MXPA96006100A - Sintesis asimetrica de metanaminas sustituidas con alfa-cicloalquilalquilo - Google Patents
Sintesis asimetrica de metanaminas sustituidas con alfa-cicloalquilalquiloInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a procedimientos para producir asimétricamente enantiómeros puros de metanaminas sustituidas con alfa-cicloalquilalquilo a partir del alfa-pineno. Una etapa clave del procedimiento de esta invención utiliza el producto de oxidación del alfa-pipeno, hidroxi-pinanona como un quiral auxiliar para dirigir la alquilación esteroselectiva de la correspondiente cetimina. Esta invención se refiere también a productos intermedios clavesútiles en los procedimientos descritos en la presente memoria.
Description
SÍNTESIS ASIMÉTRICA DE METANAMINAS SUSTITUIDAS CON a- CICLOALQUILALQUILO. .
Campo técnico de la invención
Esta invención se refiere a procedimientos para producir asimétricamente metanaminas sustituidas con a-cicloalquilalquilo enantioméricamente puras a partir del a-pineno. Una etapa clave del procedimiento de esta invención utiliza el producto de oxidación del' a-pineno, hidroxi-pinanona, como un compuesto quiral auxiliar para dirigir la alquilación estereoselectiva de la correspondiente ceti ina. Esta invención se refiere también a productos intermedios claves útiles en los procedimientos a los que se hace referencia aquí. Los procedimientos y los productos intermedios de esta invención son útiles en la preparación de compuestos farmacéuticamente activos, enantioméricamente puros, tales como (S) -N- [2-ciclo-hexil-1- (2-piridinil) etil] -5-metil-2-benzoxazolamina (ontazo-last) .
Antecedentes de la invención
Las metanaminas sustituidas con a- REP: 23571 cicloalquilalquilo constituyen una importante clase de productos intermedios usados en la producción de varios 2-benzoxazoles, 2-benzotiazoles, 2-oxazolpiridinas y 2-tiazolpiridinas sustituidas, compuestos que son potentes inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos. Ejemplos de tales compuestos están descritos en la patente de Estados Unidos comúnmente cedida 5.296.486, expedida el 22 de marzo de 1994, y en Lazer y otros, J. Med. Chem. 37, páginas 913-23 (1994). Tales inhibidores son fármacos efectivos en el tratamiento de situaciones de enfermedades particulares que implican la biosíntesis de leucotrienos, tales como el asma. Otros autores han descrito varios esquemas de síntesis para la producción de ciertas metanaminas sustituidas con a-cicloalquilalquilo y de compuestos estructuralmente similares. Por ejemplo, la producción de una mezcla racémica de a-ciclohexilmetil-2-piridin-metanamina está descrita en P. L. Pickard y T. L. Tolbert, J. Org. Chem., 26, páginas 4886-88 (1961). Dicho método hace reaccionar 2-cianopiridina con un reactivo organometálico, tal como bromuro de ciclohexil etil-magnesio para formar un producto intermedio de cetimina que después se reduce in situ. Una síntesis asimétrica de bencilaminas y piridilaminas (S) -a-sustituidas está descrita en M. Aiqiao y otros, Synthetic Communications, 21, páginas 2207-12 (1991). Adicionalmente, una síntesis asimétrica de bencilaminas (S) -a-sustituidas que utiliza cetiminas derivadas de 2-hidroxi-3-pinanona está descrita en C. Yuan ei y otros, Synthetic Communications, 19, páginas 1423-30 (1989). Además, las cetiminas de 2-hidroxi-3-pinanona se han usado para la síntesis de varios a-aminoácidos y a-alquil-bencilaminas (véase por ejemplo S. I. Yamada y otros,-J. Chem. Soc. Chem. Común., páginas 136-37 (1976); T. Oguri y otros, chem. Pharm. Bull., 26, páginas 803-808 (1978); A. Solladie-Cavallo y M. C. Simón, Tetrahedron Lett., 30, páginas 6011-14 (1989)). Todos estos métodos convencionales para producir metanaminas sustituidas con a-cicloalquilalquilo y compuestos estructuralmente relacionados, adolecen de una o más desventajas, que incluyen numerosas y engorrosas etapas de procedimiento, uso de reactivos caros o comúnmente no disponibles, bajos rendimientos globales y una estereoselectividad de baja a moderada. Además, estos métodos convencionales generalmente no son adecuados para uso a escala industrial.
Breve descripción de la invención
Esta invención resuelve los problemas mencionados antes, proporcionando procedimientos convenientes para producir asimétricamente metanaminas sustituidas con a-cicloalquilalquilo a partir del a-pineno. Los procedimientos de esta invención usan reactivos de precio módico y comercialmente disponibles y dan como resultado rendimientos globales altos y conservan la pureza enantiomérica. Estos procedimientos son especialmente muy adecuados para la producción de a-cicloalquilalquil-2-piridin-metanaminas a escala industrial. De acuerdo con una realización preferida, esta invención se refiere a un procedimiento para producir una a-cicloalquilalquil-2-piridin-metanamina, que comprende las etapas de: (a) oxidar a-pineno con permanganato de potasio usando un catalizador de transferencia de fase en un disolvente apropiado para formar 2-hidroxi-3-pinanona; (b) hacer reaccionar la 2-hidroxi-3-pinanona con 2- (aminometil) piridina y un catalizador ácido de Lewis en tolueno o en metil t-butil-éter para formar 2-hidroxi-3- (piridin-metil) cetimina; (c) desprotsnar la 2-hidroxi-3- (piridin-metil) -cetimina usando una base fuerte; (d) hacer reaccionar aproximadamente 1 equivalente de la cetimina desprotonada con aproximadamente 1-2 equivalentes de un haluro de cicloalquilalquilo, a una temperatura entre aproximadamente -20°C y aproximadamente 5°C, para formar a-cicloalquilalquil-2-hidroxi-3- (piridin-metil) -cetimina; y (e) hidrolizar la (S) -a-cicloalquilalquil-2-hidroxi-3- (piridin-metil) -cetimina.
En otra realización preferida, esta invención se refiere a un procedimiento para producir una a-cicloalquilalquil-2-piridin-metanamina, que comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar a-pineno con os ato de potasio catalítico en una solución de piridina, N-metilmorfolina-N-óxido y acetona acuosa para formar cis-pinanodiol; (b) oxidar cis-pinanodiol con DMSO activado con piridina. S03 y trietilamina en un disolvente apropiado para formar 2-hidroxi-3-pinanona; (c) hacer reaccionar la 2-hidroxi-3-pipanona con 2- (aminometil) piridina y un catalizador ácido de Lewis en tolueno o metil-t-butil-éter para formar 2-hidroxi-3- (piridin-metil) -cetimina; (d) desprotonar la 2-hidroxi-3- (piridin-metil ) -cetimina usando una base fuerte; (e) hacer reaccionar aproximadamente 1 equivalente de la cetimina desprotonada con aproximadamente 1-2 equivalentes de un haluro de cicloalquilalquilo, a una temperatura entre aproximadamente -20°C y aproximadamente 5°C, para formar a-cicloalquilalquil-2-hidroxi-3- (piridin-metil) -cetimina; y (f) hidrolizar (S) -a-cicloalquilalquil-2- hidroxi-3- (piridin-metil) -cetimina.
En una realización adicional, esta invención se refiere a productos intermedios útiles en los procedimientos descritos anteriormente que tienen la fórmula estructural (I):
m
en la que: Ri es - (CH2) n-cicloalquilo, en el que dicho cicloalquilo no está sustituido o está sustituido con alquilo C?-C , alcoxi Ci-C, hidrox , amino o halógeno;
R2 se selecciona dentro del grupo constituido por un anillo de fenilo o naftilo no sustituido o sustituido en el que los sustituyentes del anillo se seleccionan dentro del grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, alquilo Ci-C4 y alcoxi Ci-C4; 3-metil-1,2, 4-oxadiazol-5-ilo; 2- ó 3-tienilo; 2-, '3-, ó 4-piridilo no sustituido o sustituido con halógeno, hidroxi, amino, alquilo C?-C y alcoxi C1-C4; 2-i idazol, no sustituido o sustituido en el nitrógeno con metilo; 2-tiazol, no sustituido o sustituido en la posición 4 con metilo; -C(0)R3; -CH20 (alquilo C?-C4); -CH2S (alquilo C1-C3) ; -CH-S02 (alquilo C1-C3) ; -CH2NH2; -CH2NHS02 (alquilo Cx-C,)2; y -CH20C(0)NH (alquilo C1-C3) ; R3 se selecciona dentro del grupo constituido por alquilo C1-C3, fenilo y l-metilimidazol-2-ilo; y n es un número entero de 0-4.
