MXPA96001994A - Profarmacos de derivados de paclitaxel - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a los nuevos derivados del paclitaxel, a su uso como agentes antitumorales, y a las formulaciones farmacéuticas que los contienen.
Description
PROFARMACOS DE DERIVADOS DE PACLITAXEL
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a los compuestos antitumorales. Más particularmente, la invención proporciona nuevos derivados de paclitaxel, las formulaciones farmacéuticas de los mismos, y su uso como agentes antitumorales. 0 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El Taxol (paclitaxel) es un producto natural extraído de la corteza de los árboles del tejo del ?e Pacífico, Taxus brevifolia. Este ha mostrado que tiene excelente actividad antitumoral en modelos animales in vivo, y estudios recientes han elucidado su modo único de acción, el cual involucra la polimerización anormal de. la tubulina y la interrupción de la mitosis. Este
~-. ha sido aprobado reciente para el tratamiento de cáncer de ovario y cáncer de mama avanzados, refractarios; y los estudios que involucran otros cánceres han mostrado resultados prometedores. Los resultados de los estudios clínicos con paclitaxel son revisados por numerosos autores 25 tales como por Rowinsky y Donehower en "La Farmacología Clínica y Uso de Agentes Antimicrotúbulos en Quimioterapia contra el Cáncer" ("The Clinical Pharmacology and Use of Ant imicrotubule Agents in Cáncer Chemotherapeutics" ) Pharmac. Ther . , 52:35-84, 1991; por Spencer y Faulds en "Paclitaxel, Una Revisión de sus Propiedades Farmacodinámicas y Farmacoc in éticas y Potencial Terapéutico en el Tratamiento de Cáncer" ("Paclitaxel, A Review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Potencial in the Treatment of Cáncer"), Druss, 48 (5) 794-847, 1994; y por K. C. Nicolaou y colaboradores - en "Química y Biología del Taxol" ("Chemistry and Biology of Taxol") Angew . Chem . , Int . Ed . Engl . , 33: 15-44, 1994 y también en las referencias citadas en éstos . Un análogo semisintét ico del paclitaxel denominado Taxotere (docetaxel) se ha encontrado también que tiene buena actividad antitumoral en modelos animales. p El Taxotere está también actualmente sufriendo pruebas clínicas en Europa y en los Estados Unidos. Las estructuras del paclitaxel y del Taxotere se muestran en seguida junto con el sistema de numeración convencional para moléculas que pertenecen a la clase; tal sistema de numeración es también empleado en esta solicitud.
P C(0)0
Ta x o l F. R = fenilo; R' = acetilo Taxoter JeD.. R = t-butoxi; R = hidrógeno
Un inconveniente del paclitaxel es su muy limitada solubilidad en agua, que requiere que sea formulado en vehículos farmacéuticos no acuosos. Un portador comúnmente usado es el Cremofor EL el cual puede por sí mismo tener efectos colaterales indeseables en el humano. En consecuencia, un número de equipos de investigación han preparado derivados solubles en agua del paclitaxel, algunos de ellos se describen en las siguientes referencias (a) Haugwitz y colaboradores, Patente Norteamericana Na 4,942,184; (b) Kingston y colaboradores, Patente Norteamericana N° 5,059,699; (c) Stella y colaboradores, Patente Nortéame- ricana N5 4,960,790; (d) Solicitud de Patente Europea Nd 0,558,959, publicada el 8 de septiembre de 1993; (e) Vyas y colaboradores, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1993, 3:1357-1360; y
(f) Nicolaou y colaboradores, Nature , 1993, 364:464-466 (g) Solicitud de Patente Europea NQ 0,604,910, publicada el 6 de julio de 1994.
