MXPA98003183A - Proceso para preparar poliprenoles - Google Patents
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Abstract
Se proporciona de conformidad con la presente invención un proceso para la preparación de un polipropenol representado mediante la fórmula (1):en donde Y y Z representan individualmente unátomo de hidrógeno o se acoplan juntos para formar un enlace de carbono a carbono;R representa unátomo de hidrógeno o un grupo protector de un grupo de hidroxilo, y un representa 0 o un entero no menor de 1, que comprende colocar un complejo orgánico de un metal alcalino en contacto con un compuesto representado mediante la siguiente fórmula (2), en donde en relación con V, W, y X, V representa unátomo de halógeno, mientras que W y X se acoplan juntos para formar un enlace de carbono a carbono, o X representa unátomo de halógeno, mientas que V y W se acoplan juntos para formar un enlace de carbono a carbono;A representa un grupo protector de un grupo de hidroxilo;e Y, Z y n tienen los mismos significados definidos en lo que antecede.
Description
s> "PROCESO PARA PREPARAR POLIPRENOLES"
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN 5 Esta invención se relaciona con un proceso para la preparación de poliprenoles . Los poliprenoles preparados mediante la presente invención son útiles como compuestos farmacéuticos o intermedios de síntesis para los 10 mismos. Entre los poliprenoles preparados mediante la presente invención, por ejemplo, el 3,7,11,15,19,23,27- heptametil-6, 10, 14, 18, 22, 26-octacosahexaen-l-ol es útil como un compuesto preventivo o remedio para enfermedades ocasionadas por inmunodeficiencia de seres humanos o 15 animales (Hágase referencia a la Patente Norteamericana Número 4839389) .
2. DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA RELACIONADA
Como un método de reducción general de un terminal alílico, se conocen: (1) un método para ocasionar que NaBH4 actúe usando dimetilsulfóxido como un solvente [hágase referencia a J. Am. Chem. Soc, 92, 4463(1970)],
(2 ) un método para ocasionar que el LÍAIH4 actúe en [hágase referencia a J. Am. Chem. Soc., 95, 553(1973)], (3) un método para usar formiato de sodio como una fuente de hidrógeno en presencia de un catalizador de
paladio [hágase referencia a Chem. Lett., 1463(1986)], y (4) un método para usar hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) como una fuente de hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio [hágase referencia a J. Org. Chem., 56, 2918(1991)]. 10 En el caso de la síntesis de un poliprenol de un haluro de alilo terminal, es necesario no solamente llevar a cabo a deshalogenación sino también constituir un enlace doble de carbono a carbono en una posición seleccionada. Durante la deshalogenación de un haluro de alilo terminal,
la adopción del método anteriormente descrito (1)/ sin embargo, ocasiona la hidroboración debido al BH3 formado después de la deshalogenación. La mayor cantidad de enlaces dobles de carbono a carbono están contenidos en las molécula, cuanto más eminente es esta tendencia, presenta
una reducción en el rendimiento de un poliprenol. En el método (2) anteriormente descrito, por otra parte, es difícil desde un punto de vista industrial manejar el LÍAIH4 debido a que está en forma pulverizada y tiene propiedades de encendido. El método (3) anteriormente
descrito involucra un problema en la selectividad debido a
que se forman muchos isómeros de posición de un enlace doble de carbono a carbono. El método (4) anteriormente descrito tiene selectividad de posición elevada de un enlace doble de carbono a carbono, pero está acompañado con 5 los problemas de que es necesaria una temperatura tan baja así como de -78 °C para la reacción, y además el catalizador de paladio que va a usarse es costoso. Por consiguiente, cualesquiera de los métodos anteriormente citados no son satisfactorios para la 10 preparación de un poliprenol, de una manera selectiva e industrialmente ventajosa.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
Un objeto de la presente invención es proporcionar un proceso para preparar un poliprenol de manera selectiva e industrialmente ventajosa deshalogenando un haluro de alilo terminal, constituyendo de esta manera un enlace doble de carbono a carbono en una posición