Descripción detallada de la invención
A menos que se indique otra cosa, se aplican las siguientes definiciones: El término "alquilo" tal como se usa aquí sólo o en combinación con otros términos, se refiera a un radical alquilo C1-C4, lineal o ramificado. Ejemplos de tales radicales alquilo incluyen, pero no están limitados a ellos, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo e isobutilo. Preferiblemente, los radicales alquilo se seleccionan dentro del grupo constituido por metilo, etilo y propilo. Más preferiblemente; los radicales alquilo se seleccionan dentro del grupo constituido por metilo y etilo. Más preferiblemente, el radical alquilo es metilo. El término "cicloalquilo" tal como se usa aquí sólo o en combinación con otros términos, se refiere a un radical carbocíclico de tres a ocho miembros, no sustituido o a un radical carbocíclico de tres a ocho miembros, sustituido con alquilo Cj.-C , alcoxi Ci-Ct, hidroxi, amino o halógeno. Preferiblemente, el radical cicloalquilo es un radical ciclopentilo, ciclohexilo o ciclooctilo, estando dicho radical no sustituido o sustituido con hidroxi o halógeno. Más preferiblemente, el radical cicloalquilo es un ciclohexilo no sustituido o sustituido con hidroxi o halógeno. Más preferiblemente, el radical cicloalquilo es un ciclohexilo no sustituido El término "enantioméricamente puro" se refiere a un compuesto o compuestos que están presentes en un exceso enantiomérico superior a aproximadamente 90%. Preferiblemente, el exceso enantiomérico es superior a aproximadamente 93% y más preferiblemente el exceso enantiomérico es superior a aproximadamente 97%. Más preferiblemente el exceso enantiomérico es superior a aproximadamente 98%. El término "halógeno" tal como se usa aquí sólo o en combinación con otros términos, se refiere a radical cloro, bromo, flúor o yodo. Preferiblemente el radical halógeno es un radical flúor. Los términos "hidroxi-pinanona" c "2-hidroxi-3-pinanona" se usan de forma intercambiable y a menos que se especifique otra cosa, se refieren tanto al isómero (R) como al isómero (S) o a la mezcla racémica de ambos isómeros. Los términos "piridil" o "piridin" tal como se usan aquí sólo o en combinación con otros términos, se refieren a un radical piridilo unido a un grupo químico especificado en la posición 2-, 3-, ó 4-, en el que dicho radical piridilo no está sustituido o está sustituido con halógeno, hidroxi, amino, alquilo C?-C4 y alcoxi C?-C4. Preferiblemente, el radical piridilo es 2- ó 3-piridilo no sustituido. Más preferiblemente el radical piridilo es 2-piridilo no sustituido . Las fórmulas químicas genéricas a las que se hace referencia aquí incluyen expresamente sólo aquellas combinaciones de sustituyentes que dan lugar a la formación de estructuras químicas estables. Una estructura química estable es la que mantiene su integridad estructural cuando se usa en las condiciones de reacción descritas aquí. En general tales estructuras serán estables a una temperatura de aproximadamente 0°C durante un periodo de al menos un día. Tales estructuras químicas estables serán fácilmente identificadas por las personas con un conocimiento práctico normal de la técnica de la síntesis química orgánica. Como también podrán apreciar las personas con un conocimiento práctico normal de la técnica, hay varios modos aceptables de nombrar los compuestos químicos a los que se hace referencia en la presente memoria. Aunque se cree que la nomenclatura que se ha usado es clara y sin ambigüedades, puede haber casos en los que las fórmulas químicas y los nombres químicos pueden estar sometidos a diferentes interpretaciones. En estos casos, se establece expresamente que las estructuras que se muestran en las fórmulas son las válidas. Los procedimientos de esta invención, agrupados en esquemas de síntesis, proporcionan rutas de síntesis eficientes de las metanaminas sustituidas con a-cicloalquilalquilo enantioméricamente puras. Estos procedimientos se pueden realizar ventajosamente a escala industrial. El material de partida usado en los procedimientos de esta invención es a-pineno. Aunque los procedimientos preferidos de esta invención usan (S) -(-) -a-pineno, se debe entender que se puede usar otro enantiómero para obtener un producto final de cicloalquilalquil-piridin-metanamina con la correspondiente estereoquímica. Ambos estereoisómeros del a-pineno (es decir (R) -(+) -a-pineno y (S)-(-)-a-pineno) tienen un precio relativamente módico y están comercialmente disponibles en lotes a granel con diferentes purezas enantioméricas (por ejemplo, en la firma Aldrich Chemical Company, Mil aukee, Wl) . Típicamente el a-pineno disponible comercialmente se puede obtener con un exceso enantiomérico de al menos aproximadamente 70-95%. El a-pineno comercial preferido para uso en los procedimientos descritos aquí tiene aproximadamente 93% de exceso enantiomérico de (S) -(-) -a-pineno. De forma ventajosa, la pureza enantiomérica del material de partida se mantiene, y en algunos casos se mejora, durante los procedimientos de esta invención. Por tanto, cuanto mayor es el exceso enantiomérico del a-pineno usado inicialmente, mayor será el exceso enantiomérico de la metanamina sustituida con a-cicloalquilalquilo resultante. El exceso enantiomérico del a-pineno disponible comercialmente se puede enriquecer opcionalmente de forma adicional usando métodos conocidos, tales como el método descrito por Brown y otros, J. Org. Chem., 47, páginas 4583-84 (1982). Antes de ser sometido a oxidación en los procedimientos de esta invención, se prefiere que el material de partida a-pineno contenga un exceso enantiomérico superior a aproximadamente 90%. Preferiblemente, el exceso enantiomérico es mayor que aproximadamente 93% y más preferiblemente, el exceso enantiomérico es mayor que aproximadamente 97%. Más preferiblemente, el exceso enantiomérico del material de partida a-pineno es superior a aproximadamente 98%. En los procedimientos de esta invención, el a-pineno se convierte en la correspondiente (R) - o
(S) -2-hidroxi-3-?inanona. En este procedimiento, se prefiere la producción del isómero (R) de 2-hidroxi-3-pinanona (derivado del (S) -(-) -a-pineno como se muestra a continuación en el Esquema 1). La 2-hidroxi-3-pinanona es un conocido compuesto auxiliar quiral para la síntesis enantioselectiva de a-aminoácidos, pero su utilidad en las síntesis asimétricas ha estado limitada, debido en parte a la limitada disponibilidad de la misma con alto exceso enantiomérico y a su prohibitivamente alto coste comercial. Previamente, no existió ningún modo eficiente, ampliable a escala y de coste efectivo para producir 2-hidroxi-3-pinanona a partir del a-pineno. De hecho, la única ruta publicada para obtener la 2-hidroxi-3-pinanona a partir del a-pineno es la oxidación del a-pineno con permanganato de potasio en solución acuosa de acetona (R. G. Carlson y J. K. Píerce, J. Org. Chem., 36, páginas 2319-24 (1971)). Este método no ha sido utilizado comercialmente porque no es susceptible de ampliación de escala y el rendimiento informado es variable y modesto (32-48%) . Adicionalmente la secuencia de reacciones publicada es potencialmente explosiva y por tanto demasiado peligrosa para tomarla en consideración como procedimiento a gran escala (L. Bretherick, Handbook of Reactive Chemical Hazards, 4d ed. página 1295 (Butterwórth í Co., 1990)). Los procedimientos de esta invención proporcionan dos nuevas rutas de síntesis para producir 2-hidroxi-3-pinanona a partir del a-pineno.
