohexyl-oxy)-benzonitrile; 30 xlvii) 4-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-2-chloor-benzo- nitrile; xlviii)3-chloor-4-(2,3-dimethyl-cyclohexyloxy)-benzonitrile; xlix) 2-chloor-4-(3,5-dimethyl-cyclohexyloxy)-benzo-35 nitrile; 1) 3-chloor-4-(2-methyl-cyclopentyloxy)-benzo nitrile 10 9 9 4 5 7 -φ - 17 - li) 2-chloor-4-(2-methyl-cyclopentyloxy)-benzonitrile ; lii) 2-chloor-4-cyclobutyloxy-benzonitrile; liii)4-(2-ethoxy-cyclohexyloxy)-2-trifluormethyl-5 benzonitrile; « liv) 4-(2-methoxy-cyclohexyloxy)-2-trifluormethyl-benzonitrile; lv) 2-chloor-4-(3-hydroxy-cyclohexyloxy)-benzonitrile ; 10 lvi) 4-(2-allyloxy-cyclohexyloxy)-2-trifluormethyl- benzonitrile; lvii) 4-(2-cyaan-cyclohexyloxy)-2-trifluormethyl-benzonitrile; lviii) (trans)-(+)-4-(2-cyaan-cyclohexyloxy)-2-tri-15 fluormethylbenzonitrile; en lix) (trans)-(-)-4-(2-cyaan-cyclohexyloxy)-2-tri-fluormethyl-benzonitrile.
Synthese
De verbindingen van formule I kunnen worden bereid 20 onder toepassing van methoden bekend volgens de stand van de techniek voor de bereiding van ethers. De aandacht van de lezer wordt gevestigd op de Europese octrooiaanvrage 58.932, gepubliceerd 1 september 1982, de inhoud waarvan hierbij wordt opgenomen door verwijzing, voor een be-25 schrijving van zulke reacties. Het onderstaande Schema I verschaft een overzicht van één zo'n techniek:
SCHEMA I
A_OI_l nudeofLele substitutie 30 i + ' -—-
NaH/0°C in THF
Ν^,χι
35 ^ Ö—A
IQ 2 9 4 5 7 j - 18 -
Zoals hierboven aangegeven is één van de uitgangsmaterialen een alcohol als weergegeven door structuur 1.
A dient dezelfde substituent voor te stellen als wordt gewenst in het eindproduct. Deze alcoholen zijn bekend vol-5 gens de stand van de techniek. Vele zijn in de handel verkrijgbaar. Alternatief kunnen zij worden bereid als beschreven iri de literatuur.
Het andere uitgangsmateriaal is een 4-fluor-benzo-nitrile als weergegeven door structuur 2. X1 dient dezelfde 10 substituent voor te stellen als wordt gewenst in het eindproduct. Deze benzonitrilen zijn bekend volgens de stand van de techniek kunnen worden gesynthetiseerd als beschreven in de Japanse octrooiaanvrage 01097937.
De nucleofiele substitutie als hierboven weergegeven 15 kan worden uitgevoerd zoals bekend volgens de stand van de techniek. De alcohol van structuur l wordt in contact gebracht met een geringe overmaat van een base, zoals natri-umhydride, kalium-t-butoxide, enz., ter verschaffing van een alkoxide-ion. De reactie wordt uitgevoerd in een apro-20 tisch oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, onder een inerte atmosfeer (typisch stikstof) bij een temperatuur van ca 0°C. De alcohol wordt geroerd met de base gedurende een tijd uiteenlopend van 5 tot 60 min.
Eén equivalent van het 4-fluor-benzonitrile van 25 structuur 2 wordt vervolgens aan het reactiemedium toegevoegd en de reagentia worden voldoende lang geroerd om het alkoxide-ion in staat te stellen het fluor van het benzo-nitrile te verdringen. Dit neemt typisch 30 min tot 24 uur in beslag. De reactie wordt typisch in de gelegenheid ge-30 steld op te warmen tot kamertemperatuur.
Het gewenste product van formule I kan worden gewonnen door extractie, verdamping of andere technieken bekend volgens de stand van de techniek. Het kan vervolgens eventueel worden gezuiverd door chromatografie, herkristalli-35 satie, destillatie of andere technieken bekend volgens de stand van de techniek.
Zoals duidelijk zal zijn aan de deskundige op dit 1029457,__.
- 19 - gebied kunnen sommige van de methoden bruikbaar voor de bereiding van zulke verbindingen, als hierboven besproken, bescherming van een bepaalde functionaliteit vereisen, bijvoorbeeld om interferentie door zulke functionaliteit 5 in reacties op andere plaatsen binnen het molecuul te voorkomen of om de integriteit van deze functionaliteit te behouden. De behoefte aan, en het type van, zo'n bescher- . . ming kan gemakkelijk worden bepaald door een deskundige en zal variëren afhankelijk van bijvoorbeeld de aard van de 10 functionaliteit en de omstandigheden van de gekozen bereidingsmethode. Zie bijvoorbeeld T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Sommige van de verbindingen van deze uitvinding zijn 15 zuur en deze vormen zouten met farmaceutisch aanvaardbare kationen. Sommige van de verbindingen van deze uitvinding zijn basisch en vormen zouten met farmaceutisch aanvaardbare anionen. Al deze zouten vallen binnen het kader van deze uitvinding en zij kunnen worden bereid door conven-20 tionele methoden zoals het combineren van de zure en de basische entiteit, gewoonlijk in stoichiometrische verhouding, in een waterig, een niet-waterig of een partieel waterig medium, als geëigend. De zouten worden gewonnen door filtratie, door precipitatie met een niet-oplosmiddel ge-25 volgd door filtratie, door verdamping van het oplosmiddel of, in het geval van waterige oplossingen, door vriesdrogen, als geëigend. De verbindingen worden verkregen in kristallijne vorm volgens procedures bekend volgens de stand van de techniek, zoals door oplossen in geëigend(e) 30 oplosmiddel(en) zoals ethanol, hexanen ofwater/ethanol-mengsels.
Medische en cosmetische toepassingen
De verbindingen van formule I zijn androgeenreceptor-modulatoren. Zij kunnen worden gebruikt voor het verlich-35 ten van condities geassocieerd met een onjuiste activering van de androgeenreceptor. Verbindingen die werken als an-drogeenantagonisten kunnen worden gebruikt voor het behan- 1 0 2 9 4 5 7 , ___ - 20 - delen, of verlichten, van hormoonafhankelij ke kankers zoals prostaatcarcinomen, goedaardige hyperplasie van de prostaat, acne, hirsutisme, overmatige talg, alopecia, hy-pertrichose, voortijdige puberteit, prostamegalie, virili-5 satie en polycystisch eierstoksyndroom. Verbindingen die werken als partiële agonisten, of volledige agonisten, kunnen worden gebruikt voor het behandelen, of verlichten, van hypogonadisme bij de man, sexuele dysfunctie bij de man (impotentie, dysspermtatogene steriliteit bij de man), 10 abnormale geslachtsdifferentiatie (hermafroditisme bij de man), te late puberteit bij de man, onvruchtbaarheid van de man, aplastische anemie, hemolytische anemie, sikkel-celanemie, idiopathische thrombocytopenische purpura, my-elofibrose, renale anemie, uitterende ziekten (post-opera-15 tief, kwaadaardige tumor, trauma, chronische nierziekte, door verbranding of AIDS geïnduceerd), verzachting van pijn bij terminaal carcinoom van de genitaliën van de vrouw, inoperabele borstkanker, mastopathie, endometriose, sexuele dysfunctie bij de vrouw, osteoporose, wondgenezing 20 en spierweefselreparatie.
Om de hierboven beschreven therapeutische eigenschappen te vertonen moeten de verbindingen worden toegediend in een hoeveelheid voldoende voor het moduleren van de activering van de androgeenreceptor. Deze hoeveelheid kan 25 variëren afhankelijk van de specifieke ziekte/conditie die wordt behandeld, de ernst van de ziekte/conditie van de patiënt, de patiënt, de specifieke verbinding die wordt toegediend, de toedieningsroute en de aanwezigheid van andere onderliggende ziektetoestanden in de patiënt, enz. 30 Bij systemische toediening vertonen de verbindingen typisch hun effect in een doseringstraject van ca 0,1 tot ca 100 mg/kg/dag voor willekeurig welke van de ziekten of condities als hierboven genoemd. Dagelijks herhaalde toediening kan wenselijk zijn en zal variëren volgens de con-35 dities als hierboven aangegeven.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden toegediend langs een verscheidenheid van routes.
i 1029457 - 21 -
Zij kunnen oraal worden toegediend. De verbindingen kunnen ook parenteraal worden toegediend (d.w.z. subcutaan, intraveneus,. intramusculair, intraperitoneaal of intrathe-caal), rectaal of topisch.
5 In een typische uitvoeringsvorm worden de verbindin gen topisch toegediend. Topische toediening is in het bijzonder geëigend voor hirsutisme, alopecia, acne en overmatige talg. De dosis zal variëren maar als algemene richtlijn zal de verbinding in een dermatologisch aan-10 vaardbare drager aanwezig zijn in een hoeveelheid van ca 0,01 tot 50 gew.% en meer typisch van ca 0,1 tot 10 gew.%. Het dermatologische preparaat zal 1 tot 4 maal daags op het aangedane gebied worden aangebracht. "Dermatologisch aanvaardbaar" heeft betrekking op een drager die kan wor-. 15 den aangebracht op de huid of op haar en die het geneesmiddel in staat zal stellen te diffunderen naar de plaats van werking. Meer in het bijzonder gaat het om de plaats waar inhibitie van activering van een androgeenreceptor wordt gewenst.
20 In een verdere uitvoeringsvorm worden de verbindingen topisch gebruikt voor het verlichten van alopecia, in het bijzonder androgene alopecia. Androgenen hebben een diepgaand effect op zowel haargroei als haarverlies. Op de meeste plaatsen van het lichaam, zoals de baard- en de 25 schaamhuid, stimuleren androgenen haargroei door verlenging van de groeifase van de haarcyclus (anageen) en verhoging van de grootte van de haarzakjes. Haargroei op de hoofdhuid vereist geen androgenen, maar paradoxaal zijn androgenen noodzakelijk voor het kaal worden van de hoofd-30 huid bij genetisch gepredisponeerde personen (androgene alopecia) waarbij er een geleidelijke afneming is in de anageenduur en in de grootte van de haarzakjes. Androgene alopecia komt ook veel voor bij vrouwen bij wie deze gewoonlijk tot uiting komt als een diffuus haarverlies en 35 niet de patroonvorming vertoont die men bij mannen ziet.
Ofschoon de verbindingen meestal zullen worden gebruikt voor het verlichten van androgeen-alopecia is de 1029457 -22- uitvinding niet beperkt tot deze specifieke conditie. De verbindingen kunnen worden gebruikt voor het verlichten van elk type alopecia. Voorbeelden van niet-androgene alo-pecia omvatten alopecia areata, alopecia als gevolg van 5 radiotherapie of chemotherapie, litteken-alopecia, stress-gerelateerde alopecia, enz. Als gebruikt in deze aanvrage heeft "alopecia" betrekking op partieel of volledig haar- ; verlies op de hoofdhuid.
Derhalve kunnen de verbindingen topisch worden aan-10 gebracht op de hoofdhuid en het haar om kaalheid te voorkomen of te verlichten. Verder kan de verbinding topisch worden aangebracht om de groei van haar op de hoofdhuid te induceren of te bevorderen.
In een verdere uitvoeringsvorm van de uitvinding 15 wordt een verbinding van formule I topisch aiangebracht ter voorkoming van de groei van haar in gebieden waar zulke haargroei niet gewenst is. Eén zo'n toepassing zal zijn voor het verlichten van hirsutisme. Hirsutisme is overmatige haargroei in gebieden die typisch geen haar hebben 20 (namelijk het gezicht van een vrouw). Zulke onjuiste haargroei treedt gewoonlijk op bij vrouwen en wordt vaak gezien in de menopauze. De topische toediening van de verbindingen zal deze conditie verlichten, leidend tot een reductie of eliminatie van deze onjuiste of ongewenste 25 haargroei.
De verbindingen kunnen ook topisch worden gebruikt voor het verminderen van talgproductie. Talg is samengesteld uit triglyceriden, wasesters, vetzuren, sterolesters en squaleen. Talg wordt geproduceerd in de acinaire cellen 30 van de talgklieren en hoopt zich op naarmate deze cellen verouderen. Bij rijpheid lyseren de acinaire cellen, onder afgifte van talg in het lumenale kanaal zodat het kan worden afgezet op het oppervlak van de huid.
Bij sommige personen wordt een excessieve hoeveelheid 35 talg afgescheiden op de huid. Dit kan een aantal nadelige consequenties hebben. Het kan aanleiding geven tot acne, omdat talg de primaire voedingsbron is voor Propionbacte- 1 0 2 9 4 5 7 , - 23 - rium acnes, de veroorzaker van acne. Het kam veroorzaken dat de huid er vettig uitziet, hetgeen meestal als cosmetisch onaantrekkelijk wordt beschouwd.
De vorming van talg wordt gereguleerd door groeifac-5 toren en een verscheidenheid van hormonen waaronder andro-geen. Het cellulaire en moleculaire mechanisme via hetwelk androgenen hun invloed uitoefenen op de talgklier is niet volledig opgehelderd. Echter uit klinische ervaring blijkt de invloed die androgenen hebben op de talgproductie. De 10 talgproductie is aauizienlijk verhoogd tijdens de puberteit, wanneer de androgeenniveaus het hoogst zijn. Anti-androgenen, zoals finasteride, verminderen naar gebleken is de androgeensecretie. Voor additionele informatie met betrekking tot de talgproductie en de rol van androgenen 15 in het huidmetabolisme, zie Moshell e.a., Progress in Dermatology, vol. 37, Nr 4, december 2003.
De verbindingen van formule I inhibiteren dus de secretie van talg en verminderen derhalve de hoeveelheid talg op het oppervlak van de huid. De verbindingen kunnen 20 worden gebruikt voor het behandelen van een verscheidenheid van dermale ziekten zoals acne of seborroe-dermatitis.
Behalve voor het behandelen van ziekten geassocieerd met overmatige talgproductie kunnen de verbindingen ook 25 worden gebruikt voor het verwezenlijken van een cosmetisch effect. Sommige consumenten menen dat zij lijden aan overactieve talgklieren. Zij vinden dat hun huid vettig is en dus onaantrekkelijk. Deze personen kunnen de verbindingen van formule I gebruiken voor het verminderen van de hoe-30 veelheid talg op hun huid. Verlaging van de secretie van talg zal leiden tot een minder vettige huid bij personen die aan zulke condities lijden.
In een verdere uitvoeringsvorm kunnen die verbindingen welke werken als partiële agonisten, of volledige ago-35 nisten, worden gebruikt voor het behandelen of verlichten van osteoporose. Osteoporose wordt gekenmerkt door bot- !. verlies, resulterend uit een onbalans tussen botresorptie ! in 2 9 4 5 7- •ψ - 24 - (vernietiging) en botvorming, welke begint na het dertigste levensjaar en levenslang doorgaat met een snelheid van ca 1-4% per jaar (Eastell, Treatment of postmenopausal osteoporosis, New Eng. J. Med. 338: 736, 1998). In de Ver-5 enigde Staten zijn er op het ogenblik ca 20 miljoen mensen met detecteerbare fracturen van de wervels als gevolg van osteoporose. Voorts zijn er ca 250.000 heupfracturen per jaar als gevolg van osteoporose, geassocieerd met een sterfte van 12-20% binnen de eerste twee jaar, terwijl 30% 10 van de patiënten verpleeghuishulp behoeven na de breuk en velen nooit meer helemaal ambulant worden. Bij postmeno-pauzale vrouwen leidt oestrogeendeficiëntie tot verhoogde botresorptie resulterend in botverlies in de wervels van ca 5% per jaar, onmiddellijk na de menopauze. Eerste-lijn-15 behandeling/preventie van deze conditie is dus inhibitie van botresorptie met bisfosfonaten, oestrogenen, selectieve oestrogeenreceptormodulatoren (SERM's) en calcitonine. Maar inhibitoren van botresorptie zijn niet voldoende om botmassa terug te krijgen bij patiënten die al een aan-20 zienlijke hoeveelheid bot hebben verloren. De toename in spinaal BMD verwezenlijkt door bisfosfonaatbehandeling kan 11% bereiken na 7 jaar behandeling met alendronaat. Voorts zijn, daar de snelheid van bot-tumover van plaats tot plaats verschilt - hoger in het trabeculaire bot van de 25 wervels dan in de cortex van de lange botten - de botresorptie -inhibitoren minder effectief in het verhogen van heup-BMD en het voorkomen van heupfractuur. Derhalve zouden osteoanabole middelen, die de corticale/periosteale botvorming en de botmassa van lange botten doen toenemen, 30 voldoen aan een nog onvervulde behoefte in de behandeling van osteoporose, in het bijzonder voor patiënten met een hoog risico van heupfracturen.
Een aantal studies laat zien dat androgenen osteoana-bool zijn bij vrouwen en mannen. Anabole steroïden, zoals 35 nandrolon-decanoaat of stanozolol, verhogen naar gebleken is de botmassa in postmenopauzale vrouwen. Gunstige effecten van androgenen op bot in post-menopauzale osteoporose 1029457, -+ - 25 - zijn goed gedocumenteerd in recente studies onder toepassing van gecombineerde toediening van testosteron en oestrogeen (Hofbauer e.a.f Androgen effects on bone meta-bolism: recent progress and controversies, Eur. J. Endo-5 crinol. 140, 271-286, 1999). Derhalve kunnen die verbin-^ dingen van formule I welke agonistische of partiële ago-nistische werking vertonen worden gebruikt voor het behandelen of verlichten van osteoporose, omvattende primaire osteoporose zoals seniele, postmenopauzale en juveniele 10 osteoporose, als ook secundaire osteoporose, zoals osteoporose als gevolg van hyperthyroidie of syndroom van Cushing (als gevolg van behandeling met corticosteroïden), acromegalie, hypogonadisme, dysosteogenese en hypofosfata-semie. Andere botgerelateerde indicaties die kunnen worden 15 behandeld met androgeenagonisten omvatten osteoporotische fractuur, idiopathisch botverlies bij kinderen, alveolair botverlies, mandibulair botverlies, botfractuur, osteoto-mie, periodontitis of prosthetische ingroei.
