MXPA98001756A - Proceso para la preparacion de derivados de rodanina benzil substituidos - Google Patents
Proceso para la preparacion de derivados de rodanina benzil substituidosInfo
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Abstract
La presente invención provee un nuevo proceso para la preparación de derivados rodanina benzil substituidos. También son provistos nuevos tiolamidas benzil substituidos y hemitioacetales benzil substituidos. Tales compuestos son empleados como intermediarios en la preparación de los compuestos por el proceso de la presente invención.
Description
PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE RODANINA BENZIL SUBSTITUIDOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a un proceso para preparar ciertos derivados de rodanina benzil-substituidos útiles en el tratamiento de inflamación, enfermedades del intestino inflamatorias, alergias, artritis, hipoglucemia y distrofia muscular y prevenir daño en las células inducido por iscemia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los derivados de rodanina substituidos con bencilo se conocen que son activos en el tratamiento de inflamación, enfermedad del intestino inflamatoria (posteriormente mencionada como IBD) , alergias, artritis, hipoglicemia y distrofia muscular y en la prevención de daño a las células inducido por isquemia. Por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,216,002
REF: 26917 describe que ciertos derivados de rodanina substituidos con bencilo son útiles para el tratamiento de IBD; La Patente Norteamericana No. 5,158,966 describe el uso de tales compuestos para tratar diabetes Tipo I; la Publicación EPO No. 391644 describe la efectividad de tales compuestos para el tratamiento de inflamación, artritis y distrofia muscular, y para prevenir el daño de las células inducido por isquemia; la Publicación EPO No. 343643 describe el uso de tales compuestos para tratar alergias e inflamación; mientras que la Publicación EPO No. 587377 describe estos compuestos como efectivos en el tratamiento de hipoglicemia . Todas las patentes y publicaciones anteriores describen varios proceso para fabricar los derivados de rodanina substituidos con bencilo descritos en el presente. Por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,158,966, incorporada aqui como referencia, describe un proceso para preparar derivados de rodanina bencil-substituidos que comprende hacer reaccionar 3,5-di-tert-butil-4-hidroxi benzaldehido con rodanina en ácido acético para formar 5- { [3, 5-bis ( 1, 1-dimetiletil ) -4-hidrofenil] et ilen-2-tioxo-4-tiazolidinona, y reducir la 2-tioxo-4-tiazolidinona resultante con hidrógeno usando paladio sobre carbón como catalizador. Alternativamente, el alqueno de la 2-tioxo-4-tiazolidinona se puede reducir por reflujo con 1,4-dihidro-2, 6-dimetil-3, 5-piridindicarboxilato de dietilo, seguido por la reducción del grupo dioxo con hidrógeno y paladio sobre carbón. En otro proceso, la reducción del grupo dioxo se puede efectuar calentando la metil-2-tioxo-4-tiazolidinona en una mezcla de ácido acético en la presencia de zinc. Los procesos comunes para preparar derivados de rodanina substituidos con bencilo, como se describió anteriormente, tienen utilidad. Sin embargo, estos procesos requieren de ya sea grandes cantidades de catalizador costoso o generan cantidades excesivas de desechos de zinc ambientalmente peligrosos.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona un proceso mejorado para preparar derivados de rodanina substituidos con bencilo. El proceso de la presente invención se puede realizar con reactivos fácilmente disponibles, económicos, y eliminar la generación de desechos de zinc. Otros objetos, características y ventajas de la presente invención llegarán a ser evidentes a partir de la descripción subsecuente y las reivindicaciones anexas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula
(I)
en donde: Ar es (i) fenilo, (ii) fenilo substituido con uno a tres subst ituyentes independientemente seleccionadas a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, trifluorometilo, alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, F, Cl, hidroxi, fenoxi, alquiloxifenilo de 1 a 4 átomos de carbono, tiofenilo, alquiltiofenilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(R4)2 en donde cada R4 es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (iii) 1- ó 2-naftilo; R1 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo o fenilo substituido con uno a tres substituyentes independientemente seleccionados de Cl, F, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, -N(alquilo de C?-C4)2 o alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono; R¿ es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo o a-metilbencilo; y R3 es (i) H, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) fenilo, (iv) fenilo substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, trifluorometilo, alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, F, Cl, hidroxi, fenoxi, alquiloxifenilo de 1 a 4 átomos de carbono, tiofenilo, alquiltiofenilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(R4)2 en donde cada R4 es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (v) 1- ó 2-naftilo; este proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III
en donde: Ar, R1 y R¿ son como se describieron anteriormente, y X es S, NH, ó 0;
H i con un aldehido de la fórmula RJ-C=0, en donde R3 es como se definió anteriormente, En donde la reacción se conduce en la presencia de una amina de la fórmula H2NR6 en donde R6 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo o -metilbencilo. La presente invención, además, proporciona nuevos compuestos intermediarios de la fórmula II
