ES2439964T3 - Antagonistas del receptor 5 de melanocortina, de 1,4-diazepan-2-onas 3-sustituidas - Google Patents

Antagonistas del receptor 5 de melanocortina, de 1,4-diazepan-2-onas 3-sustituidas Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): en donde: Y es un grupo de fórmula -(CR9R10)n-; X es seleccionado del grupo que consiste en -C(>=O)-, -OC(>=O)-, -NHC(>=O)-, -(CR11R12)s- y -S(>=O)2-; Z es un grupo de fórmula -(CR13R14)q-; R1 es seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido y heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido; cada uno de R2 y R3 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido y heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido; R4 es seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-C18 C-enlazado opcionalmente sustituido, C(>=O)R15, C(>=O)NR16R17, -C(>=NR16)NR17R18, SR20, SC(>=O)R20, SO2R20, OR20, ONR16R17, OCR17R18R20, OC(>=O)R20, OC(>=O)OR20, OC(>=O)NR16R17 y ONR16C(>=NR17)NR18R19; cada uno de R5a y R5b es independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C1-C12, hidroxialquilo C1-C12 y haloalquilo C1-C12, o uno o más de R5a y R5b, cuando se toman junto con uno o más de R6, R7 y R8 y los átomos a los que están unidos, forman un componente seleccionado del grupo que consiste en un cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido, y heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido.

Description

Antagonistas del receptor 5 de melanocortina, de 1,4-diazepan-2-onas 3-sustituidas
Campo de la invenci6n
La presente invencion se refiere al campo de los antagonistas del receptor 5 de melanocortina. En particular, la presente invencion se refiere a una familia de 1,4-diazepan-2-onas y derivados de las mismas que son antagonistas del receptor 5 de melanocortina. La invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos.
Antecedentes de la invenci6n
El receptor 5 de melanocortina (MC5R; del ingles, melanocortin-5receptor) es un receptor acoplado a proteinas G (GPCR; del ingles, G-protein coupled receptor) que pertenece a la familia de los receptores de melanocortina. Hasta la fecha hay cinco receptores de melanocortina que han sido aislados y clonados: MC1R, MC2R, MC3R, MC4R y MC5R. Los receptores de melanocortina participan en una diversidad de funciones fisiologicas, proporcionando un numero de oportunidades para una intervencion terapeutica en procesos fisiologicos a traves de la alteracion (es decir, un aumento o una disminucion estadisticamente significativos) o modulacion (por ejemplo, suprarregulacion o infrarregulacion) de la actividad de senalizacion de los receptores de melanocortina.
Se han publicado revisiones sobre los receptores de melanocortina y su potencial como dianas para terapia (Wikberg, 2001; Bohm, 2006). Los miembros de la familia de los receptores de melanocortina son regulados por agonistas peptidicos naturales tales como la hormona ACTH y las hormonas estimulantes de melanocitos (a-, �-, Y-MSH; del ingles, a-, �-, Y-melanocyte-stimulating hormones) derivadas de pro-opiomelanocortina (POMC), y por antagonistas peptidicos tales como la proteina de senalizacion Agouti (ASP; del ingles, Agouti signal protein) y el peptido relacionado con Agouti (AGRP; del ingles, Agouti-related peptide). El MC1R se expresa ampliamente y esta asociado con la pigmentacion en melanocitos y con respuestas de inflamacion en muchas celulas implicadas en el sistema inmune. El MC2R difiere de los otros receptores de melanocortina en que solo se une a ACTH, pero no a ligandos de MSH. Se expresa mucho en la glandula suprarrenal y controla la sintesis de corticosteroides. El MC3R se encuentra en el cerebro, aunque tambien en otras partes del organismo, y parece que desempena un papel en la regulacion de la homeostasis de la energia y, posiblemente, en la disfuncion sexual. El MC4R se encuentra casi exclusivamente en el cerebro, con algunos comunicados sobre su presencia en otras partes. Ha sido acusadamente asociado con el control de la alimentacion y ha sido tambien implicado en el deseo sexual. El MC5R se expresa ampliamente en tejidos perifericos, particularmente en las glandulas exocrinas, expresandose tambien algun receptor en el cerebro. Dada la amplitud de la actividad asociada con los receptores de melanocortina, cuando se busca dirigirse a uno de estos receptores, es deseable hacerlo selectivamente con objeto de evitar efectos secundarios asociados con el antagonismo o agonismo de otro receptor de esta familia.
El MC5R ha sido clonado y expresado en multiples especies, incluyendo seres humanos en 1993 (aunque llamado MC2 en este documento) (Chhajlani, 1993), rata en 1994 (Griffon, 1994), ratones en 1994 (Gantz, 1994; Labbe, 1994) y en 1995 (Fathi, 1995), canido (Houseknecht, 2003), macaco rhesus (Huang, 2000), oveja (Barrett, 1994), pez cebra (Ringholm, 2002), carpin (Cerda-Reverter, 2003), mielga (Klovins, 2004), trucha arcoiris (Haitina, 2004) y gallina (Ling, 2004), identificandose tambien el gen MC5R en el cerdo (Kim, 2000). Se han publicado patentes que abarcan la secuencia de MC5R en seres humanos (Wikberg, 2002), ratones (Yamada, 1997), macaco rhesus (Fong, 2003) y perros (Houseknecht, 2003).
En el Documento WO 2003/013571 A1 se describen compuestos mimeticos de peptidos especificos de receptor de melanocortina que tienen una diversidad de estructuras y que incluyen derivados de diazepan-2-ona que no estan sustituidos en la posicion 5 del componente diazepan-2-ona.
En el Documento US 2003/232807 se describen compuestos heteroaromaticos que pueden actuar como agonistas de receptor de melanocortina. Especificamente, en el documento se describen compuestos que son derivados de piperazina y homopiperazina y se ensena que los compuestos descritos actuan como agonistas de receptor de melanocortina.
En el Documento WO 2003/068738 A1 tambien se describen compuestos heteroaromaticos que presentan actividad contra receptores de melanocortina. Especificamente, en este documento se describen derivados de pirrol de los que se afirma que son agonistas y antagonistas de receptores de melanocortina.
En el Documento WO 2008/017852 A1 se describe que derivados de piperazina pueden actuar como agonistas de receptor de melanocortina.
El MC5R ha sido implicado en la regulacion de la secrecion de sebo por diversos estudios, como se resumio en 2006 (Zhang, 2006). Los ratones que carecen de MC5R presentan una reducida produccion de sebo, como es
evidenciado por una acusada incapacidad de su pelaje para repeler el agua y por una reducida cantidad de sebo aislada de su pelo. Resulta significativo que, en general, estos ratones estaban por lo demas sanos, sin anormalidades claramente visibles (aspecto, comportamiento, crecimiento, masa muscular, masa adiposa, reproduccion, y niveles de corticosterona, glucosa e insulina basales e inducidos por estres) (Chen, 1997). En otros estudios se han identificado reducciones en feromonas, lo que causaba alteraciones en los comportamientos agresivos entre ratones (Caldwell, 2002; Morgan, 2004a; Morgan, 2004b; Morgan, 2006). Los ratones en que se han suprimido los ligandos nativos peptidicos de MC5R derivados de POMC muestran un fenotipo similar (Yaswen, 1999). Ratas a las que se habia inyectado a-MSH tenian indices de produccion de sebo aumentados un 30-37%, mientras que la extirpacion del lobulo neurointermedio (la fuente de MSH) causaba una disminucion del 35% en la produccion de sebo, la cual se restablecia tras la administracion de a-MSH (Thody, 1973). Se observo un efecto sinergico entre a-MSH y testosterona en ratas, aumentando la testosterona los volumenes de glandulas y celulas sebaceas (probablemente a traves de una proliferacion aumentada), aumentando la a-MSH la lipogenesis dermica, y aumentando la combinacion la secrecion de sebo (Thody, 1975a; Thody, 1975b).
A nivel celular se ha mostrado que los sebocitos humanos expresan MC5R, por medio de la deteccion de transcritos de MC5R en glandulas sebaceas microdisecadas (Thiboutot, 2000), la deteccion de MC5R en glandulas sebaceas faciales humanas por inmunotincion (Hatta, 2001), la deteccion de MC5R y mRNA de MC5R en glandulas sebaceas humanas, sebocitos humanos en cultivo y celulas de prepucio de rata (Thiboutot, 2000), y la deteccion de MC5R como particulas punteadas dentro de glandulas sebaceas por tincion con anticuerpos policlonales, que se ven en sebocitos diferenciados pero no en sebocitos no diferenciados (Zhang, 2006). Tambien se detecto mRNA de MC5R en glandulas sebaceas de la piel de ratones de tipo silvestre, pero no en cortes de piel de los ratones con MC5R suprimido (Chen, 1997). El tratamiento de sebocitos humanos con toxina colerica (ChT; del ingles, cholera toxin), extracto pituitario bovino (BPE; del ingles, bovine pituitary extract), a-MSH o NDP-MSH aumenta la formacion de gotitas lipidicas, la sintesis de escualeno y la expresion de MC5R (Zhang, 2003; Zhang, 2006). Aunque se han detectado tanto MC1R como MC5R en celulas sebaceas, el tratamiento de un cultivo celular de sebocitos humanos primarios con NDP-MSH o BPE causo un aumento sustancial de la expresion de MC5R humano con respecto a las condiciones con exencion de suero, lo que se correlacionaba con una diferenciacion de sebocitos. Lineas inmortalizadas de celulas sebaceas (SZ-95, TSS-1 y SEB-1) tambien presentan expresion de MC5R (Jeong, 2007; Smith, 2007a; Phan, 2007). Estos estudios sugieren que los antagonistas de MC5R podrian ser utiles en cuanto a reducir la secrecion de sebo en mamiferos y, por lo tanto, a tratar estados asociados con una excesiva secrecion de sebo.
Se hallo que una familia de derivados de 1,2,4-tiadiazol con actividad antagonista de MC5R (138-320 nM) reducia la formacion de sebo tanto en cultivos celulares de sebocitos humanos como cuando se aplicaban topicamente a piel humana injertada a ratones inmunodeficientes (Eisinger, 2003a-d, 2006a,b).
La excesiva secrecion de sebo, o seborrea, es un mal comun. Las glandulas sebaceas se encuentran por la mayor parte del cuerpo, con densas concentraciones de glandulas grandes en la cara, el cuero cabelludo y el tronco superior (Simpson y Cunliffe, pagina 43.1). La secrecion sebacea depende, en parte, de hormonas androgenicas, posiblemente mediada parcialmente por el procesamiento de testosterona hasta 5a-DHT (dihidrotestosterona) por la 5a-reductasa. El sebo consiste en una mezcla de lipidos especifica de la especie. En los seres humanos, consiste en aproximadamente 58% de gliceridos, 26% de esteres de cera, 12% de escualeno y 4% de colesterol/esteres de colesterol (Simpson y Cunliffe, pagina 43.5). La presencia de escualeno es una caracteristica casi exclusiva del sebo humano. La funcion del sebo no esta bien definida, pero se cree que tiene propiedades fungistaticas y desempena un papel en la perdida de humedad y la repulsion de agua de la epidermis (Simpson y Cunliffe, pagina 43.6; Danby, 2005; Porter 2001; Shuster, 1976; Kligman, 1963).
La excesiva secrecion de sebo ha sido asociada con el desarrollo del acne vulgar. El acne vulgar es una enfermedad comun que afecta de forma estimada al 80% de la poblacion del mundo en alguna fase de sus vidas. Es mas probable que una persona desarrolle acne que cualquier otra enfermedad, aunque la gravedad varia mucho (Simpson y Cunliffe, pagina 43.16). El acne alcanza los maximos de prevalencia y gravedad en los adolescentes con 14-19 anos de edad, con aproximadamente el 35-40% de ellos afectados, pero en un numero significativo de pacientes (7-24%) persiste mas alla de los 25 anos de edad (Simpson y Cunliffe, pagina 43.15). En un estudio se hallo que, de los pacientes tratados por acne, el 80% aun presentaba sintomas a los 30-40 anos de edad (Simpson y Cunliffe, pagina 43.16). Aunque el acne no es una enfermedad que constituye una amenaza para la vida, puede tener un gran impacto sobre la calidad de vida de los pacientes (Follador, 2006), mostrando un estudio de pacientes con acne grave que ejerce un impacto similar al de estados medicos cronicos mucho mas graves tales como el asma, la epilepsia, la diabetes, el dolor de espalda y la artritis (Mallon, 1999).
Se cree que cuatro factores esenciales estan implicados en la patogenesis del acne: (i) la produccion aumentada de sebo (seborrea), (ii) la hipercornificacion/bloqueo del conducto pilosebaceo (comedogenesis), (iii) la infeccion del conducto por P. acnes, y (iv) la inflamacion del conducto pilosebaceo (Simpson y Cunliffe, pagina 43.15; Williams, 2006). Diversos estudios han demostrado un claro vinculo entre la produccion aumentada de sebo y la presencia y gravedad del acne (Simpson y Cunliffe, pagina 43.17; Youn, 2005; Pierard, 1987; Harris, 1983; Cotterill, 1981; Thody, 1975c; Pochi, 1964). En un estudio en 2007 se hallo una correlacion entre excrecion de sebo y desarrollo de acne en ninos preadolescentes (Mourelatos, 2007). El sebo es el principal nutriente de P. acnes, por lo que la reduccion de sebo reducira la infeccion bacteriana y la respuesta inflamatoria subsiguientes.
Parece que las hormonas sexuales androgenicas desempenan un papel en el desarrollo del acne, con marcadas correlaciones con la produccion de sebo (Makrantonaki, 2007). La FDA ha aprobado dos pildoras anticonceptivas orales para el tratamiento del acne vulgar (Harper, 2005), y parece que estos compuestos actuan reduciendo la formacion de sebo mediada por androgenos. La dieta (Cordain, 2005; Smith, 2007b), el estres (Zouboulis, 2004) y factores geneticos (Goulden, 1999; Bataille, 2006) tambien pueden desempenar un papel en el acne, de nuevo potencialmente a traves de una produccion aumentada de sebo.
Los tratamientos actuales para el acne vulgar se centran predominantemente en tratar las fases de infeccion e inflamacion de la enfermedad, utilizandose un gran numero de diferentes formulaciones de antibioticos (por ejemplo, peroxido de benzoilo, tetraciclina, eritromicina y clindamicina) y retinoides (por ejemplo, acido retinoico, isotretinoina, adapaleno y tazaroteno) topicos, solos o en combinacion; algunos de estos tambien poseen accion antiinflamatoria (Simpson y Cunliffe, paginas 43.36-43.38). Muchos de estos tratamientos tienen una eficacia limitada, particularmente para los casos graves de acne. Un problema creciente es el desarrollo de cepas de P. acnes resistentes a antibioticos (Simpson y Cunliffe, paginas 43.37, 43.46; Williams, 2006). Tanto los retinoides como el peroxido de benzoilo topicos causan irritacion en la piel, y los retinoides pueden causar fotosensibilidad (Williams, 2006). Las terapias orales incluyen isotretinoina, antibioticos, hormonas y esteroides. Se ha mostrado que, en hembras, los antiandrogenos reducen la produccion de sebo (en aproximadamente un 40-80%, aunque sin grupo testigo de placebo) y mejoran el acne (Simpson y Cunliffe, pagina 43.44; Burke, 1984; Goodfellow, 1984). Las terapias basadas en laser y radiacion UV estan ganando aceptacion, y se cree que actuan por medio del calentamiento de la glandula sebacea, lo que va seguido de reduccion de la formacion de sebo, habiendose medido reducciones tanto en la formacion de sebo como en las lesiones por acne (Jih, 2006; Bhardwaj, 2005). De las muchas terapias disponibles para el acne, solo las terapias orales con isotretinoina y hormonas actuan regulando la glandula sebacea para reducir la secrecion de sebo (Clarke, 2007).
El tratamiento mas eficaz para el acne, la isotretinoina (acido 13-cis-retinoico, Roaccutane, Accutane) oral, se introdujo en 1983 y aun sigue siendo la terapia anti-acne mas clinicamente eficaz. Es el unico tratamiento conocido con una potente actividad supresora de sebo, reduciendo la excrecion de sebo en hasta un 90% despues de 8-12 semanas de terapia (60-70% en 2 semanas) (Simpson y Cunliffe, pagina 43.47; Jones, 1983; Goldstein, 1982; King, 1982). Por contraste, los retinoides topicos no tienen efecto alguno sobre la produccion de sebo. La isotretinoina oral es tambien antiinflamatoria, reduce la comedogenesis y reduce la infeccion por P. acnes. Aun no esta claro el mecanismo de accion, y parece que los metabolitos de la isotretinoina desempenan un papel significativo. La isotretinoina induce apoptosis y detencion del ciclo celular en un cultivo celular de sebocitos SEB-1 inmortalizados humanos (Nelson, 2006). Desafortunadamente, la isotretinoina oral tiene importantes efectos secundarios; lo mas significativo es que es un teratogeno y requiere un programa de registro para uso en EE.UU. La FDA ha emitido un aviso contra adquisiciones de isotretinoina por internet. Durante el tratamiento tambien se recomienda un ensayo sanguineo sobre funcion hepatica y lipidos en ayunas (Williams, 2006). La isotretinoina ha sido implicada (aunque no sustantivamente) en efectos psicologicos negativos, incluyendo el suicidio y la depresion (Marqueling, 2005).
Otras formas de acne, tales como el acne conglobata y el acne fulminans, pueden tambien responder a un agente reductor del sebo. A menudo se asocia la seborrea, o excesiva produccion de aceite cutaneo, con el acne grave. La dermatitis seborreica (SD; del ingles, seborrheic dermatitis) es una enfermedad cutanea asociada con zonas ricas en sebo del cuero cabelludo la cara y el tronco, con una piel enrojecida y escamosa con prurito, que afecta al 3-5% de la poblacion; la caspa representa una forma benigna de esta dermatitis, que afecta al 15-20% de la poblacion. La seborrea y la SD parecen mas comunes en pacientes con enfermedad de Parkinson o trastornos del estado de animo (paralisis facial, lesion supraorbital, poliomielitis, siringomielia, cuadriplejia, lesion unilateral en el ganglio de Gasser, y pacientes con VIH/sida) (Plewig, 1999). Ciertos estudios han mostrado que la dermatitis seborreica esta tambien asociada con la pancreatitis alcoholica cronica, el virus de la hepatitis C y diversos canceres. Es tambien comun en pacientes con trastornos geneticos, tales como el sindrome de Down, la enfermedad de Hailey-Hailey y el sindrome cardio-facio-cutaneo (Gupta, 2004). Los antagonistas de MC5R pueden ser utiles para tratar estos estados.
Aunque raros, se han descrito una diversidad de tumores que afectan a glandulas sebaceas o celulas sebaceas (por ejemplo, Ide, 1999; Mariappan, 2004; Kruse, 2003). El sindrome de Muir-Torre consiste en adenomas de glandulas sebaceas asociados con un adenocarcinoma interno (normalmente de colon, mama, ovario o prostata). La prevencion de la diferenciacion de celulas sebaceas puede proporcionar un tratamiento eficaz para detener el crecimiento tumoral. Se ha empleado isotretinoina oral con esta finalidad (Graefe, 2000). La hiperplasia sebacea es una hiperplasia benigna de las glandulas sebaceas, que genera pequenas papulas amarillentas en la superficie de la piel, normalmente en la cara. La enfermedad esta asociada con una excesiva proliferacion de sebocitos indiferenciados, pero sin excesiva formacion de sebo. Las glandulas sebaceas ectopicas (granos de Fordyce) son papulas amarillas similares halladas en la boca o en el tronco peniano. Ambas responden a la isotretinoina oral. Un
compuesto que redujera la proliferacion de sebocitos podria ser un tratamiento eficaz.
La a-MSH presenta efectos inmunosupresores en seres humanos, suprimiendo una diversidad de respuestas inflamatorias, y el MC5R ha sido implicado en estas actividades inmunomoduladoras. Se ha hallado que se expresa mRNA de MC5R con niveles elevados en celulas T cooperadoras (Th) CD4+ humanas y con niveles moderados en otros leucocitos humanos de sangre periferica (Andersen, 2005). En ratones, se detecto MC5R en los organos linfoides (Labbe, 1994) y se hallo MC5R en la superficie de prolinfocitos B de raton, donde parece mediar en la activacion de la ruta de senalizacion de JAK2 por a-MSH, potenciando la proliferacion celular (Buggy, 1998). Tambien parece que la induccion de celulas T reguladoras CD4+ CD25+ por a-MSH es a traves de MC5R (Taylor, 2001).
Por las razones anteriormente descritas, seria deseable proporcionar antagonistas de MC5R que pudieran ser utilizados en una diversidad de areas terapeuticas. La regulacion terapeutica de la transduccion de senales biologicas incluye la modulacion de procesos celulares mediados por MC5R, incluyendo, inter alia, la inhibicion o potenciacion de interacciones entre moleculas ligantes y activantes o desactivantes de MC5R, o de otros agentes que regulan actividades de MC5R. Una capacidad aumentada para regular asi MC5R puede facilitar el desarrollo de metodos para modular la secrecion de sebo u otros procesos biologicos, y para tratar estados asociados con dichas rutas, tal como el acne, como se describio anteriormente.
Los solicitantes presentes han identificado ahora una familia de 1,4-diazepan-2-onas que presentan actividad antagonista de MC5R, que deberian ser utiles en el tratamiento de estados relacionados con MC5R.
Sumario de la invenci6n
La presente invencion proporciona compuestos de formula (I):
Formula (I)
en donde:
Y es un grupo de formula -(CR9R10)n-;
X es seleccionado del grupo que consiste en -C(=O)-, -OC(=O)-, -NHC(=O)-, -(CR11R12)s- y -S(=O)2-;
Z es un grupo de formula -(CR13R14)q-;
R1 es seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido y heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido;
cada uno de R2y R3 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido y heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido;
R4 es seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-C18 Cenlazado opcionalmente sustituido, C(=O)R15, C(=O)NR16R17, -C(=NR16)NR17R18, SR20, SC(=O)R20, SO2R20, OR20, ONR16R17, OCR17R18R20, OC(=O)R20, OC(=O)OR20, OC(=O)NR16R17 y ONR16C(=NR17)NR18R19.
cada uno de R5a y R5b es independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, halogeno, alquilo C1-C12, hidroxialquilo C1-C12 y haloalquilo C1-C12, o
uno o mas de R5a y R5b, cuando se toman junto con uno o mas de R6, R7 y R8 y los atomos a los que estan unidos, forman un componente seleccionado del grupo que consiste en un cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido, y heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido;
cada uno de R6, R7 y R8 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, halogeno, hidroxilo, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, heteroalquenilo C1-C10 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carboxilo opcionalmente sustituido, alquiloxilo C1-C12, y tio opcionalmente sustituido, o
(a)
cuando se toman junto con el atomo de carbono al que estan unidos, dos o mas de R6, R7 y R8 forman un componente seleccionado del grupo que consiste en alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido, y heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido, o
(b)
uno o mas de R6, R7 y R8, cuando se toman junto con uno o mas de R5a y R5b y los atomos a los que estan unidos, forman un componente seleccionado del grupo que consiste en un cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido, y heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido;
cada uno de R9 y R10 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido;
cada uno de R11 y R12 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido;
cada uno de R13 y R14 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, halogeno, OH, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, arilo C6-C18, haloalquilo C1-C12, hidroxialquilo C1-C12, alquiloxilo C1-C12, y haloalquiloxilo C1-C12, o
cuando se toman junto con el carbono al que estan unidos, R13 y R14 forman un grupo cicloalquilo C3-C12,o
uno de R13 y R14, cuando se toma junto con uno de R15 y R20 y los atomos a los que estan unidos, forman un grupo ciclico;
R15 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido y heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido;
cada uno de R16, R17, R18, R19 y R20 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido y heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido, o
dos cualesquiera de R16, R17, R18, R19 y R20, cuando se toman junto con los atomos a los que estan unidos, forman un grupo ciclico opcionalmente sustituido, o
R15 o R20, cuando se toma junto con uno de R13 y R14 y los atomos a los que estan unidos, forman un grupo ciclico;
n es un numero entero seleccionado del grupo que consiste en 1, 2, 3 y 4;
q es un numero entero seleccionado del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3, 4 y 5;
r es un numero entero seleccionado del grupo que consiste en 1, 2, 3 y 4; y
s es un numero entero seleccionado del grupo que consiste en 1, 2, 3 y 4;
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
La invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que incluyen un compuesto de la invencion con un vehiculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable.
