MXPA97004103A - Composicion farmaceutica que comprende lamotrigina - Google Patents

Abstract

Una formulación farmacéutica que comprende (a) de 0.5 a 50%en peso de lamotrigina o una sal de adición deácidos de la misma farmacéuticamente aceptable, (b) de 15 a 50%en peso de lactosa, (c) de 15 a 50%en peso de almidón, (d) de 0.5 a 15%en peso de celulosa cristalina, y (e) de 5 a 15%en peso de polivinilpirrolidona, y la cual estáen la forma de un polvo que fluye libremente de gránulos que tienen las siguientes propiedades:(i) los gránulos no tienen un tamaño de partícula mayor que 850æm, (ii) al menos 90%en peso de los gránulos tienen un tamaño de partícula de 75 a 850æm, (iii) los gránulos se desintegran en 30 minutos de acuerdo a la Prueba de Desintegración de The Pharmacopoeia of Japan, duodécima edición, 1991, y (iv) al menos 90%en peso de la lamotrigina o sal de lamotrigina en los gránulos se disuelven dentro de 30 minutos cuando los gránulos se someten a la Prueba de Disolución, método 2 (método con rueda de paletas) de The Pharmacopoeia of Japan, duodécima edición, 1991.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE LAMOTRIGINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica de lamotrigina y sales de adición de ácido de la misma farmacéuticamente aceptables. La invención también se refiere a la preparación de tal formulación.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La lamotrigina es 3 , 5-diamino-6- ( 2 , 3-dicloro-fenil ) -1 , 2 , 4-triazina . Se describe en la solicitud de Patente EP-A-0021121. La lamotrigina es útil para el tratamiento de la epilepsia. La formulación en polvo de lamotrigina o alguna de sus sales actualmente no está disponible. Formulaciones farmacéuticas en la forma de polvo se pueden preparar por un proceso de granulación de lecho fluidizado o de fluido o granulación por aspersión. Sin embargo, tales procesos representan una interacción compleja de variables de procesamiento.

REF: 24849 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se han preparado ahora un número de formulaciones en polvo de lamotrigina. Sin embargo, sólo un tipa de- formulación provista es completamente satisfactoria. Por consiguiente, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica la cual comprende: (a) de 0.5 a 50% en peso de lamotrigina o una sal de adición de ácidos de la misma farmacéuticamente aceptable, (b) de 15 a 50% en peso de lactosa, (c) de 15 a 50% en peso de almidón, (d) de 0.5 a 15% en peso de celulosa cristalina, y (e) de 5 a 15% en peso de polivinilpirrolidona, y la cual está en la forma de un polvo que fluye libremente de granulos que tienen las propiedades siguientes: (i) los granulos no tienen un tamaño de partícula mayor que 850 µm, (ii) al menos 90% en peso de los granulos tienen un tamaño de partícula de 75 a 850 jum, (iii) los granulos se desintegran dentro de 30 minutos de acuerdo con la Prueba de Desintegración de The Pharmacopoeia of Japan, duodécima edición, 1991, y (iv) al menos 90% en peso de la lamotrigina o sal de lamotrigina en los granulos disueltos dentro de 30 minutos cuando los granulos se someten a la Prueba de Disolución, método 2 (método con rueda de paletas) de The Pharmacopoeia of Japan, duodécima edición, 1991. La formulación de la invención se provee por un proceso el cual comprende granulación por aspersión: (a) de 0.5 a 50% en peso de lamotrigina o una sal de lamotrigina, (b) de 15 a 50% en peso de lactosa, (c) de 15 a 50% en peso de almidón, y (d) de 0.5 a 15% en peso de celulosa cristalina, en la presencia de, como un aglutinante: (e) de 5 a 15% en peso de polivinilpirrolidona. Los granulos de los cuales el polvo de la invención está compuesto, son aglomerados. La lamotrigina o sal de lamotrigina se provee en partículas de lactosa y almidón que cada una actúa como un agente volumétrico adsorbente. Una mezcla en polvo homogénea que comprende los componentes (a) a (d) se puede formar como una premezcla previo al inicio del procedimiento de granulación por aspersión. La presencia de la lactosa ayuda a la formación de esta premezcla. La celulosa cristalina confiere u otorga propiedades de desintegración y disolución en los granulos. La polivinilpirrolidona actúa como un aglutinante. Cualquier sal de lamotrigina adecuada que sea una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, puede ser usada. Las sales preferidas son las sales de metansulfonato y de isetionato. Estas sales se pueden hacer al reaccionar lamotrigina como la base libre con el ácido apropiado. Preferiblemente hasta el 98% en peso de los granulos de la invención tienen un tamaño de partícula desde 75 hasta 850 µm. Al menos 92% en peso de los granulos pueden tener este tamaño de partícula, por ejemplo desde 92 hasta 95% en peso de los granulos. Preferiblemente no más del 5% en peso de los granulos tienen un tamaño de partícula mayor que 500 jLim, por ej emplo , no más del 3% en peso . Deseablemente, no todos los granulos tienen un tamaño de partícula mayor que 500µjn. El tamaño de partícula se determina por la Prueba de Distribución del Tamaño de Partícula para Polvos, The Pharmacopoeia of Japan, duodécima edición, 1991.