en donde: Ar es (i) fenilo, (ii) fenilo substituido con uno a tres substituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, trifluorometilo, alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, F, Cl, hidroxi, fenoxi, alquiloxifenilo de 1 a 4 átomos de carbono, tiofenilo, alquiltiofenilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(R4)2 en donde cada R4 es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (iii) 1- ó 2-naftilo; Rx es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilfenilo de 1-4 átomos de carbono, fenilo o fenil substituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente a partir de Cl, F, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, -N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2 o alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo o a-metilbencilo; y R5 es H, -CHR3OH, en donde R3 es (i) H, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) fenilo, (iv) fenil substituido con uno a tres substituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, trifluorometilo, alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, F, Cl, hidroxi, fenoxi, alquiloxifenilo de 1 a 4 átomos de carobno, tiofenilo, alquiltiofenilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(R4)2 en donde cada uno de R4 es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (v) 1- o 2-naftilo. Los compuestos de formula II son empleados como intermediarios en la preparación de los compuestos de fórmula I .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Como se uso en este punto, el término "alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" se refiere a radicales alifáticos de cadena ramificada o lineal de 1 a 8 átomos de carbono. Los grupos típicos de alquilos de 1 a 8 átomos de carbono incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentano, iso-pentano, n-hexano y los similares. El término "alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" incluye dentro de su definición los términos "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" y "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono". El término "alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono" representa una cadena alquilo ramificada o lineal que tiene de 1 a 8 átomos de carbono en los cuales la cadena está unida al resto de la molécula por un átomo de oxigeno. Los grupos típicos de alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, pentoxi, hexoxi y los similares. El término "alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono" incluye dentro de su definición "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono". El término "alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono" se refiere a cadenas ramificadas o rectas de 2 a 6 átomos de carbono, inclusive ambas, que tienen un doble enlace. De manera que, el término incluye etileno, propileno, isopropileno, 1-butano, 2-butano, 2-metil-l-propano, 1-pentano, 2-metil-2-butano y los similares . El término "alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono" se refiere a cadenas ramificadas o lineales que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, inclusive ambos, que tienen un triple enlace. De manera que, el término incluye acetileno, propino, 1-butino, 2-butino, 1-pentino, 2-pentino, 3-metil-l-butino, 1-hexino, 2-hexino, 3-hexino y los similares. El término "alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono" representa una cadena alquilo ramificada o recta que tiene de uno a ocho átomos de carbono, en los cuales la cadena está unida al resto de la molécula por un átomo de azufre. Los grupos típicos alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, t-butiltio y los similares. El término "alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono" incluye dentro de su definición "alquiltio de a 1 4 átomos de carbono". "alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono" representa un grupo alquilo de cadena ramificada o recta que tiene de uno a cuatro átomos de carbono unidos a un anillo fenilo. Los grupos típicos alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono incluyen metilfenilo, etilfenilo, n-propilfenilo, isopropilfenilo, n-butilfenilo, isobutilfenilo, y ter-butilfenilo.
El término "alquiltiofenilo de 1 a 4 átomos de carbono" representa un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono unidos a una porción tiofenilo. Grupos alquiltiofenilo típicos de 1 a 4 átomos de carbono incluyen metiltiofenilo, etiltiofenilo, isobutiltiofenilo y los similares . En forma similar , el término "alquiloxifenilo de 1 a 4 átomos de carbono" representa un grupo alquilo de cadena ramificada o recta que tiene de uno a cuatro átomos de carbono unidos a una porción fenoxi. Los grupos típicos alquiloxifenilo de 1 a 4 átomos de carbono incluyen metiloxifenilo, etiloxifenilo, propiloxifenilo y los similares.
COMPUESTOS PREFERIDOS ELABORADOS POR EL PROCESO DE LA
PRESENTE INVENCIÓN
Un grupo preferido de compuestos de la fórmula I los cuales pueden ser preparados por el proceso de la presente invención son aquellos que tiene un modelo sustituyente seleccionado independientemente de entre los siguientes: Ar es fenilo substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, F, Cl, hidroxi, fenoxi, alquiltiofenilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R1, R¿ y R3 son cada uno independientemente, hidrógeno. De este grupo preferido de compuestos, en cierto modo los compuestos más preferidos de fórmula I los cuales pueden ser preparados de conformidad con el proceso de la presente invención, son aquellos compuestos donde Ar es fenilo substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o hidroxi. Aún los compuestos más preferidos de fórmula I los cuales pueden ser preparados de conformidad con el presente proceso reivindicado son aquellos en donde Ar es fenilo substituido con hidroxi a la posición 4- y un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono a las posiciones 3- y 5-.