seleccionada. En un aspecto de la presente invención, se proporciona por lo tanto un proceso para preparar un poliprenol ["que a continuación se abreviará como poliprenol (1) " [representado mediante la siguiente fórmula
(I) :
- -
en donde Y y Z representan individualmente un átomo de hidrógeno o se acoplan juntos para formar un enlace de carbono a carbono; R representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de un grupo de hidroxilo; y n represente 0 o un entero no menor de 1, que comprende poner un complejo
orgánico de un metal alcalino en contacto con un compuesto ("que a continuación se abreviará como el Compuesto (2)") representado mediante la siguiente fórmula (2) :
en donde con relación a V, W y X, V representa un átomo de halógeno, mientras que W y X se acoplan juntos para formar
un enlace de carbono a carbono o X representa un átomo de halógeno, mientras que V y W se acoplan juntos para formar un enlace de carbono a carbono; A representa un grupo protector de un grupo de hidroxilo; e Y, Z y n tienen los mismos significados anteriormente definidos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS
En la fórmula anteriormente citada, no se impone ninguna limitación específica en el grupo protector de un 5 grupo de hidroxilo representado por A o R puesto que se usa para el objeto de proteger un alcohol. Los ejemplos del grupo protector incluyen grupos de acilo tales como acetilo, butirilo, benzoilo y p-metoxibenzoilo; grupos de 1-alcoxialquilo tales como metoximetilo, 1-etoxietilo y
tetrahidropiranilo; grupos de aralquilo tales como bencilo y p-metoxibencilo; y grupos de sililo tri-substituidos tales como trimetilsililo . Los ejemplos del átomo de halógeno representado por V o X incluyen cloro, bromo y yodo . 15 Los ejemplos de un metal alcalino formador del complejo orgánico de un metal alcalino, cuyo complejo se usa en el proceso de preparación de la presente invención, incluye litio y sodio. Como un compuesto que forma el complejo orgánico con el metal alcalino ejemplificado en lo
que antecede, se usan de preferencia compuestos aromáticos policíclicos tales como naftaleno, naftaleno de metilo, antraceno y bifenilo. Desde el punto de vista de economía y facilidad de manejo, se prefiere usar, entre otros, sodio como un metal alcalino y naftaleno como un compuesto que
forma un complejo orgánico con el metal alcalino.
- -
El metal alcalino de preferencia se usa en una cantidad que queda dentro de la escala de 2 a 20 equivalentes molares basándose en el Compuesto (2), siendo especialmente preferida a una escala de 2 a 10 equivalentes molares. El compuesto que forma un complejo orgánico con el metal alcalino de preferencia se usa en una cantidad que queda dentro de la escala de 2 a 20 equivalentes molares basándose en el Compuesto (2 ) , siendo especialmente preferida una escala de 5 a 10 equivalentes molares. El metal alcalino y el compuesto que forma un complejo orgánico con el mismo se pueden añadir separadamente al sistema de reacción. De manera alternativa, es posible formar un complejo de metal orgánico anterior a los mismos y luego añadir el complejo de metal orgánico resultante al sistema de reacción. Por ejemplo, cuando se usan sodio y naftaleno, puede prepararse un complejo de sodio-naftaleno solidificado dispersando el sodio de metal en el naftaleno fundido. La reacción en la presente invención se puede llevar a cabo en presencia o ausencia de un solvente, pero se prefiere la reacción en presencia de un solvente. Los ejemplos preferidos del solvente incluyen solventes de éter tales como éter de dietilo, tetrahidrofurano, dimetoxietano y diglima. Entre los mismos, se prefiere el tetrahidrofurano. El solvente de preferencia se usa en una
cantidad que queda dentro de la escala de 2 a 50 veces el peso del Compuesto (2) , siendo especialmente preferida una escala de 2 a 10 veces el peso. En la reacción de la presente invención, puede
añadirse al sistema de reacción una alquilamina inferior a fin de mejorar la selectividad de reacción al Poliprenol (1) que es un producto de blanco. Los ejemplos de esta alquilamina inferior incluyen monoalquilaminas tales como butilamina y dialquilaminas tales como dietilamina y