Die verbindingen welke werken als agonisten of parti-20 ele agonisten kunnen ook worden gebruikt voor het stimuleren van spiermassa in patiënten die lijden aan uitterende ziekten, zoals AIDS, kankercachexie, verbrandingen, nierziekte, enz. Patiënten die te lijden hebben onder trauma, doorliggen, leeftijd, enz. kunnen ook baat hebben bij de 25 anabole effecten van androgenen.
Gecombineerde toediening
In een verdere uitvoeringsvorm van de uitvinding kunnen de verbindingen van formule I worden toegediend in combinatie met andere verbindingen om de activiteit daar-30 van verder te verbeteren of om potentiële neveneffecten ervan te minimaliseren. Bijvoorbeeld van kaliumkanaalopeners, zoals minoxidil, is bekend dat zij haargroei stimuleren en anageen induceren. Voorbeelden van andere kalium-kanaalopeners omvatten (3S,4R)-3,4-dihydro-4-(2,3-dihydro-35 2-methyl-3-oxopyridazine-6-yl)oxy-3-hydroxy-6-(3-hydroxy-fenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran, diaxozide en P1075 dat in ontwikkeling is bij Leo Pharmaceuticals.
1 0 2 9 4 5 7 ' - 26 -
Zulke verbindingen kunnen worden toegediend in combinatie met de verbindingen van formule I voor het verlichten van alopecia.
Van schildklièrhormoon is ook bekend dat het haar-5 groei stimuleert. Van synthetische schildklierhormoonver-vangers (d.w.z. thyromimetica) is ook gebleken dat zij de haargroei stimuleren. Zulke thyromimetica zijn reeds in de literatuur beschreven. De aandacht van de lezer wordt gevestigd op de Europese octrooiaanvrage 1.262.177, de in-10 houd waarvan hier wordt opgenomen door verwijzing, voor een bespreking van zulke verbindingen en de toepassing daarvan voor het verlichten van alopecia. Een specifieke verbinding van belang is 2-{4-[3-(4-fluor-benzyl)-4-hy-droxy-fenoxy]-3,5-dimethyl-fenyl}-2H-[1,2,4]triazine-3,5-15 dion. Zulke verbindingen kunnen worden toegediend in combinatie met de verbindingen van formule I voor het verlichten van alopecia.
Anti-androgenen kunnen werken volgens een aantal verschillende mechanismen. Bijvoorbeeld sommige verbindingen 20 blokkeren de omzetting van testosteron in 5a-dihydrotesto-steron, dat verantwoordelijk is voor het biologische effect in vele weefsels. 5a-Reductase-inhibitoren, zoals finasteride, stimuleren naar gebleken is de haargroei en verminderen de talgproductie. Finasteride is in de handel 25 verkrijgbaar bij Merck onder de handelsbenaming Propecia®. Voorbeelden van andere 5a-reductase-inhibitoren omvatten dutasteride (Glaxo Smithkline). Zulke verbindingen kunnen worden toegediend in combinatie met de verbindingen van formule I voor het verlichten van alopecia en/of voor het 30 verminderen van de talgproductie.
Ook van eiwit-kinase-C-inhibitoren is gebleken dat zij de haargroei stimuleren en anageen induceren. Calphos-tin C, dat een selectieve inhibitor van eiwit-kinase C is induceert naar gebleken is anageen. Ook andere selec-35 tieve eiwit-kinase-C-inhibitoren, zoals hexadecylfosfocho-line, palmitoyl-DL-carnitinechloride en polymyxine-B-sulfaat induceren naar gebleken is anageen. [Skin Pharmacol 1 0 2 9 4 5 7 j -ψ - 27 -
Appl Skin Physiol 2000 mei-aug; 13(3-4): 133-42]. Elke zodanige eiwit-kinase-C-inhibitor kan worden toegediend in combinatie met een verbinding van formule I voor het verlichten van alopecia.
5 Immunofilinen zijn een familie van cytoplasmische eiwitten. De liganden daarvan omvatten cyclosporine en FK506. Zij zijn afgeleid van fungi en werden primair ontwikkeld omwille van hun krachtige immuunonderdrukkende eigenschappen. Cyclosporine bindt aan de eiwitten, cyclo-10 filinen, ofschoon FK506 bindt aan FK-bindende eiwitten (FKBP's). Gebleken is dat al deze verbindingen haargroei stimuleren en anageen induceren. Al zulke immunofilineli-ganden kunnen worden toegediend in combinatie met een verbinding van formule I voor het verlichten van alopecia.
15 Acyl-CoA-cholesterol-acyl-transferase- (ACAT-) inhi- bitoren werden aanvankelijk geëvalueerd voor de behandeling van verhoogd serum-cholesterol. Vervolgens werd gevonden dat deze verbindingen de talgproductie verminderen (Amerikaans octrooischrift 6.133.326). Elk van deze ACAT-20 inhibitoren kan worden toegediend in combinatie met een verbinding van formule I voor het verminderen van de talgproductie, het verlichten van vettige huid, enz.
! Antibiotica, zoals tetracycline en clindamycine, zijn gebruikt voor het verlichten van acne. Het antibioticum 25 roeit het micro-organisme, Propionbacterium acnes, uit, hetgeen leidt tot een reductie van de acne van de patiënt.
De verbindingen van formule I kunnen worden toegediend in combinatie met elk antibioticum geschikt voor de behandeling van acne.
30 Retinoiden, zoals isotretinoine, zijn naar gebleken is in staat de talgproductie te verminderen én worden gebruikt voor het behandelen van acne. Deze retinoiden kunnen worden toegediend in combinatie met een verbinding van formule I voor het verminderen van de talgproductie en/of 35 het behandelen van acne.
Naar gebleken is verminderen zowel oestrogeen als progesteron de talgproductie. Deze verbindingen, of een 1 0 2 9 4 5 7 , ___ - 28 - synthetische agonist van deze verbindingen, kunnen worden toegediend in combinatie met een verbinding van formule I om de talgproductie te verminderen.
Als gebruikt in deze aanvrage betekent gecombineerde 5 toediening het toedienen van een verbinding van formule I in combinatie met een tweede medicijn, typisch met een ander werkingsmechanisme, onder toepassing van een dose-ringsregime dat het gewenste resultaat bevordert. Dit kan betekenen gelijktijdige toediening, toediening op ver-10 schillende tijdstippen op dezelfde dag, of zelfs toediening op verschillende dagen. De verbindingen kunnen afzonderlijk worden toegediend of kunnen worden gecombineerd in een enkel preparaat. Technieken voor de bereiding van zulke preparaten worden hieronder beschreven.
15 Preparaten
Desgewenst kunnen de verbindingen rechtstreeks worden toegediend, zonder drager. Echter om de toediening te vergemakkelijken zullen zij meestal worden geformuleerd met farmaceutische dragers. Daarbij zal het meestal gaan om 20 dermatologische of cosmetische dragers. In deze toepassing worden de termen "dermatologische drager" en "cosmetische drager" door elkaar gebruikt. Het gaat om preparaten bestemd voor toediening rechtstreeks op de huid of het haar.
Farmaceutische en cosmetische preparaten kunnen wor-25 den gefabriceerd onder toepassing van technieken die bekend zijn volgens de stand van de techniek. Typisch zal een effectieve hoeveelheid van de verbinding worden gemengd met een farmaceutisch/cosmetisch aanvaardbare dra-ger.
30 Voor orale toediening kunnen de verbindingen worden geformuleerd tot vaste of vloeibare preparaten zoals capsules, pillen, tabletten, zuigtabletten, smelten, poeders, suspensies of emulsies. Vaste eenheidsdoseringsvormen kunnen capsules van het gewone gelatinetype zijn die bijvoor-35 beeld oppervlakteactieve middelen, smeermiddelen en inerte vulstoffen zoals lactose, sucrose en maïszetmeel bevatten, of het kunnen preparaten met vertraagde afgifte zijn.
1 0 2 9 4 5 7 _______ - 29 -
In een andere uitvoeringsvorm kunnen de verbindingen van formule I worden getableteerd met conventionele ta-bletbases zoals lactose, sucrose en maïszetmeel in combinatie met bindmiddelen, zoals acacia, maïszetmeel of gela-5 tine, desintegreermiddelen zoals aardappelzetmeel of algi-nezuur, en een smeermiddel, zoals stearinezuur of magnesi-umstearaat. Vloeibare preparaten worden bereid door het actieve bestanddeel op te lossen in een waterig of niet-waterig farmaceutisch aanvaardbaar oplosmiddel, dat ook 10 suspendeermiddelen, zoetmiddelen, smaakmiddelen en conserveermiddelen kan bevatten zoals bekend volgens de stand van de techniek.
Voor parenterale toediening kunnen de verbindingen worden opgelost in een fysiologisch aanvaardbare farmaceu-15 tische drager en toegediend hetzij als oplossing hetzij als suspensie. Voorbeelden van geschikte farmaceutische dragers zijn water, zoutoplossing, dextroseoplossingen, fructoseoplossingen, ethanol of oliën van dierlijke, plantaardige of synthetische oorsprong. De farmaceutische 20 drager kan ook conserveermiddelen, buffers, enz., bevatten zoals bekend volgens de stand van de techniek. Wanneer de verbindingen intrathecaal worden toegediend kunnen zij ook worden opgelost in cerebrospinale vloeistof zoals bekend volgens de stand van de techniek.
25 De verbindingen van deze uitvinding zullen meestal topisch worden toegediend. Zoals hier gebruikt betekent topisch het aanbrengen van de verbindingen (en eventueel drager) rechtstreeks op de huid en/of het haar. Het to-pische preparaat volgens de onderhavige uitvinding kan 30 zijn in de vorm van oplossingen, lotions, zalven, crèmes, smeersels, liposomen, sprays, gelen, schuimen, rolstaafjes of elk ander preparaat dat routinematig wordt gebruikt in de dermatologie.
Een verdere uitvoeringsvorm heeft derhalve betrekking 35 op cosmetische of farmaceutische preparaten, in het bijzonder dermatologische preparaten, die ten minste één van j de verbindingen overeenkomend met de bovengenoemde formule 1029457 -# - 30 - I omvatten. Zulke dermatologische preparaten zullen 0,001 tot 10 gew.% van de verbindingen bevatten, gemengd met een dermatologisch aanvaardbare drager en meestal 0,1 tot 5 gew.% van de verbindingen. Deze preparaten zullen typisch 5 1 tot 4 maal daags worden aangebracht. De aandacht van de lezer wordt gevestigd op Remington's Pharmaceutical Science, Edition 17, Mack Publishing Co., Baston, PA voor een bespreking van de wijze waarop deze preparaten kunnen worden bereid.
10 De preparaten volgens de uitvinding kunnen ook bestaan uit massieve preparaten die reinigingszepen of staven vormen. Deze preparaten worden bereid volgens de gebruikelijke methoden.
De verbindingen kunnen ook worden gebruikt voor het 15 haar in de vorm van waterige, alcoholische of waterig-al-coholische oplossingen, of in de vorm van crèmes, gelen, emulsies of schuimen, of alternatief in de vorm van aëro-solpreparaten die ook een stuwmiddel onder druk omvatten. Het preparaat volgens de uitvinding kan ook een haarver-20 zorgingspreparaat zijn, in het bijzonder een shampoo, een haarverstevigingslotion, een behandelingslotion, een op-maakcrème of -gel, een kleurstofpreparaat, een lotion of gel voor het voorkomen van haarverlies, enz. De hoeveelheden van de diverse bestanddelen in de dermatologische 25 preparaten volgens de uitvinding zijn die conventioneel gebruikt op de beschouwde gebieden.
De medicijnen en cosmetica die de verbindingen van de uitvinding bevatten zullen typisch worden verpakt voor de detailverkoop (d.w.z. een handelsproduct). Deze producten 30 zullen geëtiketteerd en verpakt zijn op een wijze geschikt om de patiënt te instrueren met betrekking tot het gebruik van het product. In deze gebruiksaanwijzing zullen aan de orde komen: de te behandelen conditie, de duur van de behandeling, het doseringsschema, enz.
35 De verbindingen van formule I kunnen ook worden ge mengd met een inerte drager en gebruikt in laboratoriumproeven ter bepaling van de concentratie van de verbindin- 1029457 -# -31-.
gen in het serum, de urine, enz., van de patiënt zoals bekend volgens de stand van de techniek. De verbindingen kunnen ook worden gebruikt als middel voor het doen van onderzoek.
5 Toepassing bij landbouwhuisdieren
Behalve voor de hierboven beschreven therapeutische en cosmetische toepassingen kunnen de verbindingen ook worden gebruikt voor het bevorderen van de groei van dieren, in het bijzonder landbouwhuisdieren. De verbindingen 10 zullen de snelheid verhogen waarmee de dieren in gewicht toenemen, zullen het resulterende vlees magerder maken en het voerbenuttingsrendement verbeteren. Dit kan worden verwezenlijkt door toediening van een effectieve hoeveelheid van een verbinding van formule I aan een dier dat 15 geschikt voer ontvangt voor het ondersteunen van groei (d.w.z. voldoende calorieën, aminozuren, vitaminen, mineralen, essentiële vetten, enz.).
Om de toediening te vereenvoudigen wordt de verbinding typisch gemengd met dierenvoer of bereid in de vorm 20 van een dierenvoer-voormengsel, concentraat of supplement dat kan worden gemengd met diervoer. Ongeacht de gekozen procedure zal de verbinding typisch in het voer aanwezig zijn op niveaus van ca 0,05 tot 500 ppm.
Dierenvoervoormengsels, supplementen of concentraten 25 kunnen worden bereid door mengen van ca 0,5 tot 50% van een verbinding met ca 50 tot 99,5% van een eetbaar verdun-ningsmiddel, op gewichtsbasis. Verdunningsmiddelen geschikt voor toepassing in de bereiding van dierenvoersupplementen, concentraten en voormengsels omvatten de vol-30 gende: maïsmeel, sojabonenmeel, beendermeel, alfalfa-meel, katoenzaadoliemeel, ureum, melasse en andere soortgelijke materialen. Toepassing van de verdunningsmiddelen in voer-supplementen, concentraten en voormengsels verbetert de uniformiteit van de verdeling van het actieve bestanddeel 35 in het gerede voer.
Voer voor varkens, runderen, schapen, vissen en geiten bevat typisch ca 0,05 tot 400 g actief bestanddeel per 1 0 29 4 5 7 , 4* - 32 - ton voer. Voer voor vogels en gezelschapsdieren loopt uiteen van ca 0,05 tot 400 g per ton voer.
Ofschoon de uitvinding is beschreven aan de hand van specifieke uitvoeringsvormen daarvan zal het duidelijk 5 zijn dat daarin verdere modificaties mogelijk zijn en het is de bedoeling dat deze aanvrage alle variaties, toepassingen en aanpassingen van de uitvinding omvat die op algemene wijze de principes van de uitvinding volgen, met inbegrip van afwijkingen van de onderhavige beschrijving 10 die vallen binnen de bekende of gebruikelijke praktijk binnen het vakgebied waartoe de uitvinding behoort.
De volgende voorbeelden en biologische gegevens worden gegeven ter verdere toelichting van de uitvinding. Deze beschrijving dient dan ook op geen enkele wijze te wor-15 den uitgelegd als beperkend voor de uitvinding.
VOORBEELDEN
VOORBEELD 1 4-(5-Hydroxy-5-methyl-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-2-trifluormethyl-benzonitrile 20 '/'O#.'
OH
25
NaH (0,10 g, 1,75 mmol, 60% in minerale olie) werd gesuspendeerd in 15 ml droog THF (tetrahydrofuran) bij 0°C onder stikstof- (N2-) gas, vervolgens werd 4-fluor-2-(tri-30 fluormethyl)-benzonitrile (0,3 g, 1,59 mmol) toegevoegd, dit mengsel werd 10 min geroerd bij 0°C onder N2, alvorens 2-methylbicyclo[2.2.1]heptaan-2,5-diol (0,23 g, 1,59 mmol) toe te voegen. Het reactiemengsel werd 2 uur geroerd bij 0°C en vervolgens 1 uur bij kamertemperatuur. Het. werd af-35 geschrikt met 50 ml gedestilleerd water, geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 30 ml), de organische laag werd gewassen met verzadigd NaHC03 (3 x), het oplosmiddel werd verwijderd 1029457 •φ - 33 · ter verschaffing van het ruwe product, dit werd gezuiverd met een kolom met hexaan/ethylacetaat = 1:1 als eluent.
(MS: 312,1 (M+l voor CieH16NF302) LCMS: C-18 Kolom (25%H20/75%CH3CN) , Ret. Tijd: 1,31 min Zuiverheid: 100%) 5 VOORBEELD 2 4-(trans-2-Methyl-cyclopentyloxy)-2-trifluormethyl-benzonitrile
^ "O
15 Trans-2-Methylcylopentanol (50 mg, 0,5 mmol) werd toegevoegd aan een vlamgedroogde rondbodemkolf onder stikstof die 0,5 ml droog tetrahydrofuran (THF) bevatte en gekoeld tot 0°C. Een 1,0 M oplossing van kalium-t-butoxide in t-butanol (0,5 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd en 20 het reactiemengsel werd 0,5 uur geroerd bij 0°C. De bovengenoemde oplossing werd vervolgens via een spuit overgebracht in een kolf die 2-trifluormethyl-4-fluor-benzo-nitrile (95 mg, 0,5 mmol) in 0,5 ml THF op 0°C bevatte. . Het mengsel werd 3 uur geroerd bij 0°C, verwarmd tot ka-25 mertemperatuur en 16 uur geroerd. Het reactiemengsel werd vervólgens gekoeld tot 0°C, uitgegoten in een scheitrech-ter die 8 ml water bevatte en geëxtraheerd met 10 ml methyl -tert-butyl- ether . De organisch fase werd gewassen met water, zoutoplossing, gedroogd (MgS04) , onder vacuüm inge-30 dampt en het residu werd gezuiverd door reverse-fase-HPLC (Shimadzu) ter verschaffing van 112 mg 4-(trans-2-methyl-cyclopentyloxy)-2-trifluormethylbenzonitrile. GC/MS: 269 (M/Z voor C14H14F3N0) .
