JP5503559B2 - ３−置換−１，４−ジアゼパン−２−オンメラノコルチン−５受容体アンタゴニスト - Google Patents

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Description

本発明は、メラノコルチン−５受容体アンタゴニストの分野に関する。特に、本発明は、メラノコルチン−５受容体のアンタゴニストである、１，４−ジアゼパン−２−オンのファミリおよびその誘導体に関する。また、本発明は、これらの化合物を含有する医薬組成物にも関する。
メラノコルチン−５受容体（ＭＣ５Ｒ）は、メラノコルチン受容体のファミリに属するＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）である。今日までに単離・クローニングされているメラノコルチン受容体には、ＭＣ１Ｒ、ＭＣ２Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ４Ｒ、ＭＣ５Ｒの５種類がある。メラノコルチン受容体は、メラノコルチン受容体シグナル伝達活性の変更（すなわち、統計的に有意な増加または減少）あるいは調節（上方制御または下方制御など）を通じて生理学的プロセスにおける治療的介入のための多数の機会を提供し、多岐にわたる生理機能に関与する。
メラノコルチン受容体ならびにメラノコルチン受容体の持つ治療標的としての可能性に関する総説が、すでに刊行されている（非特許文献１、非特許文献２）。メラノコルチン受容体ファミリのメンバーは、プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来のメラニン細胞刺激ホルモン（α−、β−、γ−ＭＳＨ）やＡＣＴＨなどの天然ペプチドアゴニストと、アグーチシグナルタンパク質（ＡＳＰ）およびアグーチ関連ペプチド（ＡＧＲＰ）などのペプチドアンタゴニストとによって制御される。ＭＣ１Ｒは広く発現され、メラニン細胞の色素沈着や免疫系に関与する多くの細胞での炎症反応と関係している。ＭＣ２Ｒは、ＡＣＴＨしか結合せず、ＭＳＨリガンドと結合しないという点で他のメラノコルチン受容体とは異なる。これは副腎で高度に発現され、コルチコステロイドの合成を制御する。ＭＣ３Ｒは脳に認められるが、体内の他のどこにでもあり、エネルギー恒常性の制御と、おそらくは性機能低下にも何らかの役割を果たしているようにみえる。ＭＣ４Ｒは、もっぱら脳に認められ、他のどこにでも存在するという報告もいくつかある。これは摂食調節と密接に関連し、性欲とも関係がある。ＭＣ５Ｒは、末梢組織、特に外分泌線において広く発現され、受容体によっては脳でも発現される。メラノコルチン受容体と関連した活性の兆しを考えると、これらの受容体のうちの１つを標的にしようとする場合、このファミリにおける別の受容体の拮抗作用または活性化作用と関連した有害作用を回避するには、それを選択的に標的することが望ましい。
ＭＣ５Ｒは、１９９３年のヒト（ただし、この論文ではＭＣ２と呼ばれている）（非特許文献３）、１９９４年のラット（非特許文献４）、１９９４年（非特許文献５、非特許文献６）と１９９５年（非特許文献７）のマウス、イヌ（非特許文献８）、アカゲザル（非特許文献９）、ヒツジ（非特許文献１０）、ゼブラフィッシュ（非特許文献１１）、キンギョ（非特許文献１２）、アブラツノザメ（非特許文献１３）、ニジマス（非特許文献１４）、ニワトリ（非特許文献１５）をはじめとして、複数の種からクローニングおよび発現されており、ブタでもＭＣ５Ｒ遺伝子が同定されている（非特許文献１６）。ヒト（非特許文献１７）、マウス（非特許文献１８）、アカゲザル（非特許文献１９）、イヌ（非特許文献２０）のＭＣ５Ｒ配列を包含する特許も発行されている。
２００６年にまとめられている（非特許文献２１）ように、ＭＣ５Ｒは、多数の研究で皮脂分泌の制御に関連している。ＭＣ５Ｒが不足しているマウスでは、毛皮から水を払い落とすことが目に見えてできなくなり、毛から分離した皮脂の量も減少したことから、皮脂の生成が減っている。重要なことに、これらのマウスはそれ以外の点ではおおむね健康で、容易に目視確認できる異常（外見、挙動、成長、筋肉量、脂肪量、生殖、基線およびストレスによるコルチコステロン、グルコースおよびインスリンレベル）は認められなかった（非特許文献２２）。その後の研究で、マウス間の攻撃行動の変化をもたらす、フェロモンの減少が確認されている（非特許文献２３、非特許文献２４、非特許文献２５、非特許文献２６）。ＭＣ５ＲのＰＯＭＣ由来ペプチドのネイティブリガンドをノックアウトしたマウスが同様の表現型を示す（非特許文献２７）。α−ＭＳＨを注射したラットでは、皮脂生成率が３０〜３７％増加したのに対し、神経中葉（ＭＳＨ源）を除去すると皮脂分泌が３５％減少し、これがα−ＭＳＨの投与時に回復した（非特許文献２８）。ラットでは、テストステロンが皮脂腺と細胞容積を増やし（おそらくは増殖増加による）、α−ＭＳＨは皮膚の脂質生合成を増し、なおかつテストステロンとα−ＭＳＨの組み合わせによって皮脂分泌が増えるという、α−ＭＳＨとテストステロンとの相乗効果が観察された（非特許文献２９、非特許文献３０）。
細胞レベルでは、微小解剖した皮脂腺でのＭＣ５Ｒ転写物の検出（非特許文献３１）、免疫染色によるヒト顔面皮脂腺におけるＭＣ５Ｒの検出（非特許文献３２）、ヒト皮脂腺、ヒト培養皮脂腺細胞、ラット包皮腺細胞におけるＭＣ５Ｒ ｍＲＮＡおよびＭＣ５Ｒの検出（非特許文献３３）、ポリクローナル抗体での染色によって、分化した皮脂腺細胞には認められたが未分化の皮脂腺細胞には認められなかった皮脂腺での点状粒子としてのＭＣ５Ｒの検出（非特許文献３４）によって、ヒト皮脂腺細胞がＭＣ５Ｒを発現することが分かっている。ＭＣ５Ｒ ｍＲＮＡは、野生型マウスの皮膚由来の皮脂腺でも検出されたが、ＭＣ５Ｒ−ノックアウトマウスの皮膚切片では検出されなかった（非特許文献３５）。ヒト皮脂腺細胞を、コレラ毒素（ＣｈＴ）、ウシ下垂体抽出物（ＢＰＥ）、α−ＭＳＨまたはＮＤＰ−ＭＳＨで処理すると、脂肪滴の形成、スクアレンの合成、ＭＣ５Ｒの発現が増加した（非特許文献３６、非特許文献３７）。ＭＣ１ＲおよびＭＣ５Ｒはどちらも脂腺細胞で検出されているが、ヒト皮脂腺細胞の初代細胞培養をＮＤＰ−ＭＳＨまたはＢＰＥで処理すると、皮脂腺細胞の分化と相関している無血清状態と比較して、ヒトＭＣ５Ｒ発現がかなり増加した。不死化脂腺細胞株（ＳＺ−９５、ＴＳＳ−１およびＳＥＢ−１）もＭＣ５Ｒの発現を示す（非特許文献３８、非特許文献３９、非特許文献４０）。これらの研究から、哺乳動物での皮脂の分泌を抑える上で、よって過剰な皮脂分泌が関連する症状を治療する上で、ＭＣ５Ｒアンタゴニストが有用であり得ることが示唆される。
ＭＣ５Ｒアンタゴニスト活性を有する（１３８〜３２０ｎＭ）１，２，４−チアジアゾール誘導体のファミリが、ヒト皮脂腺細胞の細胞培養と、免疫不全マウスに移植したヒト皮膚に局所塗布した場合の両方で、皮脂形成を抑えることが明らかになった（非特許文献４１、非特許文献４２）。
過剰な皮脂分泌すなわち脂漏症は、よくある悩みのひとつである。皮脂腺は全身のほとんどの部分にあり、顔、頭皮、上半身の大きな腺に密に集中している（非特許文献４３）。皮脂腺での分泌は、テストステロンを５α−ＤＨＴ（ジヒドロテストステロン）に代謝する５α−レダクターゼの処理によっておそらくいくらかは媒介される、男性ホルモンにある程度左右される。皮脂は、種ごとに決まった脂質の混合物からなる。ヒトの場合、５８％前後のグリセリドと、２６％のワックスエステルと、１２％のスクアレン、４％のコレステロール／コレステロールエステルとで構成される（非特許文献４４）。スクアレンの存在は、ほぼヒトの皮脂だけにみられる特徴である。皮脂の機能は完全には明確になっていないが、静菌性を持ち、表皮からの水分の蒸散と表皮での撥水に何らかの役割を果たすと考えられている（非特許文献４５、非特許文献４６、非特許文献４７、非特許文献４８、非特許文献４９）。
過剰な皮脂分泌は、尋常性痊瘡の発生と関連している。尋常性痊瘡は、世界人口の推定８０％に一生のうちどこかの段階で発症している、一般的な疾患のひとつである。人間の場合、痊瘡は他のどの疾患よりも発生しやすいが、重症度にはかなりのばらつきがある（非特許文献５０）。痊瘡は１４〜１９歳の青年期に有病率と重症度が最も高く、全体の３５〜４０％に発症するが、相当数の患者（７〜２４％）で２５歳を超えても持続する（非特許文献５１）。ある研究で、痊瘡の治療をうけた患者のうち、８０％に３０〜４０歳でも依然としてその徴候があることが明らかになった（非特許文献５０）。痊瘡は生命を危うくする疾患ではないが、患者の生活の質に重大な影響を与える可能性があり（非特許文献５２）、重い痊瘡の患者に関するある研究では、喘息、癲癇、糖尿病、背部痛または関節炎など、痊瘡よりもかなり重症の慢性病状と同様の影響を示している（非特許文献５３）。
痊瘡の発病原因には、主に次の４つの要因が関与していると考えられている。（ｉ）皮脂生成の増加（脂漏症）、（ｉｉ）角化異常／脂腺性毛包管の閉塞（コメド形成）、（ｉｉｉ）毛包管への痊瘡桿菌（Ｐ． ａｃｎｅｓ）感染、（ｉｖ）脂腺性毛包管の炎症（非特許文献５４、非特許文献５５）。多数の研究によって、皮脂生成量の増加と、痊瘡の存在および重症度との間の明確な関連性が実証されている（非特許文献５６、非特許文献５７、非特許文献５８、非特許文献５９、非特許文献６０、非特許文献６１、非特許文献６２）。２００７年の研究では、思春期直前の子どもにおける皮脂排泄と痊瘡の発生との相関が見いだされた（非特許文献６３）。皮脂は、痊瘡桿菌（Ｐ． ａｃｎｅｓ）の主な栄養分であるため、皮脂を減らすことで以後の細菌感染と炎症反応が低減されることになる。
痊瘡の発生には、皮脂生成との強い相関がある雄性ホルモンが何らかの役割を果たしているようにみえる（非特許文献６４）。尋常性痊瘡の治療用として２種類の経口避妊薬がＦＤＡに認可されており（非特許文献６５）、これらの化合物はアンドロゲンによる皮脂形成を抑えることで作用するようにみえる。ダイエット（非特許文献６６、非特許文献６７）、ストレス（非特許文献６８）、遺伝要因（非特許文献６９、非特許文献７０）も、同じく皮脂生成を増す可能性があり、痊瘡において何らかの役割を果たしているかもしれない。
Ｗｉｋｂｅｒｇ ２００１ Ｂｏｈｍ ２００６ Ｃｈｈａｊｌａｎｉ １９９３ Ｇｒｉｆｆｏｎ １９９４ Ｇａｎｔｚ １９９４ Ｌａｂｂｅ １９９４ Ｆａｔｈｉ １９９５ Ｈｏｕｓｅｋｎｅｃｈｔ ２００３ Ｈｕａｎｇ ２０００ Ｂａｒｒｅｔｔ １９９４ Ｒｉｎｇｈｏｌｍ ２００２ Ｃｅｒｄａ−Ｒｅｖｅｒｔｅｒ ２００３ Ｋｌｏｖｉｎｓ ２００４ Ｈａｉｔｉｎａ ２００４ Ｌｉｎｇ ２００４ Ｋｉｍ ２０００ Ｗｉｋｂｅｒｇ ２００２ Ｙａｍａｄａ １９９７ Ｆｏｎｇ ２００３ Ｈｏｕｓｅｋｎｅｃｈｔ ２００３ Ｚｈａｎｇ ２００６ Ｃｈｅｎ １９９７ Ｃａｌｄｗｅｌｌ ２００２ Ｍｏｒｇａｎ ２００４ａ Ｍｏｒｇａｎ ２００４ｂ Ｍｏｒｇａｎ ２００６ Ｙａｓｗｅｎ １９９９ Ｔｈｏｄｙ １９７３ Ｔｈｏｄｙ １９７５ａ Ｔｈｏｄｙ １９７５ｂ Ｔｈｉｂｏｕｔｏｔ ２０００ Ｈａｔｔａ ２００１ Ｔｈｉｂｏｕｔｏｔ ２０００ Ｚｈａｎｇ ２００６ Ｃｈｅｎ １９９７ Ｚｈａｎｇ ２００３ Ｚｈａｎｇ ２００６ Ｊｅｏｎｇ ２００７ Ｓｍｉｔｈ ２００７ａ Ｐｈａｎ ２００７ Ｅｉｓｉｎｇｅｒ ２００３ａ−ｄ Ｅｉｓｉｎｇｅｒ ２００６ａ，ｂ Ｓｉｍｐｓｏｎ ａｎｄ Ｃｕｎｌｉｆｆｅ ｐ４３．１ Ｓｉｍｐｓｏｎ ａｎｄ Ｃｕｎｌｉｆｆｅ ｐ４３．５ Ｓｉｍｐｓｏｎ ａｎｄ Ｃｕｎｌｉｆｆｅ ｐ４３．６ Ｄａｎｂｙ ２００５ Ｐｏｒｔｅｒ ２００１ Ｓｈｕｓｔｅｒ １９７６ Ｋｌｉｇｍａｎ １９６３ Ｓｉｍｐｓｏｎ ａｎｄ Ｃｕｎｌｉｆｆｅ ｐ４３．１６ Ｓｉｍｐｓｏｎ ａｎｄ Ｃｕｎｌｉｆｆｅ ｐ４３．１５ Ｆｏｌｌａｄｏｒ ２００６ Ｍａｌｌｏｎ １９９９ Ｓｉｍｐｓｏｎ ａｎｄ Ｃｕｎｌｉｆｆｅ ｐ４３．１５ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ２００６ Ｓｉｍｐｓｏｎ ａｎｄ Ｃｕｎｌｉｆｆｅ ｐ４３．１７、 Ｙｏｕｎ ２００５ Ｐｉｅｒａｒｄ １９８７ Ｈａｒｒｉｓ １９８３ Ｃｏｔｔｅｒｉｌｌ １９８１ Ｔｈｏｄｙ １９７５ｃ Ｐｏｃｈｉ １９６４ Ｍｏｕｒｅｌａｔｏｓ ２００７ Ｍａｋｒａｎｔｏｎａｋｉ ２００７ Ｈａｒｐｅｒ ２００５ Ｃｏｒｄａｉｎ ２００５ Ｓｍｉｔｈ ２００７ｂ Ｚｏｕｂｏｕｌｉｓ ２００４ Ｇｏｕｌｄｅｎ １９９９ Ｂａｔａｉｌｌｅ ２００６
尋常性痊瘡に対する現行の治療は主に、外用抗生物質（過酸化ベンゾイル、テトラサイクリン、エリスロマイシン、クリンダマイシンなど）やレチノイド（レチノイン酸、イソトレチノイン、アダパレン、タザロテンなど）の多数の異なる製剤を単独または組み合わせて使用して、疾患の感染と炎症の段階を治療することに焦点をあてている。なかには、抗炎症作用を持つ製剤もある（Ｓｉｍｐｓｏｎ ａｎｄ Ｃｕｎｌｉｆｆｅ ｐ４３．３６−４３．３８）。これらの治療の多くは、特に重い痊瘡の症例でその効力に限度がある。また、深刻化している問題のひとつに、痊瘡桿菌（Ｐ． ａｃｎｅｓ）の抗生物質耐性株の発生がある（Ｓｉｍｐｓｏｎ ａｎｄ Ｃｕｎｌｉｆｆｅ ｐ４３．３７， ４３．４６、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ２００６）。局所レチノイドと過酸化ベンゾイルはどちらも皮膚に刺激となり、レチノイドは光線過敏症を引き起こす可能性がある（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ２００６）。経口治療薬として、イソトレチノイン、抗生物質、ホルモン、ステロイドがあげられる。女性の場合、抗アンドロゲンによって皮脂の生成が（偽薬の対照群はないが、４０〜８０％前後）抑えられ、痊瘡が改善されることが分かっている（Ｓｉｍｐｓｏｎ ａｎｄ Ｃｕｎｌｉｆｆｅ ｐ４３．４４、Ｂｕｒｋｅ １９８４、Ｇｏｏｄｆｅｌｌｏｗ １９８４）。レーザやＵＶによる治療法も次第に受け入れられつつあり、皮脂腺の加熱によって作用して皮脂形成を抑えると考えられている。この抑制は、皮脂形成と痊瘡病変の両方で測定されている（Ｊｉｈ ２００６、Ｂｈａｒｄｗａｊ ２００５）。痊瘡に利用できる多くの治療法のうち、皮脂腺を制御して皮脂の分泌を抑えるよう作用するのは経口イソトレチノインおよびホルモン療法だけである（Ｃｌａｒｋｅ ２００７）。
１９８３年に、最も効果的な痊瘡治療である経口イソトレチノイン（１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、Ｒｏａｃｃｕｔａｎｅ、Ａｃｃｕｔａｎｅ）が導入され、いまだに臨床的に最も効果的な抗痊瘡治療薬として残っている。これは、強い皮脂抑制活性を持ち、８〜１２週間にわたる治療法で皮脂排泄を最大９０％抑える（２週間で６０〜７０％）、周知の唯一の治療である（Ｓｉｍｐｓｏｎ ａｎｄ Ｃｕｎｌｉｆｆｅ ｐ４３．４７、Ｊｏｎｅｓ １９８３、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ １９８２、Ｋｉｎｇ １９８２）。これとは対照的に、局所レチノイドには、皮脂の生成に対する効果はない。経口イソトレチノインも抗炎症性で、コメド形成を抑え、なおかつ痊瘡桿菌（Ｐ． ａｃｎｅｓ）の感染を抑える。作用機序は依然として不明であり、イソトレチノインの代謝物が重要な役割を果たしているようにみえる。イソトレチノインは、ヒト不死化ＳＥＢ−１皮脂腺細胞の細胞培養でアポトーシスと細胞周期停止を誘導する（Ｎｅｌｓｏｎ ２００６）。残念なことに、経口イソトレチノインには、重大な副作用がある。最も重要なのは、これが催奇形物質であり、米国で使用するには登録プログラムを要することである。イソトレチノインをオンラインで購入することに対して、ＦＤＡが警告を出している。治療時には、空腹時脂質と肝機能を調べるための血液検査も推奨される（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ２００６）。イソトレチノインは、（実質的ではないが）自殺や鬱を含む心理的な悪影響とも結び付けられている（Ｍａｒｑｕｅｌｉｎｇ ２００５）。
集簇性痊瘡または劇症痊瘡などの他の形態の痊瘡も皮脂抑制剤に応答することがある。脂漏症すなわち、皮膚での過剰な油分の生成が、重い痊瘡と関連していることが多い。頭皮、顔面、体幹の皮脂の多い部分と関連した皮膚疾患のひとつに脂漏性皮膚炎（ＳＤ）があり、鱗状でぱさついた赤みのある痒い皮膚が母集団の３〜５％に認められる。また、母集団の１５〜２０％に認められる頭部粃糠疹が、この皮膚炎の穏やかな形態である。脂漏症およびＳＤは、パーキンソン病または気分障害（顔面神経麻痺、眼窩損傷、灰白髄炎、脊髄空洞症、四肢麻痺、ガッサー神経節の片側損傷ならびに、これらにＨＩＶ／ＡＩＤＳを伴うもの）のある患者で起こりやすい（Ｐｌｅｗｉｇ １９９９）。研究から、脂漏性皮膚炎が慢性アルコール性膵炎やＣ型肝炎ウイルス、さまざまな癌と関連していることも明らかになっている。これは、ダウン症候群、ヘイリー・ヘイリー病、心臓・顔・皮膚症候群などの遺伝病の患者でも一般的である（Ｇｕｐｔａ ２００４）。これらの兆候の治療には、ＭＣ５Ｒアンタゴニストが有用な場合がある。
まれではあるが、皮脂腺または脂腺細胞に関与する多岐にわたる腫瘍についても説明がある（Ｉｄｅ １９９９、Ｍａｒｉａｐｐａｎ ２００４、Ｋｒｕｓｅ ２００３など）。ミュア・トール症候群では、皮脂腺腫と内臓悪性腫瘍（通常は結腸、乳房、卵巣または前立腺）を併発する。脂腺細胞の分化の防止が、腫瘍の増殖を停止させる効果的な治療となることがある。この目的には、経口イソトレチノインが用いられている（Ｇｒａｅｆｅ ２０００）。良性の皮脂腺過形成に脂腺増殖症があり、皮膚の表面、通常は顔面に黄色みがかった小さな丘疹が形成される。この疾患は、過剰な皮脂形成ではなく、過剰な未分化皮脂腺細胞の増殖と関連している。異所性皮脂腺（フォーダイス顆粒）も口腔内または陰茎幹にみられる同様の黄色い丘疹である。どちらも経口イソトレチノインに応答する。皮脂腺細胞の増殖を抑える化合物が、効果的な治療となり得る。
α−ＭＳＨは、多岐にわたる炎症反応を抑制してヒトにおいて免疫抑制作用を示し、これらの免疫調節作用にはＭＣ５Ｒが関連している。ＭＣ５Ｒ ｍＲＮＡが、ヒトＣＤ４＋Ｔヘルパー（Ｔｈ）細胞において高いレベルで発現され、他のヒト末梢血白血球では適度なレベルで発現されることが明らかになった（Ａｎｄｅｒｓｅｎ ２００５）。マウスでは、リンパ器官においてＭＣ５Ｒが検出され（Ｌａｂｂｅ， １９９４）、マウスプロＢリンパ球細胞の表面でＭＣ５Ｒが発見された。そこでは、ＭＣ５Ｒが細胞増殖を促進して、ＪＡＫ２シグナル伝達経路のα−ＭＳＨ活性化を媒介しているようにみえる（Ｂｕｇｇｙ １９９８）。α−ＭＳＨによるＣＤ２５＋ＣＤ４＋制御性Ｔ細胞の誘導もＭＣ５Ｒによるものであるようにみえる（Ｔａｙｌｏｒ ２００１）。
上述した理由で、多数の治療領域で使用できるＭＣ５Ｒアンタゴニストを提供すると望ましいであろう。生体信号の伝達を治療で制御すること、特にＭＣ５Ｒ結合および活性化または失活分子間の相互作用あるいは、ＭＣ５Ｒ活性を制御する他の作用剤の阻害または増強をはじめとして、ＭＣ５Ｒが媒介する細胞イベントを調節することも含む。ＭＣ５Ｒをそのように制御する機能が高まると、皮脂分泌または他の生物学的プロセスを調節するための方法や、上述したような痊瘡などのこのような経路と関連した症状を治療するための方法の開発が容易になることもある。
本出願人らは、ＭＣ５Ｒ関連症状の治療に有用にちがいない、ＭＣ５Ｒアンタゴニスト活性を示す１，４−ジアゼパン−２−オンのファミリを同定した。
本発明は、式（Ｉ）
（式中、
Ｙは、式−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−の基であり、
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｚは、式−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−の基であり、
Ｒ１は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、及び置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は各々独立に、Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、及び置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、置換されていてもよいＣ−結合Ｃ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ（＝ＮＲ１６）ＮＲ１７Ｒ１８、ＳＲ２０、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２０、ＯＲ２０、ＯＮＲ１６Ｒ１７、ＯＣＲ１７Ｒ１８Ｒ２０、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２０、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＯＮＲ１６Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択され、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、及びＣ１〜Ｃ１２ハロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ５ａおよびＲ５ｂのうちの１つ以上が、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８のうちの１つ以上ならびにそれらが結合する原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、及び置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択される部分を形成し、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は各々独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０ヘテロアルケニル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルオキシ、置換されていてもよいチオからなる群から選択されるか、あるいは
（ａ）それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８のうちの２つ以上が、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、及び置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択される部分を形成するか、あるいは
（ｂ）Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８のうちの１つ以上が、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのうちの１つ以上ならびにそれらが結合する原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、及び置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択される部分を形成し、
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ及び置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、及び置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１８アリール、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルオキシ、及びＣ１〜Ｃ１２ハロアルキルオキシからなる群から選択されるか、あるいは
それらが結合する炭素と一緒になって、Ｒ１３およびＲ１４がＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル基を形成するか、あるいは
Ｒ１３またはＲ１４のうちの一方が、Ｒ１５またはＲ２０のうちの一方ならびにそれが結合する原子と一緒になって、環状基を形成し、
Ｒ１５は独立に、Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、及び置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０はそれぞれ独立に、Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、及び置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０のうちのいずれか２つが、それらが結合する原子と一緒になって、置換されていてもよい環状基を形成するか、あるいは
Ｒ１５またはＲ２０が、Ｒ１３またはＲ１４のうちの一方ならびにそれが結合する原子と一緒になって、環状基を形成し、
ｎは、１、２、３、４からなる群から選択される整数であり、
ｑは、０、１、２、３、４、５からなる群から選択される整数であり、
ｒは、１、２、３、４からなる群から選択される整数であり、
ｓは、１、２、３、４からなる群から選択される整数である）
で表される化合物
またはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグを提供する。
本発明は、本発明の化合物を薬学的に許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤と一緒に含む医薬組成物にも関する。
本明細書では、当業者間で周知の複数の用語を使用する。ただし、明確にするために、複数の用語について定義する。
本明細書で使用する場合、「未置換の」という表現は、置換基がないか、唯一の置換基が水素であることを意味する。
「置換されていてもよい」という表現は、本明細書全体で使用する場合、基が１つ以上の非水素置換基でさらに置換または縮合（縮合多環系を形成するために）されていても、されていなくてもよいことを示す。特定の実施形態では、置換基は、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシシクロアルキル、アルキルオキシヘテロシクロアルキル、アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アミノスルフィニルアミノアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＲａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、及びアシルからなる群から独立に選択される１つ以上の基であり、
式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは各々独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１８アリール、Ｃ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、及びアシルからなる群から選択されるか、あるいはＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄのうちの２つ以上が、それらが結合する原子と一緒になって、３〜１２個の環原子を有する複素環系を形成する。
一実施形態では、任意の置換基がそれぞれ、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アミノアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、及びアシルからなる群から独立に選択される。
特に適した任意の置換基の例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮがあげられる。
以下の多数の置換基についての定義では、「この基は、末端基であっても架橋基であってもよい」という書き方をする。これは、当該用語を使用するのが、その基が分子の他の２つの部分間のリンカーである状況ならびに末端部分である状況を包含することを意図している旨を表すことを想定している。一例として、アルキルという用語の使用についてみると、刊行物によっては「アルキレン」という用語を架橋基に対して使用し、他の刊行物では「アルキル」（末端基）という用語と「アルキレン」（架橋基）という用語を区別している。本出願では、このような区別はしておらず、ほとんどの基は架橋基であっても末端基であってもよい。
いくつかの用語には、その部分に存在する炭素原子の数を示す修飾子を付してある。たとえば、「アルキル」という用語の前に付いている修飾子「Ｃ１〜Ｃ６」は、そのアルキル部分が１〜６個の炭素原子を有することを示す。さらに、「ヘテロアリール」という用語の前に付いている修飾子「Ｃ１〜Ｃ１８」は、複素芳香環が環系における原子の合計数の一部として１〜１８個の炭素原子を含み得ることを示す。
「アシル」はＲ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味し、この場合のＲ基は、本明細書にて定義するようなアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。アシルの例として、アセチルおよびベンゾイルがあげられる。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはカルボニル炭素を介して分子の残りの部分と結合される。
「アシルアミノ」はＲ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基を意味し、この場合のＲ基は、本明細書にて定義するようなアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは窒素原子を介して分子の残りの部分と結合される。
基または基の一部としての「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、直鎖に好ましくは２〜１４個の炭素原子、一層好ましくは２〜１２個の炭素原子、最も好ましくは２〜６個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を示す。基は、直鎖に複数の二重結合を含むものであってもよく、各々の配置は独立にＥまたはＺである。例示としてのアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニルおよびノネニルがあるが、これに限定されるものではない。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。
「アルケニルオキシ」は、アルケニル−Ｏ−基を示し、この場合のアルケニルは本明細書で定義するとおりである。好ましいアルケニルオキシ基は、Ｃ１〜Ｃ６アルケニルオキシ基である。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは酸素原子を介して分子の残りの部分と結合される。
基または基の一部としての「アルキル」は、直鎖状または分岐鎖状の脂肪族炭化水素基を示し、特に明記しないかぎり、好ましくはＣ１〜Ｃ１４アルキル、一層好ましくはＣ１〜Ｃ１０アルキル、最も好ましくはＣ１〜Ｃ６である。直鎖状および分岐鎖状の好適なＣ１〜Ｃ６アルキル置換基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ヘキシルなどがあげられる。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。
「アルキルアミノ」は、特に指定しないかぎり、モノアルキルアミノとジアルキルアミノの両方を含む。「モノアルキルアミノ」はアルキル−ＮＨ−基を意味し、この場合のアルキルは本明細書で定義するとおりである。「ジアルキルアミノ」は（アルキル）２Ｎ−基を意味し、この場合、各アルキルは同一であっても異なっていてもよく、各々アルキルについて本明細書で定義するとおりである。アルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは窒素原子を介して分子の残りの部分と結合される。
「アルキルアミノカルボニル」は、式（アルキル）ｘ（Ｈ）ｙＮＣ（＝Ｏ）−の基を示し、式中、ｘは１または２、ｘ＋ｙの合計＝２である。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはカルボニル炭素を介して分子の残りの部分と結合される。
「アルキルオキシ」はアルキル−Ｏ−基を示し、この場合のアルキルは本明細書で定義するとおりである。好ましくは、アルキルオキシはＣ１〜Ｃ６アルキルオキシである。例として、メトキシおよびエトキシがあげられるが、これに限定されるものではない。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。
「アルキルオキシアルキル」はアルキルオキシ−アルキル−基を示し、この場合のアルキルオキシ部分とアルキル部分は本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアルキル基を介して分子の残りの部分と結合される。
「アルキルオキシアリール」はアルキルオキシ−アリール−基を示し、この場合のアルキルオキシ部分とアリール部分は本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアリール基を介して分子の残りの部分と結合される。