diisopropilamina. Entre las mismas se prefiere la dietilamina. La alquilamina inferior de preferencia se usa en una cantidad que queda dentro de la escala de 1 a 10 equivalentes molares basándose en el Compuesto (2), siendo especialmente preferido una escala de 2 a 4 equivalentes
molares. Por lo general es apropiado efectuar la reacción
*• a una temperatura que varía de -50°C a 50°C, de preferencia de -30° a 0°C. Después de completar la reacción, el Poliprenol
(1) puede aislarse de la mezcla de reacción de manera conocida per se en la técnica. Por ejemplo, el Poliprenol (1) se aisla vaciando la mezcla de reacción en agua, extrayéndose con un solvente, por ejemplo, un hidrocarburo tal como n-hexano o tolueno, o un éter tal como éter de
* diisopropilo, y luego destilando el solvente del extracto resultante. Cuando se prepara un Poliprenol (1) que tiene como R un grupo protector de un grupo de hidroxilo mediante la reacción de la presente invención, puede obtenerse otro Poliprenol (1) que tiene como R un átomo de hidrógeno, mediante desprotección. Cuando se prepara un Poliprenol (1) que tiene como R un átomo de hidrógeno, por otra parte, puede obtenerse otro Poliprenol (1) que tiene como R un
grupo protector de un grupo hidroxilo, protegiendo el grupo de hidroxilo. La protección o desprotección del grupo de hidroxilo se lleva a cabo de manera conocida per se en la técnica. El poliprenol (1) obtenido como se menciona
anteriormente es capaz de tener una pureza aumentada mediante destilación, cromatografía en un gel de sílice o medios semejantes. Incidentalmente, el Compuesto (2) se puede preparar halogenando un alcohol de alilo representado por
la siguiente fórmula (3) :
(3)
en donde Y, Z, A y n tienen los mismos significados que se definen en lo que antecede con cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo o tribromuro de fósforo en presencia de un solvente de éter tal como éter de diisopropilo 5 (hágase referencia a la Patente Norteamericana Número 5714645) .
Ejemplos *
La presente invención se describirá a continuación en detalle mediante los ejemplos pero sin embargo, debe tenerse en cuenta que la presente invención no queda limitada a o mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1 de Referencia
Síntesis de l-benciloxi-28-cloro-3, 7, 11, 15, 19, 23, 27- hepatametil-6, 10, 14, 18, 22, 26-octacosahexaeno [Compuesto (2) ; V = Cl, W y X = un enlace de carbono a
carbono, Y = el átomo H, Z = el átomo H, A = un grupo de bencilo, n = 5] y l-benciloxi-26-cloro- 3,7,ll,15,19,23,27-heptametil-6,10,14,18,22,27- octacosahexaeno [Compuesto (2); X = Cl, V y W = un enlace de carbono a carbono, Y = un átomo H, Z = un
átomo de H, A = un grupo bencilo, n = 5]
En un recipiente de reacción de capacidad de 100 mililitros purgado con argón, se cargaron 8.77 gramos (14.5 milimoles) de l-benciloxi-3, 7, 11, 15, 19, 23, 27-heptametil- 6, 10, 14, 18, 22, 27-octacosahexaen-26-ol [un compuesto representado mediante la fórmula (3) ; Y = un átomo H, Z = un átomo de H, A = un grupo de bencilo, n = 5] y 0.0106 gramo (0.145 milimol) de dimetilformamida, seguido por la adición de 40 mililitros de éter de diisopropilo para disolver el primero de los dos compuestos en el último. La solución resultante se enfrió a -5°C a 0°C. A la mezcla de reacción, se añadieron por gotas 2.76 gramos (23.2 milimoles) de cloruro de tionilo disuelto en 8 mililitros de éter de diisopropilo, a una escala de temperatura de -5°C a 0°C. La reacción se llevó a cabo a la misma temperatura durante una hora, seguido por calentamiento de la temperatura de reacción a la temperatura ambiente. La reacción se efectuó a 25°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se añadió en porciones a 132 gramos de una solución acuosa al 10 por ciento de bicarbonato de sodio cuidadosamente a fin de no ocasionar la formación de espuma, seguido por extracción con éter de diisopropilo. El extracto se lavó con salina saturada y el solvente se destiló. Como resultado del análisis de 16.06 gramos del residuo mediante cromatografía líquida, contenía una mezcla de l-benciloxi-28-cloro-3, 7, 11, 15, 19, 23, 27-
s» heptametil-6, 10, 14, 18, 22, 26-octacosahexaeno y 1-benciloxi- 26-cloro-3,7,ll,15,19,23,27-heptametil-6,10, 14,18,22,27- octacosahexaeno (relación de mezclado: cloruro primario : cloruro secundario = 91 : 9, contenido de un compuesto de 5 cloro: 56.4 por ciento en peso) .