Los compuestos de la presente invención son derivados de fosfonooximet il-carbamato de paclitaxeles , solubles en agua, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La solubilidad en agua de las sales facilita la preparación de las formulaciones farmacéuticas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a los nuevos compuestos antitumorales representados por la fórmula I, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
- - en donde R1 es hidroxilo, -0C(0)R o -0C(0)0RX; R2 es hidrógeno, hidroxilo, -0C(0)R o -0C(0)0RX; R es hidró-geno, hidroxilo o fluoro; R es hidrógeno o hidroxilo;
R es hidrógeno, o R y R conjuntamente pueden formar el anillo de oxirano o un enlace; R 3 es hidrógeno, hidro-xilo, alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, -0C0NR 11 R12 ,
-0C(0)RX o -0C(0)0RX; R8 es metilo o hidroximetilo , o
R y R conjuntamente pueden formar un anillo de ciclo-propano; R 9 es hidroxilo o -0C(0)Rx ; con la condición 8 2 de que cuando R y R formen el anillo de ciclopropano, n f 7 £\ R sea hidrógeno; cuando R y R formen el anillo de 7 ' 6 ' oxirano o el doble enlace, R y R sean hidrógeno; cuando
R2 es hidroxilo, -0C(0)RX o -0C(0)0RX, R2 sea hidrógeno ; cuando R 2 ' es fluoro, R2 sea hidro-geno, uno de R7 o R7'
seahidrógeno y el otro sea hidroxilo , -0C(0)Rx o -0C(0)0Rx,
7 7' o R y R conjuntamente pueden forman un grupo oxo;
11 12 R y R son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidrógeno, arilo o arilo substituido; R y
R son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, o -Z-R ; Z es un enlace directo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; R es arilo, arilo substituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o heteroarilo; p es 0 ó 1 ; Rd y Re son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilo substituido o el grupo protector de fosfono; R es hidrógeno
0 hidroxilo; R es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquilo de
1 a 6 átomos de carbono, todos pueden estar opcionalmente substituidos con uno a seis de los mismos o diferentes átomos de halógeno; o R es un radical de la fórmula
en donde D es un enlace o alquilo de 1 a 6 átomos de cabono; y R , R y R son independientemente hidrógeno, nitro, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. Otro aspecto más de la presente invención proporciona un método para inhibir tumores en un huésped mamífero, el cual comprende el administrar una cantidad antitumoral efectiva de un compuesto de la fórmula I a dicho huésped mamífero. Otro aspecto más de la presente invención pro- -
porciona una formulación farmacéutica que comprende una cantidad antitumoral efectiva de un compuesto de la fórmula I en combinación con uno o más portadores, excipientes, diluyentes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En la solicitud, a no ser que se especifique de otro modo explíci amente o en el contexto, aplican 0 las siguientes definiciones. Los números en el subíndice después del símbolo "C", definen el número de átomos de carbono que puede contener un grupo particular. Por ejemplo "alquilo C, ," o "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" significa una cadena de carbonos saturada, lineal 0 ramifi-5 cada que tiene de uno a seis átomos de carbono; los ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n- butilo, sec-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, sec- pentilo, isopentilo y n-hexilo. Dependiendo del contexto, "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" puede también refe- Q rirse a alquileno de 1 a 6 átomos de carbono el cual hace puente con dos grupos; los ejemplos incluyen propan- 1,3-diilo, butan-1 , 4-diilo , 2-metil-butan-l , 4-diilo , etc. "Alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono" significa una cadena de carbonos lineal o ramificada que tiene
,._ al menos un doble enlace carbono-carbono, y que tiene - -
de dos a seis átomos de carbono; los ejemplos incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo , butenilo, isobutenilo, pentenilo y hexenilo. Dependiendo del contexto, "alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono" puede también referirse a alquendiilo de 2 a 6 átomos de carbono el cual forma puente con dos grupos; los ejemplos incluyen etilen-1,2-diilo (vinileno), 2-metil-2-buten-l , 4-diilo , 2-hexen-1,6-diilo, etc. "Alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono" significa una cadena de carbonos lineal o ramificada que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono, y de dos a seis átomos de carbono; los ejemplos incluyen etinilo, propinilo, butinilo y hexinilo. "Arilo" significa un hidrocarburo aromático que tiene de seis a diez átomos de carbono; los ejemplos incluyen fenilo y naftilo. "Arilo substituido" significa arilo independientemente substituido con uno a cinco (pero preferentemente uno a tres) grupos seleccionados de alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluoro-metilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y amido. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo, y yodo .
