MXPA99006147A - Proceso para preparar tolterodina - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un intermediario novedoso, el 3,4-dihidro-6-metil-4-fenil-2H-benzopiran-2-ol (IV) y un proceso mejorado para la preparación de la tolterodina.

Description

PROCESO PARA PREPARAR TOLTERODINA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1. Campo de la Invención La presente invención se relaciona a un proceso para preparar tolterodina (V) que incluye un intermediario novedoso. El L-tartrato de (R) -tolterodina (VI) es útil para tratar la incontinencia urinaria . 2. Descripción de la Técnica Relacionada US 5,382,600 describe tolterodina (V, y su sal de tartrato) junto con un método para su preparación. La (R) -tolterodina (VI) es útil para tratar la incontinencia urinaria. El Aus trali an Journal of Chemi s try, 26, 899-906 (1973) describe la lactona (III) .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta descrito el 3 , 4-dihidro- 6-metil-4-fenil- 2H-benzopiran-2-ol (IV) . También está descrito un proceso para la producción de la tolterodina (V), el cual comprende: (1) reducir la lactona (III) con un agente reductor para formar el hidroxi compuesto (IV) y (2) a inar reductivamente el hidroxi compuesto (IV) con diisopropilamina .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN US 5,382,600 describe la tolterodina (V, y su sal de tartrato) junto con un método para su preparación . El proceso mejorado para preparar la tolterodina se describe en los EJEMPLOS 2 y 3. Los agentes reductores preferidos incluyen el hidruro de diisobutilaluminio , el bis ( 2-metoxietoxi ) -alu iniohidruro de sodio y el tri-ter-butiloxialuminohidruro de litio; más preferido es el hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) . Se prefiere llevar a cabo el proceso de convertir la lactona (III) al hidroxi compuesto (IV) correspondiente a temperaturas menores de -15°; es más preferible realizar esta reacción a menos de o igual a -20° . La reacción del 4-hidroxitolueno (I) con el ácido insaturado (II) produce la lactona (III), la cual existe como dos enantiómeros. Cuando la lactona (III) se reduce al hidroxi compuesto (IV) correspondiente, la reducción del carbonilo produce un alcohol secundario con un centro estereogénico. De aquí, existen dos pares de diastereómeros. De aquí, cuando se usa el término 3 , 4-dihidro- 6-metil-4-fenil-2H-benzopiran-2-ol (IV), se refiere a e incluye el (2R,4R), (2S,4R), (2S,4S) y el ( 2R, 4 SI -3 , 4-dihidro- 6-metil-4-fenil-2H-benzopiran-2-ol (IV) . En la transformación del hidroxi compuesto (IV) a la tolterodina (V), el centro en 2 se pierde, produciendo tolterodina con un centro estereogénico. Este compuesto racémico se resuelve más tarde en la conversión de la tolterodina (V) al L-tartrato de (R) -tolterodina (VI) . La tolterodina (V) es una amina, y como tal forma sales de adición acidas cuando se hace reaccionar con ácidos de fuerza suficiente. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de ambos ácidos, inorgánicos y orgánicos. Las sales farmacéuticamente aceptables se prefieren sobre las aminas libres correspondientes, puesto que producen compuestos que son más solubles en agua y más cristalinos. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas incluyen sales de los siguientes ácidos: metansulfónico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, benzoico, cítrico, tartárico, fumárico, maleico, CH3- (CH2 ) n-COOH en donde n es desde 0 hasta 4, HOOC- (CH2 ) n-C00H en donde n es como se definió arriba. Es más preferido que la sal farmacéuticamente aceptable de la tolterodina (V) sea el tartrato (VI) . Se sabe que el L-tartrato de (R) -tolterodina (VI) es útil para tratar la incontinencia urinaria.

DEFINICIONES Y CONVENCIONES Las definiciones y explicaciones de abajo son para los términos usados a lo largo del documento completo, incluyendo ambos, la especificación y las reivindicaciones .