Ejemplo 1
Síntesis de 3, 7, 11, 15, 19, 23, 27-heptametil- 10 6, 10, 14, 18,22,26-octacosahexaen-l-ol [Poliprenol (1); Y = un átomo de H, Z = un átomo de H, R = un átomo de H, n = 5] En un recipiente de reacción de capacidad de 200 mililitros purgado con argón, se cargaron 8.03 gramos
(contenido de un compuesto de cloruro: 56.4 por ciento en peso, 7.3 milimoles) de una mezcla (relación de mezclado: cloruro primario : cloruro secundario = 91 : 9) obtenido en el Ejemplo 1 de Referencia, estando esta mezcla compuesta de l-benciloxi-28-cloro-3, 7, 11, 15, 19, 23, 27-heptametil- 20 6, 10, 14, 18, 22, 26-octacosahexaeno y l-benciloxi-26-cloro- 3,7,ll,15,19,23,27-heptametil-6,10,14,18,22,27- octacosahexaeno y 5.32 gramos (41.5 milimoles) de naftaleno, seguido por la adición de 70 mililitros de tetrahidrofurano para disolver el primero de los dos
compuestos en el último. La solución resultante se enfrió
* a -40°C a -30°C y se añadieron a la misma 2.43 gramos (33.2 milimoles) de dietilamina. A la mezcla de reacción, se añadieron a la misma temperatura 0.95 gramo (41.3 milimoles) de sodio de metal y se hicieron reaccionar a la 5 misma temperatura durante 3 horas. Luego, la reacción se llevó a cabo adicionalmente durante 3 horas a temperatura de -20°C a -10°C. La mezcla de reacción se vació en 100 mililitros de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio
seguida por extracción con éter de diisopropilo. El extracto se lavó con salina saturada y la capa orgánica obtenida de esta manera se analizó mediante un método normal interno mediante lo cual se obtuvieron 2.69 gramos de 3,7,ll,15,19,23,27-heptametil-ß,10,14,18,22,2ß- 15 octacosahexaen-1-ol (rendimiento de 1-benciloxi- 3,7,ll,15,19,23,27-heptametil-6,10,1 ,18,22,27- octacosahexaen-2-ol : 74 por ciento).
Ejemplo 2 20 Síntesis de 3, 7-dimetil-6-octen-l-ol [Poliprenol (1); Y = un átomo H, Z = un átomo H, R = un átomo H, n = 0] En un recipiente de reacción de capacidad de 50 mililitros purgado con argón, se cargaron 0.324 gramo 25 (contenido de un compuesto de cloruro: 86.6 por ciento en
* peso, 1.0 milimol) de una mezcla (relación de mezclado: cloruro primario : cloruro secundario = 70 : 30) de 1- benciloxi-8-cloro-3, 7-dimetil-6-octeno [Compuesto (2); V = Cl, W y X = un enlace de carbono a carbono, Y = un 5 átomo de H, Z = un átomo de H, A = un grupo de bencilo, n = 0] y l-benciloxi-6-cloro-3, 7-dimetil-7-octeno (Compuesto (2) ; X = Cl, V y W = un enlace de carbono a carbono, Y = un átomo de H, Z = un átomo de H, A = un grupo de bencilo, n = 0] y 0.4 gramo (3.1 milimoles) de naftaleno
seguido por la adición de 10 mililitros de tetrahidrofurano para disolver el primero de dos compuestos en el último. La solución resultante se enfrió a temperatura de -40°C a -30°C y se añadió a la misma 0.076 gramo (1.0 milimol) de dietilamina. A la mezcla de reacción se añadió 0.096 gramo
(4.2 milimoles) de sodio de metal a la misma temperatura y luego se hicieron reaccionar a la misma temperatura durante 3 horas. Luego, la mezcla de reacción se hizo reaccionar adicionalmente durante 3 horas a temperatura de -20°C a -10°C. 20 La mezcla de reacción se vació en 10 mililitros de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio seguido por extracción con éter de diisopropilo. El extracto se lavó con salina saturada y la capa orgánica obtenida de esta manera se analizó mediante un método
normal interno, mediante lo cual se obtuvo 0.109 gramo de 3, 7-dimetil-6-octen-l-ol (rendimiento: 70 por ciento).