Típicamente, al menos 90% en peso de la lamotrigina o sal de lamotrigina en los granulos se disuelven dentro de 15 minutos de acuerdo con la Prueba de Disolución, método 2 (método con rueda de paletas). La cantidad de lamotrigina disuelta se determina por una técnica fisicoquímica apropiada, por ejemplo por análisis con radiación ultravioleta (UV) o por cromatografía líquida de alta presión (clap). El polvo o icrogránulos de la invenció están generalmente limpios de polvo. El mismo es preferiblemente blanco aunque puede ser blanco a blanco ligeramente obscurecido. Aunque un colorante podría estar presente. El mismo es de flujo libre o es un fluyente, como se puede determinar a simple vista. Típicamente la densidad volumétrica o a granel del polvo es de 0.3 a 0.6 g/cm3, por ejemplo de 0.35 a 0.50 g/cm3 o de 0.36 a 0.40 g/cm3. Los niveles de humedad residual están generalmente de 0.5 a 5.0% en peso, por ejemplo de 1 a 3% en peso. Las formulaciones preferidas contienen de 0.5 a 30% en peso de lamotrigina o una sal de lamotrigina. Las formulaciones pueden así contener de 0.5 a 20% en peso, por ejemplo de 0.5 a 15% en peso o de 1 a 10% en peso, de lamotrigina o una sal de lamotrigina. Particularmente preferidas son las formulaciones que contienen 1%, 2%, 5% o 10% en peso de lamotrigina o una sal de lamotrigina. Las cantidades de lactosa y almidón en las formulaciones son mayores que la más pequeña de la cantidad de lamotrigina o sal de lamotrigina que está presente. El almidón es preferiblemente almidón de maíz o de cereal. Las cantidades adecuadas de lactosa y almidón pueden ser desde 15 hasta 45% en peso, por ejemplo de 30 a 45% en peso o desde 35 hasta 45% en peso o desde 40 a 45% en peso. Preferiblemente la cantidad de lactosa es de 70 a 130%, por ejemplo de 90 a 110%, la cantidad de almidón. Típicamente, las cantidades de lactosa y almidón son las mismas. Los polvos o microgránulos de la invención pueden contener desde 3 hasta 8% en peso, por ejemplo de 3.5 a 6% en peso, de celulosa cristalina. Los polvos que contienen 5% en peso de celulosa cristalina son preferidos. Preferiblemente la cantidad de polivinilpirrolidona presente es de 5 a 10% en peso, por ejemplo de 6 a 9% en peso, de la formulación. Los polvos o microgránulos que contienen 8% en peso de polivinilpirrolidona son preferidos. Una formulación preferida de la invención comprende: (a') de 0.5 a 15% en peso de la lamotrigina o una sal de lamotrigina, (b') de 35 a 45% en peso de lactosa, (c') de 35 a 45% en peso de almidón, (d') de 3.5 a 6% en peso de celulosa cristalina, y (e1) de 6 a 9% en peso de polivinilpirrolidona . Una formulación especialmente preferida comprende 1% en peso de lamotrigina, 43% en peso de cada uno de lactosa y almidón, 5% en peso de celulosa cristalina y 8% en peso de polivinilpirrolidona. Otra formulación especialmente preferida comprende 10% en peso de lamotrigina, 38.5% en peso de cada uno de lactosa y almidón, 5% en peso de celulosa cristalina y 8% en peso de polivinilpirrolidona. Una formulación de la invención se prepara por un proceso el cual comprende la granulación por aspersión de la lamotrigina o sal de lamotrigina, lactosa, almidón, celulosa cristalina en la presencia de, como un aglutinante, la polivinilpirrolidona. La sal de lamotrigina, lactosa, almidón y celulosa cristalina se proveen cada una como polvos que tienen tamaños de partícula, por ejemplo tamaños de partícula promedio, muy inferiores a 850µm y, realmente, inferior a 200jum. Estos cuatro componentes se pueden premezclar como una mezcla uniforme previo al paso de granulación por aspersión. Una solución de polivinilpirrolidona se prepara como una solución aglutinante. La solución puede ser una solución acuosa o acuosa/etanólica. una proporción de la polivinilpirrolidona, por ejemplo de 30 a 60% en peso o más especialmente 50% en peso, se puede premezclar con la lamotrigina o sal de lamotrigina, lactosa, almidón