Estas dos secuencias de reacción se resumen en el
Esquema 1
Una ruta proporciona una secuencia de oxidación en dos etapas, que incluye la cis-dihidroxilación del a-pineno usando cantidades catalíticas de osmato de potasio, seguida de la posterior oxidación del diol a hidroxicetona. Específicamente, la primera etapa de este procedimiento usa una mezcla de a-pineno, piridina, óxido de 4-metilmorfolina y osmato de potasio dihidratado en acetona acuosa, que se hace reaccionar a una temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 60°C (temperatura de reflujo) durante un periodo desde aproximadamente 10 horas hasta varios días, pero preferiblemente la mezcla de reacción se somete a reflujo desde aproximadamente 10 horas hasta aproximadamente 48 horas. Preferiblemente la mezcla de reacción se mantiene a reflujo desde aproximadamente 10 horas hasta aproximadamente 40 horas, y más preferiblemente desde aproximadamente 20 horas hasta aproximadamente 35 horas. Se ha descubierto que se pueden usar en la reacción de dihidroxilación cantidades tan pequeñas como aproximadamente 0,002 equivalentes de osmio sin pérdida de eficiencia. Se encontró, que el N-metilmorfolina-N-óxido (NMO) acuoso que no es caro es tan efectivo como el NMO sólido anhidro en esta reacción. La dihidroxilación se puede llevar a cabo a altas concentraciones (hasta aproximadamente 1,5 M) sin ningún efecto adverso, lo que hace de forma ventajosa que ésta sea una reacción de volumen eficiente. Preferiblemente en esta etapa del procedimiento se usan los siguientes reactivos: K2OS0. 2H?O (aproximadamente 0,002 equivalentes), NMO acuoso (aproximadamente 1,2 equivalentes), piridina (aproximadamente 1,2 equivalentes), y acetona/agua (en una proporción de aproximadamente 5:1). A la temperatura de reflujo se observa una conversión del 98% en aproximadamente 29 horas. Esta etapa de reacción típicamente da como resultado aproximadamente 85-95% de rendimiento de a-pineno cis-dihidroxilado . El único producto secundario identificado fue 2-hidroxi-3-pinanona (aproximadamente 5%-10% en condiciones estándar) , que es el producto final deseado en la secuencia de oxidación de dos etapas. Después de la dihidroxilación, el cis-diol se oxida adicionalmente a 2-hidroxi-3-pinanona usando DMSO activado por el complejo piridina. S03 en un disolvente apropiado. Preferiblemente se usa también un exceso de trietilamina y el disolvente preferido es cloruro de metileno. Se ha descubierto que estos reactivos de oxidación dan como resultado un procedimiento económico que se puede realizar fácilmente y que produce el producto deseado con alto rendimiento. La temperatura de reacción debe estar preferiblemente entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 25°C, pero más preferiblemente entre aproximadamente 10°C y aproximadamente 25°C. Preferiblemente, los reactivos están presentes en las siguientes cantidades aproximadas: piridina. S03 (3 equivalentes) , DMSO (7-8 equivalentes) y trietilamina (4 equivalentes) . Aunque en esta invención se contemplan todos los medios convencionales para aislar la 2-hidroxi-3-pinanona, se ha encontrado que el producto se puede aislar más fácilmente con una alta pureza por destilación (con rendimientos que varían desde aproximadamente 70% a aproximadamente 85%) . En una escala de 500 g, esta secuencia de reacciones dio como resultado un rendimiento global de aproximadamente 76%. La secuencia de reacciones de dos etapas a partir del a-pineno hasta la 2-hidroxi-3-pinanona descrita anteriormente da como resultado un producto que tiene la misma pureza óptica que el material de partida, lo que indica que la pureza óptica se mantiene durante estas transformaciones. Como una alternativa a la reacción de oxidación de dos etapas, esta invención proporciona también una ruta de una etapa que también obtiene 2-hidroxi-3-pinanona enantioméricamente pura a partir del a-pineno. Como intento inicial, se siguió un protocolo convencional usando permanganats de potasio en acetona/agua (véase R. G. Carlson y J. K. Pierce, citados anteriormente) . La reacción llegó hasta el producto esperado, pero dio como resultado un rendimiento moderado del 42% de 2-hidroxi-3-pinanona (aproximadamente la mitad del rendimiento global obtenido usando la secuencia de oxidación de dos etapas descrita anteriormente) . Adicionalmente, esta secuencia de reacción es potencialmente explosiva y por tanto demasiado peligrosa para uso en gran escala (como se ha indicado antes). Se ha descubierto que el rendimiento de 2-hidrox?-3-pinanona se puede igualar o mejorar a la vez que se evitan los riesgos en cuanto a la seguridad, realizando la reacción de oxidación de una etapa con permanganato de potasio con un catalizador de transferencia de fase en un disolvente apropiado. Es bien conocido que las oxidaciones con catalizadores por transferencia de fase tienden a ser impracticables a escala comercial a causa de que el dióxido de manganeso precipita como sólido finamente dividido que es difícil de filtrar fuera de la mezcla de reacción. Aunque en principio, sería posible estabilizar los distintos productos intermedios de manganeso para prevenir su desproporción molecular a dióxido de manganeso (por ejemplo por formación de complejos con ácido polifosfórico) y para regenerar electroquímicamente el permanganato, en la práctica esta estabilización es muy difícil de conseguir. Se ha encontrado en esta invención sorprendentemente que la reacción con transferencia de fase del a-pineno se realiza suavemente bajo las condiciones descritas aquí .. Los disolventes apropiados para la etapa de oxidación con transferencia de fase son disolventes mezclas de un disolvente orgánico/agua en los que la proporción de disolvente orgánico a agua está entre aproximadamente 1:5 hasta aproximadamente 5:1. Los disolventes orgánicos adecuados incluyen, pero no están limitados a ellos, hidrocarburos clorados (tales como cloruro de metileno y dicloroetano) , xileno y tolueno. El disolvente preferido para uso en esta etapa del procedimiento es cloruro de metileno/agua en una proporción de aproximadamente 1:1. Los catalizadores de transferencia de fase útiles en los procedimientos de esta invención son los que tienen grandes constantes de extracción e incluyen, pero no están limitados a ellos, amonio cuaternario, sales de fosfonio y arsonio, éteres corona y poliéteres lineales (tales como éteres dialquílicos de polietilenglicol) . Los catalizadores de transferencia de fase preferidos para esta etapa de reacción son sales de amonio cuaternario, y más preferiblemente el catalizador de transferencia de fase es cloruro de metil-tributil-amonio . En un procedimiento adicional de esta invención, se condensa 2-hidroxi-3-pinanona quiral con una amina primaria usando un catalizador ácido de Le is en tolueno o metil-t-butil-éter para producir la correspondiente cetimina, como se muestra en el Esquema 2:
Eaquraa 2