Ejemplo 3
Síntesis de 3, 7-dimetil-6-octen-l-ol En un recipiente de reacción de capacidad de 50 mililitros purgado con argón, se cargaron 0.68 gramo (contenido de un compuesto de cloruro: 82.5 por ciento en peso, 2.0 milimoles) de l-benciloxi-6-cloro-3, 7-dimetil-7-octeno y 0.769 gramo (6.0 milimoles) de naftaleno seguido por la adición de 10 mililitros de tetrahidrofurano para disolver el primero de los dos compuestos en el último. La solución resultante se enfrió a -40°C a -30°C y se añadió a la misma 0.146 gramo (2.0 milimoles) de dietilamina. A la mezcla de reacción, se añadió 0.184 gramo (8.0 milimoles) de sodio de metal a la misma temperatura y se hicieron reaccionar a la misma temperatura durante 3 horas. Luego, la reacción se llevó a cabo adicionalmente durante 3 horas a -20°C a -10°C. La mezcla de reacción se vació en 10 mililitros de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio seguido por extracción con éter de diisopropilo. El extracto se lavó con salina saturada y la capa orgánica obtenida de esta manera se analizó mediante un método
normal interno mediante lo cual se obtuvo 0.231 gramo de 3, 7-dimetil-6-octen-l-ol (rendimiento: 74 por ciento).
Ejemplo 4 5 Síntesis de 3, 7, 11, 15, 19, 23, 27-heptametil- 6, 10, 14, 18, 22, 26-octacosahexaen-l-ol [Poliprenol (1); Y = un átomo de H, Z = un átomo de H, R = un átomo de
-*ÍWrr H, n = 5] 10 En un recipiente de reacción de capacidad de 100 mililitros purgado con argón, se cargaron 2.30 gramos (contenido de un compuesto de cloruro: 64.8 por ciento en peso, 2.4 milimoles) de una mezcla (relación de mezclado: cloruro primario : cloruro secundario = 91 : 9) de 1- 15 benciloxi-28-cloro-3, 7,11, 15, 19,23, 27-heptametil- 6, 10, 14, 18, 22, 26-octacosahexaeno y l-benciloxi-26-cloro- 3,7,11, 15,19,23,27-heptametil-6,10, 14, 18,22,26- octacosahexaeno y 1.79 gramos (14.0 milimoles) de naftaleno, seguido por la adición de 30 mililitros de 20 tetrahidrofurano para disolver el primero de los dos compuestos en el último. La solución resultante se enfrió a temperatura de -40°C a -30°C y se añadió a la misma 0.77 gramo (11.0 milimoles) de dietilamina. A la mezcla de reacción se añadió 0.10 gramo (14.0 milimoles) de litio de 25 metal a la misma temperatura y se hicieron reaccionar a la
misma temperatura durante 3 horas. Luego, la reacción se llevó a cabo adicionalmente durante 3 horas a -20°C a -10°C. La mezcla de reacción se vació en 10 mililitros de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio seguido por extracción con éter de diisopropilo. El extracto se lavó con salina saturada y la capa orgánica obtenida de esta manera se analizó mediante un método normal interno mediante lo cual se obtuvo 1.00 gramo de 3,7,11,15, 19,23,27-heptametil-6, 10, 14, 18, 22,26-octacosahexaen-1-ol (rendimiento en 1-benciloxi-3,7,ll,15,19,23,27-heptametil-6,10,14,18,22,27-octacosahexaen-26-ol : 84 por ciento).
