MXPA99009140A - Agentes farmacologicos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere:Los antagonistas selectivos para el receptor GluR5 sonútiles para el tratamiento de dolor. También se describen nuevos derivados de decahidroisoquinolina que son antagonistas selectivos del receptor GluR5.

Description

Agentes Farmacológicos Antecedentes de la invención; La presente invención se refiere a una nueva clase de antagonistas del receptor de glutamato útiles para el tratamiento de dolor. El L-glutamato media la neurotransmisión excitatoria en el sistema nervioso central de mamíferos mediante su acción en los receptores de glutamato. Existen dos clases amplias de receptores de glutamato, conocidos como el receptor de glutamato ionotrópico y el receptor de glutamato metabotrópico. Dentro de la clase del receptor de glutamato ionotrópico hay tres clases, conocidos como los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) , (R, S ) -2-amino-3- ( 3-hidroxi-5-metil-isoxazol-4-il ) propanoato (AMPA) y cainato (KA). Los estudios biológicos moleculares han establecido que los receptores AMPA se componen de sub unidades (GluRl-4) que pueden ensamblarse para formar canales funcionales. Se han identificado cinco receptores cainato, clasificados tanto como receptores cainato de afinidad alta (KAl Y KA2 ) como de afinidad baja (GluR5, GluRß y GluR7). (Bleakaman et al, Molecular Pharmacology, 1996, Vol. 49, No. 4, pgs. 581-585). La Publicación de la Solicitud de Patente Europea No. 590789A1 y Patente de Estados Unidos No. 5,446,051 REF.: 31363 describen que ciertos derivados de decahidroisoquinolina son antagonistas del receptor AMPA, y como tales son útiles en el tratamiento de muchas condiciones diferentes, incluyendo el dolor. No se describe ningún compuesto que se pruebe realmente para usar en el tratamiento del dolor. Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que un compuesto dentro del alcance de la Publicación de la Solicitud de Patente Europea No. 590789A1, es decir ácido ( 3S , 4aR, 6S , 8 aR) - 6- [ ( 1 ( 2 ) H-tet razol- 5-il ) metoxi etil] decahidroisoquinolin-3-carboxilico, es un antagonista selectivo de GluR5 y es efectivo en modelos animales de dolor. Por lo tanto se cree que una nueva clase farmacológica de agentes, representada por el ácido ( 3S, A a R, 6 S , 8 aR } - 6- [ ( 1 ( 2 ) H- 1 et razol- 5-il ) metoximetil] decahidroisoquinolin-3-carboxilico, se ha encuentrado para el tratamiento del dolor. Por lo tanto, de acuerdo a un aspecto la presente invención proporciona un método para el tratamiento de dolor, el cual comprende administrar a un mamífero que necesita del tratamiento una cantidad efectiva de un antagonista selectivo del receptor GluR5. De acuerdo a otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un antagonista selectivo del receptor GluR5 para la elaboración de un medicamento, para el tratamiento de dolor. Los antagonistas del receptor GluR5 podrían identificarse por estudios de enlace del ligando radiomarcado en el receptor GluR5 humano clonado y expresado (Korczak et al., 1994, Recept. Channels 3; 41-49) , por medio de registros de corrientes electro-fisiológicos fijos del voltaje de células completas en neuronas de ganglio de la espina dorsal de rata aisladas finamente (Bleakman et al., 1996, Mol . Pharma col . 49; 581-585). La selectividad de compuestos que actúan en los receptores GluR5 podrían determinarse por la medición de actividad en otros receptores AMPA y cainato, incluyendo estudios de enlace receptor-ligando y registros electro-fisiológicos fijos del voltaje de células completas de actividad funcional en receptores GluRl, GluR2, GluR3 y GluR4 de humano (Fletcher et al., 1995, Recept. Channels 3; 21-31), estudios de enlace receptor-ligando y registros electrofisiológicos fijos del voltaje de células completas de actividad funcional en receptores GluR6 de humano (Hoo et al., Recept. Channels 2; 327-338) y registros electrofisiológicos fijos del voltaje de células completas de actividad funcional en receptores AMPA en neuronas Purkinje del cerebelo aisladas finamente (Bleakman et a l . , 1996, Mol . Pharma col . 49; 581-585) y otros tejidos que expresan receptores AMPA (Fletcher and Lodge, 1996, Pharma col . Ther . 70; 65-89). Preferentemente, el antagonista selectivo del receptor GluR5 tiene una afinidad de enlace de al menos veces mayor para GluR5 que para otros receptores de glutamato, mas preferentemente al menos 100 veces mayor . El antagonista selectivo de GluR5 para usar de acuerdo a la invención podria ser un compuesto solo o combinación de compuestos, capaces de funcionar como un antogonista que es selectivo para el receptor GluR5 sobre otros receptores de glutamato ionotrópicos . Por ejemplo, podria ser una combinación de un compuesto capaz de funcionar como un antagonista para el receptor GluR5, y uno o mas receptores de glutamato en combinación con uno o mas compuestos capaces de bloquear sus acciones en uno o mas receptores de glutamatos ionotrópicos. Preferentemente, el antagonista selectivo de GluR5 es un solo compuesto. Se han encontrado que los siguientes compuestos son antagonistas selectivos del receptor GluR5 y se prefieren por lo tanto para usar de acuerdo a la invención: ácido 3SR, 4 aRS, 6SR, S aRS- 6- ( ( ( ( lH-tetrazol-5-il)metil)oxi)metil)-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- decahidroisoquinolin-3-carboxilico, ácido , 4 ai?, 65, 8 ai?- 6- ( ( ( (lH-tetrazol-5-il)metil)oxi)metil)-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahidroisoquinolin-3-carboxilico, ácido 3 SR, 4 a RS , 6SR, 8 aRS- 6- ( ( ( 4 -carboxi ) fenil ) metil ) -l , 2 , 3, 4 , 4a, 5, 6, 7 , 8 , 8a-de cah i dr o i s oqu i no 1 i n - 3 - ca rbox i 1 i co y ácido , 4 ai?, 65, 8 ai?- 6- ( ( (4-carboxi) fenil) metil) -1,2,3,4,4a,-5,6,7,8, 8a-decahidroisoquinolin-3-carboxilico . Los resultados de la evaluación de la actividad de los derivados de decahidroisoquinolina mencionados antes en el receptor GluR5 y otros receptores de glutamato ionotrópicos en las pruebas descritas antes se dan abajo en las Tablas 1 y 2.