I. CONVENCIONES PARA FORMULAS Y DEFINICIONES DE VARIABLES El contenido de átomos de carbono de los sustituyentes variables está indicado en una de dos maneras. El primer método usa un prefijo para el nombre completo de la variable tal como C?-C4", en donde ambos "1" y "4" son enteros que representan el número mínimo y máximo de átomos de carbono en la variable. El prefijo está separado de la variable por un espacio. Por ejemplo, "alquilo de C1-C4" representa alquilo desde 1 hasta 4 átomos de carbono, (incluyendo formas isoméricas del mismo, a menos que se de una indicación expresa para lo contrario) . Cuando quiera que se de este prefijo individual, el prefijo indica el contenido completo de átomos de carbono de la variable que está haciendo definida. Así, alcoxicarbonilo de C2-C describe un grupo CH3- (CH2)n_0-CO-en donde n es cero, uno o dos. Por el segundo método, el contenido de átomo de carbono de solamente cada porción de la definición está indicado separadamente encerrando la designación "Ci-Cj" en paréntesis, y colocándolo inmediatamente (sin que intervenga un espacio) antes de la porción de la definición que está siendo definida. Por esta convención opcional (C?~ C3) alcoxicarbonilo tiene el mismo significado que alcoxicarbonilo de C2-C4 porque el "C1-C3" se refiere solamente al contenido de átomos de carbono del grupo alcoxi. De manera similar, mientras que ambos alcoxialquilo de C2-C6 y (C?-C3) alcoxi (C1-C3) alquilo definen grupos alcoxialquilo que contienen desde 2 a 6 átomos de carbono, las dos definiciones difieren puesto que la primera definición permite que cualquiera de las porciones alcoxi o alquilo individuales contengan 4 ó 5 átomos de carbono, mientras que la última definición limita cualquiera de estos grupos a 3 átomos de carbono.

II. DEFINICIONES Todas las temperaturas están en grados Centígrados . CCF se refiere a cromatografí en capa fina. CLAP se refiere a cromatografía líquida de alta presión. Cromatografía (cromatografía en columna e instantánea) se refiere a la purificación/separación de los compuestos expresada como (soporte, eluyente) . Se entiende que las fracciones apropiadas se reúnen y se concentran para dar el (los) compuesto (s) deseado ( s ) . [a]D25 se refiere al ángulo de rotación del plano de la luz polarizada {rotación óptica específica) a 25° con la línea D del sodio (589 Á) . Farmacéuticamente aceptable se refiere a aquellas propiedades y/o sustancias que son aceptables para el paciente desde un punto de vista farmacológico/ oxicológico , y al químico farmacéutico que lo manufactura desde un punto de vista físico/químico con relación a la composición, formulación, estabilidad, aceptación por el paciente y biodisponibilidad .

Cuando se usan pares de disolventes, las relaciones de disolventes usadas son en volumen/volumen (v/v) . DIBAL se refiere a hidruro de diisobutilaluminio .