Ejemplo 5
Síntesis de 3, 7, 11, 15, 19, 23, 27-heptametil- 6, 10, 14, 18, 22, 26-octacosahexaen-l-ol [Poliprenol (1); Y = un átomo de H, Z = un átomo de H, R = un átomo de H, n = 5] En un recipiente de reacción de capacidad de 100 mililitros purgado con argón, se cargaron 2.30 gramos
(contenido de un compuesto de cloruro: 64.8 por ciento en peso, 2.4 milimoles) de una mezcla (relación de mezclado: cloruro primario : cloruro secundario = 91 : 9) de 1-
benciloxi-28-cloro-3, 7, 11, 15, 19, 23, 27-heptametil- 6, 10, 14, 18, 22, 26-octacosahexaeno y l-benciloxi-26-cloro- 3,7,ll,15,19,23,27-heptametil-ß,10,14,18,22,26- octacosahexaeno y 4.32 gramos (28.0 milimoles) de bifenilo, 5 seguido por la adición de 50 mililitros de tetrahidrofurano para disolver el primero de los dos compuestos en el último. La solución resultante se enfrió a temperatura de -40°C a -30°C y se añadió a la misma 0.77 gramo (10.5 milimoles) de dietilamina. A la mezcla de reacción, se
añadió 0.65 gramo (28.3 milimoles) de sodio de metal a la misma temperatura y se hicieron reaccionar a la misma temperatura durante 3 horas. Luego, la reacción se efectuó de manera adicional durante 3 horas a temperatura de -20°C a -10°C. 15 La mezcla de reacción se vació en 100 mililitros de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio seguido por extracción con éter de diisopropilo. El extracto se lavó con salina saturada y la capa orgánica obtenida de esta manera se analizó mediante un método
normal interno mediante lo cual se obtuvo 0.92 gramo de 3,7, 11, 15, 19,23,27-heptametil-6, 10, 14, 18, 22,26- octacosahexaen-1-ol (rendimiento de 1-benciloxi- 3, 7,11, 15, 19,23,27-heptametil-6, 10, 14, 18, 22,27- octacosahexaen-26-ol : 77 por ciento).
Claims (5)
1. Un proceso para la preparación de un poliprenol representado mediante la fórmula general (1): ~- en donde Y y Z representan individualmente un átomo de 10 hidrógeno o se acoplan juntos para formar un enlace de carbono a carbono, R representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de un grupo de hidroxilo, y n representa 0 o un entero no menor de 1, que comprende poner el complejo orgánico de un metal alcalino en contacto con un compuesto 15 representado mediante la siguiente fórmula (2) : 20 en donde con relación a V, W y X, V representa un átomo de halógeno, mientras que W y X se acoplan juntos para formar un enlace de carbono a carbono o X representa un átomo de halógeno, mientras que V y W se acoplan juntos para formar un enlace de carbono a carbono; A representa un grupo protector de un grupo de hidroxilo; e Y, Z y n tienen los mismos significados definidos en lo que antecede.
2. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, en donde se usa un complejo compuesto de 5 un metal alcalino y un compuesto aromático policíclico como el complejo orgánico de un metal alcalino.
3. Un proceso de conformidad con la reivindicación 2, en donde el complejo orgánico de un metal alcalino es un complejo formado de un metal alcalino tal 10 como sodio o litio y un compuesto aromático policíclico que se selecciona del grupo que consiste de naftaleno, naftaleno de metilo, antraceno y bifenilo.
4. Un proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la reacción se lleva a 15 cabo en presencia de un solvente de éter.
5. Un proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la reacción se efectúa en presencia de una alquilamina inferior en el sistema de reacción. 20
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9-108687 | 1997-04-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA98003183A true MXPA98003183A (es) | 1999-05-31 |
Family
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