「アルキルオキシカルボニル」はアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を示し、この場合のアルキルは本明細書で定義するとおりである。アルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。例として、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルがあげられるが、これに限定されるものではない。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはカルボニル炭素を介して分子の残りの部分と結合される。
「アルキルオキシシクロアルキル」はアルキルオキシ−シクロアルキル−基を示し、この場合のアルキルオキシ部分とシクロアルキル部分は本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはシクロアルキル基を介して分子の残りの部分と結合される。
「アルキルオキシヘテロアリール」はアルキルオキシ−ヘテロアリール−基を示し、この場合のアルキルオキシ部分とヘテロアリール部分は本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはヘテロアリール基を介して分子の残りの部分と結合される。
「アルキルオキシヘテロシクロアルキル」はアルキルオキシ−ヘテロシクロアルキル−基を示し、この場合のアルキルオキシ部分とヘテロシクロアルキル部分は本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはヘテロシクロアルキル基を介して分子の残りの部分と結合される。
「アルキルスルフィニル」はアルキル−Ｓ−（＝Ｏ）−基を意味し、この場合のアルキルは本明細書で定義するとおりである。アルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。例示としてのアルキルスルフィニル基には、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルがあるが、これに限定されるものではない。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは硫黄原子を介して分子の残りの部分と結合される。
「アルキルスルホニル」はアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−基を示し、この場合のアルキルは先に定義したとおりである。アルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。例として、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルがあげられるが、これに限定されるものではない。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは硫黄原子を介して分子の残りの部分と結合される。
基または基の一部としての「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合を含み、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、直鎖に好ましくは２〜１４個の炭素原子、一層好ましくは２〜１２個の炭素原子、一層好ましくは２〜６個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を意味する。例示としての構造には、エチニルおよびプロピニルがあるが、これに限定されるものではない。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。
「アルキニルオキシ」はアルキニル−Ｏ−基を示し、この場合のアルキニルは本明細書で定義するとおりである。好ましいアルキニルオキシ基はＣ１〜Ｃ６アルキニルオキシ基である。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは酸素原子を介して分子の残りの部分と結合される。
「アミノアルキル」はＮＨ２−アルキル−基を意味し、この場合のアルキル基は本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアルキル基を介して分子の残りの部分と結合される。
「アミノスルホニル」はＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−基を意味する。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは硫黄原子を介して分子の残りの部分と結合される。
基または基の一部としての「アリール」は、（ｉ）好ましくは環１つあたり５〜１２個の原子を有する置換されていてもよい単環または縮合多環の芳香族炭素環（すべて炭素である環原子を有する環構造）。アリール基の例として、フェニル、ナフチルなどがあげられる（ｉｉ）テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルなど、フェニルおよびＣ５〜７シクロアルキルまたはＣ５〜７シクロアルケニル基が一緒に縮合されて環構造を形成する、置換されていてもよい部分的に飽和された二環芳香族炭素環部分を示す。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。一般に、アリール基はＣ６〜Ｃ１８アリール基である。
「アリールアルケニル」はアリール−アルケニル−基を意味し、この場合のアリールおよびアルケニルは本明細書で定義するとおりである。例示としてのアリールアルケニル基にはフェニルアリルがある。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアルケニル基を介して分子の残りの部分と結合される。
「アリールアルキル」はアリール−アルキル−基を意味し、この場合のアリール部分とアルキル部分は本明細書で定義するとおりである。好ましいアリールアルキル基は、Ｃ１〜５アルキル部分を含む。例示としてのアリールアルキル基には、ベンジル、フェネチル、１−ナフタレンメチル、２−ナフタレンメチルがある。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアルキル基を介して分子の残りの部分と結合される。
「アリールアルキルオキシ」はアリール−アルキル−Ｏ−基を示し、この場合のアルキルおよびアリールは本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは酸素原子を介して分子の残りの部分と結合される。
「アリールアミノ」は、特に指定しないかぎり、モノアリールアミノとジアリールアミノの両方を含む。モノアリールアミノは式アリールＮＨ−の基を意味し、この場合のアリールは本明細書で定義するとおりである。ジアリールアミノは式（アリール）２Ｎ−の基を意味し、各アリールは同一であっても異なっていてもよく、各々アリールについて本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは窒素原子を介して分子の残りの部分と結合される。
「アリールヘテロアルキル」はアリール−ヘテロアルキル−基を意味し、この場合のアリール部分とヘテロアルキル部分は本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはヘテロアルキル基を介して分子の残りの部分と結合される。
「アリールオキシ」はアリール−Ｏ−基を示し、この場合のアリールは本明細書で定義するとおりである。好ましくは、アリールオキシはＣ６〜Ｃ１８アリールオキシであり、一層好ましくはＣ６〜Ｃ１０アリールオキシである。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは酸素原子を介して分子の残りの部分と結合される。
「アリールスルホニル」はアリール−Ｓ（＝Ｏ）２−基を意味し、この場合のアリール基は本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは硫黄原子を介して分子の残りの部分と結合される。
「結合」は、化合物または分子の原子間の結合である。結合は、単結合であってもよいし、二重結合または三重結合であってもよい。
「環状基」は、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の単環、二環または多環の環系を示す。環状基の例として、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールがあげられる。
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、好ましくは環１つあたり５〜１０個の炭素原子を有する非芳香族の単環または複数環の環系を意味する。例示としての単環のシクロアルケニル環には、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルがある。シクロアルケニル基は、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。
「シクロアルキル」は、特に明記しないかぎり、好ましくは１環あたり３〜９個の炭素を含む、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの飽和単環または縮合またはスピロ多環、炭素環を示す。これには、シクロプロピルおよびシクロヘキシルなどの単環系、デカリンなどの二環系、アダマンタンなどの多環系も含まれる。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。
「シクロアルキルアルキル」はシクロアルキル−アルキル−基を意味し、この場合のシクロアルキル部分とアルキル部分は本明細書で定義するとおりである。例示としてのモノシクロアルキルアルキル基には、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチルがある。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアルキル基を介して分子の残りの部分と結合される。
「シクロアルキルアルケニル」はシクロアルキル−アルケニル−基を意味し、この場合のシクロアルキル部分とアルケニル部分は本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアルケニル基を介して分子の残りの部分と結合される。
「シクロアルキルヘテロアルキル」はシクロアルキル−ヘテロアルキル−基を意味し、シクロアルキル部分とヘテロアルキル部分は本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはヘテロアルキル基を介して分子の残りの部分と結合される。
「シクロアルキルオキシ」はシクロアルキル−Ｏ−基を示し、この場合のシクロアルキルは本明細書で定義するとおりである。好ましくは、シクロアルキルオキシはＣ１〜Ｃ６シクロアルキルオキシである。例として、シクロプロパンオキシおよびシクロブタンオキシがあげられるが、これに限定されるものではない。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは酸素原子を介して分子の残りの部分と結合される。
「シクロアルケニルオキシ」はシクロアルケニル−Ｏ−基を示し、この場合のシクロアルケニルは本明細書で定義するとおりである。好ましくは、シクロアルケニルオキシはＣ１〜Ｃ６シクロアルケニルオキシである。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは酸素原子を介して分子の残りの部分と結合される。
「ハロアルキル」は、水素原子の１つ以上が、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素からなる群から選択されるハロゲン原子で置換されている、本明細書にて定義するようなアルキル基を示す。ハロアルキル基は一般に式ＣｎＨ（２ｎ＋１−ｍ）Ｘｍで表され、式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から独立に選択される。このタイプの基では、ｎは一般に１〜１０、一層好ましくは１〜６、最も好ましくは１〜３である。ｍは一般に１〜６、一層好ましくは１〜３である。ハロアルキルの例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルがあげられる。
「ハロアルケニル」は、水素原子の１つ以上が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から独立に選択されるハロゲン原子で置換されている、本明細書にて定義するようなアルケニル基を示す。
「ハロアルキニル」は、水素原子の１つ以上が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から独立に選択されるハロゲン原子で置換されている、本明細書にて定義するようなアルキニル基を示す。
「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を示す。
「ヘテロアルキル」は、鎖に好ましくは２〜１４個の炭素、一層好ましくは２〜１０個の炭素を有し、その１つ以上がＳ、Ｏ、Ｐ、及びＮから選択されるヘテロ原子で置換されている直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を示す。例示としてのヘテロアルキルには、アルキルエーテル、第二級および第三級アルキルアミン、アミド、アルキルスルフィドなどがある。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。
単独または基の一部としての「ヘテロアリール」は、芳香環に環原子として１個以上のヘテロ原子を有し、環原子の残りが炭素原子である芳香環（好ましくは５員または６員の芳香環）を含む基を示す。好適なヘテロ原子としては、窒素、酸素、硫黄があげられる。ヘテロアリールの例として、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、イソインドリジン、キサントレン、フェノキサチン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、シンノリン、カルバゾール、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、２−、３−または４−ピリジル、２−、３−、４−、５−または８−キノリル、１−、３−、４−または５−イソキノリニル、１−、２−または３−インドリル、２−または３−チエニルがあげられる。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。
「ヘテロアリールアルキル」はヘテロアリール−アルキル基を意味し、この場合のヘテロアリール部分とアルキル部分は本明細書で定義するとおりである。好ましいヘテロアリールアルキル基は、低級アルキル部分を含む。例示としてのヘテロアリールアルキル基にはピリジルメチルがある。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアルキル基を介して分子の残りの部分と結合される。
「ヘテロアリールアルケニル」はヘテロアリール−アルケニル−基を意味し、この場合のヘテロアリール部分とアルケニル部分は本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアルケニル基を介して分子の残りの部分と結合される。
「ヘテロアリールヘテロアルキル」はヘテロアリール−ヘテロアルキル−基を意味し、この場合のヘテロアリール部分とヘテロアルキル部分は本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはヘテロアルキル基を介して分子の残りの部分と結合される。
「ヘテロアリールオキシ」はヘテロアリール−Ｏ−基を示し、この場合のヘテロアリールは本明細書で定義するとおりである。好ましくは、ヘテロアリールオキシはＣ１〜Ｃ１２ヘテロアリールオキシである。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは酸素原子を介して分子の残りの部分と結合される。
「複素環」は、環原子として、窒素、硫黄、及び酸素からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の単環、二環または多環の環系を示す。複素環部分の例として、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールがあげられる。
「ヘテロシクロアルケニル」は、本明細書にて定義するようなものであるが、少なくとも１つの二重結合を有するヘテロシクロアルキルを示す。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。
「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１つの環に、窒素、硫黄、及び酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含む、単環、二環または多環の飽和環を示す。各環は、好ましくは３〜１０員環であり、一層好ましくは４〜７員環である。好適なヘテロシクロアルキル置換基の例として、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルフィリノ、１，３−ジアザパン、１，４−ジアザパン、１，４−オキサゼパン、１，４−オキサチアパンがあげられる。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい．
「ヘテロシクロアルキルアルキル」はヘテロシクロアルキル−アルキル−基を示し、この場合のヘテロシクロアルキル部分とアルキル部分は本明細書で定義するとおりである。例示としてのヘテロシクロアルキルアルキル基には、（２−テトラヒドロフリル）メチル、（２−テトラヒドロチオフラニル）メチルがある。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアルキル基を介して分子の残りの部分と結合される。
「ヘテロシクロアルキルアルケニル」はヘテロシクロアルキル−アルケニル−基を示し、この場合のヘテロシクロアルキル部分とアルケニル部分は本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアルケニル基を介して分子の残りの部分と結合される。
「ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル」はヘテロシクロアルキル−ヘテロアルキル−基を意味し、この場合のヘテロシクロアルキル部分とヘテロアルキル部分は本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはヘテロアルキル基を介して分子の残りの部分と結合される。
「ヘテロシクロアルキルオキシ」はヘテロシクロアルキル−Ｏ−基を示し、この場合のヘテロシクロアルキルは本明細書で定義するとおりである。好ましくは、ヘテロシクロアルキルオキシはＣ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルオキシである。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは酸素原子を介して分子の残りの部分と結合される。
「ヘテロシクロアルケニルオキシ」はヘテロシクロアルケニル−Ｏ−基を示し、この場合のヘテロシクロアルケニルは本明細書で定義するとおりである。好ましくは、ヘテロシクロアルケニルオキシはＣ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルケニルオキシである。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは酸素原子を介して分子の残りの部分と結合される。
「ヒドロキシアルキル」は、水素原子の１つ以上がＯＨ基で置換されている、本明細書にて定義するようなアルキル基を示す。ヒドロキシアルキル基は一般に、式ＣｎＨ（２ｎ＋１−ｍ）（ＯＨ）ｍで表される。このタイプの基では、ｎは一般に１〜１０、一層好ましくは１〜６、最も好ましくは１〜３である。ｍは一般に１〜６、一層好ましくは１〜３である。
基としての「低級アルキル」は、特に明記しないかぎり、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルまたはイソプロピル）またはブチル（ｎ−ブチル、イソブチルまたは第三級ブチル）など、鎖に１〜６個の炭素原子、一層好ましくは１〜４個の炭素を有する、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい脂肪族炭化水素基を意味する。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。
「スルフィニル」はＲ−Ｓ（＝Ｏ）−基を意味し、この場合のＲ基は、本明細書で定義するようなＯＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは硫黄原子を介して分子の残りの部分と結合される。
「スルフィニルアミノ」はＲ−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−基を意味し、この場合のＲ基は、本明細書で定義するようなＯＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは窒素原子を介して分子の残りの部分と結合される。
「スルホニル」はＲ−Ｓ（＝Ｏ）２−基を意味し、この場合のＲ基は、本明細書で定義するようなＯＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは硫黄原子を介して分子の残りの部分と結合される。
「スルホニルアミノ」はＲ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−基を意味する。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは窒素原子を介して分子の残りの部分と結合される。
式（Ｉ）の化合物のファミリに含まれるのは、「Ｅ」または「Ｚ」配座異性体のジアステレオ異性体、エナンチオマー、互変異性体、幾何異性体をはじめとする異性体の形態またはＥ異性体とＺ異性体の混合物であることは理解できよう。また、ジアステレオマー、エナンチオマー、幾何異性体などの異性体の形態によっては、物理的および／または化学的な方法および当業者によって分離可能であることも理解できよう。
ここに開示した実施形態の化合物のなかには、単一の立体異性体、ラセミ体および／またはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物として存在できるものがある。このような単一の立体異性体、ラセミ体およびこれらの混合物はいずれも、ここに記載し、権利請求する主題の範囲内に包含されることを想定している。
本発明は、１つ以上の原子が同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数は、自然界で通常みられる原子質量または質量数とは異なる、薬学的に許容される同位体的に標識されたすべての式（Ｉ）の化合物を含む。
本発明の化合物に含めるのに適した同位体の例として、２Ｈおよび３Ｈなどの水素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃなどの炭素の同位体、３６Ｃｌなどの塩素の同位体、１８Ｆなどのフッ素の同位体、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素の同位体、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏなどの酸素の同位体、３２Ｐなどのリンの同位体、３５Ｓなどの硫黄の同位体があげられる。
たとえば、放射性同位体を取り込んだものなどの同位体的に標識された特定の式（Ｉ）の化合物が、薬剤および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウムすなわち３Ｈや、炭素−１４すなわち１４Ｃは、取り込みやすさと容易な検出手段という観点で、この目的で特に有用である。
ジュウテリウムすなわち２Ｈなどのさらに重い同位体との置換によって、たとえばｉｎ ｖｉｖｏでの半減期が長くなったり、必要投与量が減ったりするなど、代謝安定性が増した結果として治療上の特定の利点が得られることがあり、このため状況によってはそのような置換が好ましいことがある。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎなどのポジトロン放出同位体での置換は、基質受容体占拠率を調べるためのポジトロン断層法（ＰＥＴ）の研究で役立つ可能性がある。
同位体的に標識された式（Ｉ）の化合物は通常、当業者間で周知の従来の手法または添付の実施例や調製について説明するものと類似のプロセスによって、かつて用いられていた非標識試薬に代えて適当な同位体的に標識された試薬を用いて調製可能である。
さらに、式（Ｉ）は、適用可能な場合、溶媒和形態ならびに非溶媒和形態の化合物も包含することを想定している。よって、各式は、水和形態ならびに非水和形態を含めて表記の構造を有する化合物を含む。
「薬学的に許容される塩」という用語は、上記にて特定した化合物の所望の生物活性を保持する塩を示し、薬学的に許容される酸付加塩および塩基付加塩を含む。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される好適な酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製できる。このような無機酸の例として、塩酸、硫酸、リン酸があげられる。適当な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、複素環のカルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸から選択でき、その例として、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸があげられる。薬学的に許容される塩についてのさらに他の情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ １９９５に見いだすことが可能である。固体の作用剤の場合、本発明の化合物、作用剤、塩は、異なる結晶形態または多形で存在することもあり、これらはいずれも本発明ならびに指定の式の範囲に包含されることを想定している旨は、当業者であれば理解できよう。
「プロドラッグ」は、生物システム内で、通常は代謝的な手段によって（加水分解、還元または酸化によるなど）式（Ｉ）の化合物に変換される化合物を意味する。たとえば、ヒドロキシル基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルプロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏでの加水分解によって親分子に変換できることがある。ヒドロキシル基を含む式（Ｉ）の化合物の好適なエステルは、たとえば、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲスチジン酸エステル（ｇｅｓｔｉｓａｔｅ）、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル、キナ酸エステルである。別の例として、カルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルプロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏでの加水分解によって親分子に変換できることがある。（エステルプロドラッグの例は、Ｆ．Ｊ． Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ， Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ． Ｒｅｓ．，１８：３７９， １９８７によって記載されているものなどである）。同様に、アミノ基を含む式（Ｉ）の化合物のアシルプロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏでの加水分解によって親分子に変換できることがある（アミンを含めてこれらの官能基および他の官能基に関するプロドラッグの多数の例が、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ： Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ａｎｄ Ｒｅｗａｒｄｓ （Ｐａｒｔｓ １ ａｎｄ ２）； Ｅｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｒ． Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ， Ｍ． Ｈａｇｅｍａｎ， Ｒ．Ｏｌｉｙａｉ， Ｈ． Ｍａａｇ ａｎｄ Ｊ Ｔｉｌｌｅｙ； Ｓｐｒｉｎｇｅｒ， ２００７に記載されている）。
特定の有用性を持つ構造的に関連した化合物の群と同様に、式（Ｉ）の化合物の変形例に関する特定の実施形態が、その最終用途での応用例において特に有用である。
本発明の化合物では、Ｙは式−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−の基である。本発明の一実施形態では、ｎが１であり、Ｙが−ＣＲ９Ｒ１０−である。本発明のもうひとつの実施形態では、ｎが２であり、Ｙが−ＣＲ９Ｒ１０ＣＲ９Ｒ１０−である。
本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ独立に、ＨおよびＣＨ３から選択される。特定の一実施形態では、Ｒ９とＲ１０がともにＨである。したがって、本発明の一実施形態では、Ｙが−ＣＨ２−である。本発明のもうひとつの実施形態では、Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−である。本発明のなおさらに他の実施形態では、Ｙが−Ｃ（ＣＨ３）２−である。
本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ２がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２がＨである。
本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ３がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ３がＨである。
本発明の化合物の一実施形態では、Ｘが、−Ｃ（＝Ｏ）−および−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−からなる群から選択される。特定の一実施形態では、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−である。Ｘが−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−である本発明の一実施形態では、ｓが１である。Ｘが−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−である本発明のもうひとつの実施形態では、ｓが２である。これらの実施形態各々の一形態では、Ｒ１１およびＲ１２が各々独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｘが−ＣＨ２−であるような形で、Ｒ１１とＲ１２がともにＨであり、ｓが１である。
本発明の化合物の一実施形態では、ＹがＣＨ２であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−である。これによって、式（ＩＩ）の化合物が得られる。
式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｚ、ｒは、式（Ｉ）で定義したとおりである。
本発明の化合物、特に式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、ｒが、１、２、３、及び４からなる群から選択される。特定の一実施形態では、ｒが１である。もうひとつの特定の実施形態では、ｒが２である。さらに別の特定の実施形態では、ｒが３である。なおさらに他の特定の実施形態では、ｒが４である。
本発明の化合物、特に式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、それぞれ独立してＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される。一実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが各々独立に、ＨおよびＣＨ３から選択される。特定の一実施形態では、Ｒ５ａとＲ５ｂがともにＨである。さらにもうひとつの実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのうちの少なくとも一方が、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８のうちの少なくとも１つならびにそれらが結合する原子と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキル基を形成する。特定の一実施形態では、少なくともＲ５ａおよびＲ５ｂのうちの一方が、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８のうちの少なくとも１つならびにそれらが結合する原子と一緒になって、シクロヘキシル基を形成する。