y celulosa cristalina. un proceso de granulación por lecho fluidizado se emplea para obtener el polvo de la invención. Un granulador de fluido de tipo giratorio es típicamente usado. La lamotrigina o sal de lamotrigina, lactosa, almidón y celulosa cristalina se introducen en la forma de polvo en la granuladora o granulador, por ejemplo como una mezcla premezclada. La solución aglutinante se rocía en el polvo fluidizante. Las partículas del polvo fluidizante se adhieren entre sí. Los granulos deseados se forman. Las condiciones bajo las cuales la granulación se efectúa, se pueden ajustar como sea apropiado. Los granulos así obtenidos se pueden tamizar o cribar para asegurar que los requerimientos de tamaño de partícula apropiados sean encontrados. Así, los granulos se pueden tamizar a través de un tamiz de 850_um de tamaño de malla para asegurar que los granulos que no tengan un tamaño de partícula mayor que 85Qµm estén presentes. Además, los granulos se pueden tamizar o cribar a través de un tamiz de 500jum de tamaño de malla para asegurar que no más del 5% en peso de los granulos tengan un tamaño de partícula mayor que 500µm. Pero además, los granulos se pueden tamizar o cribar a través de un tamiz de 75jUm de tamaño de malla. Realmente, los granulos obtenidos a partir de del granulador o graneador se pueden hacer pasar a una pila o montón de tamices,» fijada con tamices o cribas de 850, 500 y 75µm. Los materiales de mayor dimensión y de menor dimensión se rechazan. La lamotrigina o sal de lamotrigina empleadas como un material de partida típicamente tienen un tamaño de partícula de 125jum o menor. La lactosa de partida generalmente tiene un tamaño de partícula inferior a 250µm, especialmente 20Qtfm o menor tal como de 50 a 200jum. La lactosa puede ser una lactosa anhidra, por ejemplo lactosa de compresión directa tal como Lactosa DCL21 , o monohidrato de lactosa. Los tamaños de partícula de Lactosa DCL21 y otra clase de lactosa que se puede usar, Lactosa DMV200, son como siguen: DCL 21 DCL 200 II Aprox . Aprox . > 50¿?m 85% > 45jum 40-50% > 1 50µm 40% > 63µm 1 7 -22% > 250µm 5% > 1 0Qµm 1 -7% > 355µm 0% > 1 60µm 0 -1 % > 250j?m 0% El almidón puede ser almidón o fécula de arroz, trigo o maíz. El almidón de maíz alternativamente se puede llamar fécula de maíz y es preferido. Un polvo de almidón de un tamaño de partícula de 30 a 150jam típicamente se usa como un material de partida. El almidón puede ser una fécula o almidón parcialmente pregelatinizado tal como Almidón 1500 fabricado por Colorcon, Indianapolis, Indiana 46218, Estados Unidos de Norteamérica, o un almidón completamente pregelatinizado tal como National 1551. La celulosa cristalina típicamente es un polvo de, por ejemplo, un tamaño de partícula promedio de 40 a 100µm tal como de 50 a 90µm. Una celulosa cristalina adecuada es Avicel PH 102 que tiene un tamaño de partícula promedio de 9Qjum. La celulosa cristalina alternativamente se cita como celulosa microcristalina. Cualquier polivinilpirrolidona adecuada capaz de actuar como un aglutinante puede ser empleada. La polivinilpirrolidona puede ser un polímero lineal de 1 -vinil-2-pirrolidona que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 40000, tal como Povidona K30. Alternativamente, un polímero lineal de 1 -vinil-2-pirrolidona que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 1200000, tal como Povidona K90, puede ser empleado. El polvo o microgránulos, que se produce por granulación con aspersión o pulverización y, si es necesario, por tamización subsecuente, luego se introduce en un contenedor el cual luego se cierra. El contenedor o recipiente puede ser sellado. El mismo puede ser un contenedor o recipiente de dosis única o sencilla o dosis múltiples. El contenedor puede ser una botella, bolsa o saquito. Los saquitos, especialmente saquitos de papel - metálico, son particularmente adecuados. Los siguientes Ejemplos ilustran la invención.