Descripci6n detallada de la invenci6n
En esta memoria descriptiva se utilizan diversos terminos que son bien conocidos por un destinatario experto. Sin embargo, con fines de claridad, se definiran diversos terminos.
Como se emplea en esta memoria, el termino quot;no sustituidoquot; significa que no hay sustituyente alguno o que los unicos sustituyentes son hidrogenos.
La expresion quot;opcionalmente sustituidoquot;, como se emplea a lo largo de la memoria descriptiva, significa que el grupo puede estar adicionalmente sustituido o fusionado (para formar un sistema policiclico condensado), o no, con uno o mas grupos sustituyentes que no son hidrogeno. En ciertas realizaciones, los grupos sustituyentes son uno o mas grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halogeno, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquenilo, heterocicloalquilalquenilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, arilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alquiloxilo, alquiloxialquilo, alquiloxicicloalquilo, alquiloxiheterocicloalquilo, alquiloxiarilo, alquiloxiheteroarilo, alquiloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alqueniloxilo, alquiniloxilo, cicloalquiloxilo, cicloalqueniloxilo, heterocicloalquiloxilo, heterocicloalqueniloxilo, ariloxilo, fenoxilo, benciloxilo, heteroariloxilo, arilalquiloxilo, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, sulfinilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, aminosulfinilaminoalquilo, -C(=O)OH, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, C(=O)NRaRb, C(=NOH)Ra, C(=NRa)NRbRc, NRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)ORb, NRaC(=O)NRbRc, NRaC(=NRb)NRcRd, NRaSO2Rb, -SRa, SO2NRaRb, -ORa, OC(=O)NRaRb, OC(=O)Ra y acilo,
en donde cada uno de Ra, Rb, Rc y Rd es independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C12, cicloalquenilo C3-C12, heterocicloalquilo C1-C12, heterocicloalquenilo C1-C12, arilo C6-C18, heteroarilo C1-C18 y acilo, o dos o mas cualesquiera de Ra, Rb, Rc y Rd, cuando se toman junto con los atomos a los que estan unidos, forman un sistema anular heterociclico con de 3 a 12 atomos anulares.
En una realizacion, cada sustituyente opcional es independientemente seleccionado del grupo que consiste en: halogeno, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alquiloxilo, alquiloxialquilo, alquiloxiarilo, alquiloxiheteroarilo, alqueniloxilo, alquiniloxilo, cicloalquiloxilo, cicloalqueniloxilo, heterocicloalquiloxilo, heterocicloalqueniloxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquiloxilo, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, aminoalquilo, -COOH, -SH y acilo.
Los ejemplos de sustituyentes opcionales particularmente adecuados incluyen F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, OH, OCH3, CF3, OCF3, NO2, NH2 y CN.
En las definiciones de un numero de sustituyentes se afirma mas adelante que quot;el grupo puede ser un grupo terminal
o un grupo puentequot;. Con esto se pretende significar que con el uso de la expresion se pretende abarcar la situacion en que el grupo es un conector entre otras dos porciones de la molecula, asi como en que es un componente terminal. Utilizando el termino quot;alquiloquot; como un ejemplo, en ciertas publicaciones se utilizaria el termino quot;alquilenoquot; para un grupo puente y, por lo tanto, en estas otras publicaciones hay una distincion entre los terminos quot;alquiloquot; (grupo terminal) y quot;alquilenoquot; (grupo puente). En la presente solicitud no se hace tal distincion y la mayoria de los grupos pueden ser un grupo puente o un grupo terminal.
Varios terminos van seguidos del modificador que indica el numero de atomos de carbono presentes en el componente. Por ejemplo, el modificador quot;C1-C6quot; detras del termino quot;alquiloquot; indica que el componente alquilico tiene de 1 a 6 atomos de carbono. Ademas, el modificador quot;C1-C18quot; detras del termino quot;heteroariloquot; indica que el anillo heteroaromatico puede tener de 1 a 18 atomos de carbono como parte del numero total de atomos en el sistema anular.
quot;Aciloquot; significa un grupo R-C(=O)- en que el grupo R puede ser un grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo
o heteroarilo, como se definen en esta memoria. Los ejemplos de acilo incluyen acetilo y benzoilo. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, esta enlazado al resto de la molecula a traves del carbono carbonilico.
quot;Acilaminoquot; significa un grupo R-C(=O)-NH- en que el grupo R puede ser un grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, como se definen en esta memoria. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, esta enlazado al resto de la molecula a traves del atomo de nitrogeno.
quot;Alqueniloquot;, como un grupo o parte de un grupo, significa un grupo hidrocarbonado alifatico que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado, teniendo preferiblemente 2-14 atomos de carbono, mas preferiblemente 2-12 atomos de carbono, lo mas preferiblemente 2-6 atomos de carbono, en la cadena normal. El grupo puede contener una pluralidad de dobles enlaces en la cadena normal, y la orientacion alrededor de cada uno es independientemente E o Z. Los grupos alquenilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo y nonenilo. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente.
quot;Alqueniloxiloquot; se refiere a un grupo alquenil-O- en que el alquenilo es como se define en esta memoria. Los grupos alqueniloxilo preferidos son grupos alqueniloxilo C1-C6. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, esta enlazado al resto de la molecula a traves del atomo de oxigeno.
quot;Alquiloquot;, como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo hidrocarbonado alifatico lineal o ramificado, preferiblemente un alquilo C1-C14, mas preferiblemente un alquilo C1-C10, lo mas preferiblemente un alquilo C1-C6 a menos que se indique otra cosa. Los ejemplos de sustituyentes alquilicos C1-C6 lineales y ramificados adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, hexilo y similares. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente.
quot;Alquilaminoquot; incluye tanto monoalquilamino como dialquilamino, a menos que se especifique. quot;Monoalquilaminoquot; significa un grupo alquil-NH- en que el alquilo es como se define en esta memoria. quot;Dialquilaminoquot; significa un grupo (alquil)2N- en que cada alquilo puede ser igual o diferente y cada uno es como se define en esta memoria para alquilo. El grupo alquilo es preferiblemente un grupo alquilo C1-C6. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, esta enlazado al resto de la molecula a traves del atomo de nitrogeno.
quot;Alquilaminocarboniloquot; se refiere a un grupo de formula (alquil)x(H)yNC(=O)- en que x es 1 o 2, y la suma de x+y = 2. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, esta enlazado al resto de la molecula a traves del carbono carbonilico.
quot;Alquiloxiloquot; se refiere a un grupo alquil-O-en que el alquilo es como se define en esta memoria. Preferiblemente, el alquiloxilo es un alquiloxilo C1-C6. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metoxilo y etoxilo. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente.
quot;Alquiloxialquiloquot; se refiere a un grupo alquiloxi-alquil-en que los componentes alquiloxilo y alquilo son como se definen en esta memoria. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, esta enlazado al resto de la molecula a traves del grupo alquilo.
quot;Alquiloxiariloquot; se refiere a un grupo alquiloxi-aril- en que los componentes alquiloxilo y arilo son como se definen en esta memoria. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, esta enlazado al resto de la molecula a traves del grupo arilo.
quot;Alquiloxicarboniloquot; se refiere a un grupo alquil-O-C(=O)- en que el alquilo es como se define en esta memoria. El grupo alquilo es preferiblemente un grupo alquilo C1-C6. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, esta enlazado al resto de la molecula a traves del carbono carbonilico.
quot;Alquiloxicicloalquiloquot; se refiere a un grupo alquiloxi-cicloalquil- en que los componentes alquiloxilo y cicloalquilo son como se definen en esta memoria. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, esta enlazado al resto de la molecula a traves del grupo cicloalquilo.
quot;Alquiloxiheteroariloquot; se refiere a un grupo alquiloxi-heteroaril-en que los componentes alquiloxilo y heteroarilo son como se definen en esta memoria. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, esta enlazado al resto de la molecula a traves del grupo heteroarilo.
quot;Alquiloxiheterocicloalquiloquot; se refiere a un grupo alquiloxi-heterocicloalquil- en que los componentes alquiloxilo y heterocicloalquilo son como se definen en esta memoria. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, esta enlazado al resto de la molecula a traves del grupo heterocicloalquilo.
quot;Alquilsulfiniloquot; significa un grupo alquil-S-(=O)- en que el alquilo es como se define en esta memoria. El grupo alquilo es preferiblemente un grupo alquilo C1-C6. Los grupos alquilsulfinilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, metilsulfinilo y etilsulfinilo. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, esta enlazado al resto de la molecula a traves del atomo de azufre.
quot;Alquilsulfoniloquot; se refiere a un grupo alquil-S(=O)2-en que el alquilo es como se define en esta memoria. El grupo alquilo es preferiblemente un grupo alquilo C1-C6. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilsulfonilo y etilsulfonilo. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, esta enlazado al resto de la molecula a traves del atomo de azufre.
quot;Alquiniloquot;, como un grupo o parte de un grupo, significa un grupo hidrocarbonado alifatico que contiene un triple enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado, teniendo preferiblemente 2-14 atomos de carbono, mas preferiblemente 2-12 atomos de carbono, mas preferiblemente 2-6 atomos de carbono, en la cadena normal. Las estructuras ejemplares incluyen, pero no se limitan a, etinilo y propinilo. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente.
quot;Alquiniloxiloquot; se refiere a un grupo alquinil-O-en que el alquinilo es como se define en esta memoria. Los grupos alquiniloxilo preferidos son grupos alquiniloxilo C1-C6. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, esta enlazado al resto de la molecula a traves del atomo de oxigeno.
quot;Aminoalquiloquot; significa un grupo NH2-alquil- en que el grupo alquilo es como se define en esta memoria. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, esta enlazado al resto de la molecula a traves del grupo alquilo.
quot;Aminosulfoniloquot; significa un grupo NH2-S(=O)2-. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, esta enlazado al resto de la molecula a traves del atomo de azufre.
quot;Ariloquot;, como un grupo o parte de un grupo, significa (i) un carbociclo (estructura anular cuyos atomos anulares son todos carbonos) aromatico, monociclico o policiclico fusionado, y opcionalmente sustituido, que tiene preferiblemente de 5 a 12 atomos por anillo. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo y similares; y (ii) un componente carbociclico aromatico, biciclico, parcialmente saturado y opcionalmente sustituido en que un fenilo y un grupo cicloalquilo C5-7 o cicloalquenilo C5-7 estan fusionados entre si para formar una estructura ciclica, tal como tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Tipicamente, un grupo arilo es un grupo arilo C6-C18.
quot;Arilalqueniloquot; significa un grupo aril-alquenil-en que el arilo y el alquenilo son como se definen en esta memoria. Los grupos arilalquenilo ejemplares incluyen fenilalilo. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, esta enlazado al resto de la molecula a traves del grupo alquenilo.
quot;Arilalquiloquot; significa un grupo aril-alquil-en que los componentes arilo y alquilo son como se definen en esta memoria. Los grupos arilalquilo preferidos contienen un componente alquilico C1-5. Los grupos arilalquilo ejemplares incluyen bencilo, fenetilo, 1-naftalenometilo y 2-naftalenometilo. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, esta enlazado al resto de la molecula a traves del grupo alquilo.
quot;Arilalquiloxiloquot; se refiere a un grupo aril-alquil-O-en que el alquilo y el arilo son como se definen en esta memoria. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, esta enlazado al resto de la molecula a traves del atomo de oxigeno.
quot;Arilaminoquot; incluye tanto monoarilamino como diarilamino, a menos que se especifique. Monoarilamino significa un grupo de formula arilNH-en que el arilo es como se define en esta memoria. Diarilamino significa un grupo de formula (aril)2N- en que cada arilo puede ser igual o diferente y cada uno es como se define en esta memoria para arilo. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, esta enlazado al resto de la molecula a traves del atomo de nitrogeno.
quot;Arilheteroalquiloquot; significa un grupo aril-heteroalquil- en que los componentes arilo y heteroalquilo son como se definen en esta memoria. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, esta enlazado al resto de la molecula a traves del grupo heteroalquilo.
quot;Ariloxiloquot; se refiere a un grupo aril-O- en que el arilo es como se define en esta memoria. Preferiblemente, el ariloxilo es un ariloxilo C6-C18, mas preferiblemente un ariloxilo C6-C10. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, esta enlazado al resto de la molecula a traves del atomo de oxigeno.
quot;Arilsulfoniloquot; significa un grupo aril-S(=O)2- en que el grupo arilo es como se define en esta memoria. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, esta enlazado al resto de la molecula a traves del atomo de azufre.
Un quot;enlacequot; es una union entre atomos en un compuesto o una molecula. El enlace puede ser un enlace sencillo, un doble enlace o un triple enlace.
quot;Grupo ciclicoquot; se refiere a un sistema anular monociclico, biciclico o policiclico, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado. Los ejemplos de grupos ciclicos incluyen cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo.
quot;Cicloalqueniloquot; significa un sistema anular monociclico o multiciclico no aromatico que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene preferiblemente 5-10 atomos de carbono por anillo. Los anillos cicloalquenilicos monociclicos ejemplares incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo. El grupo cicloalquenilo puede estar sustituido con uno o mas grupos sustituyentes. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente.
quot;Cicloalquiloquot; se refiere a un carbociclo saturado monociclico o policiclico fusionado o espiro que contiene preferiblemente de 3 a 9 carbonos por anillo, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares, a menos que se especifique otra cosa. Incluye sistemas monociclicos tales como ciclopropilo y ciclohexilo, sistemas biciclicos tales como decalina, y sistemas policiclicos tales como adamantano. El grupo puede ser un grupo terminal
o un grupo puente.
quot;Cicloalquilalquiloquot; significa un grupo cicloalquil-alquil- en que los componentes cicloalquilo y alquilo son como se definen en esta memoria. Los grupos monocicloalquilalquilo ejemplares incluyen ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y cicloheptilmetilo. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, esta enlazado al resto de la molecula a traves del grupo alquilo.
quot;Cicloalquilalqueniloquot; significa un grupo cicloalquil-alquenil-en que los componentes cicloalquilo y alquenilo son como se definen en esta memoria. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, esta enlazado al resto de la molecula a traves del grupo alquenilo.
quot;Cicloalquilheteroalquiloquot; significa un grupo cicloalquil-heteroalquil- en que los componentes cicloalquilo y heteroalquilo son como se definen en esta memoria. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, esta enlazado al resto de la molecula a traves del grupo heteroalquilo.
quot;Cicloalquiloxiloquot; se refiere a un grupo cicloalquil-O- en que el cicloalquilo es como se define en esta memoria. Preferiblemente, el cicloalquiloxilo es un cicloalquiloxilo C1-C6. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropanoxilo y ciclobutanoxilo. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, esta enlazado al resto de la molecula a traves del atomo de oxigeno.
quot;Cicloalqueniloxiloquot; se refiere a un grupo cicloalquenil-O-en que el cicloalquenilo es como se define en esta memoria. Preferiblemente, el cicloalqueniloxilo es un cicloalqueniloxilo C1-C6. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, esta enlazado al resto de la molecula a traves del atomo de oxigeno.
quot;Haloalquiloquot; se refiere a un grupo alquilo como el definido en esta memoria en que uno o mas de los atomos de hidrogeno han sido sustituidos por un atomo de halogeno seleccionado del grupo que consiste en fluor, cloro, bromo y yodo. Un grupo haloalquilo tiene tipicamente la formula CnH(2n+1-m)Xm, en donde cada X es independientemente seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, Br e I. En grupos de este tipo, n es tipicamente de 1 a 10, mas preferiblemente de 1 a 6, lo mas preferiblemente de 1 a 3. m es tipicamente de 1 a 6, mas preferiblemente de 1 a 3. Los ejemplos de haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo.
quot;Haloalqueniloquot; se refiere a un grupo alquenilo como el definido en esta memoria en que uno o mas de los atomos de hidrogeno han sido sustituidos por un atomo de halogeno independientemente seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, Br e I.
quot;Haloalquiniloquot; se refiere a un grupo alquinilo como el definido en esta memoria en que uno o mas de los atomos de hidrogeno han sido sustituidos por un atomo de halogeno independientemente seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, Br e I.
quot;Halogenoquot; representa cloro, fluor, bromo o yodo.
quot;Heteroalquiloquot; se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene preferiblemente de 2 a 14 carbonos, mas preferiblemente de 2 a 10 carbonos, en la cadena, uno o mas de los cuales ha sido sustituido por un heteroatomo seleccionado de entre S, O, P y N. Los heteroalquilos ejemplares incluyen eteres alquilicos, alquilaminas secundarias y terciarias, amidas, sulfuros de alquilo, y similares. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente.
quot;Heteroariloquot;, sea solo o sea como parte de un grupo, se refiere a grupos que contienen un anillo aromatico (preferiblemente un anillo aromatico de 5 o 6 miembros) que tiene uno o mas heteroatomos como atomos anulares en el anillo aromatico, siendo atomos de carbono el resto de los atomos anulares. Los heteroatomos adecuados incluyen nitrogeno, oxigeno y azufre. Los ejemplos de heteroarilo incluyen tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, benzoimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzoisotiazol, nafto[2,3-b]tiofeno, furano, isoindolizina, xantoleno, fenoxatina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, tetrazol, indol, isoindol, 1H-indazol, purina, quinoleina, isoquinoleina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, cinnolina, carbazol, fenantridina, acridina, fenazina, tiazol, isotiazol, fenotiazina, oxazol, isoxazol, furazano, fenoxazina, 2-, 3-o 4-piridilo, 2-, 3-, 4-, 5- u 8quinoleilo, 1-, 3-, 4- o 5-isoquinoleinilo, 1-, 2- o 3-indolilo, y 2- o 3-tienilo. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente.
quot;Heteroarilalquiloquot; significa un grupo heteroaril-alquil-en que los componentes heteroarilo y alquilo son como se definen en esta memoria. Los grupos heteroarilalquilo preferidos contienen un componente alquilo inferior. Los grupos heteroarilalquilo ejemplares incluyen piridilmetilo. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, esta enlazado al resto de la molecula a traves del grupo alquilo.
quot;Heteroarilalqueniloquot; significa un grupo heteroaril-alquenil-en que los componentes heteroarilo y alquenilo son como se definen en esta memoria. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, esta enlazado al resto de la molecula a traves del grupo alquenilo.
quot;Heteroarilheteroalquiloquot; significa un grupo heteroaril-heteroalquil-en que los componentes heteroarilo y heteroalquilo son como se definen en esta memoria. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, esta enlazado al resto de la molecula a traves del grupo heteroalquilo.
quot;Heteroariloxiloquot; se refiere a un grupo heteroaril-O- en que el heteroarilo es como se define en esta memoria. Preferiblemente, el heteroariloxilo es un heteroariloxilo C1-C12. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, esta enlazado al resto de la molecula a traves del atomo de oxigeno.
quot;Heterociclicoquot; se refiere a un sistema anular monociclico, biciclico o policiclico, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que contiene al menos un heteroatomo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, azufre y oxigeno como un atomo anular. Los ejemplos de componentes heterociclicos incluyen heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo.
quot;Heterocicloalqueniloquot; se refiere a un heterocicloalquilo como el definido en esta memoria pero que contiene al menos un doble enlace. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente.
quot;Heterocicloalquiloquot; se refiere a un anillo saturado monociclico, biciclico o policiclico que contiene al menos un heteroatomo seleccionado de entre nitrogeno, azufre y oxigeno, preferiblemente de 1 a 3 heteroatomos en al menos un anillo. Cada anillo tiene preferiblemente de 3 a 10 miembros, mas preferiblemente de 4 a 7 miembros. Los ejemplos de sustituyentes heterocicloalquilo adecuados incluyen pirrolidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofuranilo, piperidilo, piperazilo, tetrahidropiranilo, morfilino, 1,3-diazapano, 1,4-diazapano, 1,4-oxazepano y 1,4-oxatiapano. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente.
quot;Heterocicloalquilalquiloquot; se refiere a un grupo heterocicloalquil-alquil- en que los componentes heterocicloalquilo y alquilo son como se definen en esta memoria. Los grupos heterocicloalquilalquilo ejemplares incluyen (2tetrahidrofuril)metilo y (2-tetrahidrotiofuranil)metilo. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, esta enlazado al resto de la molecula a traves del grupo alquilo.
quot;Heterocicloalquilalqueniloquot; se refiere a un grupo heterocicloalquil-alquenil-en que los componentes heterocicloalquilo y alquenilo son como se definen en esta memoria. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, esta enlazado al resto de la molecula a traves del grupo alquenilo.
quot;Heterocicloalquilheteroalquiloquot; significa un grupo heterocicloalquil-heteroalquil-en que los componentes heterocicloalquilo y heteroalquilo son como se definen en esta memoria. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, esta enlazado al resto de la molecula a traves del grupo heteroalquilo.
quot;Heterocicloalquiloxiloquot; se refiere a un grupo heterocicloalquil-O- en que el heterocicloalquilo es como se define en esta memoria. Preferiblemente, el heterocicloalquiloxilo es un heterocicloalquiloxilo C1-C6. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, esta enlazado al resto de la molecula a traves del atomo de oxigeno.
quot;Heterocicloalqueniloxiloquot; se refiere a un grupo heterocicloalquenil-O-en que el heterocicloalquenilo es como se define en esta memoria. Preferiblemente, el heterocicloalqueniloxilo es un heterocicloalqueniloxilo C1-C6. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, esta enlazado al resto de la molecula a traves del atomo de oxigeno.
quot;Hidroxialquiloquot; se refiere a un grupo alquilo como el definido en esta memoria en que uno o mas de los atomos de hidrogeno han sido sustituidos por un grupo OH. Un grupo hidroxialquilo tiene tipicamente la formula CnH(2n+1m)(OH)m. En grupos de este tipo, n es tipicamente de 1 a 10, mas preferiblemente de 1 a 6, lo mas preferiblemente de 1 a 3. m es tipicamente de 1 a 6, mas preferiblemente de 1 a 3.
quot;Alquilo inferiorquot;, como un grupo, significa, a menos que se especifique otra cosa, un grupo hidrocarbonado alifatico que puede ser lineal o ramificado y que tiene de 1 a 6 atomos de carbono en la cadena, mas preferiblemente de 1 a 4 carbonos, tal como metilo, etilo, propilo (n-propilo o isopropilo) o butilo (n-butilo, isobutilo o terc-butilo). El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente.
quot;Sulfiniloquot; significa un grupo R-S(=O)- en que el grupo R puede ser OH o un grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, como se definen en esta memoria. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, esta enlazado al resto de la molecula a traves del atomo de azufre.
quot;Sulfinilaminoquot; significa un grupo R-S(=O)-NH- en que el grupo R puede ser OH o un grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, como se definen en esta memoria. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, esta enlazado al resto de la molecula a traves del atomo de nitrogeno.
quot;Sulfoniloquot; significa un grupo R-S(=O)2-en que el grupo R puede ser OH o un grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, como se definen en esta memoria. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, esta enlazado al resto de la molecula a traves del atomo de azufre.
quot;Sulfonilaminoquot; significa un grupo R-S(=O)2-NH-. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, esta enlazado al resto de la molecula a traves del atomo de nitrogeno.