TABLA 1 Perfil de Selectividad para Compuestos de la Invención en Estudios de Enlace Se emplearon lineas celulares (células HEK293) transíectadas establemente con receptores GluR de humano. El desplazamiento de 3H AMPA aumentando las concentraciones del compuesto de prueba se usó en células que expresan GluRl-4 y en células que expresan 3H cainato (KA) en GluR5. La actividad estimada (Ki) en nM fue como sigue.

A - ácido 3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS-6- [ (1 (2) H-tetrazol-5-il ) metoxi-metil ] decahidroisoquinolin-3-carboxilico (promedio de 3 resultados) B - Compuesto del Ejemplo 1 (promedio de 2 resultados) C - ácido 3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS-6- ( ( (4-carboxi) fenil) metil) -1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahidroisoquinolin-3-carboxilico (solo un resultado) D - Compuesto del Ejemplo 2 •- No probado TABLA 2 Perfil de Selectividad para Compuestos de la Invención en Estudios Electrofisiolóaicos Los estudios funcionales se llevaron a cabo en células HEK293 transfectadas establemente con receptores GluR de humano y en neuronas de ganglio de espina dorsal aisladas finamente (DRG) usando tecnología de parche fijo (Bleakman et al . , 1996, Mol . Pharma col . , 49, 581-585). Los valores de IC50 (µM) para el Compuesto A de prueba se estimaron para GluRl-4 vs AMPA 100 µM y GluR5 y GluR6 vs KA 100 µM, con los siguientes resultados: * Basado en % de inhibición de corriente inducida de cainato 30 µM.