本発明の化合物の一実施形態では、ＹがＣＨ２であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂがＨであり、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ｒが１である。これによって、式（ＩＩＩ）の化合物が得られる。
式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｚは、式（Ｉ）で定義したとおりである。
本発明の化合物、特に式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｚが式−（ＣＨ２）ｑ−の基（式中、ｑは先に定義したとおりである）になるように、Ｒ１３およびＲ１４がＨである。
本発明の化合物の一実施形態では、ｑが、１、２、３、及び４からなる群から選択される整数である。特定の一実施形態では、ｑが１である。もうひとつの特定の実施形態では、ｑが２であり、なおさらに他の特定の実施形態では、ｑが３である。なおさらに他の特定の実施形態では、ｑが４である。これによって、Ｚがそれぞれ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−である化合物が得られる。
本発明の化合物、特に式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、置換されていてもよいＣ−結合Ｃ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＲ１６、及びＯＮＲ１６Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択される。
一実施形態では、Ｒ４がＣ１〜Ｃ１２アルキルである。
もうひとつの実施形態では、Ｒ４がＣ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７である。
Ｒ４がＣ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であるこの特定の実施形態の一形態では、Ｒ１６およびＲ１７が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル基を形成する。特定の実施形態では、Ｒ１６およびＲ１７が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、アゼチジン−１−イル、シクロヘキサン、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、及びアゼパン−１−イルからなる群から選択される置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する。
もうひとつの特定の実施形態では、Ｒ４が、置換されていてもよいＣ−結合Ｃ１〜Ｃ１８ヘテロアリールである。もうひとつの特定の実施形態では、Ｒ４がＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルである。
本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ１６が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニル及びそれらのハロゲン化誘導体からなる群から選択される。
本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ１７が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニル及びそれらのハロゲン化誘導体からなる群から選択される。
本発明の化合物、特に式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ７がＨである。
本発明、特に式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ６およびＲ８が各々独立に、Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、及び置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択される。
本発明、特に式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ６およびＲ８が各々独立に、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、及び置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択される。
本発明、特に式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ６およびＲ８が各々独立に、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、及び置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択される。
本発明の化合物、特に式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物の特定の一実施形態では、Ｒ６が、Ｈ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、イソプロペニル、プロピル、２−エチル−プロピル、３，３−ジメチル−プロピル、ブチル、２−メチル−ブチル、イソブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチル、２−メチル−ペンチル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５ヘテロアリールからなる群から選択される。
本発明の化合物、特に式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物の特定の一実施形態では、Ｒ６が置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールである。
本発明の化合物、特に式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ８が、Ｈ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、イソプロペニル、プロピル、２−エチル−プロピル、３，３−ジメチル−プロピル、ブチル、２−メチル−ブチル、イソブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチル、２−メチル−ペンチル、置換されていてもよいフェニル、及び置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５ヘテロアリールからなる群から選択される。
本発明の化合物、特に式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物の特定の一実施形態では、Ｒ８が、メチル、エチル、フェニルまたは置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５ヘテロアリールである。
本発明の化合物、特に式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物の特定の一実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、及び置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択される部分を形成する。
本発明の化合物、特に式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物の特定の一実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール基を形成する。
本発明の化合物、特に式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物の特定の一実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、二置換フェニル基を形成する。一実施形態では、二置換フェニル基が、２，４−二置換フェン−１−イル基または３，５−二置換フェン−１−イル基である。多種多様な置換基が、先に定義したような二置換フェニル基上に存在し得る。特に適した置換基の例として、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、プロピル、２−エチル−プロピル、３，３−ジメチル−プロピル、ブチル、イソブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチル、２−メチル−ペンチル、ペンタ−４−エニル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、フェニル、ＮＨ２、シアノ、フェノキシ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチレンジオキシ、ピロール−１−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イルがあげられるが、これに限定されるものではない。特定の一実施形態では、二置換フェニル基がジクロロフェン−１−イル基である。
本発明の化合物、特に式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１が、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、及び置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択される。
本発明の化合物、特に式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１が、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリールである。Ｃ６〜Ｃ１８アリールは、単環部分であってもよいし、二環部分または多環部分であってもよい。特定の実施形態では、Ｃ６〜Ｃ１８アリールが単環部分である。特定の実施形態では、Ｃ６〜Ｃ１８アリールが二環部分である。
特定の一実施形態では、Ｒ１が、置換されていてもよいフェニル、ビフェニル、及び置換されていてもよいナフチルからなる群から選択される置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリールである。この部分は、未置換であってもよいし、１つ以上の任意の置換基で置換されていてもよい。先に定義したような多種多様な任意の置換基を用いることができる。特に適した任意の置換基の例として、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、プロピル、２−エチル−プロピル、３，３−ジメチル−プロピル、ブチル、イソブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチル、２−メチル−ペンチル、ペンタ−４−エニル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、フェニル、ＮＨ２、シアノ、フェノキシ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ピロール−１−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イルがあげられるが、これに限定されるものではない。
置換基は、当業者であれば自明であろう置換に利用できるアリール環周囲のどのような置換可能な位置に位置していてもよい。置換されていてもよい好適なフェニル化合物の例として、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−フェニル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−６−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−４−クロロ−フェニル、３−メチル−４−クロロ−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−４−メチル−フェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、３−ヒドロキシ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−エトキシ−フェニル、３−フェノキシ−フェニル、４−フェノキシ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−シアノ−フェニル、３，４−ジメチル−フェニル、２，４−ジメチル−フェニル、４−ｔ−ブチル−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、３，４−メチレンジオキシ−フェニルがあげられるが、これに限定されるものではない。
Ｒ１が置換されていてもよいビフェニルである場合、分子の残りの部分に対するＲ１の結合点は、第２のフェニル環の結合点に対して２位、３位または４位にあればよい。その際、ビフェニルは、置換されていてもよいビフェン−２−イルまたは置換されていてもよいビフェン−３−イルあるいは置換されていてもよいビフェン−４−イルであり得る。通常、置換されていてもよいビフェニルは、置換されていてもよいビフェン−４−イルである。置換されていてもよいビフェニルは、どの適した位置で置換されていてもよい。
Ｒ１が置換されていてもよいナフチルである場合、分子の残りの部分に対するＲ１の結合点は、１位または２位にあればよい。その際、ナフチルは、置換されていてもよいナフト−１−イルまたは置換されていてもよいナフト−２−イルであり得る。通常、置換されていてもよいナフチルは、置換されていてもよいナフト−２−イルである。置換されていてもよいナフチルは、どの適した位置で置換されていてもよい。置換されていてもよい好適なナフト−２−イルの例として、６−フルオロ−ナフト−２−イル、６−ブロモ−ナフト−２−イル、６−クロロ−ナフト−２−イル、１−メトキシ−ナフト−２−イル、３−メトキシ−ナフト−２−イル、６−メトキシ−ナフト−２−イル、１−ヒドロキシ−ナフト−２−イル、６−アミノ−ナフト−２−イルがあげられるが、これに限定されるものではない。
本発明の化合物、特に式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１が置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールである。Ｃ１〜Ｃ１８ヘテロアリールは、単環部分であってもよいし、二環部分または多環部分であってもよい。特定の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ１８ヘテロアリールが単環部分である。特定の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ１８ヘテロアリールが二環部分である。適したヘテロアリール部分の例として、インドール−２−イル、インドール−３−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、イソキノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル、チアゾール−４−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル、ベンゾトリアゾール−５−イル、フラン−２−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−４−イル、チオフェン−２−イルがあげられるが、これに限定されるものではない。これらについても、上述したように置換されていてもよい。
本発明の化合物、特に式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１が置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニルである。置換されていてもよいアルケニルは、１つ以上の二重結合を含むものであってもよく、各二重結合が独立にＥまたはＺ配置である。本発明の一実施形態では、アルケニルが、Ｅ配置の単一の二重結合を含む。
この実施形態の特定の形態では、Ｒ１が、式
で表される置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニルであり、
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロゲン、及び置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは各々独立に、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、及び置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択される。
この実施形態の一形態では、Ｒ１ａがＨである。この実施形態の一形態では、Ｒ１ｂがＨである。これによって、Ｒ１が式
で表される化合物が得られる。
本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ１ｃが置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリールである。Ｃ６〜Ｃ１８アリールは、単環部分であってもよいし、二環部分または多環部分であってもよい。特定の実施形態では、Ｃ６〜Ｃ１８アリールが単環部分である。特定の実施形態では、Ｃ６〜Ｃ１８アリールが二環部分である。
特定の一実施形態では、Ｒ１ｃが、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいナフチルからなる群から選択される置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリールである。この部分は、未置換であってもよいし、１つ以上の任意の置換基で置換されていてもよい。先に定義したような多種多様な任意の置換基を用いることができる。特に適した任意の置換基の例として、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、プロピル、２−エチル−プロピル、３，３−ジメチル−プロピル、ブチル、イソブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチル、２−メチル−ペンチル、ペンタ−４−エニル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、フェニル、ＮＨ２、シアノ、フェノキシ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチレンジオキシ、ピロール−１−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イルがあげられるが、これに限定されるものではない。
置換基は、当業者であれば自明であろう置換に利用できるアリール環周囲のどのような置換可能な位置に位置していてもよい。置換されていてもよい好適なフェニル化合物の例として、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−フェニル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−６−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−４−クロロ−フェニル、３−メチル−４−クロロ−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−４−メチル−フェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、３−ヒドロキシ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−エトキシ−フェニル、３−フェノキシ−フェニル、４−フェノキシ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−シアノ−フェニル、３，４−ジメチル−フェニル、２，４−ジメチル−フェニル、４−ｔ−ブチル−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、３，４−メチレンジオキシ−フェニルがあげられるが、これに限定されるものではない。
本発明の具体的な化合物は、以下の化合物

またはその薬学的に許容される塩またはそれらのプロドラッグを含む。
読み手の助けとするために、上述したような本発明の化合物の名称は以下のとおりである。
（１７） ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−イソペンチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミドジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアミド
（４５） （Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（ピリジン−２−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド
（４６） Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（２−（グアニジノオキシ）エチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（４７） Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（ピリジン−３−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（４８） Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（ピリジン−４−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（４９） Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−ブチル−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（５０） （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−ブチル−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアミド
（５１） （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアミド
（５２） Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（５３） Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（シクロヘキシルメチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（５４） Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（５５） Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（５６） （Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド
（５７） Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−フェネチル−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（５８） （Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−フェネチル−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド
（５９） Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−シクロヘキシルエチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（６０） （Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−シクロヘキシルエチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド
（６１） Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−ベンジル−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（６２） （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−ベンジル−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアミド
（６３） （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−
（６４） （Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−オキソ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド
（６５） （Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド
（６６） ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（６７） ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（６８） （５Ｓ，９ａＳ）−５−（２−アミノベンジル）−２−（（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリロイル）−７−（２，２−ジフェニルエチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オン
（６９） Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノベンジル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（７０） Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−ブチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−クロロ−２−ナフトアミド
（７１） Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（７２） Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−（ブチル（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（７３） Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−（シクロヘキシルアミノ）−３−オキソプロピル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（７４） ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（７５） ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヘキシル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（７６） ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（４−ヒドロキシブチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（７７） ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（７８） Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−クロロ−２−ナフトアミド
（７９） ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−イソブチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（８０） ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
またはそれらの薬学的に許容される塩。
産業上の利用可能性
上述したように、本発明の化合物はＭＣ５Ｒのアンタゴニストであるため、ＭＣ５Ｒまたはそのフラグメントまたは類似物または機能的等価物を本発明の化合物に曝露することで、ＭＣ５Ｒまたはそのフラグメントまたは類似物または機能的等価物の活性を調節するのに使用できる。
したがって、本発明の化合物は、ＭＣ５Ｒまたはそのフラグメントまたは類似物または機能的等価物の活性を調節することでその症状に対する有益な効果につながる、どのような症状の治療にも使用できる。それ自体、本発明の化合物は、哺乳動物におけるＭＣ５Ｒまたはそのフラグメントまたは類似物または機能的等価物の活性と直接的または間接的に関連する症状を治療、予防または制御する方法であって、ＭＣ５Ｒ調節量の本発明の化合物を哺乳動物に投与する方法で使用できる。ＭＣ５Ｒ活性と関連のあるひとつの症状に、過剰な皮脂分泌およびこれと関係した症状がある。この方法の一実施形態では、当該症状が、痊瘡、脂漏症、脂漏性皮膚炎からなる群から選択される。一実施形態では、痊瘡が、尋常性痊瘡、痊瘡、集簇性痊瘡、劇症痊瘡からなる群から選択される。特定の一実施形態では、症状が尋常性痊瘡である。
たとえば、ＭＣ５Ｒの下方制御は、皮脂分泌の低減につながるため、痊瘡、脂漏症、脂漏性皮膚炎など、過剰な皮脂分泌が観察される多数の症状の治療または予防に用いることが可能である。
本発明の化合物は、炎症関連の疾患など、ＭＣ５Ｒによって制御される生物学的プロセスが関連する多数の症状の治療、予防または制御に有用となり得る。化合物は、ミュア・トール症候群または皮脂腺の他の癌などの癌の治療または予防に有用なこともある。
皮脂分泌に対する影響がゆえに、本発明の化合物には、化粧療法などの皮脂分泌の抑制が望ましい治療に用途がある場合もある。このため、当該化合物を、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、哺乳動物による皮脂分泌を抑制する方法に用いることができる。
ヒトなどの患者に対する式（Ｉ）内の化合物の投与は、局所投与、経口または直腸など、許容されている外からの任意の投与モードあるいは、皮下、筋肉内、静脈内、皮内経路などの非経口投与によることができる。注入はボーラスであっても定速または断続点滴であっても構わない。活性化合物は一般に、治療的に効果のある用量を患者に送達できるだけの量で、薬学的に許容されるキャリアまたは希釈剤に含まれる。
本発明の化合物を使用するにあたり、化合物を生物利用できるようにするどのような形態またはモードでも投与可能である。製剤調製の当業者であれば、選択する化合物の特定の特徴、治療対象となる症状、治療対象となる症状の段階、その他の関連する状況に応じて、適切な投与形態および投与モードを容易に選択可能である。さらに情報を得たい場合、本発明者らは読者にＲｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ． （１９９５）を紹介しておく。
本発明の化合物は、単独または薬学的に許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤と組み合わせて医薬組成物の形で投与可能である。本発明の化合物は、それ自体が有効であるが、一般にその薬学的に許容される塩の形で処方および投与される。一般に、このような形のほうが安定し、容易に結晶化でき、可溶性も高くなるからである。
しかしながら、この化合物は一般に、所望の投与モードに応じて処方される医薬組成物の形で用いられる。それ自体、別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。この組成物は、当該技術分野において周知の方法で調製される。
式（Ｉ）の化合物は、１種類以上の別の薬剤と組み合わせて使用または投与できるものである。本発明の化合物は、他の抗痊瘡治療薬などの１種類以上の他の薬学的に活性な化合物と併用できる。一実施形態では、他の薬学的に活性な作用剤は、抗生物質、レチノイド、抗アンドロゲン、及びステロイドからなる群から選択される。式（Ｉ）の化合物との併用で、これと同時または逐次組み合わせて投与できる他の薬学的に活性な化合物の例としては、非限定的な例として、経口レチノイド（イソトレチノインなど）などの他の抗痊瘡薬、局所用レチノイド（イソトレチノイン、アダパレン、タザロテンなど）、経口または局所用抗生物質（クリンダマイシン、エリスロマイシン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、過酸化ベンゾイルなど）、ホルモン治療薬（ドロスピレノン、ノルゲスチメート−エチニルエストラジオール、酢酸シプロテロンなど）があげられる。上述したように、これらの成分は、同一製剤または別々の製剤で投与可能である。別々の製剤で投与する場合、本発明の化合物を、他の薬剤と連続または同時に投与すればよい。