Tambien se describen formas isomeras que incluyen diastereoisomeros, enantiomeros, tautomeros, e isomeros geometricos en isomero de configuracion quot;Equot; o quot;Zquot; o en una mezcla de isomeros E y Z. Tambien se entiende que algunas formas isomeras, tales como diastereomeros, enantiomeros e isomeros geometricos, pueden ser separadas por metodos fisicos y/o quimicos y por los expertos en la tecnica.
Algunos de los compuestos de las realizaciones descritas pueden existir como estereoisomeros individuales, racematos, y/o mezclas de enantiomeros y/o diastereomeros. Se pretende que todos los citados estereoisomeros individuales, racematos y mezclas de los mismos esten dentro del alcance del contenido descrito y reivindicado.
La presente invencion incluye todos los compuestos de formula (I) farmaceuticamente aceptables e isotopicamente marcados en que uno o mas atomos tienen el mismo numero atomico normalmente hallado en la naturaleza pero una masa atomica o numero masico diferente de la masa atomica o numero masico normalmente hallado en la naturaleza.
Los ejemplos de isotopos adecuados para inclusion en los compuestos de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 13C y 14C, cloro, tal como 36Cl, fluor, tal como 18F, yodo, tales como 123I y 125I, nitrogeno, tales como 13N y 15N, oxigeno, tales como 15O, 17O y 18O, fosforo, tal como 32P, y azufre, tal como 35S.
Ciertos compuestos de formula (I) isotopicamente marcados, por ejemplo, aquellos que llevan incorporado un isotopo radiactivo, son utiles en estudios sobre distribucion tisular de farmacos y/o sustratos. Los isotopos radiactivos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente utiles para este fin a la vista de su facilidad de incorporacion y los rapidos medios de deteccion.
La sustitucion con isotopos mas pesados, tal como el deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas que son el resultado de una mayor estabilidad metabolica, tal como, por ejemplo, una semivida in vivo aumentada o unos requisitos de dosificacion reducidos, y, por lo tanto, se puede preferir en ciertas circunstancias.
La sustitucion con isotopos que emiten positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser util en estudios mediante topografia por emision de positrones (PET; del ingles, positron emission topography) para examinar la ocupacion de receptores de sustratos.
Los compuestos de formula (I) isotopicamente marcados pueden ser generalmente preparados mediante tecnicas convencionales conocidas por los expertos en la tecnica o mediante procedimientos analogos a los descritos en los Ejemplos y las Preparaciones adjuntas usando apropiados reactivos isotopicamente marcados en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.
Ademas, se pretende que la formula (I) abarque, cuando sea aplicable, formas solvatadas asi como no solvatadas de los compuestos. De esta manera, cada formula incluye compuestos que tienen la estructura indicada, incluyendo las formas hidratadas asi como las no hidratadas.
La expresion quot;sales farmaceuticamente aceptablesquot; se refiere a sales que conservan la deseada actividad biologica de los compuestos anteriormente identificados, e incluye sales farmaceuticamente aceptables por adicion de acido y por adicion de base. Se pueden preparar adecuadas sales farmaceuticamente aceptables de compuestos de Formula (I) por adicion de acido a partir de un acido inorganico o a partir de un acido organico. Los acidos clorhidrico, sulfurico y fosforico son ejemplos de dichos acidos inorganicos. Se pueden seleccionar acidos organicos apropiados a partir de las clases carboxilica y sulfonica alifatica, cicloalifatica, aromatica y heterociclica de acidos organicos, ejemplos de los cuales son los acidos formico, acetico, propionico, succinico, glicolico, gluconico, lactico, malico, tartarico, citrico, fumarico, maleico, alquilsulfonico y arilsulfonico. En Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a edicion, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, EE.UU., 1995, se puede hallar informacion adicional sobre sales farmaceuticamente aceptables. En el caso de agentes que sean solidos, los expertos en la tecnica entienden que los compuestos, agentes y sales de la invencion pueden existir en diferentes formas cristalinas o polimorficas, pretendiendose que todas ellas esten dentro del alcance de la presente invencion y las formulas especificadas.
5 quot;Profarmacoquot; significa un compuesto que experimenta la conversion en un compuesto de formula (I) dentro de un sistema biologico, normalmente por medios metabolicos (por ejemplo, por hidrolisis, reduccion u oxidacion). Por ejemplo, un profarmaco ester de un compuesto de formula (I) que contiene un grupo hidroxilo puede ser convertible por hidrolisis in vivo en la molecula parental. Son esteres adecuados de compuestos de formula (I) que contienen un grupo hidroxilo, por ejemplo, los acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos,
10 succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis-�-hidroxinaftoatos, gestisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinatos. Como otro ejemplo, un profarmaco ester de un compuesto de formula (I) que contiene un grupo carboxilo puede ser convertible por hidrolisis in vivo en la molecula parental (son ejemplos de profarmacos ester los descritos por F. J. Leinweber, Drug Metab. Res. 18: 379, 1987). Similarmente, un profarmaco acilico de un compuesto de formula (I)
15 que contiene un grupo amino puede ser convertible por hidrolisis in vivo en la molecula parental [en quot;Prodrugs: Challenges and Rewardsquot; (Partes 1 y 2), redactado por V. Stella, R. Borchardt, M. Hageman, R. Oliyai, H. Maag y J. Tilley, Springer, 2007, se describen muchos ejemplos de profarmacos para estos y otros grupos funcionales, incluyendo aminas].
Como con cualquier grupo de compuestos estructuralmente relacionados que poseen una utilidad particular, ciertas 20 realizaciones de variables de los compuestos de Formula (I) son particularmente utiles en su aplicacion de uso final.
En los compuestos de la invencion, Y es un grupo de formula -(CR9R10)n-. En una realizacion de la invencion, n es 1 e Y es -CR9R10-. En otra realizacion de la invencion, n es 2 e Y es -CR9R10CR9R10-.
En una realizacion de los compuestos de la invencion, cada uno de R9 y R10 es independientemente seleccionado de entre H y CH3. En una realizacion especifica, tanto R9 como R10 son H. En consecuencia, en una realizacion de la
25 invencion, Y es -CH2-. En otra realizacion de la invencion, Y es -CH2CH2-. En aun una realizacion mas de la invencion, Y es -C(CH3)2-.
En una realizacion de los compuestos de la invencion, R2 es H o alquilo C1-C6. En una realizacion especifica, R2 es
H.
En una realizacion de los compuestos de la invencion, R3 es H o alquilo C1-C6. En una realizacion especifica, R3 es 30 H.
En una realizacion de los compuestos de la invencion, X es seleccionado del grupo que consiste en -C(=O)- y (CR11R12)s-. En una realizacion especifica, X es -C(=O)-. En una realizacion de la invencion en que X es -(CR11R12)s, s es 1. En otra realizacion de la invencion en que X es -(CR11R12)s-, s es 2. En una forma de cada una de estas realizaciones, cada uno de R11 y R12 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo C1
35 C6. En una realizacion especifica, tanto R11 como R12 son H y s es 1, de modo que X es -CH2-.
En una realizacion de los compuestos de la invencion, Y es CH2, R2 es H, R3 es H, y X es -C(=O)-. Esto proporciona compuestos de formula (II)
Formula (II) 40 en donde R1, R4, R5a, R5b, R6, R7, R8, Z y r son como se definieron para la formula (I). En una realizacion de los compuestos de la invencion y, en particular, los compuestos de formula (I) y formula (II), r es seleccionado del grupo que consiste en 1, 2, 3 y 4. En una realizacion especifica, r es 1. En otra realizacion
especifica, r es 2. En aun otra realizacion especifica, r es 3. En aun una realizacion especifica mas, r es 4.
En una realizacion de los compuestos de la invencion y, en particular, los compuestos de formula (I) y formula (II), R5a y R5b son independientemente seleccionados de entre H y alquilo C1-C6. En una realizacion, cada uno de R5a y R5b es independientemente seleccionado de entre H y CH3. En una realizacion especifica, tanto R5a como R5b son H. En aun otra realizacion, al menos uno de R5a y R5b, cuando se toman junto con al menos uno de R6, R7 y R8 y los atomos a los que estan unidos, forman un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido. En una realizacion especifica, al menos uno de R5a y R5b, cuando se toma junto con al menos uno de R6, R7 y R8 y los atomos a los que estan unidos, forma un grupo ciclohexilo.
En una realizacion de los compuestos de la invencion, Y es CH2, R2 es H, R3 es H, R5a y R5b son H, X es -C(=O)-, y r es 1. Esto proporciona compuestos de formula (III)
Formula (III)
en donde R1, R4, R6, R7, R8 y Z son como se definieron para la formula (I).
En una realizacion de los compuestos de la invencion y, en particular, los compuestos de formulas (I), (II) y (III), R13 y R14 son H, de modo que Z es un grupo de formula -(CH2)q-donde q es como se definio anteriormente.
En una realizacion de los compuestos de la invencion, q es un numero entero seleccionado del grupo que consiste en 1, 2, 3 y 4. En una realizacion especifica, q es 1. En otra realizacion especifica, q es 2; y en aun una realizacion especifica mas, q es 3. En aun una realizacion especifica mas, q es 4. Esto proporciona compuestos en que Z es -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3- y -(CH2)4-, respectivamente.
En una realizacion de los compuestos de la invencion y, en particular, los compuestos de formulas (I), (II) y (III), R4 es seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-C18 C-enlazado opcionalmente sustituido, C(=O)NR16R17, OR16 y ONR16C(=NR17)NR18R19.
En una realizacion, R4 es alquilo C1-C12.
En otra realizacion, R4 es C(=O)NR16R17.
En una forma de esta realizacion especifica en que R4 es C(=O)NR16R17, R16 y R17, cuando se toman junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo heterocicloalquilo C2-C12 opcionalmente sustituido. En realizaciones especificas, R16 y R17, cuando se toman junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, azetidin-1-ilo, ciclohexano, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo y azepan-1-ilo.
En otra realizacion especifica, R4 es heteroarilo C1-C18 C-enlazado opcionalmente sustituido. En otra realizacion especifica, R4 es cicloalquilo C3-C12.
En una realizacion de los compuestos de la invencion, R16 es seleccionado del grupo que consiste en H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH(CH3)CH2CH3,CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, bencilo y fenilo, o un derivado halogenado de los mismos.
En una realizacion de los compuestos de la invencion, R17 es seleccionado del grupo que consiste en H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, bencilo y fenilo, o un derivado halogenado de los mismos.
En una realizacion de los compuestos de la invencion y, especificamente, de los compuestos de formulas (I), (II) y (III), R7 es H.
En una realizacion de la invencion y, especificamente, de los compuestos de formulas (I), (II) y (III), cada uno de R6 y R8 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido y heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido.
En una realizacion de la invencion y, especificamente, de los compuestos de formulas (I), (II) y (III), cada uno de R6 y R8 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido y heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido.
En una realizacion de la invencion y, especificamente, de los compuestos de formulas (I), (II) y (III), cada uno de R6 y R8 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido y heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido.
En una realizacion especifica de los compuestos de la invencion y, especificamente, de los compuestos de formulas (I), (II) y (III), R6 es seleccionado del grupo que consiste en H, metilo, trifluorometilo, etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, isopropilo, isopropenilo, propilo, 2-etil-propilo, 3,3-dimetil-propilo, butilo, 2-metil-butilo, isobutilo, 3,3-dimetil-butilo, 2etil-butilo, pentilo, 2-metil-pentilo, fenilo opcionalmente sustituido y heteroarilo C1-C5 opcionalmente sustituido.
En una realizacion especifica de los compuestos de la invencion y, especificamente, de los compuestos de formulas (I), (II) y (III), R6 es fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido.
En una realizacion de los compuestos de la invencion y, especificamente, de los compuestos de formulas (I), (II) y (III), R8 es seleccionado del grupo que consiste en H, metilo, trifluorometilo, etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, isopropilo, isopropenilo, propilo, 2-etil-propilo, 3,3-dimetil-propilo, butilo, 2-metil-butilo, isobutilo, 3,3-dimetil-butilo, 2-etil-butilo, pentilo, 2-metil-pentilo, fenilo opcionalmente sustituido y heteroarilo C1-C5 opcionalmente sustituido.
En una realizacion especifica de los compuestos de la invencion y, especificamente, de los compuestos de formulas (I), (II) y (III), R8 es metilo, etilo, fenilo o heteroarilo C1-C5 opcionalmente sustituido.
En una realizacion especifica de los compuestos de la invencion y, especificamente, de los compuestos de formulas (I), (II) y (III), R6, R7 y R8, cuando se toman junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un componente seleccionado del grupo que consiste en alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido y heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido.
En una realizacion especifica de los compuestos de la invencion y, especificamente de los compuestos de formulas (I), (II) y (III), R6, R7 y R8, cuando se toman junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un grupo arilo C6-C18 opcionalmente sustituido.
En una realizacion especifica de los compuestos de la invencion y, especificamente, de los compuestos de formulas (I), (II) y (III), R6, R7 y R8, cuando se toman junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un grupo fenilo disustituido. En una realizacion, el grupo fenilo disustituido es un grupo fen-1-ilo 2,4-disustituido o un grupo fen-1-ilo 3,5-disustituido. Una gran variedad de sustituyentes puede estar presente en el grupo fenilo disustituido, como se definio anteriormente. Los ejemplos de sustituyentes particularmente adecuados incluyen, pero no se limitan a, F, Br, Cl, metilo, trifluorometilo, etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, isopropilo, propilo, 2-etil-propilo, 3,3-dimetil-propilo, butilo, isobutilo, 3,3-dimetil-butilo, 2-etil-butilo, pentilo, 2-metil-pentilo, pent-4-enilo, hexilo, heptilo, octilo, fenilo, NH2, ciano, fenoxilo, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, metilenodioxilo, pirrol-1-ilo y 3,5-dimetil-pirazol-1-ilo. En una realizacion especifica, el grupo fenilo disustituido es un grupo diclorofen-1-ilo.
En una realizacion de los compuestos de la invencion y, especificamente, de los compuestos de formulas (I), (II) y (III), R1 es seleccionado del grupo que consiste en alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido y heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido.
En una realizacion de los compuestos de la invencion y, especificamente, de los compuestos de formulas (I), (II) y (III), R1 es arilo C6-C18 opcionalmente sustituido. El arilo C6-C18 puede ser un componente monociclico, biciclico o policiclico. En ciertas realizaciones, el arilo C6-C18 es un componente monociclico. En ciertas realizaciones, el arilo C6-C18 es un componente biciclico.
En una realizacion especifica, R1 es un arilo C6-C18 opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido, bifenilo y naftilo opcionalmente sustituido. Los componentes pueden estar no sustituidos o pueden estar sustituidos con uno o mas sustituyentes opcionales. Como se definio antes, se puede utilizar una gran variedad de sustituyentes opcionales. Los ejemplos de sustituyentes opcionales particularmente adecuados incluyen, pero no se limitan a, F, Br, Cl, metilo, trifluorometilo, etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, isopropilo, propilo, 2-etil-propilo, 3,3-dimetil-propilo, butilo, isobutilo, 3,3-dimetil-butilo, 2-etil-butilo, pentilo, 2-metil-pentilo, pent-4-enilo, hexilo, heptilo, octilo, fenilo, NH2, ciano, fenoxilo, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, pirrol-1-ilo y 3,5-dimetil-pirazol-1-ilo.
Los sustituyentes pueden estar situados en cualquier posicion sustituible alrededor del anillo de arilo disponible para sustitucion, como resultara evidente a un destinatario experto. Los ejemplos de compuestos fenilicos opcionalmente sustituidos adecuados incluyen, pero no se limitan a, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-bromo-fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-hidroxi-fenilo, 4-fenil-fenilo, 4-metil-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 2,5-dicloro-fenilo, 2,6-difluoro-fenilo, 2-cloro-6-fluoro-fenilo, 3-fluoro-4-cloro-fenilo, 3-metil-4-cloro-fenilo, 3-cloro-4fluoro-fenilo, 3-cloro-4-metil-fenilo, 2-hidroxi-fenilo, 3-hidroxi-fenilo, 4-hidroxi-fenilo, 4-etoxi-fenilo, 3-fenoxi-fenilo, 4fenoxi-fenilo, 2-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-isopropil-fenilo, 4-ciano-fenilo, 3,4-dimetil-fenilo, 2,4dimetil-fenilo, 4-t-butil-fenilo, 2,4-dimetoxi-fenilo y 3,4-metilenodioxi-fenilo.
Cuando R1 es bifenilo opcionalmente sustituido, el punto de fijacion de R1 al resto de la molecula puede ser en la posicion 2-, 3- o 4- con respecto al punto de fijacion del segundo anillo fenilico. Como tal, el bifenilo puede ser un bifen-2-ilo opcionalmente sustituido, o un bifen-3-ilo opcionalmente sustituido o un bifen-4-ilo opcionalmente sustituido. En general, el bifenilo opcionalmente sustituido es un bifen-4-ilo opcionalmente sustituido. El bifenilo opcionalmente sustituido puede estar sustituido en cualquier posicion adecuada.
Cuando R1 es naftilo opcionalmente sustituido, el punto de fijacion de R1 al resto de la molecula puede ser en la posicion 1 o 2. Como tal, el naftilo puede ser un naft-1-ilo opcionalmente sustituido o un naft-2-ilo opcionalmente sustituido. En general, el naftilo opcionalmente sustituido es un naft-2-ilo opcionalmente sustituido. El naftilo opcionalmente sustituido puede estar sustituido en cualquier posicion adecuada. Los ejemplos de naft-2-ilos opcionalmente sustituidos adecuados incluyen, pero no se limitan a, 6-fluoro-naft-2-ilo, 6-bromo-naft-2-ilo, 6-cloronaft-2-ilo, 1-metoxi-naft-2-ilo, 3-metoxi-naft-2-ilo, 6-metoxi-naft-2-ilo, 1-hidroxi-naft-2-ilo y 6-amino-naft-2-ilo.
En una realizacion de los compuestos de la invencion y, especificamente, de los compuestos de formulas (I), (II) y (III), R1 es heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido. El heteroarilo C1-C18 puede ser un componente monociclico, biciclico o policiclico. En ciertas realizaciones, el heteroarilo C1-C18 es un componente monociclico. En ciertas realizaciones, el heteroarilo C1-C18 es un componente biciclico. Los ejemplos de componentes heteroarilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, indol-2-ilo, indol-3-ilo, quinolein-2-ilo, quinolein-3-ilo, isoquinolein-3-ilo, quinoxalin-2-ilo, benzo[b]furan-2-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, benzo[b]tiofen-5-ilo, tiazol-4-ilo, benzoimidazol-5-ilo, benzotriazol-5-ilo, furan-2-ilo, benzo[d]tiazol-6-ilo, pirazol-1-ilo, pirazol-4-ilo y tiofen-2-ilo. Tambien estos pueden estar opcionalmente sustituidos, como se discutio anteriormente.
En una realizacion de los compuestos de la invencion y, especificamente, de los compuestos de formulas (I), (II) y (III), R1 es un alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido. El alquenilo opcionalmente sustituido puede contener uno o mas dobles enlaces, estando independientemente cada uno de los dobles enlaces en la configuracion E o Z. En una realizacion de la invencion, el alquenilo contiene un unico doble enlace que esta en la configuracion E.
En una forma especifica de esta realizacion, R1 es un alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido de formula:
R1a es seleccionado del grupo que consiste en H, halogeno y alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido; y
cada uno de R1b y R1c es independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, halogeno, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido y heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido.
En una forma de esta realizacion, R1a es H. En una forma de esta realizacion, R1b es H. Esto proporciona compuestos en que R1 tiene la formula:
En una realizacion de los compuestos de la invencion, R1c es arilo C6-C18 opcionalmente sustituido. El arilo C6-C18 puede ser un componente monociclico, biciclico o policiclico. En ciertas realizaciones, el arilo C6-C18 es un componente monociclico. En ciertas realizaciones, el arilo C6-C18 es un componente biciclico.
5 En una realizacion especifica, R1c es un arilo C6-C18 opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido y naftilo opcionalmente sustituido. Los componentes pueden estar no sustituidos o pueden estar sustituidos con uno o mas sustituyentes opcionales. Como se definio anteriormente, se puede emplear una gran variedad de sustituyentes opcionales. Los ejemplos de sustituyentes opcionales particularmente adecuados incluyen, pero no se limitan a, F, Br, Cl, metilo, trifluorometilo, etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, isopropilo, propilo,
10 2-etil-propilo, 3,3-dimetil-propilo, butilo, isobutilo, 3,3-dimetil-butilo, 2-etil-butilo, pentilo, 2-metil-pentilo, pent-4-enilo, hexilo, heptilo, octilo, fenilo, NH2, ciano, fenoxilo, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, metilenodioxilo, pirrol-1-ilo y 3,5-dimetilpirazol-1-ilo.
Los sustituyentes pueden estar situados en cualquier posicion sustituible alrededor del anillo de arilo disponible para sustitucion, como resultara evidente a un destinatario experto. Los ejemplos de compuestos fenilicos opcionalmente 15 sustituidos adecuados incluyen, pero no se limitan a, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-bromo-fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-hidroxi-fenilo, 4-fenil-fenilo, 4-metil-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 2,5-dicloro-fenilo, 2,6-difluoro-fenilo, 2-cloro-6-fluoro-fenilo, 3-fluoro-4-cloro-fenilo, 3-metil-4-cloro-fenilo, 3-cloro-4fluoro-fenilo, 3-cloro-4-metil-fenilo, 2-hidroxi-fenilo, 3-hidroxi-fenilo, 4-hidroxi-fenilo, 4-etoxi-fenilo, 3-fenoxi-fenilo, 4
20 fenoxi-fenilo, 2-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-isopropil-fenilo, 4-ciano-fenilo, 3,4-dimetil-fenilo, 2,4dimetil-fenilo, 4-t-butil-fenilo, 2,4-dimetoxi-fenilo y 3,4-metilenodioxi-fenilo.