Ejemplo 1 1 Kg de cada uno de los cinco polvos se preparó por granulación por aspersión o pulverización. La fórmula para cada polvo es como sigue: Fórmula A (comparación) Lamotrigina 125µm 1.0% en peso Lactosa Fastflo 91.0% en peso Povidona K30 British Pharmacopoeia (BP) 8.0% en peso La lamotrigina 125jum es lamotrigina que tiene tamaños de partícula de hasta 125µm. Lactosa Fastflo es una lactosa secada por aspersión, anhidra, fabricada por Wisconsin Dairies, Baraboo, Wisconsin 53913, E.U.A.

Fórmula B (comparación) Lamotrigina 125µm 1.0% en peso Lactosa Fastflo 43.0% en peso Lactosa DCL21 43.0% en peso Povidona K30 BP 8.0% en peso Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (CLAP-11) 5.0% en peso Fórmula C ( invención) Lamotrigina 125µm 1.0% en peso Lactosa DCL21 43.0% en peso Almidón de Maíz (cereal) Pregelatinizado BP/USNF (Almidón 1500) 43.0% en peso Celulosa Microcristalina BP (Avicel PH 102) 5.0% en peso Povidona K30 BP 8.0% en peso Fórmula D (comparación) Lamotrigina 125 m 1.0% en peso.