本発明の化合物は一般に、キャリアと組み合わせて、治療対象となる特定の患者や特定の投与モードに適した剤形が製造される。たとえば、ヒトへの経口投与を想定した製剤は、約０．５ｍｇ〜約５ｇの本発明の化合物を、組成物全体の約５〜約９９．９５パーセントの範囲で可変の都合のよい適量のキャリア材料と配合して含有すればよい。代表的な剤形は通常、本発明の化合物を約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、一般に２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇを含有することになる。本発明の化合物は、溶液、軟膏、ローション、ゲル、クリーム、マイクロエマルションまたは経皮パッチなどの製剤にて局所送達用としても処方できる。たとえば、これらの局所用製剤には、０．００５〜５％（ｗｔ／ｗｔまたはｗｔ／ｖｏｌ）の本発明の化合物を含有すればよい。
非経口注入用としての本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される滅菌水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液またはエマルションならびに、使用直前に注射可能な滅菌溶液または分散液に入れて再構成される滅菌粉末を含む。好適な水性および非水性のキャリア、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例として、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、これらの好適な混合物、植物油（オリーブ油など）、オレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルがあげられる。たとえば、レシチンなどのコーティング材料使用することで、分散液の場合は所望の粒度を維持することで、あるいは界面活性剤を使用することで、適切な流動性を維持することが可能である。
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤などのアジュバントを含有してもよい。パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などのさまざまな抗菌剤および抗真菌剤を取り込むことで、微生物による作用を予防できる。また、糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むと望ましいことがある。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる作用剤を含めると、注射可能な薬学的形態の吸収が長くなることがある。
必要があれば、なおかつ一層効果的に分布させるために、ポリマーマトリックス、リポソーム、ミクロスフェアなどの徐放または標的送達系に化合物を取り入れることが可能である。
注射可能な製剤については、たとえば、細菌捕獲フィルタでの濾過または使用直前に滅菌水または他の注射可能な滅菌媒質への溶解または分散が可能な滅菌固体組成物の形としての滅菌剤の取り込みによって、滅菌可能である。
経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末、顆粒があげられる。このような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の薬学的に許容される不活性賦形剤またはキャリアおよび／またはａ）スターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ケイ酸などのフィラーまたは増量剤、ｂ）たとえば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アカシアなどのバインダ、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）炭酸カルシウム、ポテトスターチまたはタピオカスターチ、アルギン酸、特定のシリケート、炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）たとえば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤ならびに、これらの混合物と混合する。カプセル、錠剤、ピルの場合、剤形に緩衝剤を含むようにしてもよい。
ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、同様のタイプの固体組成物を軟質および硬質ゼラチンカプセルのフィラーとして用いるようにしてもよい
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、顆粒の固体剤形は、薬剤処方分野において周知の腸溶コーティングや他のコーティングなど、コーティングおよびシェルを用いて調製することも可能である。この場合、任意に乳白剤を含有してもよく、腸管の特定の部分で、任意に遅延的に活性成分を単独または優先的に放出する組成のものでも構わない。使用可能な包埋用組成物（ｅｍｂｅｄｄｉｎｇ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）の例としては、ポリマー物質やワックスがあげられる。
必要があれば、なおかつ一層効果的に分布させるために、ポリマーマトリックス、リポソーム、ミクロスフェアなどの徐放または標的送達系に化合物を取り入れることが可能である。
活性化合物を、適当な場合、上述した賦形剤の１種類以上を用いてマイクカプセルの形にすることも可能である。
経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、エリキシル剤があげられる。活性化合物に加えて、液体剤形には、たとえば水または他の溶媒、可溶化剤などの当該技術分野において一般に用いられている不活性希釈剤、さらにはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステルなどの乳化剤ならびに、これらの混合物を含有してもよい。
不活性希釈剤以外に、経口組成物には、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、香料などのアジュバントを含むことも可能である。
活性化合物に加えて、懸濁液は、たとえば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、ソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガント、これらの混合物などの懸濁化剤を含むものであってもよい。
直腸投与または経膣投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、室温では固体であるが体温で液体になるため、直腸または膣腔で溶けて活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールなどの好適な非刺激性賦形剤またはキャリアあるいは坐剤用ワックスと混合して調製可能な坐剤である。
局所投与用では、活性剤が、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルの形であってもよい。あるいは、リポソーム、ナノソーム、リボソームまたはニュートリディフューザビヒクルによって組成物を送達してもよい。あるいは、製剤が、活性成分と任意に１種類以上のキャリアまたは希釈剤とを含浸させた絆創膏などの経皮パッチまたは包帯材を含むものであってもよい。経皮的送達系の形で投与するのであれば、投与量分の投与は、もちろん投与計画全体にわたって断続的ではなく連続している。局所投与用の製剤を製造するための方法は、当該技術分野において周知である。
局所投与に用いられる組成物は一般に、毒物学的および薬学的に許容されるどのようなビヒクルであってもよい、薬学的に許容されるキャリアを含有する。本発明の組成物で使用可能な薬学的に許容される一般的なキャリアとしては、水、エタノール、アセトン、イソプロピルアルコール、ステアリルアルコール、フレオン、ポリビニルピロリドン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、香料、ゲル生成材料、鉱油、ステアリン酸、鯨ロウ、ソルビタン、モノオレイン酸塩、ポリソルベート、「Ｔｗｅｅｎｓ」、ソルビトール、メチルセルロース、ワセリン、鉱油（ワセリン油）（どのような石油ベースの生成物でもよい）；ピーナッツオイル、小麦胚芽油、亜麻仁油、ホホバ油、杏仁油、ウォールナッツオイル、パーム油、ピスタチオオイル、ゴマ油、菜種油、杜松油、トウモロコシ胚芽油、桃仁油、芥子油、松油、ヒマシ油、大豆油（ｓｏｙａ ｏｉｌ）、紅花油、ココナッツオイル、ヘーゼルナッツオイル、グレープシードオイル、アボカドオイル、大豆油（ｓｏｙ ｏｉｌ）、スイートアーモンドオイル、カロフィラムオイル、ヒマシ油、オリーブ油、ヒマワリ油などの変性植物油または未変性植物油あるいは、鯨油、アザラシ油、ニシン油、オヒョウ肝油、タラ肝油、タラの脂、マグロの脂、亀脂、馬蹄油、ヒツジの足の油、ミンク油、カワウソ油、マーモットオイルなどの動物油；ジメチルポリシロキサンなどのシリコンオイルなどの合成油；室温で固体のミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸のイソプロピルエステルなどの脂肪酸のアルキルおよびアルケニルエステルならびに脂肪エステル；ラノリンワックス、キャンデリラワックス、鯨ロウ、カカオバター、カリテバター、シリコンワックス、室温で固体の水素化油、スクログリセリド、オレイン酸エステル、ミリスチン酸エステル、リノール酸エステル、ステアリン酸エステル、パラフィン、蜜蝋、カルナウバロウ、オゾケライト、キャンデリラワックス、微結晶ワックスなどのワックス；ラウリルアルコール、セチルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、パルミチルアルコール、オレイルアルコールなどの脂肪アルコール；ポリオキシエチル化脂肪アルコール；ワックスエステル、ラノリンおよびその誘導体、ペルヒドロスクアレンおよび飽和エステル、パルミチン酸エチル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ブチル、ミリスチン酸デシルなどのミリスチン酸アルキル、ステアリン酸ヘキシル、トリグリセリドエステル、オクタン酸およびデカン酸のトリグリセリド、リシノール酸セチル、オクタン酸ステアリル（Ｐｕｒｃｅｌｌｉｎオイル）、脂肪酸、多価アルコール、ポリエーテル誘導体、脂肪酸モノグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、アルキルエトキシエーテルサルフェート、アルキル硫酸アンモニウム、脂肪酸石鹸、水素化ポリイソブテン、ワックスと油の混合物があげられる。
局所投与用の組成物は、多数の形態で処方できる。しかしながら、この組成物は、水性または油性の溶液または分散液またはエマルションまたはゲルまたはクリームの形を取る場合が多い。エマルションは、水中油滴型エマルションであってもよいし、油中水滴型エマルションであってもよい。
油中水滴型または水中油滴型エマルションの油相は、たとえば、ａ）パラフィンまたは鉱油などの炭化水素油；ｂ）蜜蝋またはパラフィンワックスなどのワックス；ｃ）ヒマワリ油、杏仁油、シアバターまたはホホバ油などの天然油；ｄ）ジメチコン、シクロメチコンまたはセチルジメチコンなどのシリコーン油；ｅ）パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、マレイン酸ジオクチル、オレイン酸グリセリル、イソノナン酸セトステアリルなどの脂肪酸エステル；ｆ）セチルアルコールまたはステアリルアルコールおよびこれらの混合物（セテアリルアルコールなど）などの脂肪アルコール；ｇ）ポリプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールエーテル、たとえばＰＰＧ−１４ブチルエーテル；またはｈ）これらの混合物を含むものであってもよい。
使用する乳化剤は、油中水滴型または水中油滴型エマルションで用いられる当該技術分野において周知のどのような乳化剤であってもよい。化粧的に許容可能な周知の乳化剤としては、ａ）たとえば商品名Ａｒｌａｃｅｌ ８３（ＩＣＩ）で市販されているソルビタンセスキオレイン酸エステルまたはポリグリセリル−２−セスキオレイン酸エステルなどのセスキオレイン酸エステル；ｂ）たとえば商品名Ａｒｌａｃｅｌ ９８９（ＩＣＩ）で市販されている水添ヒマシ油のポリエトキシル化エステルなど、天然油の誘導体のエトキシル化エステル；ｃ）たとえば商品名ＡＢＩＬ ＷＳ０８（Ｔｈ． Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ ＡＧ）で市販されているシリコーンポリオールなどのシリコーン乳化剤；ｄ）商品名Ｄｅｈｙｄａｇ（Ｈｅｎｋｅｌ）で市販されている脂肪酸石鹸（ステアリン酸カリウムなど）や脂肪酸硫酸エステル（硫酸ナトリウムセトステアリルなど）などのアニオン系乳化剤；ｅ）エトキシル化脂肪アルコール、たとえば商品名Ｂｒｉｊ（ＩＣＩ）で市販されている乳化剤；ｆ）ソルビタンエステル、たとえば商品名Ｓｐａｎ（ＩＣＩ）で市販されている乳化剤；ｇ）エトキシル化ソルビタンエステル、たとえば商品名Ｔｗｅｅｎ（ＩＣＩ）で市販されている乳化剤；ｈ）エトキシル化ステアリン酸エステルなどのエトキシル化脂肪酸エステル、たとえば商品名Ｍｙｒｊ（ＩＣＩ）で市販されている乳化剤；ｉ）エトキシル化モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、たとえば商品名Ｌａｂｒａｆｉｌ（Ａｌｆａ Ｃｈｅｍ．）で市販されている乳化剤；ｊ）非イオン系自己乳化型ワックス、たとえば商品名Ｐｏｌａｗａｘ（Ｃｒｏｄａ）で市販されているワックス；ｋ）エトキシル化脂肪酸、たとえば、商品名Ｔｅｆｏｓｅ（Ａｌｆａ Ｃｈｅｍ．）で市販されている乳化剤；ｌ）名称Ｔｅｇｏｃａｒｅ ４５０（Ｄｅｇｕｓｓａ Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ）で市販されているポリグリセロール−３メチルグルコースジステアリン酸エステルなどのメチルグルコースエステル；またはｍ）これらの混合物があげられる。
局所投与用のゲルは水性であっても非水性であってもよい。水性のゲルが好ましい。ゲルは、ゲルに十分な粘度を持たせるための増粘剤またはゲル化剤を含む。液体キャリアの性質と必要な粘度に基づいて、多岐にわたる増粘剤を使用できるが、これらについては本明細書にて後述する。特に適した濃厚剤に、アクリロイルジメチルタウリン酸（またはその塩）のコポリマー、好ましくはそのモノマーと他のビニルモノマーとのコポリマーがある。たとえば、増粘剤は、アクリロイルジメチルタウリン酸の塩と他のビニルモノマーとのコポリマーである。塩は、Ｉ族アルカリ金属の塩であってもよいが、一層好ましくはアンモニウム塩である。適したコポリマー増粘剤の例として、ｉ）アンモニウムアクリロイルジメチルタウリン酸塩Ｉビニルピロリドンコポリマー、すなわち、アンモニウムアクリロイルジメチルタウリン酸塩とビニルピロリドン（１−ビニル−２−ピロリドン）とのコポリマーがあげられる。
組成物は、皮膚の正常な機能を助ける上で効果的であり得る、当該技術分野において周知の他のスキンケア活性剤をさらに含むものであってもよい。好ましい組成物の群には、皮脂の生成を制御する加水分解乳タンパク質を含む。
組成物は、皮膚軟化剤、保湿剤、エマルション安定化塩、保存剤、キレート化剤または捕捉剤（封鎖剤）、研磨剤、酸化防止剤、安定剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、濃厚剤、希釈剤、香料、着色剤など、当業者であれば周知であろう他の成分をさらに含むものであってもよい。
局所用製剤は、望ましくは皮膚または他の羅患部位を介した活性成分の吸収または浸透を促す化合物を含むとよい。このような皮膚浸透促進剤の例として、ジメチルスルホキシドおよび関連の類似物があげられる。
本発明の化合物の合成
権利請求されている生成物に対する一般的な合成経路は、スキーム１または２に概説したようにして生成される重要中間体Ａを介して進行する。
スキーム１では、アミノ酸誘導体Ｖ−Ｎ（Ｒ２）−Ｙ−ＣＯ２Ｈ（Ｖ＝Ｒ１Ｘまたはアミン保護基Ｐ１）を、カルボキシル基の活性化とＮ−メチルメトキシアミンでのアミド化によってワインレブアミドに変換する。ビニルグリニャール試薬を添加すると、アミノアルキルビニルケトンが生成され、これをＲ６Ｒ７Ｒ８Ｃ−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｒＮＨ２アミン成分（簡略化のためにＷＮＨ２として示す）によって共役付加する。得られる第二級アミンを、アミノ酸Ｐ２−ＮＨＣＨ（Ｕ）−ＣＯ２Ｈ（式中、Ｕは最終ＺＲ４側鎖、保護した最終側鎖ＺＲ４−Ｐ３または最終ＺＲ４側鎖の形成に化学修飾が必要な前駆体）を保護した状態で、標準的なペプチドカップリング条件下でアシル化する。Ｐ２保護基を脱保護した後、Ｈ２／Ｐｄ触媒、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮまたはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの標準的な還元条件を用いるケトンの分子内還元的アミノ化を実施して、重要中間体Ａを形成する。Ｙ＝ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２の場合、Ａは主なジアステレオマーとして形成される。Ｖ＝Ｒ１ＸおよびＵ＝ＺＲ４の場合、Ａが最終生成物である。
スキーム２では、所望の中間体Ａまでの別の経路が、同じワインレブアミド形成、ビニルグリニャール添加、アミン共役付加から開始される。この時点で、第二級アミンをアミン保護基Ｐ４で保護する。次に、保護したアミノエステルＨ２ＮＣＨ（Ｕ）−ＣＯ２Ｐ５でケトンを還元的にアミノ化し、ジアステレオマーの混合物を生成する。これが次の反応ステップで用いられる。Ｐ４およびＰ５保護基の脱保護によって環系を生成した後、標準的なペプチドカップリング試薬を用いてアミド結合を形成する。あるいは、Ｐ４保護基を除去し、Ｐ５保護エステルを用いる熱環化または塩基性環化によって環化を達成する。この環化によって、２種類のジアステレオマーＡとＢとの混合物が形成され、そこからクロマトグラフィによって好ましいジアステレオマーＡを分離することが可能である。
Ｕ＝ＺＲ４およびＶ＝Ｒ１Ｘであれば重要中間体Ａが最終生成物のこともあるが、それ以外の場合はスキーム３、４、５に示すようにしてこれを最終生成物に変換する。
Ｖ＝Ｒ１Ｘであるスキーム３では、Ｐ３保護基の除去またはＰ３保護基の除去に続いてさらに化学修飾するなど、Ｕ側鎖の修飾によって最終生成物を得る。
Ｖ＝Ｐ１であるスキーム４では、Ｐ１保護基を除去した後、Ｒ１Ｘ置換基を導入して最終生成物を得る。Ｕ＝ＺＲ４の場合、これによって最終生成物が生成される。あるいは、Ｕ側鎖を修飾して、スキーム３のようにして最終ＺＲ４基を生成する。
Ｖ＝Ｐ１であるスキーム５では、スキーム３のようにして最初にＵ側鎖を修飾して最終ＺＲ４基を生成することで、最終生成物を得る。その後、Ｐ１保護基を除去した上で、Ｒ１Ｘ置換基を導入する。
また、必要があれば、これらの反応シーケンスの間にＷ置換基を修飾することも可能である。
以下の実施例は、ここに開示の実施形態を例示することを意図したものであり、これに対する限定であるとはみなされない。上述したような以下に述べる反応スキームあるいは適当な変形例または改変例を使用して、後述するもの以外の化合物を調製してもよい。以下の実施例で述べる開始材料はいずれも、市販されているか当業者が容易に合成できるものである。
機器類
ＨＰＬＣ分析については、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍにて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４μ Ｍａｘ−ＲＰ ８０Ａ、５０×２．００ｍｍの分析用ＨＰＬＣカラムを使用して、ＵＶによるピーク検出で実施した。標準分析では、流量１ｍＬ／分の０．０５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を水に入れたもの（溶媒Ａ）と０．０５％ＴＦＡを９０：１０アセトニトリル：水に入れたもの（溶媒Ｂ）を採用し、５％Ｂ（初期）から９５％Ｂの勾配で９分間とした。Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＭＤＳ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ２０００ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ三連四重極型質量分析計にて質量スペクトルを得て、イオンスプレー質量分析（ＩＳＭＳ）で分析した。分取スケールＨＰＬＣについては、Ｗａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａ Ｐｒｅｐ ３０００ ＨＰＬＣシステムで、ＵＶによってピークを検出（Ｗａｔｅｒｓモデル４８６調節式吸光度検出器）し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ １０μ Ｃ５ １００Ａ、２５０×２１．２０ｍｍ（目盛２０ｍｇ）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ １５μ Ｃ８（２）１００Ａ、２５０×３０．００ｍｍ（目盛５０ｍｇ）またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ １５μ Ｃ８（２）１００Ａ、２５０×５０．００ｍｍ（目盛１００ｍｇ）ＨＰＬＣカラムを用いて実施した。溶媒系では、０．０５％ＴＦＡを水に入れたもの（溶媒Ａ）と０．０５％ＴＦＡを９０：１０アセトニトリル：水に入れたもの（溶媒Ｂ）を、さまざまな勾配で用いた。
以下の実施例１〜６は、スキーム１〜５で説明した転換を実施するために用いることのできる一般的な合成手順を示すものである。これらの手順を用いて異なる最終製品を生成するには、反応の性質に応じて開始材料の可変基を変えるか、試薬のうちの１つの可変基を変える必要がある。手順で用いる開始材料または試薬をどのように変更して異なる最終製品を得るのかに関しては、基本手順を読んだ当業者であれば自明であろう。また、所望の最終製品を最も容易に合成するには、開始材料と試薬次第ではここに記載の基本手順を若干改変することが必要および／または望ましい場合もある。
実施例１−基本手順−ワインレブアミド形成
ＢＯＰ試薬（１００ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１００ｍｍｏｌ）を、アミノ酸（１）（１００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）に入れた攪拌溶液に加える。次に、この溶液を室温にて１０分間攪拌した上で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１００ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１００ｍｍｏｌ）の事前混合溶液を加え、続いて室温にて一晩攪拌した。次に、ＤＣＭを回転蒸発で除去し、残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（２００ｍＬ）に取る。次に、１ＮのＨＣｌ（３×１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１００ｍＬ）、ブライン（１×１０ｍＬ）で有機層を洗浄する。続いて、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ＥｔＯＡｃを除去してワインレブアミド（２）を白色の固体または油として得る。
実施例２−基本手順−式（３）のα，β−不飽和ケトンを形成するためのワインレブアミドへのビニルグリニャール添加
０℃でワインレブアミド（２）（１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れたものに、臭化ビニルマグネシウム（４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４５ｍＬ）に入れたものを加える。反応物を２時間攪拌し、ＨＰＬＣで監視する。次に、この反応物を氷と１ＭのＨＣｌ（２００ｍＬ）の混合物に加えて冷却チする。水性混合物をＤＣＭで抽出（３×１００ｍＬ）し、有機層を組み合わせ、１ＭのＨＣｌ（２×２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、α，β−不飽和ケトン（３）の溶液を得る。このα，β−不飽和ケトン（３）を回転蒸発によって単離してもよいし、それ以上精製することなく溶液中で使用してもよい。α，β−不飽和ケトン（３）を溶液中で使用するつもりであれば、回転蒸発によって１００ｍＬまで容積を減らし、後で使用できるように保管する。
実施例３ 基本手順−式（４）の化合物を生成するための、式（３）のα，β−不飽和ケトンに対するアミンの共役付加
アミンＷ−ＮＨ２（７．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れたものを、α，β−不飽和ケトン（３）（５．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に入れた溶液に加える。この溶液を室温にて１５分間または分析によって（３）がすべて使われたことが示されるまで攪拌する。化合物（４）の溶液を精製することなくすぐに次の反応で使用する。
実施例４ 基本手順−アミノケトン（４）のアシル化
アミン酸Ｐ２−ＮＨＣＨ（Ｕ）−ＣＯ２Ｈ（１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＣ（１５ｍｍｏｌ）を、１０ｍｍｏｌの共役付加アダクト４を含有するＤＣＭ溶液に加える。この反応物を室温にて一晩攪拌する。ＤＣＭを回転蒸発で除去した後、石油スピリット：ＥｔＯＡｃを用いて残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにかけ、５を得る。
別の例として、ＤＩＣの代わりにＨＡＴＵ（１５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１５ｍｍｏｌ）を使用してもよい。反応物を室温にて一晩攪拌する。ＤＣＭを回転蒸発で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取る。飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム溶液（２×１００ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で有機層を洗浄する。有機層を乾燥させ、減圧下で溶媒を除去する。石油エーテル：ＥｔＯＡｃを用いて残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにかけ、５を得る。
実施例５ 基本手順−Ｐ２の脱保護と環化
Ｐ２保護基の除去のために採用する手順は、保護基の厳密な性質に応じて違ってくる。当業者であれば自明であろうように、多数の考えられる保護基を使用でき、当業者であれば、当該技術分野において周知の手順から特定の保護基を除去するための適切な手順を容易に判断できるであろう。とはいえ、読み手を助けるために、より一般的な保護基を除去する基本手順をあげておく。
Ｐ２＝Ｆｍｏｃ：化合物５（２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に入れたものに、ジエチルアミン（２０ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温にて１時間攪拌する。次に、ＤＣＭおよびジエチルアミンを回転蒸発で除去する。続いて、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて一晩攪拌する。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ＤＣＭを除去して環化生成物Ａを得る。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製してもよいし、精製することなく使用してもよい。
Ｐ２＝Ｂｏｃ：化合物５（２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に入れたものに、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、反応物を室温にて２時間攪拌する。次に、ＤＣＭとＴＦＡを回転蒸発で除去する。続いて、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて一晩攪拌する。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ＤＣＭを除去して環化生成物Ａを得る。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製してもよいし、精製することなく使用してもよい。
Ｐ２＝Ｃｂｚ：粗５（１ｍｍｏｌ）と５％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を２−プロパノール（１５ｍＬ）に入れた混合物を室温にて水素（３０ｐｓｉ）下で２４時間振盪する。次に、この混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（１００％ＥｔＯＡｃ）での精製を用いてＡを得ることができる。
実施例６ 基本手順−Ｐ１脱保護とＲ１Ｘでの誘導体化
Ｐ１保護基の除去のために採用する手順は、保護基の厳密な性質に応じて違ってくる。当業者であれば自明であろうように、多数の考えられる保護基を使用でき、当業者であれば、当該技術分野において周知の手順から特定の保護基を除去するための適切な手順を容易に判断できるであろう。とはいえ、読み手を助けるために、より一般的な保護基を除去する基本手順をあげておく。
脱保護、Ｐ１＝Ｃｂｚ：
環化生成物Ａ（１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に入れたものに、触媒Ｐｄ／Ｃを加える。反応物を水素雰囲気下にて一晩攪拌する。反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、メタノールを回転蒸発で除去して、遊離アミンを得る。このアミンは、精製することなく次の反応で使用できるものである。
脱保護、Ｐ１＝Ｂｏｃ：
環化生成物Ａ（１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に入れたものにＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応物を室温にて２時間攪拌する。溶媒を回転蒸発で除去し、アミンＴＦＡ塩を得る。これは、精製することなく次の反応で使用できるものである。
脱保護、Ｐ１＝Ａｌｌｏｃ：
環化生成物Ａ（１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に入れたものに、１，３−ジメチルバルビツール酸（０．２ｍｍｏｌ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１０ｍｇ）を加える。反応物を脱気し、室温にて１時間攪拌する。ＤＣＭを減圧下で除去し、粗遊離アミンを得る。これは、精製することなく次の反応で使用できるものである。
Ｘ＝Ｃ（＝Ｏ）の場合のＲ１Ｘでの誘導体化：
遊離アミン（１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に入れたものに、ＤＩＰＥＡ（１ｍｍｏＬ）と、ＢＯＰ試薬（１．５ｍｍｏｌ）と、酸成分Ｒ１ＣＯ２Ｈ（１．５ｍｍｏｌ）とを加える。反応物を室温にて２時間攪拌する。回転蒸発および分取ＨＰＬＣによって、精製アダクトを得る。
実施例７−化合物７すなわち６−クロロ−２−ナフトエ酸の合成
６−ブロモ−２−ナフトエ酸（３．０ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）と、ＣｕＣｌ（１１．７ｇ、１１４．６４ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（２．１９ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）とを脱気ＤＭＦ（４５ｍＬ）に入れた懸濁液を暗所のアルゴン下にて４時間、還流するまで加熱した。室温まで冷却した後、溶液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）にデカントし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出（２×５００ｍＬ）した。次に、混合有機層をＨ２Ｏで洗浄（４×５００ｍＬ）した後ブラインで洗浄（１×５００ｍＬ）し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をＣＨ３ＣＮで磨砕した後、得られた固体をＥｔＯＡｃから再結晶化して、純粋な生成物７（２．２ｇ、９３％）を乳白色の固体として得た。ＨＰＬＣ ｔＲ６．４７分。
実施例８−化合物８すなわち（Ｓ）−２−フェニルブタノールの合成