El compuesto más preferido el cual puede ser preparado por el presente proceso es 5 { 3, 5-bis { 1 , 1-dimetiletil} -4 -hidroxifenil }metil-4-tiazolidinona.
PROCESO DE LA INVENCIÓN
El proceso de la presente invención proporciona un método mejorado para sintetizar los compuestos de fórmula I usando reactivos fácilmente disponibles, económicos y eliminar la generación de exceso de desechos de zinc, que comprende hacer reaccionar un 2-tioxo-4-tiazolidinona, un 2 , 4-tiazolidinodiona o un 2-imino-4-tiazolidinona de fórmula III con un aldehido H i de la fórmula RJ-C=0 donde, RJ es como se definió anteriormente, en la presencia de una amina de la fórmula H2NRb en donde Rb es como se definió previamente. El proceso de la invención es ilustrado por el esquema I como sigue:
Esquema I
En una forma del Esquema I, ilustrado anteriormente, un compuesto de fórmula III es disuelto en un medio liquido luego de mezclarlo con un aldehido en la presencia de una amina para formar un compuesto de fórmula lía. Además, los reactivos lia con el aldehido forman un compuesto de fórmula 11b los cuales pueden luego ser cíclicos para formar el compuesto deseado de fórmula I. En una forma alternativa, el compuesto de fórmula lia puede reaccionar con el aldehido y la amina directamente para formar compuestos de fórmula I sin producir compuesto intermediario, 11b.
De conformidad con el proceso de la presente invención un compuesto 2-tioxo-4-tiazolidinona, 2,4-tiazolidinodiona o 2-imino-4-tiazolidinona de formula
II (material inicial) es disuelto en un solvente prótico, preferiblemente un alcohol de bajo peso molecular, es decir, un alcohol de la formula HO
(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono). El metanol es preferido en el presente proceso reivindicado. La cantidad de solvente empleado podria ser suficiente para asegurar que todos los compuestos permanezcan en solución hasta que la reacción deseada se complete. Después de que el material inicial ha sido disuelto, una amina de bajo peso molecular, (es decir, una amina de la fórmula NH2Rb donde Rb es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo o a-metilbencilo) es añadido a la mezcla de reacción para formar el compuesto tiolamida lia. En el presente proceso, la amonia es una amina preferida y puede ser agregada a la mezcla de reacción como un gas. La cantidad de la amina no es critica, sin embargo, la reacción se completa mejor al permitir al 2-tioxo-4-tiazolidinona, 2, 4-tiazolidinodiona o 2-imino-4-tiazolidinana reaccionar en la presencia de exceso molar de la amina relativa al material inicial. Preferiblemente de 10 a 14 moles de amina son utilizados por mole del material inicial, fórmula III. La reacción con un aldehido substituido, el intermediario tiolamina, lia, puede primero ser convertido a Ilb, el cual es cíclico para formar el compuesto deseado de fórmula I. De una forma alternativa, el compuesto de fórmula lia puede reaccionar con el aldehido y la amina directamente para formar compuestos de fórmula I sin producir compuestos intermediarios, Ilb. El formaldehido empleado preferiblemente en cantidades de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2.0 moles por mole de material inicial, fórmula III, preferiblemente aproximadamente 1.1 moles. Los reactivos convenientes incluyen los compuestos los cuales se convierten bajo condiciones de reacción en materiales iniciales de aldehido y amina, por ejemplo paraformaldehido, NH40H, etc.