Almidón de Maíz (Cereal) Pregelatinizado BP/USNF (Almidón 1500) . . . . 86.0% en peso Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (CLAP-11) 5.0% en peso Povidona K30 BP 8.0% en peso Fórmula E (comparación) Lamotrigina 125JJ?TI 1.0% en peso Almidón de Maíz Pregelatinizado BP/USNF (Almidón 1500) . . . . 91.0% en peso Povidona K30 BP 8.0% en peso La fórmula C se granuló por pulverización o aspersión como sigue como 2 x 5 kg de sublotes o subporciones: 1. Una solución aglutinante de povidona se preparó y almacenó a temperatura ambiente. 2. El almidón pregelatinizado se hizo pasar a través de un tamiz de 250«µm para remover cualesquiera aglomerados importantes. 3. La lamotrigina, lactosa, almidón y Avicel PH102 se premezclan en un mezclador Collette como una medida precautoria para facilitar la distribución uniforme de lamotrigina. 4. El polvo se granuló por aspersión o pulverización en un granulador Glatt GPCG5 usando un pistolete de pulverización Schlick de abertura de boquilla de 1.2mm que utiliza aire de pulveración a una presión de 2 barias. La velocidad de bombeo de la solución aglutinante fue de aproximadamente 90ml por minuto. La temperatura de aire de entrada se controló a 72°C y un volumen de aire de entre 150-250m3 por hora se utilizó para proporcionar suficiente fluidización para permitir que simultáneamente ocurran el secado y la granulación. Las bolsas secantes se agitaron por intervalos de aproximadamente 6 segundos a 1.5 minutos para remover el polvo fino. 5. Durante la granulación la temperatura del producto se registró. Esta temperatura fue típicamente de 32-34°C pero una vez que la aspersión o pulverización se completó ésta se elevó poco después a 45-50°C indicando que el secado final estaba ocurriendo. El tiempo de proceso total o completo fue del orden de 1 hora por subióte o subporción. 6. Los dos sublotes o subporciones de granulos luego se mezclaron en una bolsa de polietileno grande y finalmente se tamizaron o cribaron a través de un tamiz Russell Finex usando mallas de 710µm y 100µm para remover los componentes de menores y mayores dimensiones de los granulos . Las Fórmulas A, B, D y E se granularon por aspersión en forma análoga. Los polvos de granulos blancos que fluyen libremente se obtuvieron en el caso de las fórmulas A a C y E. La fórmula D dio un polvo el cual se sobreamasó o sobreaglomeró severamente. Una proporción substancial de partículas se sobredimensionó o fue de mayor tamaño. Este polvo, por lo tanto, no fue satisfactorio y no se probó adicionalmente. Las propiedades de los polvos obtenidos a partir de las fórmulas A a C y E son como sigue: * Prueba de Desintegración, The Pharmacopoeia of Japan, duodécima edición, 1 991 .

Inicialmente, 9.8% en peso del polvo obtenido a partir de la fórmula B no pasó a través de un tamiz o criba de 500?m. Por lo tanto, el polvo se volvió a tamizar a través de un tamiz de 500µm. El análisis de cribado o tamizado subsecuente muestra que sólo 1.2% del polvo después no pasó a través de un tamiz de prueba de 500µm. Diferentes tamices de 500jL_m se usaron para volver a tamizar y para la prueba subsecuente, los cuales respondieron porqué algunos polvos aún no pasaban a través del tamiz de prueba de 500µm.

Ejemplo 2 General El efecto de temperatura, humedad y luz artificial se estudió en la estabilidad de los polvos obtenidos en el Ejemplo 1 de acuerdo con las fórmulas A a C y E. Los polvos se almacenaron por dos meses a 40°C y 75% de humedad relativa (H.R.) en ambas botellas o frascos de vidrio ámbar, cerradas con tapas de plástico y botellas de vidrio ámbar abiertas. Las mismas también se almacenaron a 50°C y 60°C por 2 meses en botellas o frascos de vidrio cerradas con tapas de plástico. Además, las mismas se almacenaron a 25°C bajo condiciones de luz artificial (1000 lux) por hasta 1.2 millones lux.hr de irradiación total.

Temas de prueba Los siguientes parámetros se monitorearon para evaluar la estabilidad de las formulaciones: 1. Apariencia 2. Pérdida en el secado Condiciones de 60°C ij vacuo por 3 horas se emplearon para las fórmulas A y B. Condiciones de 60°C in vacuo por 6 horas se emplearon para las fórmulas C y E. Estas condiciones de prueba se determinaron con referencia a las condiciones de prueba de la lactosa y almidón en The Pharmacopoeia of japan, duodécima edición, 1991. 3. Ensayo y substancias relacionadas Un ensayo con lamotrigina y una prueba de pureza se condujeron o se hicieron proceder por cromatografía líquida de alta presión (clap). 4. Prueba de disolución La disolución de los polvos se estudió usando la Prueba de Disolución (Dissolution Test), método 2 (método con rueda de palas) de The Pharmacopoeia of Japan, duodécima edición, 1991. Los indicadores de tiempo del muestreo fueron 15, 30 y 45 min y 0.1 N de ácido clorhídrico se usó como la solución de prueba. La lamotrigina se detectó por absorción de radiación ultravioleta.