水素化ホウ素ナトリウム（２．３６ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に入れた懸濁液に、（Ｓ）−２−フェニル酪酸（４．２７ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に入れた溶液を０℃でゆっくりと加えた。この混合物を気体の放出が止まるまで攪拌した。次に、ヨウ素（６．６０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に入れた溶液を０℃でゆっくりと加えた。添加後、得られた混合物をそのまま室温まで温め、１時間攪拌した。次に、反応溶液をゆっくりと１ＮのＨＣｌ溶液（２８０ｍＬ）に注ぎ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出（１５０ｍＬ×３）した後、混合有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、０．５ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）、ブラインで洗浄した。この有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ４：１）による精製で、所望の生成物８を無色の油として定量収率で得た。ＨＰＬＣ ｔＲ５．２４分。
実施例９−化合物９すなわち（Ｓ）−１−メシルオキシ２−フェニルブタンの合成
アルコール８（３．９ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５．５ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（９０ｍＬ）に入れた混合物に、塩化メタンスルホニル（４．４７ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に入れた溶液を０℃でゆっくりと加えた。添加後、得られた混合物をそのまま室温まで温め、２時間攪拌した。次に、１ＮのＨＣｌ（７０ｍＬ）を上記の混合物に加え、水性層をＤＣＭで抽出（１×７０ｍＬ）した。混合有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物９を無色の油として得た。この粗生成物をそれ以上精製することなく次のステップで使用した。ＨＰＬＣ ｔＲ６．４８分。
実施例１０−化合物１０すなわち（Ｓ）−１−アジド−２−フェニルブタンの合成
メシレート９（５．９３ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）とナトリウムアジド（５．７ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（６０ｍＬ）に入れた懸濁液を８５℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。次に、有機層をＨ２Ｏで洗浄（４×１５０ｍＬ）した後ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（溶離液として１００％石油エーテル）による精製で、純粋なアジド生成物１０（４．０３ｇ、８８％）を無色の油として得た。ＨＰＬＣ ｔＲ７．６７分。
実施例１１−化合物１１すなわち（Ｓ）−２−フェニルブチルアミンの合成
アジド１０（４．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）とリンドラー触媒（１．５ｇ）とをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に入れた混合物を室温にてＨ２（４０ｐｓｉ）で一晩振盪した。次に、この混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗アミン生成物１１（３．４ｇ、１００％）を明るい黄色みがかった油として得た。この粗生成物をそれ以上精製することなく共役付加反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）１５０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ ｔＲ１．８４分。
実施例１２−化合物１２すなわちベンジル２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチルカルバメートの合成
Ｃｂｚ−グリシン（１０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に入れたものに、ＢＯＰ試薬（２１．５ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（６．５ｍＬ、４６．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１０分間攪拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．９ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（６．５ｍＬ、４６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて一晩攪拌した。ＤＣＭを回転蒸発で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取った。有機層を、水（３×１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×１００ｍＬ）、水（３×１００ｍＬ）、１Ｍの塩酸（３×１００ｍＬ）、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、ＥｔＯＡｃを除去して、ワインレブアミド１２を白色の固体（７．７８ｇ、６４％）として得た。
実施例１３−化合物１３すなわちベンジル２−オキソブタ−３−エニルカルバメートの合成
ワインレブアミド１２（３．８９ｇ、１５．４２ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れたものに、臭化ビニルマグネシウム（４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４５ｍＬ）に入れたものを加えた。反応物を２時間攪拌し、ＨＰＬＣで監視した。反応物を氷と１Ｍの塩酸（２００ｍＬ）との混合物に加えた。水性混合物をＤＣＭで抽出（３×１００ｍＬ）し、１Ｍの塩酸（２×２００ｍＬ）と水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、回転蒸発によって容量を１００ｍＬまで減らした。α，β−不飽和ケトン１３を保管し、精製することなく溶液で使用した。
実施例１４−化合物１４すなわち（Ｓ）−９−フルオレニルメチル７−［（Ｓ）−２−フェニルブチル］−２−メチル−１５−フェニル−６，１０，１３−トリオキソ−１４−オキサ−７，１２−ジアザオクタデカン−５−イルカルバメートの合成
（Ｓ）−フェニルブチルアミン（０．１４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に入れたものに、α，β−不飽和ケトン１３（０．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７．５ｍＬ）に入れたものを加えた。室温にて１５分間攪拌した後、Ｆｍｏｃ−Ｌ−ホモロイシン（０．４ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）とＤＩＣ（０．１８ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて一晩攪拌した。ＤＣＭを回転蒸発で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１：１から０：１石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）で精製して、１４（０．５４ｇ、８４％）を得た。
実施例１５−化合物１５すなわちベンジル（（３Ｓ，５Ｓ）−３−イソペンチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチルカルバメートの合成
化合物１４（０．５４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に入れたものに、ジエチルアミン（１．５ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて１時間攪拌した。ＤＣＭとジエチルアミンを回転蒸発で除去した。ＤＣＭ（５ｍＬ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて一晩攪拌した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、ＤＣＭを除去して、環化生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）で精製して、０．３２ｇ（８９％）の１５を得た。
実施例１６−化合物１６すなわち（３Ｓ，５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−イソペンチル−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−２−オンの合成
環化生成物１５（０．３２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に入れたものに、触媒Ｐｄ／Ｃを加えた。反応物を水素雰囲気下にて１時間攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、メタノールを回転蒸発で除去して、アミン１６（０．２３ｇ、１００％）を得た。これを精製することなく次のステップで使用した。
実施例１７−化合物１７すなわち６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−イソペンチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミドの合成
アミン１６（０．１２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に入れたものに、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）と、ＢＯＰ試薬（０．１６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と、６−クロロ−２−ナフトエ酸（０．０７ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とを加えた。反応物を室温にて２時間攪拌した。溶媒を高真空下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、３２．０ｍｇ（１８％）の１７をＴＦＡ塩として得た。ＴＦＡ塩（３０ｍｇ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に入れたものを飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭを除去し、１ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）とアセトニトリル（２ｍＬ）を加えた。凍結乾燥による溶媒除去で、２４ｍｇの１７がＨＣｌ塩として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）５３４．４（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ ｔＲ７．６４分。
ＮＭＲ： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．０８−７．７５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２−７．１３ （ｍ， ５Ｈ）， ４．０５−３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４−３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３−３．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８８−２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４−１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９−１．５８ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１−１．４７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９０−０．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８１−０．７６ （ｍ，９Ｈ）。
ＮＭＲ： １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ）： １６７．６， １４２．４， １３５．５， １３３．７， １３０．８ （２Ｃ）， １３０．６， １２８．７ （２Ｃ）， １２８．３， １２８．０ （２Ｃ）， １２７．８， １２７．６， １２７．４， １２６．９， １２６．４， １２５．１， ５６．６， ４６．７， ４６．５， ３５．３， ３２．２， ２９．６， ２８．９， ２８．０， ２６．６， ２２．９， ２２．６， ２２．３， １４．３， １２．１
ＵＶ：λｍａｘ＝２３５ｎｍ、ε＝３４１００；λ２＝２８７ｎｍ、ε＝５７５０
実施例１８−化合物１８すなわちＮ−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−ナフトアミドの合成
２−ナフトエ酸（５．８ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）と、２−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｇｌｙワインレブアミド；実施例２２の別の手順のようにしてＢｏｃ−Ｇｌｙワインレブアミド２７から調製）（３．８ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１２．０ｍＬ、６８．９ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（７０ｍＬ）に入れた混合物に、ＢＯＰ（１４．９ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を室温にて一度に加えた。得られた混合物を１時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。有機層をブライン（５×６０ｍＬ）と１ＮのＨＣｌ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物１８を得た。これをそれ以上精製することなく次の反応で使用した。
実施例１９−化合物１９すなわちＮ−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−ナフトアミドの合成
１８（３．５ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れた溶液に、臭化ビニルマグネシウムをＴＨＦ（１Ｍ、３１ｍＬ）に入れた溶液を０℃にてゆっくりと加えた。添加後、得られた混合物を室温にて１時間攪拌した後、１Ｎの冷たいＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）に注いだ。水性層をＤＣＭで抽出（３×８０ｍＬ）し、混合有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗α，β−不飽和ケトン１９を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）２４０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ ｔＲ５．４６分。
実施例２０−化合物２０すなわちＮ−（４−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）−２−オキソブチル）−２−ナフトアミドの合成
３，５−ジクロロベンジルアミン（１２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．２ｍＬ）に入れた溶液に、α，β−不飽和ケトン１９（１３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に入れた溶液を室温にて加えた。得られた混合物をα，β−不飽和ケトンがすべて消費されるまで（１時間以内）攪拌した後、精製することなくアシル化／環化反応で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）４１５（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ ｔＲ６．００分。
実施例２１−化合物２１すなわちアリル２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチルカルバメートの合成
Ａｌｌｏｃ−グリシン（１．４５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に入れたものに、ＢＯＰ試薬（３．３ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１０分間攪拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８ｇ、８．２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて一晩攪拌した。ＤＣＭを回転蒸発で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取った。有機層を、水（３×１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×５０ｍＬ）、水（３×５０ｍＬ）、１Ｍの塩酸（３×５０ｍＬ）、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、ＥｔＯＡｃを除去して、ワインレブアミド２１を白色の固体（０．４３ｇ、２３％）として得た。
あるいは、ｔｅｒｔ−ブチル２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチルカルバメート２７（Ｂｏｃ−Ｇｌｙワインレブアミド、１．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）に入れたものを室温にて１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、続いて塩基性になるまでＤＩＰＥＡを加えた。この溶液を０℃まで冷却し、クロロギ酸アリルを加えた（１．４ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）。反応物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を１Ｍの塩酸で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを回転蒸発で除去し、残渣を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１：１から０：１）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにかけて、ワインレブアミド２１（０．８６ｇ、６６％）を提供した。
実施例２２−化合物２２すなわちアリル２−オキソブタ−３−エニルカルバメートの合成
ワインレブアミド２１（０．４３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（５ｍＬ）に入れたものに、臭化ビニルマグネシウム（１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れたものを加えた。反応物を２時間攪拌し、ＨＰＬＣで監視した。反応物を氷と１Ｍの塩酸（１００ｍＬ）との混合物に加えた。水性混合物をＤＣＭで抽出（３×５０ｍＬ）し、１Ｍの塩酸（２×１００ｍＬ）と水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、回転蒸発によって容量を５０ｍＬまで減らした。α，β−不飽和ケトン２２を保管し、それ以上精製することなく溶液で使用した。
実施例２３−化合物２３すなわち（Ｓ）−２−（アリルオキシカルボニルアミノ）−３−（ナフタレン−２−イル）プロパン酸の合成
Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン塩酸塩（５．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（７．３ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）とをＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に入れた攪拌混合物に、アリルクロロギ酸塩（２．１ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を１６時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、０℃でｐＨ２まで酸性化した。水性相を酢酸エチルで抽出（３×２０ｍＬ）し、混合有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ａｌｏｃ−２Ｎａｌ−ＯＨ２３を無色の油（５．８ｇ、９７％）として得た。これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
ＨＰＬＣ ｔＲ６．６０分。
実施例２４−化合物２４すなわち（Ｓ）−アリル１−（メトキシ（メチル）アミノ）−３−（ナフタレン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートの合成
酸２３（５．８４ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（３．７ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）と、ＢＯＰ（８．６３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れた攪拌混合物に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．９ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（７．３ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れた事前混合溶液を室温にて加えた。攪拌を１６時間継続し、反応混合物を、１ＮのＨＣｌ（３×６０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３×６０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×６０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶離液として石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィによる精製で、ワインレブアミド２４（４．８３ｇ、７１％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３４３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ ｔＲ７．０７分。
実施例２５−化合物２５すなわち（Ｓ）−アリル１−（ナフタレン−２−イル）−３−オキソペンタ−４−エン−２−イルカルバメートの合成
０℃で、臭化ビニルマグネシウムをＴＨＦ（１１．５ｍＬ、１Ｍ）に入れた溶液をワインレブアミド２４（１．５８ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）に窒素下で攪拌しながら一度に加えた。得られた混合物を２時間攪拌したままにし、１ＮのＨＣｌ／氷混合物（５０ｍＬ）に注いだ。水性混合物をＤＣＭで抽出（３×２０ｍＬ）し、混合ＤＣＭ抽出物を、１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、α，β−不飽和ケトン２５（１．１４ｇ、８０％）を生成した。これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）３１０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ ｔＲ７．５１分。
実施例２６−化合物２６すなわち（Ｓ）−アリル５−（２，２−ジフェニルエチルアミノ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−オキソペンタン−２−イルカルバメートの合成
２，２−ジフェニルエチルアミン（０．４５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５５ｍＬ）に入れた攪拌溶液に、ビニルケトン２５（０．７１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。攪拌を２時間継続し、反応混合物を精製することなくアシル化／環化反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）５０７（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ ｔＲ７．２２分。
実施例２７−化合物２７すなわちｔｅｒｔ−ブチル２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチルカルバメート（Ｂｏｃ−Ｇｌｙワインレブアミド）の合成
Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（２０ｇ、１１４．１ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１９．８ｍＬ、１１４．１ｍｍｏｌ）と、ＢＯＰ（５０．５ｇ、１１４．１ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（２０ｍＬ）に入れた攪拌混合物に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１１．２ｇ、１１４．１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１９．８ｍＬ、１１４．１ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（２０ｍＬ）に入れた事前混合溶液を室温にて加えた。得られた混合物を１６時間攪拌した後、１ＮのＨＣｌ（３×１２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３×１２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１２０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２７を白色の固体として得た（２０ｇ、８０％）。これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）２１９（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ ｔＲ４．１２分。
実施例２８−化合物２８すなわちｔｅｒｔ−ブチル２−オキソブタ−３−エニルカルバメートの合成
０℃で、臭化ビニルマグネシウムをＴＨＦ（１８４ｍＬ、１Ｍ）に入れた溶液をワインレブアミド２７（２０ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）に窒素下にて攪拌しながら一度に加えた。得られた混合物を２時間攪拌したままにし、１ＮのＨＣｌ／氷混合物（４００ｍＬ）に注いだ。水性混合物をＤＣＭで抽出（５×１００ｍＬ）し、混合ＤＣＭ抽出物を、１ＮのＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ケトン２８（１２．９ｇ、７６％）を淡い黄色の油として得た。これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）１８６（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ ｔＲ４．１９分。
実施例２９−化合物２９すなわちｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジフェニルエチルアミノ）−２−オキソブチルカルバメートの合成
２，２−ジフェニルエチルアミン（０．３３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れた攪拌溶液に、α，β−不飽和ケトン２８（０．３１ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。攪拌を２時間継続した。２９の粗反応混合物を精製することなくアシル化／環化反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）３８３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ ｔＲ５．９８分。
実施例３０−化合物３０すなわち（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４，８−ジオキソ−１０−フェニル−２，９−ジオキサ−３，７−ジアザデカン−６−カルボキシレートの合成
Ｃｂｚ−Ｌ−Ａｓｐ−ＯｔＢｕ−ＤＣＨＡ塩（１０．１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン−ＨＣｌ（５．９ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１２．０ｍＬ、６８．９ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（１５０ｍＬ）に入れた懸濁液に、ＢＯＰ（１０．６ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を室温にて一度に加えた。得られた懸濁液を３時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。有機層を、１ＮのＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ＰＥＴエーテル／ＥｔＯＡｃ１：２）による精製で、３０（６．４ｇ、８７％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３６７（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ ｔＲ６．８７分。
実施例３１−化合物３１すなわち（Ｓ）−３−メチル−４，８−ジオキソ−１０−フェニル−２，９−ジオキサ−３，７−ジアザデカン−６−カルボン酸の合成
化合物３０（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）溶液（２ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物を室温にて２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解させた。この溶液を１ＮのＨＣｌで洗浄（１×１０ｍＬ）し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物３１（２３５ｍｇ、９２％）を得た。これをそれ以上精製することなく次の反応で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）３１１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ． ｔＲ４．９６分。
実施例３２−化合物３２すなわち（Ｓ）−ベンジル８−（２，２−ジフェニルエチル）−３，１６，１６−トリメチル−４，７，１１，１４−テトラオキソ−２，１５−ジオキサ−３，８，１３−トリアザヘプタデカン−６−イルカルバメートの合成
化合物３２を化合物２９および３１から実施例１４の手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）６７５（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ ｔＲ８．３１分。
実施例３３−化合物３３すなわちｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチルカルバメートの合成
粗３２（３５０ｍｇ）と５％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）とを２−プロパノール（１５ｍＬ）に入れた混合物を室温にて水素（３０ｐｓｉ）下で２４時間振盪した。次に、この混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃを１００％）による精製で、３３（１７５ｍｇ、３ステップで６５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５２５（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ ｔＲ６．２４分。