EJEMPLOS Sin una elaboración adicional, se cree que un experto en la técnica puede, usando la descripción precedente, poner en práctica la presente invención en su alcance más completo. Los siguientes ejemplos detallados describen como preparar los diversos compuestos y/o llevar a cabo los diversos procesos de la invención, y van a ser interpretados como meramente ilustrativos, y no limitantes de la descripción precedente en modo alguno. Aquellos expertos en la técnica reconocerán rápidamente variaciones apropiadas de los procedimientos, en cuanto a ambos, los reactivos y las condiciones y técnicas de reacción. EJEMPLO 1 3 , 4-Dihidro- 6-metil-4- fenil-2H- benzopiran-2-ona (III) Se agregó ácido trans-cinámico (II, 100 g, 675 mmoles) a un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 1 1 equipado con un agitador mecánico, termopar, y entrada de nitrógeno. Se calentó previamente para-cresol (I, 76.6 g, 708 mmoles) en un baño de agua a 60° y se agregó al ácido cinámico (II) seguido por ácido sulfúrico concentrado (13.0 ml, 243 mmoles) . La reacción se calentó inmediatamente a un punto de rocío de 122.5°, y se agitó a 120-125° hasta que se juzgó que era completa por análisis de CLAP (columna = nucleosil C-18; fase móvil = acetoni trilo/agua (45/55); velocidad de flujo = 1.5 ml/minuto; longitud de onda = 254 nm; preparación de la muestra = (1) disolver 6 gotas de la mezcla de reacción en éter metil t-butílico (6 ml) y amortiguador de pH 7, (2) diluir 0.4 ml de la capa orgánica en acetonitrilo (5 ml) e inyectar; los tiempos de retención son: ácido t-cinámico = 3.3 minutos, p-cresol = 4.2 minutos, y el compuesto del título = 20.3 minutos) o CCF ( acetona/ciclohexano (20/80), ácido acético (0.5 %); longitud de onda = 254 nm) usualmente 6 horas. Cuando la reacción fué completa la mezcla se enfrió a 100° y se agregó a un embudo de separación calentado previamente (500 ml ) . La capa inferior, que contenía el ácido sulfúrico se eliminó, y se agregaron tolueno (280 ml), agua (50 ml ) y carbonato de potasio (47 %, 10 ml ) al embudo de separación que contenía el producto crudo. Si fué necesario, el pH de la capa acuosa se ajustó a entre 5-8 con carbonato de potasio al 47 % adicional. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó luego una vez con agua (50 ml ) . La capa orgánica se concentró a un volumen final de aproximadamente 150 ml bajo presión reducida. Se agregó luego isopropanol (150 ml), y la destilación se continuó a un volumen de 350 ml . Se agregó de nuevo isopropanol (150 ml ) , y de nuevo se destiló a 350 ml . Se agregó de nuevo isopropanol (150 ml ) , y se destiló de nuevo a 350 ml . La mezcla se enfrió luego a 30-40° con agitación rápida hasta que el producto cristalizó. La rápida agitación se continuó después de la cristalización. El producto se enfrió a 0-5°, y se mantuvo a esta temperatura por aproximadamente 1 hora, se filtró y se lavó con isopropanol (200 ml ) enfriado a 0-5°. Si la última porción del lavado estaba coloreada, el lavado se continuó hasta que ya no se eliminó más color. Los sólidos se secaron - entonces a 60° bajo presión reducida para dar el compuesto del título, de punto de fusión (no corregido) = 83-85°. EJEMPLO 2 3, 4-Dihidro- 6-meti 1- 4- feni 1-2H- benzopiran-2-ol (IV) Se agregó 3, 4-Dihidro-6-metil-4-fenil-2H-benzopiran-2-ona (III, EJEMPLO 1, 100.0 g, 420.2 mmoles) a tolueno (500 ml ) . La mezcla se 'desgasificó purgándola alternativamente con vacío y con nitrógeno, y luego se enfrió a -21°. Se agregó entonces lentamente durante 2 horas una solución de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (DIBAL, 1.5 M, 290 ml, 435 mmoles) vía un embudo de adición mientras se mantenía la temperatura de reacción a -20° a -25°. La reducción usualmente está completa cuando se termina la adición de DIBAL. Si la reacción no es completa puede agregarse DIBAL adicional en incrementos. Cuando la reacción fué completa (<1 % de lactona) se agregó acetato de etilo (45 ml ) a -20° a -25° via el embudo de adición. Se observó una exotermia muy pequeña. Luego, se agregó ácido cítrico (23 %, 500 ml) . La mezcla se agitó a 45-50° por 1 hora (o se agitó toda la noche a 20-25°), las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con agua (2 x 300 ml ) . La fase orgánica se concentró a 250 ml bajo presión reducida. Se agregó metanol (500 ml), y la mezcla se concentró a 250 ml . La adición de metanol y la destilación se repitieron para dar el compuesto del título en solución de metanol. Esta solución se concentró a un aceite espeso, el cual cristalizó dejándolo en reposo para dar el compuesto del título (como una mezcla de diastereómeros), IR (sin mezcla) 3410, 3020, 2925, 1605, 1498, 1447, 1205 y 1010 cm"1 ; EM (m/z, IE) = 240 (padre) . Mas que aislar y caracterizar el compuesto del título, éste se toma normalmente directamente en el siguiente paso. CLAP (columna = zorbax C-8; fase móvil acetonitrilo/agua (50/50); velocidad de flujo = 1 ml/minuto; longitud de onda = 240 nm; nota - la absorbancia de la lactona (III) a 240 nm es aproximadamente 3.5 veces más grande que la del lactol (IV); la preparación de la muestra es (1) agregar 3 gotas de la mezcla de