MXPA97003957A - Antagonistas de taquicinina - Google Patents

Abstract

Proporcionan compuestos de fórmula I:en donde R1 es fenilo mono o disustituido, n es ceroó1, X1 es oxígeno, azufre o=NCN, X2 y X3 son cada uno independientemente oxígeno o azufre, R2 es hidrógeno o 5 metilo, R3 es fenilo, fenilosustituido con halo, 2-naftilo, IH indol-3-ilo o 1-metil-indol-3-ilo, Z es -N(CH3)- o -CH2-, R4 es fenilo, 3, 5-bis(trifluorometil)fenilo o piridilo, y R5 es hidrógeno, fenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo o piridilo, por lo que, cuando X3 es azufre, Z es -N(CH3)- y una sal de adición deácido del mismo que tiene actividad antagonista para taquicina, y sonútiles como sustancias farmacéuticas, por ejemplo, para el tratamiento del dolor.

Description

ANTAGONISTAS DE TAOUICININA La presente invención se relaciona con compuestos novedosos que tienen actividad antagonista para taquicinina, con procesos para su producción, con composiciones farmacéuticas que los comprenden y con su uso como sustancias farmacéuticas o uso farmacéutico. De manera más particular la presente invención proporciona, en un primer aspecto, un compuesto de fórmula I (a) si*1 ?v ?< R. - (CH.)n- MH- -W CH-C-N CH-C-Z-CH-R- (I) l^J (b) (O en la que Ri es fenilo mono- o di-sustituido por uno o dos miembros seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, hidroximetilo, metoximetilo, metoxicarbonilo, carbamoilo y N- metilcarba oilo, n es cero ó 1, Xi es oxigeno, azufre o =NCN, X2 y X3 son cada uno independientemente oxigeno o azufre, REF: 24659 R2 es hidrógeno o metilo, R3 es fenilo, fenilo sustituido con halo, 2-naftilo, IH-indol-3-ilo o l-metil-indol-3-ilo, Z es -N(CH3)- O -CH2-, R es fenilo, 3, 5-bis ( trifluorometil) fenilo o piridilo, y R5 es hidrógeno, fenilo, 3, 5-bis (trifluorometil) fenilo o piridilo, por lo que, cuando X3 es azufre, Z es -N(CH3)~, o una sal de adición de ácido del mismo. Por halógeno (y halo) se quiere significar cloro (cloro), flúor (fluoro), bromo (bromo) y yodo (yodo) . Cuando Ri es fenilo disustituido, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. 1. En un grupo de compuestos de fórmula I, Ri es fenilo mono o disustituido por uno o dos miembros seleccionados del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo, carbamoilo y N-metilcarbamoilo . 2. En un grupo adicional de compuestos de fórmula I de acuerdo con la presente invención, n es cero. 2a. Cuando n es cero, Ri es de manera preferible fenilo mono o disustituido por uno o dos miembros seleccionados del grupo que consiste de nitro, ciano, metoximetilo, metoxicarbonilo, carbamoilo y N-metilcarbamoilo (por ejemplo, nitro, ciano, metoximetilo, carbamoilo y N-etilcarbamoilo) , especialmente nitro y metoximetilo, y de manera más especial nitro. 2b. Cuando n es cero, de manera preferible Rx es fenilo monosustituido, en particular fenilo monosustituido en la posición 2. 2c. Cuando n es cero, Ri es de manera más preferible fenilo monosustituido en la posición 2 por cualquiera de los sustituyentes establecidos antes bajo 2a en lo anterior, en particular 2- nitrofenilo y 2- (metoximetil) fenilo, especialmente 2-nitrofenilo . 3. En un grupo adicional de compuestos de acuerdo con la presente invención, n es 1. 3a. Cuando n es 1, de manera preferible Ri es fenilo mono o disustituido por uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de halógeno, trifluorometilo y metoxi, especialmente halógeno y trifluorometilo . 3b. Cuando n es 1, de manera preferible Ri es fenilo monosustituido en la posición 2 o disustituido en las posiciones 2 y 6. c. Cuando n es 1, de manera más preferible Ri es fenilo monosustituido en la posición 2 o 5 disustituido en las posiciones 2 y 6 por cualquiera de los sustituyentes establecidos antes en el inciso 3a anterior, especialmente fenilo monosustituido en la posición 2, en particular 2- halo- o 2-trifluorometilfenilo, especialmente 2- cloro- o 2-trifluorometilfenilo, y de manera más especial, 2 clorofenilo.

En los compuestos de fórmula I . De manera preferible n es cero. . De manera preferible Xx es oxigeno o azufre, especialmente oxigeno. . De manera preferible X2 y X3 son, cada uno, oxigeno . . De manera conveniente, R2 es hidrógeno. . Cuando R3 es fenilo sustituido con halo, este es, de manera adecuada, fenilo y di-halo sustituido, en particular fenilo 3, 4-di-halosustituido. El grupo halo preferido es cloro, siendo 3,4-di- clorofenilo particularmente adecuado como R3. 9. De manera preferible, R3 es 2-naftilo o fenilo sustituido con halo, por ejemplo, como se define en el inciso 8 anterior, en particular 2-naftilo.

. De manera preferible Z es -N(CH3)-. 11. Cuando R5 es diferente de hidrógeno, R y R5 son, de manera adecuada, los mismos. 12. El piridilo como R y/o R5 es, de manera preferible, 2-piridilo. 13. De manera preferible, R4 es fenilo. 14. De manera preferible, R5 es hidrógeno. 15. De manera más preferible, R es fenilo y R5 es hidrógeno.

Debe entenderse que la presente invención abarca los compuestos de fórmula I en los cuales los significados de los sustituyentes Ri a R5, Xi a X3. n y Z comprenden cualquier combinación o subco binación de significados proporcionados bajo la fórmula I y/o bajo cualquiera de uno o más párrafos 1 a 15 anteriores.

A. En un subgrupo de compuestos, de acuerdo con la presente invención Ri es 2-halo- o 2-nitrofenilo, n es cero X2 y X3 son, cada uno, oxigeno, R4 es fenilo o piridilo, R5 es hidrógeno, fenilo o piridilo, y Xi, R2, R3 y Z tienen los significados proporcionados en lo anterior para la fórmula I.

En un subgrupo adicional de compuestos de acuerdo con la presente invención Ri es un grupo de fórmula en donde R?a es trifluorometilo, halógeno, metoxi o nitro, y R?b es hidrógeno, trifluorometilo, halógeno, metoxi o nitro, n es 1, X2 y X3 son, cada uno oxigeno, R3 es fenilo sustituido con halo, 2-naftilo, IH-indol-3-ilo, o l-metil-indol-3-ilo, Z es N(CH3) -y Xi R2, R4 y R5 tienen los significados mencionados en lo anterior para la fórmula I.

Los significados preferidos en relación a los subgrupos definidos bajo A y B en lo anterior son como se indican bajo los párrafos 1 a 15 en lo anterior. Los compuestos de fórmula I en los cuales R4 y/o R5 es piridilo, existen en forma libre o en forma de sal de adición de ácido. Debe entenderse que la presente invención incluye ambos de estos compuestos libres de fórmula I y sus sales de adición de ácido. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, adecuadas para uso de acuerdo con la presente invención incluyen, por ejemplo, las sales de clorhidrato . Los compuestos de la invención están constituidos de dos átomos de carbono asimétricos [marcados (a) y (b) en la fórmula I], Cuando R4 y Rs son diferentes, y R5 es diferente de hidrógeno, está presente un átomo de carbono asimétrico adicional [ (c) ] . En consecuencia, los compuestos muestran isomerismo óptico. Se pueden obtener isómeros individuales de manera convencional, por ejemplo mediante síntesis utilizando materiales iniciales ópticamente activos, o por separación de las mezclas isoméricas inicialmente obtenidas, por ejemplo, utilizando técnicas cromatográficas que utilizan un soporte quiral o por recristalización de formas de sal diastereoméricas . Debe entenderse que la presente invención abarca a ambos isómeros individuales en forma pura o sustancialmente pura, asi como mezclas, por ejemplo mezclas racémicas y diastereoméricas, a menos que se especifique de otra manera. En la formula I, cada uno de los átomos de carbono (a) y (b) de manera preferible tiene la configuración (S) . De manera más preferible, ambos átomos de carbono, (a) y (b) , tienen la configuración (S) . En consecuencia, en un aspecto preferido, la presente invención proporciona un compuesto de formula I como se define en lo anterior, en la que ambos átomos de carbono (a) y (b) , tienen la configuración (S) en forma pura o sustancialmente pura, es decir, que constituye menos del 10%, de manera más preferible menos del 5%, por ejemplo menos del 2% de otras formas isoméricas . La presente invención proporciona de manera adicional un proceso para la producción de un compuesto de formula I como se define en lo anterior, o una sal de adición de ácido del mismo, proceso el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de formula II: ?v (II) H-N CH-C-N CH-C-Z-CH-R, en donde R2 a R5, X2, X3 y Z tienen los significados proporcionados en lo anterior, con un compuesto de fórmula III R?'-(CH2)n-N=C=X1 (III) en donde Ri ' es fenilo, mono- o di-sustituido por uno o dos miembros seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, hidroxi protegido, metoxi, hidroximetilo protegido, metoximetilo o metoxicarbonilo, y n y Xi tienen los significados mencionados para la fórmula I; cuando se requiere, llevar a cabo la desprotección de un compuesto asi obtenido, en el que Ri ' es fenilo sustituido por hidroxi protegido y/o hidroximetilo protegido y/o realizar la transformación de un compuesto asi obtenido, en el que Ri ' es fenilo sustituido por metoxicarbonilo, para obtener el compuesto correspondiente en el que Ri ' es fenilo sustituido por carbamoilo o N metilcarbamoilo; y la recuperación del compuesto obtenido de fórmula I, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido. La reacción de los compuestos II con III se lleva a cabo de manera adecuada en un medio orgánico inerte, por ejemplo dioxano, a temperaturas desde 20°C hasta reflujo. Los grupos protectores de las porciones hidroxi o hidroximetilo protegidas que comprenden a Ri ' puede ser cualquier grupo protector de oxi como se conocen' y son utilizados habitualmente en la técnica de la química de los péptidos, por ejemplo, t-butildimetilsililoximetilo . La desprotección se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos estándar, por ejemplo, como se describe en lo anterior en relación a los EJEMPLOS 18 y 19. La transformación de las porciones metoxicarbonilo también se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos estándar o convencionales, como se conocen en la técnica, por ejemplo por hidrólisis a carboxi, conversión de la porción carboxi al derivado funcional reactivo, por ejemplo carbonilhaluro o porción de anhídrido mixto, y reacción de este con amoniaco o metilamina, por ejemplo, como se describe en lo anterior en relaciona los EJEMPLOS 15 y 16.