Las formas de dolor que podrían tratarse de acuerdo a la invención incluyen dolor severo, crónico, intratable y neuropático. Los compuestos ácido 35, 4ai?, 65, 8ai?- 6- ( ( ( ( 1H-Tetrazol-5-il) metil ) oxi ) metil ) 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahidroisoquinolin-3-carboxIlico; y ácido 35, 4ai?, 65, 8ai?- 6- ( ( (4-carboxi) fenil)metil)l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahidroisoquinolin-3-carboxilico y sus sales farmacéuticamente aceptables se cree que son novedosos y se proporcionan como un aspecto adicional de la invención. La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende uno de estos compuestos y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Podrían prepararse, y formularse en de composiciones farmacéuticas, por los métodos generales descritos en la Solicitud de Patente Europea No. 590789A1 y Patente de Estados Unidos No. 5,446,051. La capacidad de los antagonistas selectivos del receptor GluR5 para tratar el dolor en mamíferos podria demostrase usando las pruebas bien conocidas de contorsión por dolor inducida por formalina, incidencia de luz sobre la cola y ácido acético. 1) Prueba de formalina Ratas macho Sprague-Dawley (200-250g; Charles River, Portage, MI) se alojaron en jaulas de grupo y se mantuvieron en una temperatura constante y un ciclo de 12h luz/12h oscuridad de 4-7 dias antes de que se realizaran los estudio. Los animales tuvieron libre acceso a comida y agua todo el tiempo antes del dia del experimento. Los fármacos o vehículos se administraron intraperitonealmente (i.p) u oralmente (p.o) por gavage en un volumen de 1 ml/kg. La prueba se realizó a usanza de las cajas Plexiglás® hechas de 25x25x20x cm de tamaño (de acuerdo a Shibata et al . , Pain 38; 347-352, 1989, Wheeler-Aceto et al . , Pain, 40; 229-238, 1990). Un espejo colocado atrás de la jaula permitió la observación sin obstáculos de la pata inyectada con formalina. Las ratas se aclimataron individualmente en los cubículos en al menos 1 hora antes del experimento. Toda la prueba se llevó a cabo entre las 8:00 y 14:00 h y la temperatura del cuarto de prueba se mantuvo a 21-23°C. Los compuestos de prueba se administraron 30 minutos antes de la inyección de formalina. La formalina (50 µl de una solución al 5% en solución salina) se inyectó subcutáneamente en la superficie lateral dorsal de la mano derecha con una aguja de calibre 27. La observación se inició inmediatamente después de la inyección de formalina. El dolor inducido por la formalina se cuantificó registrando en intervalos de 5 minutos el número de eventos de lamer la pata inyectada con formalina y el número de segundos que duró cada evento de lamer. Estos registros se hicieron durante 50 minutos después de la inyección de formalina. Diferentes parámetros de calificación se han reportado para la prueba de formalina. El tiempo total gastado en lamer y morder la pata inyectada se demostró que es el mas relevante (Coderre et a l . , Eur . J. Neurosci . 6; 1328-1334, 1993; Abbott et al . , Pain, 60; 91-102, 1995) y se seleccionó para la calificación de la prueba. La calificación de fase temprana es la suma del tiempo gastado en lamer en segundos del tiempo de 0 a 5 minutos. La última fase se calificó en bloques de 5 minutos de 15 minutos a 40 minutos y se expresó asi o también adicionando el número total de segundos gastados en lamer del minuto 15 al minuto 40 del periodo de observación. Los resultados se presentan como medias con errores estándares (+ SEM) . Los resultados se evaluaron por medio "de análisis de varianza de un lado (ANOVA) y los contrastes apropiados se analizaron por la prueba ?? t" de Dunnett para comparaciones de dos lados. Las diferencias se consideraron que eran significativas si el valor-P era menor de 0.05 y se indica por asterisco. Las estadísticas se determinaron en el punto de tiempo de 5 minutos y en intervalos de 5 minutos entre los 15 y 40 minutos. Donde los resultados se expresan como cantidad total de tiempo gastado en lamer en la última fase, las estadísticas se realizaron en el tiempo total gastado en lamer y se indican asi. En esta prueba, el compuesto del Ejemplo 1 se encontró que es activo en dosis en el intervalo de 10 a 100 mg/kg para reducir segunda fase del tiempo de lamer la pata. 2) Prueba de incidencia de luz sobre la cola Esta prueba bien conocida mide el efecto de un compuesto de prueba sobre el tiempo que toma para incidir un haz de luz enfocado sobre su cola. En la prueba, un haz de luz de una lámpara se enfoca en una superficie, y después se apaga la lámpara. Los animales tratados y no tratados (control) se mantienen con sus colas posicionadas en el punto focal del haz de luz de la lámpara. La lámpara se enciende después, y se registra el tiempo que tomó a la cola del animal para responder por medio del movimiento. La administración subcutánea del compuesto del Ejemplo 1 en ratones en dosis de 3, 10, y 30 mg/kg produjo un incremento dependiente de la dosis en el tiempo de respuesta. La administración oral del mismo compuesto en dosis de 0.03, 0.1, 0.3 y 3mg/kg a primates cinomolgus también produjo un incremento dependiente de la dosis en el tiempo de respuesta. Estos resultados muestran que el compuesto del Ejemplo 1, que es un antagonista selectivo de GluR5, es efectivo para el tratamiento del dolor, y tiene actividad oral inesperada en primates cinomolgus. 3) Prueba de contorsión por dolor en ratón inducida por ácido acético. Esta prueba mide la capacidad de un compuesto de prueba para reducir la cantidad de contorción por dolor inducida por inyección intraperitoneal de ácido acético en ratones. Las dosis del compuesto de prueba o control se administran a ratones macho CD-1. Después a cada animal se le administra 0.5 % de ácido acético en un volumen de 0.01 mg/g intraperitonealmente . Los animales se colocan después en cámaras de observación individuales de plexiglás y el número total de contorciones por dolor (apretando la pared abdominal, y estrechando y extendiendo asimétricamente el cuerpo y miembros posteriores) se registran entre 5 y 10 minutos después de la administración del ácido acético.