Los compuestos especificos de la invencion incluyen los siguientes:
o una sal o profarmaco farmaceuticamente aceptables de los mismos. Con objeto de ayudar al lector, los nombres de los compuestos de la invencion que se discutieron anteriormente son
los siguientes: 20
(17)
6-cloro-N-(((3S,5S)-3-isopentil-2-oxo-1-((S)-2-fenilbutil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida-diazepan-5-il)metil)3-(4-clorofenil)acrilamida;
(45)
(E)-3-(4-clorofenil)-N-(((3S,5S)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-3-(piridin-2-ilmetil)-1,4-diazepan-5-il)metil)acrilamida;
(46)
N-(((3S,5S)-1-(2,2-difeniletil)-3-(2-(guanidinooxi)etil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida;
(47)
N-(((3S,5S)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-3-(piridin-3-ilmetil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida;
(48)
N-(((3S,5S)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-3-(piridin-4-ilmetil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida;
(49)
N-(((3S,5S)-3-butil-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida;
(50)
(E)-N-(((3S,5S)-3-butil-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4-clorofenil)acrilamida;
(51)
(E)-N-(((3S,5S)-3-(3-amino-3-oxopropil)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4clorofenil)acrilamida;
(52)
N-(((3S,5S)-3-(3-amino-3-oxopropil)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida;
(53)
N-(((3S,5S)-3-(ciclohexilmetil)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida;
(54)
N-(((3S,5S)-3-(2-aminoetil)-1-(3,5-diclorobencil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida;
(55)
N-(((3S,5S)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-3-(3-oxo-3-(piperidin-1-il)propil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida;
(56)
(E)-3-(4-clorofenil)-N-(((3S,5S)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-3-(3-oxo-3-(piperidin-1-il)propil)-1,4-diazepan-5il)metil)acrilamida;
(57)
N-(((3S,5S)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-3-fenetil-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida;
(58)
(E)-3-(4-clorofenil)-N-(((3S,5S)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-3-fenetil-1,4-diazepan-5-il)metil)acrilamida;
(59)
N-(((3S,5S)-3-(2-ciclohexiletil)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida;
(60)
(E)-3-(4-clorofenil)-N-(((3S,5S)-3-(2-ciclohexiletil)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)acrilamida;
(61)
N-(((3S,5S)-3-bencil-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida;
(62)
(E)-N-(((3S,5S)-3-bencil-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4-clorofenil)acrilamida;
(63)
(E)-N-(((3S,5S)-3-((1H-imidazol-4-il)metil)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-1,4
(64)
(E)-3-(4-clorofenil)-N-(((3S,5S)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-3-(2-oxo-2-(piridin-2-ilamino)etil)-1,4-diazepan-5il)metil)acrilamida;
(65)
(E)-3-(4-clorofenil)-N-(((3S,5S)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-3-(2-oxo-2-(piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5il)metil)acrilamida;
(66)
6-cloro-N-(((3S,5S)-2-oxo-3-(3-oxo-3-(piperidin-1-il)propil)-1-((S)-2-fenilbutil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2naftamida;
(67)
3,4-dicloro-N-(((3S,5S)-2-oxo-3-(3-oxo-3-(piperidin-1-il)propil)-1-((S)-2-fenilbutil)-1,4-diazepan-5il)metil)benzamida;
(68)
(5S,9aS)-5-(2-aminobencil)-2-((E)-3-(4-clorofenil)acriloil)-7-(2,2-difeniletil)hexahidro-1H-imidazo[1,5d][1,4]diazepin-6(5H)-ona;
(69)
N-(((3S,5S)-3-(2-aminobencil)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida;
(70)
N-(((3S,5S)-3-butil-2-oxo-1-((S)-2-fenilbutil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-cloro-2-naftamida;
(71)
N-(((3S,5S)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-3-(2-(piperidin-1-il)bencil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida;
(72)
N-(((3S,5S)-3-(3-(butil(metil)amino)-3-oxopropil)-2-oxo-1-((S)-2-fenilbutil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida;
(73)
N-(((3S,5S)-3-(3-(ciclohexilamino)-3-oxopropil)-2-oxo-1-((S)-2-fenilbutil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida;
(74)
6-cloro-N-(((3S,5S)-3-(2-ciclohexiletil)-2-oxo-1-((S)-2-fenilbutil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida;
(75)
6-cloro-N-(((3S,5S)-3-hexil-2-oxo-1-((S)-2-fenilbutil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida;
(76)
6-cloro-N-(((3S,5S)-3-(4-hidroxibutil)-2-oxo-1-((S)-2-fenilbutil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida;
(77)
6-cloro-N-(((3S,5S)-3-(2-metoxietil)-2-oxo-1-((S)-2-fenilbutil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida;
(78)
N-(((3S,5S)-3-(2-(benciloxi)etil)-2-oxo-1-((S)-2-fenilbutil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-cloro-2-naftamida;
(79)
6-cloro-N-(((3S,5S)-3-isobutil-2-oxo-1-((S)-2-fenilbutil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida;
(80)
3,4-dicloro-N-(((3S,5S)-3-(2-hidroxietil)-2-oxo-1-((S)-2-fenilbutil)-1,4-diazepan-5-il)metil)benzamida;
o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Utilidad industrial
Como se afirmo previamente, los compuestos de la invencion son antagonistas del MC5R y, por lo tanto, se pueden utilizar para modular la actividad de MC5R o de un fragmento o compuesto analogo o equivalente funcional del mismo al exponer el MC5R o un fragmento o compuesto analogo o equivalente funcional del mismo a un compuesto de la invencion.
En consecuencia, los compuestos de la presente invencion pueden ser empleados en el tratamiento de cualquier estado en que la modulacion de la actividad de MC5R o de un fragmento o compuesto analogo o equivalente funcional del mismo conduzca a un efecto beneficioso sobre ese estado. Como tales, los compuestos de la invencion pueden ser empleados en metodos para tratar, prevenir o controlar un estado directa o indirectamente asociado con la actividad de MC5R o de un fragmento o compuesto analogo o equivalente funcional del mismo en un mamifero, en donde se administra al mamifero una cantidad moduladora de MC5R del compuesto de la invencion. Un estado asociado con la actividad de MC5R es la excesiva secrecion de sebo y los estados relacionados con la misma. En una realizacion del metodo, el estado es seleccionado del grupo que consiste en acne, seborrea y dermatitis seborreica. En una realizacion, el acne es seleccionado del grupo que consiste en acne vulgar, acne, acne conglobata y acne fulminans. En una realizacion especifica, el estado es acne vulgar.
Por ejemplo, la infrarregulacion de MC5R conduce a una reduccion de la secrecion de sebo y, por lo tanto, se puede utilizar en el tratamiento o la profilaxis de un numero de estados en que se observa una excesiva secrecion de sebo, tales como el acne, la seborrea y la dermatitis seborreica.
Los compuestos de la presente invencion pueden ser tambien utiles en el tratamiento, la prevencion o el control de un numero de estados que estan relacionados con procesos biologicos controlados por el MC5R, tales como enfermedades relacionadas con la inflamacion. Los compuestos pueden ser tambien utiles para el tratamiento o la prevencion de canceres, tales como el sindrome de Muir-Torre u otros canceres de la glandula sebacea.
Debido a su impacto sobre la secrecion de sebo, los compuestos de la presente invencion pueden tener tambien aplicacion en tratamientos en que es deseable una reducida secrecion de sebo, tal como en tratamientos cosmeticos. De este modo, los compuestos se pueden utilizar en metodos para reducir la secrecion de sebo por un mamifero, metodo que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I).
La administracion de compuestos de Formula (I) a un paciente tal como un ser humano puede ser mediante administracion topica, mediante cualquiera de los modos aceptados para administracion enterica, tales como los modos oral y rectal, o mediante administracion parenteral, tal como por las vias subcutanea, intramuscular, intravenosa e intradermica. La inyeccion puede ser mediante un bolo o a traves de infusion constante o intermitente. El compuesto activo esta tipicamente incluido en un vehiculo o diluyente farmaceuticamente aceptable y en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis terapeuticamente eficaz al paciente.
Al utilizarse los compuestos de la invencion, se pueden administrar en cualquier forma o modo que haga biodisponible al compuesto. Un experto en la tecnica de preparacion de formulaciones puede seleccionar enseguida la forma y el modo de administracion apropiados dependiendo de las caracteristicas particulares del compuesto seleccionado, el estado que se va a tratar, la fase del estado que se va a tratar y otras circunstancias pertinentes. Para mas informacion, remitimos al lector a Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a edicion, Mack Publishing Co. (1995).
Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar solos o en forma de una composicion farmaceutica en combinacion con un vehiculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable. Los compuestos de la invencion, aunque eficaces en si mismos, son tipicamente formulados y administrados en forma de sus sales farmaceuticamente aceptables ya que estas formas son tipicamente mas estables y mas facilmente cristalizadas y tienen una solubilidad aumentada.
Sin embargo, los compuestos se usan tipicamente en forma de composiciones farmaceuticas que son formuladas dependiendo del modo de administracion deseado. De por si, en otra realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que incluye un compuesto de Formula (I) y un vehiculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable. Las composiciones se preparan de maneras bien conocidas en la tecnica.
Los compuestos de formula (I) se pueden usar o administrar en combinacion con uno o mas farmacos adicionales. Los compuestos de la presente invencion se pueden usar en combinacion con uno o mas compuestos farmaceuticamente activos distintos, tales como otros tratamientos anti-acne. En una realizacion, el otro agente farmaceuticamente activo es seleccionado del grupo que consiste en antibioticos, retinoides, antiandrogenos y esteroides. Los ejemplos de otros compuestos farmaceuticamente activos que se pueden combinar con un compuesto de formula (I) y administrar en combinacion concurrente o sucesiva con el mismo pueden incluir, a modo de ejemplo no restrictivo, otros agentes anti-acne tales como retinoides orales (por ejemplo, isotretinoina), retinoides topicos (por ejemplo, isotretinoina, adapaleno y tazaroteno), antibioticos orales o topicos (por ejemplo, clindamicina, eritromicina, minociclina, tetraciclina y peroxido de benzoilo) y terapias hormonales (por ejemplo, drospirenona, norgestimato -etinil-estradiol, y acetato de ciproterona). Como se afirmo, estos componentes se pueden administrar en la misma formulacion o en formulaciones separadas. Si se administran en formulaciones separadas, los compuestos de la invencion se pueden administrar sucesiva o simultaneamente con el (los) otro(s) farmaco(s).
Un compuesto de la invencion se combina tipicamente con el vehiculo para producir una forma de dosificacion adecuada para el paciente concreto que se trata y para el modo concreto de administracion. Por ejemplo, una formulacion destinada a la administracion oral a seres humanos puede contener de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 g del compuesto de la invencion, dispuesto con una cantidad apropiada y conveniente de material vehicular que puede variar de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 99,95 por ciento de la composicion total. Las formas de dosificacion representativas contendran generalmente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un compuesto de la invencion, tipicamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg o 1000 mg. Los compuestos de la presente invencion pueden ser tambien formulados para distribucion topica en formulaciones tales como disoluciones, unguentos, lociones, geles, cremas, microemulsiones y parches transdermicos. Por ejemplo, estas formulaciones topicas pueden contener de 0,005 a 5% (peso/peso o peso/volumen) de un compuesto de la invencion.
Las composiciones farmaceuticas de esta invencion para inyeccion parenteral comprenden disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones esteriles, acuosas o no acuosas, y farmaceuticamente aceptables, asi como polvos esteriles para reconstitucion en disoluciones o dispersiones esteriles inyectables justo antes de su uso. Los ejemplos de vehiculos, diluyentes o disolventes acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tal como aceite de oliva), y esteres organicos inyectables, tal como oleato de etilo. Se puede mantener la apropiada fluidez, por ejemplo, mediante el uso de materiales de revestimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamano requerido de particula en el caso de dispersiones, y mediante el uso de agentes tensioactivos.
Estas composiciones pueden contener tambien agentes adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsivos y agentes dispersivos. Se puede garantizar la prevencion de la accion de microorganismos mediante la inclusion de diversos agentes antibacterianos y antifungicos, tales como, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, acido sorbico, y similares. Tambien puede ser deseable incluir agentes isotonicos tales como azucares, cloruro sodico, y similares. Se puede ocasionar una absorcion prolongada de la forma farmaceutica inyectable mediante la inclusion de agentes que retrasan la absorcion, tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
Si se desea, y para una distribucion mas eficaz, los compuestos se pueden incorporar a sistemas de suministro dirigido o de liberacion lenta, tales como matrices de polimero, liposomas y microesferas.
Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, mediante filtracion a traves de un filtro que retiene las bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones solidas esteriles que se pueden disolver o dispersar en agua esteril u otro medio inyectable esteril justo antes del uso.
Las formas de dosificacion solidas para administracion oral incluyen capsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En dichas formas de dosificacion solidas, el compuesto activo esta mezclado con al menos un excipiente o vehiculo inerte y farmaceuticamente aceptable, tal como citrato sodico o fosfato dicalcico, y/o con a) cargas o aditivos tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y acido silicico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arabiga, c) agentes humectantes, tal como glicerol, d) agentes disgregantes tales como carbonato calcico, almidon de patata o tapioca, acido alginico, ciertos silicatos y carbonato sodico, e) agentes retardadores de la disolucion, tal como parafina, f) agentes aceleradores de la absorcion, tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetilico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolin y arcilla bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato calcico, estearato magnesico, polietilenglicoles solidos, laurilsulfato sodico y mezclas de los mismos. En el caso de capsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificacion puede comprender tambien agentes de tamponamiento.
Tambien se pueden emplear composiciones solidas de un tipo similar como cargas en capsulas de gelatinas blanda y dura rellenas, usando excipientes tales como lactosa o azucar lacteo asi como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas de dosificacion solidas de tabletas, grageas, capsulas, pildoras y granulos pueden ser preparadas con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entericos y otros revestimientos bien conocidos en la tecnica farmaceutica de formulacion. Pueden contener opcionalmente agentes opacificadores y pueden tener tambien una composicion que permita liberar el (los) ingrediente(s) activo(s) solo, o preferentemente, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente de un modo retardado. Los ejemplos de composiciones embebedoras que se pueden utilizar incluyen sustancias polimeras y ceras.
Si se desea, y para una distribucion mas eficaz, los compuestos se pueden incorporar a sistemas de suministro dirigido o de liberacion lenta, tales como matrices de polimero, liposomas y microesferas.
Los compuestos activos pueden estar tambien en forma microencapsulada, si fuera apropiado, con uno o mas de los excipientes anteriormente mencionados.
Las formas de dosificacion liquidas para administracion oral incluyen emulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables. Ademas de los compuestos activos, las formas de dosificacion liquidas pueden contener diluyentes inertes comunmente usados en la tecnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y agentes emulsivos tales como alcohol etilico, alcohol isopropilico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencilico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodon, de cacahuete, de maiz, de germen, de oliva, de ricino y de sesamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurilico, polietilenglicoles, y esteres de acidos grasos con sorbitan, y mezclas de los mismos.
Ademas de diluyentes inertes, las composiciones orales pueden tambien incluir agentes adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsivos y suspendedores, edulcorantes, agentes saboreadores y perfumes.
Las suspensiones, ademas de los compuestos activos, pueden contener agentes suspendedores tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearilicos etoxilados, esteres de polioxietileno-sorbitol y sorbitan, celulosa microcristalina, metahidroxido de aluminio, bentonita, agar-agar y goma tragacanto, y mezclas de los mismos.
Las composiciones para administracion rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de esta invencion con excipientes o vehiculos no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol y una cera para supositorio, que son solidos a temperatura ambiental pero liquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Para administracion topica, el agente activo puede estar en forma de un unguento, crema, suspension, locion, polvo, disolucion, pasta, gel, composicion pulverizable, aerosol o aceite. Alternativamente, la composicion puede ser suministrada por medio de un liposoma, nanosoma, rivosoma, o vehiculo nutri-difusor. Alternativamente, una formulacion puede comprender un parche o aposito transdermico tal como un vendaje impregnado con un ingrediente activo y, opcionalmente, con uno o mas vehiculos o diluyentes. Para ser administrada en forma de un sistema de distribucion transdermica, la administracion de la dosis sera por supuesto continua en lugar de intermitente a lo largo del regimen de administracion. Los metodos para producir formulaciones para administracion topica son conocidos en la tecnica.
Las composiciones utilizadas para administracion topica contienen tipicamente un vehiculo farmaceuticamente aceptable que puede ser cualquier vehiculo que sea toxicologica y farmaceuticamente aceptable. Los vehiculos farmaceuticamente aceptables tipicos que se pueden utilizar en composiciones de la presente invencion incluyen agua, etanol, acetona, alcohol isopropilico, alcohol estearilico, freones, polivinilpirrolidona, propilenglicol, polietilenglicol, fragancias, materiales productores de geles, aceite mineral, acido estearico, espermaceti, monooleato de sorbitan, polisorbatos, quot;Tweensquot;, sorbitol, metilcelulosa, vaselina, un aceite mineral (aceite de vaselina), que puede ser cualquier producto basado en petroleo; aceites vegetales modificados o no modificados tales como aceite de cacahuete, aceite de germen de trigo, aceite de linaza, aceite de jojoba, aceite de semilla de albaricoque, aceite de nuez, aceite de palma, aceite de pistacho, aceite de sesamo, aceite de colza, aceite de cada, aceite de germen de maiz, aceite de semilla de melocoton, aceite de semilla de amapola, aceite de pino, aceite de ricino, aceite de soja, aceite de cartamo, aceite de coco, aceite de avellana, aceite de semilla de uva, aceite de aguacate, aceite de soja, aceite de almendra dulce, aceite de Calophyllum, aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de girasol, y aceites animales tales como aceite de ballena, aceite de foca, aceite de sabalo, aceite de higado de fletan, aceite de higado de bacalao, sebos de bacalao, atun y tortuga, pezuna de caballo, pata de cordero, aceites de vison, nutria y marmota, y similares; aceites sinteticos tales como aceite de silicio tal como dimetilpolisiloxano; esteres alquilicos y alquenilicos de acidos grasos, tales como esteres isopropilicos de los acidos miristico, palmitico y estearico, y esteres grasos que son solidos a temperatura ambiental; ceras tales como cera lanolina, cera de candelilla, espermaceti, manteca de cacao, manteca de karite, ceras de silicio, aceites hidrogenados que son solidos a temperatura ambiental, sucrogliceridos, oleatos, miristatos, linoleatos, estearatos, parafina, cera de abejas, cera de carnauba, ozoquerita, cera de candelilla y cera microcristalina; alcoholes grasos tales como los alcoholes laurilico, cetilico, miristilico, estearilico, palmitilico y oleilico; alcoholes grasos polioxietilados; y esteres de ceras, lanolina y sus derivados, perhidroescualeno y esteres saturados, palmitato de etilo, palmitato de isopropilo, miristatos de alquilo tales como miristato de isopropilo, miristato de butilo y miristato de decilo, estearato de hexilo, esteres trigliceridos, trigliceridos de los acidos octanoico y decanoico, ricinoleato de cetilo, octanoato de estearilo (aceite Purcellin), acidos grasos, alcoholes polihidroxilados, derivados de polieteres, monogliceridos de acidos grasos, polietilenglicol, propilenglicol, alquil-etoxi-eter-sulfonatos, alquilsulfatos de amonio, jabones de acidos grasos, y poliisobuteno hidrogenado, y mezclas de ceras y aceites.
Las composiciones para administracion topica se pueden formular de diversas formas. Sin embargo, la composicion puede tomar a menudo la forma de una disolucion o dispersion o emulsion acuosa u oleosa o de un gel o una crema. Una emulsion puede ser una emulsion de aceite en agua o una emulsion de agua en aceite.
La fase oleosa de las emulsiones de agua en aceite o de aceite en agua puede comprender, por ejemplo: a) aceites hidrocarbonados tales como parafina y aceites minerales; b) ceras tales como cera de abejas y cera de parafina; c) aceites naturales tales como aceite de girasol, aceite de semilla de albaricoque, manteca de karite y aceite de jojoba; d) aceites de silicona tales como dimeticona, ciclometicona y cetildimeticona; e) esteres de acidos grasos, tales como palmitato de isopropilo, miristato de isopropilo, maleato de dioctilo, oleato de glicerilo e isononanoato de cetoestearilo; f) alcoholes grasos tales como alcohol cetilico y alcohol estearilico y mezclas de los mismos (por ejemplo, alcohol cetearilico); g) eteres de polipropilenglicol o polietilenglicol, por ejemplo, PPG-14-butil-eter; o h) mezclas de los mismos.
Los agentes emulsivos utilizados pueden ser cualesquier agentes emulsivos conocidos en la tecnica para uso en emulsiones de agua en aceite o de aceite en agua. Los agentes emulsivos cosmeticamente aceptables conocidos incluyen: a) sesquioleatos tales como sesquioleato de sorbitan, comercialmente asequible, por ejemplo, bajo el nombre comercial Arlacel 83 (ICI), y poligliceril-2-sesquioleato; b) esteres etoxilados de derivados de aceites naturales, tal como el ester polietoxilado de aceite hidrogenado de ricino, comercialmente asequible, por ejemplo, bajo el nombre comercial Arlacel 989 (ICI); c) agentes emulsivos de silicona tales como polioles de silicona comercialmente asequibles, por ejemplo, bajo el nombre comercial ABIL WS08 (Th. Goldschmidt AG); d) agentes emulsivos anionicos tales como jabones de acidos grasos, tales como, por ejemplo, estearato potasico y sulfatos de acidos grasos, tal como, por ejemplo, cetoestearilsulfato sodico comercialmente asequible bajo el nombre comercial Dehydag (Henkel); e) alcoholes grasos etoxilados, tales como, por ejemplo, los agentes emulsivos comercialmente asequibles bajo el nombre comercial Brij (ICI); f) esteres de sorbitan, tales como, por ejemplo, los agentes emulsivos comercialmente asequibles bajo el nombre comercial Span (ICI); g) esteres de sorbitan etoxilados, tales como, por ejemplo, los agentes emulsivos comercialmente asequibles bajo el nombre comercial Tween (ICI); h) esteres de acidos grasos etoxilados tales como estearatos etoxilados tales como, por ejemplo, los agentes emulsivos comercialmente asequibles bajo el nombre comercial Myrj (ICI); i) mono-, di- y tri-gliceridos etoxilados, tales como, por ejemplo, los agentes emulsivos comercialmente asequibles bajo el nombre comercial Labrafil (Alfa Chem.); j) ceras autoemulsivas no ionicas, tal como, por ejemplo, la cera comercialmente asequible bajo el nombre comercial Polawax (Croda); k) acidos grasos etoxilados, tales como, por ejemplo, los agentes emulsivos comercialmente asequibles bajo el nombre comercial Tefose (Alfa Chem.); l) esteres de metilglucosa, tal como diestearato de poliglicerol-3-metilglucosa, comercialmente asequible bajo el nombre Tegocare 450 (Degussa Goldschmidt); y m) mezclas de los mismos.
Los geles para administracion topica pueden ser acuosos o no acuosos. Se prefieren los geles acuosos. El gel contendra un agente espesativo o agente gelificante para proporcionar la suficiente viscosidad al gel. Se puede utilizar una diversidad de agentes espesativos de acuerdo con la naturaleza del vehiculo liquido y la viscosidad requerida, y estas se citan mas adelante. Un agente espesativo particularmente adecuado es un copolimero del acido acriloil-dimetil-taurico (o una sal del mismo), preferiblemente un copolimero de ese monomero con otro monomero vinilico. Por ejemplo, el agente espesativo es un copolimero de una sal del acido acriloil-dimetil-taurico con otro monomero vinilico. La sal puede ser una sal de un metal alcalino del Grupo I, pero es mas preferiblemente una sal de amonio. Los ejemplos de agentes espesativos de copolimero adecuados son: i) un copolimero de acriloildimetil-taurato amonico/vinilpirrolidona, es decir, un copolimero de acriloil-dimetil-taurato amonico y vinilpirrolidona (1-vinil-2-pirrolidona).
La composicion puede comprender ademas otros agentes activos para el cuidado de la piel que son bien conocidos en la tecnica y que pueden ser eficaces para facilitar el funcionamiento normal de la piel. Un grupo de composiciones preferidas comprende proteina lactea hidrolizada para regular la produccion de sebo.
La composicion puede comprender ademas otros componentes que seran bien conocidos por los expertos en la tecnica, tales como emolientes, agentes humectantes, sales estabilizadoras de emulsiones, conservantes, agentes quelantes o agentes secuestradores (secuestrantes), abrasivos, antioxidantes, estabilizantes, agentes ajustadores del pH, agentes tensioactivos, agentes espesativos, diluyentes, perfumes y colorantes.