Los materiales iniciales de fórmula III son conocidos en la técnica, están disponibles comercialmente o se pueden producir de manera análoga a los compuestos conocidos, por ejemplo, en el caso de compuestos de fórmula III en los que X = =NCN de acuerdo con los procedimientos generales descritos en lo siguiente, en relación al EJEMPLO 4. Los compuestos de fórmula II se pueden preparar de acuerdo con la siguiente secuencia de reacción: (IVI (Val (Vb) *, («I / R' «pH" CH-C-Z-CH. (VI> Ib) CH, (VII) HN CH-C-Z-CH ^ (c) Rp-N CH-C-Ra (VIII] CH II' i «p- N •CH-C-N- •CH-C-Z-CH . (IX) R <d> (II) en la cual Rp representa un grupo protector de amino, Ra representa un grupo activador de carboxi, Hal es cloro, bromo o yodo, de manera especial bromo, y R2 a R5, X2, X3 y Z tienen los significados proporcionados en lo anterior. Los grupos adecuados protectores de amino como Rp incluyen cualquiera de aquellos conocidos y utilizados en la técnica de la síntesis de péptidos, siendo el t-butoxicarbonilo (Boc) , por ejemplo, particularmente adecuado en relación a las fórmulas (IV) y (VIII) . La reacción de los compuestos IV con Va y Vb lleva a los compuestos VI (y por lo tanto a II) en los cuales Z = -N(CH3)- y CH2, respectivamente. Los grupos de activación de carboxi adecuados Ra para la reacción de IV con Va, al igual que la etapa (c) del proceso, incluyen los grupos de activación de anhídrido mixto, por ejemplo, i-butoxicarboniloxi . La reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con cualquiera de las técnicas conocidas y utilizadas en la técnica de la química de los péptidos, por ejemplo, de acuerdo con los métodos generales del EJEMPLO 1A.2. Los materiales iniciales de la fórmula Va y Vb son conocidos en la técnica o se pueden preparar de manera análoga compuestos conocidos, por ejemplo, como se ilustra en lo siguiente, en relación a los EJEMPLOS 5, 20 y 24. Los grupos de activación carboxi, adecuados, Ra, para la reacción de IV con Vb incluyen los grupos éster piridilo y picolilo, por ejemplo 2-piridiloxi . La reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica con formación del reactivo de Grignard vb in situ, por ejemplo, como se describe en lo siguiente en relación al EJEMPLO 28. Los materiales iniciales de la fórmula IV son conocidos o se describen en la técnica, o se pueden producir) de acuerdo con procedimientos conocidos, por ejemplo, mediante activación de los ácidos N-protegidos correspondientes, de manera adecuada in situ, por ejemplo como se describe en lo siguiente en el EJEMPLO 1A.1. De manera alternativa, los compuestos de fórmula II, en los que R2 es metilo, se pueden producir partiendo de los compuestos de fórmula IV, en los que R2 es hidrógeno, y al llevar a cabo una metilación intermedia, por ejemplo, del compuesto de fórmula IX antes de la etapa (d) , de acuerdo con el método de Olsen, J. Org. Chem., 35, 1912-1915 (1970). Este enfoque se ilustra en relación a los EJEMPLOS 27 y 29.

Las etapas (b) y (d) del proceso son etapas de desprotección convencionales y son práctica común en la técnica de la síntesis de los péptidos, por ejemplo, como se ilustra en lo siguiente en el EJEMPLO IB. Los siguientes ejemplos son ilustrativos de los procesos para la producción de los compuestos de la invención.

EJEMPLO 1: Preparación de 2-nitrofenilcarbamoilo- [ (S) -prolil] -[ (S) -3- (2-naftil) alanil] -N-bencil-N-metilamida : [Fórmula I : Ri = 2-nitrofenilo; n es cero; Xi, X2 y X3-cada uno, = oxigeno; R2 = H; R3 = 2-naftilo, Z = -N(CH3)-; R4 = fenilo y R5 = H; ambos átomos de carbono (a) y (b) tienen la configuración (S) ] . A la (S) -prolil- (S) -3- (2 naftil) alanil-N-bencil-N-metilamida (1.39 g) en acetato de etilo (15 mi) se agrega isocianato de 2 nitrofenilo (551 mg) . La solución amarilla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra. El residuo naranja se purifica por cromatografía instantánea (2:1, acetato de etilo:hexano) para proporciona- una espuma amarilla. La espuma se disuelve en acetato de etilo (20 mi) y se gotea lentamente en una solución agitada de hexano (200 mi). El precipitado amarillo se filtra y se seca para proporcionar el compuesto del titulo: p.f. = 79-82°C; CCF (silice, ciclohexano/acetato de etilo, 1:2) Rf = 0.36.

EJEMPLO 2: Preparación de 2-clorobenzotiocarbamoilo- [ (S) -prolil] -[ (S) -3- (2-naftil) alanil] -N-benci1-N-metilamida .

[Fórmula I : Ri = 2-clorofenilo; n - 1; Xi = azufre;, X2 y X3. cada uno, = oxigeno; R2 = H; R3 = 2-naftilo; Z = -N(CH3)-; R4 = fenilo y R5 = H; ambos átomos de carbono (a) Y (b) tienen la configuración (S) ] .

Se disuelve (S) -prolil (S) -3- (2-naftil) alanil-N- bencil-N-metilamida (1.03 g) en 10 mi de CH2C12 con isotiocianato de 2-clorobencilo (455 mg) , y la solución se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se elimina in vacuo. El producto se purifica por cromatografía instantánea en columna (silice, ciclohexano/acetato de etilo, 1:2) y se cristaliza a partir de acetato de etilo para proporcionar agujas blancas finas. Estas son filtradas, y secadas a 0.1 mmHg/75°C durante 18 horas para proporcionar el compuesto del titulo: p.f. = 129-131°C; CCF (silice, ciclohexano/acetato de etilo, 1:2) Rf = 0.3. Los siguientes compuestos de fórmula la en el que R2 es hidrógeno, R3 es 2-naftilo y Z es -N(CH3)- se pueden preparar en forma análoga al ejemplo 1 (cuando n = cero) o al ejemplo 2 (cuando n = 1) anteriores .

Ejemplo R?" R Ri Datos físicos p.f.(°C)/Rf Los siguientes compuestos de fórmula la anterior en los que R? es 2N02-, R3 es 2-naftilo, R es fenilo y R5 es H se pueden preparar de manera análoga al ejemplo 1 (cuando n = cero) o al ejemplo 2 (cuando n = 1) anteriores.

Los siguientes compuestos de fórmula la anterior en el que R2 es hidrógeno, Z es -N (CH3) -, R4 es fenilo y R5 es hidrógeno, se puede preparar de manera análoga al ejemplo 1 (cuando n = cero) o al ejemplo 2 (cuando n = 1) anteriores: (1) = Silice, ciclohexano/acetato de etilo, 1:2 (2) = Silice, ciclohexano/acetato de etilo, 1:4 (3) = Silice, CH2C12/CH30H, 25:1 (4) = Silice, ciclohexano/acetato de etilo, 1:1 * Para la preparación del compuesto del EJEMPLO 4, el material inicial de fórmula III se prepara in situ como sigue: Se agrega t-butóxido de potasio (1 mi, 1M en tetrahidrofurano) a cianamida (44 mg) en dimetilformamida (5 mi). Se forma un precipitado blanco. La mezcla de reacción se agita durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se agrega isotiocianato de 2-nitrofenilo (180 mg) como un sólido, y la mezcla de reacción se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se enfria en hielo y se agrega trietilamina (0.42 mi) seguido por (S) -prolil- (S) -3 (2-naftil) -alanil-N-bencil-N-metilamida (415 mg) y HgCl2 (300 mg) . La reacción siguiente y el tratamiento continúan después de acuerdo con el ejemplo 1.