"Heteroarilo" significa un anillo aromático de cinco o de seis miembros que contiene al menos uno y hasta cuatro átomos diferentes del carbono, seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno. Los ejemplos de hete-roarilo incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazol ilo , oxazolilo, isoxazoli-lo, triazolilo, tiadiazolilo , oxadiazolilo , tetrazolilo, tiatriazolilo , oxatriazolilo , piridilo, pirimidilo, pirazinilo, pir idazinilo , triazinilo, tetrazinilo, y anillos similares. Los "grupos protectores de hidroxilo" incluyen, pero no están limitados a, éteres tales como éteres de metilo, de t-butilo, de bencilo, p-metoxibencilo, p-nitro-bencilo, alilo, tritilo, metoximetilo , metoxietoximetilo , etoxietilo, tet rahidropiranilo , tetrahidrot iopiranilo , dialquilsililéteres , tales como éter dimet ilsilí lico , y éteres de trialquilsililo tales como éter t r imet ilsili-lico, éter t rietilsilí lico y éter t-butildimet ilsilí lico ; esteres tales como esteres de benzoilo, de acetilo, de fenilacetilo , de formilo, de mono-, di-, y trihaloace-tilo tales como cloroacet i lo , dic loroacetilo , tricloro-acetilo, trif luoroacetilo ; y carbonatos tales como carbo-natos de metilo, de etilo, de 2 , 2 , 2-tr icloroet ilo , de alilo, de bencilo y de p-nit rofeni lo . "Fosfono" significa el grupo -P(0)(0H)2 y "(fosfonooximetil)oxi" significa -0CH20P( 0) ( OH) 2 "Grupos protectores de fosfono" significan las porciones que pueden ser empleadas para bloquear o proteger al grupo funcional fosfono; preferentemente tales grupos protectores son aquellos que pueden ser retirados mediante métodos que no afectan de manera apreciable el resto de la molécula. Los grupos protectores de fos-fonooxi, apropiados, son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica e incluyen, por ejemplo, los grupos bencilo y alilo . Los ejemplos adicionales de grupos protectores de hidroxilo y de fosfono que pueden ser empleados se describen en los trabajos de referencia estándares tales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthe-sis , 2d Ed . , 1991, John iley & Son, and McOmie; y Protective Groups in Organic Chemistry 1975, Plenum Press. Los métodos para introducir y retirar los grupos protectores son también encontrados en tales libros de texto. "Sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal metálica o una sal de amina del grupo fosfono ácido, en el cual el catión no contribuye significativamente a la toxicidad o a la actividad biológica del compuesto activo. Las sales metálicas apropiadas incluyen sales de litio, de sodio, de potasio, de calcio, de bario, de magnesio, de zinc y de aluminio. Las sales metálicas preferidas son sales de sodio y de potasio. Las sales de amina adecuadas son por ejemplo las sales de amonio, de trometamina (TRIS), trietilamina, procaina, benzati-na, dibencilamina , cloroprocaina , colina, dietanolamina , t r ietanolamina , etilendiamina , glucamina, N-metilglucami-na, lisina, arginina, etanolamina, por nombrar unas pocas . El término "taxano" o "núcleo de taxano" se refiere a las porciones con la siguiente estructura:
El grupo cicloprano el cual puede estar consti- 8 2 tuido de R y R de la fórmula I, puede alternativamente ser denominado como grupo "7Beta , 8Beta-metano" como en Tetrahedron Letters, Vol 35, Na 43, pp 7893-7896 (1994) o como el grupo "ciclopropa" como en la Patente Norteamericana 5,254,580 expedida el 19 de octubre de 1993.