El compuesto del Ejemplo 1 se administró en una dosis de 1, 3, 10 y 30 mg/kg, y produjo una reducción dependiente de la dosis en la contorción por dolor. La dosis particular del antagonista administrado de acuerdo a esta invención se determinará, por supuesto, por medio de las circunstancias particulares que rodean el caso, que incluyen la actividad del antagonista particular administrado, la ruta de administración, la condición particular que se va a tratar, y consideraciones similares. El antagonista puede administrarse por una variedad de rutas que incluyen las rutas oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular o intranasal. Alternativamente, el antagonista podria administrarse por infusión continua. Una dosis diaria típica contendrá de aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg del antagonista. Preferentemente, las dosis diarias serán de aproximadamente 0.05 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, mas preferentemente de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg. Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de nuevos compuestos que son antagonistas selectivos de GluR5. El tetrahidrofurano se secó por destilación con sodio. Los otros disolventes y reactivos se usaron como se obtuvieron. Las reacciones se monitorearon en general al finalizar usando cromatografía de capa fina (CCF) . La cromatografía de capa fina se realizó usando placas E. Merck Kieselgel 60 F254, de 5 cm x 10 cm, 0.25 mm de espesor. Las manchas se detectaron usando una combinación de UV y detección química (las placas se sumergieron en una solución de molibdato de amonio cérico [75 g de molibdato de amonio y 4 g de sulfato de cerio (IV) en 500 mL de ácido sulfúrico acuoso al 10%] y después se calentó en una plancha caliente) . Los análisis elementales de carbono, hidrógeno y nitrógeno se determinaron en un Control Equipment Corporation 440 Elemental Analyzer. ?? Cromatografía" se refiere a cromatografía rápida (Still, WC; Kahn, M; Mitra, A. J. Org . Chem . 1978, 43, 2923) en Gel de Sílice 60 malla 230-400, usando la cantidad de gel de silice y disolvente de elución referido entre paréntesis en el texto. "Cromatografía de intercambio catiónico" se refiere a intercambio iónico con resina Dowex 50X-8 (100-200) (forma H+) . La resina se preparó lavando (en un embudo de vidrio sinterizado de porosidad gruesa) con agua, después metanol, después agua, después hidróxido de amonio 3N (pH 3 12), después agua, después HC1 1N (pH 1), después agua hasta que el pH es neutro.