en el que: R2 se selecciona dentro del grupo constituido por un anillo de fenilo o naftilo no sustituido o sustituido en el que los sustituyentes del anillo se seleccionan dentro del grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, alquilo C?-C4 y alcoxi C?-C4; 3-metil-1,2, 4-oxadiazsl-5-ilo; 2- ó 3-tienilo; 2-, 3-, ó 4-piridilo no sustituido o sustituido con halógeno, hidroxi, amino, alquilo C?-C4 y alcoxi C?-C4; 2-imidazol, no sustituido o sustituido en el nitrógeno con metilo; 2-tiazol, no sustituido o sustituido en la posición 4 con metilo; -C(0)R3; -CH20 (alquilo CL-C4); -CH2S (alquilo C1-C3) ; CH2S02 (alquilo C1-C3) ; -CH2NH2; -CH2NHS02 (alquilo d-C3)2; y -CH20C(0)NH (alquilo C1-C3) ; y R3 se selecciona dentro del grupo constituido por alquilo C1-C3, fenilo y l-metilimidazol-2-ilo . Preferiblemente, R2 se selecciona entre 2- , 3-, ó 4-piridilo en el que dicho piridilo no está sustituido o está sustituido con halógeno, hidroxi, amino, alquilo C?-C4 y alcoxi C?-C4. Preferiblemente, R2 es 2-, ó 3-piridilo no sustituido. Más preferiblemente, R2 es 2-piridilo no sustituido. La amina primaria preferida para uso en la reacción que se muestra en el Esquema 2 es piridil-metila ina y más preferiblemente 2- (aminometil) -piridina. La estereoquímica que se muestra en el anterior Esquema 2 ilustra la reacción de condensación de la (R) -hidroxi-pinanona con una amina primaria. Las personas con conocimientos prácticos normales de la técnica pueden apreciar que la reacción de condensación funciona igualmente bien usando el isómero (S) de la hidroxi-pinanona. Reacciones de condensación similares a las mostradas en el Esquema 2 han sido publicadas previamente usando benceno como disolvente y BF3.Et20 como catalizador. Sin embargo el benceno no está recomendado en los procedimientos de fabricación a causa de su toxicidad y el eterato de trifluoruro de boro no es compatible con el equipo normal del laboratorio a causa de sus inherentes propiedades corrosivas. De forma ventajosa, se ha encontrado en esta invención que el uso del tolueno o del metil-t-butil-éter da como resultado una reacción eficiente y económica para uso en escala industrial. Preferiblemente, la reacción de condensación en tolueno o metil-t-butil-éter se lleva a cabo a temperatura de reflujo durante desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 4 horas, con separación azeotrópica de agua. Aunque la reacción de condensación se puede realizar sin un catalizador, los rendimientos son típicamente bajos (es decir por debajo de aproximadamente 50%) . Por tanto, se prefiere el uso de un catalizador de ácido de Lewis. Los catalizadores de ácido de Lewis preferidos son isopropóxido de titanio, cloruro de tionilo y ácido acético. El cloruro de tionilo es el más preferido. Cuando el isopropóxido de titanio es el catalizador de ácido de Lewis, la reacción transcurre mejor si se usa al menos aproximadamente 10 % en moles de isopropóxido de titanio. Se ha descubierto que el uso de menores cantidades de isopropóxido de titanio (por ejemplo 1-5%) aumenta el tiempo de reacción y tiende a disminuir la calidad del producto cetimina. La cantidad más preferida de cloruro de tíonilo es desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 5%. Una vez que el disolvente se separa de la mezcla de reacción, la cetimina bruta se puede usar directamente en la siguiente etapa. La cetimina producida en el Esquema 2 se puede someter a alquilación estereoselectiva usando el método que se muestra en el Esquema 3.
Esquaaa 3
en el que Ri es - (CH2)n-cicloalquilo, en el que dicho cicloalquilo no está sustituido o está sustituido con alquilo C?-C4, alcoxi C?-C4, hidroxi, amino o halógeno; R2 se selecciona dentro del grupo constituido por un anillo de fenilo o naftilo no sustituido o sustituido en el que los sustituyentes del anillo se seleccionan dentro del grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, alquilo C?-C y alcoxi C?-C4; 3-metil- 1,2, 4-oxadiazol-5-ilo; 2- ó 3-tienilo; 2-, 3-, ó 4-píridilo no sustituido o sustituido con halógeno, hidroxi, amino, alquilo C?-C4 y alcoxi C?-C4; 2-imidazol, no sustituido o sustituido en el nitrógeno con metilo; 2-tiazol, no sustituido o sustituido en la posición 4 con metilo; -C(0)R3; -CH20 (alquilo C1-C4); -CH2S (alquilo C1-C3) ; CH2S02 (alquilo C1-C3) ; -CH2NH2; -CH2NHS02 (alquilo C!-C3)2; y CH2OC (O)NH (alquilo Ci-C2) ; R3 se selecciona dentro del grupo constituido por alquilo C1-C3, fenilo y l-metilimidazol-2-ilo; n es un número entero de 0-4; y LG es un grupo lábil. Ejemplos de grupos lábiles (LG) adecuados para el procedimiento mostrado en el Esquema 3 incluyen los grupos lábiles convencionales que serán fácilmente identificados por aquellos que tienen un conocimiento práctico normal de la técnica. Por ejemplo los grupos lábiles comunes para reacciones de sustitución nucleófilas, tales como las descritas en el Esquema 3 están descritos en los libros de texto de química orgánica, tal como el de J. March Advanced
Qrganic Chemistry: Reactions, Mechanis s and
Structure, 3* ed. John Wiley & Sons (1985) . Los grupos lábiles preferidos incluyen grupos lábiles haluros y sulfonilo (tales como tosilatos, brosilatos, nosilatos, mesilatos, triflatos, nonaflatos y treslatos) . Los grupos lábiles más preferidos son yoduro y bromuro. Preferiblemente R> es ciclohexilmetilo, en el que el ciclohexilo no está sustituido o está sustituido con alquilo Cj.-C4, alcoxi C?-C4, hidroxi o halógeno (y más preferiblemente, Ri es ciclohexilmetilo, no sustituido o sustituido con hidroxi o halógeno y más preferiblemente Ri es ciclohexilmetilo no sustituido) . Preferiblemente, R2 se selecciona entre 2-, 3-, ó 4-piridilo en el que dicho piridilo no está sustituido o está sustituido con halógeno, hidroxi, amino, alquilo C?-C4 y al'coxi C?-C4. Preferiblemente, R2 es 2-, ó 3-piridilo no sustituido. Más preferiblemente, R2 es 2-piridilo no sustituido. Las cetiminas preferidas de fórmula (I) son las que tienen la estructura de las fórmulas (II), (III) y (IV) :
(II) (Ul) (IV)
Aunque se conocen ejemplos limitados de alquilación de cetiminas que usan haluros de alquilo (véase por ejemplo Aiqiao y otros citados antes) se usan típicamente de forma significativa más de 2 equivalentes del haluro de alquilo y la reacción se efectúa a una temperatura extremadamente baja (típicamente alrededor de -78°C) . Estas condiciones hacen que las reacciones convencionales de alquilación de las cetaminas sean caras e impracticables a escala comercial. Sorprendentemente se ha descubierto en esta invención que la reacción mostrada en el Esquema 3 es un excelente procedimiento estereoselectivo que se puede realizar con menos haluro de alquilo y a una temperatura más alta que las conocidas previamente. La reacción del Esquema 3 comprende dos etapas: a) desprotonar la cetimina con una base fuerte, y después (b) hacer reaccionar aproximadamente 1 equivalente de la cetimina desprotonada con aproximadamente 1-2 equivalentes de un haluro de alquilo a una temperatura entre aproximadamente -20°C y aproximadamente 0°C. Las bases fuertes preferidas para esta reacción son la diisopropilamiduro de litio y el n-butil-litio (y más preferiblemente la base fuerte es n-butil-litio) . En esta etapa de reacción se prefiere usar aproximadamente 1 equivalente de un yoduro de cicloalquilalquilo a aproximadamente 2 equivalentes de un bromuro de cicloalquilalquilo. El yoduro de cicloalquilalquilo preferido es el yoduro de ciclohexilmetilo y el bromuro de cicloalquilalquilo preferido es el bromuro de ciclohexilmetilo . Aunque se puede usar cualquier disolvente apropiado (aprótico), se prefiere usar THF o metil-t-butil-éter . La cetimina de la fórmula (I) es un nuevo y útil producto intermedio en la formación de inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos, tales como varios 2-benzoxazoles, 2-benzotiazoles, 2-oxazolpiridinas y 2-tiazslpiridinas sustituidas. Usando la cetimina de fórmula (I) se puede obtener un deseado inhibidor de la biosíntesis de leucotrienos hidrolizando primero la cetimina para dar la amina quiral, NHRLR2, uniendo después la amina quiral con un heterociclo apropiadamente derivatizado usando métodos conocidos (por ejemplos los descritos en la patente de Estados Unidos comúnmente cedida 5.296.486, expedida, el 22 de marzo de 1994, y en Lazer y otros, J. Med. Chem. 37, páginas 913-23 (1994) . La hidrólisis del nuevo producto intermedio de cetimina (I) da una metanamina sustituida con a-cicloalquilalquilo enantioméricamente pura de fórmula (V) (que se muestra a continuación en el Esquema 4) :
(!) cv>