reacción a éter metil t-butílico (1 ml ) y ácido cítrico (23 % , 1 ml) y agitar por aproximadamente 1 minuto, (2) lavar la fase orgánica una vez con ácido cítrico (23 %, 1 ml ) y una vez con agua (1 ml), (3) diluir la fase orgánica (0.2 ml) en acetonitrilo (1 ml ) e inyectar; nota - la capa de éter metil t-butílico debe ser lavada suficientemente, o estará presente un máximo desconocido en aproximadamente 1.5 minutos; los tiempos de retención son: Rt (producto secundario de diol) = 8.0 minutos, Rt (lactol II) = 15.9, 16.8 minutos (dos diastereómeros), Rt (lactona III) = 25.0 minutos. EJEMPLO 3 Clorhidrato de tolterodina (V) Se agregó lentamente 3 , 4-dihidro- 6-metil-4-fenil-2H-benzopiran-2-ol (IV, EJEMPLO 2, 100 g) en metanol (500 ml ) a paladio sobre carbón (5 % , 22 g, 10.5 mmoles) mientras se mantenía una purga ligera de nitrógeno. Si el 3, 4-dihidro- 6-metil-4-fenil-2H-benzopiran-2-ol (IV) se agrega demasiado rápidamente sin una purga de nitrógeno, el catalizador inflamará el metanol. Se agregó diisopropilamina (147.0 ml, 1.05 moles), y la mezcla se hidrogenó a 3.16-3.52 kg/cm2 (45-50 psi) y 48° hasta que se juzgó que la reacción era completa por CLAP (< 2% de lactol) . La reacción es usualmente completa después de 10 horas, pero puede ser corrida toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se retiró del hidrogenador usando un enjuague de metanol (150 ml) . La mezcla de reacción y el enjuague combinados se filtraron a través de una cama de solka floc (10 g) . El solka floc se lavó cuidadosamente con metanol (100 ml ) , y el filtrado se concentró para eliminar el metanol, mientras se agregaba en retroceso acetato de etilo. El volumen de esta solución de la base libre del compuesto del título se ajustó a 700 ml usando acetato de etilo, y la mezcla se calentó a 55°. Para formar la sal de clorhidrato del compuesto del título, se agregó durante 15 minutos ácido clorhídrico concentrado (52.5 ml, 630 mmoles) . La pasta resultante se enfrió gradualmente a -15° a -20° y se mantuvo a esta temperatura por 1 hora. El clorhidrato de tolterodina se colectó por filtración, se lavó tres veces con acetato de etilo, y se secó toda la noche bajo presión reducida a 60° para dar el compuesto del título, punto de fusión = (no corregido) 199-201°. El procedimiento de la CLAP es: columna = nucleosil C-18; fase móvil = acetonitrilo/solución amortiguadora de formato de amonio (50/50) pH 3; velocidad de flujo = 1.5 ml/minuto; longitud de onda = 240 nm; los tiempos de retención son Rt (tolterodina) = 8.7 minutos, Rt (producto secundario de diol) = 7.3 minutos, Rt (lactol III) = 13.4 y 14.2 minutos (dos díastereó eros ) . La preparación de la muestra es (1) disolver 3 gotas de la mezcla de reacción en metanol (1 ml), (2) filtrar a través de un filtro de jeringa, (3) diluir la solución filtrada con acetonitrilo (1 ml ) e inyectar. EJEMPLO 4 L-Tartrato de (R) -Tolterodina (VI) Se mezclaron clorhidrato de tolterodina (V) , EJEMPLO 3, 130.0 g, 359 mmoles), cloruro de metileno (1.3 1) y agua (650 ml ) . La mezcla se agitó rápidamente mientras se agregó hidróxido de sodio (50%, 13.0 ml ) y carbonato de sodio (13.0 g, 123 mmoles) . El pH, determinado por papel pH fué 10-11. Después de agitar completamente por aproximadamente 15 minutos se formaron dos fases homogéneas claras. La agitación se continuó por otros 45 minutos, las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (2 x 650 ml ) . La mezcla de cloruro de metileno se concentró bajo presión reducida. El concentrado se disolvió en etanol (325 ml ) y se calentó a 60-70°. Se agregó ácido L-tartárico (80.84 g, 539 mmoles) en suspensión en etanol caliente (810 ml ) vía el embudo de adición a 60-70° durante aproximadamente 30 minutos. Cuando la adición fue completa, la pasta se calentó a reflujo por 1 hora, se enfrió gradualmente a 0° y se mantuvo a esta temperatura por 1 hora. La pasta se filtró, se lavó con etanol (2 x 260 ml ) enfriado previamente a 0°, y se secó toda la noche bajo presión reducida a 60° para dar el compuesto crudo del título. El producto crudo (136.0 g) y etanol (5.44 1) se mezclaron y se calentaron a 80° por 30 minutos. La mezcla se concentró a la mitad del volumen inicial destilando 2.72 1 de etanol. La mezcla se enfrió gradualmente a 20-25° durante 1 hora, se colocó en un baño de hielo, y se mantuvo a 0° por 1 hora adicional. El L-tartrato de tolterodina se colectó por filtración, se lavó con etanol (2 x 272 ml) enfriado previamente a 0°, y se secó toda la noche bajo presión reducida a 60° para dar el producto. Este procedimiento se repitió una segunda vez sobre 81.0 g de L-tartrato de tolterodina recristalizada una vez, para dar el compuesto del título ópticamente activo, punto de fusión (no corregido) = 210-211°; [a]25 (1%, metanol) = 27.4°. EJEMPLO 5 Preparación de L-Tartrato de (R) - Tolterodina en Metanol/Acetona Se mezclaron clorhidrato de tolterodina (V) , (EJEMPLO 3, 130.0 g, 359 mmoles), cloruro de metileno (1.3 1) y agua 650 ml ) . La pasta espesa se agitó rápidamente mientras se agregó hidróxido de sodio (50%, 13.0 ml) y carbonato de sodio (13.0 g, 123 mmoles) . El pH, determinado por papel pH fue de 10-11.