Resultados 1. Apariencia Bajo 40°C y 75% de H.R., todos los polvos en frascos de vidrio abiertas formaron gruesos o nudos en la humedad elevada y se volvieron de color blanco amarillento pálido. El color de, en particular, el polvo de la fórmula B fácilmente cambio bajo condiciones severas comparado con el color de las otras partículas. Los resultados se muestran en las Tablas 1 a 5 posteriores. 2. Pérdida en sequedad La fórmula E fue el polvo mas higroscópico. Los resultados se muestran en las Tablas 1 a 5. 3. Ensayo y substancias referidas A partir del punto de vista de degradación, el polvo más estable fue el que se obtuvo a partir de la fórmula E y el polvos más inestable fue aquél de la fórmula A bajo las condiciones de humedad elevada tales como 40 °C, 75% de H.R., condiciones de botella o frasco de vidrio abierto. 4. Prueba de disolución Todas las formulaciones muestran disolución rápida. Más del 90% de la lamotrigina en cada polvo se disolvió dentro de 15 minutos.

Tabla 1 : Granulos Almacenados bajo condiciones de 40°C, 75% de H.R. (Contenedor: Botellas o Frascos de Vidrio Cerrados ) .

HTemas dePrueba rórnul* Periodo de Almacenamiento Inicial i mes 2 meses Apariencia Polvo blanco Polvo blanco Polvo blanco Polvo blanco Polvo blanco! Polvo blanco aaramaarriillJlento ppáalliideo polvo blanco Polvo blanco Polvo blanco [Polvo blanco Polvo blanco Polvo blanco Perdida en 1.15 ± o.io* 1.40 ± o.oi 1.23 ± 0.02 sequedad (n=3, % en peso) B 1.63 + 0.16 l.€7 + 0.02 l.ßl ± 0.07 4.29 ± 0.12 4.98 + 0.17 4.78 ± 0.01 E 7.27 + O.lß 7.44 ± 0.07 7.24 + 0.02 * : Media +_ D.E. (Desviación Estándar) Tabla 2: Granulos Almacenados bajo Condiciones de 40°Cf 75% de H.R. (Contenedor: Botellas o Frascos de Vidrio Abiertas).

: Media + D.E.

Tabla 3: Granulos Almacenados bajo Condición de 5?°C, (Contenedor: Botellas o Frascos de Vidrio Cerradas) .

Media + D.E.

Tabla 4 : Granulos Almacenados bajo Condición de 60 "C (Contenedor: Botellas o Frascos de Vidrio Cerrados) .

* : Media + D.E. (Desviación Estándar) Tabla 5: Granulos Almacenados bajo 25°C, Irradiación a 1000 lux (Contenedor: Platos o Cubetas de Vidrio) .

* : Media _+ D.E. (Desviación Estándar) ** : No examinado Conclusión Fórmula A (Comparación) El polvo de esta formulación fue estable bajo condiciones de temperatura elevada sin humedad. Bajo condiciones de humedad elevada, sin embargo, llegó a ser ligeramente inestable.

Fórmula B (Comparación) El polvo de esta formulación fue estable bajo condiciones de temperatura elevada sin humedad. Sin embargo, cambió de color sin mayor dificultad. Bajo condiciones de humedad elevada él mismo llegó a ser un poco inestable.

Fórmula C (invención) El polvo de esta formulación fue estable bajo condiciones de temperatura elevada sin humedad. También fue estable bajo condiciones de humedad elevada, Fórmula E (comparación) El polvo de esta formulación fue estable bajo condiciones de temperatura elevada sin humedad. También fue estable bajo condiciones de humedad elevada. Sin embargo, bajo condiciones de humedad elevada, el mismo absorbe la mayor humedad.