en el que R1-R3 y n son como se ha definido anteriormente (incluyendo las definiciones preferidas de estos radicales) . La metanamína sustituida con a-cicloalquilalquilo de fórmula (V) preferida, es la a-ciclohexilmetil-2-piridin-metanamina. La reacción de hidrólisis del Esquema 4 se puede realizar usando la metodología convencional. Sin embargo, se ha encontrado que la hidrólisis por medio de un ácido no es particularmente efectiva. Por ello, se prefiere la hidrólisis por medio de una base y más particularmente la hidrólisis por medio de una base usando hidrocloruro de hidroxilamina (preferiblemente, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1,5 equivalentes). Este y otros medios de hidrólisis son bien conocidos por las personas con conocimientos prácticos normales de la técnica. Una vez obtenida, se puede purificar adicionalmente la amina de la fórmula (V) usando técnicas conocidas. En esta invención se ha preferido especialmente el enriquecimiento por la formación de la sal diastereoisómera. La sal se forma haciendo reaccionar una cantidad apropiada de amina con un ácido en un disolvente apropiado. Ejemplos de disolventes apropiados incluyen agua, acetato de etilo, isopropanol y otros alcoholes. Ejemplos de ácidos apropiados incluyen ácido tartárico y ácido bromocanfosulfónico. Preferiblemente la sal formada es una sal tartrato en la que están presentes aproximadamente 0,5-1,5 equivalentes de tartrato por cada equivalente de amina (y preferiblemente 0,5-1 equivalentes de tartrato por cada equivalente de amina) . En esta invención se prefiere la formación del hemitartrato (conocido también como el semitartrato) y de la sal monotartrato de la amina (V) . En todas las etapas de reacción anteriormente mencionadas, el progreso de las reacciones se puede medir por métodos bien conocidos, tales como NMR, HPLC y cromatografía en capa fina. Después de cada etapa de reacción, los productos intermedios se pueden purificar adicionalmente (si se desea) usando métodos conocidos, tales como cristalización en un sistema disolvente apropiado o destilación.. La descripción de todos los documentos publicados citados anteriormente (que incluyen pero no se limitan a ellas, las patentes y publicaciones científicas) se incorpora aquí expresamente como referencia. Aunque los siguientes ejemplos se refieren exclusivamente al uso del (S) -(-) -a-pineno para producir metanaminas sustituidas con (S)-a-ciclohexilalquilo se podrá apreciar por aquellos que tienen un conocimiento práctico normal de la técnica que esta invención se puede extender fácilmente a producir el enantiómero opuesto del producto final (es decir, la metananina sustituida con (R)-a-ciclohexilalquilo) empezando a partir del otro enantiómero del a-pineno (es decir, el (R)-(+)-a-pineno) . Los siguientes ejemplos se proporcionan para aclarar la invención descrita aquí. Estos ejemplos muestran varias etapas del procedimiento de la presente invención y no pretenden ser de ningún modo limitativos del alcance de la invención.
Ejemplos
Métodos generales
Cromatografía de gases (GC) El (-) -a-pineno se analizó usando cromatografía de gases quiral para comprobar su pureza enantio érica. El análisis se hizo empleando un cromatógrafo de gases capilar Perkin El er Sigma 2000 con detector de ionización de llama. Se inyectó una muestra de un tamaño de 0,5 µl en una columna Supelco con B-ciclodextrina 110 (0,25 x 30 m) a 60°C (isotérmica) con un caudal de 1 ml/min.
Croma tografí a de líquidos (HPLC ) El análisis por HPLC quiral se hizo usando un sistema Rainin Dynamax con un detector UV a 254 nm. La columna Chiralpak AD (Daicel Chemical Ind. Ltd, 0,46 x 25 cm) usada para el análisis de la amina, se adquirió a Chiral Technologies Inc. 730 Springdale Dr. P.O. Box 564, Exton P.A. (teléfono: 800-624-4725) . El sistema disolvente estuvo constituido por hexanos que contienen 5% de etanol anhidro y 0,5% de dietila ina. Se usó a un caudal de 1,0 ml/min.
Ejemplo 1: Oxidación del a-pineno usando un catalizador de transferencia de fase
Una solución de a-pineno en dos fases en cantidades iguales de cloruro de metileno y agua se trató con 5% en peso de cloruro de metil-tributil-amonio. La mezcla enfriada se trató con permanganato de potasio en porciones. La fracción orgánica se recogió y concentró para obtener el producto deseado que se purificó posteriormente por destilación fraccionada. En un reactor vitrificado de 189,25 litros se cargaron 55 litros de agua desionizada, 55 litros de cloruro de metileno, 748 g de cloruro de metil-tributii-amonio al 70% (5% en peso) y 11,0 kg de S-(-) -a-pineno (80,77 moles). La mezcla se enfrió hasta aproximadamente 0°C (temperatura de la camisa aproximadamente -5°C) . Se añadieron a ella, 24,2 kg de permanganato de potasio (153,1 moles) por medio de un dispensador de acero inoxidable unido a la boca de hombre. Esta adición se hizo de tal manera que se mantuvo una temperatura de reacción de 2-5°C. Cuando se completó la adición, la temperatura de la camisa del reactor se fijó en -2°C y la mezcla de suspensión de reacción se agitó durante 15 horas. Se trató una pequeña muestra de reacción para comprobar si se había completado la reacción porque la mezcla de reacción maatenía un color violeta, lo que parecía indicar que todavía estaba presente un exceso de KMn0. El material se examinó por LH-NMR. El material bruto pareció estar bastante limpio, conteniendo tolueno que se usó en el tratamiento. Se añadieron entonces al reactor 55 litros de tolueno y se agitó la suspensión durante 30 minutos. La fracción orgánica se recogió y los sólidos que quedaron en el reactor se lavaron con 2 x 55 litros de tolueno. La fracción orgánica se lavó entonces con 60 litros de agua desionizada. El pH de los líquidos de lavado agotados se comprobó con papeles de ensayo ColorpHast de 0-14 y se encontró que el valor de pH era <8. Las fases orgánicas reunidas se concentraron hasta volumen de aproximadamente 50 litros en el reactor. El reactor se drenó y los líquidos orgánicos se concentraron adicionalmente en un evaporador rotatorio. Con esto se consiguieron 6,25 kg de un aceite amarillo. El aceite bruto se destiló a través de una columna Vigreaux usando un aparato de vidrio del laboratorio para obtener el cetoalcohol deseado. Rendimiento: 5,7 kg, 42% (93,5% de exceso enantiomérico determinado por análisis de cromatografía quiral de gases quiral) base: pineno.
Ejemplo 2: Dihidroxilación/oxidación del a-pineno usando osmato de potasio dihidratado.
A. Descripci ón general de la etapa de dihi droxi lación : Preparación del (1R, 2R, 5R) - (+) -2-hídroxí -3-pinanodiol
Una mezcla de (S) -(-) -a-pineno, piridina, óxido de 4-metilmorfolina y osmato de potasio dihidratado en acetona y agua se agitó a reflujo durante aproximadamente 40 horas. La mezcla de reacción se diluyó con metil-t-butil-éter y hexanos y se lavó con ácido cítrico acuoso, bicarbonato de sodio acuoso y cloruro de sodio acuoso. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío para proporcionar (IR, 2R, 5R) -(+) -2~hidroxi-3-pinanodiol con buen rendimiento y pureza.
B. Descripción general de la etapa de oxi daci ón : Preparación de la (IR, 2R, 5R) - (+) -2-hi droxi -3-pinanona .
Una solución de (IR, 2R, 5R) - (+) -2-hidroxi-3-pinanodio 1 y trietilamina en metilsulfóxido y cloruro de metileno se trató con trióxido de azufre/piridina mientras se mantenía la temperatura de reacción a 25°C o por debajo. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico. Los líquidos de lavado acuosos se saturaron con cloruro de sodio y se extrajeron de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se diluyeron con hexanos y se lavaron con ácido clorhídrico y cloruro de sodio acuoso. Después de secar sobre sulfato de magnesio, la fase orgánica se concentró a vacío. La destilación del residuo proporcionó el compuesto del epígrafe con buena pureza.