実施例３４−化合物３４すなわち２−（（２Ｓ，７Ｓ）−７−（アミノメチル）−４−（２，２−ジフェニルエチル）−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドの合成
化合物３３（１７５ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）溶液（１ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物を室温にて２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に再溶解させた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）を上記の溶液に加え、水性層をＥｔＯＡｃで抽出（９×２０ｍＬ）した。混合有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物３４（１２０ｍｇ、８５％）を黄色の固体として得た。これをそれ以上精製することなく次の反応で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）４２５（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ ｔＲ５．２０分。
実施例３５−化合物３５すなわちＮ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−フルオロ−２−ナフトアミドの合成
３４（５０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）と６−フルオロ−２−ナフトエ酸（２７ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（４ｍＬ）に入れた溶液に、ＤＩＣ（２２μｌ、０．１４２ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。得られた混合物を２時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１：１）に続いてＥｔＯＡｃで溶出）による精製で、３５（２９ｍｇ、４１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５９７（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ ｔＲ６．７５分。
実施例３６−化合物３６すなわちＮ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−オキソエチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−フルオロ−２−ナフトアミドの合成
３５（２９ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）に入れた溶液に、ＬｉＡｌＨ（ＯｔＢｕ）３（３８ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を室温にて一度に加え、得られた懸濁液を一晩攪拌した。次に、この懸濁液を冷たい（０℃）０．４ＭのＫＨＳＯ４水溶液（２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）にゆっくりと注ぎ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出（３×３ｍＬ）し、混合有機層を、１ＮのＨＣｌ（３×６ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×６ｍＬ）、ブライン（１×６ｍＬ）で洗浄した。次に、有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３６（２４ｍｇ、９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５３８（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ ｔＲ６．４１分。
実施例３７−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｇｌｕ（ピペリジン）−ＯＨ３７すなわち（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソ−５−（ピペリジン−１−イル）ペンタン酸の合成
ＨＡＴＵ（２．５ｇ）とＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ）とを、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｇｌｕ（ＯＨ）−ＯＢｎ（２．０ｇ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に入れたものに加え、１０分間攪拌した後、ピペリジン（０．７ｍＬ）を加え、反応物を室温にて一晩攪拌した。反応物を、重炭酸ナトリウム溶液（２×）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×）、ブライン（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２．９ｇのＢｏｃ−Ｌ−Ｇｌｕ（ピペリジン）−ＯＢｎを得た。触媒Ｐｄ／Ｃを用いてベンジルエステル（０．６ｇ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させ、１時間水素化し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、ＥｔＯＨを回転蒸発で蒸発させて、０．５１ｇの３７を得た。
実施例３８−化合物３８すなわち１−フェニル−９−（２，２−ジフェニルエチル）−３，６，１０−トリオキソ−２，１１−ジオキサ−４，９−ジアザテトラデカ−１３−エンの合成
２，２−ジフェニルエチルアミン（４１２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を、Ｃｂｚ−ビニルケトン１３（１．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に入れた溶液に加えた。５分後、Ａｌｌｏｃ−Ｃｌ（０．４１ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．９９ｍＬ、５．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１時間攪拌した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、蒸発乾固させて、褐色の油を得た。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２ゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）による精製で、８１５ｍｇの３８を得た。
実施例３９−化合物３９すなわち（Ｓ）−アリル２−アミノ−３−（ピリジン−２−イル）プロパノエートの合成
Ｂｏｃ−Ｌ−３−（２−ピリジル）−Ａｌａ−ＯＨ（８１０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）に入れた溶液に、アリルアルコール（０．３１ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨＡＴＵ（１７３６ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．７９ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌した後、溶液を濃縮し、混合物の半分をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２ゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製して、６７０ｍｇのＢｏｃ−Ｌ−３−（２−ピリジル）−Ａｌａ−Ｏアリルを得た。この生成物の一部（２９０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解させ、５分間攪拌した。溶液を濃縮した後、ＤＣＭを加え、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、蒸発乾固させて、３９を無色の油（２８０ｍｇ）として得た。これを精製することなく次のステップで使用した。
実施例４０−化合物４０すなわち（２Ｓ）−アリル２−（９−（２，２−ジフェニルエチル）−３，１０−ジオキソ−１−フェニル−２，１１−ジオキサ−４，９−ジアザテトラデカ−１３−エン−６−イルアミノ）−３−（ピリジン−２−イル）プロパノエートの合成
保護アミノケトン３８（４７４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）と、Ｌ−３−（２−ピリジル）−Ａｌａ−Ｏアリル３９（０．９５ｍｍｏｌ）と、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４０３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（６．７ｍＬ）に入れたものを１７時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、ＤＣＭで抽出（３×）し、有機抽出物を組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３とＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させて、４０（８１０ｍｇ）を淡い黄色の油として（ジアステレオ異性体の混合物として）得た。これを精製することなく次の反応で使用した。
実施例４１−化合物４１すなわち（２Ｓ）−２−（１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（２，２−ジフェニルエチルアミノ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸の合成
Ａｌｌｏｃ／アリル保護誘導体４０（６５６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を真空下で脱気した。１，３−ジメチルバルビツール酸（２９６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）と触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間攪拌して、脱保護４１の溶液を得た。これを精製することなく次のステップで使用した。
実施例４２−化合物４２および４３：ベンジル（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（ピリジン−２−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチルカルバメートおよびベンジル（（３Ｓ，５Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（ピリジン−２−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチルカルバメートの合成
脱保護した粗４１（０．９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れたものに、ＨＡＴＵ（５４１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＩＰＥＡ（０．５０ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、この溶液を洗浄（飽和ＮａＨＣＯ３、ブライン）し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。２種類のジアステレオマー生成物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２ゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で分離して、２６０ｍｇの先に溶出される（３Ｓ，５Ｓ）異性体４２と１７５ｍｇの後から溶出される（３Ｓ，５Ｒ）異性体４３とを得た。
実施例４３−化合物４４すなわち（３Ｓ，５Ｓ）−５−（アミノメチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（ピリジン−２−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−２−オンの合成
好ましいジアステレオマー４２のＣｂｚ基を、４２（３５ｍｇ）とＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）をＥｔＯＡｃ／メタノールに入れた懸濁液を一晩水素化（Ｈ２、１ａｔｍ）して除去した。この溶液をＣｅｌｉｔｅで濾過し、蒸発させて、４４を無色の油（２５ｍｇ）として得た。
実施例４４−化合物４５すなわち（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（ピリジン−２−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミドの合成
粗遊離アミン４４（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭに入れたものに、４−クロロケイ皮酸（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（２５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）と、ＢＯＰ（３１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とを加えた。一晩攪拌した後、この溶液を洗浄（飽和ＮａＨＣＯ３、ブライン）し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、高真空下で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、３０ｍｇの４５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５７９．３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ ｔＲ６．６０分。
実施例４５−化合物４６〜８０の合成。
表１に示す置換基を有する化合物１７および４５〜８０を、表２にまとめてあるようなスキーム１〜５で示した経路に従って、上記の実施例と同様にして調製した。実験特性については表３にまとめておく。
実施例４６−ヒトＭＣ５Ｒ放射性リガンド結合アッセイ
１２５Ｉ−標識ＮＤＰ−ＭＳＨ受容体リガンドペプチドの置換によるヒトＭＣ５Ｒ（ｈＭＣ５Ｒ）に結合する化合物の評価を、基本的にはＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ製のデータシート（凍結ｈＭＣ５Ｒ膜（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒカタログ番号ＲＢＸＭＣ５Ｍ４００ＵＡ）と同梱）に記載されているようにして実施した。
［１２５Ｉ］ＮＤＰ−ＭＳＨ：インハウスで放射性標識し、ＨＰＬＣにより精製：
事前にＩＯＤＯＧＥＮをコーティングしたエッペンドルフチューブにて、Ｎａ１２５Ｉ（０．５ｍＣｉ、１７．４Ｃｉ／ｍｇ）を５０μＬのリン酸ナトリウム（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）に加えた。１０分間のインキュベーション後、別のエッペンドルフチューブにてヨウ素を含有するリン酸緩衝液をＮＤＰ−ＭＳＨ（１ｍｇ／ｍＬで１０ｕｌ）に加えた。これをさらに１０分間インキュベートした。ヨウ素化されたＮＤＰ−ＭＳＨを、溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡおよび溶媒Ｂ：９０％アセトニトリル０．０４５％ＴＦＡの線形勾配、０〜６７％Ｂで６０分間を用いるＺｏｒｂａｘ ＳＢ ３００カラムでのＨＰＬＣで精製した。１２５Ｉ ＮＤＰ−ＭＳＨが未標識の開始材料（４８分）よりも後の５２分の時点で溶出され、これを計数して冷凍庫で保管した。放射性崩壊とリガンドの分解によって７２時間後は特異的結合の大幅な低下が観察されたため、４８時間以内に使用した。
試薬：
インキュベーション緩衝液：２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７．０）、１．５ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＳＯ４、０．１Ｍ ＮａＣｌ、１ｍＭ １，１０−フェナントロリン、１ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（商標）プロテアーゼ阻害剤タブレット／１００ｍＬ（Ｒｏｃｈｅ、カタログ番号１８７３５８０）
Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ凍結ｈＭＣ５膜：カタログ番号ＲＢＸＭＣ５Ｍ４００ＵＡ、０．４ｍＬ／バイアル；４００マイクロアッセイ／バイアル、０．７８ｍｇ／ｍＬタンパク質濃度
凍結膜のバイアルを使用直前にすみやかに短時間で解凍し、結合緩衝液で希釈し、ボルテックスした。再懸濁膜をプレートのウェルに加えるまで氷上に保持した。
バイアル１つあたり４００マイクロアッセイでの結合プロトコール：
９６ウェルのポリプロピレンプレートでアッセイを実施した。膜（０．７８μｇ インキュベーション緩衝液中１：４０希釈物４０μＬ）を合計容量１４０μＬで［１２５Ｉ］ＮＤＰ−ＭＳＨ（０．８４ｎＭ；２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）と被験化合物に加えた。これを３７℃で１時間インキュベートした。３ｍＭのＮＤＰ−ＭＳＨで非特異的結合を求めた。ＧＦ／Ａフィルタ（Ｗａｌｌａｃ）（０．６％ポリエチレンイミンに事前浸漬）付きのＴｏｍｔｅｃ細胞収集装置でプレートを濾過し、１．０ｍＬ氷冷洗浄緩衝液（上述したインキュベーション緩衝液から１，１０−フェナントロリンとＣｏｍｐｌｅｔｅ（商標）プロテアーゼ阻害剤タブレットとを除いたもの）で３回洗浄した。フィルタを３７℃のオーブンで乾燥させ、サンプルバッグに入れ、５ｍＬのＢｅｔａｐｌａｔｅｓｃｉｎｔ（Ｗａｌｌａｃ）を加えた。調製済みのフィルタをＭｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ（Ｗａｌｌａｃ）のカセットで１分間計数した。５％弱の非特異的結合。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ４を使用し、単一部位モデルの競合結合と固定のヒル係数を用いてデータ分析を実施した。以下の式を用いた。Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／１／１０＾（Ｘ−ｌｏｇＥＣ５０）、式中、Ｘ＝ｌｏｇ（濃縮）およびＹ＝データをフィットさせる結合。
実施例４７−選択した化合物の活性：ｈＭＣ５Ｒ結合
表３に示すように、実施例４６のようなｈＭＣ５Ｒアッセイにて、本発明の代表的な化合物の結合を試験した。化合物については、そのトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩またはその遊離塩基として試験した。
実施例４８−他の種由来のＭＣ５受容体を用いるＭＣ５Ｒ放射性リガンド結合アッセイ
他の種からクローニングしたＭＣ５Ｒを発現している細胞と膜を用いて、放射性リガンド結合アッセイおよびｃＡＭＰアッセイを実施した（マウスのＭＣ５Ｒ膜はＥｕｒｏｓｃｒｅｅｎから、イヌ、アカゲザル、カニクイザル、テンジクネズミは、実施例５０および５２のようにしてｃＤＮＡライブラリからクローニングして発現。実施例４６のような放射性リガンドアッセイで、細胞からの血漿膜を試験した）。
実施例４９−選択した化合物の活性：他の種のＭＣ５Ｒ
実施例４８で説明したようにして、本発明の代表的な化合物の他の種由来のＭＣ５Ｒに対する結合を試験した。結果を表４にあげておく。
これらの結果から、他の種におけるＭＣ５Ｒと比較したヒトＭＣ５Ｒに対する本発明の化合物の選択性が分かる。他の種にも活性はあるが、ヒトＭＣ５Ｒに比して有意に低減され、これは種間の受容体相同性が高い場合には想定されないものであろう。
実施例５０−ヒトＭＣ１Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ４Ｒ放射性リガンド結合アッセイ
市販またはインハウスで調製したｈＭＣ１Ｒ、ｈＭＣ３Ｒ、ｈＭＣ４Ｒ膜と［１２５Ｉ］ＮＤＰ−ＭＳＨを用いて、実施例４６におけるｈＭＣ５Ｒ手順のようにして放射性リガンド結合アッセイを実施した。
トランスフェクトした哺乳類細胞からインハウスでの血漿膜を調製した（哺乳類の複製起点を有するプラスミドベクターにヒトＭＣ１Ｒ、ＭＣ３ＲまたはＭＣ４Ｒ遺伝子を含むプラスミドＤＮＡを用いて実施例５２のようにして調製）：
接着細胞を温かいハンクス緩衝生理食塩液（ＨＢＳＳ）で洗浄した。各フラスコに１ｍＬの冷ＨＢＳＳを加え、ラバーポリスマンで細胞を掻き取った。掻爬後の細胞を氷上にて５０ｍＬ容のチューブに加えた。次に、このプレートを５ｍＬの冷ＨＢＳＳで２回すすぎ、これもチューブに加えた。細胞を卓上遠心機にて１０００×ｇで５分間遠心処理し、上清をデカントした。残った細胞ペレットを０．２５Ｍのスクロースに再懸濁させた。細胞懸濁液を前述のようにして再度遠心処理し、プロテアーゼ阻害剤を含有する０．２５Ｍスクロース５ｍＬにペレットを再懸濁させた。Ｉｋａ攪拌装置を用いて細胞を１０秒間のパルスで均質化した後、氷上に３０秒間おいた。均質化と氷上インキュベーションを３回繰り返した。次に、混合物を１２６０×ｇで５分間遠心処理した。上清を他の遠心管にデカントし、これに５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ ７．４）、１２，５ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＥＧＴＡ、プロテアーゼ阻害剤を含有する緩衝液を加えて、容量を３０ｍＬまでにした。これを３０，０００×ｇで４℃にて９０分間遠心処理した。得られたペレットを１０％グリセロールも含有する上記の緩衝液１ｍＬに再懸濁させた。膜をクライオバイアルに分注し、使うために必要になるまで−８０℃で保管するにあたり、その前にドライアイス／エタノール浴でスナップ凍結した。
実施例５１−選択した化合物の選択性：ｈＭＣＲ結合
実施例４６および５０のようなｈＭＣ１Ｒ、ｈＭＣ３Ｒ、ｈＭＣ４Ｒ、ｈＭＣ５Ｒアッセイで、本発明の代表的な化合物の結合を試験した。結果を表５にあげておく。
これらの結果は、ヒトメラノコルチン受容体ファミリの他のメンバーとの比較で、ヒトＭＣ５Ｒに対する本発明の化合物の選択性を示している。
実施例５２−ヒトＭＣ５Ｒを発現している細胞におけるｃＡＭＰシグナルの阻害または刺激
哺乳類細胞株の一過性トランスフェクション：
哺乳類細胞株であるヒト胎児由来腎臓細胞（ＨＥＫ ２９３）を、５％ウシ胎仔血清、Ｌ−グルタミン、高グルコース、抗生物質／抗真菌剤を含むダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）に維持した。トランスフェクション前日に、トリプシン／ＥＤＴＡを用いて細胞を継代し、翌日には約９０％コンフルエントになるように７５ｃｍ２のフラスコに播種した。翌日、細胞培地を新鮮な抗生物質／抗真菌剤含有ＤＭＥＭと交換した。約１００μｌのトランスフェクション脂質Ｔｕｒｂｏｆｅｃｔｉｎ ８．０（Ｏｒｉｇｅｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＭＤ、ＵＳＡ）を、滅菌した１５ｍＬ容のチューブにて１．０ｍＬの無血清および抗生物質／抗真菌剤ＯｐｔｉＭＥＭで希釈し、室温にて５分間インキュベートした。インキュベーション後、対象となる遺伝子を発現しているプラスミドＤＮＡ（例：ｐＣＭＶ６−ＸＬ４：ホモサピエンスメラノコルチン５受容体（Ｏｒｉｇｅｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＭＤ、ＵＳＡ））約１０〜２０μｇをトランスフェクションミックスで希釈し、室温にてさらに３０分間インキュベートした。次に、フラスコを静かに揺らしながら、細胞を覆っている培地にＤＮＡ／脂質溶液を滴下して加えた。トランスフェクションの２４時間後、細胞を継代し、７５ｃｍ２のフラスコ２つに直接播種して、そのまま回復させた。トランスフェクションの４８時間後、アッセイで用いる細胞を細胞解離液と一緒に収穫した。
環状アデノシン一リン酸［ｃＡＭＰ］刺激アッセイ：
メラノコルチンＭＣ５受容体を一過的に発現しているＨＥＫ ２９３細胞を刺激緩衝液（ハンクス緩衝生理食塩液（ＨＢＳＳ）、０．１％ウシ血清アルブミン、プロテアーゼ阻害剤および０．５ｍＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン）に細胞４×１０６個／ｍＬで懸濁させた。細胞５μｌプラス後述するような化合物／ペプチドを、再懸濁後できるだけすぐに３８４ウェルのプレートのウェルに加えた。
アンタゴニスト活性を検出するために、さまざまな濃度の被験化合物を４倍濃度の刺激緩衝液で希釈し、２．５μｌを細胞の入ったウェルに加えた。ＮＤＰ−ＭＳＨまたはα−ＭＳＨの必要な４倍濃縮物２．５μｌを化合物の入ったすべてのウェルに加えた。陰性対照のウェルには、２倍濃縮したＮＤＰ−ＭＳＨまたはα−ＭＳＨを化合物なしで単独で入れておいた。
アゴニスト活性を検出するために、さまざまな濃度の被験化合物を２倍濃度の刺激緩衝液で希釈し、５μｌを細胞の入ったウェルに加えた。陽性対照のウェルにはＮＤＰ−ＭＳＨまたはα−ＭＳＨ単独（化合物なし）を２倍濃度で入れておいた。
（ｃＡＭＰの）基底レベルの対照ウェルには刺激緩衝液のみ（アゴニストまたは化合物なし）を入れておいた。周知の濃度（標準）のｃＡＭＰを刺激緩衝液に入れたものをプレートに含めたが、これらのウェルには細胞を加えなかった。次に、プレートを静かに振盪しながら３７℃で３０分間インキュベートした。インキュベーション後、溶解緩衝液（１０％Ｔｗｅｅｎ ２０、１Ｍ ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ、プロテアーゼ阻害剤、ｄｄＨ２Ｏ）１０μｌを測定対象となるすべてのウェルに加えた。次に、以下に簡単に示すＡｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ ｃＡＭＰキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、ＵＳＡ）を用いてｃＡＭＰを検出した。溶解緩衝液１ｍＬあたりアクセプタービーズ１０μｌの希釈物を低照度状態で調製した。希釈したアクセプタービーズ５μｌを測定対象となる各ウェルに加えた後、プレートを静かに振盪しながら室温にて暗所で３０分間インキュベートした。低照度状態で、溶解緩衝液１ｍＬあたりドナービーズ１０μｌに希釈し、これに溶解緩衝液１ｍＬあたり０．７５μｌのビオチン化ｃＡＭＰを加えた。この混合物をそのまま室温にて（暗所で）３０分間インキュベートした後、アッセイに進んだ。インキュベーション後、５μｌ／ｍＬのビオチン化ｃＡＭＰ／ドナービーズミックスを低照度状態でウェルごとに加え、プレートを室温にて暗所でさらに１時間インキュベートした。インキュベーションの１時間後と約１６時間後に、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）でプレートを測定した。後述するような周知のｃＡＭＰ濃度に関する出力から生成した「標準曲線」を用いて細胞のｃＡＭＰ濃度を求めた。
各アッセイプレートには、１０倍希釈での周知の濃度のｃＡＭＰに関する「標準曲線」を含めた。プレート間のばらつきが大きいため、これはアッセイの重要な部分である。プレートについては、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ技術に合わせたＥｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルプレートリーダーで測定し、分析用として生データをＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ４ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ、ＵＳＡ）にインポートした。非線形回帰を使用し、特にＳ字用量応答式（Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／１＋１０ｌｏｇＥＣ５０−Ｘ）を用いて曲線を周知の濃度にフィットさせた。ここで、式は応答を濃度の対数の関数として示す。Ｘはペプチド／化合物濃度の対数であり、Ｙは応答である。また、この式では曲線の上下のプラトーとＥＣ５０（有効濃度、５０％）も考慮される。
実施例５３−選択した化合物の活性：ｈＭＣ５Ｒ
実施例５２で説明するように、ｈＭＣ５Ｒの活性化作用または拮抗作用について、本発明の代表的な化合物を試験した。結果を表６にあげておく。
参考文献
Ａｎｄｅｒｓｅｎ， Ｇ．Ｎ．； Ｈａｅｇｇｌｕｎｄ， Ｍ．； Ｎａｇａｅｖａ， Ｏ．； Ｆｒａｅｎｇｓｍｙｒ， Ｌ．； Ｐｅｔｒｏｖｓｋａ， Ｒ．； Ｍｉｎｃｈｅｖａ−Ｎｉｌｓｓｏｎ， Ｌ．； Ｗｉｋｂｅｒｇ， Ｊ．Ｅ．Ｓ． Ｓｃａｎｄ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２００５， ６１， ２７９−２８４ “Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅ １， ２， ３ ａｎｄ ５ ａｎｄ ｐｒｏｏ−ｏｐｉｏ−ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｐｅｐｔｉｄｅ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｓｕｂｓｔｅｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ”
Ｂａｒｒｅｔｔ， Ｐ．； ＭａｃＤｏｎａｌｄ， Ａ．； Ｈｅｌｌｉｗｅｌｌ， Ｒ．； Ｄａｖｉｄｓｏｎ， Ｇ．； Ｍｏｒｇａｎ， Ｐ． Ｊ． Ｍｏｌｅｃ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎ． １９９４， １２， ２０３−２１３ “Ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆａｍｉｌｙ”
Ｂａｔａｉｌｌｅ， Ｖ．； Ｓｎｉｅｄｅｒ， Ｈ．； ＭａｃＧｒｅｇｏｒ， Ａ．Ｊ．； Ｓａｓｉｅｎｉ， Ｐ．； Ｓｐｅｃｔｏｒ， Ｔ．Ｄ． Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ２００２， １１９， １３１７−１３２２ “ Ｔｈｅ Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ａｃｎｅ： Ａ Ｔｗｉｎ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ａｃｎｅ ｉｎ Ｗｏｍｅｎ”
Ｂｈａｒｄｗａｊ， Ｓ．Ｓ．； Ｒｏｈｒｅｒ， Ｔ．Ｅ．； Ａｒｎｄｔ， Ｋ．Ａ． Ｓｅｍｉｎ． Ｃｕｔａｎ． Ｍｅｄ． Ｓｕｒｇ． ２００５， ２４， １０７−１１２ “Ｌａｓｅｒｓ ａｎｄ ｌｉｇｈｔ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ａｃｎｅ ｖｕｌｇａｒｉｓ”
Ｂｏｈｍ， Ｍ．； Ｌｕｇｅｒ， Ｔ．Ａ．； Ｔｏｂｉｎ， Ｄ．Ｊ．； Ｇａｒｃｉａ−Ｂｏｒｒｏｎ， Ｊ．Ｃ． Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ２００６， １２６， １９６６−１９７５ “Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｌｉｇａｎｄｓ： Ｎｅｗ Ｈｏｒｉｚｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｋｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ”
Ｂｕｇｇｙ， Ｊ．Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ． １９９８， ３３１， ２１１−２１６ “Ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ ａ−ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ｔｏ ｉｔｓ Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｏｎ Ｂ−ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｔｈｅ Ｊａｋ／ＳＴＡＴ ｐａｔｈｗａｙ”
Ｂｕｒｋｅ， Ｂ．Ｍ．； Ｃｕｎｌｉｆｆｅ， Ｗ．Ｊ．； Ｂｒ． Ｊ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． １９８４， １１２ １２４−１２６ “ Ｏｒａｌ ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｆｅｍａｌｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｎｅ， ｈｉｒｓｕｔｉｓｍ ｏｒ ａｎｄｒｏｇｅｎｉｃ ａｌｏｐｅｃｉａ”