Ejemplo 3 Los polvos se prepararon por granulación por aspersión de cada una de las siguientes fórmulas: Fórmula 1 Fórmula 2 Lamotrigina 125JI.II 1.0% en peso 10.0% en peso Lactosa, DMV 200 mesh 43.0% en peso 38.50% en peso Almidón 1500 43.0% en peso 38.50% en peso Avicel PH102 5.0% en peso 5.0% en peso Povidona K30 8.0% en peso 8.0% en peso 50 g de lamotrigina 125j?m y 2150 g de cada uno de Lactosa DMV 200 mesh y Almidón 1500 (Fórmula 1) o 500 g de lamotrigina 125, m y 1925 g de cada uno de Lactosa DMV 200 mesh y Almidón 1500 (Fórmula 2) se mezclaron junto con 250 g de Avicel PH102 y 200 g de Povidona K30 en un mezclador Collette Planetary por 3 minutos. Se produce así -una premezcla aproximadamente uniforme de polvos. Separadamente, 200 g de Povidona K30, la segunda mitad de la Povidona K30, se disolvió en 600 mi de agua desmineralizada. Aquélla luego se hizo hasta con 1000 mi para dar una solución al % de sólidos. Esto se usó como la solución de granulación. La premezcla de polvos se agregó a un granulador con rotor Freund SFC. Este es un tipo de granulador de lecho fluidizado y proporciona una acción de fluidización de tipo giratoria en polvos para lograr una distribución de granulos adecuada. La solución de granulación se roció o pulverizó en los polvos de fluidización como una bruma fina vía un sistema de pistóla de aspersión de tipo de aire o neumática. La adición de la solución de granulación en esta forma resulta en los polvos que se adhieren conjuntamente para formar partículas de granulo adecuadamente dimensionadas o conformadas. El proceso se continúa hasta que toda la solución de granulación se agregó y los granulos fueron de un tamaño adecuado. De manera más específica, los parámetros siguientes se usaron en el granulador Freund SFC: 1 ) Temperatura de aire de entrada 80°C 2) Velocidad del rotor 300 rpm 3) Velocidad del agitador 450 rpm 4 ) Velocidad del cortador o interruptor 1500 rpm 5) Volumen del aire de entrada 2.9 m3/hr 6) Presión del aire de pulverización 4 kg/cm.2 7) Tamaño o dimensión de la Boquilla o Tobera de Aspersión .8 mm 8) Velocidad de aspersión 45 g/min. Usando estos parámetros los granulos requeridos se produjeron empleando: 1 ) Temperatura de aire de entrada 75-80°C 2) Temperatura de aire de Salida 28-32°C 3) Temperatura del Producto 28-35°C 4) Volumen del Aire 2.9-3.0 m3/hr 5) Velocidad de aspersión 40-43 g/min. 6) Tiempo para granular polvos 22 min. 7) Tiempo para secar granulos 11 min. Los granulos preparados entonces se pasaron a través de un tamiz ajustado con tamices de 850, 500 y 75µm. Los granulos se tamizaron para los requerimientos de tamaño de partícula deseada. En particular, los granulos no tuvieron un tamaño de partícula mayor que 850µm. Al menos 90% en peso de los granulos tuvieron un tamaño de partícula de 75 a 850j?m. No más del 5% en peso de los granulos tuvieron un tamaño de partícula mayor de 500µm. Se usaron los granulos de mayores dimensiones y de menores dimensiones. Cada polvo tuvo las propiedades adicionales siguientes: (i) los granulos se desintegraron dentro de 30 minutos de acuerdo con la Prueba de Desintegración de The Pharmacopoeia of Japan, duodécima edición, 1991, y (ii) al menos 90% en peso de la lamotrigina se disolvió dentro de 30 minutos de acuerdo con la Prueba de Disolución, método 2 (método con rueda de palas) de The Pharmacopoeia of Japan, duodécima adición, 1991.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede a como propiedad lo contenido en las siguientes

Claims (8)

REIVINDICACIONES

1. Una formulación farmacéutica caracterizada porque comprende: (a) de 0.5 a 50% en peso de lamotrigina o una sal de adición de ácidos de la misma farmacéuticamente aceptable, (b) de 15 a 50% en peso de lactosa, (c) de 15 a 50% en peso de almidón, (d) de 0.5 a 15% en peso de celulosa cristalina, y (e) de 5 a 15% en peso de polivinilpirrolidona, y la cual está en la forma de un polvo que fluye libremente de granulos que tienen las propiedades siguientes: (i) los granulos que tienen un tamaño de partícula mayor que 850µm, (ii) al menos 90% en peso de los granulos tienen un tamaño de partícula de 75 a 850µm, (iii) los granulos se desintegran dentro de 30 minutos de acuerdo con la Prueba de Desintegración de The Pharmacopoeia of Japan, duodécima edición, 1991, y (iv) al menos 90% en peso de la lamotrigina o sal de lamotrigina en los granulos se disuelve dentro de 30 minutos cuando los granulos se someten a la prueba de. Disolución, método 2 (método con rueda de paletas) de The Pharmacopoeia of Japan, duodécima edición, 1991,