La resina se empacó en una columna de vidrio en agua, y el compuesto (que se disolvió en agua a un pH entre 2 y 7) se eluyó lentamente sobre la resina, después la columna se lavó con agua hasta que el pH fue neutro, después THF acuoso al 50%, después agua. El compuesto se eluye de la resina con piridina acuosa al 10%, y las fracciones que contienen el producto (que se detectan con tinción con ninhidrina en una placa de CCF) se combinan y se concentran in va cuo . Se adiciona agua y la mezcla se concentra in va cuo . Este procedimiento se repite dos veces mas, y se asegura la remoción completa de piridina.

EJEMPLO 1 Ácido 35, 4ai?, 65, 8ai?- 6- ( ( ( ( lH-Tetrazol-5- il) etil) oxi) metil) -1,2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7,8, 8a- decahidroisoquinolin-3-carboxílico A. 35, 4ai?, 65, 8ai? 6- ( ( ( Cianome t il ) oxi ) met il ) -2-metoxicarbonil-1 , 2 , 3, 4 , 4a, 5, 6, 7 , 8 , 8a-decahidroisoquinolin-3-carboxilato de etilo: Una solución de 12.8 g (42.6 mmol) de 35, 4ai?, 65, 8ai?-6-hidroximetil-2-metoxicarbonil-l , 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8,8a-decahidroisoquinolin-3-carboxilato de etilo (Ornstein, et al . , Journal of Organi c Chemis try, 1994, 59, 7862-7869), 10.6 g (85.3 mmol) de cloruro de ( (metoxi ) etoxi ) metilo, 16.5 g (127.9 mmol) de N, W-diisopropiletilamina y 20 mg de 4 -N, N-dimetilaminopiridina en 70 mL de cloruro de metileno se calentó a reflujo durante cuatro horas, después se enfrió, se diluyó con 150 mL de éter y se lavó dos veces con 100 mL cada una de bisulfato de sodio acuoso al 10%. La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio) , se filtró y se concentró in va cu o . El aceite residual se disolvió en 70 mL de metileno y se trató con 17.0 mL (12.7 g, 127.9 mmol) de trimetil-silil-cianuro, después la solución se enfrió a 0°C y se trató con 1.3 mL (1.5 g, 10.7 mmol) de eterato de trifluoruro de boro. La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de tres horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trató con lOOmL de carbonato de potasio acuoso al 10%, después de 150 mL de éter. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó una vez mas con 100 mL de carbonato de potasio acuoso al 10%. La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró in va cuo . La cromatografía del residuo (350 g de gel de sílice, acetato de etilo al 30%/hexano) proporcionó 11.9 g (83%) del compuesto de título. Análisis calculado para C17H2bN205: C, 60.34; H, 7.74; N, 8.28. Encontrado: C, 60.06; H, 7.69; N, 8.31. [a]D = -33.5° (c = 1, CH2C12) .

B. Una mezcla de 11.7 g (34.6 mmol) del compuesto del Ejemplo 1A y 23.0 g (69.2 mmol) de azida de tribultil estaño se calentó a 100°C durante cinco días. La mezcla se trató con 100 L de ácido clorhídrico 6N, y se continuó calentado a 100°C. Después de aproximadamente 18 horas, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se extrajo con 50 mL de éter, 50 mL de diclorometano y 50 mL de éter, después la fase acuosa se concentró in va cuo . La cromatografía de intercambio catiónico del residuo proporcionó un sólido que se suspendió en acetona, se sometió a reflujo durante una hora, después se filtró y se lavó con acetona y éter, y se secó in va cuo a 60°C para proporcionar 8.5 g (83%) del compuesto de título. Análisis calculado para C13H21N503- 0.33 H2O-0.33 C3H60: C, 52.43; H, 7.44; N, 21.84. Encontrado: C, 52.74; H, 7.22; N, 21.50. [a]D = -21.6° (c = 1, HC1 1N) .