El proceso de la presente invención es luego conducido hasta que substancialmente todo el material inicial de 2-tioxo-tiazolidinona, 2, 4-tiazolidinodiona o 2-imino-4-tiazolidinona ha reaccionado, y los compuestos de fórmula II (vis. lia y Ilb) se han convertido en el compuesto I, después de aproximadamente 10 a 20 horas. Las técnicas analíticas estándares, tales como HPLC, pueden ser usadas para monitorear la reacción a fin de determinar cuando el material inicial y los intermediarons lia, Ilb son convertidos a producto I. El compuesto deseado de fórmula I puede ser purificado usando procedimientos de cristalización estándar. Preferiblemente, se añade ácido acético a la mezcla de reacción, seguido por agua como un antisolvente, para realizar la cristalización del producto deseado e incrementar la solubilidad en metanol de los sub-productos o derivados indeseables. El sólido es luego filtrado y lavado, preferiblemente con agua. El producto recolectado puede ser mezclado nuevamente o reciclado por métodos convencionales Preferiblemente el producto es reciclado o mezclado nuevamente en tolueno, acetato de etilo o acetato de etilo/heptano y enjuagado con acetato de etilo/heptano para mejorar la pureza. Alternativamente, el hexano, o un solvente alcano silimar puede ser substituidos por heptano. Alternativamente, el producto recolectado puede ser disuelto en uno de los solventes listados anteriormente o mezclado con solventes y recristalizado. La cristalización puede ser incrementada al sembrar la solución con una pequeña cantidad del producto deseado. El proceso de la presente invención pude ser conducido a cualquier temperatura de aproximadamente 60°C a aproximadamente 80°C. Si un reactor de presión es empleado, puede ser usada la presión superatmosférica y la temperatura de reacción anterior al punto de ebullición del solvente del medio de reacción. La reacción es llevada a cabo preferiblemente en un reactor de presión a una temperatura de aproximadamente 80°C por aproximadamente 17 horas. En un proceso "one pot" preferido particularmente, los reactivos el aldehido y la amina son añadidos en cualquier orden o simultáneamente con el reactivo de fórmula III en una zona de reacción, tal como un recipiente de reacción de calor que tiene un medio interior y exterior, y la reacción se deja procesar sin compuestos aislados de fórmula lia o Ilb. La reacción se une por combinación (por ejemplo, mezclando) los reactivos del proceso usando medios de agitación convencional . El proceso puede correr como un proceso continuo o por grupos. La reacción de un material inicial tiazolidinona por el proceso de la presente invención genera tiourea como un derivado o sub-producto el cual puede ser eliminado durante la recristalización. El proceso de la presente invención puede también ser practicado usando ya sea un 2, 4-tiazolidinodiona o un 2-imino-4-tiazolidinona como el material inicial, el cual elimina la generación de tiourea como un derivado o subproducto . Un especializado en la técnica reconocerá que otros tautómeros de compuestos de fórmula III pueden estar presentes, particularmente cuando el R2 substituyente en compuestos de fórmula III es hidrógeno. Por lo tanto, el uso de estos tautómeros como materiales iniciales se completa como parte de esta invención. Los materiales iniciales 2-tioxo-4-tiazolidinona, 2, 4-tiazolidinodiona y 2-imino-4-tiazolidinona de fórmula II son ya sea conocidos en la técnica o pueden ser preparados fácilmente a partir de aldehidos y rodanida o tiazolidino diona obtenidos comercilamente . Por ejemplo, Panetta et al., J. Org. Chem (1992), 57, 4047 los compuestos preparados 2-tioxo-4-tiazolidinona condensados de rodanina, o un derivado de rodanina substituido apropiadamente, con un aldehido aromático substituido apropiadamente o derivado aldehido en ácido glacial acético usando acetato de sodio liquido como un catalizador luego hacer reaccionar el compuesto resultante con dietil 1 , 4-dihidro-2 , 6-dimetil-3, 5-piridinedicarbocxilato para producir el tiazolidinona.
El material inicial 2, 4-triazolidinona puede ser preparado de manera similar por condensasión en un derivado diona substituido apropiadamente con un aldehido aromático substituido apropiadamente o derivado aldehido en ácido acético glacial usando acetato de sodio liquido como un catalizador, luego reduciendo el doble enlace con un argente reductor conveniente tal como el hidrógeno y paladio o carbón. El material incial 2-imino-4-tazolidinona puede ser preparado al tratar un compuesto 2-tioxo-4-tiazolidinona de fórmula III con un exceso de amina tal como amonia, luego aislar la i ina de la mezcla de reacción por HPLC preparativo usando gel de sílice como la fase estacionaria y acetato de etilo/hexano como la fase móvil. Todos los otros reactivos empleados para preparar los compuestos de fórmula II y III están disponibles comercialmente, as{i como todos los reactivos empleados en el proceso de la presente invención.
INTERMEDIARIOS PREFERIDOS
Los compuestos de fórmula II (lia y Ilb) en donde Ar es fenilo substituido con uno a tres substituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo de
1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, trifluorometilo, alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, F, Cl, hidroxi, fenoxi, alquiloxifenilo de 1 a 4 átomos de carbono, tiofenilo, alquiltiofenilo de 1 a 4 átomos de carbono, Rl y R2 son hidrógeno y R5 es H o -CHR30H donde R3 es H, son intermediario preferidos en el proceso para preparar compuestos de fórmula I. De este grupo de compuestos preferidos de fórmula II algunos que son más preferidos son aquellos compuestos donde Ar es fenil-substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o hidroxi, y R5 es H o -CHR30H. Aún más preferidos son aquellos compuestos de fórmula II donde Ar es fenil-substituido con hidróxi a la 4-posición y un grupo alquilo a las posiciones 3- y 5-, y R5 es H o -CHR30H donde R3 es como se definió previamente. Los compuestos más preferidos de fórmula II los cuales pueden ser preparados por el presente proceso son 4-hidroxi-3, 5-bis ( 1, 1-dimetiletil ) -a- metcapto-3,5-(l, 1-dimetiletil) enceno atanamida .