2. Una formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque comprende: (a') de 0.5 a 15% en peso de lamotrigina o una sal de lamotrigina, (b') de 35 a 45% en peso de lactosa, (c1) de 35 a 45% en peso de almidón de maíz, (d*) de 3.5 a 6% en peso de celulosa cristalina, y (e1) de 6 a 9% en peso de polivinilpirrolidona.

3. Una formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque comprende 1% en peso de lamotrigina, 43% en peso de cada una de lactosa y almidón, 5% en peso de celulosa cristalina y 8% en peso de polivinilpirrolidona.

4. Una formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque comprende 10% en peso de lamotrigina 38.5% en peso de cada uno de lactosa y almidón, 5% en peso de celulosa cristalina y 8% en peso de polivinilpirrolidona.

5. Una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque no más de 5% en peso de los granulos tienen un tamaño de partícula mayor que 500µm.

6. Una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el polvo tiene una densidad a granel o volumétrica de 0.36 a 0.40 g/cm3.

7. Una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el almidón es un almidón de maíz.

8. Un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica, que comprende (a) de 0.5 a 50% en peso de lamotrigina o una sal de adición de ácidos de la misma farmacéuticamente aceptable, (b) de 15 a 50% en peso de lactosa, (c) de 15 a 50% en peso de almidón, (d) de 0.5 a 15% en peso de celulosa cristalina, y ( e ) de 5 a 1 5% en peso de polivinilpirrolidona, y la cual está en la forma de un polvo que fluye libremente de granulos que tienen las siguientes propiedades: (i) los granulos no tienen un tamaño de partícula mayor que 850µm, (ii) al menos 90% en peso de los granulos tienen un tamaño de partícula de 75 a 850µm, (iii) los granulos se desintegran dentro de 30 minutos de acuerdo a la Prueba de Desintegración de The pharmacopoeia of Japan, duodécima edición, 1991, y (iv) al menos 90% en peso de la lamotrigina o sal de lamotrigina en los granulos se diseulve dentro de 30 minutos cuando los granulos se someten a la Prueba de Disolución, método 2 (método con rueda de paletas) de The Pharmacopoeia of Japan, duodécima edición, 1991, este proceso está caracterizado porque comprendé la granulación por aspersión o pulverización de la lamotrigina o sal de lamotrigina , lactosa, almidón de maíz y celulosa cristalina en la presencia de, como un aglutinante, polivinilpirrolidona. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Una formulación farmacéutica que comprende (a) de 0.5 a 50% en peso de lamotrigina o una sal de adición de ácidos de la misma farmacéuticamente aceptable, (b) de 15 a 50% en peso de lactosa, (c) de 15 a 50% en peso de almidón, (d) de 0.5 a 15% en peso de celulosa cristalina, y (e) de 5 a 15% en peso de polivinilpirrolidona, y la cual está en la forma de un polvo que fluye libremente de granulos que tienen las siguientes propiedades: (i) los granulos no tienen un tamaño de partícula mayor que 850µm, (ii) al menos 90% en peso de los granulos tienen un tamaño de partícula de 75 a 850µm, (iü) los granulos se desintegran en 30 minutos de acuerdo a la Prueba de Desintegración de The Pharmacopoeia of Japan, duodécima edición, 1991 , y (iv) al menos 90% en peso de la lamotrigina o sal de lamotrigina en los granulos se disuelven dentro de 30 minutos cuando los granulos se someten a la Prueba de Disolución, método 2 (método con rueda de paletas) de The Pharmacopoeia of Japan, duodécima edición, 1991.