** Los compuestos de los EJEMPLOS 15 y 16 se preparan via el compuesto del EJEMPLO 13 utilizando las siguientes etapas adicionales: El producto del EJEMPLO 13 se hidroliza para proporcionar el ácido correspondiente en el cual Rxa (fórmula la) = 2 (HOCO)-. Posteriormente, el ácido se hace reaccionar con cloroformiato de isobutilo y N- metilmorfolina en acetato de etilo bajo condiciones estándar (la temperatura se mantiene por debajo de -15°C) mientras se introduce metilamina seca (para la producción del compuesto del EJEMPLO 15) o gas amoniaco (para la producción del compuesto del EJEMPLO 16) lentamente, dentro del recipiente de reacción, durante un periodo de 30 minutos. Los productos crudos (sin tratamiento) obtenidos, se tratan de manera análoga a los procedimientos descritos en el EJEMPLO 1.

*** Los compuestos de los EJEMPLOS 18 y 19 se preparan via un intermediario protegido en O, por ejemplo, como sigue: Se hace reaccionar (S) -prolil- (S) -3- (2- naftil) -alanil-N-bencil-N-metilamida con isocianato de 2- (t-butildimetilsililoxi) fenilo/fenilisocianato de 2-(t- butildimetilsililoximetilo) , de manera análoga al EJEMPLO 1, para proporcionar los compuestos del EJEMPLO 18 y 19, respectivamente, en forma protegida con t-butildimetilsililo . La desprotección para proporcionar los compuestos del EJEMPLO 18 y 19 se lleva a cabo bajo condiciones estándar o convencionales utilizando fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano.

El material inicial para el proceso del EJEMPLO para como sigue: EJEMPLO 1A [Etapa (a) del proceso] 1A.1 Preparación de anhídrido de Boc- (S) -3- (2-naftil) alanina isobutoxiformilo (Fórmula IV: RP = Boc. R2= H, R = naftilo, X3= 0, Ra = i-bultoxicarboniloxi) Se disuelve Boc- (S) -3- (2-naftil) alanina (480 mg) en 5 mi de CH2C12 seco con N-metilmorfolina (170 µl, 156 mg) y se enfría con agitación bajo N2 hasta -15°C, en un baño de sal/hielo. Se agrega a gotas cloroformiato de i-butilo (200 µl, 20 mg) en 2 mi de CH2C12 seco, asegurando que la temperatura permanece por debajo de -10°C, y la reacción se agita durante 30 minutos . 1A.2 Preparación de Boc- (S) -3- (2-naftil) alanil-N-bencil-N-metilamida (Fórmula VI: Rp= Boc, R2= H, R3= 2-naftilo, X3 = 0, Z = -N(CH3)-, R4= fenilo, R5= H) Se agrega agotas N-bencilmetilamina (Fórmula Va)) (185 mg) en 2 mi de CH2C12 seco al producto del EJEMPLO 1A.1, nuevamente asegurándose de que la temperatura permanece por debajo de -10°C, y la reacción se agita hasta que finaliza, determinada por CCF. La reacción se diluye hasta 75 mi con CH2C12 y se lava con 50 mi de HCl acuoso diluido, 50 mi de agua y 25 mi de salmuera. La fase orgánica se seca sobre MgS04 se filtra y el solvente se elimina in vacuo. El producto se purifica por cromatografía instantánea en columna (sílice, ciclohexano/acetato de etilo, 4:1) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido espumado incoloro: CCF (sílice, ciclohexano/acetato de etilo, 1:1) Rf = 0.54.

EJEMPLO IB [Etapa (b) del proceso] Preparación de (S) -3- (2-naftil) alanil-N-bencil-N-metilamida (Fórmula (VII) El producto del EJEMPLO 1A (600 mg) se disuelve en 10 mi de HCl 4.0 M en dioxano, y se agita a temperatura ambiente durante ca. 30 minutos. El HCl y el dioxano se eliminan in vacuo, y el residuo se disuelve en 100 mi de agua, se vuelve básico con NaOH { ac . ) , 2 M, y se extrae con CH2C12 (2x75 mi). La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y el solvente se elimina in vacuo, para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite amarillo: CCF (sílice, CH2Cl2/CH3OH/CH3COOH, 90:9:1) Rf = 0.43.

EJEMPLO 1C (Etapa (c) del proceso] Preparación de Boc- (S) -prolil- (S) -3- (2-naftil) alanil-N-bencil-N-metilamida (Fórmula IX: Rp = Boc) El compuesto del título se prepara de manera análoga al EJEMPLO 1A. 2 mediante reacción de Boc-(S)-prolina (310 mg) con el producto del EJEMPLO IB (460 mg) y se obtiene como un aceite viscoso: CCF (sílice, ciclohexano/acetato de etilo, 1:1) Rf = 0.18.

EJEMPLO ID (Etapa (d) del proceso] Preparación de (S) -prolil- (S) -3- (2-naftil) alanil-N-bencil-N-metilamida (Fórmula II) El compuesto del título se prepara de manera análoga al EJEMPLO IB, a partir del producto del EJEMPLO 1C (740 mg) y se obtiene como un sólido espumado incoloro: CCF (sílice, CH2Cl2/CH3OH/CH3COOH, 90:9:1)-, Rf = 0.29. El producto del EJEMPLO ID también se utiliza como material inicial para la producción de los compuestos de los EJEMPLOS 2 a 4, 8 a 19, 22, 23 y 26, y los materiales iniciales de la fórmula II para los EJEMPLOS 6, 1 , 21, 25 y 30 a 33, los cuales se producen de manera análoga. Los materiales iniciales de la fórmula II para los EJEMPLOS 5, 20, 24 y 27 a 29, se producen de manera análoga a los EJEMPLOS 1A a ID utilizando los siguientes medios para obtener el material inicial de fórmula Va y/o 'adaptaciones en el procedimiento : EN RELACIÓN A LOS EJEMPLOS 5 Y 20: Preparación de N-metil- (di-2-piridil) metilamina (Fórmula Va R4 y R5 ambos = 2-piridilo) Se disuelve di-2-piridilcetona (2.00 g) en 20 mi de CH2C12. Se agrega heptametildisilazano (1.90 g) seguido por trifluorometansulfonato de trimetilsililo (0.12 g) y la mezcla de reacción se somete a reflujo durante 12 horas. El solvente se elimina in vacuo. El aceite crudo (2.14 g) se disuelve en 20 mi de C2H5OH seco. Se agregan 0.65 g de ácido acético seguido por cianoborohidruro de sodio (0.68 g) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega una solución al 1% de KHS04 hasta que la solución está a pH 2, y posteriormente se agrega una solución 2M de NaOH hasta que la solución tiene un pH de 12. Se elimina el C2H5OH in vacuo, y el producto se extrae en acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se burbujea HCl a través del filtrado. El compuesto del titulo obtenido, en forma de sal triclorhidrato, se separa por filtración y se seca para reacción adicional directa de manera análoga a los EJEMPLOS 1A a ID.

EN RELACIÓN AL EJEMPLO 24: Preparación de N-metil-3-5-bis (trifluorometil) bencilamida [Fórmula Va: R4 = 3.5-bis (trifluorometil) fenilo] , R5= H ETAPA I N-Boc-3, 5-bis ( trifluorometil) bencilamina Se disuelven 3, 5-bis- (trifluorometil) -bencilamina (5.00 g) y N- (benciloxicarboniloxi) -succinimida (5.12 g) en 50 mi de tetrahidrofurano, y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se elimina in vacuo y el producto se disuelve en CH2C12. La solución se lava con 50 mi de H20 y 50 mi de salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgS0 , se filtra y el solvente se elimina in vacuo para proporcionar el compuesto del título.

ETAPA II N-Boc-N-metil-3, 5-bis (trifluorometil) bencilamina El producto de la ETAPA II anterior (6.87 g) se disuelve en 50 mi de tetrahidrofurano seco Y se enfría a -78°C. Se agregan LDA 1.5M en tetrahidrofurano (14 mi), la mezcla de reacción se agita a -78°C durante minutos y posteriormente se agregan con lentitud 2.98 g de yoduro de metilo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se elimina in vacuo y el producto se purifica por cromatografía instantánea en columna (sílice, ciclohexano/acetato de etilo, 9:1), para proporcionar el compuesto del título.

ETAPA III N-metil-N-3, 5-bis (trifluorometil ) bencilamina Se disuelven 2.00 g del producto de la ETAPA III anterior en 100 mi de C2H50H y se desprotegen al agregar una cantidad catalítica de paladio en carbón al 10% y colocar la solución bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se separa por filtración después de 4 horas, y el solvente se elimina in vacuo. El compuesto del título obtenido se hace reaccionar adicionalmente, de manera análoga a los EJEMPLOS 1A a ID.

EN RELAC IÓN A LOS EJEMPLOS 27 Y 29 Prep.aración de Boc- (S) -prolil- (S)-- (N-meti D-•3- (2-naftil)-•alanil--N-bencil-N--metilamída ( Fórmula IX . RP= Boc, R2 = -CH 3, R3 = 2-naftilo, Z = -N(CH3) ~" / R¿ 1 = feni lo , R5 = H ) El producto del EJEMPLO 1C (1.08 g) y yodometano (1,04 mi, 2.38 g) se disuelven en 30 mi de dimetilformamida. Se agrega óxido de plata (1.95 g) , la mezcla de reacción se calienta a 60°C y se agita hasta que no hay remanentes de material inicial, determinados por CLAP analítica. La mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente, se diluye a 200 mi con CHC13 y se lava con 2 x 100 mi de KCN al 5% (ac), 2 x 100 mi de H20 y 50 mi de salmuera, posteriormente Se seca sobre MgS04 anhidro, se filtra y el solvente se elimina in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo como un vidrio incoloro puro. El compuesto del título se hace reaccionar adicionalmente de manera análoga al EJEMPLO ID.