Ｃａｌｄｗｅｌｌ， Ｈ．Ｋ．； Ｌｅｐｒｉ， Ｊ．Ｊ．． Ｃｈｅｍ． Ｓｅｎｓｅｓ ２００２， ２７， ９１−９４ “Ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｆｉｆｔｈ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｌｔｅｒｓ ｔｈｅ ｕｒｉｎａｒｙ ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ ａｇｇｒｅｓｓｉｏｎ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ｐｈｅｒｏｍｏｎｅｓ ｉｎ ｍａｌｅ ｈｏｕｓｅ ｍｉｃｅ”
Ｃｅｒｄａ−Ｒｅｖｅｒｔｅｒ， Ｊ．Ｍ．； Ｌｉｎｇ， Ｍ．Ｋ．； Ｓｃｈｉｏｅｔｈ， Ｈ．Ｂ．； Ｐｅｔｅｒ， Ｒ．Ｅ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ． ２００３， １３５４−１３６７ “Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ， ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｂｒａｉｎ ｍａｐｐｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ５ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｇｏｌｄｆｉｓｈ”
Ｃｈｅｎ， Ｗ．； Ｋｅｌｌｙ， Ｍ．Ａ．； Ｏｐｉｔｚ−Ａｒａｙａ， Ｘ．； Ｔｈｏｍａｓ， Ｒ．Ｅ．； Ｌｏｗ， Ｍ．Ｊ．； Ｃｏｎｅ， Ｒ．Ｄ． Ｃｅｌｌ， １９９７， ９１， ７８９−７９８ “Ｅｘｏｃｒｉｎｅ ｇｌａｎｄ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ＭＣ５−Ｒ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅｅ： ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｏｃｒｉｎｅ ｇｌａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｂｙ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｐｅｐｔｉｄｅｓ”
Ｃｈｈａｊｌａｎｉ， Ｖ．； Ｍｕｃｅｎｉｅｃｅ， Ｒ．； Ｗｉｋｂｅｒｇ， Ｊ．Ｅ．Ｓ． ＢＢＲＣ １９９３， １９５， ８６６−８７３ “Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ ｏｆ ａ Ｎｏｖｅｌ Ｈｕｍａｎ Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ”
Ｃｌａｒｋｅ， Ｓ．Ｂ．； Ｎｅｌｓｏｎ， Ａ．Ｍ．； Ｇｅｏｒｇｅ， Ｒ．Ｅ．； Ｔｈｉｂｏｕｔｏｔ， Ｄ．Ｍ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． Ｃｌｉｎ． ２００７， ２５， １３７−１４６ “Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｂａｃｅｏｕｓ Ｇｌａｎｄ Ａｃｔｉｖｉｔｙ： Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”．
Ｃｏｒｄａｉｎ， Ｌ． Ｓｅｍ． Ｃｕｔ． Ｍｅｄ Ｓｕｒｇ． ２００５， ２４， ８４−９１ “Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｄｉｅｔ ｉｎ Ａｃｎｅ”
Ｃｏｔｔｅｒｉｌｌ， Ｊ．Ａ．； Ｃｕｎｌｉｆｆｅ， Ｗ．Ｊ．； Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ， Ｂ． Ｂｒｉｔ． Ｊ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． １９７１， ８５， ９３−９４ “Ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ Ａｃｎｅ ａｎｄ Ｓｅｂｕｍ Ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ Ｒａｔｅ”
Ｄａｎｂｙ， Ｆ．Ｗ． Ｊ． Ａｍ． Ａｃａｄ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ２００５， ５２， １０７１−１０７２ “Ｗｈｙ ｗｅ ｈａｖｅ ｓｅｂａｃｅｏｕｓ ｇｌａｎｄｓ”
Ｅｉｓｉｎｇｅｒ， Ｍ．； Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ， Ｌ．Ｊ．； Ｌｅｅ， Ｄ．Ｈ．； Ｐａｎ， Ｋ．； Ｐｌａｔａ−Ｓａｌａｍａｎ， Ｃ．； Ｒｅｉｔｚ， Ａ．Ｂ．； Ｓｍｉｔｈ−Ｓｗｉｎｔｏｓｋｙ， Ｖ．Ｌ．； Ｚｈａｏ， Ｂ． ＷＯ０３／０４０１１７ １５ Ｍａｙ ２００３ａ “Ｎｏｖｅｌ １，２，４−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ”
Ｅｉｓｉｎｇｅｒ， Ｍ．； Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ， Ｌ．Ｊ．； Ｌｅｅ， Ｄ．Ｈ．； Ｐａｎ， Ｋ．； Ｐｌａｔａ−Ｓａｌａｍａｎ， Ｃ．； Ｒｅｉｔｚ， Ａ．Ｂ．； Ｓｍｉｔｈ−Ｓｗｉｎｔｏｓｋｙ， Ｖ．Ｌ．； Ｚｈａｏ， Ｂ． ＷＯ０３０４０１１８Ａ１ １５ Ｍａｙ ２００３ｂ “Ｎｏｖｅｌ １，２，４−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｉｕｍ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ”
Ｅｉｓｉｎｇｅｒ， Ｍ．； Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ， Ｌ．Ｊ．； Ｌｅｅ， Ｄ．Ｈ．； Ｐａｎ， Ｋ．； Ｐｌａｔａ−Ｓａｌａｍａｎ， Ｃ．； Ｒｅｉｔｚ， Ａ．Ｂ．； Ｓｍｉｔｈ−Ｓｗｉｎｔｏｓｋｙ， Ｖ．Ｌ．； Ｚｈａｏ， Ｂ． ＵＳ２００３／０１６２８１９Ａ１ Ａｕｇ ２８ ２００３ｃ “Ｎｏｖｅｌ １，２，４−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｉｕｍ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ”
Ｅｉｓｉｎｇｅｒ， Ｍ．； Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ， Ｌ．Ｊ．； Ｌｅｅ， Ｄ．Ｈ．； Ｐａｎ， Ｋ．； Ｐｌａｔａ−Ｓａｌａｍａｎ， Ｃ．； Ｒｅｉｔｚ， Ａ．Ｂ．； Ｓｍｉｔｈ−Ｓｗｉｎｔｏｓｋｙ， Ｖ．Ｌ．； Ｚｈａｏ， Ｂ． ＵＳ２００３／０１７６４２５Ａ１ Ｓｅｐ １８ ２００３ｄ “Ｎｏｖｅｌ １，２，４−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ”
Ｅｉｓｉｎｇｅｒ， Ｍ．； Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ， Ｌ．Ｊ．； Ｌｅｅ， Ｄ．Ｈ．； Ｐａｎ， Ｋ．； Ｐｌａｔａ−Ｓａｌａｍａｎ， Ｃ．； Ｒｅｉｔｚ， Ａ．Ｂ．； Ｓｍｉｔｈ−Ｓｗｉｎｔｏｓｋｙ， Ｖ．Ｌ．； Ｚｈａｏ， Ｂ． ＵＳ２００６／００３０６０４Ａ１ Ｆｅｂ ９ ２００６ａ “Ｎｏｖｅｌ １，２，４−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｉｕｍ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ”
Ｅｉｓｉｎｇｅｒ， Ｍ．； Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ， Ｌ．Ｊ．； Ｌｅｅ， Ｄ．Ｈ．； Ｐａｎ， Ｋ．； Ｐｌａｔａ−Ｓａｌａｍａｎ， Ｃ．； Ｒｅｉｔｚ， Ａ．Ｂ．； Ｓｍｉｔｈ−Ｓｗｉｎｔｏｓｋｙ， Ｖ．Ｌ．； Ｚｈａｏ， Ｂ． ＵＳ２００６／０１２８７７２Ａ１ Ｊｕｎ １５ ２００６ｂ “Ｎｏｖｅｌ １，２，４−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ”
Ｆａｔｈｉ， Ｚ．； Ｉｂｅｎ， Ｌ．Ｇ．； Ｐａｒｋｅｒ， Ｅ．Ｍ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓ． １９９５， ２０， １０７−１１３ “Ｃｌｏｎｉｎｇ， Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ， ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｆｉｆｔｈ Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｕｂｔｙｐｅ”
Ｆｏｌｌａｄｏｒ， Ｉ．； Ｃａｍｐｅｌｏ， Ｌ． Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ２００６， １ １８１−１８４ “Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ａｃｎｅ ｏｎ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ”
Ｆｏｎｇ， Ｔ．Ｍ．； Ｖａｎ ｄｅｒ Ｐｌｏｅｇ， Ｌ．Ｈ．Ｔ．； Ｈｕａｎｇ， Ｒ．−Ｒ．Ｃ． ＵＳ６６４５７３８Ｂ１ Ｎｏｖ １１ ２００３ “ＤＮＡ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｅｎｃｏｄｉｎｇ ｔｈｅ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ５ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｆｒｏｍ ｒｈｅｓｕｓ ｍｏｎｋｅｙ”
Ｇａｎｔｚ， Ｉ．； Ｓｈｉｍｏｔｏ， Ｙ．； Ｋｏｎｄａ， Ｙ．； Ｍｉｗａ， Ｈ．； Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ， Ｃ．Ｊ．； Ｙａｍａｄａ， Ｔ． ＢＢＲＣ １９９４， ２００， １２１４−１２２０ “Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ， ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｆｉｆｔｈ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ”
Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ， Ｊ．Ａ．； Ｓｏｃｈａ−Ｓｚｏｔｔ， Ａ．； Ｔｈｏｍｓｅｎ， Ｒ．Ｊ．； Ｐｏｃｈｉ， Ｐ．Ｅ．； Ｓｈａｌｉｔａ， Ａ．Ｒ．； Ｓｔｒａｕｓｓ， Ｊ．Ｓ． Ａｍ． Ｊ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． １９８２， ６， ７６０−７６５ “Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｉｓｏｔｒｅｔｉｎｏｉｎ ａｎｄ ｅｔｒｅｔｉｎａｔｅ ｏｎ ａｃｎｅ ａｎｄ ｓｅｂａｃｅｏｕｓ ｇｌａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ”
Ｇｏｏｄｆｅｌｌｏｗ， Ａ．； Ａｌａｇｈｂａｎｄ−Ｚａｄｅｈ， Ｊ．； Ｃａｒｔｅｒ， Ｇ．； Ｃｒｅａｍ， Ｊ．Ｊ．； Ｈｏｌｌａｎｄ， Ｓ．； Ｓｃｕｌｌｙ， Ｊ．； Ｗｉｓｅ， Ｐ． Ｂｒｉｔ． Ｊ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． １９８４， １１１， ２０９−２１４ “Ｏｒａｌ ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ａｃｎｅ ｖｕｌｇａｒｉｓ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅｓ ｓｅｂｕｍ ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ”
Ｇｏｕｌｄｅｎ， Ｖ．； Ｍｃｇｅｏｗｎ， Ｃ．Ｈ．； Ｃｕｎｌｉｆｆｅ， Ｗ．Ｊ． Ｂｒｉｔ． Ｊ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． １９９９， １４１， ２９７−３００ “Ｆａｍｉｌｉａｌ Ｒｉｓｋ ｏｆ Ａｄｕｌｔ Ａｃｎｅ： Ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｆｉｒｓｔ−ｄｅｇｒｅｅ ｒｅａｌａｔｉｖｅｓ ｏｆ ａｆｆｅｃｔｅｄ ａｎｄ ｕｎａｆｆｅｃｔｅｄ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ”
Ｇｒａｅｆｅ， Ｔ．； Ｗｏｌｌｉｎａ， Ｕ．； Ｓｃｈｕｌｚ， Ｈ．−Ｊ．； Ｂｕｒｇｄｏｒｆ， Ｗ． Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ２０００， ２００， ３３１−３３３ “Ｍｕｉｒ−Ｔｏｒｒｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ − Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ Ｉｓｏｔｒｅｔｉｎｏｉｎ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ａｌｐｈａ−２ａ Ｃａｎ Ｐｒｅｖｅｎｔ Ｔｕｍｏｕｒ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ”
Ｇｒｉｆｆｏｎ， Ｎ．； Ｍｉｇｎｏｎ， Ｖ．； Ｆａｃｃｈｉｎｅｔｔｉ， Ｐ．； Ｄｉａｚ， Ｊ．； Ｓｃｈｗａｒｔｚ， Ｊ．−Ｃ．； Ｓｏｋｏｌｏｆｆ， Ｐ． ＢＢＲＣ １９９４， ２００， １００７−１０１４ “Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｒａｔ ｆｉｆｔｈ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ”
Ｇｕｐｔａ， Ａ．Ｋ．； Ｂｌｕｈｍ， Ｒ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｙ ２００４ １８：１ １３ “Ｓｅｂｏｒｒｈｅｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ”
Ｈａｉｔｉｎａ， Ｔ．； Ｋｌｏｖｉｎｓ， Ｊ．； Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ， Ｊ．； Ｆｒｅｄｒｉｋｓｓｏｎ， Ｒ．； Ｌａｇｅｒｓｔｒｏｅｍ， Ｍ．Ｃ．； Ｌａｒｈａｍｍａｒ， Ｄ．； Ｌａｒｓｏｎ， Ｅ．Ｔ．； Ｓｃｈｉｏｅｔｈ， Ｈ．Ｂ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ． ２００４， ３８０， ４７５−４８６ “Ｃｌｏｎｉｎｇ， ｔｉｓｓｕｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ， ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｔｈｒｅｅ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ ｏｆ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｒｅｃｅｏｔｏｒｓ ４ ａｎｄ ５ ｉｎ ｒａｉｎｂｏｗ ｔｒｏｕｔ ｓｕｇｇｅｓｔ ｃｌｏｓｅ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ｔｈｅｓｅ ｓｕｂｔｙｐｅｓ”
Ｈａｒｐｅｒ， Ｊ．Ｃ． Ｓｅｍｉｎ． Ｃｕｔａｎ． Ｍｅｄ． Ｓｕｒｇ． ２００５， ２４， １０３−１０６ “Ｈｏｒｍｏｎａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ａｃｎｅ ｕｓｉｎｇ ｏｒａｌ ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅ ｐｉｌｌｓ
Ｈａｒｒｉｓ， Ｈ．Ｈ．； Ｄｏｗｎｉｎｇ， Ｄ．Ｔ．； Ｓｔｅｗａｒｔ， Ｍ．Ｅ．； Ｓｔｒａｕｓｓ， Ｊ．Ｓ． Ｊ． Ａｍ． Ａｃａｄ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． １９８３， ８， ２００−２０３ “Ｓｕｓｔａｉｎａｂｌｅ ｒａｔｅｓ ｏｆ ｓｅｂｕｍ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｉｎ ａｃｎｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｎｄ ｍａｙｃｈｅｄ ｎｏｒｍａｌ ｃｏｎｔｒｏｌｓ”
Ｈａｔｔａ， Ｎ．； Ｄｉｘｏｎ， Ｃ．； Ｒａｙ， Ａ．Ｊ．； Ｐｈｉｌｌｉｐｓ， Ｓ．Ｒ．； Ｃｕｎｌｉｆｆｅ， Ｗ．Ｊ．； Ｄａｌｅ， Ｍ．； Ｔｏｄｄ， Ｃ．； Ｍｅｇｇｉｔ， Ｓ．； Ｂｉｒｃｈ−Ｍａｃｈｉｎ， Ｍ．Ａ．； Ｒｅｅｓ， Ｊ．Ｌ． Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ２００１， １１６， ５６４−５７０ “Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ， ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｇｅｎｅ， ａｎｄ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ５ ｒｅｃｅｐｔｏｒ”
Ｈｏｕｓｅｋｎｅｃｈｔ， Ｋ．Ｌ．； Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ， Ａ．Ｓ．； Ｘｉａｏ， Ｘ． ＵＳ２００３／０１１０５１８Ａ１ Ｊｕｎ １２ ２００３ “Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−５ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ａｎｄ ｕｓｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ”
Ｈｕａｎｇ， Ｒ．−Ｒ．Ｃ．； Ｓｉｎｇｈ， Ｇ．； Ｖａｎ ｄｅｒ Ｐｌｏｅｇ， Ｌ．Ｈ．Ｔ．； Ｆｏｎｇ， Ｔ．Ｍ． Ｊ． Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＆ Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｒｅｓ． ２０００， ２０， ４７−５９ “Ｓｐｅｃｉｅｓ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−５ ｒｅｃｅｐｔｏｒ”
Ｉｄｅ， Ｆ．； Ｓｈｉｍｏｙａｍａ， Ｔ．； Ｈｏｒｉｅ， Ｎ．； Ｋａｎｅｋｏ， Ｔ．； Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ， Ｍ． Ｏｒａｌ Ｓｕｒｇ． Ｏｒａｌ Ｍｅｄ． Ｏｒａｌ Ｐａｔｈｏｌ． Ｏｒａｌ Ｒａｄｉｏｌ． Ｅｎｄｏｄ． １９９９， ８７， ７２１−７２４ “Ｂｅｎｉｇｎ ｌｙｍｐｈｏｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｌｅｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｒｏｔｉｄ ｇｌａｎｄ ｗｉｔｈ ｓｅｂａｃｅｏｕｓ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ”
Ｊｅｏｎｇ， Ｓ．Ｋ．； Ｈｗａｎｇ， Ｓ．Ｗ．； Ｃｈｏｉ， Ｓ．Ｙ．； Ａｎ， Ｊ．Ｍ．； Ｓｅｏ， Ｊ．Ｔ．； Ｚｏｕｂｏｕｌｉｓ， Ｃ．Ｃ．； Ｌｅｅ， Ｓ．Ｈ． Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ２００７， １２７， ｐＳ７２ “Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｌｃｉｕｍ ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｉｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ＳＺ９５ ｓｅｂｏｃｙｔｅｓ” （Ａｂｓｔｒａｃｔ ４３１， Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ， Ｍａｙ ２００７， Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ ＣＡ）
Ｊｉｈ， Ｍ．Ｈ．； Ｆｒｉｅｄｍａｎ， Ｐ．Ｍ．； Ｇｏｌｄｂｅｒｇ， Ｌ．Ｈ．； Ｒｏｂｌｅｓ， Ｍ．； Ｇｌａｉｃｈ， Ａ．Ｓ．； Ｋｉｍｙａｉ−Ａｓａｄｉ， Ａ． Ｊ． Ａｍ． Ａｃａｄ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ２００６， ５５， ８０−８７ “Ｔｈｅ １４５０−ｎｍ ｄｉｏｄｅ ｌａｓｅｒ ｆｏｒ ｆａｃｉａｌ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｃｎｅ ｖｕｌｇａｒｉｓ： Ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ １２−ｍｏｎｔｈ ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ ｓｔｕｄｙ”．
Ｊｏｎｅｓ， Ｄ．Ｈ．； Ｋｉｎｇ， Ｋ．； Ｍｉｌｌｅｒ， Ａ．Ｊ．； Ｃｕｎｌｉｆｆｅ， Ｗ．Ｊ． Ｂｒｉｔ． Ｊ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． １９８３， １０８， ３３３−３４３ “Ａ ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ １３−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ ａｃｎｅ ｖｕｌｇａｒｉｓ”
Ｋｉｍ， Ｋ．Ｓ．； Ｍａｒｋｌｕｎｄ， Ｓ．； Ｒｏｔｈｓｃｈｉｌｄ， Ｍ．Ｆ． Ａｎｉｍａｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ２０００， ３１， ２３０−２３１． “Ｔｈｅ ｐｏｒｃｉｎｅ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−５−ｒｅｃｅｐｔｏｒ （ＭＣ５Ｒ） ｇｅｎｅ： ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ， ｌｉｎｋａｇｅ ａｎｄ ｐｈｙｓｉｃａｌ ｍａｐｐｉｎｇ”
Ｋｉｎｇ， Ｋ．； Ｊｏｎｅｓ， Ｄ．Ｈ．； Ｄａｌｔｒｅｙ， Ｄ．Ｃ．； Ｃｕｎｌｉｆｆｅ， Ｗ．Ｊ． Ｂｒｉｔ． Ｊ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． １９８２， １０７， ５８３−５９０ “Ａ ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ １３−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｏｎ ａｃｎｅ， ｓｅｂｕｍ ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ ｒａｔｅ ａｎｄ ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ”
Ｋｌｉｇｍａｎ， Ａ．Ｍ． Ｂｒｉｔ． Ｊ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． １９６３， ７５， ３０７−３１９ “Ｔｈｅ ｕｓｅｓ ｏｆ ｓｅｂｕｍ”
Ｋｌｏｖｉｎｓ， Ｊ．； Ｈａｉｔｉｎａ， Ｔ．； Ｒｉｎｇｈｏｌｍ， Ａ．； Ｌｏｅｗｇｒｅｎ， Ｍ．； Ｆｒｉｄｍａｎｉｓ， Ｄ．； Ｓｌａｉｄｉｎａ， Ｍ．； Ｓｔｉｅｒ， Ｓ．； Ｓｃｈｉｏｅｔｈ， Ｈ．Ｂ． Ｅｕｒ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． ２００４， ２７１， ４３２０−４３３１ “Ｃｌｏｎｉｎｇ ｏｆ ｔｗｏ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ （ＭＣ） ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｓｐｉｎｙ ｄｏｇｆｉｓｈ”
Ｋｒｕｓｅ， Ｒ．； Ｒｕｅｔｔｅｎ，Ａ．； Ｓｃｈｗｅｉｇｅｒ， Ｎ．； Ｊａｋｏｂ， Ｅ．； Ｍａｔｈｉａｋ， Ｍ．； Ｐｒｏｐｐｉｎｇ， Ｐ．； Ｍａｎｇｏｌｄ， Ｅ．； Ｂｉｓｃｅｇｌｉａ， Ｍ； Ｒｕｚｉｃｋａ， Ｔ． Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ２００３， １２０， ８５８−８６４ “Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅ Ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ Ｕｎｓｅｌｅｃｔｅｄ Ｓｅｂａｃｅｏｕｓ Ｇｌａｎｄ Ｎｅｏｐｌａｓｉａｓ ａｎｄ Ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａｓ”
Ｌａｂｂｅ， Ｏ．； Ｄｅｓａｒｎａｕｄ， Ｆ．； Ｅｇｇｅｒｉｃｋｘ， Ｄ．； Ｖａｓｓａｒｔ， Ｇ．； Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒ， Ｍ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． １９９４， ３３， ４５４３−４５４９ “Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ ｏｆ ａ ｍｏｕｓｅ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ５ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ ｗｉｄｅｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｔｉｓｓｓｕｅｓ”
Ｌｉｎｇ， Ｍ．Ｋ．； Ｈｏｔｔａ， Ｅ．； Ｋｉｌｉａｎｏｖａ， Ｚ．； Ｈａｉｔｉｎａ， Ｔ．； Ｒｉｎｇｈｏｌｍ， Ａ．； Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ， Ｌ．； Ｇａｌｌｏ−Ｐａｙｅｔ， Ｎ．； Ｔａｋｅｕｃｈｉ， Ｓ．； Ｓｃｈｉｏｅｔｈ， Ｈ．Ｂ． Ｂｒｉｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２００４， １４３， ６２６−６３７ “Ｔｈｅ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅｓ ｉｎ ｃｈｉｃｋｅｎ ｈａｖｅ ｈｉｇｈ ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｔｏ ＡＣＴＨ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ”
Ｍａｋｒａｎｔｏｎａｋｉ， Ｅ．； Ｚｏｕｂｏｕｌｉｓ， Ｃ．Ｃ． Ｂｒｉｔ． Ｊ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ２００７， １５６， ４２８−４３２ “Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｔｏ ５ａ−ｄｉｈｙｄｒｏｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ａｎｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｓｅｂａｃｅｏｕｓ ｌｉｐｉｄｓ ｉｓ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｇａｎｄ ｌｉｎｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｓｅｂｏｃｙｔｅｓ”
Ｍａｒｉａｐｐａｎ， Ｍ．Ｒ．； Ｆａｄａｒｅ， Ｏ．； Ｊａｉｎ， Ｄ． Ａｒｃｈ． Ｐａｔｈｏｌ． Ｌａｂ． Ｍｅｄ． ２００４， １２８， ２４５−２４６ “Ｓｅｂａｃｅｏｕｓ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｉｎ Ｓａｌｉｖａｒｙ Ｇｌａｎｄｓ”
Ｍａｌｌｏｎ， Ｅ．； Ｎｅｗｔｏｎ， Ｊ．Ｎ．； Ｋｌａｓｓｅｎ， Ａ．； Ｓｔｅｗａｒｔ−Ｂｒｏｗｎ， Ｓ．Ｌ．； Ｒｙａｎ， Ｔ．Ｊ．； Ｆｉｎｌａｙ， Ａ．Ｙ． Ｂｒｉｔ． Ｊ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． １９９９， １４０， ６７２−６７６ “Ｔｈｅ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ｉｎ ａｃｎｅ： ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｇｅｎｅｒａｌ ｍｅｄｉｃａｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｕｓｉｎｇ ｇｅｎｅｒｉｃ ｑｕｅｓｔｉｏｎａｎａｉｒｅｓ”
Ｍａｒｑｕｅｌｉｎｇ Ａ．Ｌ．； Ｚａｎｅ， Ｌ．Ｔ． Ｓｅｍｉｎ． Ｃｕｔａｎ． Ｍｅｄ． Ｓｕｒｇ． ２００５， ２４， ９２−１０２ “Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｓｕｉｃｉｄａｌ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ｉｎ Ａｃｎｅ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｉｓｏｔｒｅｔｉｎｏｉｎ： Ａ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｒｅｖｉｅｗ”
Ｍｏｒｇａｎ， Ｃ．； Ｔｈｏｍａｓ， Ｒ．Ｅ．； Ｍａ， Ｗ．； Ｎｏｖｏｔｎｙ， Ｍ．Ｖ．； Ｃｏｎｅ， Ｒ．Ｄ． Ｃｈｅｍ． Ｓｅｎｓｅｓ ２００４ａ， ２９， １１１−１１５ “Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−５ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｒｅｄｕｃｅｓ ａ ｐｈｅｒｏｍｏｎａｌ ｓｉｇｎａｌ ｆｏｒ ａｇｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｍａｌｅ ｍｉｃｅ”
Ｍｏｒｇａｎ， Ｃ．； Ｔｈｏｍａｓ， Ｒ．Ｅ．； Ｃｏｎｅ， Ｒ．Ｄ． Ｈｏｒｍ． Ｂｅｈａｖ． ２００４ｂ， ４５， ５８−６３ “Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−５ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｄｅｆｅｎｓｉｖｅ ｂｅｈａｖｉｏｕｒ ｉｎ ｍａｌｅ ｍｉｃｅ”
Ｍｏｒｇａｎ， Ｃ．； Ｃｏｎｅ， Ｒ．Ｄ． Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ２００６， ３６， ２９１−３００ “Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−５ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ ｍｉｃｅ ｂｌｏｃｋｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ ｐｈｅｒｏｍｏｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｇｇｒｅｓｓｉｏｎ”
Ｍｏｕｒｅｌａｔｏｓ， Ｋ．； Ｅａｄｙ， Ｅ．Ａ．； Ｃｕｎｌｉｆｆｅ， Ｗ．Ｊ．； Ｃｌａｒｋ， Ｓ．Ｍ．； Ｃｏｖｅ， Ｊ．Ｈ． Ｂｒｉｔ． Ｊ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ２００７， １５６， ２２−３１ “Ｔｅｍｐｏｒａｌ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｓｅｂｕｍ ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ｃｏｌｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ｐｒｅａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ａｎｄ ｗｉｔｈｏｕｔ ａｃｎｅ”