VOORBEELD 3 35 4-(2-(R)-Fenyl-1-(S)-cyclohexyloxy)-2-trifluormethyl benzonitrile 1 0 2 9 4 57 «** - 34 - •νΨ* u, Ó
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Voorbeeld 2, uitgezonderd dat 1-(S)-2-(R)-fenyl-cyclohexyanol werd gebruikt als uitgangsalcohol ter 10 verschaffing van 66 mg van het gewenste product. GC/MS: 345 (M/Z voor C20H18F3NO) . .
VOORBEELDEN 4-18, 20-23 en 40-68
De producten van de Voorbeelden 4-18, 20-22 en 40-68 werden bereid door combinatoriële chemie, onder toepassing 15 van de algemene synthesemethode van Reactieschema I. Eén van de reagentia was 4-fluor-2-(trifluormethyl)-benzoni-trile. Het andere reagens was een geëigende alcohol als beschreven door bovenstaande structuur 1, waarin A overeenkomt met de cycloalkylgroep aanwezig in het eindpro-20 duet. Een verscheidenheid van combinatoriële methoden werd gebruikt. De bijzonderheden van elk daarvan worden hieronder beschreven. De letter waarmee elke methode wordt aangeduid wordt in de onderstaande voorbeelden gebruikt om aan te geven hoe de verbindingen werden gemaakt, gezui-25 Verd, gekarakteriseerd, enz.
Combinatoriële methoden I) Synthesemethoden
Methode A
Aan een Bohdan-miniblok-reageerbuis die een oplossing 30 van 4-fluor-2-(trifluormethyl)benzonitrile (0,3 mmol) en het geëigende cycloalkaan van structuur 1 (0,3 mmol) in watervrij THF(tetrahydrofuran) (1,3 ml) bevatte werd een 0,6 M (molaire) suspensie van natriumhydride in watervrij THF (2 eq, 0,6 mmol) toegevoegd. Het Bohdan-miniblok werd 35 afgesloten en de reactie werd 16 uur bij omgevingstemperatuur geschud. 500 μΐ Methanol en 245 mg macroporeuze tosi-nezuurhars "MP-Ts0H" (1,53 minol/g, 1,25 eq, 0,375 mmol) 1 0 2 9 4 5 7, - 35 - werd toegevoegd en de reactie werd 3 uur geschud bij omgevingstemperatuur. De reactie werd gefiltreerd, waarbij de vaste stoffen goed werden gewassen met tetrahydrofuran en ingedampt onder toepassing van een Genevae HT-12. Een mon-5 ster werd gezuiverd via reverse-fase-HPLC.
Methode B
Aan een Bohdan-miniblok-reageerbuis die een oplossing van 4-fluor-2-(trifluormethyl)benzonitrile (0,3 mmol) en het geëigende cycloalkaan van structuur l (0,3 mmol) in 10 watervrij THF (1,3 ml) bevatte werd een 0,6 M suspensie van natriumhydride in watervrij THF (2 eq, 0,6 mmol) toegevoegd. Het Bohdan-miniblok werd afgesloten en de reactie werd 16 uur geschud bij omgevingstemperatuur. 500 μΐ methanol en 100 mg MP-TsOH (4,07 mmol/g, 1,35 eq, 0,41 mmol) 15 werden toegevoegd en de reactie werd 20 uur geschud bij omgevingstemperatuur. De reactie werd gefiltreerd, waarbij vaste stoffen goed werden gewassen met methanol en ingedampt onder toepassing van een Genevae HT-12. Een monster werd gezuiverd via reverse-fase-HPLC.
20 Methode C
Aan een Bohdan-miniblok-reageerbuis die een oplossing van 4-fluor-2-(trifluormethyl)benzonitrile (0,3 mmol) en het geëigende cycloalkaan van structuur II (0,3 mmol) in watervrij THF (1,3 ml) bevatte werd een 0,6 M suspensie 25 van natriumhydride in watervrij THF (2 eq, 0,6 mmol) toegevoegd. Het Bohdan-miniblok werd afgesloten en de reactie werd 16 uur geschud bij omgevingstemperatuur. 500 μΐ methanol en 100 mg MP-TsOH (4,07 mmol/g, 1,35 eq, 0,41 mmol) werd toegevoegd en de reactie werd 60 uur geschud bij om-30 gevingstemperatuur. De reactie werd gefiltreerd, waarbij vaste stoffen goed werden gewassen met methanol en ingedampt onder toepassing van een Genevae HT-12. Een monster werd gezuiverd via reverse-fase-HPLC.
Methode D
35 Aan 1 ml van een 0,3 M oplossing van 4-fluor-2-(tri- fluormethyl)benzonitrile in tetrahydrofuran (0,3 mmol) op 0°C werd 0,6 ml van een 1 M oplossing van kalium-t-butoxi- 1029457 , -36-.
•ψ
de in THF (0,6 mmol) en 0,3 ml van een 1,0 M oplossing van het overeenkomstige cycloalkaan van structuur l (0,3 mmol) in THF toegevoegd. De resulterende mengsels werden geschud en in de gelegenheid gesteld op te warmen tot kamertempe-5 ratuur in ca 72 uur. Het oplosmiddel werd onder vacuüm . verwijderd onder toepassing van een Genevac HT-12 ter verkrijging van een monster dat vervolgens werd gezuiverd door reverse-fase-HPLC Methode E
10 Aan 1 ral van een 0,3M oplossing van 4-fluor-2-(tri- fluormethyl)benzonitrile in tetrahydrofuran (0,3 mmol) werd l ml van een suspensie van een 0,63 M oplossing van natriumhydride (60%) in THF (0,63 mmol) en 0,3 ml van een 1,0 M oplossing van het geëigende cycloalkaan van struc-15 tuur 1 (0,3 mmol) in THF toegevoegd. De resulterende mengsels werden ca 18 uur geschud bij kamertemperatuur. De reacties werden afgeschrikt met methanol en macroporeuze to-sinezuurhars (0,3 mmol, belading 1,53 mmol/g). Het resulterende mengsel werd ca 18 uur geschud bij kamertempera-20 tuur. De reactie werd gefiltreerd, onder spoelen met THF. Verwijderd onder vacuüm onder toepassing van een Genevac HT-12 ter verkrijging van een monster dat vervolgens werd gezuiverd door reverse-fase-HP.
II) HPLC:methoden (HPLC = "Hoge-prestatie-vloeistof-25 chromatografie")
Methode A
Kolom: BHK 30 x 100 mm ODS-OB 5 μτη C18 Debiet: 30 ml/min
Oplosmiddel: A = acetonitrile met 3% 1-propanol; 30 B = water met 3% l-propanol
Methode: 0-6,0 min: 10% A, 90% B; 6,0-10,5 min: 100%A Methode B
Kolom: YMC 30 x 100 mm ODS-A 5 μπι C1B
Debiet: 30 ml/min I
35 Oplosmiddel: A = acetonitrile met 3% 1-propanol; , B = water met 3% 1-propanol
Methode: 0-6,5 min: 10% A, 90% B; 6,5-10,5 min: 100%A
1029457 : - 37 -
Methode C
Kolom: Xterra 30 x 100 m 5 μπι Cu Debiet: 30 ml/min
Oplosmiddel: A = acetonitrile met 3% l-propanol ,· 5 B = water met 3% l-propanol
Methode: 0-6,5 min: 15% A, 85% B; 6,5-10,5 min: 100%A Methode D
Kolom: YMC 30 x 100 mm ODS-A 5 /xm C18 Debiet: 30 ml/min 10 Oplosmiddel: A = acetonitrile met 3% l-propanol; B = water met 3% l-propanol
Methode: 0-7 min: 10% A, 90% B; 7-10 min: 100% A Methode E
Kolom: YMC 30 X 100 mm ODS-A 5 μχα C18 15 Debiet: 30 ml/min
Oplosmiddel: A = acetonitrile met 3% l-propanol; B = water met 3% l-propanol
Methode: 0-6 min: 10% A, 90% B; 6-10,5 min: 100% A
III) LCMS- (Vloeistofchromatografie-massaspectro-20 metrie-) methoden Methode A
LCMS: Aqua C18 50 mm x 4,6 mm, 3 mm kolom (Oplosmiddel: A = water met 10 mM ammoniumacetaat; B = acetonitrile met 0,005 M mierenzuur) Methode: 0-2 min: 85% A, 15% B; 2-
25 5,1 min: 2% A, 98% B; 5,1-7 min: 85% A, 15% B
Methode B
LCMS: Atlantis C18 50 mm x 4,6 mm, 3 mm kolom (Oplosmiddel: A = water met 0,005 M mierenzuur; B = acetonitrile/ met 0,005 M mierenzuur, Methode: 0-3 min: 95% A, 5% B; 3-30 5,1 min: 2% A, 98% B; 5,1-7=min: 95% A, 5% B
Methode C
LCMS: Polaris C8 50 mm x 4,6 mm, 3 mm kolom (Oplosmiddel: A = Water met 10 mM ammoniumacetaat; B = acetonitrile met 0,005 M mierenzuur, Methode: 0-2 min: 95% A,
35 5% B; 2-5,1 min: 2% A, 98% B; 5,1-7 .min: 95% A, 5% B
Methode D
LCMS: YMC-Fenyl 50 mm x 4,6 mm, 3 mm kolom (Oplos- 1029457 .-38-.
middel: A = water met 0,005 M mierenzuur; B = acetonitrile met 0,005 M mierenzuur, Methode: 0-3,5 min: 90% A, 10% B;
3.5- 5,1 min: 2% A, 98% B; 5,1-7 min: 90% A, 10% B
Methode E
5 LCMS: YMC Pack Pro C18, 50 mm x 4,6 mm, 3 mm kolom . (Oplosmiddel: A = water met 0,1 M mierenzuur; B = acetonitrile met 0,1 M mierenzuur, Methode: 0-1,5 min: 95% A,
5% B; 1,5-4,1 min: 2% A, 98% B; 4,1-7 min: 95% A, 5% B. Methode F
10 LCMS: YMC ODS-AQ, 50 mm x 4,6 mm, 3 mm kolom (Oplos middel: A = water met 0,1 M mierenzuur; B = acetonitrile met 0,1 M mierenzuur, Methode: 0-2,5 min: 80% A, 20% B;
2.5- 5,1 min: 2% A, 98% B; 5,1-7 min: 80% A, 20% B
VOORBEELD 4 15
20 F F
4-(1-Allyl-cyclohexyloxy)-2-trifluormethyl-benzo-nitrile
Synthese: Methode D
25 HPLC: Methode D
LCMS: Methode E
MS: 310,23 (M+l voor C17HieF3NO); RT 3,13 Zuiverheid: 100.
VOORBEELD 5 30 4-cycloheptyloxy-2-trifluormethyl-benzonitrile h' / 35
1Ö 2 9 4 5 7 J
♦ - 39 -
Synthese: Methode A HPLC: Methode A
LCMS: Methode A
MS:. 284,27' (M+l voor Ci5Hi6F3NO) ; RT 3,41 Zuiverheid: 5 100.
VOORBEELD 6 4-(2,3-Dimethyl-cyclohexyloxy)-2-trifluormethyl-benzonitrile 10 15
Synthese: Methode D
HPLC: Methode D
LCMS: Methode E
MS: 298,22 (M+l voor Ci6Hi8F3NO); RT 3,2 Zuiverheid: 20 100.
VOORBEELD 7 4-(2-Ethyl-cyclohexyloxy)-2-trifluormethyl-benzo-nitrile 25
30 Synthese: Methode E
HPLC: Methode E
LCMS: Methode F
MS: 298,22 (M+l voor Ci6Hi8F3NO) ; RT 3,99 Zuiverheid: 100 35 VOORBEELD 8 4-(2-Methyl-cyclohexyloxy)-2-trifluormethyl-benzo-nitrile 4 Λ rt · Λ ê v~ ------- --------- •ψ - 40 -5
Synthese: Methode A HPLC: Methode A
LCMS: Methode A
MS: 284,29 (M+l voor Ci5Hi6F3NO) ; RT 3,39 Zuiverheid: 10 100.
VOORBEELD 9 (IS, 2R).-4-(2-Methyl-cyclohexyloxy) -2-trifluormethyl-benzonitrile • F , 15
Synthese: Methode A 20 HPLC: Methode A
LCMS: Methode A
MS: 284,29 (M+l voor Ci5H16F3NO) ; RT 3,42 Zuiverheid: ( 100.
VOORBEELD 10 25 4-Cyclopentyl-2-trifluormethyl-benzonitrile 30 tv
Synthese: Methode B l HPLC: Methode B \
LCMS: Methode B
35 MS: 256,25 (M+l voor Cj.3Hi2F3NO) ; RT 4,07 Zuiverheid: 100.
VOORBEELD 11 1 0 ? 9 i «i 7 - 41 - 4-Cyclohexyloxy-2-trifluormethyl-benzonitrile , rO.
F+O
5 F /
Synthese: Methode B HPLC: Methode B
10 LCMS: Methode B
MS: 270,29 (M+l voor Ci4H14F3NO); RT 4,19 Zuiverheid: iOO.
VOORBEELD 12 4-(2,6-Dimethyl-cyclohexyloxy)-2-trifluormethyl-15 benzonitrile 20
Synthese: Methode B HPLC: Methode B
LCMS: Methode B
25 MS: 298,3 (M+l voor Ci6Hi8F3NO) ; RT 4,44 Zuiverheid: 100.
VOORBEELD 13 (IS,2S,5S)-4-(5-Isopropenyl-2-methyl-cyclohexyl)-2- .·.
'trifluormethylbenzonitrile 30 ρ £ 35
Synthese: Methode B HPLC: Methode B
1029457 -42-.
•τ 100.
LCMS: Methode B
MS: 324,32 (M+l voor CaeH2oF3NO); RT 4,56 Zuiverheid: VOORBEELD 14 5 (IR,2S)-4-(2-Cyaan-cyclohexyl)-2-trifiuormethyl- benzonitrile in 10
Synthese: Methode B 15 HPLC: Methode B
LCMS: Methode B
MS: 295,26 (M+l voor C15H13F3N2O); RT 3,67 Zuiverheid: 100.
VOORBEELD 15 20 4-(4-Methoxy-cyclohexyloxy)-2-trifluormethyl-benzo- nitrile 25 Nx
Synthes: Methode B
HPLC: Methode B
30 LCMS: . Methode B
MS: 300,28 (M+l voor Ci5H16F3N02) ; RT 3,84 Zuiverheid: 100.
VOORBEELD 16 (1S,4S)- 4-(2-Methyl-cyclopentyloxy)-2-trifluor-35 methyl-benzonitrile ______ ♦ - 43 - JÓUT.
V
5 Synthese: Methode B
HPLC: Methode A
LCMS: Methode C
MS: 284,27 (M+l voor Ci5Hi6F3NO) ; RT 2,44 Zuiverheid: 100.
10 VOORBEELD 17 (IS, 2S)-4-(2-Methyl-cyclopentyloxy)-2-trifluormethyl-benzonitrile 15
Synthese: Methode C
20 . HPLC: Methode C
LCMS: : Methode D
MS: 270,2 (M+l voor C14H14F3NO) ; RT 3,47 Zuiverheid: 100.
VOORBEELD 18 25 4-Cyclobutoxy-2-trifluormethyl-benzonitrile
F-,/ - O I
OCTX3 30
Synthese: Methode C .
HPLC: Methode C
LCMS: Methode C
35 MS: 242,2 (M+l voor Ci2Hi0F3NO) ; RT 3,27 Zuiverheid: 100 VOORBEELD 19 1 0 9 Q Δ R 7 -44- (lS,5S)-2-Chloor-4-(5-hydroxy-5-methyl-bicyclo-[2.2.1]hept-2-yloxy)-benzonitrile o
NaH werd gesuspendeerd in 15 ml droog THF bij 0°C onder N2-gas, vervolgens werd 4-fluor-2-(trifluormethyl)-ben- 10 zonitrile (1/0 g, 5,18 mmol) toegevoegd, dit mengsel werd 10 min geroerd bij 0°C onder N2 alvorens (2R,3R)-2,3-bu-taandiol (0,23 g, 2,46 mmol) toe te voegen. Het reactie-mengsel werd 2 uur geroerd bij 0°C en vervolgens 1 uur bij kamertemperatuur. Het werd afgeschrikt met 50 ml gedestil- 15 leerd water, geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 30 ml), de organische laag werd gewassen met verzadigd NaHC03 (drie maal), het oplosmiddel werd verwijderd ter verschaffing van het ruwe product, het werd gezuiverd door kolomchroma-tografie met hexaan/ethylacetaat = 5:1 als elueermiddel.
20 MS: 429, 0 (M+l voor C20Hi4N2F6O2) LCMS: C-18 Kolom (25% H20/75% CH3CN) ,
Retentietijd: 1,36 min Zuiverheid: 100%.
VOORBEELD 20 25 2-Chloor-4-(2,3-dimethyl-cyclohexyloxy)-benzonitrile c,XAo-^ 30
Synthese: Methode D HPLC: . Methode D LCMS: Methode E
35 MS: 264,19 (M+l voor Ci5Hi8C1NO) ; RT 3,27 min. Zuiver heid: 100 VOORBEELD 21
1 Π 0 0 Zl R 7 I
- 45 - 4- (1-Butyl-cyclopentyloxy)-2-chloor-benzonitrile 5 At)
Synthese: Methode D HPLC: Methode D
10 LCMS: Methode E
MS: 278,22 (M+l voor C16H20CINO) ; RT 3,42 min. Zuiverheid: 100 VOORBEELD 22 2-Chloor-4-(2-ethyl-cyclohexyloxy)-benzonitrile 15 20
Synthese: Methode E HPLC: Methode E.
LCMS: Methode F
MS: 264,19 (M+l voor Ci5H18C1NO) ; RT 4,04 min. Zuiver-25 heid: 100.