EN RELACIÓN AL EJEMPLO 28: 28.A.1. Preparación del éster de 2-piridílico de Boc- (S) -3- (2-naftil) alanina (Fórmula IV: Rp = Boc R2 = H, R3 = 2- naftilo, R2 = 2-piridiloxi) Se disuelven Boc- (S) -3- (2-naftil) alanina (1.00 g) y 2 hidroxipiridina (0.33 g) en 5 mi de piridina seca, y la solución se enfría a 0°C. Se agrega diciclohexilcarbodiimida (0.72 g) y la mezcla de reacción se agita a 0°C durante 6 horas. El solvente se elimina in vacuo y el producto se disuelve en 20 mi de acetato de etilo, se filtra y el solvente se elimina in vacuo. El producto se purifica por cromatografía instantánea en columna (silice, ciclohexano/acetato de etilo, 2:1), para proporcionar el compuesto del título: ccf (sílice, ciclohexano/acetato de etilo, 1:1) Rf = 0.41. 28.A.2. Preparación de Boc [ 1- (S) -naftalen-2-il-metil-2-oxo-4-fenil-butil] amina [Fórmula VI: Rp = Boc, R2 - H, R3 = 2-naftilo, Z = -CH2-, R4 = fenilo, R5 - H] El producto del EJEMPLO 29.A.1. (0.85 g) se disuelve en 10 mi de tetrahidrofurano seco en un matraz secado a la flama, y la solución se agita bajo nitrógeno. La solución se enfria a -78°C y se agrega lentamente una solución 2M de bromuro de fenetilmagnesio (2 mi) . La mezcla de reacción se agita a -78°C durante 1 hora. Se agregan 20 mi de una solución de cloruro de amonio saturada y el producto se extrae en acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre MgS04/ se filtra y el solvente se elimina in vacuo. El producto se purifica por cromatografía instantánea en columna (sílice, ciclohexano/acetato de etilo, 9:1) para proporcionar el compuesto del título: CCF (sílice, ciclohexano/acetato de etilo, 4:1) Rf = 0.66.

El compuesto del titulo se procesa de manera adicional, análogamente a los EJEMPLOS IB a ID. Para la producción a una escala más grande, los procedimientos de reacción de los Ejemplos de 1A a 1 se pueden adaptar apropiadamente como se indica en el siguiente Ejemplo 34.

EJEMPLO 34: Preparación a gran escala de 2-nitrofenilcarbamoil-[ (S) -prolil]- [ (S) -3- (2-naftil) alanil ] -N-bencil-N-metilamida: PASO I (= EJEMPLO (A) Un matraz de fondo redondo, de 3 cuellos de 0.5 L, equipado con agitador mecánico, termómetro digital, embudo de adición, entrada-salida de nitrógeno, y baño de enfriamiento se carga con 187.4 g de N-bencilmetilamina y se enfría a 1-5°C (temperatura interna) . Se adicionan gota a gota 7.5 g de trifluoroacetato de etilo durante un periodo de 15 minutos mientras que se mantiene la temperatura interna de 1-5°C. El embudo se lava con un total de 7.5 mi de acetato de etilo en tres porciones iguales de 2.5 mi cada una y se adiciona la mezcla de reacción. El baño de enfriamiento se remueve y la mezcla se calienta a temperatura ambiente (21-23°C) en 30 minutos. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y el aceite se mantiene. Un matraz de fondo redondo, de 4 cuellos, de 12 L, equipado con un agitador mecánico, termómetro digital, embudo de adición, entrada-salida de nitrógeno, y baño de enfriamiento se carga con 394.0 g de Boc- (S) -3- (2-naftil) alanina, y 5,6 L de acetato de etilo. La solución se enfria -15°C (temperatura interna) y 174.4 g de 4-metilmorforlina se adicionan durante un periodo de 5 minutos. El embudo de adición se lava con 25 mi de acetato de etilo y esto se adiciona a la mezcla de reacción. La reacción se agita durante 10 minutos y se adiciona una solución de 172.0 mi (181.12 g) de cloroformiato de isobutilo en 125 mi de acetato de etilo durante un periodo de 30 minutos, mientras que se mantiene una temperatura interna de -14 a -16°C. El embudo de adición se lava con 50 mi de acetato de etilo en dos porciones iguales de 25 mi cada una y esto se adiciona a la mezcla de reacción. La suspensión se agita a -14 a -15°C durante 30 minutos adicionales. Una solución de la N-bencilmetilamina preparada anteriormente en 125 mi de acetato de etilo se adiciona a una velocidad constante, durante un periodo de 40 minutos, mientras que se mantiene la temperatura interna de -14 a -15°C. El embudo de adición se lava con 50 mi de acetato de etilo en dos porciones iguales de 25 mi cada uno y esto se adiciona a la mezcla de reacción. Después de la agitación a la misma temperatura durante 1 hora adicional, se adiciona una solución de 34.4 mi (36.22 g) de cloroformiato de isobutilo en 25 mi de acetato de etilo durante un periodo de 10 minutos, mientras que se mantiene una temperatura interna de -14 a -16°C. El embudo de adición se lava con 10 mi de acetato de etilo en dos porciones iguales de 5 mi cada uno y esto se adiciona a la mezcla de reacción. La suspensión se agita a -14 a -16°C durante 15 minutos adicionales. Una solución de 37.4 g de N-bencilmetilamina (pretratada con 1.5 g de trifluoroacetato de etilo como antes) en 25 mi de acetato de etilo se adiciona a una velocidad constante, durante un periodo de 10 minutos, mientras que se mantiene una temperatura interna de -14 a -15°C. El embudo de adición se lava con 10 mi de acetato de etilo en dos porciones iguales de 5 mi cada una y esto se adiciona a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente (21-22°C) durante un periodo de 1 hora. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente (21-22°C) durante 1 hora adicional. Se adicionan 2.5 mi de agua y se continua con la agitación durante 5-10 minutos. La capa orgánica se separa y se lava con 1.876 L de ácido clorhídrico 1 N seguido por 1.8 L de agua. La capa orgánica se lava con 1.5 L de bicarbonato de sodio acuoso al 5 %. La capa orgánica resultante se lava con 1.5 L de agua, seguida por 1.0 L de salmuera y se filtra en un embudo Buchner con succión para obtener 6.1 L de una solución de Boc- (S) -3- (2-naftil) alanil-N-bencil-N-metilamida en acetato de etilo. Esta solución se mantiene durante la noche a temperatura ambiente bajo nitrógeno para el próximo paso.

PASO II (= EJEMPLO IB) Un matraz de fondo redondo, de 4 cuellos de 12 L, equipado con agitador mecánico, termómetro digital, embudo de adición, tubo de secado, y baño de enfriamiento se carga con una solución de 455.75 de gas de ácido clorhídrico en 2.2 L de acetato de etilo. La solución se enfría a 10°C (temperatura interna) y se adiciona durante un periodo de 25 a 30 minutos 6.1 L del producto crudo del Paso I en acetato de etilo, mientras que se mantiene una temperatura interna por abajo de 20°C. La mezcla se calienta a temperatura ambiente (22-23°C) y se agita esta temperatura durante 3 horas adicionales. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida 40-45°C, 100 a 110 mm de Hg) hasta que se colectan 5.0 L de solvente, se enfrían a 20-22°C y se agitan durante 15-30 minutos. El sólido se colecta por filtración en un embudo Buchner con solución y el sólido se lava con un total de 1.2 L de acetato de etilo en cuatro porciones iguales de 300 mi cada una. El sólido se seca a 50-55°C (762 mm de Hg) durante 24 horas para obtener un peso constante de clorhidrato de (S) -3- (2-naftil) alanil-N-bencil-N-metilamida puro. Pureza: 98.4% (por HPLC); [a]P +24.8° (c=l , metanol) .