MÉTODO DE ELABORACIÓN DE INTEMEDIRARIOS
Los compuestos de fórmula II son preparados de conformidad al siguiente procedimiento general:
Esquema II
(III) ( ia) (Ilb*
En el esquema II anterior, un derivado tiocarbonilo, diona o imino de fórmula III es tratado con una amina de la fórmula NH2R6, donde R6 es como se definió previamente, en un solvente prótico tal como agua o un alcohol de 1 a 6 átomos de carbono para proveer un tiolamida de fórmula lia. El agua es el medio de reacción preferido en el presente proceso. La reacción se puede realizar a cualquier temperatura entre aproximadamente 60°C y 100°C, por un periodo de aproximadamente 12 a 36 horas, preferiblemente a 90°C por 12 horas. La amonia es la amina preferida en el presente proceso. La cantidad de amina no es critica, sin embargo, la reacción se acompaña mejor para permitir al 2-tioxo-4-tiazolidinona, 2 , -t iazolidinediona o 2-imino-tiazolidinona reaccionar en la presencia de un exceso molar de la amina relativa al material inicial. Preferiblemente 10 a 14 moles de amina por mole de fórmula III son empleados como materiales iniciales. El compuesto de tiolamida deseado de fórmula lía puede ser purificado usando procedimientos de recristalización estándar en un solvente orgánico conveniente, preferiblemente mezclas de tolueno o acetato de etilo/heptano. La tiolamida , lia, puede ser convertida fácilmente a hemitioacetal, Ilb por la mezcla en una cantidad conveniente de un solvente polar tal como agua, acetona o dioxano para formar una suspensión
(preferiblemente acetona) luego hacer reaccionar con un H I aldehido de la fórmula RJ-C-0, donde RJ es como se definió anteriormente. El formaldehido es empleado preferiblemente como el aldehido en cantidades de aproximadamente 0.9 a aproximadamente 1.2 moles relativos al material inicial, preferiblemente alrededor de 1.1 moles. Uno de las tres moles (relativas al tiolamida) de un ácido mineral inorgánico conveniente tal como ácido clorhídrico u ácido orgánico, tal como el ácido para-toluensulfónico es añadido como un catalizador. La reacción es realizada preferiblemente a temperaturas de aproximadamente 20° de aproximadamente 30°C por aproximadamente 125 minutos a 12 horas, preferiblemente a 25°C por 1 hora. El producto de reacción puede ser luego filtrado y lavado con agua. Los compuestos de fórmula II son empleados como intermediarios para preparar compuestos de fórmula I. Los siguientes ejemplos ilustran además el proceso de la presente invención. Los ejemplos también ilustran la preparación de los compuestos de esta invención asi como los compuestos empleados en el método de esta invención. Los ejemplos son ilustrativos solamente y no intentan limitar de ningún modo el ámbito de la invención.
Ejemplo 1
Este ejemplo ilustra el proceso de la invención.
Preparación de 5- [3, 5-bis ( 1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] , etil-4-tiazolidinona .
Fueron añadidos 13 mL de metanol a 3.22 g (9.2 mmol) de 5-{ [3, 5-bis ( 1, 1-dimetiletil ) -4-hidroxifenil ] }-temil-2-tioxo-4-tiazolidinona, en un tubo de presión de 25 mi equipado con una barra agitadora magnética. Esta mezcla de reacción fue enfriada a 0°C y se añadió lentamente gas de amonia (1,6 g, 91 mmol). Luego fue añadida formalina (0.76 mL, 0.8 g, 10 mmol). El tubo de presión fue sellado y calentado a 80!C por aproximadamente 17 horas con agitaciones. La reacción fue completada considerando que la cantidad de tiolamida fuera inferior al 4% como se determinó por HPLC. El agua desionizada (12 mL) luego fue añadida en forma similar al goteo, seguido por ácido acético (6 mL) . Después de 30 min, la mezcla de reacción fue enfriada a 0°C por 1 horas. La mezcla de reacción fue filtrada y el producto cristalino resultante fue disuelto en acetato de etilo (5 vol). La disolución se facilitó por el calentamiento a 66°C. La solución resultante fue filtrada y sembrada con una pequeña cantidad de 5- [3 , 5-bis ( 1 , 1-dimetiletil ) -4-hidroxifenil] , etil-4-tiazolidinona de manera que la solución fue enfriada lentamente a temperatura ambiente. La cristalización final y la suspensión resultante fueron agitadas por aproximadamente 4 horas. La suspensión fue concentrada bajo presión reducida (1 vol de acetato de etilo) y agitada por 126 horas adicionales. La suspensión fue filtrada y la pasta húmeda fue lavada con agua (2x10 mL) y 1-4 acetato de etilo/hexano (2x10 mL) . El producto fue secado en un horno a- 50°C para obtener 2.07 g (70% obtenido) del compuesto del titulo.