Cuando R forman un enlace, existirá naturalmente un doble enlace entre C7 y C6. En los compuestos de la fórmula I, los ejemplos de R incluyen metilo, hidroximet ilo , etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, clorometilo, 2,2,2-tri-cloroetilo, ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo, etenilo, 2-propenilo, fenilo, bencilo, bromofenilo, 4-aminofenilo , 4-metilaminof enilo , 4-metilfe-nilo, 4-metoxif enilo y similares. Los ejemplos de R y R incluyen 2-propenilo, isobutenilo, 3-furanilo (3-furilo), 3-tienilo, fenilo, naftilo, 4-hidroxifenilo , 4-metoxif enilo , 4-fluorofenilo , 4-tr if luorometilfenilo , metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, etenilo, 2-propenilo, 2-propinilo, bencilo, fenetilo, f eniletenilo , , 3 , 4-dimetoxif enilo , 2-furanilo (2-furilo), 2-tienilo, 2-( 2-f uranil )etenilo , 2-metilpro-pilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexi-lo, ciclohexilmetilo , ciclohexilet ilo y similares. Los nuevos productos que tienen la fórmula general I muestran un efecto inhibitorio significativo con respecto a la proliferación de células anormales, y tienen propiedades terapéuticas que hacen posible el tratar a pacientes quienes tienen condiciones patológicas asociadas con una proliferación de células anormales. Las condiciones patológicas incluyen la proliferación celular anormal de células malignas o no malignas en diversos tejidos y/u órganos, incluyendo, sin limitación, el tejido muscular, óseo y/o conjuntivo; la piel, el cerebro, los pulmones y los órganos sexuales; el siste-ma linfático y/o renal; las células mamarias y/o células sanguíneas; el hígado, el sistema digestivo, y el páncreas; y las glándulas tiroides y/o adrenales. Estas condiciones patológicas pueden también incluir psoriasis; tumores sólidos; cáncer de ovario, de mama, de cerebro, de próstata, de colon, de estómago, de riñon y/o de testículos, sarcoma de Kaposi; colangiocarcinoma ; coriocarcinoma ; neuroblastoma ; tumor de Wilm, enfermedad de Hodgkin; melanomas; mielomas múltiples; leucemias linfocíticas crónicas; y linfo as granulocí ticos agudos o crónicos. Los nuevos productos de acuerdo con la invención son particularmente útiles en el tratamiento de linfoma de no Hodgkin, mieloma múltiple, melanoma, y cánceres de ovario, uroteliales, esofágicos, de pulmón y de mama. Los productos de acuerdo con la invención pueden ser usados para prevenir o retardar la aparición o la reaparición, o para tratar estas condiciones patológicas . Los compuestos de esta invención pueden ser elaborados mediante técnicas a partir del repertorio de la química orgánica convencional. El Esquema I, el cual describe un proceso en el que pueden ser elaborados los compuestos dentro del alcance de la fórmula I, es únicamente mostrado para fines de ilustración, y no es considerado como limitante de los métodos para elaborar los compuestos mediante cualesquiera otros métodos. El "ácido" en un compuesto de la fórmula II es cualquier ácido que es capaz de protonar al grupo C'3-amino. Las sales acidas ejemplares que incluyen sales formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido nítrico; o los ácidos orgánicos tales como ácido trifluoroacético, ácido acético, acido p-toluensulfónico , ácido etansulfónico , etc. El paso (a) involucra la liberación del grupo C3'-amino con una base, seguido por la reacción con el grupo amino liberado con un compuesto de la fórmula III, en el cual R 13 y R14 son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilo substituido o grupo protector de fosfono. La base puede ser cualquier base para neutralizar el ácido protonador del grupo amino, y el cual puede también actuar como un aceptor de protones que se generan durante la reacción de la amina con el cloro-formiato de la fórmula III. Los ejemplos de bases preferidas incluyen bases inorgánicas o bases orgánicas tales como diisopropiletilamina , trietilamina, piridina, dime-tilaminopiridina , etc. Cuando R y/o R es un grupo protector de fosfono, éste es retirado del Paso (b) para proporcionar compuestos adicionales dentro del alcance de la fórmula I.