Las formulaciones topicas pueden incluir deseablemente un compuesto que potencie la absorcion o penetracion del agente activo a traves de la piel o de otras zonas afectadas. Los ejemplos de dichos potenciadores de la penetracion dermica incluyen dimetilsulfoxido y compuestos analogos relacionados.
Sintesis de compuestos de la invenci6n
La ruta sintetica general hacia los productos reivindicados se desarrolla a traves del producto intermedio esencial A, producido como se esboza en los Esquemas 1 y 2.
En el Esquema 1, un derivado de aminoacido V-N(R2)-Y-CO2H (V = R1X o un grupo P1 protector de aminas) es convertido en una amida de Weinreb por medio de activacion del grupo carboxilo y amidacion con N-metilmetoxiamina. La adicion de un reactivo vinilico de Grignard produce la aminoalquil-vinil-cetona, que experimenta la adicion conjugada por el componente aminico R6R7R8C-(CR5aR5b)rNH2 (mostrado como WNH2 por sencillez). La amina secundaria resultante es acilada bajo condiciones estandares de copulacion peptidica con el aminoacido protegido P2-NHCH(U)-CO2H, donde U representa la cadena lateral ZR4 final, una cadena lateral final protegida ZR4-P3 o un precursor que requiere modificacion quimica para formar la cadena lateral ZR4 final. La desproteccion del grupo protector P2 va seguida de una aminacion reductora intramolecular de la cetona usando condiciones de reduccion estandares, tales como H2/catalizador de Pd, NaBH4, NaBH3CN o NaBH(OAc)3, formandose el producto intermedio esencial A. Si Y = CH2 o CH2CH2, A se forma como el diastereomero predominante. Si V = R1X y U = ZR4, A es el producto final.
Esquema 1: Sintesis del producto intermedio A por medio de aminacion reductora intramolecular
donde U = ZR4, una forma protegida del mismo o un precursor del mismo, V = P1 o R1X, y W = R6R7R8C(CR5aR5b)r-. Producto final si V = R1X, y U = ZR4
En el Esquema 2, una ruta alterna al deseado producto intermedio A comienza con la misma formacion de la amida de Weinreb, la adicion de reactivo vinilico de Grignard y la adicion conjugada de amina. En este momento, la amina secundaria es protegida con un grupo P4 protector de aminas. La cetona es luego reductoramente aminada con un aminoester protegido, H2NCH(U)-CO2P5, produciendose una mezcla de diastereomeros que son llevados a traves de las siguientes operaciones de reaccion. El sistema anular se genera por desproteccion de los grupos protectores P4 y P5, seguida de la formacion del enlace amidico usando reactivos estandares para copulacion peptidica. Alternativamente, se separa el grupo protector P4 y se lleva la ciclacion a cabo mediante ciclacion termica o inducida por bases con el ester protegido con P5. La ciclacion produce una mezcla de dos diastereomeros, A y B, de los cuales se puede separar el diastereomero preferido A por cromatografia.
Esquema 2: Sintesis del producto intermedio A por medio de aminacion reductora intermolecular
donde U = ZR4, una forma protegida del mismo o un precursor del mismo, V = P1 o R1X, y W = R6R7R8C(CR5aR5b)r-. 5 Producto final si V = R1X, y U = ZR4
El producto intermedio esencial A puede ser el producto final si U = ZR4 y V = R1X pero, de lo contrario, se convierte en el producto final del modo ilustrado en los Esquemas 3, 4 y 5.
En el Esquema 3, donde V = R1X, el producto final se obtiene por modificacion de la cadena lateral U, tal como por separacion de un grupo protector P3 o por separacion de un grupo protector P3 seguida de otra modificacion
10 quimica.
Esquema 3: V = R1X
En el Esquema 4, donde V = P1, el producto final se obtiene por separacion del grupo protector P1 seguida de la introduccion del sustituyente R1X. Si U = ZR4, esto produce el producto final. Alternativamente, la cadena lateral U es 15 luego modificada para producir el grupo ZR4 final, como en el Esquema 3.
Esquema 4: V = P1
En el Esquema 5, donde V = P1, el producto final se obtiene modificando primero la cadena lateral U para producir el grupo ZR4 final, como en el Esquema 3. Esto va seguido de la separacion del grupo protector P1 seguida de la introduccion del sustituyente R1X.
Esquema 5: V = P1
Tambien es posible modificarel sustituyente W, si se desea, durante estas secuencias de reaccion.
Ejemplos
10 Los ejemplos siguientes se destinan a ilustrar las realizaciones descritas y no han de ser considerados como limitaciones a las mismas. Se pueden preparar compuestos adicionales, distintos de los descritos mas adelante, usando del modo anteriormente discutido los siguientes esquemas de reaccion descritos o usando apropiadas variaciones o modificaciones de los mismos. Todos los materiales de partida descritos mas adelante en los Ejemplos son comercialmente asequibles o son facilmente sintetizados por los expertos en la tecnica.
15 Instrumentacion
Los analisis por HPLC se llevaron a cabo en un sistema de purificacion Agilent 1100 Series con una columna analitica Phenomenex Synergi 41 Max-RP 80A para HPLC, de 50 x 2,00 mm, con deteccion de picos por radiacion UV. En el analisis estandar se empleo un caudal de 1 ml/min de acido trifluoroacetico (TFA) al 0,05% en agua (Disolvente A) y TFA al 0,05% en acetonitrilo:agua 90:10 (Disolvente B), usando un gradiente de B al 5% (inicial) a B 20 al 95% a lo largo de 9 minutos. Los espectros de masas se desarrollaron en un espectrometro de masas Applied Biosystems MDS Sciex API 2000 LC/MS/MS de triple cuadrupolo y se analizaron mediante espectrometria de masas con pulverizacion ionica (ISMS; del ingles, ion spray mass spectrometry). La HPLC a escala preparativa se llevo a cabo en un sistema Waters Delta Prep 3000 para HPLC con deteccion de picos por radiacion UV (detector ajustable de absorbancias Waters, modelo 486), usando las columnas Phenomenex Luna 101 C5 100A, de 250 x 21,20 mm
25 (escala de 20 mg), Phenomenex Luna 151 C8(2) 100A, de 250 x 30,00 mm (escala de 50 mg), y Phenomenex Luna 151 C8(2) 100A, de 250 x 50,00 mm (escala de 100 mg), para HPLC. En el sistema de disolventes se emplearon diversos gradientes de TFA al 0,05% en agua (Disolvente A) y TFA al 0,05% en acetonitrilo:agua 90:10 (Disolvente B).
Los ejemplos 1 a 6 siguientes proporcionan procedimientos sinteticos generales que pueden ser seguidos con objeto de llevar a cabo las transformaciones descritas en los esquemas 1 a 5. Con objeto de preparar diferentes productos finales usando estos procedimientos, es necesario variar un grupo variable en el material de partida o variar un grupo variable en uno de los reactivos, dependiendo de la naturaleza de la reaccion. Resultara evidente a un destinatario experto, a partir de la lectura de los procedimientos generales, como variar el material de partida o los reactivos usados en el procedimiento para producir diferentes productos finales. Ademas, dependiendo de los materiales de partida y de los reactivos, puede ser necesario y/o deseable hacer ligeras modificaciones en los procedimientos generales descritos con objeto de proporcionar la sintesis mas facil del deseado producto final.
Ejemplo 1 - Procedimiento general - Formacion de la amida de Weinreb
Se anaden reactivo BOP (100 milimoles) y diisopropiletilamina (DIPEA) (100 milimoles) a una disolucion agitada del aminoacido (1) (100 milimoles) en diclorometano (DCM) (100 ml). La disolucion es luego agitada a temperatura ambiental durante 10 minutos, antes de la adicion de una disolucion premezclada de hidrocloruro de N,Odimetilhidroxilamina (100 milimoles) y DIPEA (100 milimoles), lo que va seguido de agitacion a temperatura ambiental durante la noche. Luego se separa el DCM por evaporacion rotatoria y se recoge el residuo en acetato de etilo (EtOAc) (200 ml). La fase organica es luego lavada con HCl 1 N (3 x 100 ml), H2O (3 x 100 ml), disolucion acuosa saturada de NaHCO3 (3 x 100 ml) y salmuera (1 x 10 ml). Luego se seca (MgSO4) la fase organica y se separa el EtOAc para obtener la amida de Weinreb (2) en forma de un solido blanco o un aceite.
Ejemplo 2 - Procedimiento general -Adicion de reactivo vinilico de Grignard a la amida de Weinreb para formar cetonas a,�-insaturadas de formula (3)
A la amida de Weinreb (2) (15 milimoles) en DCM (10 ml), a 0 oC, se anade bromuro de vinilmagnesio (45 milimoles) en THF (45 ml). La mezcla de reaccion es agitada durante 2 horas y es controlada mediante HPLC. La mezcla de reaccion es luego sofocada anadiendola a una mezcla de hielo y HCl 1 M (200 ml). La mezcla acuosa es sometida a extraccion con DCM (3 x 100 ml), y las capas organicas son combinadas y son lavadas con HCl 1 M (2 x 200 ml) y H2O (3 x 100 ml). La fase organica es secada (MgSO4) para obtener una disolucion de la cetona a, �-insaturada (3). La cetona a, �-insaturada (3) puede ser aislada mediante evaporacion rotatoria o puede ser utilizada en disolucion sin mas purificacion. Si la intencion es utilizar la cetona a,�-insaturada (3) en disolucion, se reduce el volumen a 100 ml mediante evaporacion rotatoria y se guarda la disolucion para un uso posterior.
Ejemplo 3 - Procedimiento general -Adicion conjugada de amina a cetonas a, �-insaturadas de formula (3) para producir compuestos de formula (4)
A la amina W-NH2 (7,4 milimoles) en DCM (10 ml) se anade una disolucion de la cetona a, �-insaturada (3) (5,7 milimoles) en DCM (50 ml). La disolucion es agitada a temperatura ambiental durante 15 minutos o hasta que un analisis indica que se ha consumido todo el (3). La disolucion de compuesto (4) es usada inmediatamente sin purificacion en la reaccion subsiguiente.
Ejemplo 4 - Procedimiento general - Acilacion de la aminocetona (4)
Se anaden el aminoacido P2-NHCH(U)-CO2H (15 milimoles) y DIC (15 milimoles) a una disolucion en DCM que contiene 10 milimoles del aducto 4 de adicion conjugada. Se agita la mezcla de reaccion a temperatura ambiental 5 durante la noche. Se separa el DCM por evaporacion rotatoria y luego se somete el residuo a cromatografia en columna de gel de silice usando eter de petroleo:EtOAc para obtener 5.
Como una alternativa, se puede sustituir el DIC por HATU (15 milimoles) y DIPEA (15 milimoles). Se agita la mezcla de reaccion a temperatura ambiental durante la noche. Se separa el DCM por evaporacion rotatoria y se recoge el residuo en EtOAc (100 ml). La capa organica es lavada con disolucion saturada de bicarbonato sodico (2 x 100 ml),
10 disolucion saturada de cloruro amonico (2 x 100 ml) y salmuera (2 x 100 ml). Se seca la fase organica y se separa el disolvente bajo presion reducida. Se somete el residuo a cromatografia en columna de gel de silice usando eter de petroleo:EtOAc para obtener 5.
Ejemplo 5 - Procedimiento general - Desproteccion de P2 y ciclacion
15 El procedimiento adoptado para la separacion del grupo protector P2 variara dependiendo de la naturaleza exacta del grupo protector. Como apreciara el destinatario experto, se puede utilizar un gran numero de posibles grupos protectores, y un trabajador experto en la tecnica sera capaz de determinar en seguida un procedimiento apropiado para la separacion de cualquier grupo protector particular de procedimientos conocidos en la tecnica. No obstante, con objeto de ayudar al lector, se proporcionan procedimientos generales para la separacion de los grupos
20 protectores mas comunes.
P2 = Fmoc. Se anade dietilamina (20 milimoles) al compuesto 5 (2 milimoles) en DCM (3 ml). Se agita la mezcla de reaccion a temperatura ambiental durante 1 hora. Luego se separan el DCM y la dietilamina por evaporacion rotatoria. Luego se anaden DCM (5 ml) y triacetoxiborohidruro sodico (3 milimoles) y se agita la mezcla de reaccion durante la noche a temperatura ambiental. La fase organica es lavada con disolucion saturada de bicarbonato sodico
25 (25 ml) y es secada (MgSO4), y el DCM es eliminado para obtener el producto ciclado A. Este puede ser purificado por cromatografia de resolucion rapida en gel de silice o ser usado sin purificacion.
P2 = Boc. Se anade TFA (3 ml) al compuesto 5 (2 milimoles) en DCM (3 ml) y se agita la mezcla de reaccion a temperatura ambiental durante 2 horas. Luego se separan el DCM y el TFA por evaporacion rotatoria. Luego se anaden DCM (5 ml) y triacetoxiborohidruro sodico (3 milimoles) y se agita la mezcla de reaccion durante la noche a
30 temperatura ambiental. La fase organica es lavada con disolucion saturada de bicarbonato sodico (25 ml) y es secada (MgSO4), y el DCM es eliminado para obtener el producto ciclado A. Este puede ser purificado por cromatografia de resolucion rapida en gel de silice o ser usado sin purificacion.
P2 = Cbz. Se sacude a temperatura ambiental, bajo hidrogeno (207 kPa), durante 24 horas, una mezcla del compuesto 5 crudo (1 milimol) y Pd al 5%/C (200 mg) en 2-propanol (15 ml). Luego se filtra la mezcla a traves de un
35 lecho de Celite y se concentra el filtrado bajo presion reducida para obtener un producto crudo. Se puede utilizar una purificacion por cromatografia de resolucion rapida en gel de silice (EtOAc al 100%) para obtener A.
Ejemplo 6 - Procedimiento general - Desproteccion de P1 y derivatizacion con R1X
El procedimiento adoptado para la separacion del grupo protector P1 variara dependiendo de la naturaleza exacta del grupo protector. Como apreciara el destinatario experto, se puede utilizar un gran numero de posibles grupos protectores, y un trabajador experto en la tecnica sera capaz de determinar en seguida un procedimiento apropiado
5 para la separacion de cualquier grupo protector particular de procedimientos conocidos en la tecnica. No obstante, con objeto de ayudar al lector, se proporcionan procedimientos generales para la separacion de los grupos protectores mas comunes.
Desproteccion, P1 = Cbz:
Se anade Pd catalitico/C al producto ciclado A (1 milimol) en metanol (5 ml). La mezcla de reaccion es agitada
10 durante la noche bajo una atmosfera de hidrogeno. La mezcla de reaccion es filtrada a traves de Celite y el metanol es eliminado por evaporacion rotatoria para obtener la amina libre. La amina puede ser empleada sin purificacion en la reaccion siguiente.
Desproteccion, P1 = Boc:
Se anade TFA (1 ml) al producto ciclado A (1 milimol) en DCM (1 ml) y se agita la mezcla de reaccion a temperatura
15 ambiental durante 2 horas. Se elimina el disolvente mediante evaporacion rotatoria para obtener la sal TFA de la amina, que se puede utilizar sin purificacion en la reaccion siguiente.
Desproteccion, P1 = Alloc:
Se anaden acido 1,3-dimetilbarbiturico (0,2 milimoles) y tetrakis-trifenilfosfina de paladio (10 mg) al producto ciclado A (1 milimol) en DCM (6 ml). Se hace el vacio en la mezcla de reaccion y se agita la mezcla a temperatura ambiental
20 durante 1 hora. Se elimina el DCM bajo presion reducida para obtener la amina libre cruda, que se puede utilizar sin purificacion en la reaccion siguiente.
Derivatizacion con R1X cuando X = C(=O):
Se anaden DIPEA (1 milimol), reactivo BOP (1,5 milimoles) y componente acido R1CO2H (1,5 milimoles) a la amina libre (1 milimol) en DCM (5 ml). Se agita la mezcla de reaccion a temperatura ambiental durante 2 horas. Una
25 evaporacion rotatoria y una HPLC preparativa proporcionan el aducto purificado.
Ejemplo 7 - Sintesis del Compuesto 7, acido 6-cloro-2-naftoico
acido 6-cloro-2-naftoico
30 Se calento a reflujo bajo argon, en la oscuridad, durante 4 horas, una suspension de acido 6-bromo-2-naftoico (3,0 g, 11,47 milimoles), CuCl (11,7 g, 114,64 milimoles) y CuI (2,19 g, 11,50 milimoles) en DMF desgasificada (45 ml). Despues de enfriamiento a la temperatura ambiental, se separo la disolucion por decantacion en H2O (200 ml) y se sometio la mezcla resultante a extraccion con EtOAc (2 x 500 ml). Las capas organicas combinadas fueron luego lavadas con H2O (4 x 500 ml) y despues con salmuera (1 x 500 ml), secadas sobre MgSO4, filtradas y concentradas
35 bajo presion reducida hasta sequedad. El residuo fue triturado con CH3CN, y el solido obtenido fue luego recristalizado en EtOAc para obtener el producto 7 puro (2,2 g, 93%) en forma de solido blancuzco. tR por HPLC de 6,47 minutos.
Ejemplo 8 - Sintesis del Compuesto 8, (S)-2-fenilbutanol
Se anadio lentamente una disolucion de acido (S)-2-fenilbutirico (4,27 g, 26,0 milimoles) en THF (40 ml), a 0 oC, a una suspension de borohidruro sodico (2,36 g, 62,4 milimoles) en THF (50 ml). Se agito la mezcla hasta que ceso el 5 desprendimiento de gas. Luego se anadio lentamente, a 0 oC, una disolucion de yodo (6,60 g, 26,0 milimoles) en THF (40 ml). Despues de la adicion, se dejo que la mezcla resultante se calentara a la temperatura ambiental y se agito la mezcla durante 1 hora. Luego se vertio lentamente la disolucion de reaccion en una disolucion 1 N de HCl (280 ml) y se diluyo la mezcla resultante con EtOAc (250 ml). La capa acuosa fue sometida a extraccion con EtOAc (150 ml x 3) y las capas organicas combinadas fueron luego lavadas con disolucion acuosa saturada de NaHCO3,
10 disolucion acuosa 0,5 M de Na2S2O3 y salmuera. Esta disolucion organica fue secada sobre MgSO4, filtrada y concentrada bajo presion reducida para obtener el producto crudo. Una purificacion por cromatografia de resolucion rapida en gel de silice (eter de petroleo:EtOAc, 4:1) proporciono el producto 8 deseado en forma de aceite incoloro con rendimiento cuantitativo. tR por HPLC de 5,24 minutos.
Ejemplo 9 - Sintesis del Compuesto 9, (S)-1-mesiloxi-2-fenilbutano
Se anadio lentamente una disolucion de cloruro de metanosulfonilo (4,47 g, 39,0 milimoles) en DCM (30 ml), a 0 oC, a una mezcla del alcohol 8 (3,9 g, 26,0 milimoles) y trietilamina (5,5 ml, 39,5 milimoles) en DCM (90 ml). Despues de la adicion, se dejo que la mezcla resultante se calentara a la temperatura ambiental y se agito la mezcla durante 2
20 horas. Luego se anadio HCl 1 N (70 ml) a la mezcla anterior y se sometio la capa acuosa a extraccion con DCM (1 x 70 ml). Las capas organicas combinadas fueron lavadas con salmuera (150 ml), secadas sobre MgSO4, filtradas y concentradas bajo presion reducida para obtener el producto 9 crudo en forma de aceite incoloro. Este producto crudo se utilizo en la siguiente operacion sin mas purificacion. tR por HPLC de 6,48 minutos.
Ejemplo 10 - Sintesis del Compuesto 10, (S)-1-azido-2-fenilbutano
Se calento a 85 oC, durante 3 horas, una suspension del mesilato 9 (5,93 g, 26,0 milimoles) y azida sodica (5,7 g, 78,0 milimoles) en DMF (60 ml). Una vez enfriada a la temperatura ambiental, la mezcla fue diluida con H2O (200 ml) y fue sometida a extraccion con EtOAc (250 ml). La capa organica fue luego lavada con H2O (4 x 150 ml) y despues
30 con salmuera (150 ml), secada sobre MgSO4, filtrada y concentrada bajo presion reducida para obtener el producto crudo. Una purificacion por cromatografia de resolucion rapida en gel de silice (eter de petroleo al 100% como eluyente) proporciono el producto de azida 10 puro (4,03 g, 88%) en forma de aceite incoloro. tR por HPLC de 7,67 minutos.
Ejemplo 11 - Sintesis del Compuesto 11, (S)-2-fenilbutilamina
se concentro el filtrado bajo presion reducida para obtener el producto aminico 11 crudo (3,4 g, 100%) en forma de aceite amarillento claro. Este producto crudo se utilizo sin mas purificacion en las reacciones de adicion conjugada. MS (ESI): 150 (M+1); tR por HPLC de 1,84 minutos.
Ejemplo 12 - Sintesis del Compuesto 12, 2-(metoxi(metil)amino)-2-oxoetilcarbamato de bencilo
2-(metoxi(metil)amino)-2-oxoetilcarbamato de bencilo
Se anadieron reactivo BOP (21,5 g, 48,6 milimoles) y DIPEA (6,5 ml, 46,0 milimoles) a Cbz-glicocola (10 g, 47,8 milimoles, Aldrich) en DCM (100 ml). Despues de una agitacion a temperatura ambiental durante 10 minutos, se 10 anadieron hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (4,9 g, 50,2 milimoles) y DIPEA (6,5 ml, 46,0 milimoles). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiental durante la noche. Se elimino el DCM mediante evaporacion rotatoria y se recogio el residuo en EtOAc (100 ml). La fase organica fue lavada con agua (3 x 100 ml), disolucion saturada de bicarbonato sodico (3 x 100 ml), agua (3 x 100 ml), acido clorhidrico 1 M (3 x 100 ml) y salmuera (3 x 100 ml). Se seco la fase organica (sulfato de magnesio) y se elimino el EtOAc para obtener la amida 12 de Weinreb en forma de
15 solido blanco (7,78 g, 64%).
Ejemplo 13 - Sintesis del Compuesto 13, 2-oxobut-3-enilcarbamato de bencilo
2-oxobut-3-enilcarbamato de bencilo
20 Se anadio bromuro de vinilmagnesio (45 milimoles) en THF (45 ml) a la amida 12 de Weinreb (3,89 g, 15,42 milimoles) en DCM (10 ml) a 0 oC. La mezcla de reaccion fue agitada durante 2 horas y fue controlada por HPLC. Se anadio la mezcla de reaccion a una mezcla de hielo y acido clorhidrico 1 M (200 ml). La mezcla acuosa fue sometida a extraccion con DCM (3 x 100 ml) y fue lavada con acido clorhidrico 1 M (2 x 200 ml) y agua (3 x 100 ml). Se seco la fase organica (sulfato de magnesio) y se redujo el volumen a 100 ml mediante evaporacion rotatoria. La
25 cetona a, �-insaturada 13 se guardo y utilizo en disolucion sin purificacion.
Ejemplo 14 -Sintesis del Compuesto 14, 7-((S)-2-fenilbutil)-2-metil-15-fenil-6,10,13-trioxo-14-oxa-7,12diazaoctadecan-5-ilcarbamato de (S)-9-fluorenilmetilo
7-((S)-2-fenilbutil)-2-metil-15-fenil-6,10,13-trioxo-14-oxa-7,12- diazaoctadecan-5-ilcarbamato de (S)-9-fluorenilmetilo
Se anadio la cetona a, �-insaturada 13 (0,9 milimoles) en DCM (7,5 ml) a (S)-fenilbutilamina (0,14 g, 0,9 milimoles) en DCM (3 ml). Despues de una agitacion a temperatura ambiental durante 15 minutos, se anadieron Fmoc-Lhomoleucina (0,4 g, 1,09 milimoles) y DIC (0,18 ml, 1,16 milimoles). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiental durante la noche. Se elimino el DCM mediante evaporacion rotatoria y se purifico el residuo por cromatografia en columna (gel de silice, eter de petroleo:EtOAc 1:1 a 0:1) para obtener 14 (0,54 g, 84%).