Ejemplo 2
Este ejemplo describe el proceso de la invención y la preparación de compuestos de fórmula III.
Preparación de 5- [ 3, 5-bis ( 1, 1-dimetiletil ) -4-hidroxifenil]metil-4-tiazolidinona . A.5{ [3,5-bis(l, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] }metileno-2 , -tiazolidinodiona Fueron añadidos 25 g (0.21 moles) de 2,4-tiazolidinodiona y 29.5 g (0.36 moles) de anhidrido acetato de sodio, a un matraz que contiene 41.7 g (0.18 noles) de 3-5-di-ter-butil-4-hidroxibenzaldehido . Fue añadido a estos sólidos 175 mi de ácido glacial acético y la mezcla fue agitada y sometida a reflujo por 18 horas. La mezcla fue dejada a enfriar a temperatura ambiente y el sólido precipitado fue colectado por filtración. El precipitado fue enjuagado con 1:1 agua/etanol y luego secado. El sólido seco fue mezclado nuevamente o reciclado en 300 mi de cloruro de metileno por cinco horas, luego colectados y secados para obtener 38.7 de del intermediario del subtitulo.
b. 5-[3,5-bis(l, 1-dimetiletil ) -4-hidroxi feni 1 ] metil-2, 4-tiazolidinediona Fueron añadidos 3.0 g de 10% de paladio en carbón, a 15.0 g (0.045 moles) de 5- { [3, 5-bis ( 1, 1-dimetiletil ) -4-hidroxifenil ] } metileno-2, 4-tiazolidinodiona, en 375 mi de acetato de etilo. La mezcla fue calentada a 80°C en la presencia de 50 psi (345 Kpa) de hidrógeno por 4.5 horas: Fue añadido un adicional de 3.0 g de 10% de paladio en carbono y la mezcla fue nuevamente calentada a 80°C en la presencia de 50 psi (345 Kpa) de hidrógeno por 2 horas. El catalizador fue eliminado por filtración y el filtrado fue evaporado para dar un sólido. El sólido fue recristalizado de tolueno y secado a 60°C para obtener 8.93 g (obteniendo 59%) del compuesto del subtitulo.
C. 5-[3,5-bis-(l, 1-dimetiletil ) -4-hidroxifenil ] meti1-4-tiazolidinona A 2.78 g (9.2 mmol) de 5- { [3, 5-bis (1, 1-dimetiletil] -4-hidroxifenil] }-metil-2,4-tiazolidinodiona en un tubo de presión, fueron añadidos 13 mi de metanol. La mezcla fue enfriada a 0-5 °C y se añadieron 2.2 g (130 mmol) de amonia y 0.76 mi (10 mmol) de formalina ( formaldehido acuoso). El tubo se selló y calentó a 80°C mientras se agitaba, por 20 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, luego sometida a cromatografía de columna instantánea usando l:a de acetato de etilo: eptano. El análisis por iH-NRN y HPLC indicaron un 60& de la muestra como el compuesto del titulo.
Ej emplo 3
Este ejemplo describe el proceso de la invención y la preparación de compuestos de fórmula III.
A.5 { [4-hidroxi-3, 5-bis (1, 1-dimetiletil) fenil ] metil } -2-imino-4-tiazolidinodiona
Una mezcla de 50 mg de 5- [3, 5-bis ( 1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil ] meti1-2-tioxo-4-tiazolidinona y 285 mL hidróxido de amonio fueron añadidos lentamente calentado a reflujo en un matraz fijado con un condensador/condensador de hielo seco. Después de dos horas de calentamiento, el hielo seco fue dejado para disolverse y la temperatura fue mantenida a 97°C. Esta temperatura fue mantenida por 15 horas. La mezcla de reacción fue enfriada por filtración. La pasta filtrada fue lavada con agua desionizada y secada sobre vacio a 60°C. el compuesto del subtitulo fue aislado de los cristales blancos por HPLC preparativo usando gel de sílice como la fase estacionaria y el acetato de etilo/hexano como la fase móvil . Espectro de Masas, M+ = 334; Análisis elemental: Teórico: C, 64.64. H, 7.84 N, 8.38 Encontrado: C 65.67 H, 7.76 N, 8.64.