VOORBEELD 23 2-Chloor-4-(3-methyl-cyclopentyloxy)-benzonitrile ;
Een 1,0 M oplossing van kalium-t-butoxide in t-bu-35 tanol (0,3 ml) werd toegevoegd aan een flesje van 8 ml, voorzien van een septisch deksel met 0,3. ml droog THF en 30 mg (0,3 mmol) 3-hydroxycyclopentanol op 5°C. Het meng- A Λ Λ Λ /. c 7 •ψ - 46 - sel werd een half uur geroerd bij 5°C, na welke tijd 0,3 ml van een 1,0 M THF-oplossing van 4-fluor-2-chloor-benzo-nitrile werd toegevoegd. De reactie werd 3 uur geroerd bij 5°C en vervolgens in de gelegenheid gesteld op te warmen 5 tot kamertemperatuur en een nacht geroerd' 'bij kamertempe-. ratuur. Het reactiemengsel werd gekoeld tot 0°C en afgeschrikt met 2 ml water, verdund met 2 ml methyl-tert-bu-tylether. Het flesje werd heftig geschud en de fasen werden in de gelegenheid gesteld te scheiden. De waterige 10 laag werd verwijderd met een pipet en de organische laag werd gewassen met nog eens 2 ml water. De organische fase werd gedroogd (MgS04), onder vacuüm ingedampt en het residu werd gezuiverd door reverse-fase-HPLC (Shimadzu) ter verschaffing van 36 mg (52%) van de titelverbinding.
15 GC/MS: 235 (M/Z. voor C13H14CINO) .
VOORBEELD 24 4-(R) - (Bicyclo [2.2.1] hept-2-yloxy) -2^-chloor-benzo- nitrile 20 25 Voorbeeld 24 werd bereid volgens een methode soortge lijk aan de methode gebruikt in Voorbeeld 23 uitgezonderd dat (R)-2-hydroxy-(bicyclo[2.2.1]heptaan) werd gebruikt als alcohol.
GC/MS: 247 (M/Z voor C14H14CINO) .
30 VOORBEELD 25 4-(S)-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-2-chloor-benzo-nitrile i 1029457/ - 47 -
Voorbeeld 25 werd bereid volgens een methode soortgelijk aan die gebruikt in Voorbeeld 23 uitgezonderd dat (S)-2-hydroxy-(bicyclo[2.2.1]heptaan) als alcohol werd ge-5 bruikt.
GC/MS: 247 (M/Z voor C»HnClNO) .
VOORBEELD 26 2-Chloor-4-(3-hydroxy-cyclohexyloxy)-benzonitrile 10 ... :/
Cl 15 1,3-Cyclohexaandiol (116 mg, 1,0 inmol) werd toegevoegd aan een vlamgedroogde rondbodemkolf onder stikstof. De kolf werd vervolgens geladen met 5 ml droog acetoni-trile, 26 mg kaliumfluoride op aluminiumoxide (0,1 mmol) 20 en 4-fluor-2-chloor-benzonitrile (155 mg, 1,0 mmol) en 16 uur onder terugvlpeiing verwarmd. Diëthylether (15 ml) werd aan het reactiemengsel toegevoegd, dat vervolgens werd geëxtraheerd met water (2 x), gedroogd (MgSO^) en inge-25 dampt. Zuivering onder toepassing van een chromatotron, onder elueren met 10%. EtOAc/hexaan (ethylacetaat/hexaan) verschaft 22 mg van de titelverbinding..
GC/MS: 251 (M/Z voor C13Hi4C1N02) .
VOORBEELD 27 30 2-Chloor-4-(2-ethyl-cyclohexyloxy)-benzonitrile
N
35 Cj 1 3 0 4 5 7 ' - 48 - 4-Fluor-2-chloor-benzonitrile (122 mg, 0,79 mmol) werd toegevoegd aan een vlamgedroogde rondbodemkolf onder stikstof die 2 ml droog dimethylformamide .(DMF) en 63 mg 60%'ig natriumhydride in de vorm van een oliedispersié 5 (1,6 mmol) bevatte. 2-Ethylcyclohexanol (100 mg, 0,79 mmol) opgelost in 1 ml droog DMF werd vervolgens via een spuit druppelsgewijs aan het reactievat toegevoegd. De reactie werd 16 uur geroerd bij kamertemperatuur, na welke tijd druppelsgewijs 5 ml water werd toegevoegd. Het meng-10 selwerd tweemaal geëxtraheerd met diëthylether, gewassen met water, gedroogd (MgSO*) en ingedampt. Zuivering onder toepassing van een chromatotron onder elueren met 50% EtOAc/hexaan gevolgd door 5% EtOAc/hexaan gaf 155 mg van de titelverbinding.
15 GC/MS: 263 (M/Z voor C15H18C1N0) .
VOORBEELD 28 2-Chloor-4-(2-methyl-cyclohexyloxy)-benzonitrile
Cl
Voorbeeld 28. werd bereid volgens een methode soortge-25 lijk aan de methode gebruikt in Voorbeeld 23, uitgezonderd dat 2-methylcyclohexanol als alcohol werd gebruikt, ter verschaffing van 5,5 mg van de titelverbinding.
GC/MS: 249 (M/Z voor ChHhCINO) .
VOORBEELD 29 30 2-Chloor-4-(2-fenyl-cyclohexyloxy)-benzonitrile
V^^^SSS'N
1 0 2 9 4 5 7 / **» - 49 -
Voorbeeld 29 werd bereid volgens een methode soortgelijk aan de methode gebruikt in Voorbeeld 23, uitgezonderd dat 2-fenylcyclohexanol als alcohol werd gebruikt, ter verschaffing van 4,9 mg van de-titelverbinding.
5 GC/MS: 311 (M/Z voor Ci9Hi8C1NO) .
VOORBEELD 30 2-Chloor-4-(2-(S)-methyl-(S)-cyclohexyloxy)-benzo-nitrile X) 15. Voorbeeld 30 werd bereid volgens een methode soortge lijk aan de methode gebruikt in Voorbeeld 23, uitgezonderd dat 1-(S)-2-(S)-methyl-cyclohexanol als alcohol werd gebruikt, ter verschaffing van 23 mg van de titelverbinding. GC/MS: 24 9 (M/Z voor Ci9Hi0C1NO) .
20 VOORBEELD 31 2-Chloor-4-(4-cis-methyl-cyclohexyloxy)-benzonitrile
Voorbeeld 31 werd bereid volgens een methode soortgelijk aan de methode gebruikt in Voorbeeld 23, uitgezonderd 30 dat 4-cis-methylcyclohexanol als alcohol werd gebruikt, ter verschaffing van 60 mg van de titelverbinding.
GC/MS: 24 9 (M/Z voor C14Hi6C1N0) VOORBEELD 32 2-Chloor-4-(4-cis-methyl-cyclohexyloxy)-benzonitrile 35 1029457 , ’ *· - 50 -
Voorbeeld 32 werd bereid volgens een methode soortge-5 lijk aan de methode gebruikt in Voorbeeld 23, uitgezonderd dat 4-trans-methylcyclohexanöl als alcohol werd gebruikt, ter verschaffing van 41 mg van de titelverbinding.
GC/MS: 24 9 (M/Z voor C14H16C1N0) .
VOORBEELD 33 .
10 2-Chloor-4-(2-(S)-fenyl-(S)-cyclohexyloxy)-benzo- nitrile
15 f J
Voorbeeld 33 werd bereid volgens een methode soortgelijk aan de methode gebruikt in Voorbeeld 23, uitgezonderd 20 dat 1-(S)-2-(S)-fenyl-cyclohexanol als alcohol werd gebruikt, ter verschaffing van 49 mg van de titelverbinding. GC/MS: 311 (M/Z voor Ci9Hi8C1NO) .
VOORBEELD 34 2-Chloor-4-(cis-2-methoxy-cyclopentyloxy)-benzo- 25 nitrile 30
Stap A: 2-Chloor-4-(cis-2-hydroxy-cyclopehtyloxy)-benzo-nitrile 35 Een 1,0 M oplossing van kalium-t-butoxide in t-bu- tanol (3,2 ml) werd toegevoegd aan een flesje van 16 ml voorzien van een septisch deksel dat 3 ml droog THF en 300 1029457 - 51 - mg (3 mmol) cis-1,2-dihydroxycyclopentanol op 5°C bevatte. Het mengsel werd 0,5 h geroerd bij 5°C, na welke tijd 3 ml van een 1,0 M THF-oplossing van 4-fluor-2-chloorbenzoni-trile werd toegevoegd. De reactie werd 3 uur geroerd bij .5 5°C en vervolgens in de gelegenheid gesteld op te warmen tot kamertemperatuur en een nacht bij kamertemperatuur geroerd.. Het reactiemengsel werd gekoeld tot 0°C, uitgegoten in een scheitrechter die 15 ml water bevatte en geëxtraheerd met.20 ml methyl-tert-butylether. De organische fase 10 werd gewassen met water, zoutoplossing, gedroogd (MgS04), onder vacuüm ingedampt en het residu werd gezuiverd door reverse-fase-HPLC (Shimadzu) ter verschaffing van 185 rag 2-chloor-4-(cis-2-hydroxy-cyclopentyloxy)-benzonitrile.
GC/MS: 237 (M/Z voor C13H14CINO) .
15 Stap B: 2-Chloor-4-(cis-2-methoxy-cyclopentyloxy)-benzonitrile: 2-Chloor-4-(cis-2-hydroxy-cyclopentyloxy)-benzonitrile (76 mg, 0,32 mmol) werd toegevoegd aan een vlamgedroog-20 de rondbodemkolf onder stikstof die 2 ml droog DMF en 8,5 mg 60%'ig natriumhydride inde vorm van een oliedispersie (0,35 mmol) bevatte. De reactie werd 1 uur geroerd bij kamertemperatuur, na welke tijd methyljodide (54 mg, 0,38 mmol) werd toegevoegd. Het mengsel werd 16 uur geroerd, 25 afgeschrikt door druppelsgewijze toevoeging.van 5 ml water en geëxtraheerd met ether (2 x). De gecombineerde organi- . sche fasen werden gewassen met zoutoplossing,, gedroogd (MgS04), ingedampt en gezuiverd door reverse-fase-HPLC (Shimadzu) ter verschaffing van 35 mg van de titelverbin-30 ding. GC/MS: 251 (M/Z voor Ci3HhC1N02) .
VOORBEELD 35 2-Chloor-4-(trans-2-methoxy-cyclopentyloxy)-benzonitrile -lAs o- 35 1029457 - 52 -
De titelverbinding werd bereid onder toepassing van de procedure beschreven in Voorbeeld 34 onder toepassing 5 van trans-1,2-dihydroxy-cyclopentanol als uitgangsmateriaal ter verschaffing van 63 mg van het gewenste product. .
GC/MS: 251 (M/Z voor Ci3H14C1N02) .
VOORBEELD 36 10 2-Chloor-4-(cis-2-methoxy-cyclohexyloxy)-benzonitrile "*vy ^
De titelverbinding werd bereid onder toepassing van de procedure beschreven in Voorbeeld 34 onder toepassing van cis-1,2-dihydroxy-cyclohexanol als uitgangsalcohol ter 20 verschaffing van 63.mg van het gewenste product.
GC/MS: 265 (M/Z voor C14Hi6C1N02) .
Voorbeeld 37 4-(cis-2-Allyloxy-cyclopentyloxy)-2-chloor-benzo-nitrile yxy 30
Het product van Voorbeeld 34, Stap A (87 mg) werd ge-alkyleerd met allyljodide (73,6 mg) volgens de procedure van Voorbeeld 34, Stap B ter verschaffing van 12 mg van de titelverbinding.
35 GC/MS: 277 (M/Z voor C15Hi6C1N02) .
VOORBEELD 38.
1 0 2 9 4 5 7 ** - 53 - 4-(trans-2-Allyloxy-cyclopentyloxy)-2-chloor-benzo-nitrile 5 Ύΐ r-s**·
De titelverbinding werd bereid onder toepassing van 10 de procedure beschreven in Voorbeeld 34 onder toepassing van trans-1,2-dihydroxy-cyclopentanol als uitgangsmateriaal, gevolgd door alkylering met allyljodide ter verschaffing van 7,6 mg van de titelverbinding. · GC/MS: 277 (M/Z voor CisHieClNOa) .
15 VOORBEELD 39 2-Chloor-4-(trans-2-methoxy-cyclohexyloxy)-benzo-nitrile 20 jfj o' f x>
De titelverbinding werd bereid onder toepassing van 25 de procedure beschreven in Voorbeeld 34 onder toepassing van trans-1,2-dihydroxy-cyclohexanol als de uitgangsalco- , hol ter. verschaffing van 11 mg van het gewenste product.
GC/MS: 265 (M/Z voor Ci4Hi6C1N02) .
VOORBEELD 40 30 (IS,2R)-2-Chloor-4-(2-methyl-cyclohexyloxy)-benzo- nitrile Cl 1 n 0 QL K7 .-54-
V
Synthese: Methode A HPLC: . Methode A
LCMS: Methode A
MS: 250,23 (M+l voor C14H16CINO) ; RT 3,47 min. Zuiver-5 heid: 100.
VOORBEELD 41 (IS, 2S)-2-Chloor-4-(2-methyl-cyclohexyloxy)-benzo-nitrile
V
10 . Τί :ó
15 Synthese: Methode A
HPLC: Methode A
LCMS: Methode A
MS: 250,24 (M+l voor C14Hi6C1NO) ; RT 3,44min. Zuiverheid: 100.
20 VOORBEELD 42 (IR, 2R)-3-Chloor-4-(2-methyl-cyclohexyloxy)benzo-, nitrile 25 T^? c'ó":
Synthese: Methode A 30 HPLC: . Methode A
LCMS: Methode A
MS: 250,24 (M+l voor C^HieClNO) ; RT 3,41 min. Zuiverheid: 100.
VOORBEELD 43 35 3-Chloor-4-cycloheptyloxy-benzonitrile 10294571 - 55 - ci^X^ 5 '
Synthese: Methode A HPLC: Methode A
LCMS: Methode A
MS: 250,24 (M+l voor Ci4Hi6C1NO) ; RT 3,42 min. Zuiver-10 heid: 100.
VOORBEELD 44 3-Chloor-4-(3,3,5,5-tetramethyl-cyclohexyloxy)-benzo-nitrile 15
Synthese: Methode A 20 HPLC: . Methode A
LCMS: Methode A .
MS: 292,29 (M+l voor Ci7H22C1NO) ;. RT 3,87 min. Zuiverheid: 100.
VOORBEELD 45 25 2-Chloor-4-cyclohexyloxy-benzonitrile KI C< 'MJl i o
Synthese: Methode B
HPLC: Methode B
LCMS: Methode B
35 MS: 236,2 (M+l voor C13H14CINO); RT 4,28 min. Zuiver heid: 100.
VOORBEELD 46 1029437 1* 2-Chloor-4-cyclopentyloxy-benzonitrile - 56 - N ? ó
Synthese: Methode B 10 HPLC: Methode B
LCMS: Methode B
MS: 222,2 (M+l voor C12Hi2C1NO) ; RT 4,04 min. Zuiverheid: 100.
VOORBEELD 47 15 (IS,2R,5S)-2-Chloor-4-(2-isopropyl-5-methyl-cyclo- hexyloxy)-benzonitrile - :xri$ £
Synthese: Methode B .25 HPLC: . Methode B
LCMS: Methode B
MS: 292,28 (M+l voor Ci7H22C1NO) ; RT 4,82 min. Zuiverheid: 100.
VOORBEELD 48 30 (IS,3R)-2-Chloor-4-(3-methyl-cyclohexyloxy)-benzo- .
nitrile 35 1 n 9 Q L R 7
V
- 57 -
Synthese: Methode B HPLC: Methode B
LCMS: Methode B .
MS: 250,24 (M+l voor CnHigClNO) ; RT 4,34 min. Zuiver-5 heid: 100.
VOORBEELD 49 (IS,2S,5S)-2-Chloor-4-(5-isopropenyl-2-methyl-cyclo-hexyloxy)-benzonitrile nu y'
X
Ycr
Synthese: Methode B 15 HPLC: Methode B
LCMS: Methode B
MS: 290,31 (M+l voor C17H2oC1NO) ; RT 4,56 min. Zuiverheid: 100.
VOORBEELD 50 20 (IR, 2S)-2-Chloor-4-(2-cyaan-cyelohexyloxy)-benzo nitrile
vX
ó
Synthese: Methode B HPLC: Methode B
30 LCMS: Methode B
MS: 261,2 (M+l voor C14Hi3ClN20); RT 3,61 min. Zuiverheid: 100.
VOORBEELD 51 2-Chloor-4-(3, 4-dimethyl-cyclohexyloxy)-benzonitrile 35 1 0 ? 9 4 R 7 η* - 58 ' V f
X
Synthese: Methode B //y
5 HPLC: Methode B
LCMS: . Methode B
MS: .264,25 (M+l voor CisHigClNO); RT 4,46 min. Zuiverheid: 100.
VOORBEELD 52 10 2-Chloor-4-(2,3-dimethyl-cyclohexyloxy)-benzonitrile 15 : X)
Synthese: Methode B HPLC: Methode B
20 LCMS: Methode B
MS: 264,25 (M+l voor Ci5HiBC1NO) ; RT 4,49 min. Zuiverheid: 100.
VOORBEELD 53 2-Chloor-4-(2, 6-dimethyl-cyclohexyloxy)-benzonitrile 25 30
Synthese: Methode B HPLC: Methode B
LCMS: Methode B
35 MS: 264,27 (M+l voor Ci5Hi8ClNO); RT 4,51 min. Zuiver heid : 100.
VOORBEELD 54 1029457 (IS,4S)-2-Chloor-4-(4-methyl-cyclohexyloxy)-benzo- nitrile M· ** - 59 - xr
Synthese: Methode B 10 HPLC: ’ Methode A
LCMS: Methode C
MS: 250,24 (M+l voor C14H16CINO); RT 2,42 min. Zuiverheid: 100.
VOORBEELD 55 15 (IS,2R)-2-Chloor-4-(2-fenyl-cyclohexyloxy)-benzo- nitrile %
Synthese: Methode B 25 HPLC: Methode A
LCMS: Methode C
MS: 312,29 (M+l voor Ci9Hx8C1NO) / RT 2,41 min. Zuiverheid: 100.