Ejemplo 15 -Sintesis del Compuesto 15, ((3S,5S)-3-isopentil-2-oxo-1-((S)-2-fenilbutil)-1,4-diazepan-5il)metilcarbamato de bencilo
((3S,5S)-3-isopentil-2-oxo-1-((S)-2-fenilbutil)-1,4diazepan-5-il)metilcarbamato de bencilo
10 Se anadio dietilamina (1,5 ml, 14,5 milimoles) al Compuesto 14 (0,54 g, 0,75 milimoles) en DCM ( 3 ml). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiental durante 1 hora. Se eliminaron el DCM y la dietilamina mediante evaporacion rotatoria. Se anadieron DCM (5 ml) y triacetoxiborohidruro sodico (0,2 g, 0,94 milimoles y se agito la mezcla de reaccion durante la noche a temperatura ambiental. La fase organica fue lavada con disolucion saturada de bicarbonato sodico (25 ml) y fue secada (sulfato de magnesio) y el DCM fue eliminado para obtener el producto
15 ciclado, el cual fue purificado por cromatografia en columna (gel de silice, eter de petroleo:EtOAc) para obtener 0,32 g (89%) de 15.
Ejemplo 16 - Sintesis del Compuesto 16, (3S,5S)-5-(aminometil)-3-isopentil-1-((S)-2-fenilbutil)-1,4-diazepan-2-ona
20 (3S,5S)-5-(aminometil)-3-isopentil-1-((S)-2fenilbutil)-1,4-diazepan-2-ona
Se anadio Pd catalitico/C al producto ciclado 15 (0,32 g, 0,67 milimoles) en metanol (5 ml). Se agito la mezcla de reaccion bajo una atmosfera de hidrogeno durante 1 hora. Se filtro la mezcla de reaccion a traves de Celite y se elimino el metanol por evaporacion rotatoria para obtener la amina 16 (0,23 g, 100%), que se utilizo sin purificacion
25 en la operacion siguiente.
Ejemplo 17 -Sintesis del Compuesto 17, 6-cloro-N-(((3S,5S)-3-isopentil-2-oxo-1-((S)-2-fenilbutil)-1,4-diazepan-5il)metil)-2-naftamida
6-cloro-N-(((3S,5S)-3-isopentil-2-oxo-1-((S)-2- fenilbutil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida
5 Se anadieron DIPEA (0,1 ml, 0,57 milimoles), reactivo BOP (0,16 g, 0,36 milimoles) y acido 6-cloro-2-naftoico (0,07 g, 0,34 milimoles) a la amina 16 (0,12 mg, 0,34 milimoles) en DCM (1 ml). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiental durante 2 horas. Se elimino el disolvente bajo un vacio elevado y se purifico el residuo por HPLC preparativa para obtener 32,0 mg (18%) de 17 en forma de sal TFA. La sal TFA (30 mg) en DCM (15 ml) fue lavada con disolucion saturada de bicarbonato sodico (15 ml). Se elimino el DCM y se anadieron HCl 1 M (2 ml) y
10 acetonitrilo (2 ml). La eliminacion del disolvente por liofilizacion proporciono 24 mg de 17 en forma de sal HCl. MS (ESI): 534,4 (M+1); tR por HPLC de 7,64 minutos. NMR: 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 8,08-7,75 (m, 5H), 7,41 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,32-7,13 (m, 5H), 4,05-3,99 (m, 2H), 3,64-3,54 (m, 2H), 3,29 (m, 1H), 3,23-3,12 (m, 3H), 2,88-2,82 (m, 1H), 2,04-1,94 (m, 2H), 1,69-1,58 (m, 3H), 1,51-1,47 (m, 1H), 0,90-0,83 (m, 3H), 0,81-0,76 (m, 9H). NMR: 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): 167,6, 142,4, 135,5, 133,7, 130,8 (2C), 130,6, 128,7 (2C), 128,3, 128,0 (2C), 127,8, 127,6,
15 127,4, 126,9, 126,4, 125,1, 56,6, 46,7, 46,5, 35,3, 32,2, 29,6, 28,9, 28,0, 26,6, 22,9, 22,6, 22,3, 14,3, 12,1. UV: Amax = 235 nm, £ = 34.100; A2 = 287 nm, £ = 5750.
Ejemplo 18 - Sintesis del Compuesto 18, N-(2-(metoxi(metil)amino)-2-oxoetil)-2-naftamida
20 N-(2-(metoxi(metil)amino)-2-oxoetil)-2-naftamida
Se anadio BOP (14,9 g, 33,7 milimoles) en una porcion, a temperatura ambiental, a una mezcla de acido 2-naftoico (5,8 g, 33,7 milimoles), 2-amino-N-metoxi-N-metilacetamida (amida de Weinreb de Gly; preparada a partir de la amida 27 de Weinreb de Boc-Gly como en el procedimiento alterno del Ejemplo 22) (3,8 g, 32,1 milimoles) y DIPEA (12,0 ml, 68,9 milimoles) en DCM (70 ml). Se agito la mezcla resultante durante 1 hora y luego se anadio una
25 disolucion acuosa saturada de NaHCO3. La capa organica fue lavada con salmuera (5 x 60 ml) y HCl 1 N (2 x 30 ml), secada sobre MgSO4, filtrada y concentrada bajo presion reducida para obtener el producto 18 crudo, que fue usado sin mas purificacion en la reaccion siguiente.
Ejemplo 19 - Sintesis del Compuesto 19, N-(2-oxobut-3-enil)-2-naftamida
30 19 N-(2-oxobut-3 enil)-2-naftamida
Se anadio lentamente, a 0 oC, una disolucion de bromuro de vinilmagnesio en THF (1 M, 31 ml) a una disolucion de 18 (3,5 g, 12,85 milimoles) en THF seco (10 ml). Despues de la adicion, la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiental durante 1 hora y fue luego vertida en una disolucion helada 1 N de HCl (50 ml). La capa acuosa fue sometida a extraccion con DCM (3 x 80 ml), y las capas organicas combinadas fueron secada sobre MgSO4, filtradas y concentradas bajo presion reducida para obtener la cetona a,�-insaturada 19 cruda. MS (ESI): 240 (M+1); tR por HPLC de 5,46 minutos.
Ejemplo 20 - Sintesis del Compuesto 20, N-(4-(3,5-diclorobencilamino)-2-oxobutil)-2-naftamida
N-(4-(3,5-diclorobencilamino)-2-oxobutil)-2-naftamida
Se anadio una disolucion de la cetona a, �-insaturada 19 (13 mg, 0,054 milimoles) en DCM (0,5 ml), a temperatura ambiental, a una disolucion de 3,5-diclorobencilamina (12 mg, 0,068 milimoles) en DCM (0,2 ml). La mezcla 10 resultante fue agitada hasta que se hubo consumido toda la cetona a, �-insaturada (en 1 hora) y fue luego utilizada sin purificacion para reacciones de acilacion/ciclacion. MS (ESI): 415 (M+1); tR por HPLC de 6,00 minutos.
Ejemplo 21 - Sintesis del Compuesto 21, 2-(metoxi(metil)amino)-2-oxoetilcarbamato de alilo
15 2-(metoxi(metil)amino)-2-oxoetilcarbamato de alilo
Se anadieron reactivo BOP (3,3 g, 7,46 milimoles) y DIPEA (1,5 ml, 10,7 milimoles) a Alloc-glicocola (1,45 g, 9,1 milimoles) en DCM (20 ml). Despues de una agitacion a temperatura ambiental durante 10 minutos, se anadieron hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (0,8 g, 8,2 milimoles) y DIPEA (1,5 ml, 10,7 milimoles). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiental durante la noche. Se elimino el DCM por evaporacion rotatoria y se recogio el
20 residuo en EtOAc (100 ml). La fase organica fue lavada con agua (3 x 100 ml), disolucion saturada de bicarbonato sodico (3 x 50 ml), agua (3 x 50 ml), acido clorhidrico 1 M (3 x 50 ml) y salmuera (3 x 50 ml). Se seco la fase organica (sulfato de magnesio) y se elimino el EtOAc para obtener la amida 21 de Weinreb en forma de solido blanco (0,43 g, 23%).
Alternativamente, se agitaron a temperatura ambiental, durante 1 hora, el 2-(metoxi(metil)amino)-2-oxoetilcarbamato
25 de terc-butilo 27 (amida de Weinreb de Boc-Gly, 1,4 g, 6,4 milimoles) en DCM (5 ml) y TFA (3 ml). Se elimino el disolvente bajo presion reducida, lo que fue seguido de la adicion de DCM (20 ml) y luego DIPEA hasta alcalinidad. Se enfrio la disolucion a 0 oC y se anadio cloroformiato de alilo (1,4 ml, 13,2 milimoles). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiental durante la noche. La mezcla de reaccion fue neutralizada con acido clorhidrico 1 M y fue sometida a extraccion con EtOAc. Se elimino el EtOAc por evaporacion rotatoria y se sometio el residuo a
30 cromatografia en una columna de gel de silice usando eter de petroleo:EtOAc (1:1 a 0:1), obteniendose la amida 21 de Weinreb (0,86 g, 66%).
Ejemplo 22 - Sintesis del Compuesto 22, 2-oxobut-3-enilcarbamato de alilo
35 2-oxobut-3-enilcarbamato de alilo
Se anadio bromuro de vinilmagnesio (10 milimoles) en THF (10 ml) a la amida 21 de Weinreb (0,43 g, 2,1 milimoles) en DCM (5 ml) a 0 oC. La mezcla de reaccion fue agitada durante 2 horas y fue controlada por HPLC. Se anadio la mezcla de reaccion a una mezcla de hielo y acido clorhidrico 1 M (100 ml). La mezcla acuosa fue sometida a extraccion con DCM (3 x 50 ml) y fue lavada con acido clorhidrico 1 M (2 x 100 ml) y agua (3 x 50 ml). Se seco la
40 fase organica (sulfato de magnesio) y se redujo el volumen a 50 ml mediante evaporacion rotatoria. La cetona a, 36
insaturada 22 se guardo y utilizo en disolucion sin mas purificacion. Ejemplo 23 - Sintesis del Compuesto 23, acido (S)-2-(aliloxicarbonilamino)-3-(naftalen-2-il)propanoico
5 acido (S)-2-(aliloxicarbonilamino)-3-(naftalen-2-il)propanoico
Se anadio cloroformiato de alilo (2,1 ml, 19,8 milimoles), a 0 oC, a una mezcla agitada de hidrocloruro de L-3-(2naftil)alanina (5,0 g, 19,8 milimoles), Na2CO3 (7,3 g, 69,3 milimoles) y 1,4-dioxano (30 ml) en H2O (50 ml). La mezcla resultante se agito durante 16 horas y luego se concentro bajo presion reducida. El residuo fue diluido con acetato de etilo (50 ml) y, a 0 oC, fue acidificado hasta un pH de 2. La fase acuosa fue sometida a extraccion con acetato de
10 etilo (3 x 20 ml), y las fases organicas combinadas fueron lavadas con H2O (50 ml) y salmuera (20 ml), secadas sobre MgSO4, filtradas y concentradas bajo presion reducida para obtener Aloc-2NaI-OH 23 en forma de aceite incoloro (5,8 g, 97%), que fue usado sin mas purificacion en la operacion siguiente. tR porHPLC de 6,60 minutos.
Ejemplo 24 -Sintesis del Compuesto 24, (S)-1-(metoxi(metil)amino)-3-(naftalen-2-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de alilo
(S)-1-(metoxi(metil)amino)-3-(naftalen-2-il)-1oxopropan-2-ilcarbamato de alilo
Se anadio una disolucion premezclada de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (1,9 g, 19,5 milimoles) y DIPEA
20 (7,3 ml, 41,6 milimoles) en DCM (10 ml), a temperatura ambiental, a una mezcla agitada del acido 23 (5,84 g, 19,5 milimoles), DIPEA (3,7 ml, 2,09 milimoles) y BOP (8,63 g, 19,5 milimoles) en DCM (10 ml). La agitacion fue continuada durante 16 horas y la mezcla de reaccion fue lavada con HCl 1 N (3 x 60 ml), H2O (3 x 60 ml), disolucion acuosa saturada de NaHCO3 (3 x 60 ml) y salmuera (60 ml) y fue secada sobre MgSO4. Una purificacion por cromatografia en gel de silice usando EtOAc al 20% en eter de petroleo como eluyente proporciono la amida 24 de
25 Weinreb (4,83 g, 71%) en forma de aceite incoloro. MS (ESI): 343 (M+1); tR por HPLC de 7,07 minutos.
Ejemplo 25 - Sintesis del Compuesto 25, (S)-1-(naftalen-2-il)-3-oxopent-4-en-2-ilcarbamato de alilo
(S)-1-(naftalen-2-il)-3-oxopent-4-en-2-ilcarbamato de alilo
30 Se anadio una disolucion de bromuro de vinilmagnesio en THF (11,5 ml, 1 M), a 0 oC, en una porcion, a la amida 24 de Weinreb (1,58 g, 4,62 milimoles) bajo nitrogeno y con agitacion. La mezcla resultante fue dejada en agitacion durante 2 horas y fue vertida en una mezcla de HCl 1 N/hielo (50 ml). La mezcla acuosa fue sometida a extraccion con DCM (3 x 20 ml), y los extractos en DCM combinados fueron lavados con HCl 1 N (50 ml), disolucion acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml) y salmuera (20 ml) y fueron secados sobre MgSO4. Se elimino el disolvente bajo
35 presion reducida para producir la cetona a, �-insaturada 25 (1,14 g, 80%), que fue utilizada sin mas purificacion en la operacion siguiente. MS (ESI): 310 (M+1); tR por HPLC de 7,51 minutos.
Ejemplo 26 - Sintesis del Compuesto 26, (S)-5-(2,2-difeniletilamino)-1-(naftalen-2-il)-3-oxopentan-2-ilcarbamato de alilo
5 (S)-5-(2,2-difeniletilamino)-1-(naftalen-2-il)-3oxopentan-2-ilcarbamato de alilo
Se anadio la vinilcetona 25 (0,71 g, 2,3 milimoles), en una porcion, a una disolucion agitada de 2,2-difeniletilamina (0,45 g, 2,3 milimoles) en DCM (55 ml). Se continuo la agitacion durante 2 horas, usandose la mezcla de reaccion sin purificacion para reacciones de acilacion/ciclacion. MS (ESI): 507 (M+1); tR por HPLC de 7,22 minutos.
10 Ejemplo 27 -Sintesis del Compuesto 27, 2-(metoxi(metil)amino)-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo (amida de Weinreb de Boc-Gly)
2-(metoxi(metil)amino)-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo
15 Se anadio una disolucion premezclada de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (11,2 g, 114,1 milimoles) y DIPEA (19,8 ml, 114,1 milimoles) en DCM (20 ml), a temperatura ambiental, a una mezcla agitada de Boc-Gly-OH (20 g, 114,1 milimoles), DIPEA (19,8 ml, 114,1 milimoles) y BOP (50,5 g, 114,1 milimoles) en DCM (20 ml). La mezcla resultante fue agitada durante 16 horas y fue luego lavada con HCl 1 N (3 x 120 ml), H2O (3 x 120 ml), disolucion acuosa saturada de NaHCO3 (3 x 120 ml) y salmuera (40 ml), secada sobre MgSO4, filtrada y concentrada
20 bajo presion reducida para obtener 27 en forma de solido blanco (20 g, 80%), que se utilizo sin mas purificacion en la operacion siguiente. MS (ESI): 219 (M+1); tR por HPLC de 4,12 minutos.
Ejemplo 28 - Sintesis del Compuesto 28, 2-oxobut-3-enilcarbamato de terc-butilo
25 2-oxobut-3-enilcarbamato de terc-butilo
Se anadio una disolucion de bromuro de vinilmagnesio en THF (184 ml, 1 M) en una porcion, a 0 oC, a la amida 27 de Weinreb (20 g, 91,6 milimoles) bajo nitrogeno y con agitacion. La mezcla resultante fue dejada en agitacion durante 2 horas y fue vertida en una mezcla de HCl 1 N/hielo (400 ml). La mezcla acuosa fue sometida a extraccion con DCM (5 x 100 ml), y los extractos en DCM combinados fueron lavados con HCl 1 N (2 x 100 ml), disolucion
30 acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml) y salmuera (100 ml) y fueron luego secados sobre MgSO4. Se elimino el disolvente bajo presion reducida para obtener la cetona 28 (12,9 g, 76%) en forma de aceite de color amarillo palido, que se utilizo sin mas purificacion en la operacion siguiente. MS (ESI): 186 (M+1); tR por HPLC de 4,19 minutos.
Ejemplo 29 - Sintesis del Compuesto 29, 4-(2,2-difeniletilamino)-2-oxobutilcarbamato de terc-butilo
4-(2,2-difeniletilamino)-2-oxobutilcarbamato de terc-butilo
Se anadio la cetona a, �- insaturada 28 (0,31 g, 1,66 milimoles), a temperatura ambiental, a una disolucion agitada de 2,2-difeniletilamina (0,33 g, 1,66 milimoles) en DCM (10 ml). Se continuo la agitacion durante 2 horas. La mezcla de reaccion cruda de 29 se utilizo sin purificacion para reacciones de acilacion/ciclacion. MS (ESI): 383 (M+1); tR por HPLC de 5,98 minutos.
Ejemplo 30 -Sintesis del Compuesto 30, (S)-3-metil-4,8-dioxo-10-fenil-2,9-dioxa-3,7-diazadecano-6-carboxilato de terc-butilo
10 30 (S)-3-metil-4,8-dioxo-10-fenil-2,9-dioxa-3,7diazadecano-6-carboxilato de terc-butilo
Se anadio BOP (10,6 g, 24,0 milimoles) en una porcion, a temperatura ambiental, a una suspension de la sal DCHA de Cbz-L-Asp-OtBu (10,1 g, 20,0 milimoles), N,O-dimetilhidroxilamina-HCl (5,9 g, 60,5 milimoles) y DIPEA (12,0 ml,
15 68,9 milimoles) en DCM (150 ml). Se agito la suspension resultante durante 3 horas y luego se anadio H2O (100 ml). La capa organica fue lavada con HCl 1 N (2 x 100 ml), disolucion acuosa saturada de NaHCO3 (2 x 100 ml) y salmuera (3 x 100 ml) y fue luego secada sobre MgSO4, filtrada y concentrada bajo presion reducida para obtener el producto crudo. Una purificacion por cromatografia de resolucion rapida en gel de silice (eter de petroleo/EtOAc, 1:2) proporciono 30 (6,4 g, 87%) en forma de aceite incoloro. MS (ESI): 367 (M+1); tR por HPLC de 6,87 minutos.
20 Ejemplo 31 -Sintesis del Compuesto 31, acido (S)-3-metil-4,8-dioxo-10-fenil-2,9-dioxa-3,7-diazadecano-6carboxilico
acido (S)-3-metil-4,8-dioxo-10-fenil-2,925 dioxa-3,7-diazadecano-6-carboxilico
Se disolvio el Compuesto 30 (300 mg, 0,82 milimoles) en una disolucion (2 ml) de TFA/DCM (1:1) y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiental durante 2 horas. Se eliminaron los disolventes bajo presion reducida y se redisolvio el residuo en DCM (10 ml). Esta disolucion fue lavada con HCl 1 N (1 x 10 ml), y la capa organica fue secada sobre MgSO4, filtrada y concentrada bajo presion reducida para obtener el producto 31 crudo (235 mg, 92%),
30 que se uso sin mas purificacion en la reaccion siguiente. MS (ESI): 311 (M+1); tR por HPLC de 4,96 minutos.
Ejemplo 32 -Sintesis del Compuesto 32, (S)-8-(2,2-difeniletil)-3,16,16-trimetil-4,7,11,14-tetraoxo-2,15-dioxa-3,8,13triazaheptadecan-6-ilcarbamato de bencilo
(S)-8-(2,2-difeniletil)-3,16,16-trimetil-4,7,11,14-tetraoxo-2,15-dioxa- 3,8,13-triazaheptadecan-6-ilcarbamato de bencilo
El Compuesto 32 se preparo a partir de los Compuestos 29 y 31 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14. MS (ESI): 675 (M+1); tR por HPLC de 8,31 minutos.
Ejemplo 33 -Sintesis del Compuesto 33, ((3S,5S)-1-(2,2-difeniletil)-3-(2-(metoxi(metil)amino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,4diazepan-5-il)metilcarbamato de terc-butilo
10 ((3S,5S)-1-(2,2-difeniletil)-3-(2-(metoxi(metil)amino)-2-oxoetil)- 2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metilcarbamato de terc-butilo
Se sacudio a temperatura ambiental y bajo hidrogeno (207 kPa), durante 24 horas, una mezcla de 32 crudo (350 mg) y Pd al 5%/C (200 mg) en 2-propanol (15 ml). Luego se filtro la mezcla a traves de un lecho de Celite y se concentro el filtrado bajo presion reducida para obtener el producto crudo. Una purificacion por cromatografia de
15 resolucion rapida en gel de silice (100% de EtOAc) proporciono 33 (175 mg, 65% a lo largo de 3 operaciones) en forma de solido blanco. MS (ESI): 525 (M+1); tR por HPLC de 6,24 minutos.
Ejemplo 34 -Sintesis del Compuesto 34, 2-((2S,7S)-7-(aminometil)-4-(2,2-difeniletil)-3-oxo-1,4-diazepan-2-il)-Nmetoxi-N-metilacetamida
20 34 2-((2S,7S)-7-(aminometil)-4-(2,2-difeniletil)-3-oxo- 1,4-diazepan-2-il)-N-metoxi-N-metilacetamida
Se disolvio el Compuesto 33 (175 mg, 0,333 milimoles) en una disolucion (1 ml) de TFA/DCM (1:1) y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiental durante 2 horas. Se eliminaron los disolventes bajo presion reducida y se
25 redisolvio el residuo en EtOAc (20 ml). Se anadieron disolucion acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml) y salmuera (10 ml) a la disolucion anterior y se sometio la capa acuosa a extraccion con EtOAc (9 x 20 ml). Las capas organicas combinadas fueron secadas sobre MgSO4, filtradas y concentradas bajo presion reducida para obtener el producto 34 crudo (120 mg, 85%) en forma de solido amarillo, que se uso sin mas purificacion en la reaccion siguiente. MS (ESI): 425 (M+1); tR por HPLC de 5,20 minutos.
Ejemplo 35 - Sintesis del Compuesto 35, N-(((3S,5S)-1-(2,2-difeniletil)-3-(2-(metoxi(metil)amino)-2-oxoetil)-2-oxo1,4-diazepan-5-il)metil)-6-fluoro-2-naftamida
N-(((3S,5S)-1-(2,2-difeniletil)-3-(2-(metoxi(metil)amino)-2-oxoetil)2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-fluoro-2-naftamida
5 Se anadio DIC (22 1l, 0,142 milimoles), a temperatura ambiental, a una disolucion de 34 (50 mg, 0,118 milimoles) y acido 6-fluoro-2-naftoico (27 mg, 0,142 milimoles) en DCM (4 ml). Se agito la mezcla resultante durante 2 horas y luego se elimino el disolvente bajo presion reducida para obtener el producto crudo. Una purificacion por cromatografia de resolucion rapida en gel de silice [elucion con eter de petroleo:EtOAc (1:1) y luego EtOAc] proporciono 35 (29 mg, 41%) en forma de solido blanco. MS (ESI): 597 (M+1); tR por HPLC de 6,75 minutos.