PASO III (= EJEMPLO 1C) Un matraz de fondo redondo, de 4 cuellos de 5 L, equipado con un agitador mecánico, termómetro digital, embudo de adición y baño de enfriamiento se carga con 332.0 g del producto del Paso II y 2.0 L de acetato de isopropilo. La suspensión se enfría a 10-12°C (temperatura interna) usando un baño de hielo-agua. Se adicionan 1.4 L de hidróxido en sodio acuoso al 5 % con agitación eficiente durante un periodo de 10 minutos mientras que se mantiene una temperatura interna de 10-12°C. La mezcla se calienta a 21-22°C en 30 minutos. La capa orgánica se separa y se lava con 0.7 L de agua seguido por 0.25 L de salmuera. La capa orgánica se seca sobre lOOg de sulfato de sodio anhidro y se filtra en un embudo Buchner con succión. Los sólidos se lavan con un total de 90 mi de acetato de isopropilo en tres porciones iguales de 30ml ada una. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida (40-100 mbar; 43-45°C) , hasta que no se destila solvente adicional para obtener 0.35 L de (S)-3-(2-naftil) alanil-N-bencil-N-metilamida (base libre) como un aceite. Esto se mantiene. Un matraz de fondo redondo, de 4 cuellos de 12 L, equipado con un agitador mecánico, termómetro digital, embudo de adición, entrada-salida de nitrógeno, y baño de enfriamiento se carga con 205.4 g de Boc- (S) -prolina, de 3.2 L de acetato de etilo. La mezcla se agita durante 5 minutos para obtener una solución. Se adicionan 125.6 g de 4-metilmorfolina durante un periodo de 10 minutos mientras que se mantiene una temperatura interna de 20-22°C. El embudo de adición se lava con 25 mi de acetato de etilo y esto se adiciona a la mezcla de reacción. La solución se enfría a -15°C (temperatura interna) y se adiciona una solución de 132.9 g de cloroformiato de isobutilo en 75 mi de acetato de etilo durante un periodo de 25 a 30 minutos, mientras que se mantiene una temperatura interna de -14 a -16°C. El embudo de adición se lava con 60 mi de acetato de etilo en tres porciones iguales de 20 mi cada una y esto se adiciona a la mezcla de reacción. La suspensión se agita a -14 a -15°C durante -35 minutos adicionales. Se adiciona una solución previamente preparada de 0.35 L de (S)-3(2-naftilalanil-N-bencil-N-metilamida en 0.35 L de acetato de etilo, a una velocidad constante de aproximadamente ~10 ml/minuto durante un periodo de 70 minutos mientras que se mantiene una temperatura interna de -14 a -15°C. El embudo de adición se lava con un total de 75 mi y acetato de etilo en tres porciones iguales de 25 mi cada una y esto se adiciona a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente (21-22°C) durante un periodo de 1 hora. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente (21-22°C) durante 1 hora adicional. Se adicionan 3.0 L de agua a 21-23°C y la totalidad se agita durante 5-10 minutos. La capa orgánica se separa y se lava con 1.5 L de ácido clorhídrico 1 N seguido por 1.5 L de agua. La capa orgánica resultante se lava secuencialmente con 1.5 L de bicarbonato de sodio acuoso al 5 %, 1.5 L de agua, y 1.0 L de salmuera. La capa orgánica se filtra en un embudo Buchner con succión para obtener 3.93 L de una solución de Boc- (S) -prolil- (S) -3- (2-naftil) alanil-N-bencil-N-metilamida. Esta solución se mantiene durante la noche a temperatura ambiente bajo nitrógeno para el próximo paso.

PASO IV (= EJEMPLO IC) Un matraz de fondo redondo, de 4 cuellos de 12 L, equipado con un agitador mecánico, termómetro digital, embudo de adición, tubo de secado, y baño de enfriamiento se carga con una solución de 337.3 g de gas de ácido clorhídrico en 1.63 L de acetato de etilo. La solución se enfría a 6°C (temperatura interna) y se adicionan durante un periodo de 25 a 30 minutos 3.93 L de solución del producto crudo del Paso III, mientras que se mantiene una temperatura interna por abajo de 20°C. El embudo de adición se lava con un total de 180 mi de acetato de etilo en tres porciones iguales de 60 mi cada una y esto se adiciona a la mezcla de reacción. La mezcla se calienta a temperatura ambiente (22-23°C) se agita a esta temperatura durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida (40-44°C, de 80 a 110 mm de Hg) mientras que se colectan 4.7 L de solvente. Los 0.66 L resultantes de un aceite se disuelven en 1.4 L de agua y se extraen con 1.0 L de acetato de etilo. La capa orgánica se extrae con 0.2 L de agua. Las capas acuosas se combinan y transfieren a un matraz de fondo redondo, de 4 cuellos de 5 L, equipado con un agitador mecánico, termómetro digital, embudo de adición y baño de enfriamiento. La capa acuosa se enfria a 15°C (temperatura interna) usando un baño de hielo-agua y una solución pre-enfriada (20-25°C) de 120 g de hidróxido de sodio en 1.2 L de agua se adicionan a esto durante un periodo de 20-30 minutos mientras que se mantiene una temperatura interna por abajo de 18°C (ely pH debe ser de 9-10) . La mezcla se calienta a temperatura ambiente (21-23°C) en 10 minutos y se extrae con 3.0 L de acetato de isopropilo. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con un total de 1.0 L de acetato de isopropilo en dos porciones iguales de 0.5 L cada una. Las capas orgánicas combinadas se lavan con 0.75 L de agua seguido por 0.5 L de salmuera. La capa orgánica se seca sobre 125 g de sulfato de sodio anhidro y se filtra en un embudo Buchner con succión. Los sólidos se lavan con un total de 100 mi de acetato de isopropilo en dos porciones iguales de 50 mi cada una para obtener 5.02 L de (S) -prolil- (S) -3- (2-naftil) -alanil-N-bencil-N-metilamida. Esta solución se mantiene bajo nitrógeno para el próximo paso.

PASO V (= EJEMPLO 1) Un matraz de fondo redondo, de 4 cuellos de 12 L, equipado con un agitador mecánico, termómetro digital, embudo de adición, entrada-salida de nitrógeno, y baño de enfriamiento se carga con 5.02 L de una solución del producto del paso IV en acetato de isopropilo. La solución se enfria a 10-11°C (temperatura interna) en un baño de hielo-agua (temperatura del baño 6-7°C) y se adiciona a una solución de 156 g de isocianato de 2-nitrofenilo en 0.5 L de acetato de isopropilo durante un periodo de 20 a 30 minutos mientras que se mantiene a una temperatura interna por abajo de 17-18°C. El embudo se lava con un total de 50 mi de acetato de isopropilo en dos porciones iguales de 25 mi cada una y esto se adiciona a la mezcla de reacción. La mezcla se calienta a temperatura ambiente (22-23°C) y se agita a esta temperatura durante 1 hora adicional. La mezcla de reacción se filtra y se concentra bajo presión reducida (40-45°C, de 70 a 100 mm de Hg) hasta que no destila más solvente. Los aproximadamente ~0.64 kg del producto crudo se disuelven en 0.5 L de mezcla de acetato de etilo/hexano (60:40 v/v) al calentar a 40°C (temperatura del baño) , se enfría y se cara en una columna de cromatrografia que contiene 8.5 kg del gel de sílice. La columna se eluye hasta que el nivel del líquido alcanza el gel de sílice. El matraz se lava con un total de 0.9 L de mezcla de acetato de etilo/hexano (60:40 v/v) en tres porciones iguales de 0.3 L cada una y se carga sobre la columna. Cada vez que se carga la columna hasta que el nivel del líquido alcanza el gel de sílice. La columna se eluye con 36.5 L de mezcla de acetato de etilo/hexano (60:40 v/v) y luego con 38 L de acetato de etilo. Las reacciones 16-24 que contienen el producto se combinan y los solventes se evaporan (39- 44°C, 70-110 mm de Hg) hasta que no destila solvente.

El aceite resultante se dispersa en 1.8 L de etanol (190 pruebas) y los solventes evaporados (39-44°C, 70-110 mm de Hg) . El residuo se disuelve en 3.1 L de etanol (190 prueba) por calentamiento (temperatura del baño 40-45°C) . La solución de 3.6 L resultante se enfría a 29-30°C (temperatura interna) y se adiciona 13 L de agua, que se pre-enfría a 7-8°C (temperatura interna, temperatura del baño es de 0 a -2°C) en un matraz de fondo redondo, de 4 cuellos de 12 L, equipado con un agitador mecánico, termómetro digital, embudo de adición, entrada-salida de nitrógeno y baño de enfriamiento, durante un periodo de 30 minutos mientras que se mantiene una temperatura interna de 7-9°C. El embudo de adición se lava con un total de 10 mi de etanol (190 prueba) de dos porciones iguales de 50 mi cada una y esto se adiciona a la suspensión. La suspensión se agita a la misma temperatura durante 35 minutos adicionales y el sólido se colecta por filtración sobre un filtro de almohadilla de propileno en un embudo Buchner con succión. El sólido se lava con un" total de 3 L de agua en tres porciones iguales de 1 L cada una. El sólido se seca en un secador de bandejas al vacío SS de kiloplanta en una lámina de forro de polietileno en una bandeja 42-43°C (6.18 psia o aproximadamente 319 mm de Hg) para obtener un peso constante (44 horas) del compuesto del producto 2-nitrofenilcarbamoil- [ (S) -prolil] - [ (S) -3- (2-naftil) alanil] -N-bencil-N-metilamida como un sólido amarillo. Pureza 99.4 % (por HPLC 951068) [a]20D: -59.8° (C = 1, metanol) . Los compuestos de fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, a continuación mencionados de manera colectiva como los "AGENTES DE LA INVENCIÓN" muestran actividad antagonista para taquicinina. De manera más particular, los AGENTES DE LA INVENCIÓN, muestran poderosa actividad antagonista en el receptor de taquicinina NK-1 (sustancia P) . En consecuencia, los AGENTES DE LA INVENCIÓN son útiles como sustancias farmacéuticas, por ejemplo, como se define de manera adicional en lo siguiente . Se puede demostrar la afinidad de unión por el receptor NK-1 mediante su capacidad para desplazar la unión de [ 3H] -sustancia P, por ejemplo, como se indica en el siguiente método de prueba: PRUEBA I Desplazamiento de la unión de [3H] -sustancia P de las membranas de células Cos-7 transfectadas con el receptor NK-1 humano clonado (hNK-TR) .

Preparación de las membranas que contienen hNK-lR La expresión transitoria de ADN recombinante en células Cos-7 y la recolección subsecuente de las células se realiza de manera análoga a técnicas estándar o convencionales (Sambrook et al., 1989; Kriegler 1990) . Las membranas se preparan a partir de células Cos-7 transfectadas por homogeneización a 10,000 rpm durante 30 segundos, utilizando un homogeneizador Kinematica. La suspensión resultante se somete a centrifugación durante 30 minutos a 28,000 xg. El sedimento se lava dos veces más mediante resuspensión en Tris-HCl (50 mM, pH 7.4) y recentrifugación. El sedimento final se vuelve a suspender en 2-8 mg de proteina/ml, en Tris HCl (50 mM, pH 7.4), que contiene glicerol al 5% y se congelan rápidamente alícuotas de 500 µl en hielo seco.