b. 5- [3, 5-bis ( 1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil]metil-, 4-tiazolidinediona a 0.265 g de 5- { [3, 5-bis ( 1, 1-dimetiletil) fenil]metil }2-imino-tiazolidiona en 13 mL de etanol fueron añadidas 1.0 mL de metanol, los cuales han sido saturados con gas de a onia, y 0.087 ro.L de formaldehido acuoso (for alina). La mezcla fue sellada y calentada a 80°C durante la noche. La formación de 5- [3, 5-bis ( 1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil]metil-4-tiazolidinona fue confirmado por la comparación del tiempo de retención de HPLC con un estándar y coinyección. El HPLC se refiere a una ootencia de referencia estándar que indica lo obtenido romo aproximadamente 39%
Fj empl 4
Este ejemplo describe la preparación de 4-hidrpxo?-a-tnercapfo-3, 5-(1 , 1 - i mef i leti 1 íbenreno-etanoami a ( i ol ami na Tia). Una ezcla de50 mg de 5- { [ , 5-bi s ( 1 , 1 -dimpfi 1 et i 1 ) -4-hidroxi fpni 1 ] }-meti l-?-tioxo-4-t iazolodinona y 285 mK de hidróxido de amonio concentrado fueron calentados lentamente a reflujo en un matraz fijado con un condensador/condensador de hielo. Después de dos horas de calentamiento, el hielo seco fue dejado para disolverse y la temperatura fue mantenida a 97 °C. esta temperatura fue mantenida por 15 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a 10 C y los cristales blancos resultantes fueron colectados por filtración. La pasta filtrada fue lavada con agua desionizada y secada sobre vacio a 60°C para obtener 40.3 g del producto del título (obteniendo 91.5%).
Espectro de masa, M+ = 309; Análisis Elemental: Teórico: C, 65,98. H, 8,79 N, 4.53; Encontrado: C, 65.50 H, 8.83 N. 4.65
F,j empl o 5
Este Ejemplo describe la preparación de 5- [3, 5-bis-Íl,1-dimetiletil )-4-hidroxifgeniul }tt?ef i 1 -4-t i 7?l i di nona de tiolamida TTa.
A un tubo de presión de 25 mL equipado con una barra agitadora magnética, se añadieron 2.85 g (9.2 mmol) de 4- i droxi -a-merrapf o- , 5- ( 1 , 1 -di ef i 1 f i 1 ) benceno-etanami a y 13 mi de metanol. La mezcla de reacción resualtante fue enfriada a 0°C y fue añladido lentamente a on i a (1-6 g, 91% mmol ) . Ta for alina (0.76 L, 0.8 g, 10 mmol) se añadió luego y el tubo de presión fue -sellado y calentado a 80°C por aproximadament 8 horas. Fl agua desioni 7ada (1? m? ) fue luego añadida en forma de gota o por goteo seguido de ácido acético (6 mL). Dps ués de 30 minutos, la mezcla de reacción fue enfriada a 0°C por 1 hora. La suspensión cristalina resultante fue filtrada, lavada con H20 (10 mL) y secada a 40°C para dar 1.69 g del producto del titulo en 57% obtenido.
Ejemplo 6
Este ejemplo describe la preparación de 4-hidropxi-3, 5-bis ( 1, 1-dimetiletil) -a- [ (hidroximetil ) -tio] benceno-etanamida. (hemitioacetal, Iib)
Se añadió ácido clorhídrico (concentrado) (0.6 L, 7.24 mmol, 2.0 eq) a una suspensión de 4-hidróxi-a-mercapto-3, 5- (i, 1-dimetiletil) enceno-etanamida (1.12 mg, 3,62 mmol) en 5 mL de agua desionizada y 0.54 mL (7.24 mmol, 2.0 eq) de formalina. La suspensión se hizo menos densa y luego llego a ser nuevamente espesa. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la suspensión resultante fue filtrada y la pasta filtrada fue lavada con agua desionizada para dar 1.2 g del producto del título (97% obtenido) como un cristal blanco.
Espectro de masas, M+ = 339; Análisis Elemental : Teórico: C,63.68 H; 8.61 N, 4.13 S, 9.44; Encontrado: C, 63.98 H, 8.52 N, 4.265 S, 9.54
Ejemplo 7
Este ejemplo describe la preparación de 5- [3, 5-bis ( 1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] metil-4-tiazolidinona de hemitioacetal, Ilb.