10 Ejemplo 36 -Sintesis del Compuesto 36, N-(((3S,5S)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-3-(2-oxoetil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-6fluoro-2-naftamida
N-(((3S,5S)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-3-(2-oxoetil)- 15 1,4-diazepan-5-il)metil)-6-fluoro-2-naftamida
Se anadio LiAlH(OtBu)3 (38 mg, 0,145 milimoles) en una porcion, a temperatura ambiental, a una disolucion de 35 (29 mg, 0,049 milimoles) en THF seco (1 ml) y se agito la suspension resultante durante la noche. Luego se vertio lentamente esta suspension en una disolucion acuosa fria (0 oC) 0,4 M de KHSO4 (2 ml, 0,8 milimoles) y se diluyo la mezcla resultante con EtOAc (3 ml). La capa acuosa fue sometida a extraccion con EtOAc (3 x 3 ml) y las capas
20 organicas combinadas fueron lavadas con HCl 1 N (3 x 6 ml), disolucion acuosa saturada de NaHCO3 (1 x 6 ml) y salmuera (1 x 6 ml). La disolucion organica fue luego secada sobre MgSO4, filtrada y concentrada bajo presion reducida para obtener 36 (24 mg, 91%). MS (ESI): 538 (M+1); tR por HPLC de 6,41 minutos.
Ejemplo 37 -Sintesis del Boc-L-Glu(piperidina)-OH 37, acido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-oxo-5-(piperidin-1il)pentanoico
acido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-5oxo-5-(piperidin-1-il)pentanoico
Se anadieron HATU (2,5 g) y DIPEA (1,5 ml) a Boc-L-Glu(OH)-OBn (2,0 g) en DCM (50 ml), se agito la mezcla durante 10 minutos, y luego se anadio piperidina (0,7 ml) y se agito la mezcla de reaccion durante la noche a temperatura ambiental. La mezcla de reaccion fue lavada con disolucion de bicarbonato sodico (2x), disolucion saturada de NH4Cl (2x) y salmuera (2x), secada sobre MgSO4, filtrada y sometida a evaporacion para obtener 2,9 g de Boc-L-Glu(piperidina)-OBn. Se disolvio el ester bencilico (0,6 g) en EtOH (15 ml) con Pd catalitico/C, se hidrogeno la disolucion durante 1 hora y se filtro sobre Celite, y se evaporo el EtOH mediante evaporacion rotatoria para obtener 0,51 g de 37.
Ejemplo 38 - Sintesis del Compuesto 38, 1-fenil-9-(2,2-difeniletil)-3,6,10-trioxo-2,11-dioxa-4,9-diazatetradec-13-eno
10 1-fenil-9-(2,2-difeniletil)-3,6,10-trioxo-2,11dioxa-4,9-diazatetradec-13-eno
Se anadio 2,2-difeniletilamina (412 mg, 2,09 milimoles) a una disolucion de la Cbz-vinilcetona 13 (1,9 milimoles) en DCM (40 ml). Despues de 5 minutos, se anadieron Alloc-Cl (0,41 ml, 3,80 milimoles) y DIPEA (0,99 ml, 5,70 milimoles) y se agito la mezcla de reaccion durante 1 hora mas. La disolucion fue lavada con disolucion saturada de
15 NaHCO3 y fue sometida a evaporacion hasta sequedad para obtener un aceite marron. Una purificacion mediante cromatografia en columna (gel de SiO2, eter de petroleo/EtOAc) proporciono 815 mg de 38.
Ejemplo 39 - Sintesis del Compuesto 39, (S)-2-amino-3-(piridin-2-il)propanoato de alilo
20 (S)-2-amino-3-(piridin-2-il)propanoato de alilo
Se anadieron alcohol alilico (0,31 ml, 4,56 milimoles) seguido de HATU (1736 mg, 4,57 milimoles) y DIPEA (0,79 ml, 4,57 milimoles) a una disolucion de Boc-L-3-(2-piridil)-Ala-OH (810 mg, 3,04 milimoles) en DCM (12 ml). Despues de una agitacion durante 2 horas, se concentro la disolucion y se purifico la mitad de la mezcla por cromatografia en columna (gel de SiO2, eter de petroleo/EtOAc) para obtener 670 mg de Boc-L-3-(2-piridil)-Ala-Oalilo. Se disolvio una
25 porcion de este producto (290 mg, 0,95 milimoles) en DCM (3 ml) y TFA (3 ml) y se agito la disolucion durante 5 minutos. Se concentro la disolucion y luego se anadio DCM, y la mezcla fue lavada con disolucion saturada de NaHCO3 y fue sometida a evaporacion a sequedad para obtener 39 en forma de un aceite incoloro (280 mg) que se utilizo sin purificacion en la operacion siguiente.
Ejemplo 40 -Sintesis del Compuesto 40, (2S)-2-(9-(2,2-difeniletil)-3,10-dioxo-1-fenil-2,11-dioxa-4,9-diazatetradec13-en-6-ilamino)-3-(piridin-2-il)propanoato de alilo
(2S)-2-(9-(2,2-difeniletil)-3,10-dioxo-1-fenil-2,11-dioxa-4,9-diazatetradec13-en-6-ilamino)-3-(piridin-2-il)propanoato de alilo
5 Se agitaron durante 17 horas la aminocetona protegida 38 (474 mg, 0,95 milimoles), el L-3-(2-piridil)-Ala-Oalilo 39 (0,95 milimoles) y NaBH(OAc)3 (403 mg, 1,90 milimoles) en DCM (6,7 ml). Se anadio disolucion saturada de NaHCO3 y se sometio la mezcla a extraccion con DCM (3x), y los extractos organicos fueron combinados, lavados con disolucion saturada de NaHCO3 y con agua, secados sobre MgSO4 y sometidos a evaporacion hasta sequedad para obtener 40 (810 mg) en forma de aceite de color amarillo palido (como una mezcla de diastereoisomeros), que
10 se uso sin purificacion en la reaccion siguiente.
Ejemplo 41 -Sintesis del Compuesto 41, acido (2S)-2-(1-(benciloxicarbonilamino)-4-(2,2-difeniletilamino)butan-2ilamino)-3-(piridin-2-il)propanoico
15 acido (2S)-2-(1-(benciloxicarbonilamino)-4-(2,2-difeniletilamino)butan2-ilamino)-3-(piridin-2-il)propanoico
Se disolvio el derivado 40 protegido con Alloc/alilo (656 mg, 0,95 milimoles) en DCM (10 ml) y se desgasifico la disolucion bajo vacio. Se anadieron acido 1,3-dimetilbarbiturico (296 mg, 1,90 milimoles) y Pd(PPh3)4 catalitico (220 mg, 0,19 milimoles) y se agito la mezcla de reaccion durante 1 hora para obtener una disolucion de 41 desprotegido,
20 que se uso sin purificacion en la operacion siguiente.
Ejemplo 42 -Sintesis de los Compuestos 42 y 43: ((3S,5S)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-3-(piridin-2-ilmetil)-1,4-diazepan5-il)metilcarbamato de bencilo y ((3S,5R)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-3-(piridin-2-ilmetil)-1,4-diazepan-5-il)metilcarbamato de bencilo
42 43
((3S,5S)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-3-((3S,5R)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-3(piridin-2-ilmetil)-1,4-diazepan-5-(piridin-2-ilmetil)-1,4-diazepan-5il)metilcarbamato de bencilo il)metilcarbamato de bencilo
5 Se anadieron HATU (541 mg, 1,43 milimoles) seguido de DIPEA (0,50 ml, 2,85 milimoles) al compuesto 41 desprotegido crudo (0,95 milimoles) en DCM (10 ml). Despues de 30 minutos, la disolucion fue lavada (disolucion saturada de NaHCO3, y salmuera), secada (MgSO4) y sometida a evaporacion. Se separaron los dos productos diastereomeros por cromatografia en columna (gel de SiO2, eter de petroleo/EtOAc) para obtener 260 mg del isomero (3S,5S) 42, que era eluido primero, y 175 mg del isomero (3S,5R) 43, que era eluido despues.
10 Ejemplo 43 - Sintesis del Compuesto 44, (3S,5S)-5-(aminometil)-1-(2,2-difeniletil)-3-(piridin-2-ilmetil)-1,4-diazepan-2ona
(3S,5S)-5-(aminometil)-1-(2,2-difeniletil)-315 (piridin-2-ilmetil)-1,4-diazepan-2-ona
Se elimino el grupo Cbz del diastereomero preferido 42 por hidrogenacion (H2, 101,3 kPa) de una suspension de 42 (35 mg) y Pd/C (50 mg) en EtOAc/metanol durante la noche. La disolucion fue filtrada a traves de Celite y fue sometida a evaporacion para obtener 44 en forma de aceite incoloro (25 mg).
Ejemplo 44 -Sintesis del Compuesto 45, (E)-3-(4-clorofenil)-N-(((3S,5S)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-3-(piridin-2-ilmetil)20 1,4-diazepan-5-il)metil)acrilamida
(E)-3-(4-clorofenil)-N-(((3S,5S)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo- 3-(piridin-2-ilmetil)-1,4-diazepan-5-il)metil)acrilamida 44
Se anadieron acido 4-clorocinamico (13 mg, 0,07 milimoles), DIPEA (25 1l, 0,14 milimoles) y BOP (31 mg, 0,07 milimoles) a la amina libre 44 cruda (25 mg, 0,06 milimoles) en DCM. Despues de una agitacion durante la noche, la disolucion fue lavada (disolucion saturada de NaHCO3, y salmuera), secada (MgSO4) y sometida a evaporacion bajo alto vacio, y el residuo fue purificado por HPLC preparativa para obtener 30 mg de 45. MS (ESI): 579,3 (M+1); tR por HPLC de 6,60 minutos.
Ejemplo 45 - Sintesis de los Compuestos 46-80
Los Compuestos 17 y 45-80, con sustituyentes como los identificados en la Tabla 1, se prepararon como en los ejemplos previos de acuerdo con las rutas identificadas en los Esquemas 1-5, como se resume en la Tabla 2, con 10 las propiedades experimentales resumidas en la Tabla 3.
Tabla 1: Identidad de compuestos
Compo
R1X R2 R3 Y ZR4 W
17
6-cloro-2-naftoil H H CH2 CH2CH2iPr (S)-2-fenilbutil
45
4-clorocinamoil H H CH2 CH2(2-piridinil) 2,2-difeniletil
46
2-naftoil H H CH2 (CH2)2ONHC(=NH)NH2 2,2-difeniletil
47
2-naftoil H H CH2 CH2(3-piridinil) 2,2-difeniletil
48
2-naftoil H H CH2 CH2(4-piridinil) 2,2-difeniletil
49
2-naftoil H H CH2 (CH2)3CH3 2,2-difeniletil
50
4-clorocinamoil H H CH2 (CH2)3CH3 2,2-difeniletil
51
4-clorocinamoil H H CH2 (CH2)2CONH2 2,2-difeniletil
52
2-naftoil H H CH2 (CH2)2CONH2 2,2-difeniletil
53
2-naftoil H H CH2 CH2ciclohexil 2,2-difeniletil
54
4-clorocinamoil H H CH2 CH2ciclohexil 2,2-difeniletil
55
2-naftoil H H CH2 (CH2)2CO(1-piperidinil) 2,2-difeniletil
56
4-clorocinamoil H H CH2 (CH2)2CO(1-piperidinil) 2,2-difeniletil
57
2-naftoil H H CH2 (CH2)2Ph 2,2-difeniletil
58
4-clorocinamoil H H CH2 (CH2)2Ph 2,2-difeniletil
59
2-naftoil H H CH2 (CH2)2ciclohexil 2,2-difeniletil
60
4-clorocinamoil H H CH2 (CH2)2ciclohexil 2,2-difeniletil
61
2-naftoil H H CH2 CH2Ph 2,2-difeniletil
62
4-clorocinamoil H H CH2 CH2Ph 2,2-difeniletil
63
4-clorocinamoil H H CH2 CH2(imidazol-3-il) 2,2-difeniletil
64
4-clorocinamoil H H CH2 CH2CONH(2-piridil) 2,2-difeniletil
65
4-clorocinamoil H H CH2 CH2CO(1-piperidinil) 2,2-difeniletil
66
6-cloro-2-naftoil H H CH2 (CH2)2CO(1-piperidinil) (S)-2-fenilbutil
67
3,4-diclorobenzoil H H CH2 (CH2)2CO(1-piperidinil) (S)-2-fenilbutil
68
4-clorocinamoil H H CH2 CH2(2-NH2-Ph) 2,2-difeniletil
69
2-naftoil H H CH2 CH2(2-NH2-Ph) 2,2-difeniletil
70
6-cloro-2-naftoil H H CH2 (CH2)3CH3 (S)-2-fenilbutil
71
2-naftoil H H CH2 CH2(2-(piperidin-1-il)fenil) 2,2-difeniletil
72
2-naftoil H H CH2 (CH2)2CON(Me)nBu (S)-2-fenilbutil
73
2-naftoil H H CH2 (CH2)2CONHcHex (S)-2-fenilbutil
74
6-cloro-2-naftoil H H CH2 (CH2)2cHex (S)-2-fenilbutil
75
6-cloro-2-naftoil H H CH2 nHex (S)-2-fenilbutil
76
6-cloro-2-naftoil H H CH2 (CH2)4OH (S)-2-fenilbutil
77
6-cloro-2-naftoil H H CH2 (CH2)2OMe (S)-2-fenilbutil
78
6-cloro-2-naftoil H H CH2 (CH2)2OBn (S)-2-fenilbutil
79
6-cloro-2-naftoil H H CH2 iBu (S)-2-fenilbutil
80
3,4-diclorobenzoil H H CH2 (CH2)2OH (S)-2-fenilbutil
Tabla 2: Sintesis de compuestos
Compo
Ruta a A Esquema 1: VN(R2)-Y-CO2H P2NH-CH(U)-C02H Conversi6n de A en producto Modificaci6n de U
17
Esquema 1 Cbz-Gly-OH Fmoc-L-HoLeu-OH Esquema 4 ninguna
45
Esquema 2 Cbz-Gly-OH H--(2-piridil)-L-Ala-Oalilo Esquema 4 ninguna
46
Esquema 1 Alloc-Gly-OH Boc-L-canavanina (Fmoc)-OH Esquema 4 desproteccion de P3
47
Esquema 1 2-naftoico-Gly-OH Fmoc-L-3-piridilAla-OH Esquema 3 ninguna
48
Esquema 1 2-naftoico-Gly-OH Fmoc-L-4-piridilAla-OH Esquema 3 ninguna
49
Esquema 1 Cbz-Gly-OH Boc-L-Nle-OH Esquema 4 ninguna
50
Esquema 1 Cbz-Gly-OH Boc-L-Nle-OH Esquema 4 ninguna
51
Esquema 1 Cbz-Gly-OH Boc-L-Gln-OH Esquema 4 ninguna
52
Esquema 1 Cbz-Gly-OH Boc-L-Gln-OH Esquema 4 ninguna
53
Esquema 1 Cbz-Gly-OH Boc-L-Cha-OH Esquema 4 ninguna
54
Esquema 1 Cbz-Gly-OH Boc-L-Cha-OH Esquema 4 ninguna
55
Esquema 1 Cbz-Gly-OH Boc-L-Glu(1-piperidinil)-OH Esquema 4 ninguna
56
Esquema 1 Cbz-Gly-OH Boc-L-Glu(1-piperidinil)-OH Esquema 4 ninguna
57
Esquema 1 Cbz-Gly-OH Boc-L-Hfe-OH Esquema 4 ninguna
58
Esquema 1 Cbz-Gly-OH Boc-L-Hfe-OH Esquema 4 ninguna
59
Esquema 1 Cbz-Gly-OH Boc-L-hCha-OH Esquema 4 ninguna
60
Esquema 1 Cbz-Gly-OH Boc-L-hCha-OH Esquema 4 ninguna
61
Esquema 1 Cbz-Gly-OH Boc-L-Phe-OH Esquema 4 ninguna
62
Esquema 1 Cbz-Gly-OH Boc-L-Phe-OH Esquema 4 ninguna
63
Esquema 1 Cbz-Gly-OH Fmoc-L-His(Boc)-OH Esquema 4 desproteccion de P3
64
Esquema 1 Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH Esquema 4 desproteccion de P3 , amidacion
65
Esquema 1 Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH Esquema 4 desproteccion de P3 , amidacion
66
Esquema 1 Cbz-Gly-OH Boc-L-Gln(piperidil)-OH Esquema 4 ninguna
67
Esquema 1 Cbz-Gly-OH Boc-L-Gln(piperidil)-OH Esquema 4 ninguna
68
Esquema 1 Fmoc-Gly-OH Boc-L-(2-NO2)-Phe-OH Esquema 5 hidrogenacion de nitro
69
Esquema 1 Fmoc-Gly-OH Boc-L-(2-NO2)-Phe-OH Esquema 4 hidrogenacion de nitro
70
Esquema 1 Cbz-Gly-OH Boc-L-Nle-OH Esquema 4 ninguna
71
Esquema 1 Fmoc-Gly-OH Boc-L-(2-NO2)-Phe-OH Esquema 5 hidrogenacion de nitro y luego dialquilacion con dibromuro de alquilo
72
Esquema 1 2-naftoico-Gly Boc-L-Gln(Me,nBu)-OH Esquema 4 ninguna
73
Esquema 1 2-naftoico-Gly Boc-L-Gln(chex)-OH Esquema 4 ninguna
74
Esquema 1 Cbz-Gly Fmoc-L-HoCha-OH Esquema 4 ninguna
75
Esquema 1 Cbz-Gly acido Fmoc-L-2aminooctanoico Esquema 4 ninguna
76
Esquema 1 Cbz-Gly Boc-L-5-HO-Nle-OH Esquema 4 ninguna
77
Esquema 1 Cbz-Gly Fmoc-L-HoSer(Me)-OH Esquema 4 ninguna
78
Esquema 1 Alloc-Gly Boc-L-HoSer(Bzl)-OH Esquema 4 ninguna
Compo
Ruta a A Esquema 1: VN(R2)-Y-CO2H P2NH-CH(U)-C02H Conversi6n de A en producto Modificaci6n de U
79
Esquema 1 Cbz-Gly Boc-L-Leu-OH Esquema 4 ninguna
80
Esquema 1 Boc-Gly Cbz-L-Asp[N(Me)OMe] Esquema 4 conversion de P3 en aldehido y luego reduccion

Ejemplo 46 - Ensayo de union de radioligandos de MC5R humano
Se llevaron a cabo evaluaciones de la union de compuestos a MC5R humano (hMC5R) por desplazamiento de un peptido ligando del receptor de MSH-NDP marcado con 125I, esencialmente del modo descrito en las hojas de datos 5 producidas por Perkin Elmer para acompanar a sus membranas de hMC5R congeladas (Perkin Elmer, numero de catalogo: RBXMC5M400UA).
[125I] NDP-MSH: radiomarcado en el laboratorio y purificado por HPLC
Se anadio Na125I (1,85 x 107 Bq, 6,44 x 1011 Bq/mg) a 50 1l de fosfato sodico (50 mM, pH de 7,4) en un tubo Eppendorf previamente revestido con IODOGEN. Despues de una incubacion durante 10 minutos, se anadio el 10 tampon de fosfato que contenia el yodo al NDP-MSH (10 1l de una concentracion de 1 mg/ml) en un tubo Eppendorf distinto. Se incubo la mezcla durante 10 minutos mas. El MSH-NDP yodado fue purificado por HPLC en una columna Zorbax SB 300 usando el disolvente A: TFA al 0,05%, y el disolvente B: acetonitrilo al 90% y TFA al 0,045%, con un gradiente lineal de 0-67% de B a lo largo de 60 minutos. El 125I NDP-MSH resulto eluido a los 52 minutos despues del material de partida no marcado (48 minutos) y fue contado y guardado en la nevera. Se utilizo
15 en un plazo de 48 horas, ya que la desintegracion radiactiva y la descomposicion del ligando daban lugar a una union especifica muy reducida observada despues de 72 horas.
Reactivos
Tampon de incubacion: HEPES 25 mM-KOH (pH de 7,0), CaCl2 1,5 mM, MgSO4 1 mM, NaCl 0,1 M, 1,10fenantrolina 1 mM, y 1 tableta Complete� de inhibidores de proteasas/100 ml (Roche, numero de catalogo: 20 1873580).
Membranas de hMC5 congeladas de Perkin Elmer: numero RBXMC5M400UA del catalogo, 0,4 ml/vial; 400 microensayos/vial, concentracion proteica de 0,78 mg/ml.
Los viales de membranas congeladas fueron rapidamente descongelados inmediatamente antes de su uso, diluidos con tampon de union y removidos con formacion de remolinos. Las membranas resuspendidas se mantuvieron en 25 hielo hasta que fueron anadidas a los pocillos de la placa.
Protocolo de union para 400 microensayos por vial
Se llevaron a cabo los ensayos en placas de polipropileno de 96 pocillos. Se anadieron las membranas (0,78 1g, 40 1l de una dilucion 1:40 en tampon de incubacion) al [125I] NDP-MSH (0,84 nM; 8,14 x 1013 Bq/milimol) y los compuestos de ensayo en un volumen total de 140 1l. La mezcla se incubo durante 1 hora a 37 oC. La union inespecifica se determino con NDP-MSH 3 mM. Las placas fueron filtradas utilizando un recolector celular TomTec con filtros GF/A (Wallac) (previamente empapados en polietilenimina al 0,6%) y fueron lavadas tres veces con 1,0 ml de tampon de lavado (el anterior tampon de incubacion sin 1,10-fenantrolina ni tableta Complete� de inhibidores de proteasas) enfriado con hielo. Se secaron los filtros en una estufa a 37 oC y se colocaron en una bolsa de muestras,
5 y se anadieron 5 ml de Betaplatescint (Wallac). Los filtros preparados fueron contados en cartuchos en un aparato Microbeta Trilus (Wallac) durante 1 minuto. Union inespecifica justo por debajo del 5%. El analisis de los datos se llevo a cabo utilizando el programa GraphPad Prism 4, empleando union competitiva con un modelo de sitio unico y un coeficiente de Hill fijo. Se utilizo la ecuacion siguiente: Y = Parte Inferior + (Parte Superior-Parte Inferior)/1/10�(XlogEC50), donde X = log (concentracion) e Y = union para ajustar los datos.
10 Ejemplo 47 - Actividad de compuestos seleccionados: union a hMC5R
Se examinaron compuestos representativos de la presente invencion, como se enumeran en la Tabla 3, en cuanto a la union en el ensayo de hMC5R como en el Ejemplo 46. Los compuestos se examinaron como sus sales trifluoroacetato o hidrocloruro o como sus bases libres.