Unión de [3H] -sustancia P a membranas que contienen el receptor hNK-lR Las membranas preparadas como se indica en lo anterior se mantienen en suspensión a -70°C. Se realizan ensayos de unión en tubos de polipropileno micrónico de 1.2 mi que contienen, en un volumen final de 0.5 mi: amortiguador de unión (composición en µgm-1: quimiostatina, 2; leupetina, 4; bacitracina, 40, MnCl2 2 mM, albúmina sérica bovina al 0.1%, Hepes 20 Mm, pH 7.4); 400 µl de suspensión de membrana (0.019 ± 0.003 mg de proteína por tubo) ; 50 µl de [3H] sustancia P 6 nM y 50 µl de sulfóxido de dimetilo al 50% (para definir el total), 50 µl de CP96,345 (Snider et al., 1991) (10 µM) (para definir la unión no específica) o 50 µl de concentración del compuesto de prueba, el cual varia. Se preparan soluciones concentradas 10 mM de los compuestos de prueba en sulfóxido de dimetilo (DMSO) al 100%. Esta solución concentrada se diluye de manera adicional hasta 1 mM en DMSO al 50% antes de su uso. Se utilizan seis concentraciones de cada compuesto de prueba para proporcionar las curvas de inhibición. Todos los ensayos se realizan por triplicado. Se define la unión especifica a los receptores NK1 como la diferencia que se encuentra entre los tubos con unión total Y la encontrada en tubos con unión no específica. La reacción se inicia con la adición del radioligando y se incuba a 24°C durante 45 minutos. La reacción se finaliza mediante la adición de 500 µl de amortiguador Tris-HCl enfriado con hielo (50 mM, pH 7.4). La mezcla de unión se filtra rápidamente sobre hojas de filtro Whatman GF/B (previamente humedecidas en polietilenimina al 0. 3% durante 2-3 horas, a temperatura ambiente) . Los tubos y filtros se lavan seis veces con 1 mi de amortiguador de lavado enfriado con hielo. Se determina la radioactividad unida a los filtros utilizando centelleo liquido en una Canberra Packard TopCount. El líquido de centelleo utilizado es Microscint-40. Los parámetros de unión se calculan por el método de Munson y Rodbard, 1980 utilizando LIGAND. Los experimentos de proteína inicial con membranas de célula Cos-7 transfectadas con el receptor NK-1 humano muestran que la unión específica de [3H] Sustancia P se incrementa de manera paralela con la concentración de proteína hasta 80 100 µ/tubo de ensayo. Habitualmente, la concentración d" proteína es de 19 ± 3 µ/tubo de ensayo. A esta concentración, la unión específica de [3H] Sustancia P es, habitualmente >70% de la unión total, y 3% de la radioactividad total agregada al medio de incubación. La asociación de [3H] Sustancia P a las membranas Cos-7/con receptor NK1 humano es rápida, alcanzando el equilibrio a los 20 minutos, y siendo estable hasta por 90 minutos a temperatura ambiente. La unión se mide a los 45 minutos en todos los ensayos subsecuentes . Las curvas de saturación para la unión de [3H] Sustancia P a las membranas de células Cos-7 con receptor NK1 humano se miden después de 45 minutos de incubación a temperatura ambiente. La constante de disociación del equilibrio (KD = 85 ± 12 pM) y el número de sitios de unión (Bmax = 537 ± 139) , se determina por ajuste de curva iterativo no lineal de por lo menos tres grupos de datos, de manera simultánea, para cada transfección, utilizando LIGAND (Munson et al., 1980) y la media aritmética calculada a través de la totalidad de las diez transacciones.

Referencias : Kriegler et al. (1990): Gene Transfer and Expression. A laboratory manual, Stockton Press. Munson et al. (1980): Anal. Biochem. 107 :220 Sambrook et al: (1989) Molecular Cloning: A laboratory manual (2nd edition) , Cold Spring Harbour Laboratory Press. Refs. Snider et al. (1991): Science 251: 435-436.