Ｎｅｌｓｏｎ， Ａ．Ｍ．； Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ， Ｋ．Ｌ．； Ｃｏｎｇ， Ｚ．； Ｔｈｉｂｏｕｔｏｔ， Ｄ．Ｍ． Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ２００６， １２６， ２１７８−２１８９ “１３−ｃｉｓ−Ｒｅｔｉｎｏｉｃ Ａｃｉｄ Ｉｎｄｕｃｅｓ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ Ａｒｒｅｓｔ ｉｎ Ｈｕｍａｎ ＳＥＢ−１ Ｓｅｂｏｃｙｔｅｓ”
Ｐｈａｎ， Ｊ．； Ｋａｎｃｈａｎａｐｏｏｍｉ， Ｍ．； Ｌｉｕ， Ｐ．； Ｊａｌｉａｎ， Ｈ．； Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ， Ｋ．； Ｎｅｌｓｏｎ， Ａ．； Ｔｈｉｂｏｕｔｏｔ， Ｄ．； Ｋｉｍ， Ｊ． Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ２００７， １２７， ｐＳ１２６ “Ｐ． ａｃｎｅｓ ｉｎｄｕｃｅｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｖｉａ ＴＬＲ２ ａｎｄ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｓ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｓｅｂｏｃｙｔｅｓ” （Ａｂｓｔｒａｃｔ ７５４， Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ， Ｍａｙ ２００７， Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ ＣＡ）
Ｐｉｅｒａｒｄ， Ｇ．Ｅ．； Ｐｉｅｒａｒｄ−Ｆｒａｎｃｈｉｍｏｎｔ， Ｔ．Ｌ． Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａ １９８７， １７５， ５−９ “Ｓｅｂｏｒｒｈｏｅａ ｉｎ Ａｃｎｅ−Ｐｒｏｎｅ ａｎｄ Ａｃｎｅ−Ｆｒｅｅ Ｐａｔｉｅｎｔｓ”
Ｐｌｅｗｉｇ Ｇ， Ｊａｎｓｅｎ Ｔ． Ｓｅｂｏｒｒｈｅｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ． Ｉｎ： Ｆｒｅｅｄｂｅｒｇ ＩＭ， ＥｉｓｅｎＡＺ， Ｗｏｌｆｆ Ｋ， Ａｕｓｔｅｎ ＫＦ， Ｇｏｌｄｓｍｉｔｈ ＬＡ， Ｋａｔｚ ＳＩ， Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ ＴＢ，（Ｅｄｓ）． Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ｉｎ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ５ｔｈ ｅｄ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ， １９９９： １４８２−１４８９
Ｐｏｃｈｉ， Ｐ．Ｅ．； Ｓｔｒａｕｓｓ， Ｊ．Ｓ． Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｍａｔｏｌ． １９６４， ４３， ３８３−３８８ “Ｓｅｂｕｍ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ， ｃａｓｕａｌ ｓｅｂｕｍ ｌｅｖｅｌｓ， ｔｉｔｒａｔａｂｌｅ ａｃｉｄｉｔｙ ｏｆ ｓｅｂｕｍ ａｎｄ ｕｒｉｎａｒｙ ｆｒａｃｔｉｏｏｎａｌ １７−ｋｅｔｏｓｔｅｒｏｉｄ ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ ｉｎ ｍａｌｅｓ ｗｉｔｈ ａｃｎｅ”
Ｐｏｒｔｅｒ， Ａ．Ｍ．Ｗ． Ｊ． Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃ． Ｍｅｄ． ２００１， ９４， ２３６−２３７ “Ｗｈｙ ｄｏ ｗｅ ｈａｖｅ ａｐｏｃｒｉｎｅ ａｎｄ ｓｅｂａｃｅｏｕｓ ｇｌａｎｄｓ”
Ｒｉｎｇｈｏｌｍ， Ａ．； Ｆｒｅｄｒｉｋｓｓｏｎ， Ｒ．； Ｐｏｌｉａｋｏｖａ， Ｎ．； Ｙａｎ， Ｙ．−Ｌ．； Ｐｏｓｔｌｅｔｈｗａｉｔ， Ｊ．Ｈ．； Ｌａｒｈａｍｍａｒ， Ｄ．； Ｓｃｈｉｏｅｔｈ， Ｈ．Ｂ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ． ２００２， ８２， ６−１８ “Ｏｎｅ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ４ ａｎｄ ｔｗｏ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ５ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｆｒｏｍ ｚｅｂｒａｆｉｓｈ ｓｈｏｗ ｒｅｍａｒｋａｂｌｅ ｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ”
Ｓｍｉｔｈ， Ｋ．Ｒ．； Ｎｅｌｓｏｎ， Ａ．； Ｃｏｎｇ， Ｚ．； Ｔｈｉｂｏｕｔｏｔ， Ｄ． Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ２００７ａ， １２７， ｐＳ６８ “Ｉｒｏｎ ｓｔａｔｕｓ ａｆｆｅｃｔｓ ｈｕｍａｎ ｓｅｂｏｃｙｔｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ” （Ａｂｓｔｒａｃｔ ４０８， Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ， Ｍａｙ ２００７， Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ ＣＡ）
Ｓｍｉｔｈ， Ｒ．Ｎ．； Ｍａｎｎ， Ｎ．Ｊ．； Ｂｒａｕｅ， Ａ．； Ｍａｋｅｌａｉｎｅｎ， Ｈ．； Ｖａｒｉｇｏｓ， Ｇ．Ａ． Ｊ． Ａｍ． Ａｃａｄ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ２００７ｂ， ５７， ２４７−２５６ “Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａ ｈｉｇｈ−ｐｒｏｔｅｉｎ， ｌｏｗ ｇｌｙｃｅｍｉｃ−ｌｏａｄ ｄｉｅｔ ｖｅｒｓｕｓ ａ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ， ｈｉｇｈ ｇｌｙｃｅｍｉｃ−ｌｏａｄ ｄｉｅｔ ｏｎ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｃｎｅ ｖｕｌｇａｒｉｓ： Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ−ｍａｓｋｅｄ， ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ”
Ｓｈｕｓｔｅｒ， Ｓ． Ｌａｎｃｅｔ １９７６， ７９７３， １３２８−１３２９ “Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｕｒｐｏｓｅ ｏｆ ａｃｎｅ”
Ｓｉｍｐｓｏｎ， Ｎ．Ｂ． ａｎｄ Ｃｕｎｌｉｆｆｅ， Ｗ．Ｊ． ｉｎ Ｒｏｏｋｓ’ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ， ７ｔｈ Ｅｄ ２００４ Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ｍａｌｄｅｎ Ｍａｓｓ， ｐ ４３．１−４３．７５ 「Ｃｈａｐｔｅｒ ４３． Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｅｂａｃｅｏｕｓ Ｇｌａｎｄｓ」
Ｔａｙｌｏｒ， Ａ．； Ｎａｍｂａ， Ｋ． Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙｙ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ２００１， ７９， ３５８−３６７ “Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ＣＤ２５＋ＣＤ４＋ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｔｈｅ ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ ａｌｐｈａ−ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ （α−ＭＳＨ）”
Ｔｈｉｂｏｕｔｏｔ， Ｄ．； Ｓｉｖａｒａｊａｈ， Ａ．； Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ， Ｋ．； Ｃｏｎｇ， Ｚ．； Ｃｌａｗｓｏｎ， Ｇ． Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ２０００， １１５， ６１４−６１９ “Ｔｈｅ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ５ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｓ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｓｅｂａｃｅｏｕｓ ｇｌａｎｄｓ ａｎｄ ｒａｔ ｐｒｅｐｕｔｉａｌ ｃｅｌｌｓ”
Ｔｈｏｄｙ， Ａ．Ｊ．； Ｓｈｕｓｔｅｒ， Ｓ． Ｎａｔｕｒｅ １９７３， ２４５， ２０７−２０９ “Ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ＭＳＨ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｍｍａｌ”
Ｔｈｏｄｙ， Ａ．Ｊ．； Ｃｏｏｐｅｒ， Ｍ．Ｆ．； Ｂｏｗｄｅｎ， Ｐ．Ｅ．； Ｓｈｕｓｔｅｒ， Ｓ． Ｊ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． １９７５ａ， ６７， １８Ｐ−１９Ｐ “Ｔｈｅ ｓｅｂａｃｅｏｕｓ ｇｌａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ α−ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ａｎｄ ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ”
Ｔｈｏｄｙ， Ａ．Ｊ．； Ｓｈｕｓｔｅｒ， Ｓ． Ｊ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． １９７５ｂ， ６４， ５０３−５１０ “Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｓｅｂａｃｅｏｕｓ ｇｌａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｂｙ α−ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ”
Ｔｈｏｄｙ， Ａ．Ｊ．； Ｇｏｏｌａｍａｌｉ， Ｓ．Ｋ．； Ｂｕｒｔｏｎ， Ｊ．Ｌ．； Ｐｌｕｍｍｅｒ， Ｎ．Ａ．； Ｓｈｕｓｔｅｒ， Ｓ． Ｂｒｉｔ． Ｊ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． １９７５ｃ， ９２， ４３−４７ “ Ｐｌａｓｍａ β−ＭＳＨ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ａｃｎｅ ｖｕｌｇａｒｉｓ”
Ｗｉｋｂｅｒｇ， Ｊ．Ｅ．Ｓ． Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ ２００１， １１， ６１−７６ “Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ： ｎｅｗ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”；
Ｗｉｋｂｅｒｇ， Ｊ．； Ｃｈｈａｊｌａｎｉ， Ｖ． ＵＳ６４４８０３２Ｂ１ Ｓｅｐ １０ ２００２ “Ｈｕｍａｎ ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ ＤＮＡ”
Ｗｉｌｌｉａｍｓ， Ｃ．； Ｌａｙｔｏｎ， Ａ．Ｍ． Ｅｘｐ． Ｒｅｖ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ２００６， １， ４２９−４３８ “Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｃｎｅ： ａｎ ｕｐｄａｔｅ”
Ｙａｍａｄａ， Ｔ．； Ｇａｎｔｚ， Ｉ． ＵＳ５６２２８６０， Ａｐｒ． ２２ １９９７， “Ｇｅｎｅｓ Ｅｎｃｏｄｉｎｇ Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ”
Ｙａｓｗｅｎ， Ｌ．； Ｄｉｅｈｌ， Ｎ．； Ｂｒｅｎｎａｎ， Ｍ．Ｂ．； Ｈｏｃｈｇｅｓｃｈｗｅｎｄｅｒ， Ｕ． Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ． １９９９， ５， １０６６−１０７０ “Ｏｂｅｓｉｔｙ ｏｎ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｐｒｏｏ−ｏｐｉｏｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｒｅｓｐｏｎｄｓ ｔｏ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ”
Ｙｏｕｎ， Ｓ．−Ｗ．； Ｐａｒｋ， Ｅ．−Ｓ．； Ｌｅｅ， Ｄ．−Ｈ．； Ｈｕｈ， Ｃ．−Ｈ．； Ｐａｒｋ， Ｋ．−Ｃ． Ｂｒｉｔ． Ｊ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ２００５， １５３， ９１９−９２４ “Ｄｏｅｓ ｆａｃｉａｌ ｓｅｂｕｍ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｒｅａｌｌｙ ａｆｆｅｃｔ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｃｎｅ？”
Ｚｈａｎｇ， Ｌ．； Ａｎｔｈｏｎａｖａｇｅ， Ｍ．； Ｈｕａｎｇ， Ｑ．； Ｌｉ， Ｗ．−Ｈ．； Ｅｉｓｉｎｇｅｒ， Ｍ． Ａｎｎ． Ｎ．Ｙ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ２００３， ９９４， １５４−１６１ “ Ｐｒｏｏｐｉｏｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ ｓｅｂｏｇｅｎｅｓｉｓ”
Ｚｈａｎｇ， Ｌ．； Ｌｉ， Ｗ．−Ｈ．； Ａｎｔｈｏｎａｖａｇｅ， Ｍ．； Ｅｉｓｉｎｇｅｒ， Ｍ． Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ２００６， ２７， ４１３−４２０ “Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−５ ｒｅｃｅｐｔｏｒ： ａ ｍａｒｋｅｒ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｓｅｂｏｃｙｔｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ”
Ｚｏｕｂｏｕｌｉｓ， Ｃ．Ｃ．； Ｂｏｅｈｍ， Ｍ． Ｅｘｐ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ２００４， １３， ３１−３５ “Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｅｂｏｃｙｔｅｓ − ａ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｌｉｎｋ ｂｅｔｗｅｅｎ ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ ａｃｎｅ”
本発明において説明した特定の実施形態の詳細は、限定するものと解釈されるものではない。本発明の範囲および本質から逸脱することなくさまざまな等価物および改変をほどこすことができ、このような等価な実施形態も本発明の一部である旨を理解されたい。

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）

    （式中、
    Ｙは、式−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−の基であり、
    Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
    Ｚは、式−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−の基であり、
    Ｒ１は、
    （ａ）Ｃ ６ 〜Ｃ １８ アリールがフェニル、ビフェニル、またはナフチルである、置換されていてもよいＣ ６ 〜Ｃ １８ アリール、
    （ｂ）Ｃ １ 〜Ｃ １８ ヘテロアリールがインドール−２−イル、インドール−３−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、イソキノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル、チアゾール−４−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル、ベンゾトリアゾール−５−イル、フラン−２−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−４−イル、またはチオフェン−２−イルである、置換されていてもよいＣ １ 〜Ｃ １８ ヘテロアリール、及び
    （ｃ）式

    （式中、
    Ｒ １ａ は、Ｈ、ハロゲン、及び置換されていてもよいＣ １ 〜Ｃ １２ アルキル）からなる群から選択され、
    Ｒ １ｂ およびＲ １ｃ は各々独立に、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ １ 〜Ｃ １２ アルキル、置換されていてもよいＣ ２ 〜Ｃ １２ アルケニル、置換されていてもよいＣ ２ 〜Ｃ １２ アルキニル、置換されていてもよいＣ １ 〜Ｃ １２ ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ ３ 〜Ｃ １２ シクロアルキル、置換されていてもよいＣ ２ 〜Ｃ １２ ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ ６ 〜Ｃ １８ アリール、及び置換されていてもよいＣ １ 〜Ｃ １８ ヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ２およびＲ３は各々独立に、Ｈ及び置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ ３〜Ｃ１２シクロアルキル、アミノピペリジンで置換されていてもよいＣ ６ アリール、ピリジン及びイミダゾールから選択されるＣ−結合Ｃ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７ 及びＯＮＲ１６Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択され、当該Ｃ １ 〜Ｃ １２ アルキル基はヒドロキシ、メトキシ又はベンジルオキシ基で置換されてもよく、
    Ｒ５ａおよびＲ５ｂ はＨであり、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は各々独立に、Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル及び置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリールからなる群から選択され、
    Ｒ９およびＲ１０ はＨであり、
    Ｒ１３およびＲ１４ はＨであり、
    Ｒ１５は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、及び置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択され、あるいは
    Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０はそれぞれ独立に、Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、及び置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択され、
    前記任意の置換基がそれぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ ３ 、ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、ＯＨ、ＯＣＨ ３ 、ＣＦ ３ 、ＯＣＦ ３ 、ＮＯ ２ 、ＮＨ ２ 、及びＣＮからなる群から選択され、
    ｎは、１、２、３、及び４からなる群から選択される整数であり、
    ｑは、０、１、２、３、４、及び５からなる群から選択される整数であり、
    ｒは、１、２、３、及び４からなる群から選択される整数であり、
    ｓは、１、２、３、及び４からなる群から選択される整数である）
    で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ７がＨであり、
    Ｒ６およびＲ８が各々独立に、Ｈ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、イソプロペニル、プロピル、２−エチル−プロピル、３，３−ジメチル−プロピル、ブチル、２−メチルブチル、イソブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチル、２−メチル−ペンチルまたは置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. ＹがＣＨ２であり、
    Ｚが−（ＣＨ２）ｑ−であり、
    ｒが１であり、
    ｑが１、２、３、または４である請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ４が、Ｈ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、置換されていてもよいＣ−結合Ｃ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＲ１６、およびＯＮＲ１６Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ４がＣ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１６およびＲ１７が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、アゼチジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、及びアゼパン−１−イルからなる群から選択される置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１６およびＲ１７が各々独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニルまたはそれらのハロゲン化誘導体からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１が、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいナフチルからなる群から選択される置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリールである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１が、式

    で表される置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニルであり、
    Ｒ１ａは、Ｈ、ハロゲン、及び置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは各々独立に、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、及び置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ１ａがＨであり、
    Ｒ１ｂがＨであり、
    Ｒ１ｃが置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリールである、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ１ｃが置換されていてもよいフェニルである、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. ｑが１または２である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（２−（グアニジノオキシ）エチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
    Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（ピリジン−３−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
    Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（ピリジン−４−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
    Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−ブチル−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
    （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−ブチル−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアミド、
    （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアミド、
    Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
    （Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（シクロヘキシルメチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
    （Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
    Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
    （Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド、
    Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−フェネチル−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
    （Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−フェネチル−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド、
    Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−シクロヘキシルエチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
    （Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−シクロヘキシルエチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド、
    （Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−ベンジル−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
    （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−ベンジル−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアミド、
    （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアミド、
    （Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（ピリジン−２−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド、
    （Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−オキソ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド、
    （Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド、
    ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
    ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
    （５Ｓ，９ａＳ）−５−（２−アミノベンジル）−２−（（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリロイル）−７−（２，２−ジフェニルエチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オン、
    Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノベンジル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
    Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−ブチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−クロロ−２−ナフトアミド、
    ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−イソペンチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
    Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
    （Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−（ブチル（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
    （Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−（シクロヘキシルアミノ）−３−オキソプロピル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
    ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
    （６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヘキシル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
    ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（４−ヒドロキシブチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
    ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
    Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−クロロ−２−ナフトアミド、および
    ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−イソブチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミドからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. 前記化合物が、３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
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