Tabla 3: Propiedades de compuestos x = lt; 10 1M; xx = lt; 1 1M; xxx = lt; 100 nM Ejemplo 48 - Ensayo de union de radioligandos de MC5R usando receptores de MC5 de otras especies
Compo
MS (M+1) tR (min) IC50 del radioligando de MC5R
17
534,3 7,66 xxx
45
579,3 6,60 x
46
579,3 5,83 xx
47
569 5,87 xx
48
569 5,83 x
49
534 7,27 xx
50
544,5 7,42 xx
51
559,4 6,59 xx
52
549,4 6,42 xx
53
574,5 7,69 xx
54
584,5 7,83 xx
55
617,7 7,04 xx
56
627,5 7,11 xxx
57
582 7,44 xx
58
592,4 7,55 xx
59
588,4 8,00 xx
60
598,4 8,15 xx
61
568,1 7,28 xx
62
578,3 7,45 xx
63
568,1 5,91 x
64
622,3 6,49 xx
65
613,4 7,03 xx
66
603,2 7,23 xxx
67
587,2 7,01 x
68
593,3 6,56 xx
69
583,3 6,38 xx
70
520,2 7,40 xx
71
651,3 6,85 x
72
571,1 7,11 xx
73
583,3 6,98 xx
74
574,2 8,16 x
75
548,3 7,86 xxx
76
536,2 6,57 xxx
77
522,4 6,72 xxx
78
598,2 7,49 x
79
520,1 7,36 x
80
492,2 6,16 x
Tambien se llevaron a cabo ensayos de cAMP y de union de radioligandos usando membranas y celulas que expresan MC5R clonadas de otras especies (membranas de MC5R de raton procedentes de Euroscreen, canido, macaco rhesus, macaco cangrejero y cobayo, clonadas y expresadas a partir de bancos de cDNA como en los
5 Ejemplos 50 y 52. Las membranas plasmaticas de las celulas fueron examinadas en el ensayo de radioligandos como en el Ejemplo 46).
Ejemplo 49 - Actividad de compuestos seleccionados: MC5R de otras especies
Se examinaron compuestos representativos de la presente invencion en cuanto a la union a MC5R de otras especies, como se describe en el Ejemplo 48; los resultados se enumeran en la Tabla 4.
10 Tabla 4: Union de compuestos seleccionados a MC5R de especies diferentes
Comp.
IC50 (nM) de MC5R humano (membrana) IC50 (nM) de MC5R de raton (membrana) IC50 (nM) de MC5R de macaco rhesus (membranas)
17
30 nM 2300 nM 3760 nM
Estos resultados muestran la selectividad de los compuestos de la invencion para el MC5R humano en comparacion con el MC5R de otras especies. Aunque hay actividad en otras especies, esta significativamente reducida en comparacion con aquella en el MC5R humano, lo que no era de esperar dada la elevada homologia de receptores
15 entre especies.
Ejemplo 50 - Ensayo de union de radioligandos de MC1R, MC3R y MC4R humanos
Se llevaron a cabo ensayos de union de radioligandos usando membranas de hMC1R, hMC3R y hMC4R comerciales o preparadas en el laboratorio y [125I] NDP-MSH, como en el procedimiento del Ejemplo 46 para hMC5R.
20 Se prepararon en el laboratorio membranas plasmaticas a partir de celulas de mamifero transfectadas (preparadas como en el Ejemplo 52, usando DNA plasmidico que contenia el gen MC1R, MC3R o MC4R humano en un vector plasmidico con un origen de replicacion de mamifero).
Se lavaron celulas adherentes con disolucion salina tamponada de Hank (HBSS; del ingles, Hank's buffered saline solution) tibia. Se anadio 1 ml de HBSS frio a cada matraz y se separaron las celulas raspando con una espatula de 25 goma. Las celulas separadas por rascado se anadieron a un tubo de 50 ml de capacidad dispuesto en hielo. Luego se enjuagaron dos veces las placas con 5 ml de HBSS frio y se anadio tambien esta disolucion al tubo. Se centrifugaron las celulas a 1000 x 9 durante 5 minutos en una centrifuga de mesa de laboratorio y se separo el sobrenadante por decantacion. Se resuspendio el sedimento celular restante de la centrifugacion en sacarosa 0,25
M. Se centrifugo de nuevo la suspension celular del modo previo y se resuspendio el sedimento de centrifugacion en
30 5 ml de sacarosa 0,25 M que contenia inhibidores de proteasas. Se homogeneizaron las celulas mediante un pulso de 10 segundos con un aparato dispersivo IKA, lo que fue seguido de 30 segundos en hielo. Se repitieron tres veces la homogeneizacion y la incubacion en hielo. Luego se centrifugo la mezcla a 1260 x 9 durante 5 minutos. Se separo el sobrenadante por decantacion en otro tubo de centrifuga, al que se anadio un tampon que contenia Tris 50 mM, pH de 7,4, MgCl2 12,5 mM, EGTA 5 mM e inhibidores de proteasas hasta completar un volumen de 30 ml. Se
35 centrifugo la mezcla a 30.000 x 9 durante 90 minutos a 4 oC. Se resuspendio el sedimento de centrifugacion resultante en 1 ml del tampon anterior que contenia ademas glicerol al 10%. Se distribuyeron partes alicuotas de las membranas en crioviales que fueron instantaneamente congelados en un bano de nieve carbonica/etanol antes de ser guardados a -80 oC hasta que se necesito usarlos.
Ejemplo 51 - Selectividad de compuestos seleccionados: union a hMCR
40 Se examinaron compuestos representativos de la presente invencion en cuanto a la union en los ensayos de hMC1R, hMC3R, hMC4R y hMC5R, como se describio en los Ejemplos 46 y 50; los resultados se enumeran en la Tabla 5.
Tabla 5: Selectividad de compuestos seleccionados en cuanto a union a hMCR
Comp.
IC50 (nM) de MC5R humano IC50 (nM) de MC1R humano IC50 (nM) de MC3R humano IC50 (nM) de MC4R humano
17
30 nM gt; 10.000 nM 3050 nM gt; 10.000 nM
66
50 nM gt; 10.000 nM 4960 nM gt; 10.000 nM
Estos resultados demuestran la selectividad de los compuestos de la invencion para el MC5R humano en comparacion con la selectividad para los otros miembros de la familia de receptores humanos de melanocortina.
Ejemplo 52 -Inhibicion o estimulacion de la senal de cAMP en celulas que expresan MC5R humano
5 Transfeccion transitoria de lineas celulares de mamifero
Se mantuvo la linea celular de mamifero, celulas renales embrionarias humanas (HEK 293), en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM; del ingles, Dulbecco's modified Eagle medium) con suero bovino fetal al 5%, Lglutamina, alto contenido de glucosa y antibioticos/antimicoticos. El dia antes de la transfeccion, se subcultivaron las celulas usando tripsina/EDTA y se sembraron en matraces de 75 cm2 para que al dia siguiente tuvieran una 10 confluencia de aproximadamente 90%. El dia siguiente, se sustituyo el medio celular por DMEM fresco que contenia antibioticos/antimicoticos. Se diluyeron aproximadamente 100 1l del lipido de transfeccion Turbofectin 8.0 (Origene Technologies, Maryland, EE.UU.) en 1,0 ml de OptiMEM exento de suero y de antibioticos/antimicoticos en un tubo esteril de 15 ml de capacidad y se incubo la mezcla durante 5 minutos a temperatura ambiental. Despues de la incubacion, se diluyeron aproximadamente 10-20 1g de DNA plasmidico que expresaba el gen de interes [por 15 ejemplo, pCMV6-XL4:receptor 5 de melanocortina de Homo sapiens (Origene Technologies, Maryland, EE.UU.)] en la mezcla de transfeccion y se incubo la mezcla durante otros 30 minutos a temperatura ambiental. Luego se anadio gota a gota la disolucion de DNA/lipido al medio que cubria las celulas mientras se hacia oscilar suavemente el matraz. 24 horas despues de la transfeccion, las celulas fueron subcultivadas y sembradas directamente en dos matraces de 75 cm2 y fueron dejadas recuperar. 48 horas despues de la transfeccion, se recolectaron las celulas
20 para uso en ensayos con disolucion de disociacion celular.
Ensayo de estimulacion de monofosfato de adenosina ciclico (cAMP)
Se suspendieron celulas HEK 293 que expresaban transitoriamente el receptor de melanocortina MC5, en una cantidad de 4 x 106 celulas/ml, en tampon de estimulacion [disolucion salina tamponada de Hank (HBSS), albumina serica bovina al 0,1%, inhibidores de proteasas, y 3-isobutil-1-metilxantina 0,5 mM]. Se anadieron 5 1l de celulas,
25 mas los compuestos/peptidos, como se describe mas adelante, a pocillos de una placa de 384 pocillos lo mas pronto posible despues de la resuspension.
Para detectar actividad antagonista, se diluyeron los compuestos de ensayo, en concentraciones variables, en tampon de estimulacion cuatro veces concentrado y se anadieron 2,5 1l a los pocillos que contenian celulas. Se anadieron 2,5 1l de una concentracion cuatro veces requerida de NDP-MSH o alfa-MSH a todos los pocillos que
30 contenian compuestos. Los pocillos testigos negativos contenian NDP-MSH o alfa-MSH solos dos veces concentrados, sin compuesto.
Para detectar actividad agonista, se diluyeron los compuestos de ensayo, en concentraciones variables, en tampon de estimulacion dos veces concentrado y se anadieron 5 1l a los pocillos que contenian celulas. Los pocillos testigos positivos contenian NDP-MSH o alfa-MSH solos (sin compuesto) dos veces concentrados.
35 Los pocillos testigo de nivel basal (de cAMP) solo contenian tampon de estimulacion (sin agonista ni compuestos). Se incluyeron en la placa concentraciones conocidas de cAMP (patrones) en tampon de estimulacion, pero no se anadieron celulas a estos pocillos. Luego se incubo la placa durante 30 minutos a 37 oC con un suave sacudimiento. Despues de la incubacion, se anadieron 10 1l de tampon de lisis (Tween 20 al 10%, HEPES 1 M, BSA al 0,1%, inhibidores de proteasas, ddH2O) a todos los pocillos en que se iban a hacer mediciones. Luego se llevo a cabo la
40 deteccion de cAMP usando el kit Alphascreen para cAMP (Perkin Elmer, EE.UU.), brevemente descrita del modo siguiente. Se preparo una dilucion de 10 1l de globulos aceptores/ml de tampon de lisis en condiciones de poca luz. Se anadieron 5 1l de globulos aceptores diluidos a cada pocillo en que se iban a hacer mediciones y luego se incubo la placa durante 30 minutos a temperatura ambiental, en la oscuridad, con un suave sacudimiento. En condiciones de poca luz, se diluyeron los globulos dadores a 10 1l/ml de tampon de lisis, a los que se anadieron 0,75 1l de cAMP
45 biotinilado/ml de tampon de lisis. Se dejo esta mezcla en incubacion durante 30 minutos a temperatura ambiental (en la oscuridad) antes de proceder con el ensayo. Despues de la incubacion, se anadieron 5 1l/ml de mezcla de cAMP biotinilado/globulos dadores por pocillo en condiciones de poca luz y se incubo la placa en la oscuridad, a temperatura ambiental, durante una hora mas. Las placas se leyeron en un dispositivo Envision lector de placas (Perkin Elmer) despues de 1 hora y - 16 horas de incubacion. Se determino la concentracion de cAMP en las celulas mediante el uso de una quot;curva patronquot; generada a partir de los resultados de concentraciones conocidas de cAMP, como se describe a continuacion.
Cada placa de ensayo contenia una quot;curva patronquot; de concentraciones conocidas de cAMP, en 10 diluciones al doble. Esta es una parte esencial del ensayo ya que hay una elevada variabilidad entre placas. Las placas se 5 leyeron en un dispositivo Envision lector de placas de etiquetas multiples, provisto de tecnologia Alphascreen, y los datos brutos se exportaron al software GraphPad Prism 4 (GraphPad, EE.UU.) para su analisis. Se ajusto una curva a las concentraciones conocidas usando regresion no lineal, usando especificamente una ecuacion sigmoidea de dosis-respuesta (Y = Parte Inferior + (Parte Inferior + (Parte Superior-Parte Inferior)/1 + 10logEC50-X), ecuacion que muestra la respuesta en funcion del logaritmo de la concentracion. X es el logaritmo de la concentracion de
10 peptido/compuesto e Y es la respuesta. En esta ecuacion tambien se consideran la meseta inferior, la meseta superior de la curva y la EC50 (concentracion eficaz, 50%).
Ejemplo 53 - Actividad de compuestos seleccionados: hMC5R
Se examinaron compuestos representativos de la presente invencion en cuanto a agonismo o antagonismo del hMC5R, como se describio en el Ejemplo 52; los resultados se enumeran en la Tabla 6.
15 Tabla 6: Agonismo y antagonismo de hMC5 por compuestos seleccionados
Comp.
EC50 (nM) de MC5R humano (cAMP, agonismo) IC50 (nM) de MC5R humano (cAMP, antagonismo de alfa-MSH 10-6 M)
17
gt; 10.000 6000
66
gt; 10.000 600
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Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula (I):
    Formula (I)
    en donde:
    Y es un grupo de formula -(CR9R10)n-;
    X es seleccionado del grupo que consiste en -C(=O)-, -OC(=O)-, -NHC(=O)-, -(CR11R12)s- y -S(=O)2-;
    Z es un grupo de formula -(CR13R14)q-;
    R1 es seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido y heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido;
    cada uno de R2y R3 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido y heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido;
    R4 es seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-C18 Cenlazado opcionalmente sustituido, C(=O)R15, C(=O)NR16R17, -C(=NR16)NR17R18, SR20, SC(=O)R20, SO2R20, OR20, ONR16R17, OCR17R18R20, OC(=O)R20, OC(=O)OR20, OC(=O)NR16R17 y ONR16C(=NR17)NR18R19;
    cada uno de R5a y R5b es independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, halogeno, alquilo C1-C12, hidroxialquilo C1-C12 y haloalquilo C1-C12, o
    uno o mas de R5a y R5b, cuando se toman junto con uno o mas de R6, R7 y R8 y los atomos a los que estan unidos, forman un componente seleccionado del grupo que consiste en un cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido, y heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido;
    cada uno de R6, R7 y R8 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, halogeno, hidroxilo, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, heteroalquenilo C1-C10 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carboxilo opcionalmente sustituido, alquiloxilo C1-C12, y tio opcionalmente sustituido, o
    (a)
    cuando se toman junto con el atomo de carbono al que estan unidos, dos o mas de R6, R7 y R8 forman un componente seleccionado del grupo que consiste en alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido, y heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido, o
    (b)
    uno o mas de R6, R7 y R8, cuando se toman junto con uno o mas de R5a y R5b y los atomos a los que estan unidos, forman un componente seleccionado del grupo que consiste en un cicloalquilo C3-C12 opcionalmente
    sustituido, heterocicloalquilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido, y heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido;
    cada uno de R9 y R10 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido;
    cada uno de R11 y R12 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido;
    cada uno de R13 y R14 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, halogeno, OH, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, arilo C6-C18, haloalquilo C1-C12, hidroxialquilo C1-C12, alquiloxilo C1-C12, y haloalquiloxilo C1-C12, o
    cuando se toman junto con el carbono al que estan unidos, R13 y R14 forman un grupo cicloalquilo C3-C12,o
    uno de R13 y R14, cuando se toma junto con R15 o R20 y los atomos a los que estan unidos, forman un componente ciclico; R15 es seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12
    opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido y heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido, o cada uno de R16, R17, R18, R19 y R20 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-C12
    opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido y heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido, o dos cualesquiera de R16, R17, R18, R19 y R20, cuando se toman junto con los atomos a los que estan unidos, forman
    un grupo ciclico opcionalmente sustituido, o R15 o R20, cuando se toma junto con uno de R13 y R14 y los atomos a los que estan unidos, forman un grupo ciclico; n es un numero entero seleccionado del grupo que consiste en 1, 2, 3 y 4; q es un numero entero seleccionado del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3, 4 y 5; r es un numero entero seleccionado del grupo que consiste en 1, 2, 3 y 4; y s es un numero entero seleccionado del grupo que consiste en 1, 2, 3 y 4;
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto segun la Reivindicacion 1, en donde R1 es seleccionado del grupo que consiste en (a) arilo C6-C18 opcionalmente sustituido, en donde el arilo C6-C18 es fenilo, bifenilo o naftilo; (b) heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido, en donde el heteroarilo C1-C18 es indol-2-ilo, indol-3-ilo, quinolein-2-ilo, quinolein-3-ilo, isoquinolein-3-ilo, quinoxalin-2-ilo, benzo[b]furan-2-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, benzo[b]tiofen-5-ilo, tiazol-4-ilo, benzoimidazol-5-ilo, benzotriazol-5-ilo, furan-2-ilo, benzo[d]tiazol-6-ilo, pirazol-1-ilo, pirazol-4-ilo o tiofen-2-ilo; y (c) alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido de formula:
    en donde R1a es seleccionado del grupo que consiste en H, halogeno y alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido; y
    cada uno de R1b y R1c es independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, halogeno, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido y heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido; y
    cada uno de R2 y R3 es H o alquilo C1-C6; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. Un compuesto segun la Reivindicacion 1 o 2, en donde cada uno de R5a y R5b es independientemente H o alquilo
    C1-C6; R7 es H; cada uno de R6 y R8 es independientemente H, metilo, trifluorometilo, etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, isopropilo, isopropenilo, propilo, 2-etil-propilo, 3,3-dimetil-propilo, butilo, 2-metil-butilo, isobutilo, 3,3-dimetil-butilo, 2etil-butilo, pentilo, 2-metil-pentilo, fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo C1-C5 opcionalmente sustituido; y cada uno de R13 y R14 es independientemente H o alquilo C1-C12; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
    5 4. Un compuesto segun cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en donde cada sustituyente opcional es independientemente seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, OH, OCH3, CF3, OCF3, NO2, NH2 y CN; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  4. 5. Un compuesto segun cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en donde X es -C(=O)-; Y es CH2; Z es -(CH2)q-; R5a es H, R5b es H; r es 1; y q es 1, 2, 3 o 4; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
    10 6. Un compuesto segun cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en donde R4 es seleccionado del grupo que consiste en H, cicloalquilo C3-C12, alquilo C1-C12, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-C18 Cenlazado opcionalmente sustituido, C(=O)NR16R17, OR16 y ONR16C(=NR17)NR18R19; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  5. 7. Un compuesto segun cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en donde R4 es C(=O)NR16R17; o una sal 15 farmaceuticamente aceptable del mismo.
  6. 8. Un compuesto segun la Reivindicacion 7, en donde R16 y R17, cuando se toman junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, azetidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo y azepan-1-ilo; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
    20 9. Un compuesto segun la Reivindicacion 7, en donde cada uno de R16 y R17 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, bencilo y fenilo, o un derivado halogenado de los mismos; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  7. 10. Un compuesto segun cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, en donde R1 es un arilo C6-C18 opcionalmente 25 sustituido seleccionado del grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido y naftilo opcionalmente sustituido;
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  8. 11. Un compuesto segun cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10, en donde R1 es un alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido de formula:
    30 R1a es seleccionado del grupo que consiste en H, halogeno y alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido; y
    cada uno de R1b y R1c es independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, halogeno, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido y heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido; o una
    35 sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  9. 12.
    Un compuesto segun la Reivindicacion 11, en donde R1a es H; R1b es H; y R1c es arilo C6-C18 opcionalmente sustituido; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  10. 13.
    Un compuesto segun la Reivindicacion 12, en donde R1c es fenilo opcionalmente sustituido; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
    40 14. Un compuesto segun cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 13, en donde q es 1 o 2; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  11. 15. Un compuesto segun la Reivindicacion 1, seleccionado del grupo que consiste en:
    N-(((3S,5S)-1-(2,2-difeniletil)-3-(2-(guanidinooxi)etil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida; N-(((3S,5S)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-3-(piridin-3-ilmetil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida; N-(((3S,5S)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-3-(piridin-4-ilmetil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida; N-(((3S,5S)-3-butil-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida; (E)-N-(((3S,5S)-3-butil-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4-clorofenil)acrilamida; (E)-N-(((3S,5S)-3-(3-amino-3-oxopropil)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4-clorofenil)acrilamida; N-(((3S,5S)-3-(3-amino-3-oxopropil)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida; (N-(((3S,5S)-3-(ciclohexilmetil)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida; (N-(((3S,5S)-3-(2-aminoetil)-1-(3,5-diclorobencil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida; N-(((3S,5S)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-3-(3-oxo-3-(piperidin-1-il)propil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida; (E)-3-(4-clorofenil)-N-(((3S,5S)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-3-(3-oxo-3-(piperidin-1-il)propil)-1,4-diazepan-5
    il)metil)acrilamida; N-(((3S,5S)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-3-fenetil-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida; (E)-3-(4-clorofenil)-N-(((3S,5S)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-3-fenetil-1,4-diazepan-5-il)metil)acrilamida; N-(((3S,5S)-3-(2-ciclohexiletil)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida; (E)-3-(4-clorofenil)-N-(((3S,5S)-3-(2-ciclohexiletil)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)acrilamida; (N-(((3S,5S)-3-bencil-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida; (E)-N-(((3S,5S)-3-bencil-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4-clorofenil)acrilamida; (E)-N-(((3S,5S)-3-((1H-imidazol-4-il)metil)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4-clorofenil)acrilamida; (E)-3-(4-clorofenil)-N-(((3S,5S)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-3-(piridin-2-ilmetil)-1,4-diazepan-5-il)metil)acrilamida; (E)-3-(4-clorofenil)-N-(((3S,5S)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-3-(2-oxo-2-(piridin-2-ilamino)etil)-1,4-diazepan-5
    il)metil)acrilamida;
    (E)-3-(4-clorofenil)-N-(((3S,5S)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-3-(2-oxo-2-(piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5il)metil)acrilamida; 6-cloro-N-(((3S,5S)-2-oxo-3-(3-oxo-3-(piperidin-1-il)propil)-1-((S)-2-fenilbutil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida; 3,4-dicloro-N-(((3S,5S)-2-oxo-3-(3-oxo-3-(piperidin-1-il)propil)-1-((S)-2-fenilbutil)-1,4-diazepan-5-il)metil)benzamida; (5S,9aS)-5-(2-aminobencil)-2-((E)-3-(4-clorofenil)acriloil)-7-(2,2-difeniletil)hexahidro-1H-imidazo[1,5-d][1,4]diazepin
    6(5H)-ona; N-(((3S,5S)-3-(2-aminobencil)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida; N-(((3S,5S)-3-butil-2-oxo-1-((S)-2-fenilbutil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-cloro-2-naftamida; 6-cloro-N-(((3S,5S)-3-isopentil-2-oxo-1-((S)-2-fenilbutil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida; N-(((3S,5S)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-3-(2-(piperidin-1-il)bencil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida; (N-(((3S,5S)-3-(3-(butil(metil)amino)-3-oxopropil)-2-oxo-1-((S)-2-fenilbutil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida; (N-(((3S,5S)-3-(3-(ciclohexilamino)-3-oxopropil)-2-oxo-1-((S)-2-fenilbutil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida; 6-cloro-N-(((3S,5S)-3-(2-ciclohexiletil)-2-oxo-1-((S)-2-fenilbutil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida; (6-cloro-N-(((3S,5S)-3-hexil-2-oxo-1-((S)-2-fenilbutil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida; 6-cloro-N-(((3S,5S)-3-(4-hidroxibutil)-2-oxo-1-((S)-2-fenilbutil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida;
    6-cloro-N-(((3S,5S)-3-(2-metoxietil)-2-oxo-1-((S)-2-fenilbutil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida; N-(((3S,5S)-3-(2-(benciloxi)etil)-2-oxo-1-((S)-2-fenilbutil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-cloro-2-naftamida; y 6-cloro-N-(((3S,5S)-3-isobutil-2-oxo-1-((S)-2-fenilbutil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida;
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  12. 16.
    Un compuesto segun la Reivindicacion 1, en donde dicho compuesto es 3,4-dicloro-N-(((3S,5S)-3-(2-hidroxietil)2-oxo-1-((S)-2-fenilbutil)-1,4-diazepan-5-il)metil)benzamida; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  13. 17.
    Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 16 y un vehiculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable.
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