C. Dihidroxilación del a-pineno
En un matraz de 12 litros equipado con un agitador mecánico en su parte superior, un condensador, entrada de nitrógeno y manta de calefacción se cargaron 500 g de S- (-) -a-pineno (3,67 moles), 2,70 g de osmato de potasio (VI) dihidratado
(0,2 % en moles, 7,34 milimoles), 857 g de N-metil-morfolina-N-óxido (60% en peso en agua, 1,2 equivalentes), 335 mi de piridina (1,2 equivalentes), 2,2 litros de acetona y 245 mi de agua desionizada. La mezcla turbia se agitó y se mantuvo a reflujo durante 44 horas. Se sacó una pequeña muestra de la mezcla y se comprobó por GC la presencia de a-pineno. La mezcla de reacción se diluyó con 6,0 litros de metil-t-butil-éter y 1,2 litros de hexanos. Se separaron las capas y la fracción orgánica se lavó con 4 x 2,0 litros de ácido cítrico acuoso al 10%. La fracción orgánica se lavó entonces con 2,0 litros de NaHC03 acuoso saturado, seguido por 1,0 litros de NaCl acuoso saturado, y después se secó sobre 100, Og de MgS04. Las fases orgánicas filtradas se concentraron entonces hasta sequedad en un evaporador rotatorio para obtener un aceite verde oscuro.
Rendimiento: 562 g, 90% rendimiento; base: a-pineno La ^H-NMR estuvo en concordancia con los ejemplos de las publicaciones sobre el diol deseado.
D. Oxidaci ón del pinanodi ol con tri óxido efe az ufre/pi ridina
En un matraz de 12 litros equipado con un agitador mecánico, entrada de nitrógeno, un termopar y baño de hielo para enfriamiento se añadieron 562,0 g del diol (Ejemplo 2C; 3,30 moles) disueltos en 1770 mi de DMSO (7,6 equivalentes) y 1770 mi de cloruro de metileno y la reacción se enfrió hasta 14°C. Se añadieron a esto, 1833 mi de trietilamina (4 equivalentes), seguidos por 1570 g del complejo trióxido de azufre/piridina (3 equivalentes) en porciones, manteniendo la temperatura por debajo de 20°C (tiempo total de adición 70 minutos) . Se agitó la mezcla en el baño de hielo durante 1 hora y la cromatografía en capa fina (TLC) (CH3OH al 5% en CH2C12, sílice, PMA vis.) indicó que no estaba presente ningún material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con 5, 6 mi de acetato de etilo y se lavó con 2 x 2,8 litros de HCl 0,5 N. La capa acuosa se saturó con 2,5 kg de NaCl y se extrajo con 2 x 2,4 litros de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se trataron con 3, 0 litros de hexanos y se lavaron con 2 x 5, 6 litros de HCl 0,5 N y 2 x 100 mi de solución saturada de NaCl. Las fases orgánicas se secaron sobre aproximadamente 15 g de MgS0 , se filtraron y se concentraron hasta un aceite pardo. Rendimiento bruto: 564,04 g, 100% rendimiento; base:diol. El material se destiló a través de una columna Vigreaux de 30 cm @ 3-4 mm de Hg. Se recogieron dos fracciones principales que destilan a 100°-104°C° Rendimiento neto: 471,41 g, 85% rendimiento; base: diol (76%; base: a-pineno). Los espectros XH-NMR de ambas fracciones fueron muy netos y concordantes con el del producto deseado. XH-NMR (CDC13, 270 MHz): d 2,60-2,58 (m, 2H) ; 2,48-2,41 (m, 2H, 1H es intercambiable); 2,12-2,09 (m, 2H) ; 1,66 (d, 1H, J=10,S Hz); 1,36 (s, 3H) ; 1,34 (s, 3H) ; 0,86 (s, 3H) . 13C-NMR (CDC13, 67,5 MHz): 5 213,96; 49,48; 42,76.; 39,00; 38,05; 28,17; 27,07; 24,95; 22, 63.
Ejemplo 3: Condensación de hidroxi-pinanona con amina primaria
A. Descripción general : Preparaci ón de (IR,
2R, 5R) ~ (+) -2-hidroxi -3- (2-plridilmetil ) -cetimina
Una mezcla de (IR, 2R, 5R) - (+) -2-hidroxi-3-pinanona, 2- (aminometil) -piridina y una cantidad catalítica de isopropóxido de titanio o cloruro de tionilo en tolueno se calentó a reflujo con separación azeotrópica de agua. La mezcla de reacción enfriada se filtró por gel de sílice y se concentró en vacío para obtener el compuesto del epígrafe con pureza adecuada para elaboración posterior.
B. Condensaci ón de 2- (aminometil ) -piri dina con (R) -hi droxi -pinanona usando i sopropóxido de ti tani o
En un matraz de 5 litros equipado con un agitador mecánico en la parte superior, N2, trampa
Dean-Stark y una manta de calefacción se cargaron
241,04 g de 2- (aminometil) -piridina (2,23 moles) 375,0 g de pinanona (Ejemplo 2D; 2,23 moles), 52,4 mi de Ti(0-i-Pr)4 (10 % en moles) y 1,6 litros de tolueno. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas en cuyo tiempo la reacción se vio que era completa por TLC (CH30H al 10% en CH2C12, Dragendorff, sílice) . La mezcla se enfrió a 30°C y se filtró a través de 375 g de gel de sílice. La torta del filtro se lavó con 2,2 litros de tolueno. El filtrado y el líquido de lavado reunidos se evaporaron hasta sequedad en un evaporador rotatorio. Al residuo se le añadieron 500 mi de THF y se evaporó como anteriormente. El procedimiento se repitió de nuevo para obtener la imina deseada como un aceite naranja. Rendimiento: 555,39 g, 96,4% rendimiento; base: pinanona
C. Condensación de 2- (aminometil) -piridina con (R) -hidroxi -pinanona usando cloruro de tionilo
En un matraz de 5 litros equipado con un agitador mecánico en la parte superior, N2, trampa de Dean-Stark, embudo de adición y una manta de calefacción se cargaron 241,0 g de 2- (aminometil) -piridina (2,23 moles), 375,0 g de pinanona (como la del Ejemplo 2D; 2,23 moles), y 1,6 litros de tolueno. A esto se añadió lentamente una solución de SOCl2 (8,1 mi, 0,11 moles) en 50 mi de tolueno. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 5 horas en cuyo tiempo la reacción se vio que era completa por TLC (CH3OH al 10% en CH2C12, Dragendorff, sílice) . La solución parda resultante se evaporó luego hasta sequedad en un evaporador rotatorio. Al residuo se le añadieron 500 mi de THF y se evaporó como anteriormente. El procedimiento se repitió de nuevo para obtener la imina deseada como un aceite naranja. Rendimiento: 555,3 g, 96% rendimiento; base: pinanona :H-NMR (CDC13, 270 MHz): d 8,51-8,48 (m, 1H) ; 7,63 (d,lH, J-1,8, 7,7 Hz); 7,49 (d, 1H, J-8,1 HZ) ; 7,14-7,09 (m,lH); 4,60 (t aparente, 2H) ; 2,86 (s ancho, 1H, intercambiable); 2,57 (s ancho, 2H) ; 2,33-2,29 (m, 1H) ; 2 , 08-2, 00 (m, 2H) ; 1,55 (d, 1H, J-10,8 HZ); 1,53 (s, 3H) ; 1,29 (s, 3H) ; 0,82 (s, 3H) .
13C-NMR (CDCI3, 67,5 MHZ): d 177,62; 160,15; 148,96; 136,59; 121,71; 56,26; 50,22; 38,52; 38,30; 33,94; 28,39; 28,17; 22,81.