ESQUEMA I
Paso (b) ) I" - -
La síntesis de los compuestos de la fórmula II está bien delineada en la solicitud PCT WO 94/14787 publicada el 7 de julio de 1994. En breve, éstos son elaborados por los pasos que comprenden:
(a) el acoplamiento de la oxazolina de la fórmula V
con el hidroxilo en la posición C13 del taxano de la fórmula VI
para proporcionar un compuesto de la fórmula VII
(b) poniendo en contacto un compuesto de la fórmula VII con un ácido capaz de abrir el anillo de oxazolina de dicho compuesto de la fórmula VII, para proporcionar un compuesto de la fórmula II o la sal del mismo. Las oxazolinas de fórmula V se describen ya muy bien en la solicitud PCT Na WO 94/14787 publicada el 7 de julio de 1994. En las fórmulas II, III, V, VI y VII anteriores, p, Rf, R1, R2, R2', R3, R4, R5, R6, R6 ' , R7, R7', R8
9 y R son como se definieron previamente; ^or ahora existen muchas publicaciones que muestran la conversión de los substituyentes con núcleo de taxano del paclitaxel, en otros grupos. Usando estos métodos establecidos o las variantes obvias de los mismos, los taxanos de la fórmula VI pueden ser fácilmente ela-borados. Por ejemplo, para transformar el acetoxi en - - la posición C-4 en otros grupos funcionales ver, S.H. Chen y colaboradores, J. Organic Chemistry, 59, pp 615G-6158 (1994) y solicitud PCT Ns WO 94/14787 publicada el 7 de julio de 1994; para convertir el benzoiloxi en la posición C-2 a otros grupos ver, S. H. Chen y colaboradores, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, Na 3, pp 479-482 (1994) y Solicitud de Patente Europea NQ 617.034A1 publicada el 28 de septiembre de 1994; para modificar el acetiloxi en la posición C-10 ver, J. Kant y colaboradores, Tetrahedron Letters, Vo . 35, NQ 31, pp 5543-5546 (1994) y Patente Norteamericana Na 5,294,637 expedida el 15 de marzo de 1994; para elaborar los derivados no substituidos (desoxi) en las posiciones CIO y/o C7 ver, solicitud de Patente Europea Na 590.267A2, publicada el 6 de abril de 1994 y solicitud PCT \'s WO 93/06093 publicada el 1 de abril de 1993; para elaborar los grupos 7Beta , 8Beta-metano , 6Alf a , 7Alfa-dihi-droxi y 6 , 7-olef í nicos ver, R.A. Johnson, Tetrahedron Letters, Vol. 35, Na 43 pp 7893-1896 (1994) Patente Norte- americana Na 5,254,580 expedida el 19 de octubre de 1993, y Solicitud de Patente Europea Na 600.517A1 publicada el 8 de junio de 1994; para elaborar el oxirano C7/C6 ver, X. Liang y G.I. Kingston, Tetrahedron Letters, Vol. 36, Na 17, pp 2901-2904 (1995); para elaborar el C7-epi-f luoro ver, G. Roth y colaboradores, Tetrahedron Letters, Vol. 36, pp 1609-1612 (1993); para la formación de los esteres y carbonatos en la posición C7 ver, Patente Norteamericana Na 5,272,171 expedida el 21 de diciembre de 1993, y S. H. Chen y colaboradores, Tetrahedron, 49 Na 14, pp 2805-2828 (1993); para los 9Alfa- y 9Beta-hidro-xi-taxanos ver, L. L. Klein, Tetrahedron Letters, Vol. 34, Na 13, pp 2047-2050 (1993), solicitud PCT NQ W0 94/08984 publicada el 28 de abril de 1994, Patente Norteamericana Na 5,352,806 expedida el 4 de octubre de 1994, y solicitud PCT N5 W0 94/20485 publicada el 15 de septiembre de 1994.
DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS
Los ejemplos específicos siguientes ilustran la síntesis del compuesto de la presente invención, y no están diseñados como limitantes de la invención en esfera o en alcance. El método puede ser adaptado a variaciones con el fin de producir los compuestos abarcados or esta invención, pero no específicamente descritos. Además, las variaciones de los métodos para producir el mismo compuesto de una manera algo diferente, serán también evidentes para alguien de experiencia en la técnica . En los siguientes procedimientos experimenta-les, se entiende que todas las temperaturas están en grados Centígrados (C) cuando no se especifique. Las características espectrales de resonancia magnética nuclear (RMN) se refieren a los desplazamientos químicos (delta) expresado en partes por millón (ppm) versus el tetramet ilsilano (TMS) como estándar de referencia. El área relativa reportada para los diversos desplazamientos en los datos del espectro de resonancia magnética de protones corresponde al número de átomos de hidrógeno de un tipo funcional particular en la molécula. La naturaleza de los desplazamientos para multiplicidad se reporta en singulete amplio (bs o br s), doblete amplio (bd o br d), triplete amplio (bt o br t), cuartete amplio (bq o br q), singulete (s), multiplete (m), doblete (d), cuartete (q), triplete (t), doblete de dobletes (dd), doblete de tripletes (dt), y doblete de cuartetes (dq). Los solventes empleados para tomar los espectros de resonancia magnética nuclear son acetona-d,- (acetona deute-rada), DMSO-d, ( per deuterodimet ilsulfóxido) , D„0 (agua deuterada), CDC1- ( deuterocloroformo ) y otros solventes deuterados convencionales. La descripción del espectro de infrarrojo (IR) incluye solamente los números de la onda de absorción (cm ) que tienen valor de identificación de grupo funcional. Celite es una marca comercial registrada de Johns-Manville Products Corporation para tierra de diato-máceas . Las abreviaciones usadas en la presente son abreviaciones convencionales ampliamente utilizadas en la técnica. Algunas de las cuales son: DAB ( desacetilbacca-tina III); MS (espectroscopia de masa); HRMS (espectroscopia de masa de alta resolución); Ac (acetilo); Ph (fenilo); v/v ( volumen/ volumen ) ; FAB (bombardeo rápido de átomos); NOBA (alcohol m-nitrobencí lico ; min (minuto(s)); h o hr(s) (hora(s)); BOC ( t-butoxicar bonilo) ; CBZ o Cbz ( benciloxicar bonilo ) ; Bn (bencilo); Bz (benzoilo); Troc ( 2 , 2 , 2-tr icloroet iloxicarbonilo ) , DMS ( dimetilsililo ) , TBAF (floruro de tet rabutilamonio ) , DMAP (4-dimetilamino- piridina); TES ( trietilsi 1 ilo ) ; DMSO ( dimetilsulfóxido ) ; THF ( tetrahidrofurano ) ; HMDS ( hexametildisi lazano ) ; MeOTf (metiltrif lato) .
1. Preparación de 0-cloromet il-S-butilcar bo-notioato .
NaO C - Cl - -
La preparación del O-clorometil-S-butilcarbono-tioato fue seguida de acuerdo al método descrito por Fol man, M. y Lund, F. en Synthesis, 1990, 1159. Se agregó gota a gota butanotiol (16.0 mi, 200 mmol) a una solución de metóxido de sodio en metanol (43 mi, 200 mmol, al 25% en peso, Aldrich) enfriado a 0°C, y la mezcla resultante se agitó por 2 horas. La mezcla de reacción se concentró luego a vacío y el sólido residual se suspendió en éter etílico anhidro (300 mi). Esta solución hetero-génea se enfrió luego a -78°C y se agregó gota a gota una solución de cloroformiato de clorometilo (17.6 ral, 200 mmol) en éter (70 mi) en un lapso de 40 minutos. La solución resultante se agitó a -78°C por un periodo adicional de 2 horas, y la mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó por 13 horas. La mezcla de reacción se filtró luego por succión usando una almohadilla de Celite, las sales recolectadas se lavaron con éter, y el filtrado se concentró a vacío. El aceite residual resultante se purificó vía destila-ción fraccional (punto de fusión 103-107°C, vacío doméstico aproximadamente 25-30 mbar, lit. punto de fusión 99-101aC, 24 mbarr); un corte central proporcionó el O-clorometil-S-butilcar bonot ioato deseado (18 g, 52%), RMN 1 H (300 MHz CDCl3)delta 5.72 (2H,s), 2.90(2H,dd,J = 8.7Hz), 1.63-1.51(2H,m) , 1.45-1.31 ( 2H , m) , 0.91-082(3H, m)