Después de agitar completamente por aproximadamente 15 minutos, se formaron dos fases homogéneas y claras. La agitación se continuó por otros 45 minutos, las capas se separaron, y la fase orgánica se lavó con agua (2 x 650 ml ) . La mezcla de cloruro de metileno se concentró bajo presión reducida. El concentrado se disolvió en acetona (1.3 1), se calentó a 48-50° y se agregó ácido L-tartárico (80.84 g, 539 mmoles) en suspensión en metanol caliente (162 ml) vía el embudo de adición a 48-50° durante aproximadamente 30 minutos. El embudo de adición se enjuagó con acetona/metanol (90/10, 130 ml) y la pasta se calentó a reflujo por 1 hora antes de ser enfriada gradualmente a 0° por 1 hora. La mezcla se filtró, se lavó con acetona (2 x 260 ml ) enfriada previamente a 0°, y se secó toda la noche bajo presión reducida a 60° para dar el L-tartrato de (R) -tolterodina crudo. El L-tartrato de (R) -tolterodina crudo (115.0 g) y metanol (1.15 1) se pusieron en suspensión y se calentaron a reflujo por 30 minutos. La mezcla se concentró a la mitad del volumen inicial destilando 575 ml de metanol antes de agregar acetona (3.26 1) durante 30 minutos. La pasta resultante se calentó a reflujo por 1 hora, y luego se enfrió gradualmente a 20-25° durante 1 hora antes de ser colocada en un baño de hielo y enfriada a 0° por 1 hora adicional. El L-tartrato de tolterodina se colectó por filtración, se lavó con acetona (2 x 230 ml ) enfriada previamente a 0°, y se secó toda la noche bajo presión reducida a 60° para dar el L-tartrato de tolterodina. Este procedimiento se repitió una segunda vez sobre 82.0 g de L-tartrato de tolterodina recristali zado una vez para dar el compuesto del título ópticamente activo, punto de fusión (no corregido) = 210-211°; [a]25 (1%, metanol) = 27.4°.

CARTA A HO Tolterodina HCl L-tarlrato de Tolterodipa

Claims (6)

1. REIVINDICACIONES 3, 4-Dihidro- 6-metil-4-fenil-2H-benzopiran- 2-ol (IV)
2. 2. Un proceso para la producción de tolterodina (V) caracterizado porque comprende: (1) reducir la lactona (III) con un agente reductor para formar el hidroxi compuesto (IV) (2) aminar reductivamente el hidroxi compuesto (IV) con diisopropilamina .
3. 3. Un proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el agente reductor se selecciona del grupo que consiste de hidruro de diisobutilaluminio, bis ( 2-metoxietoxi ) -aluminiohidruro de sodio y tri-ter-butiloxialuminohidruro de litio.
4. 4. Un proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el agente reductor es hidruro de diisobutilaluminio.
5. 5. Un proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la etapa (1) se lleva a cabo a menos de -15°.
6. 6. Un proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la etapa (1) se lleva a cabo a menos de o igual a -20°.