Los AGENTES DE LA INVENCIÓN son activos para desplazar [3H] Sustancia P en este método de prueba a concentraciones en el orden desde Ki = desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 10.0 nM. La utilidad farmacológica, por ejemplo analgésica, de los AGENTES DE LA INVENCIÓN como antagonistas receptores de NK-1 también se puede demostrar de acuerdo con los modelos de prueba estándar o convencionales para los ejemplos como siguen: PRUEBA II: MODELO DE HIPERALGESIA Grupos de prueba de 6 cobayos Dunkin-Hartley machos (ca. 250 g) reciben 100 µl de carragenina al 1%, inyectada dentro de la planta de la pata. Se mide la hiperalgesia mecánica utilizando un Ugo Basile Analgesymeter (250 g max. aplicado a la pata), y se determina el umbral de retiro como los primeros signos de malestar en el animal. Se determina la hiperalgesia térmica al colocar los animales en una caja perspex, aplicando un estímulo de calor en una placa en la superficie de la planta de la pata y determinando el periodo de latencia antes del retiro de la pata [Hargreaves et al., Pain 3_2, 77-88 (1988)]. Se miden los umbrales de retiro a los estímulos mecánicos y térmicos en las patas inflamadas y no inflamadas. La hiperalgesia térmica/mecánica se mide 24 horas después de la inyección de carragenina. Posteriormente se administra la sustancia de prueba, esto es, el AGENTE DE LA INVENCIÓN, en DMSO al 10% en tragacanto (al 1%), p.o., a una dosificación variable, y se vuelve a medir la hiperalgesia térmica/mecánica después de 3 horas adicionales. En el método de prueba anterior, se encuentraque los AGENTES DE LA INVENCIÓN son activos para reducir la hiperalgesia mecánica a dosificaciones en el orden desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 5.0 mg/kg, p.o., y la hiperalgesia térmica a dosificaciones en el orden desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 5.0 mg/kg p.o. En consecuencia, los AGENTES DE LA INVENCIÓN son útiles como sustancias farmacéuticas, por ejemplo, como antagonistas de taquicinina, particularmente de NK-1 (sustancia P) , por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades o trastornos o condiciones clínicas caracterizadas o que tienen una etiología constituida de una actividad excesiva o indeseable, mediada por la sustancia P. En particular, son útiles como analgésicos o agentes anti-nociceptivos para el tratamiento del dolor de diversos orígenes o etiología. También son útiles como agentes antiinflamatarios o antiedémicos para el tratamiento de reacciones, enfermedades o condiciones inflamatorias . En relación a su actividad analgésica, y én contraste con otros antagonistas de taquicinina, por ej emplo NK-1, conocidos en la técnica, los AGENTES DE LA INVENCIÓN de manera sorprendente se ha encontrado que tienen una actividad marcada o mejorada después de la administración oral. También se ha encontrado (en contraste con otros antagonistas de taquicinina, por ejemplo NK-1 conocidos en la técnica) que tienen una marcada acción anti-nociceptiva sobre el sistema nervioso central después de su administración sistémica, es decir, penetran rápidamente al CNS . Habiendo considerando su perfil analgésico/anti-inflamatorio, los AGENTES DE LA INVENCIÓN son útiles en particular para el tratamiento del dolor inflamatorio, la hiperalgesia y, especialmente el dolor crónico, por ejemplo, el dolor crónico severo. Son útiles, por ejemplo, para el tratamiento del dolor, la inflamación y/o edema que es consecuencia de traumas, por ejemplo quemaduras, esguinces, fracturas o similares, asi como por intervención quirúrgica, por ejemplo, para el tratamiento del dolor post-operatorio . También son útiles, adicionalmente, para el tratamiento del dolor inflamatorio de diversos orígenes, por ejemplo, para el tratamiento de la artritis y enfermedad reumática, tenosinovitis, vasculitis y dolor de las articulaciones reumáticas, por ejemplo artritis reumatoide, así como para el tratamiento de la gota. Los AGENTES DE LA INVENCIÓN son útiles adicionalmente para el tratamiento del dolor asociado con angina, cólico renal o biliar y la menstruación. Los AGENTES DE LA INVENCIÓN también son útiles para el tratamiento del dolor asociado con migraña. Son útiles, adicionalmente, como agentes antiemáticos, para el tratamiento de la emesis, por ejemplo, la emesis que es consecuencia de la quimioterapia, envenenamientos, embarazo o migraña, así como para el tratamiento de trastornos de incontinencia y gastrointestinales tales como vaciado retardado del estómago, dispepsia, reflujo esofágico y flatulencia. Los AGENTES DE LA INVENCIÓN son útiles adicionalmente en el tratamiento de enfermedades crónicas y obstructivas de las vías aéreas, por ejemplo, para el control o prevención del edema bronquial, secreción de mucosa pulmonar o hiperreactividad de las vías aéreas, por ejemplo, para uso como agentes terapéuticos o profilácticos en el tratamiento del asma. Los AGENTES DE LA INVENCIÓN son útiles para el tratamiento del asma atópico y no atópico, por ejemplo, para el tratamiento del asma alérgico, el asma inducido por el ejercicio, el asma ocupacional, el asma posterior a infección bacteriana y el asma inducido por medicamentos, por ejemplo inducido por aspirina, así como el del síndrome del lactante con jadeo. Las enfermedades de las vías aéreas inflamatorias u obstructivas, adicionales a las cuales es aplicable la presente invención, incluyen neumoconiosis (una enfermedad comúnmente ocupacional, inflamatoria de los pulmones, frecuentemente acompañada por la inhalación repetida de cualquier tipo u origen, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, abestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y en particular bisinosis. Las enfermedades y condiciones inflamatorias u obstructivas de las vias aéreas o aún adicionales para las cuales se pueden usar los agentes activos, incluyen síndrome de dolor respiratorio de adultos (ARDS, por su siglas en inglés), la enfermedad de las vías aéreas o pulmonar, obstructiva, crónica (COPD o COAD) , bronquitis. También, los agentes activos se pueden usar para el tratamiento de la renitis alérgica y vasomotora. Los AGENTES DE LA INVENCIÓN se indican además para el uso en el tratamiento de: desórdenes del sistema nervioso central, en particular estados de ansiedad, por ejemplo en el tratamiento de la ansiedad, depresión, sicosis, esquizofrenia, ataque de pánico, fobias, tal como agrofobia, desórdenes somáticos relacionados con tensión y desórdenes de adición tal como alcoholismo o abuso de cocaína; desórdenes neurodegenerativos tal como demencia, que incluye la demencia senil, enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down; enfermedades de desmielinación tal como MS, ALS y otros desórdenes neuropatológicos, por ejemplo neuropatía periférica, por ejemplo diabética y neuropatía inducida por quimioterapia; Los AGENTES DE LA INVENCIÓN son aún además indicados para el uso en el tratamiento y enfermedades y condiciones asociadas con la disfunción del sistema inmune, por ejemplo, enfermedades autoinmunes, en particular donde están asociadas con un caso inflamatorio, endémico o nociceptivo. Las enfermedades y condiciones particulares en esta categoría incluyen, por ejemplo, desórdenes ematológicos autoinmunes (que incluyen, por ejemplo, anemia hemolítica, anemia plástica, anemia de células rojas puras y trombocitopenia idiopática) , lupus eritematoso sisté ico, policondritis, escleroma, granulamotosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia grave, psoriasis, síndrome de Steven-Johnson, esprue idiopático, enfermedad del intestino, inflamatoria, autoinmune (que incluyen, por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn) oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil (diabetes mellitus tipo I), uveitis (anterior y posterior) , queratoconjuntivitis sica y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis pulmonar, intersticial, psoriasis, artritis psoriatica y glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrónico, por ejemplo, que incluyen síndrome nefrótico idiopático o nefropatía de cambio mínimo) así como vasculitis. Los agentes de la invención también pueden ser útiles como inmunosupresores o adyuvantes inmunosupresores, por ejemplo, para el uso en unión con otros inmunosupresores, por ejemplo, ciclosporina o terapia con macrólidos inmunosupresores, para la supresión del rechazo del aloinjerto, por ejemplo siguiente al trasplante alogénico, por ejemplo, trasplantes alogénico de riñon, hígado, corneal, corazón, pulmón o corazón-pulmón. Los AGENTES DE LA INVENCIÓN se indican además aún para el uso en el tratamiento de enfermedades y condiciones alérgicas, por ejemplo, de la piel, ojo, nasofaringe o tracto gastrointestinal, en particular donde esta enfermedad o condición se asocia con reacciones inflamatorias, endémicas o nociceptivas . Los ejemplos de estas enfermedades o condiciones incluyen, por ejemplo, eccema, desórdenes de hipersensibilidad tal como alergia a hiedra venenosa, dermatitis por contacto, conjuntivitis, conjuntivitis vernal, queratoconjuntivitis, sica, urtaria y otras dermatosis eccemátides . Los AGENTES DE LA INVENCIÓN también son útiles en el tratamiento de desórdenes del flujo sanguíneo provocados por la vasodilatación y enfermedad vasospática tal como angina, jaqueca y enfermedad de Reynaud. Además de lo anterior, los AGENTES DE LA INVENCIÓN también se han encontrado que poseen actividad bloqueadora de la P-glicoproteína. Los agentes de la invención se indican por consiguiente además para el uso como adyuvantes o co-terapia con sustancias de fármacos de otra categoría terapéutica por ejemplo: - para incrementar o mejorar la efectividad de, o incrementar o mejorar la sensibilidad a, otra terapia de farmacéuticos quimioterapéuticos, en particular quimioterapia antimicrobiana (por ejemplo', antibacteriana, antiviral, antifungal o antiprotozóica) , quimioterapia para el sida y especialmente quimioterapia anticáncer o quimioterapia antitumor (por ejemplo, antineoplástica o citostática) . Por consiguiente, se indican para el uso, por ejemplo, como medio para reducir los niveles de dosis quimioterapéuticos, regulares, por ejemplo, en el caso de la terapia de farmacéuticos anti-neoplásticos o citostáticos, como un medio para disminuir la toxicidad total del fármaco, y más especialmente, como un medio para invertir o reducir la resistencia, incluyendo la resistencia inherente y la resistencia adquirida a la quimioterapia; - para permitir o potenciar otra terapia de fármaco dirigida al sistema nervioso central, por ejemplo, para mejorar la penetración del fármaco de la barrera sangre-cerebro, por ejemplo, para permitir, incrementar o mejorar otra terapia de fármacos psicotrópica, por ejemplo, para la administración en conjunto con otros agentes estimuladores o agentes depresivos, o psicomotores, o analgésicos, por ejemplo, para el tratamiento de la enfermedad neurodegenerativa que incluye la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y así sucesivamente, así como la quimioterapia que se dirige al tumor del cerebro; - como agentes antiparasiticos, particularmente antiprotozoicos, por ejemplo, particularmente contra organismos del género Toxoplasma (por ejemplo, toxoplasma gondi) y Plasmodia (por ejemplo, plasmodium falciparum) .

Para las indicaciones anteriores, la dosificación de los AGENTES DE LA INVENCIÓN, por supuesto, variará dependiendo de, por ejemplo, el huésped, el modo de administración y la naturaleza y gravedad de la condición que va a ser tratada así como la potencia relativa del AGENTE DE LA INVENCIÓN particular usado. Sin embargo, en general se ha indicado que se obtienen resultados satisfactorios en animales, por ejemplo para el tratamiento del dolor, la migraña y la emesis, a dosificaciones diarias desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10 mg/kg, p.o. En mamíferos más grandes, por ejemplo humanos, una dosificación diaria indicada está en el intervalo desde aproximadamente 7.0 hasta aproximadamente 700 mg/día, p.o., por ejemplo ca. 100 mg/día, p.o., administrados convenientemente una vez o en dosis divididas de hasta 4 x por día, o en una forma de liberación sostenida, por ejemplo, para el tratamiento del dolor, la migraña y la emesis. En consecuencia, las formas de dosificación oral están constituidas desde aproximadamente 1.5 hasta aproximadamente 150 ó 700 mg, por ejemplo, desde aproximadamente 25 a 100 mg del AGENTE DE LA INVENCIÓN mezclado con un diluyente o portador para el mismo farmacéuticamente aceptable apropiado . Al considerar su solubilidad, relativamente baja, los AGENTES DE LA INVENCIÓN para administración oral se formulan, de manera adecuada, en una composición constituida de una fase hidrofílica (por ejemplo propilenglicol/etanol) , una fase hidrofóbica (por ejemplo, mono-di triglicéridos de aceite vegetales tales como los disponibles comercialmente bajo la marca comercial registrada MAISINE) y un tensioactivo (por ejemplo, aceite vegetal polioxihidrogenado tal como el disponible comercialmente bajo la marca comercial registrada CREMOPHOR) . Las formulaciones para la administración i.v. se pueden preparar por disolución del AGENTE DE LA INVENCIÓN seleccionado en etanol, junto con un tensoactivo apropiado, por ejemplo CREMOPHOR RH 40. El siguiente ejemplo es ilustrativo de la preparación de formas galénicas adecuadas para administración oral: COMPONENTE CANTIDAD/ DOSIS UNITARIA 1 . AGENTE DE LA INVENCIÓN, por ej emplo el compuesto del EJEMPLO 1. 100.00 mg 2. Propilenglicol 94.70 mg 3. Mono-di-triglicéridos de aceite de maíz, por ejemplo MAISINE 319.90 mg 4. Aceite de ricino hidrogenado Polioxil 40, por ejemplo CREMOPHOR RH 40 383.70 mg . Etanol, deshidratado 94.70 mg Total 993.00 mg El componente 4 se calienta a 40°C hasta que se licúa. Se agregan los componentes 2, 3 y 5, y la totalidad se mezcla de manera convencional hasta que se obtiene una solución clara. Se agrega el componente 1 en forma finamente dividida, por ejemplo el compuesto del EJEMPLO 1 (base libre, amorfo) , sometido a molido en un molino de espigas o vastagos, si se requiere, a baja temperatura, a la solución obtenida, y la totalidad se mezcla hasta que se obtiene una solución clara. El producto es adecuado para uso como solución para beber. Alternativamente, la composición puede ser colocada encima, en forma encapsulada en gelatina suave o dura, por ejemplo, con cada cápsula que contenga 50 ó 100 mg del componente 1.