2. Preparación de 0-yodomet il-S-butilcar bono- tioato
Una solución de 0-cloromet il-S-butilcar bonotioa-to (10.0 g, 0.054 mol) en acetona (10 mi) se agregó a una solución de yoduro de sodio (16.4 g, 0.108 mol, 2 equivalente) y bicarbonato de sodio (0.461 g, 0.0054 mol, 0.1 equivalente) en acetona (200 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó luego a 45°C y se agitó por 2 horas. A este tiempo una alícuota de la mezcla de reacción se concentró a vacío y el aceite residual se examinó mediante resonancia magnética nuclear de protones, la cual indicó el consumo del material ini-cial y la formación de un producto único. La mezcla de reacción remanente fue luego filtrada usando una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró a vacío. El aceite residual de dividió luego entre agua y pentano, y la capa orgánica se lavó adicionalmente con soluciones acuosas de bicarbonato de sodio al 5%, tiosulfato de sodio al 1% y salmuera. Las capas acuosas se extrajeron nuevamente con pentano y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. El aceite residual resultante se limpió mediante análisis de RMN H y el 0-yodomet il-S-butilcarbonot ioato deseado se usó sin purificación adicional. RMN H (300 MHz , CDCl )delta 5.93 (2H, s, desplazamiento de campo bajo a partir del compuesto clorado correspondiente), 2.83 (2H, dd, J = 8.7, 8.7 Hz), 1.62-1.51 (2H, m), 1.48-1.36(2H, m) , 0.92-0.84 (3H, m).
3. Preparación de sal de dibencilfosfato de tetrabutilamonio
(BnO)2P(0)OH + H0M(Bu)4 * (BnO)2P(0)ON(Bu)4
Se agregó fosfato de dibencilo (15.0 g, 0.054 mol) a una solución de hidróxido de tetrabutilamonio (al 40% en peso en agua, Aldrich, 35.0 g, 0.054 mol) en agua a temperatura ambiente, y la solución homogénea resultante se enfrió en un baño de acetona con hielo seco hasta que se completó la solidificación. La eliminación del agua vía la liof ilización , proporcionó la sal deseada como un aceite viscoso el cual se usó sin purifi-cación adicional.
4. Preparación de O-dibencilf osfonooximetil-S-butilcarbonotioato
Una solución de 0-yodomet il-S-butilcarbonotioato (crudo, 0.054 mol) in tetrahidrofurano (20 mi) se agregó a una solución de dibencilf osfato de tetrabutilamonio (28.5 g, 0.054 mol) en tetrahidrof rano (150 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 24 horas. La mezcla de reacción se filtró luego usando una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró a vacío. El aceite residual se purificó mediante cromatografía instantánea (eluida con hexanos/acetato de etilo) a partir de la cual un corte central proporcionó el O-dibencilfosfonooximetil-S-butilcarbonotioato deseado (10.0 g, 42.5%) como un aceite amarillo claro. RMN H (300 MHZ, CDCl3)delta 7.34 (10H, brs), 5.62 (2H, d, J = 14.0 Hz), 5.05 (4H, d, J = 7.8 Hz), 2.82 (2H, dd , J = 7.3 Hz), 1.62 - 1.51 (2H, m) , 1.41-1.30 (2H, m) , 0.89 (3H, dd, J = 9.4 Hz)
. Preparación de cloroformiato de O-dibencil-fosfonooximetilo
CI^CT 0(0)P(OBn)2
Se agregó cloruro de sulfurilo destilado (1.29 mi, 0.0160 mol, 1.2 eq) de una sola vez a una solución de 0-dibencilfosfonooximet i 1-S-butilcarbonotioato (5.7 g, 0.0134 mol, 1.0 eq) en diclorometano enfriado a -40°C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura por 20 minutos, tiempo en el cual el baño de enfriamiento se eliminó y la mezcla de reacción se calentó a la tempe-ratura ambiente y se agitó por 3 horas. La mezcla de reacción se concentró luego a vacío y el aceite residual se sujetó a alto vacío para eliminar los sub-productos de la reacción y cualquier cloruro de sulfurilo remanente.