4-hidroxi-3, 5-nis ( 1, 1-dimetiletil) -a- [ (hidroximetil ) -tio]benceno etanamida. (3.0 mg) en 10 mL de metanol fue enfriado a 0°C y la solución resultante fue saturada con gas de amonio anhídrido. La mezcla de reacción fue luego colocada en un tubo sellado y calentada en un baño de aceite a 60°C. Después de agitaciones en el tubo sellado durante la noche a 60°C, la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y la suspensión resultante fue filtrada y lavada con metanol. La pasta filtrada resultante fue secada bajo vacio par dar 2.5 mg del compuesto del título (88% obtenido) .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro a partir de la manufactura de los objetos a los que la misma se refiere.
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.
Claims (8)
1. un proceso para preparar un compuesto de la formula I En donde: Ar es (i) fenilo, (ii) feniio substituido con uno a tres substituyentes independientemente seleccionadas a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, trifluorometilo, alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, F, Cl, hidroxi, fenoxi, alquiloxifenilo de 1 a 4 átomos de carbono, tiofenilo, alquiltiofenilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(R4)2 en donde cada R4 es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (III) 1- ó 2-naftilo; Rl es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo o fenilo substituido con uno a tres substituyentes independientemente seleccionados de Cl, F, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, -N(alquilo de C?-C )2 o alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo o a-metilbencilo; y R3 es (i) H, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) fenilo, (iv) fenilo substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, trifluorometilo, alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, F, Cl, hidroxi, fenoxi, alquiloxifenilo de 1 a 4 átomos de carbono, tiofenilo, alquiltiofenilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(R4)2 en donde cada R4 es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (v) 1- ó 2-naft ilo; Caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III En donde: (III) Ar, Rl y R2 son como se definió anteriormente, y X es S, NH, o 0; d Con un aldehido de la fórmula R3-C=0 donde R3 es (1) H, (II) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (III) fenilo, (IV) fenil substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente de alquilo de 12 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, trifluorometilo, alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, F, Cl, hidroxi, fenoxi, alquiloxifenilo de 1 a 4 átomos de carbono, tiofenil, alquiltiofenilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(r4)2 donde cada uno de R4 es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (v) 1- o 2-naftilo; Caracterizado porque la reacción se realiza en la presencia de una amina de la fórmula H2NR6 donde 6 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo o a-metilbencilo.
2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque utiliza amonia como la amina y formaldehido como el aldehido.
3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el proceso es realizado a una temperatura de aproximadamente 60°C a aproximadamente 80UC por aproximadamente 10 a aproximadamente 20 horas, al mezclar un compuesto de fórmula III, aldehido y amina en un medio líquido a presión atmosférica usando 10 a 14 moles de amonia y aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2.0 moles de formaldehido por mole del compuesto de fórmula III:
4. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, 2 o 3 caracterizado porque se prepara 5- [3, 5-bis ( 1, 1-dimetiletil) -4 -hidroxi fenil] meti1-4-tiazolidinona.
Un compuesto de la fórmula II II) Caracterizado porque: Ar es (i) fenilo, (ii) fenilo substituido con uno a tres substituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, trifluorometilo, alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, F, Cl, hidroxi, fenoxi, alquiloxifenilo de 1 a 4 átomos de carbono, tiofenilo, alquiltiofenilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(R4)2 en donde cada R4 es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (iii) 1- ó 2-naftilo; Rl es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilfenilo de 1-4 átomos de carbono, fenilo o fenil substituido con uno o dos sunstituyentes seleccionados independientemente a partir de Cl, F, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, -N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2 o alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo o a-metilbencilo; y R5 es H, -CHR3OH, en donde R3 es (i) H, (II) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (III) fenilo, (IV) fenil substituido con uno a tres substituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, trifluorometilo, aiquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, F, Cl, hidroxi, fenoxi, alquiloxifenilo de 1 a 4 átomos de carobno, tiofenilo, alquiltiofenilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(R4)2 en donde cada uno de R4 es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (v) 1- o 2-naftilo.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Ar es dfenil-substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, F, Cl, hidroxi, fenoxi o alquiltiofenilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es H; y R5 es H o -CH20H
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque es 4-hidroxi-3, 5-bis (1, 1-dimetiletil) -a- [ (hidroximetil ) -tio] benceno etanamida.
8. El compuesto de conmformidad con la reivindicación 6 el cual es 4-hgidroxi-a-mercapto-3, 5-( 1, 1-dimetiletil) benceno etanamida .
Applications Claiming Priority (4)
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|---|---|---|---|
| US500343 | 1990-09-07 | ||
| US334395P | 1995-09-07 | 1995-09-07 | |
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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