Ejemplo 4: Alquilación e hidrólisis de la cetimina
A . Descripción general : Preparación de a-ci cl ohexilmeti l -2-piridin -metanamina
A una solución de (IR, 2R, 5R) - (+) -2-hidroxi-3- (2-piridin-metil) -cetimina en tetrahidrofurano se le añadió n-butil-litio (2 equivalentes) en hexanos mientras se mantenía la temperatura de reacción de 10° a 5°C. La solución del dianión de color rojo fuerte se trató con bromuro o con yoduro de ciclohexil etilo . La mezcla resultante se agitó de -10° a 5°C durante aproximadamente 16 horas, tras lo cual se paró la reacción con cloruro de amonio acuoso. La fase orgánica se mezcló con etansl e hidrocloruro de hidroxilamina acuoso y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 horas. Se añadió ácido clorhídrico y la mezcla resultante se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se hizo básica con hidróxido de amonio y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para obtener el compuesto del epígrafe.
B. Alquilación e hidrólisis de la cetimina quiral
En un matraz de 12 litros, con camisa, equipado con un agitador mecánico en la parte superior, N2, un embudo de adición, un termopar y una tubería de enfriamiento recirculante dentro de la camisa se cargaron 538,90 g de imina (Ejemplo 3B; 2,08 moles) y 5,5 litros de THF. Se enfrió la solución hasta aproximadamente -10°C y se añadieron durante 2,5 horas 1,67 litros de n-butil-litio 2,5 M (2 equivalentes) manteniendo la temperatura de la reacción a -5°C o por debajo. La solución resultante se agitó de -10 a 5°C durante 1 hora, se añadieron luego 536,1 g de yoduro de ciclohexilmetilo (1,15 equivalentes) durante 1 hora manteniendo la temperatura de la reacción a -5°C o por debajo. Se agitó de -10 a 5°C durante 16 horas, después se comprobó por TLC en cuanto a consumo completo de la imina (sílice, CH3OH al 10% en CHC13, PMA vis.). La reacción se consideró que era completa, por ello se añadieron durante 30 minutos, 1,5 litros de solución acuosa saturada de NH4C1, manteniendo la temperatura de reacción a -3°C o por debajo. Una vez que la adición fue completa, se calentó la mezcla de reacción a 5°C y se filtró. Se separaron las capas de filtrado y se cargaron las fases orgánicas de nuevo en el recipiente de reacción. Se añadieron a éste 386 mi de etanol, 193 mi de agua desionizada y 173,90 g de hidrocloruro de hidroxilamina y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. A ésto se añadieron entonces 5,5 litros de HCl 1 N y se lavó con 3 x 2, 0 litros de acetato de etilo. Se añadieron a los lavados 600 mi de NH4OH concentrado. La reacción tenía un pH = 11. Se extrajo con 3 x 2,0 litros de CH2C12. Los extractos se secaron sobre 130 g de MgS04 y se concentraron hasta sequedad en un evaporador rotatorio para obtener el producto deseado como un aceite pardo. Rendimiento: 358,26 g, 84% rendimiento; base: imina. La HPLC quiral demostró que el material tiene el 90% de exceso enantiomérico. XH-NMR (CDC13, 270 MHz): d 8,49-8,47 (m, 1H) ; 7,59 (d,lH, J«l#8, 9,1 Hz); 7,32 (d, 1H, J-8,1 Hz) ; 7,12-7,07 (m,lH); 4,78 (dd, 1H, J- 2,1, 8,1 Hz) ; 2,71-0,86 (series complejas de m, 20H; incluyendo singletes a 1,52 (3H); 1,28(3H) ; 0,88 (3H) ) . 13C-NMR (CDCI3, 67,5 MHz) : d 179,29; 175,59; 163,44; 148,72; 136,62; 121,75; 121,19; 62,47; 53,38; 49,93; 45,44; 38,24; 34,60; 34,10; 33,49; 32,70;
28,51; 27,93; 27,27; 26,48; 26,38; 26,23; 25,24; 22,78; 20,82.
Ejemplo 5: Enriquecimiento enantiomérico de la a- alquil-a ina
A. Descripción general: Enriquecimiento enantiomérico de la (S) -a-ciclohexilmetil-2-piridin-metanamina usando ácido tartárico
Se trató una solución de la amina anterior en isopropanol con una solución de ácido L-tartárico en isopropanol y agua. El sólido cristalino resultante se recogió por filtración y se lavó con una mezcla de hexanos e isopropanol y se secó a vacío. Con ésto se consiguió el compuesto del epígrafe como un hemitartrato con pureza óptica adecuada para posterior elaboración.
B. Descripción general: Enriquecimiento enantiomérico de (S) -a-ciclohexilmetil-2-piridin-metanamina usando ácido bromocanfosulfónico
Se trató una solución de la amina bruta con una solución de ácido 3-bromo-8-canfosulfónico en acetato de etilo. El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo. La sal bruta se recristalizó en isopropanol, se lavó con acetato de etilo y se secó para obtener el compuesto del epígrafe como una sal 3-bromo-8-canfosulfonato con pureza óptica adecuada.
C. Enriquecimiento enantiomérico de (S) -a-ciclohexil -metil -2-piridin-metanamina usando ácido L-tartárico .
En un matraz de fondo redondo de 1 litro equipado con un agitador mecánico en la parte superior, y un embudo de adición, se cargaron 65,33 g de amina (Ejemplo 4B; 0,32 mol; corregidos para el contenido de THF residual por NMR) y 254 mi de isopropanol. En un matraz separado se cargaron 24,01 g de ácido L-tartárico (0,5 equivalente) y 21,78 g de agua desionizada. Cuando los sólidos estuvieron completamente disueltos, se añadieron 241 mi de isopropanol y se transfirió la mezcla al embudo de adición. La solución de ácido tartárico se añadieron gota a gota durante 20 minutos. Después de completar la adición, la suspensión espesa resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se recogieron los sólidos por filtración y se lavaron con 3 x 100 mi de isopropanol al 25%/hexanos. Se secó el sólido a vacío a temperatura ambiente durante 18 horas para obtener la sal deseada como un sólido blanco. Rendimiento: 69,84 g, 78% rendimiento; base: piridil-amina; 98% de exceso enantiomérico determinado por HPLC quiral.
D. Liberación de la amina a partir de la sal L -tartra to .
Se pusieron en un matraz 68,67 g de la sal tartrato (Ejemplo 5C; 0,246 moles) y se disolvieron en 100 mi de solución al 15% de NaOH y se añadieron 100 mi de tolueno. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo una vez más con 100 mi de tolueno. Los extractos de tolueno reunidos se lavaron con 2 x 100 mi de agua desionizada y 100 mi de solución saturada de NaCl, se secó la fase orgánica sobre 10. g de MgS0 y se concentró hasta sequedad en un evaporador rotatorio para obtener un aceite amarillo claro. Rendimiento: 45,46 g; 90,3% rendimiento; base: sal E. Enriquecimiento enantiomérico de (S) -a-ciclohexil -metil -2-p?ridin-metanamina usando ácido 3-bromo - 8 -can fosul fónico
En un matraz de fondo redondo de 5 litros equipado con un agitador mecánico y con entrada de nitrógeno, se cargaron 409,24 g de amina (Ejemplo 4B; 2,01 moles) disueltos en 500 mi de acetato de etilo. Se añadieron a esto 1,60 litros de una solución 1,25 M de ácido {+) -3-bromo-8-canfosulfónico en acetato de etilo. La solución se calentó moderadamente y se empezó a formar un precipitado. Se agitó la suspensión durante la noche a temperatura ambiente. Se filtró el precipitado y se lavó con 1,5 litros de acetato de etilo para dar un sólido blanco que se secó durante 20 horas bajo vacío a temperatura ambiente. Rendimiento bruto: se obtuvieron 674,83 g de sal con 89,8% de exceso enantiomérico determinado por HPLC quiral. La sal se recristalizó disolviendo el sólido en 7,50 litros de isopropanol y calentando a 83°C. Se retiró la manta de calefacción y se dejó que se enfriara la solución a temperatura ambiente dejándola estar toda la noche. Se recogieron los cristales por filtración y se lavaron con 1,25 litros de acetato de etilo. Se secó el sólido durante 72 horas bajo vacío a temperatura ambiente para obtener la sal como un sólido blanco. Rendimiento neto: 522,91 g; 77,5% de rendimiento; base: piridilamina; 98,8% de exceso enantiomérico determinado por HPLC quiral.