VOORBEELD 56 30 (IR,2R)-2-Chloor-4-(2-fenyl-cyclohexyloxy)-benzo- nitrile 1029457 - 60 -
Synthese: Methode B HPLC: Methode A
LCMS: Methode C
5 MS: 312,28. (M+l voor Ci9Hi8C1NO) ; RT 2,42 min. Zuiver- ' heid: 100.
VOORBEELD 57 (IR,2R)-2-Chloor-4-(4-methyl-cyclohexyloxy)-benzo-nitrile 10 f* °x?
XX
15 ,
Synthese: Methode B HPLC: Methode A
LCMS: Methode C
MS: 250,2 (M+l voor C14H16CINO); RT 2,4 8 min. Zuiver-20 heid: 100.
. VOORBEELD 58 (IR,2S)-2-Chloor-4-(2-fenyl-cyclohexyloxy)-benzo-nitrile f:
25 °sA
Cr° '
O
30
Synthese: Methode B HPLC: Methode A
LCMS: Methode C
MS: 312,29 (M+l voor Ci9HiBC1NO) ; RT 2> 44 min. Zuiver-. 35 heid: 100. .
VOORBEELD 59 1 0 2 9 4 5 7 (IS,4R)-3-Chloor-4-(4-methyl-cyclohexyloxy)-benzo- nitrile η* - 61 - ir
Synthese: Methode B HPLC: Methode A
10 LCMS: Methode C
MS: 250,29 (M+l voor C14H16CINO) ; RT 2,39 min. Zuiverheid: 100.
VOORBEELD 60 (IS,3R)3-Chloor-4-(3-methyl-cyclohexyloxy)-benzo-15 nitrile ' & .
20 i .
Synthese: Methode B 25 . HPLC: Methode A
j LCMS: Methode C
MS: 250,29 (M+l voor Ci4Hi6C1NO) ; RT 2,39 min. Zuiverheid: .100.
VOORBEELD 61 30 (1S,2R,5S)-3-Chloor-4-(2-isopropyl-5-methyl-cyclo-
hexyloxy) -benzonitrile ^.N
35 (1/ 1 n o q l ς 7 - 62 .-
Synthese: Methode B .
HPLC: Methode A
5 LCMS: Methode C
MS: 292,29.(M+1 voor C17H22CINO) ; RT 2/52 min. Zuiverheid: 100.
VOORBEELD 62 4-(Bicyclo [2.2,, 1] hept-2-yloxy) -2-chloor-benzonitrile 10 15 .
Synthese: Methode B HPLC: Methode A
LCMS: Methode C
20 MS: 248/21. (M+l voor CnHuClNO) ; RT 2,36 min. Zuiver heid: 100.
VOORBEELD 63 3-Chloor-4-(2,3-dimethyl-cyclohexyloxy)-benzonitrile 25 f* ayT I 30
Synthese: Methode B HPLC: Methode A
LCMS: Methode C
MS: 264,28 (M+l voor Ci5Hi8C1NO) ; RT 2,46 min. Zuiver-35 heid: 100.
VOORBEELD 64* 3-Chloor-4-(2,3-dimethyl-cyclohexyloxy)-benzonitrile 1 o ? 9 4 5 7 ; - 63 - > "xr
Synthese: Methode B
HPLC: Methode A
10 LCMS: Methode C
MS: 264,23 (M+l voor Ci5HiBC1NO) ; RT 2,53 min, Zuiverheid: 100.
* Voorbeeld 64 is dezelfde verbinding als het product van Voorbeeld 63. Het elueerde als een afzonderlijke frac-15 tie, fractie B, in de zuiveringsstap. Het werd voor biologische tests gebruikt als afzonderlijk monster en dus tweemaal gerapporteerd. De stereochemie is ongeresolveerd.
VOORBEELD 65 (3R,5R)-2-Chloor-4-(trans)-(3,5-dimethyl-cyclohexyl-20 oxy)-benzonitrile ck^o^,* 25
Synthese: Methode C
HPLC: Methode C
LCMS: Methode D
30 MS: 264,21 (M+l voor Ci5Hi8C1NO) ; RT 3,57 min. Zuiver heid: 100.
VOORBEELD 66 (IR,2R)-3-Chloor-4-(2-methyl-cyclopentyloxy)-benzonitrile 35 1-0 9 Q 4 5 7 - 64 -
Synthese: Methode C H'PLC: Methode C
5 LCMS: Methode D
MS: .236,2 (M+l voor C13H14CINO) ; RT 3,41 min. Zuiverheid: 100.
VOORBEELD 67 (IS,2S)-2-Chloor-4-(2-methyl-cyclopentyloxy)-benzo-10 nitrile ·'
pXP
15
Synthese: Methode C HPLC: Methode C
LCMS: · Methode D
MS: 224,13 (M+l voor C13H14CINO) ; RT 3,42 min. Zuiver-20 heid: 100.
VOORBEELD 68 2-Chloor-4-cyclobutoxy-benzonitrile - ...
VT'
Synthese: Methode C HPLC: Methode C
30 LCMS: Methode D
MS: 208,16 (M+l voor CnHioClNO) ; RT 3,22 min. Zuiverheid: 100.
VOORBEELD 69 4-{[(1,2-cis)-2-ethóxycyclohexyl]oxy}-2-trifluor-35 methyl)benzonitrile
A Λ Λ /. C
- 65 - 5 Cis-1,2-cyclohexaandiol . (10 g, 86,1 irirnol) , p-methoxy-.
benzaldehyd-dimethylacetal (47,1 g, 258 mmol), p-tolueen-sulfonzuur (1,64 g, 8,61 mmol) en tolueen (50 ml) werden toegevoegd aan een 3-N 100 ml rondbodemkolf uitgerust met. een dean-stark-val, N2 en een temperatuursonde. De reactie 10 werd 1 uur onder terugvloeiing verwarmd. De reactie werd vervolgens gekoeld tot 0°C en diisobutylaluminumhydride (hierna "DIBAL-H") ((61,2 g, 430 mmol) werd langzaam aan de reactie toegevoegd. Nadat alle DIBAL-H was toegevoegd werd de reactie 30 min geroerd. Vervolgens werd 175.ml MeOH en 15 175 ml waterig NH4CI toegevoegd. Het mengsel werd één uur geroerd gedurende welke tijd een vaste stof werd gevormd.
De vaste stof werd afgefiltreerd en de resterende oplossing werd toegevoegd aan ether (500 ml). De ether werd vervolgens gewassen met zoutoplossing (250 ml), gedroogd 20 en gecondenseerd. Een kolom werd in bedrijf gesteld onder toepassing van 5:1 hexanen/EA in een hoeveelheid van 780 ml. Een gradiënt van 17%-80% EA werd vervolgens door de kolom gevoerd in een hoeveelheid van 800 ml. De gewenste fracties werden verzameld en gecondenseerd. Het resulte-25 rende product (11,91 g, 58,54% opbrengst) werd gecombineerd met natriumhydride (2,688 g, 67,2 mmol) en 4-fluor-2-(trifluormethyl)benzonitrile (6,354 g, 33,60 mmol) in DMF (dimethylformamide) (100 ml). De reactie werd 24 uur verwarmd tot 70°C. De reactie werd drie maal geëxtraheerd 30 met EA (ethylacetaat) (250 ml). Het EA werd gewassen met water (500 ml) , verzadigd natriumbicarbonaat. (500 ml) en zoutoplossing (500 ml). De EA-laag werd gedroogd en gecondenseerd. De resulterende olie werd gewassen met 6 N (normaal) NaOH (250 ml). Hij werd vervolgens gedroogd en ge-35 condenseerd ter verschaffing van 4-[2-(4-methoxy-benzyl- . oxy)cyclohexyloxy]-2-trifluormethyl-benzonitrile (17,77 g met oplosmiddel daarin, in de vorm van een ruw product.
1 0 2 9 4 5 7 -66- 2,3,-Dichloor-5,6-dicyaan-l,4-benzochinon (hierna "DDQ") (18,2 g, 80,2 mmol) werd toegevoegd aan een oplos sing van 4-[2-(4-methoxy-benzyloxy)cyclohexyloxy]-2-tri-fluormethyl-benzonitrile (17,77 g, 43,83 mmol), methyleen-5 chloride (500. ml) en water (50 ml). De reactie, werd 3 dagen bij kamertemperatuur geroerd. Er vormde zich een vaste stof en. deze werd afgefiltreerd. Het resulterende filtraat werd gevoerd door een silicaplug en onder verminderde druk gecondenseerd. Een kolom werd in bedrijf gesteld onder 10 toepassing van een gradiënt van 17-80% EA in hexanen. Een tweede kolom werd in bedrijf gesteld onder toepassing van 4:1 hexanen/EA. Dit leverde het gewenste product op, 4-(2-hydroxy-cyclohexyloxy)-2-trifluormethyl-benzonitrile (4,0 g, 32% opbrengst).
15 Natriumhydride (0,014 g, 0,351 mmol) werd gekoeld tot 0°C. 4-(2-Hydroxycyclohexyloxy)-2-trifluormethylbenzoni-trile (0,1 g, 0,351 mmol) werd vervolgens toegevoegd en de twee reagentia werden 5 min geroerd. Joodethaan (0,547 g, 3,51 mmol) werd vervolgens toegevoegd en de reactie werd 20 in de gelegenheid gesteld op te warmen tot kamertemperatuur en een nacht onder stikstof geroerd. Water (250 ml) werd toegevoegd en de reactie werd geëxtraheerd in EA (700 ml). Het EA werd gewassen met natriumbicarbonaat (500 ml) en zoutoplossing (250 ml). De EA-laag werd gedroogd en 25 gecondenseerd ter verschaffing van ruw product. De verbinding werd geplaatst op een kolom en vervolgens werd er. hexaan doorheen geleid. Daarna werd 0-20% EA doorgespoeld, waarna 300 ml 20% EA werd doorgespoeld. De schone fracties werden verzameld en gecondenseerd ter verschaffing van 30 4-{[(1,2-cis)-2-ethoxycyclohexyl]oxy}-2-trifluormethyl)- benzonitrile (0,0251 g, 22,85% opbrengst).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-D) ppm 1,14 (t, J = 6,95 Hz, 3H) 1,40 (m, 2H) 1,53 (s, 1H) 1,60 (m, 2H) 1,74 (s, 2H) 1,87 (m, 1H) 2,03 (m, 1H) 3,50 (m, J = 13,24, 13,24, 6,83, 35 2,81 Hz, 2H) 4,64 (s, 1H) 7,15 (dd, J = 8,66, 2,56 Hz, 1H) 7,35 (d, J =2,68 Hz, 1H) 7,71 (d, J = 9,03 Hz, 1H) VOORBEELD 70 4 Λ 0 0/,1(7 -61- 4-([(1,2-trans)-2-methoxycyclohexyl]oxy}-2-trifluor-methyl)benzonitrile .
Cyclohexeenoxide (13,11 g, 133,6 mmol), 4-fluor-2-(trifluormethyl)benzonitrile (5,00 g, 26,72.mmol) en kali-10 umcarbonaat (5,539 g, 40, 08 nunol) in DMF (dimethylformami-de) (50 ml) werden 14 uur verwarmd tot 95°C. De reactie werd vervolgens in de gelegenheid gesteld af te koelen. De reactie werd toegevoegd aan water (300 ml) en vervolgens drie maal geëxtraheerd met ethylacetaat (200 ml). De ge-15 combineerde extracten werden gewassen met water (300 ml), 0,5 M NaOH .(300 ml), water (300 ml) en een 15%’ige natri-umchlorideoplossing (300 ml). De organische fase werd gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt.
Het ruwe materiaal werd gezuiverd door chromatografie op 20 silica, onder elueren met een 2:1-oplossing van hexaan/ ethylacetaat. Dit leverde het gewenste product op, 4 —(2— hydroxycyclohexyloxy)-2-trifluormethyl-benzonitrile (3,8 g, 50% opbrengst).
Een suspensie van natriumhydride (0,01402 g, 0,351 25 mmol) in DMF (50 ml) werd gekoeld tot 0°C en 4-(2-hydroxy- . cyclohexyloxy)-2-trifluormethyl-benzonitrile (0,100 g, 0,351 mmol) werd toegevoegd. Na 5 min werd joodmethaan (0, 498 g, 3,51 mmol) toegevoegd en „de reactie werd in de gelegenheid gesteld op te warmen tot kamertemperatuur en 30 een nacht onder stikstof geroerd. Water (250 ml) werd vervolgens toegevoegd en de reactie werd geëxtraheerd in EA . (ethylacetaat) (500 ml). Het EA werd gewassen met natriumbicarbonaat (250 ml) en zoutoplossing (250 ml). De EA-laag werd gedroogd en gecondenseerd ter verschaffing van ruw 35 product. De verbinding werd op een kolom geplaatst en vervolgens werd er hexaan doorheen geleid. Daarna werd het 1n?Qiü7 - 68 - eluerende mengsel veranderd in 10:1 hexaan/ethylacetaat.
De gewenste fracties werden verzameld en gecondenseerd ter verschaffing van het gewenste product 4-{[(l,2-trans)-2-methoxycyclohexyl]oxy)-2-trifluormethyl)benzonitrile 5 (0,048 g, 46% opbrengst).
XH NMR (400 MHz, Chloroform-D) ppm 1,34 (m, 3H), 1,49 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 3,29 (m, J = 7,87, 4,73, 4,73, 4,39 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 4,25 (ddd, J = 10,00, 7,81, 4,39 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,54, 10 2,68 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 7,70 (dd,. J = 8,54, 0,49 Hz, 1H) .
VOORBEELD 71 (IS,2S)-4-(2-Allyloxy-cyclohexyloxy)-2-trifluor-methyl-benzonitrile
Vs F r^r°—^ 20
Aan 15 ml watervrij DMF (dimethylformamide) werd trans-2-allyloxy-cyclohexanol (1,144 g, 7,323 inmol) toegevoegd, vervolgens werd NaH (60% in olie, 0,4261 g, 10,65 25 mmol) toegevoegd en werd er 15 min bij kamertemperatuur ' geroerd. Vervolgens werd 4-fluor-2-trifluormethyl-benzo-nitrile (1,435 g, 7,59 mmol) toegevoegd en de oplossing werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd. De DMF-op-lossing werd tweemaal geëxtraheerd met hexaan. Vervolgens 30 werd het reactiemengsèl uitgegoten in 100 ml water en 3 x geëxtraheerd met ether. De gecombineerde etherlagen werden 3 x geëxtraheerd met water, vervolgens 1 x met zoutoplossing en gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het oplosmiddel verwijderd. Het ruwe product werd gechro-35 matografeerd met een hexaan/methyleenchloridemengsel (100% hexaan tot 1:1 hexaan/methyleenchloride). De gewenste 1 A 0 0 L R 7 - 69 - fracties werden gecombineerd en het oplosmiddel werd verwijderd ter verschaffing van 0,6245 g product.
H NMR (CDC13, ppm) 7,70-7,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 (1H, s), 7,19-7,16 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,80-5,71 (1H, m), 5 5,20-5,0 (2H, m), 4,30-4,20 (1H, m), 4,10-4,00 (1H, m), 4,00-3,90 (1H, m), 3,50-3,39 (1Ή, m), 2,20-2,00 (2H, m), 1,80-1,70 (2H, m), 1,65-1,20 (5H, m) . ' F NMR (CDCI3) -62, 67 ppm. .
MS+ 326.
10 VOORBEELD 72 (trans)-(+)-4-(2-Cyaan-cyclohexyloxy)-2-trifluor-methyl-benzonitrile ff n X /// “ fVVo. ··
Natriumhydride (2,5g) werd toegevoegd aan 100 ml THF 20 en gekoeld tot -78°C, vervolgens werd trans-2-nitrile-l-hydroxy-cyclohexaan (7,3 g) toegevoegd. Het mengsel werd 5 min geroerd. Daarna werd druppelsgewijs 4-fluor-3-tri-fluormethyl-4-cyaan-benzeen (10 g, in THF) toegevoegd. De reactie werd een nacht geroerd en in de gelegenheid ge-25 steld op een natuurlijke wijze op te warmen.; Het reactie-mengsel werd opgelost in ethylacetaat (EtOAc) (300 ml) en gewassen met 2 x 100 ml water en 1 x 100 ml zoutoplossing. De organische laag werd gedroogd boven MgSOi en ingedampt. Het residu werd gechromatografeerd onder toepassing van 30 4:1 hexaan/CH2Cl2 tot 1:1 hexaan/CH2Cl2 ter verschaffing van een heldere olie als het gewenste product (6,9 g). MS 300 (voor M+l).
Dit trans-residu werd gescheiden door chirale HPLC ter verkrijging van (trans)-(+)-4-(2-cyaan-cyclohexyloxy)-35 2-trifluormethyl-benzonitrile (piek 1, retentietijd 18 min, 2.,2 g) [a]24,3°C = 65,2° VOORBEELD 73 J Λ ΛΛ / P 1 - 70 - (trans)- (-)-4-(2-Cyaan-cyclohexyloxy)-2-trifluor-methyl-benzonitrile ff n
X III
5 f yv°* ·* (trans)-4-(2-Cyaan-cyclohexyloxy)-2-trifluormethyl-10 benzonitrile werd gescheiden door chirale HPLC ter verkrijging van (trans)-(-)-4-(2-Cyaan-cyclohexyloxy)-2-tri-fluormethylbenzonitrile (piek 2, retentietijd 22,3 min) [a]24,3°C =65,6°.
VOORBEELD 74 15 (IR,3R)-2-Chloor-4-(3-hydroxy-cyclohexyloxy)-benzo nitrile 20
^ OH
Een commercieel mengsel van cis/trans-1,3-cyclo-25 hexaandiol (7,77 g, 66,9 mmol) werd opgelost in 50 ml wa-tervrij THF (tetrahydrofuran), onder een stikstofatmosfeer en gekoeld in een ijs/aceton-bad. NaH (60%'ige suspensie in olie,.2,69 g, 6,725 mmol) werd vervolgens toegevoegd en de oplossing werd ca 10 min geroerd. Vervolgens werd een 30 oplossing van 2-chloor-4-fluorbenzonitrile (1,06 g, 6,79 mmol)(in 20 ml watervrij THF) toegevoegd in een langzame, gestage stroom (niet druppelsgewijs). Het koude bad werd verwijderd en er werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd afgeschrikt met ca 10 ml 5% ci-35 troenzuur en het THF werd verwijderd door roterende verdamping. Ethylacetaat werd toegevoegd en de lagen werden gescheiden. De waterige laag werd nog twee keer geëxtra-'.