Los agentes de la invención se pueden administrar alternativamente, por ejemplo, de manera tópica en la forma de una crema, gel o similar por ejemplo para el tratamiento de condiciones de la piel como se describe anteriormente en la presente o por inhalación, por ejemplo, en la forma de polvo seco, por ejemplo, para el tratamiento de la enfermedad de las vías aéreas obstructiva o inflamatoria, o por cualquier otra ruta apropiada, por ejemplo, por inyección o infusión. El AGENTE DE LA INVENCIÓN preferido es el producto del EJEMPLO 1. En una serie de experimentos, una DE5o establecida para este compuesto en la PRUEBA II anteriores del orden de 0.73 ± 0.09 mg/kg, p.o., para la hiperalgesia mecánica, y de 1.75 ± 0.64 mg/kg, p.o., para la hiperalgesia térmica. Una DE50 estimada para la aspirina en el mismo método de prueba está en el orden de ca. 30 mg/kg para la hiperalgesia mecánica, Y de ca. 100 mg/kg para la hiperalgesia térmica. Por lo tanto, las dosificaciones orales indicadas para el compuesto del EJEMPLO 1 como un agente analgésico serán del orden de l/40avo a l/50avo de aquellas empleadas clínicamente utilizando aspirina. Un AGENTE DE LA INVENCIÓN preferido adicional es el producto del EJEMPLO 17. En una serie de experimentos de acuerdo con la PRUEBA II anterior, se encuentra que la DE5o para este compuesto es del orden de 1.0 mg/kg, p.o., para la hiperalgesia mecánica. Por lo tanto, las dosificaciones orales indicadas para el compuesto del EJEMPLO 17 como un agente analgésico estarán en el orden de l/30avo de aquellas utilizadas clínicamente usando aspirina. De acuerdo con lo anterior, la presente INVENCIÓN también proporciona: 1) Un AGENTE DE LA INVENCIÓN para uso como una sustancia farmacéutica, por ejemplo, para uso como un antagonista de NK-1 (sustancia P) , por ejemplo, para uso en cualquiera de las indicaciones particulares establecidas en lo anterior, en particular para uso como un agente analgésico, antiinflamatorio o antiedémico, o para uso en el tratamiento de condiciones o reacciones alérgicas, por ejemplo rinitis o en el tratamiento de la emesis; 2) Una composición farmacéutica constituida del AGENTE DE LA INVENCIÓN como ingrediente activo, junto con un diluyente o portador para el mismo, farmacéuticamente aceptable; y 3) Un método para el tratamiento de cualquier indicación particular establecida en lo anterior, en un sujeto en necesidad del mismo, método el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un AGENTE DE LA INVENCIÓN al sujeto.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula I ** ^ . (C*K,)n- NH-C-N «CH-Cir-Ni —C iH-C if5-Z-CH-R, (I) l^ (b) (O caracterizado porque: Ri es fenilo mono o disustituido por uno o dos miembros seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, hidroximetilo, metoximetilo, metoxicarbonilo, carbamoilo y N-metilcarbamoilo, n es cero ó 1, Xi es oxigeno, azufre o =NCN, X2 y X3 son cada uno independientemente oxígeno o azufre, R2 es hidrógeno o metilo, R3 es fenilo, fenilo sustituido con halo, 2-naftilo, 1H- indol-3-ilo o 1 metil-indol-3-ilo, Z e s -N(CH3)- o -CH2-, R4 es fenilo, 3, 5-bis (trifluorometil) fenilo o piridilo, y R5 es hidrógeno, fenilo, 3, 5-bis (trifluorometil) fenilo o piridilo, por lo que, cuando X3 es azufre, Z es -N(CH3)-, o una sal de adición de ácido del mismo.

2. Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es 2-halo- o 2-nitrofenilo, n es cero, X2 y X3 son, cada uno, oxígeno, R4 es fenilo o piridilo, R5 es hidrógeno, fenilo o piridilo, y X:, R2, R3 y Z tienen los significados proporcionados en la reivindicación 1, o una sal de adición de ácido del mismo.

3. Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es un grupo de fórmula en la que R?a es trifluorometilo, halógeno, metoxi o nitro, y R?b es hidrógeno, trifluorometilo, halógeno, metoxi o nitro, n es 1, X2 y X3 son, cada uno oxígeno, R3 es fenilo sustituidocon halo, 2-naftils, IH-indol-3-ilo, o l-metilindol-3 ilo, Z es -N(CH3)- y Xi, R2,R4 y R5 tienen los significados proporcionados en la reivindicación 1, o una sal de adición de ácido del mismo.

4. Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es 2-nitrofenilo, n es cero, Xi, X2 y X3 son cada, uno oxígeno, R2 es hidrógeno, R3 es 2-naftilo, Z es -N(CH3)-, R es fenilo y R5 es hidrógeno.

5. Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es 2- (metoximetil) fenilo, R2 es hidrógeno, n es cero, Xi, X2 y X3 son, cada uno, oxígeno, R3 es 2-naftilo, Z es -N(CH3)-, R es fenilo y R5 es hidrógeno.

6. Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: a) Ri es 2-nitrofenilo, n es cero, X2 y X3 son, cada uno, oxigeno, R2 es hidrógeno, R3 es 2-naftilo, Z es -N(CH3)-, y - X: es azufre, R es fenilo y R5 es hidrógeno, - Xi es =NCN, R4 es fenilo y R5 es hidrógeno, - Xi es oxígeno y R4 y R5 son, cada uno, 2 piridilo, - Xi es oxigeno, R es 2-piridilo y R5 es hidrógeno, o - Xi es azufre, R4 es 2-piridilo y R5 es hidrógeno; o b) n es cero, Xi, X2 y X~ son, cada uno, oxígeno, R2 es hidrógeno, R3 es 2-naftilo, Z es -N(CH3), R4 es fenilo, R5 es hidrógeno y Ri es 2-clorofenilo, 4- nitrofenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4- fluorofenilo, 2- (metoxicarbonil) fenilo, 3- nitrofenilo, 2-, (metilcarbamoil) -fenilo, 2- carbamoilfenilo, 2-hidroxifenilo o 2- hidroximetilfenilo; o c) Ri es 2-nitrofenilo, n es cero, Xi, X2 y X3 son, cada uno, oxígeno, R3 es 2-naftilo, R4 es fenilo, R5 es hidrógeno y - R2 es metilo y Z es -N(CH3)-, o - R2 es hidrógeno y Z es CH2-; o d) Ri es 2-nitrofenilo, n es cero, Xi, X2 y X3 son, cada uno, oxígeno, R2 es hidrógeno, R3 es 2 naftilo, Z es N(CH3)-, R5 es hidrógeno y R4 es IH- indol-3-ilo o 3, 4-diclorofenilo; o e) n es 1, Xi es azufre, X2 y X3 son, cada uno, oxigeno, R2 es. hidrógeno, R3 es 2-naftilo, Z es -N(CH3)-, R es fenilo, R5 es hidrógeno y Ra es 2- clorofenilo, 2-trifluorometilfenilo o 2- bromofenilo; o f) Ri es 2-clorofenilo, n es 1, X2 y X3 son, cada uno, oxígeno, R2 es hidrógeno, R3 es 2-naftilo, Z es -N(CH3)-, y - Xi es azufre, y R4 y R5 son, cada uno, 2-piridilo, - Xi es azufre, R4 es 2-piridilo, y R5 es hidrógeno, - Xi es oxígeno, R es fenilo y Rs es hidrógeno, - Xi es azufre, R4 es 3, 5-bis (trif luorometil) - fenilo y Rs es hidrógeno, o - Xi es azufre, y R4 y R5 son, cada uno, fenilo; o g) n es 1, Xi es azufre, X2 y X3 son, cada uno, oxígeno, Z es -N(CH3)-, R4 es fenilo, R5 es hidrógeno, y - Ri es 2-nitrofenilo, R2 es metilo y R3 es 2- naftilo, - Ri es 2-clorofenilo, R2 es hidrógeno y R3 es 3,4- diclorofenilo o 1 metilindolil-3-ilo, o una sal de adición de ácido del mismo.

7. Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los átomos de carbono (a) y (b) y, cuando R y R5 son diferentes, y R5 es diferente de hidrógeno, el átomo de carbono (a) tienen, cada uno, la configuración (S) , y en el que Ri a R= i a X3- n y Z tienen los significados proporcionados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 ó 6, o una sal de adición de ácido del mismo.

8. Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las carbonaciones o carbonos (a) y (b) tienen, cada uno, la configuración (S) y en el que Ri a R5, Xi a X3, n y Z tienen los significados proporcionados en la reivindicación 4 ó 5.

9. Un proceso para la producción de un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, o una sal de adición de ácido del mismo, proceso caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II H-N CH- fiC--?N5 C lH-C-Z-C fH-R, en la que R2 a R5, X2, X3 y Z tienen los significados proporcionados en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula III R?'-(CH2)n-N=C=Xx (III) en la que Ri ' es fenilo, mono o disustituido por uno o dos miembros seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, hidroxi protegido, metoxi, hidroximetilo protegido, metoximetilo o metoxicarbonilo, y n y Xi tienen los significados proporcionados en la reivindicación 1; cuando se requiere, llevar a cabo la desprotección de un compuesto así obtenido, en el que Ri ' es fenilo sustituido por hidroxi protegido y/o hidroximetilo protegido y/o realizar la transformación de un compuesto asi obtenido, en el que Ri ' es fenilo sustituido por metoxicarbonilo, para obtener el compuesto correspondiente en el que Rx ' es fenilo sustituido por carbamoilo o N-metilcarbamoilo; y la recuperación del compuesto obtenido de fórmula I, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o portador para el mismo farmacéuticamente aceptable.

11. Un compuesto de fórmula I, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como una sustancia farmacéutica.

12. Un método para el tratamiento del dolor o la inflamación en un sujeto en necesidad del mismo, método el cual comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva analgésica o antiinflamatoria de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.