EJEMPLO 2 Preparación de ácido 35, 4ai?, 65, 8ai?-6- ( ( ( 4- carboxi) fenil) etil ) -1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a- decahidroisoquinolin-3-carboxílico A. 4- (Dietilfosfonometil ) benzoato de metilo: Una solución de 2*5.0 g (110 mmol) de 4-bromometilbenzoato de metilo y 37 mL (36.3 g, 220 mmol) de fosfito de trietilo en 150 mL de tolueno se calentó durante 18 horas a reflujo, después se enfrió y se concentró in va cuo . La cromatografía (400 g de gel de sílice, acetato de etilo) del residuo proporcionó 30.6 g (98%) del compuesto de titulo.

B. 35, 4ai?, 65, 8ai?- 6- ( ( ( 4-metoxicarbóni1 )fenil)metil)-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahidroisoquinolin-3-carboxilato de etilo: 14.1 g (49.4 mmol) del compuesto del Ejemplo 2A y 48 mL (de una solución 1.0 M) de bis ( tri etil-silil ) amida de sodio en 100 mL de THF se agitó 45 min a 0°C, después se trató con 10.0 g de 35, 4 ai?, 8ai?- 6-oxo-2-metoxi-carboni l-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahidroisoquinolin-3-carboxilato de etilo en 40 mL de THF. Después de 15 minutos a 0°C, la reacción se apagó con 100 mL de agua y se extrajo tres veces con 150 mL de éter cada una. Los orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron in va cuo . El residuo se disolvió en 500 mL de éter, se trató con 3.0 g de paladio al 5% en carbono, y se hidrogenó a temperatura ambiente y una atmósfera de hidrógeno durante 24 horas.

La mezcla se diluyó con 500 L de éter, se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas, y el filtrado se concentró in va cuo . La cromatografía (400 g de gel de sílice, acetato de etilo al 25%/hexano) del residuo proporcionó 12.0 g (81%) del compuesto de titulo, como una mezcla de esteres de metilo y etilo de transesterificación del éster de metilo durante la hidrogenación .

C. 12.0 g del compuesto del Ejemplo 2B se calentó a reflujo durante 18 horas con 100 mL de ácido clorhídrico 6N, después se enfrió a temperatura ambiente. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua, acetona y éter, y se secó in va cuo a 60°C para proporcionar 6.2 g (57%) del compuesto de titulo. Análisis calculado para C18H23N0 • HC1 • 1.25 H20: C, 57.44; H, 7.10; N, 3.72. Encontrado: C, 57.44; H, 6.69; N, 3.76. [ ]D = -4.8° (c = 1, HC1 1N) .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : . El uso de un antagonista selectivo del receptor GluR5, caracterizado porque se usa para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de dolor. . El uso como reivindica en la Reivindicación 1, caracterizado porque el antagonista selectivo del receptor GluR5 se selecciona de ácido 35i?, 4ai?5, 65i?, 8ai?5-6- ( ( ( (lH-tetrazol-5- il)metil)oxi)metil)-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- decahidroisoquinolin-3-carboxílico, ácido 35, 4ai?, 6 S , 8ai?-6- ( ( ( ( lH-tetrazol-5- il)metil)oxi)metil) -1,2, 3, 4, 4a, 5, 6,7, 8, 8a- decahidroisoquinolin-3-carboxílico, ácido 35i?, 4ai?5, 65i?, 8ai?5-6- ( ( (4-carboxi) fenil)metil)- 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahidroisoquinolin-3- carboxilico y ácido 35, 4ai?, 65, 8ai?-6- ( ( ( 4- carboxi) fenil)metil) -1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a- decahidroisoquinolin-3-carboxílico. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona de ácido 35, 4ai?, 65, 8ai?-6- ( ( ( ( lH-tetrazol-5-il)metil)oxi)metil)-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahidroisoquinolin-3-carboxilico y ácido 35, 4ai?, 65, 8ai?-6- ( ( (4-carboxi) feniljmetil) 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahidroisoquinolin-3-carboxilico, y sus sales farmacéuticamente aceptables . Una composición farmacéutica, caracterizada porque un contiene un compuesto como se reivindica en la Reivindicación 3 y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.