ï 0 2 9 4 5 7 .-71- heerd met ethylacetaat en de organische lagen werden gecombineerd. De gecombineerde organische lagen werden tweemaal gewassen met zoutoplossing, vervolgens gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en roterend ingedampt. Het 5 resulterende product werd getritureerd met hexaan en de hexaan werd afgeschonken. Het ruwe product werd gechro-matografeerd met een ethylacetaat/hexaan-gradiënt (10% ethylacetaat tot 50% ethylacetaat) en de gewenste fracties werden gecombineerd en het oplosmiddel verwijderd. De re-10 sultaten van twee van zulke uitvoeringen werden gecombineerd en onderworpen aan preparatieve reverse-fase-HPLC.
De titelverbinding (0,1575 g) werd geretourneerd.
H NMR (CDCla, ppm) 7,5 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,96 (1H, s), 6,82 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,8-4,6 (1H, m), 4,2-4,1 15 (1H, m), 2,1-1,4 (9H, m) .
VOORBEELD 75
De verbindingen van formule I hebben affiniteit voor de androgeenreceptor. Deze affiniteit is gedemonstreerd voor gekozen verbindingen onder toepassing van de humane 20 receptor. De onderstaande beschrijving beschrijft hoe de proef werd uitgevoerd.
Concurrerende-bindings-analyse werd uitgevoerd op baculovirus/Sf9-gegenereerde hAR-extracten in aan- of afwezigheid van verschillende concentraties testagens en een 25 vaste concentratie 3H-dihydrotestosteron (3H-DHT) als tra-cer. Deze bindingsassaymethode is een modificatie van een eerder beschreven protocol (Liao S., e.a. J. Steroid Bio-chem. 20: 11-17, 1984). In het kort: geleidelijk afnemende concentraties van verbindingen worden één uur bij 4°C 30 geïncubeerd in aanwezigheid van hAR-extract (Chang e.a. P.N.A.S. Vol. 89, blz. 5546-5950, 1992), hydroxylapatiet en 1 nM 3H-DHT. Vervolgens worden de bindingsreacties drie maal gewassen om overmatig ongebonden 3H-DHT volledig te verwijderen. hAR-gebonden 3H-DHT-niveaus worden bepaald in 35 aanwezigheid van verbindingen (d.w.z. concurrerende binding) en vergeleken met niveaus gebonden wanneer er geen concurrent aanwezig is (d.w.z. maximale binding). De ver- 1029457 -72- binding-bindingsaffiniteit aan het hAR wordt uitgedrukt als de concentratie aan verbinding waarbij de helft van de maximale binding wordt geïnhibiteerd. Onderstaande Tabel I verschaft de resultaten die werden verkregen voor gekozen 5 . verbindingen (de gerapporteerde gegevens zijn het gemiddelde van meerdere tests als hieronder getoond).
1 0 2 9 4 5 7 - 73 -
Voor- Structuur AR- beeld bin- nr ding IC50 (nM) 1 Fy* 655 (N=8)
OH
2 —” 153 (a) 3 73 (a) . -¾ - 4 ” 48 (a) . F ^ .
~5 . 4, v SS (N=6) Ó 6 356 (a) F ' 1029457 - *74 - ~Ύ~ ~ 125 (a) 8 106 (a) .
9 . oN^sl-FChiral 22 (a) “ϊα Ï5S(ir ó ' .«..: 11 ... f 390 . Sfl (N=12) ;'ö 12 f · 73 (a) ' f.fè 13 “* 102 (a) ' 14 F_|_F ^ 58 ; (N=8) .
I I V I : 1029457: - 75 - 15 I t_L· I 243 (a).
“ΊΓ 479 (af 17 ^ Chiral 252 (a) .
W f~J _ ~~ 4®6 (a)' . Off'-o 19 9(a) 'o ~2Ö” ~ ; ; 227 (a) ~2Ï 206 (a) 22 TÏ^ ~ 71 (a) *23 “ ~ 145(a) CX>0 T> 24 " ~ 106 (a) : .-|«QS6 j: 1Λ00 /.R 7 - 76 - [25 Ν^Γ ~ 82 (a) 26 ν 404 ΥΥ (Ν=6) ;·ώ0: 27 IS 30 (a) όΓ ~28 ~ 49 ^ α Ν 29 Q 89 (a) *30 . . 24 (a) -¾ ; *32 ~ 164 (a) 33 n&. ιί^ΐ 60 (a) ^ΧΧΎ *34 N^— 172 (a) aXX^ 1029457 - 77 - “35 ΠχΓ 97 (a) «XX^r “36 >V" ” 123 (a) ^xx 37 'V^Si ^ 134 (a) 38 . " 120 (a) : · _____^ · 76 (a) n of 40 N<f «** 31 (a) 1-¾ | 41 f Chtal . 18 (a) .
:;U
Ό 42 ____ cwral 343 (a)
^ I
43 289 (N=6) πό ;
I |\ I I
1029457 - 78 - "45 " 196 (a) °c 46 N-? 49 (a) .
17 -Vl “ 107 (a) ®~^9 j ",-xr 43 : ' f ' 218(a)' ,49 ^ 1.0(a) 50 VJEL -Έίϊ™Γ ~ 1'7(a) 51 442 (a) 72 (a) % ^ " Λ Λ «λ t% i I? m9 - 79 - 53 I N& ? |33(9) |
A
xx ~54 "" f 356 (a)
A
£f 55 " ~~ 265 (c) OC^-N^ : 50 ChifBl ^ "57 p* T 137 (a)
A
i Xf | 5Q 7 ... Chlra' ' ~ 278 (a) 59 ~~ 341 (a) È?L____ 1 0 ? fi 4 5 7 - 80 - ΓβΟ ^NChiral ~ 388 (a) J?
XX
"βϊ“ ^^IChiral 257 (a) 62 7- : p~ _ 46 (a) 63 . ~ r 374 (a) 64 ψ 119 (A) ^Φι , : . ;.· tt ;.
~65 . 437 (a) "gg ” “ f chirai 402 (a) 07 Chirai 44 (a) ' ;xrv> : ; -0^X3 297 (c) I y u .
68 ^ 1 0 2 9 4 5 7 - 81 - 69 7 Vl Γ) 281 (a) ρ 0 X/ 70 Xp 158 (°).
F ' · 7Ï "X3~ “ ’’ 374(c) 10 ' Ó'0'^ :. ..- 72 j <£:. . 43 .
: rVN
(trantH*) (Jj 15 “72 . 61 ·'.· , transj-) m σ' 74
VS UA
20 25 a - gemiddelde van 2 tests b — gemiddelde van 3 tests c — gemiddelde van 4 tests ND — niet bepaald 30 UA — niet beschikbaar chiral - chiraal
Voorbeeld 76
Het vermogen van de verbindingen om de effecten van 35 androgeen op de androgeenreceptor te antagoniseren werden bepaald in een hele-cel-assay als onmiddellijk hieronder beschreven.
4 Λ O Λ / C » “ - --------- - 82 -
Experimentele procedure voor AR-antagonist-celassay
Cellijn: MDA-MB453-MMTV kloon 54-19. Deze cellijn is een stabiele getransfecteerde cellijn met MDA-MB453 cel-achtergrond (een humane borsttumor-cellijn met androgéen-5 receptorexpressie). Een MMTV minimale promotor die ARE bevatten werd eerst gekloond tegenover een vuurvlieg-lucife-rase-reportergen. Vervolgens werd de cascade gekloond in transfectievector pUV120puro. De electroporatiemethode werd gebruikt voor het transfecteren van de MDA-MB-453 10 cel. Een puromycine-resistente stabiele cellijn werd gekozen.
Celkweekmedia en reagentia:
Kweekmedium: DMEM (hoog glucose, Gibco cat nr: 11960-044), 10%FBS en 1% L-glutamine 15 Plaatmedium: DMEM (fenolroodvrij), 10% met houtskool behandeld HyClone-serum, 1% L-glütamine
Assaymedium: DMEM (fenolroodvrij), 1% met houtskool behandeld HyClone-serum, 1% L-glutamine en 1% penicilline/ streptomycine 20 3X luciferase-buffer: 2% β-mercapto-ethanol, 0,6% ATP, 0,0135% luciferine in cellysisbuffer
Assayprocedure: 1. Cellen worden gehouden in kweekmedium, waarbij de cellen werden gesplitst wanneer zij 80-90% samenvloeiing 25 bereiken 2. Om testverbindingen te bereiken werden 10.000 cel-len/putje opgebracht op ondoorzichtige, platen met 96 cel-kweekputjes in 100 μΐ/putje plaatmedium, een nacht kweken bij 37°C in celkweekincubator 30 3. Voorzichtig verwijderen van het plaatmedium, ver
volgens toevoegen van 80 μΐ/putje voorverwarmd assaymedium, toevoegen van 10 μΐ/putje testverbinding (eindconcen-tratie op) 1000 nM, 200 nM, 40 nM, 8 nM, 1,6 nM en 0,32 nM), 30 min incuberen bij 37°C
35 4. Toevoegen van 10 μΐ/putje vers bereid DHT (eind- concentratie op 100 pM) aan elk putje, incuberen op 37°C gedurende 17 uur (een nacht) 1029457 - 83 - 5. Toevoegen van 50 μΐ/putje 3X luciferase-buffer, incuberen bij kamertemperatuur gedurende 5 min, vervolgens tellen met Luminometer
De vouwinductie ten opzichte van de achtergrond door 5 100 pM DHT in afwezigheid van testverbindingen wordt ge standaardiseerd als 100% en het experimentele resultaat wordt uitgedrukt als percentage inhibitie door testverbindingen.
De resultaten worden hieronder beschreven in Tabel . 10 III. De resultaten worden gerapporteerd als het gemiddelde van meerdere tests als hieronder beschreven (de aantallen tests worden aangegeven in de voetnoot). N.D. betekent dat . de verbinding niet werd getest.
1029457 - 84 -
Voor- Structuur, AR-cel beeld IC50 nr____(nM) 1 , 80 (Ó) 2" ” ND .
3 " f >1000 f-4-f
OrS (®) Ö 4 \\ >1000 CO-o^q <a> '
F
.5 .-.4,.. .
; .¾ 6 ND .
. F ' 7 : 329 (a) 1029457 .-85- 8~ ^ ' 10 TT ’ : 605. (a) Λ 11 p_i_p 0.5 (a).
% 12 f >1000
- n4.FTF f X
(a) 13 r [ r * N.a 'è.
• 14 ~T o** ' 13 “
V+F
(N=8) 15 F_Lp N.D.
TT
1029457 - 86 -
Γ~Ϊ6 . ND
\J ρ Ρ Chiral ND '
18 TJ ND
pTJ0nO · 19 : ΖΊΓ 14 (a) Ν<ν%1
O
20 ND
-cA^yp,.· *2Ï ~^T~~ / >1000 ~22 >1°°° O^^OrX^ (a) 23 - 202 (a)
. JX
.
"24 »5ΓΤ^ _ 15.(a) "25 ” <0·32 (a) 1 0 ? 9 4 5 7 - 87 - ~26 |· Κ 46 (a)
Jix ώ; 27 Γ« 330 (a) ö~
28 I 0 ND
\ .
~29 ND
“3Ö iX™^T ~~~ ND
~3Ï ?Κ3Γ— " 66 (N=1) rSx "32 ^“T" " 740 (N=1) ' 33 ""TT fS 485(N=1)"
Vx V
"34 ~~~ 340 (a) Λ Λ λ Λ » pi ^ --88-.
ί~35 %3Γ ND
ο- 300(a) "37 ’V’XT Ζ1^0 _ ~38 ‘^/aS Ν ° 40 1 ? “**· 114 (a) :::¾ : ^ 42 'V ^ Chiml N.D.
X
43 _”12 (°) : Ό | 10 9 0 .A R 7 - 89 - "44 N.D.
\ 45 \1 147 ^ 46 18 (a) ^7, : ~47~ ?“ 750 (a) v xr
48 : . Chiral ND
49 ^ - 49(a) γότ 50 vJL ^ 202^ ~ "5? N,a 1 0 2 9 4 5 7 ___ __ - 90 - 52 308 (a) “53 ” >1000(a) 54 " N.D.
/ xx : V
~55 " ^ ^ ~56 ' ~” N.D.
57 " " ” ' p" 8 (a) " : i? xx 58 f* Chiral N.D.
> °"Ó 1 0 2 9 4 5 7 I · - 91 -
“59 N D
ir 60 ^^CHra\ N.D.
: /O"; g-j ^^NChiral N.D.
62 civ^^1 <0.32 (a) 63 fN N-D· , 64 f ; 217(a)
A
~65 ' n.D.
66 _ cu^c N.D.
1029457 - - 92 - [67 . Chiral : <0.32 (a)
Xr°p.
103 (a) „ ,ΧΧ v
69” ND
10 F °—' 70 NS^ j0 10(a~ F ' 15 7Ï .
ρήΧλ0 23(a) 20 72 ^4· " '· 12<C> (transH*) “73 ^
UaraH 196(C) 25 ' / U ' : .
: :Ök. ' . ;.
30 --:-;-;--—-- a — gemiddelde van 2 tests b — gemiddelde van 3 tests c — gemiddelde van 4 tests 35 ND — niet bepaald UA - niet beschikbaar chiral - chiraal ' . · ‘ ’ . j 1 n 0 0 L R 7 - 93 -
Voorbeeld 77
Diermodel voor de inhibitie van talgproductie
Luderschmidt e.a. beschrijven een diermodel voor het testen of verbindingen in staat zijn de talgsecretie tè 5 moduleren. Arch. berm. Res. 258, 185-191 (1977); Dit model maakt gebruik van mannelijke Syrische hamsters, die talg-klieren in hun oren hebben. Het product van Voorbeeld 14 werd gescreend in dit model.
Het testen op talginhibitie werd op de volgende wijze 10 uitgevoerd. Mannelijke Syrische hamsters met een leeftijd van 9 tot 10 weken werden gebracht in de laboratoriumomge-ving en 2 weken geacclimatiseerd voorafgaand aan gebruik in de studie. Elke groep bestond uit 5 dieren en werd gehouden parallel met drager- en positieve controles. Voor-15 afgaand aan toediening werd een voldoende hoeveelheid van elke verbinding opgelost in 1 ml van een oplosmiddel bestaande uit ethanol en propyleenglycol (volumeverhouding 70:30) ter verschaffing van een eindconcentratie van 3,0 g/100 ml.
20 De dieren werden topisch gedoseerd tweemaal daags, vijf dagen per week, gedurende 4 weken. Elke dosis bestond uit 25 μΐ dragercontrole of geneesmiddel. De dosis werd aangebracht op de ventrale oppervlakken van zowel het rechteroor als het linkeroor. Alle dieren werden gedood 25 ca 18-24 uur na de laatste dosis. De rechteroren van alle dieren werden verzameld en gebruikt voor talganalyse.
De oren werden geprepareerd voor HPLC-analyse op de volgende wijze. Eén 8 mm distale biopsiepons werd genomen, net boven het anatomische "V"-teken in het oor om het mon-30 steroppervlak te normaliseren. De pons werd uiteengetrokken. Het ventrale biopsie-oppervlak (het oppervlak waarop de topische dosis rechtstreeks was aangebracht op de talg-klieren) werd behouden om te testen en het dorsale oppervlak van de biopsiepons werd weggegooid.
35 Weefselmonsters werden geblazen met N2~gas en bij -80°C onder stikstof bewaard tot aan de HPLC-analyse. Behalve de oormonsters werd ook een hoeveelheid van elk ge- Λ Λ · Λ Λ t ·- — - 94 - neesmiddel en drager (ten minste 250 μΐ) bij -80°C bewaard en meegenomen in de HPLC-analyse.
HPLC-analyse werd uitgevoerd op een extract van het weefselmonster. Weefselmonsters werden in contact gebracht 5 . met 3 ml oplosmiddel (een 4:1 mengsel van 2,2,4-^trimethyl-pentaan en isopropanol). Het mengsel werd 15 min geschud en een nacht bij kamertemperatuur bewaard, beschermd tegen licht. De volgende morgen werd 1 ml water aan het monster toegevoegd en 15 min geschud. Het monster werd vervolgens 10 15 min gecentrifugeerd op ca 1500 omw/min. Twee ml van de organische fase (toplaag) werd overgebracht in een glazen flesje, gedroogd bij 37°C, onder stikstof, gedurende ca 1 uur, en vervolgens ca 48 uur gevriesdroogd. De monsters werden vervolgens uit de vriesdroger verwijderd en elk 15 flesje werd gereconstitueerd met 600 μΐ van oplosmiddel A (trimethylpentaan/tetrahydrofuran (99:1)). De monsters werden vervolgens weer van deksels voorzien en 5 min gezwenkt.
200 μΐ van elk monster werd vervolgens gebracht in 20 een tevoren geëtiketteerd HPLC-flesje van 200 μΐ met glazen inzetstukken van 200 μΐ. De HPLC-flesjes werden geplaatst in de automatische bemonsteringsschotel voor de HPLC-eenheid uit de Agilent 1100 serie. Het Agilent 1100 HPLC-systeem bestond uit een gethermostateerde automati-25 sche bemonsteringsinrichting, een kwaternaire pomp, een kolomverwarmer en een A/D-interface-module. Alle componenten werden aangestuurd door Agilent ChemStation software. Een Waters Spherisorb S3W 4,6 x 100 mm analytische kolom werd op 30°C gehouden door de Agilent kolomverwarmingseen-30 heid. De HPLC automatische bemonsteringsinrichting werd geprogrammeerd om de monstertemperatuur op 20°C te houden gedurende de gehele uitvoering.