F. Liberación de la amina a partir de la sal 3-bromo-d-canfosulf ona to
Se pusieron en un matraz 52, 57 g de la sal del ácido 3-bromo-8-canfosulfónico (BCSA) (Ejemplo 5E) y se disolvieron en 100 mi de solución al 15% de NaOH y se añadieron 250 mi de tolueno. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo una vez más con 250 mi de tolueno. Se precipitó en el embudo de separación una suspensión espesa de cristales y se tuvieron que filtrar y lavar con tolueno. Los extractos de tolueno reunidos se lavaron con 2 x 100 mi de agua desionizada y con 2 x 100 mi de solución saturada de NaCl, se secó la fase orgánica sobre 10 g de MgS04, se filtró y se concentró hasta sequedad en un evaporador rotatorio. Rendimiento: 22,80 g, 100% rendimiento; base: sal Aunque se ha presentado hasta aquí un número de realizaciones de esta invención, es evidente que se puede alterar la construcción básica de esta memoria para proporcionar otras realizaciones que utilizan los procedimientos y composiciones descritos aquí. Por ejemplo, variaciones obvias de las etapas y productos intermedios del procedimiento de síntesis que se han descrito y puesto en ejemplos aquí pueden ser reconocidas fácilmente por las personas con conocimientos prácticos normales de la técnica. Esta solicitud expresamente contempla y se extiende a estas variaciones obvias. Se puede observar también que el ámbito de esta invención está definido por las siguientes reivindicaciones más que por las realizaciones específicas que se han presentado hasta aquí a modo de ejemplos.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes :
Claims (28)
1. Un procedimiento para producir cis-pinanodiol, caracterizado porque comprende la etapa de hacer reaccionar a-pineno con osmato de potasio catalítico en una solución de piridina, N-metilmorfolina-N-óxido y acetona acuosa.
2. Un procedimiento para producir 2-hidroxi-3-pinanona, caracterizado porque comprende la etapa de oxidar el cis-pinanodiol con DMSO activado con piridina. S03 y trietilamina en un disolvente apropiado.
3. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el disolvente es cloruro de metileno.
4. Un procedimiento para producir 2-hidroxi-3-pinanona, caracterizado porque comprende la etapa de oxidar a-pineno con permanganato de potasio usando un catalizador de transferencia de fase en un disolvente apropiado.
5. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el catalizador de transferencia de fase es una sal de amonio.
6. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la sal de amonio es cloruro de metil-tributil-amonio.
7. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el disolvente apropiado es cloruro de metileno/agua 1:1.
8. Un procedimiento para producir la cetimina de la 2-hidroxi-3-pinanona, caracterizado porque comprende la etapa de hacer reaccionar 2-hidroxi-3-pinanona con una amina primaria y un catalizador de ácido de Lewis en tolueno o metil-t-butil-éter.
9. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el catalizador de ácido de Lewis es isopropóxido de titanio o cloruro de tionilo.
10. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el catalizador de ácido de Lewis es isopropóxido de titanio presente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 15 por ciento en moles.
11. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el catalizador ácido de Lewis es cloruro de tionilo presente desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 5 por ciento en moles.
12. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la amina primaria es piridil-metilamina.
13. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la piridil-metilamina es 2- (aminometil) -piridina.
14. Un procedimiento para someter a alquilación la cetimina de 2-hidroxi-3-pinanona, caracterizado porque comprende las etapas de: (a) desprotonar la cetimina de 2-hidroxi-3-pinanona usando una base fuerte; y (b) hacer reaccionar aproximadamente 1 equivalente de la cetimina desprotonada con aproximadamente 1-2 equivalentes de un haluro de alquilo apropiado a una temperatura entre aproximadamente -20°C y aproximadamente 5°C.
15. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la base fuerte es n-butil-litio.
16. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque se hace reaccionar la cetimina desprotonada con 1 equivalente de un yoduro de cicloalquilalquilo o con 2 equivalentes de un bromuro de cicloalquilalquilo.
17. Un procedimiento para producir una (S)-a-cicloalquilalquil-2-piridin-raetanamina, caracterizado porque comprende la etapa de hidrolizar la correspondiente (S) -a-cicloalquilalquil-2-hidroxi-3-(piridin-metil) -cetimina con cloruro de hidroxiletilamina.
18. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 16 ó 17, caracterizado porque dicho cicloalquilalquilo es ciclohexilmetilo.
19. Un procedimiento para producir (S)-a-ciclohexilmetil-2-piridin-metanamina a partir de (S)-(-) -a-pineno, caracterizado porque , comprende las etapas de: (a) oxidar el (S) -a-pineno con permanganato de potasio usando un catalizador de transferencia de fase en un disolvente apropiado para formar (IR, 2R, 5R) - (+) -2-hidroxi-3-pinanona; (b) hacer reaccionar ( IR, 2R, 5R) - (+) -2-hidroxi-3-pinanona con 2- (aminometil) -piridina y un catalizador de ácido de Lewis en tolueno o metil-t-butil-éter para formar ( IR, 2R, 5R) - (+) -2-hidroxi-3-(piridin-metil) -cetimina; (c) desprotonar la (IR, 2R, 5R) - (+) -2-hidroxi-3- (piridin-metil) -cetimina usando una base fuerte; (d) hacer reaccionar aproximadamente 1 equivalente de la cetimina desprotonada con aproximadamente 1-2 , equivalentes de un haluro de ciclohexilmetilo a una temperatura entre aproximadamente -20°C y aproximadamente 5°C para formar a-cicloalquilalquil-2-hidroxi-3- (piridin-metil) -cetimina; y (e) hidrolizar la (S) -a-ciclohexilmetil-2-hidroxi-3- (piridin-metil) -cetimina.
20. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el catalizador de transferencia de fase de la etapa (a) es cloruro de metil-tributil-amonio; el catalizador de ácido de Lewis de la etapa (b) es isopropóxido de titanio -o cloruro de tionilo y la base fuerte de la etapa (c) es n-butil-litio .
21. El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 4, 19 ó 20, caracterizado porque comprende adicionalmente la etapa de purificar (S)-a-ciclohexilmetil-2-piridin-metanamina haciendo reaccionar (S) -a-ciclohexilmetil-2-piridin-metanamina con ácido L-tartárico en un disolvente apropiado para formar una sal tartrato.
22. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque se usan 0,5-1,5 equivalentes de ácido tartárico.
23. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque se usan 0.5-1-equivalentes de ácido tartárico.
24. Un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) (I) caracterizado porque Ri es - (CH2) n-cicloalquilo, en el que dicho cicloalquilo no está sustituido o está sustituido con alquilo C?~C4, alcoxi C?~C , hidroxi, amino o halógeno; R2 se selecciona dentro del grupo constituido por un anillo de fenilo o naftilo no sustituido o sustituido en el que los sustituyentes del anillo se seleccionan dentro del grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, alquilo C?-C4 y alcoxi C?-C4; 3-metil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo; 2- ó 3-tienilo; 2-, 3-, ó 4-piridilo no sustituido o sustituido con halógeno, hidroxi, amino/ alquilo C?-C4 y alcoxi CL-C4; 2-imida-zol, no sustituido o sustituido en el nitrógeno con metilo; 2-tiazol, no sustituido o sustituido en la posición 4 con metilo; -C(0)R3,* -CH20 (alquilo C?-C4) ; -CH2S (alquilo C1-C3) ; -CH2S02 (alquilo C1-C3) ; -CH2NH2; -CH2NHS02 (alquilo C?-C3)2; y -CH20C(0)NH (alquilo C1-C3) ; R3 se selecciona dentro del grupo constituido por alquilo C1-C3, fenilo y l-metilimidazol-2-ilo; y n es un número entero de 0-4.
25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque R2 se selecciona dentro del grupo constituido por 2-, 3-, ó 4-piridilo.
26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque tiene la estructura de la fórmula (II): di)
27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque tiene la estructura de la fórmula (III) : (III)
28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque tiene la estructura de la fórmula (IV): (IV)
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1996
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