10 μΐ van elk monster werd in triplo in de kolom geïnjecteerd. Twee oplosmiddelen werden gebruikt voor de op-35 losmiddelgradiënt. Oplosmiddel A was een mengsel van tri-methylpentaan en tetrahydrofuran (99:1). Oplosmiddel B was ethylacetaat. De gebruikte gradiënt wordt beschreven in 1 0 9 Q L ς 7 - 95 - onderstaande tabel:
Tijd Oplosmiddel A Oplosmiddel B (%) Stroom (min) (%)___ (ml/min) _0_99 1 2__ 2__96_ 4_2_ _6__60_ 40 _2__ 7_5__95_2_ ^0_5_ _95_2 10.1 99 |l \2_
De Sedex 75 Evaporative Light Scattering Detector 5 (ELSD) (lichtverstrooiingsdetector) liet men werken op 45°C met versterkingsfactor 5 en een N2-druk gehouden op 3.1 bar. Analoog signaal verkregen door het instrument werd gezonden naar de Agitent A/D-interface-module waar het werd omgezet in een digitaal uitgangssignaal. De om- 10 zetting was gebaseerd op een 10000 mAU/volt instelpunt en de gegevenssnelheid werd ingesteld op 10 Hz (0,03 min) . Het resulterende digitale uitgangssignaal werd vervolgens verwerkt met de Agitent ChemStation software om het piek-oppervlak te integreren.
15 De resultaten van de HPLC-analyse worden hieronder gerapporteerd in Tabel IV. De resultaten worden gerapporteerd als de vermindering in cholesterolester- (CE-) en wasester- (WE-) productie, in vergelijking met de drager-controle. Een negatieve waarde betekent een toename in 20 talg, terwijl een positieve waarde overeenkomt met een vermindering.
Voorbeeld % CE-reductie % WE-reductie Som van CE en WE
_14_84 __95_Γ79__ 72 68 85 153 VOORBEELD 78 25> Diermodel voor androgenetische alopecia 1029457 - 96 -
Zoals hierboven beschreven is alopecia een probleem waaraan de medische wetenschap veel onderzoek aan heeft gewijd. Zoals bij elk ziekteproces zijn diermodellen ontwikkeld om wetenschappers in staat te stellen verbindingen 5 te screenen op hun potentiële relatieve doeltreffendheid. Die verbindingen welke de grootste doeltreffendheid vertonen in deze diermodellen komen in aanmerking voor verdere studie bij de mens. Twee verschillende diermodellen zijn tot nu toe ontwikkeld voor alopecia. Het eerste is de 10 telogeenomzettingsassay, waarbij gebruik gemaakt wordt van vrouwelijke C3H/HeN-muizen. Het tweede model maakt gebruik van kortstaartmakaken, hetgeen apen zijn die lijden aan androgenetische alopecia.
De telogeenomzettingsassay meet het potentieel van 15 een verbinding voor het omzetten van de rustfase van de haargroeicyclus ("telogeen") in de actieve fase van de haargroeicyclus ("anageen") bij muizen. Deze assay maakt gebruik van het feit dat de vacht (d.w.z. het haar) van 7 weken oude C3H/HeN-muizen in de telogeenfase is. Deze fase 20 gaat door tot een leeftijd van ca 75 dagen. In deze assay worden bepaalde gebieden van de muizen geschoren, in contact gebracht met een testagens of een controle en het verschil in de haargroeisnelheid wordt gemeten (d.w.z. inductie van de anageenfase). Het eerste teken van anageen 25 is het donker worden van de huidskleur omdat melanocyten in de haarzakjes beginnen melanine te synthetiseren, als voorbereiding op de productie van gepigmenteerde haren.
Dit model heeft een aantal voordelen. Hieronder kunnen genoemd worden de gemakkelijke beschikbaarheid van vrouwe- 3.0 lijke CH3HeN-muizen, de mogelijkheid grote aantallen verbindingen snel te screenen en de gemakkelijke huisvesting en hantering van deze dieren.
Het voornaamste nadeel van dit model is het ontbreken van androgenetische afhankelijkheid. Ofschoon de exacte 35 oorzaak van kaalheid bij de mens niet bekend is, is goed gedocumenteerd dat androgenen een regressie van haarzakjes in de hoofdhuid induceren. Deze postadolescente regressie- 1029457 - 97 - ve verandering is een fundamentele oorzaak van patroon-kaalheid bij de man (d.w.z. "androgenetische alopecia"). Dit verschijnsel treedt op zowel bij mannen als bij vrouwen die de genetische aanleg voor alopecia hebben geërfd, 5 als hierboven aangegeven. Voor een meer gedetailleerde bespreking van de effecten van androgenen op de hoofdhuid van de mens wordt de aandacht van de lezer gevestigd op Trueb, RM, Molecular Mechanisme of Androgenic Alopecia, Exp. Gerontology, 2002, 27: 981-990.
10 Onderzoekers hebben gekeken naar andere dieren met j een haargroei soortgelijk aan die van de mens. Hierbij kwamen zij uit bij kortstaartmakaken. Deze primaten lijden ook aan androgenetische alopecia. Nagenoeg alle post-ado-lescente makaken, van beide geslachten, vertonen de ont-15 wikkeling van kaalheid. Evenals bij de ontwikkeling van patroonkaalheid bij de man bij de mens zijn androgenen een onmisbare triggerfactor bij kaalheid bij de makaak. Het dunner worden van de frontale hoofdhuidharen begint zichtbaar te worden rond dezelfde leeftijd (4 jaar) wanneer de 20 serumniveaus van testosteron drastisch worden verhoogd bij mannetjes. Ofschoon de stijging van testosteron bij vrouwtjes ca 1/10 is van het niveau bij mannetjes is er geen verschil in de incidentie en de leeftijd van begin van kaalheid tussen mannetjes en vrouwtjes bij kortstaart-25 makaken. Topische aanbrenging van anti-androgenen gaat deze kaalheid bij dieren van beide geslachten tegen (Pan, H.J. e.a., Evaluation of RU58841 as an anti-androgen in prostate PC3 cells and a topical anti-alopecia agent.in the bald scalp of stump tailed macaques. Endocrine 1998; 30 9: 39-43).
Ofschoon dit model een aanzienlijke verbetering is ten opzichte van de telogeenomzettingsassay als model voor kaalheid bij de mens heeft het èen aantal praktische nadelen. De makaken zijn duur, relatief zeldzaam, arbeids-35 intensief om te houden en vereisen lange uitspoelperioden tussen de tests. De makaak is dus niet geen praktisch model voor het screenen van grote aantallen verbindingen.
1029457 - 98 -
Gevonden is dat mannelijke C3H/HeN-muizen kunnen worden gebruikt in de telogeenomzettingsassay, bij het evalueren van anti-androgéen-testverbindingen. Het model heeft betrekking op een modificatie van de bestaande telogeen-5 omzettingsassay. Mannelijke C3H/HeN-muizen van ca 7 weken worden gebruikt. Deze dieren zijn ook uniform qua telo-geen, evenals hun vrouwelijke tegenhangers. Echter, eenmaal geschoren, inhibiteren de androgenen die inherent aanwezig zijn in deze mannetjesmuizen de omzetting van de 10 haarzakjes naar de anageenfase. Een anti-androgeen zal dit androgene effect blokkeren en de haarzakjes zullen converteren naar anageen, evenals hun vrouwelijke tegenhangers.
VOORBEELD 78A
De verbinding beschreven in Voorbeeld 8 werd onder-15 worpen aan verder testen onder toepassing van de hierboven beschreven gemodificeerde telogeenomzettingsassay. Het testen werd op de volgende wijze uitgevoerd.
Mannelijke C3H/HeN-muizen, 6 tot 7 weken oud (Charles River Laboratories, Raleigh, NC) werden gebruikt voor de 20 studie. Voor het begin van de studie werd vacht weggeknipt van het dorsale gebied van de muizen. Slechts muizen met een roze huid, een visuele indicatie van de telogeenfase, werden gekozen voor deelneming aan de studie.
De testverbinding werd opgelost in een drager be-25 staande uit propyleenglycol (30%) en ethanol (70%) ter verschaffing van concentraties van 1 en 3 g/100 ml. De relevante dosis werd topisch aangebracht op de geknipte dorsale gebieden van de muizen in één testgroep (7-10 muizen) in een volume van 20 μΐ/cm2. Een derde groep dieren ont-30 ving slechts de drager en diende als controle. Behandelingen werden tweemaal daags uitgevoerd gedurende 4 weken.
Het behandelde gebied werd om de dag geobserveerd en beoordeeld op tekenen van haargroei. De haargroeirespons werd gekwantificeerd door voor elk dier de dag te noteren 35 waarop er voor het eerst tekenen van haargroei waren in het behandelde gebied. Het eerste teken van anageen was het donker worden van de huidskleur doordat melanocyten 1 0 29 4 5 7 - 99 - in de haarzakjes melanine begonnen te synthetiseren als voorbereiding op de productie van gepigmenteerde haren.
De muizen werden 35 dagen of langer geobserveerd.
Anageen werd in geen van de testgroepen eerder geïni-5 tieerd dan in de dragercontrolegroep.
VOORBEELD 78B
De verbinding beschreven in Voorbeeld 72 werd onderworpen aan voor verder testen onder toepassing van de hierboven beschreven gemodificeerde telogeenomzettings-10 assay. Het testen werd uitgevoerd op de volgende wijze.
Mannelijke C3H/HeN-muizen, 6 tot 7 weken oud (Charles River Laboratories, Raleigh, NC) werden gebruikt voor de studie. Voor het begin van de studie werd vacht weggeknipt van het dorsale gebied van de muizen. Alleen muizen met 15 een roze huid, een visuele indicatie van de telogeenfase, werden gekozen voor opneming in de studie.
De testverbinding werd opgelost in een drager bestaande uit propyleenglycol (30%) en ethanol (70%) ter verschaffing van een concentratie van 3 g/100 ml. De rele-20 vante dosis werd topisch aangebracht op het geknipte dorsale gebieden van de muizen in één testgroep (7-10 muizen) in een volume van 20 μΐ/cm2. Een groep dieren ontving alleen de drager om als controle te dienen. Behandelingen werden tweemaal daags uitgevoerd gedurende 4 weken.
25 Het behandelde gebied werd om de dag geobserveerd en beoordeeld op tekenen van haargroei. De haargroeirespons werd gekwantificeerd door voor elk dier de dag te noteren waarop er voor het eerst tekenen van haargroei waren in het behandelde gebied. Het eerste teken van anageen was 30 het donker worden van de huidskleur doordat melanocyten in de haarzakjes melanine begonnen te synthetiseren als voorbereiding op de productie van gepigmenteerde haren.
De muizen werden 35 dagen of langer geobserveerd.
Anageen werd in de testgroep eerder geïnitieerd dan 35 in de dragercontrolegroep, zoals getoond in de bijgaande Figuur.
1Ö 2 9 4 5 7

Claims (18)

1. Toepassing van een verbinding van de formule: 5 —A 10 of een farmacèutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarin; a) X1 halogeen, cyaan, C1-C6 alkoxy, halogeenalkoxy of halogeenalkyl voorstelt; b) A een cycloalkyl- of cycloalkenylring voorstelt als hieronder weergegeven: - 15 . (CHdn j. ίΟΗί)η / \^Rl ^ -'ίχμ-·· e V· . .« ·. a ^ .· 1 (CHjJm 2. iii (CH2)n . /Ur' •rf 25 IV c) n,. m en p elk onafhankelijk een geheel getal van 1 tot 8 voorstellen, d) het symbool U de eventuele aanwezigheid van één 30 of meer dubbele koolstof-köolstofbindingen in de ring aangeeft, e) R1, R1’ en R2 elk onafhankelijk een substituent voorstellen, gekozen uit de groep bestaande uit: i) waterstof, 35 ii) halogeen, iii) cyaan, iv) hydroxy, 1 0 2 9 4 57 «· - 101 - v) (C1-C12)alkyl, eventueel gesubstitueerd, vi) (C2-C12) alkenyl, eventueel gesubstitueerd, vii) (C2-C12)alkynyl, eventueel gesubstitueerd, viii) (C3-C10)cycloalkyl, eventueel gesubstitueerd, 5 ix) (C3-C10) cycloalkyl (C1-C6) alkyl, waarbij de alkyl- en de cycloalkylgroep elk eventueel gesubstitueerd kunnen zijn, x) (Cö-Cio) aryl, eventueel gesubstitueerd, xi) (C6-C10) aryl (Οχ-Οβ) alkyl, waarbij de alkyl- en de 10 arylgoep elk eventueel gesubstitueerd kunnen zijn, xii) (CH2)2-SR3, xiii) (CH2)z-0-R3, xiv) (CH2) z-NR3R\ xv) (CH2)z-COOR3, 15 xvi) (CH2)z-CONR4, xvii) (CH2)z-NCOR3 en xviii) (CH2)zOCOR3; f) z een geheel getal van 0 tot 6 voorstelt, g) R3 een substituent voorstelt, gekozen uit de groep 20 bestaande uit waterstof, (C1-Ci2) alkyl, (C2-Ci2) alkenyl, (C2-Ci2) alkynyl, eventueel gesubstitueerd (C6~Cio)aryl en (C6-C10) aryl (Ci-Ce) alkyl, waarbij de alkyl- en de arylgroep elk eventueel gesubstitueerd kunnen zijn en h) R4 een substituent voorstelt, gekozen uit de groep 25 bestaande uit waterstof en (Ci-Ci2) alkyl, bij de bereiding van een geneesmiddel voor het verlichten van een aandoening gekozen uit de groep bestaande uit hor-moonafhankelijke kankers, goedaardige hyperplasie van de prostaat, acne, hirsutisme, overmatige talgsecretie, al-30 opecia, premenstrueel syndroom, longkanker, voortijdige puberteit, osteoporose, hypogonadisme, leeftijd-gerela-teerde vermindering van de spiermassa en anemie.
2. Toepassing volgens conclusie 1 bij de bereiding van een geneesmiddel voor het verlichten van een aandoe-35 ning gekozen uit de groep bestaande uit alopecia, overmatige talgsecretie en vettige huid en acne. - 102 -
3. Toepassing volgens conclusie 1 bij de bereiding van een topisch geneesmiddel voor het verminderen van talg en acne.
4. Toepassing van een verbinding als gedefinieerd in 5 . conclusie 1 bij de bereiding van een geneesmiddel voor het remmen van de androgeenreceptor.
5. Verbinding van de formule: ’ WX1
10 N/^(i I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarin; 15 a) X1 trifluormethyl voorstelt; b) A een cycloalkyl- of cyloalkenylring voorstelt als hieronder weergegeven: (CHi)n W |\ ·/>*» - / VR' 2° / °\ 1 / U \ . , \ ^ R' . JSF7, (CHa)m iii . (CH2)n .
25 L·* iv 30 c) n, m en p elk onafhankelijk een geheel getal van 1 tot 8 voorstellen, d) het symbool ü de eventuele aanwezigheid van één of meer dubbele koolstof-koolstofbindingen in de ring aangeeft, 35 e) R1, R1' en R2 elk onafhankelijk een substituent voorstellen, gekozen uit de groep bestaande uit: i) waterstof, - 103 - ii) halogeen, iii) cyaan, iv) hydroxy, v) (C1-C12)alkyl, eventueel gesubstitueerd, 5 vi) (C2-C12) alkenyl, eventueel gesubstitueerd, vii) (C2-C12) alkynyl, eventueel gesubstitueerd, viii) (C3-C10)cycloalkyl, eventueel gesubstitueerd, ix) (C3-C10) cycloalkyl (C1-C6) alkyl, waarbij de alkyl-en de cycloalkylgroep elk eventueel gesubstitueerd kunnen 10 zijn, x) (C6-C10) aryl, eventueel gesubstitueerd, xi) (C6-C10) aryl (Ci-C6) alkyl, waarbij de alkyl- en de arylgoep elk eventueel gesubstitueerd kunnen zijn, xii) (CH2)2-SR3, 15 xiii) (CH2)2-0-R3, xiv) (CH2)2-NR3R4, XV) (CH2)2-COOR3, xvi) (CH2)2-CONR4, xvii) (CH2)z-NCOR3 en 20 xviii) (CH2)20C0R3; f) z een geheel getal van 0 tot 6 voorstelt, g) R3 een substituent voorstelt, gekozen uit de groep bestaande uit waterstof,. (C1-C12) alkyl, (C2-C12) alkenyl, (C2-C12) alkynyl, eventueel gesubstitueerd (C6-C10) aryl en 25 (C6-C10) aryl (Ci-Cö) alkyl, waarbij de alkyl- en de arylgroep elk eventueel gesubstitueerd kunnen zijn en h) R4 een substituent voorstelt, gekozen uit de groep bestaande uit. waterstof en (C1-C12) alkyl.
6. Verbinding volgens conclusie 5 waarin X1 zich be-30 vindt in de 2-positie.
7. Verbinding volgens één van de conclusies 5 of 6 waarin A voorstelt: (CH2)n / u\ ^-V - 104 - 5
8. Verbinding volgens conclusie 5, waarbij n een geheel getal voorstelt gekozen uit de groep bestaande uit 2, 3 of 4; U afwezig is en R1 een substituent voorstelt geko- 10 zen uit de groep bestaande uit waterstof, cyaan, (.Ci-Ce)-alkyl, (Ci-C6) alkoxy en hydroxy.
9. Verbinding volgens conclusie 5 gekozen uit de groep bestaande uit: a) 4-(5-hydroxy-5-methyl-bicyclo[2.2.1]-hept-2-yl-15 oxy)-2-trifluormethyl-benzonitril; b) 4-(2-methyl-cyclopentyloxy)-2-trifluormethyl-benzonitril; c) 4-cyclohexyloxy-2-trifluormethyl-benzonitril; d) 4-(1-allyl-cyclohexyloxy)-2-trifluormethyl-20 benzonitril; e) 4-cycloheptyloxy-2-trifluormethyl-benzonitril; f) 4-(2,3-diraethyl-cyclohexyloxy)-2-trifluormethyl-benzonitril; g) 4-(2-ethyl-cyclohexyloxy)-2-trifluormethyl-25 benzonitril; h) 4-(2-methyl-cyclohexyloxy)-2-trifluormethyl-benzonitril; i) 4-cyclopentyloxy-2-trifluormethyl-benzonitril; j) 4-(2,6-dimethyl-cyclohexyloxy)-2-trifluormethyl-30 benzonitril; k) 4-(5-isopropenyl-2-methylcyclohexyloxy)-2-tri-fluormethyl-benzonitril; l) 4-(5-isopropenyl-2-methyl-cyclohexyloxy)-2-tri-fluormethyl-benzonitril; 35 m) 4-(2-cyaan-cyclohexyloxy)-2-trifluormethyl- benzonitril; - 105 - η) 4-(3-methoxy-cyClohexyloxy)-2-trifluormethyl-benzonitril; o) 4-(3-methyl-cyclohexyloxy)-2-trifluormethyl-benzonitril; 5 p) 4-cyclobutyloxy)-2-trifluormethyl-benzonitril ; q) 4-(2-ethoxy-cyclohexyloxy)-2-trifluormethyl-benzonitril; r) 4-(2-methoxy-cyclohexyloxy)-2-trifluormethyl-benzonitril; 10 s) 4-(2-allyloxy-cyclohexyloxy)-2-trifluormethyl- benzonitril; t) 4-(2-cyaan-cyclohexyloxy)-2-trifluormethyl-benzonitril ; u) (trans)-(+)-4-(2-cyaan-cyclohexyloxy)-2-tri- 15 fluormethyl-benzonitril; en v) (trans)-(-)-4-(2-cyaan-cyclohexyloxy)-2-tri-fluormethyl-benzonitril. 10. 4-(2-Cyaan-cyclohexyloxy)-2-trifluormethyl-benzonitril, een een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan of 20 een isomeer daarvan. 11. (trans)-(+)-4-(2-Cyaan-cyclohexyloxy)-2-trifluor-methylbenzonitril of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
12. Toepassing van een verbinding volgens conclusie 25 11 bij de bereiding van een geneesmiddel voor het verlich ten van een aandoening gekozen uit de groep bestaande uit alopecia, overmatige talgsecretie en vettige huid en acne.
13. Farmaceutisch preparaat omvattende een verbinding volgens conclusie 11 gemengd met één of meer farmaceutisch 30 aanvaardbare excipiëntia.
14. Topisch farmaceutisch preparaat omvattende een verbinding volgens conclusie 11 gemengd met één of meer farmaceutisch' aanvaardbare excipiëntia geschikt voor der-male toepassing.
15. Kit, omvattende een verbinding volgens conclusie 11, verpakt voor de detailhandel, waarbij de consument wordt geadviseerd hoe de verbinding kan worden gebruikt - 106 - voor het verlichten van een conditie gekozen uit de groep bestaande uit acne, alopecia en vettige huid.
16. Farmaceutisch preparaat omvattende een verbinding volgens één van de conclusies 5 tot 10 gemengd met één of 5 meer farmaceutisch aanvaardbare excipiëntia.
17. Topisch farmaceutisch preparaat omvattende een verbinding volgens één van de conclusies 5 tot 10 gemengd met één of meer farmaceutisch aanvaardbare excipiëntia geschikt voor dermale toepassing.
18. Kit, omvattende een verbinding volgens één van de conclusies 5 tot 10, verpakt voor de detailhandel, waarbij de consument wordt geadviseerd hoe de verbinding kan worden gebruikt voor het verlichten van een conditie gekozen uit de groep bestaande uit acne, alopecia en vettige huid. 15 1029457 ^,χι ^ Ο-Α 1 Ο 2 9 Α 5 7
NL1029457A 2004-07-08 2005-07-07 Androgeenmodulatoren. NL1029457C2 (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58616004P 2004-07-08 2004-07-08
US58616004 2004-07-08
US59803304P 2004-08-02 2004-08-02
US59803304 2004-08-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1029457A1 NL1029457A1 (nl) 2006-01-10
NL1029457C2 true NL1029457C2 (nl) 2006-08-02

Family

ID=35079243

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1029457A NL1029457C2 (nl) 2004-07-08 2005-07-07 Androgeenmodulatoren.

Country Status (15)

Country Link
US (2) US7670613B2 (nl)
EP (1) EP1781598A1 (nl)
JP (1) JP4874965B2 (nl)
AR (1) AR049965A1 (nl)
BR (1) BRPI0513020A (nl)
CA (1) CA2570047C (nl)
GT (1) GT200500187A (nl)
MX (1) MXPA06015169A (nl)
NL (1) NL1029457C2 (nl)
PA (1) PA8639001A1 (nl)
PE (1) PE20060379A1 (nl)
SV (1) SV2006002169A (nl)
TW (1) TW200605876A (nl)
UY (1) UY29008A1 (nl)
WO (1) WO2006006065A1 (nl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005214167B2 (en) 2004-02-13 2008-08-07 Warner-Lambert Company Llc Androgen receptor modulators
EP1737813A1 (en) 2004-04-13 2007-01-03 Warner-Lambert Company LLC Androgen modulators
EP1740533A1 (en) * 2004-04-22 2007-01-10 Warner-Lambert Company LLC Androgen modulators
JP4874965B2 (ja) 2004-07-08 2012-02-15 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー アンドロゲン調節剤
CA2573457A1 (en) * 2004-08-18 2006-02-23 Warner-Lambert Company Llc 4-(2-methoxy-phenoxy)-2-trifluoromethyl-benzonitrile as an androgen modulator
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
WO2010093996A1 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Peter Anthony Crosby Memory utilization analysis
CA2861066C (en) 2012-01-12 2024-01-02 Yale University Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins and other polypeptides by an e3 ubiquitin ligase
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
US10071164B2 (en) 2014-08-11 2018-09-11 Yale University Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use
KR20220029783A (ko) 2015-01-20 2022-03-08 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물 및 방법
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
CN108366992A (zh) 2015-11-02 2018-08-03 耶鲁大学 蛋白水解靶向嵌合体化合物及其制备和应用方法
US20190290641A1 (en) 2016-07-15 2019-09-26 Institut Pasteur 5-hydroxytryptamine 1b receptor-stimulating agent for skin and/or hair repair
CN110506039A (zh) 2016-10-11 2019-11-26 阿尔维纳斯股份有限公司 用于雄激素受体靶向降解的化合物和方法
KR20220119094A (ko) 2019-12-19 2022-08-26 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물 및 방법

Family Cites Families (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6124343A (en) 1919-01-27 2000-09-26 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted phenyl compounds with a substituent having a thienyl ring
US3535365A (en) 1967-11-29 1970-10-20 Merck & Co Inc Preparation of 2,6-dichloro-4-methoxy-benzonitrile
SU469247A3 (ru) 1972-01-14 1975-04-30 Майлз Лабораториз Инк (Фирма) Способ получени производных хромона
US4029493A (en) 1973-02-23 1977-06-14 Mobil Oil Corporation Substituted phenoxybenzonitriles as herbicides
FR2397387A1 (fr) 1976-04-27 1979-02-09 Serobiologiques Lab Sa 4,4'-bis-formyl-polyhalo-diphenoxyalcanes, procede de preparation et application a la synthese de 4,4'-dicyano-polyhalo-diphenoxyalcanes
US4234595A (en) 1977-07-13 1980-11-18 Mead Johnson & Company 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols
EP0002309B1 (en) 1977-10-12 1982-12-01 Imperial Chemical Industries Plc Acylanilides, process for their manufacture and pharmaceutical and veterinary compositions containing them
US4567201A (en) 1981-11-25 1986-01-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Diphenoxypropane derivatives and compositions of antiasthmatic and antiinflammatory agents thereof
GB8504093D0 (en) 1985-02-18 1985-03-20 Ici Plc Alkene alkyne/cycloalkylene derivatives
EP0100172B1 (en) 1982-07-23 1987-08-12 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives
EP0107759B1 (de) 1982-08-26 1992-12-16 MERCK PATENT GmbH Cyclohexanderivate und ihre Verwendung als Komponenten Flüssigkristalliner-Dielektrika
JPS59144747A (ja) 1983-02-04 1984-08-18 Chisso Corp ２−クロロ−４−アルキルオキシベンゾニトリル化合物
US4536321A (en) 1983-02-18 1985-08-20 Chisso Corporation Fluorobenzene derivatives and liquid crystal compositions containing the same
JPS63227502A (ja) 1987-03-17 1988-09-21 Sds Biotech Kk 防菌防カビ剤
US4992433A (en) 1987-11-23 1991-02-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel pyridazinamine derivatives
US4925590A (en) 1988-03-10 1990-05-15 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Derivatives of 4-cyano-2,3-difluorophenol
DE3825170A1 (de) 1988-07-23 1990-01-25 Hoechst Ag Substituierte 5-(4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-phenoxyalkylenoxyalkyl)-isoxazole, verfahren sowie 5-(phenoxyalkylenoxyalkyl)-isoxazole als zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von krankheiten, die durch infektion mit viren hervorgerufen wurden
DE4017019A1 (de) 1990-05-26 1991-11-28 Hoechst Ag Verwendung von substituierten ss-hydroxyethylaminen als potente hemmstoffe der exoenzyme von pilzen
JPH04124183A (ja) 1990-09-14 1992-04-24 Mitsubishi Rayon Co Ltd 光学活性パントラクトン誘導体
JP3088777B2 (ja) 1991-03-27 2000-09-18 富士薬品工業株式会社 新規光学分割剤及びそれを用いる光学活性アミンの製造方法
JP3151929B2 (ja) 1992-05-15 2001-04-03 大日本インキ化学工業株式会社 フルオロシクロヘキセン誘導体
DE4217928A1 (de) 1992-05-30 1993-12-02 Hoechst Ag Neue Mischungen aus Herbiziden und Antidots, neue (Hetero-)Aryloxy-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltenden Mittel und deren Verwendung
JPH0641038A (ja) 1992-07-17 1994-02-15 Mitsubishi Kasei Corp カルボン酸誘導体
US5455274A (en) 1992-12-09 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Hydroxyamidine derivatives
US5316755A (en) 1993-02-02 1994-05-31 Sterling Winthrop Inc. Compositions of iodophenoxy alkanes and iodophenyl ethers for visualization of the gastrointestinal tract
GB2278054A (en) 1993-05-18 1994-11-23 Zeneca Ltd Compounds for the treatment of urinary incontinence
TW262553B (nl) 1994-03-17 1995-11-11 Hitachi Seisakusyo Kk
WO1995028969A1 (en) 1994-04-21 1995-11-02 Nycomed Imaging As X-ray contrast compositions containing pharmaceutically acceptable clays
JPH07309850A (ja) 1994-05-16 1995-11-28 Canon Inc 光学活性化合物、それを含有する液晶組成物、それを有する液晶素子及びそれらを用いた表示方法、表示装置
US5587392A (en) 1994-05-27 1996-12-24 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Azolyl methyl phenyl derivatives having aromatase inhibitory activity
DE69524528T2 (de) 1994-10-14 2002-08-01 Merck Patent Gmbh ZNS wirksames (R)-(-)-2-[5-(4-Fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman
JP3802581B2 (ja) * 1995-03-01 2006-07-26 富山化学工業株式会社 新規なビフェニル誘導体またはその塩およびそれらを含有する抗炎症剤
JPH0953018A (ja) * 1995-06-09 1997-02-25 Mitsubishi Chem Corp フタロシアニン誘導体及び該誘導体を使用した光学記録媒体
US5656651A (en) * 1995-06-16 1997-08-12 Biophysica Inc. Androgenic directed compositions
DE19534209A1 (de) 1995-09-15 1997-03-20 Jenapharm Gmbh Hormonales Mittel zur Behandlung der Haut
ES2127106B1 (es) 1996-03-21 1999-11-16 Menarini Lab Derivados benzopiranicos con accion antagonista de los leucotrienos, procedimiento para su preparacion y utilizacion de los mismos.
US5847166A (en) * 1996-10-10 1998-12-08 Massachusetts Institute Of Technology Synthesis of aryl ethers
US6071957A (en) * 1996-11-27 2000-06-06 The University Of Tennessee Research Corporation Irreversible non-steroidal antagonist compound and its use in the treatment of prostate cancer
CN1244196A (zh) 1997-02-04 2000-02-09 同和药品工业株式会社 3－氨基－1,2－苯并异噁唑衍生物,其制备方法和应用
US6013668A (en) 1997-08-13 2000-01-11 Bristol-Myers Squibb Company Enantiomers of 4-[[(cyanoimino) [(1,2,2-trimethylpropyl) amino]methyl]amino]benzonitrile
US6297239B1 (en) 1997-10-08 2001-10-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US6184249B1 (en) 1998-12-18 2001-02-06 Biophysica, Inc. Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes
AU778655B2 (en) * 1999-08-27 2004-12-16 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
US20020065303A1 (en) 2000-02-01 2002-05-30 Bing-Yan Zhu Bivalent phenylene inhibitors of factor Xa
ATE384036T1 (de) 2000-07-13 2008-02-15 Merck Patent Gmbh Chirale verbindungen i
PT1401801E (pt) * 2000-08-24 2007-02-28 Univ Tennessee Res Foundation Modulares selectivos de receptor de androgénio e métodos para a sua utilização
BR0113610A (pt) 2000-08-31 2003-06-24 Pfizer Derivados da fenoxibenzilamina como inibidores seletivos de recuperação de serotonina
ES2321693T3 (es) 2000-09-06 2009-06-10 Emisphere Technologies, Inc. Compuestos de acido cianofenoxi carboxilico y composiciones para la administracion de agentes activos.
EP1323710B1 (en) 2000-10-06 2008-09-10 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Nitrogenous five-membered ring compounds
US6646012B2 (en) 2001-01-16 2003-11-11 Theravance, Inc. Sodium channel modulators
PL364910A1 (en) 2001-01-31 2004-12-27 Pfizer Products Inc. Ether derivatives useful as inhibitors of pde4 isozymes
EP1377556B1 (en) 2001-04-10 2007-04-04 Pfizer Limited Pyrazole derivatives for treating hiv
AR035700A1 (es) 2001-05-08 2004-06-23 Astrazeneca Ab Derivados de arilheteroalquilamina, composicion farmaceutica, usos de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento, y proceso para la preparacion de estos derivados
ATE518537T1 (de) 2002-02-07 2011-08-15 Univ Tennessee Res Foundation Selective androgen-rezeptor-modulatoren (sarms) für die behandlung der benignen prostatahyperplasie
TW200302722A (en) 2002-02-13 2003-08-16 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
ATE345125T1 (de) 2002-02-15 2006-12-15 Endorech Inc Biphenylderivate und ihre verwendung als antiandrogene
MXPA04008412A (es) 2002-02-28 2005-05-17 Univ Tennessee Res Corp Moduladores irreversibles del receptor de androgeno selectivo y metodos para utilizar los mismos.
EP1490317A1 (en) 2002-03-26 2004-12-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US6875438B2 (en) 2002-04-27 2005-04-05 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Preparations for topical administration of substances having antiandrogenic activity
DE10218963A1 (de) 2002-04-27 2003-11-20 Aventis Pharma Gmbh Zubereitungen zur topischen Applikation von antiandrogen wirksamen Substanzen
US6951884B2 (en) 2002-06-12 2005-10-04 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorobenzamides and uses thereof
AU2003251692A1 (en) 2002-08-14 2004-03-11 Ciba Specialty Chemicals Holdings Inc. Liquid crystal display and colour filter with improved transparency for green light
EP1556038A2 (en) 2002-08-26 2005-07-27 Merck & Co., Inc. Acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors
EP1560811B9 (en) * 2002-09-19 2008-03-05 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
EP1638932A1 (en) 2003-06-18 2006-03-29 Pfizer Products Inc. Novel piperazinyl-aryloxy and piperazinyl-heteroaryloxy-n-aryl lactams
FI20030958A0 (fi) 2003-06-27 2003-06-27 Orion Corp Uusia yhdisteitä
TW200524888A (en) 2003-08-08 2005-08-01 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of voltage-gated ion channels
GB0324551D0 (en) 2003-10-21 2003-11-26 Karobio Ab Novel compounds
CA2545048A1 (en) 2003-11-20 2005-06-02 Warner-Lambert Company Llc Androgen receptor modulators
AU2005214167B2 (en) 2004-02-13 2008-08-07 Warner-Lambert Company Llc Androgen receptor modulators
EP1737813A1 (en) 2004-04-13 2007-01-03 Warner-Lambert Company LLC Androgen modulators
EP1740533A1 (en) 2004-04-22 2007-01-10 Warner-Lambert Company LLC Androgen modulators
EP1747198B1 (en) 2004-05-07 2008-06-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl pyrrolidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
JP4874965B2 (ja) 2004-07-08 2012-02-15 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー アンドロゲン調節剤
CA2573457A1 (en) 2004-08-18 2006-02-23 Warner-Lambert Company Llc 4-(2-methoxy-phenoxy)-2-trifluoromethyl-benzonitrile as an androgen modulator
EP1789408B1 (en) 2004-08-31 2008-04-16 Warner-Lambert Company LLC Androgen modulators
US7713979B2 (en) 2004-10-29 2010-05-11 Eli Lilly And Company Cycloalkyl lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008505880A (ja) 2008-02-28
PE20060379A1 (es) 2006-05-27
AR049965A1 (es) 2006-09-20
CA2570047C (en) 2010-09-28
PA8639001A1 (es) 2006-06-02
NL1029457A1 (nl) 2006-01-10
SV2006002169A (es) 2006-02-15
US7670613B2 (en) 2010-03-02
BRPI0513020A (pt) 2008-04-22
TW200605876A (en) 2006-02-16
US20060009427A1 (en) 2006-01-12
JP4874965B2 (ja) 2012-02-15
UY29008A1 (es) 2006-03-31
US20100048517A1 (en) 2010-02-25
CA2570047A1 (en) 2006-01-19
WO2006006065A1 (en) 2006-01-19
EP1781598A1 (en) 2007-05-09
MXPA06015169A (es) 2007-08-21
GT200500187A (es) 2006-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1029457C2 (nl) Androgeenmodulatoren.
CA2554696C (en) Androgen receptor modulators
US20070129409A1 (en) Androgen receptor modulators
CA2562672C (en) 4-cyano-phenoxy derivatives as androgen modulators
JP4174068B1 (ja) アンドロゲンモジュレーター
JP2009504629A (ja) アンドロゲン調節剤
US20080064745A1 (en) Androgen Modulators
EP1789408B1 (en) Androgen modulators
CN100475781C (zh) 雄激素受体调节剂
WO2007007149A1 (en) Androgen modulators
MXPA06008439A (en) Androgen receptor modulators
MXPA06011116A (en) Androgen modulators

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20060329

PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20090201