El análisis de resonancia magnética nuclear de protones del cloroformiato crudo indicó aproximadamente 60% de conversión del material inicial O-dibencilfosfonoximetil-S-butilcar bonotioato al cloroformiato correspondiente, el cual se usó sin purificación adicional en la siguiente transformación. RMN H, resonancias seleccionadas del cloroformiato (300 MHz , CDCl3)delta 5.59 (2H, d, J = 14.0 Hz, desplazamiento en campo alto relativo al tiocarbonato correspondiente), 5.10 (4H, d, J = 7.8 Hz , desplazamiento de campo bajo relativo al tiocarbonato correspondiente) .
6. Preparación. de N-desbenzoil-N-[ [ ( dibencil-fosfonooxi)metil]oxi] carbonil-2-0-benzoil paclitaxel (Ia_) .
Ha
la A una solución del cloroformiato (aproximadamente 0.0080 mol, 1.7 eq- a 60% de conversión) en diclorometano enfriado a 0°C, se agregó diisopropilet il-amina (4.7 mi, 0.0208 mol, 5 eq.) seguido por clorhidrato de N-desben-zoil-2-0-benzoilpaclitaxel (Ha) (4.0 g, 0.00449 mmol). Se agregó luego diisopropilet il-amina adicional (4.7 mi, 0.0208 mol), el baño de enfriamiento se retiró, y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 1.5 horas adicionales. La mezcla de reacción se diluyó luego con acetato de etilo y se apagó mediante la adición de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se retiró luego y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido por salmuera. Las capas acuosas se volvieron a extraer luego con acetato de etilo y los acetatos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío para proporcionar un sólido aceitoso amarillo claro. La purificación del sólido crudo por medio de cromatografía instantánea ( eluido con hexa-no/acetato de etilo) proporcionó 2.9 g (55%) del dibencil-fosfato deseado como un sólido blanco. RMN H (300 MHz, CDCl3)Delta 8.19-8.11 (2H, m), 7.98-7.89(2H, m), 7.61-7.18 (21H, m), 7.10-7.07 (1H, m), 6.43 (lH. dd, J=8.6, 8.6 Hz), 6.12 (1H, d, J = 9.9 Hz), 5.78-5.61 (4H, m), 5.18 (1H, dd, J = 5.2 Hz, 14.2 Hz), 5.01-4.92 (2H, m), 4.75-4.55 (2H, m), 4.51-4.42 (1H, m), 4.31-4.27 (2H, m) , 3.86 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.62 (1H, brs), 2.67-1.65 (16H, m, incluyendo los singuletes a 2.51, 2.23, 2.01, y 1.22, 3H cada uno), 1.21 (3H, s), 1.15 (3H, s); Espectro de Masa (M+Na+) 1210.
7. Preparación de N-desbenzoil-N-[ ( f osf onooxi-metil)oxi]carbonil-2-0-benzoilpaclitaxel (Ib)
la
1.H2, EtOAc 2. N(EtOH)3, EtOAc, MeOH 3. Croai. C3.8
Ib Se agregó acetato de etilo (200 mi) a paladio al 10% sobre carbono (3.0 g) en un recipiente de hidroge-nación tipo Parr. Se agregó luego una solución de N-des-benzoil-N-[ [ (dibencilfosfonooxi)metil ]oxi ]carbonil-2-0-benzoilpaclitaxel ( I_a) ( 2. g, 0.0024 mol) en acetato de etilo (50 mi) y el recipiente de reacción se fijó a un aparato de hidrogenación tipo parr. La mezcla de reacción se evacuó luego por aproximadamente 1 minuto usando vacío doméstico y se presurizó subsecuentemente con gas hidrógeno a 3.51 kg/cm3 (50 psi). Este procedimiento se repitió tres veces, después de lo cual el recipiente de reacción se mantuvo a 3.51 kg/cm3 (50 psi) y se agitó por 12 horas. La mezcla de reacción se filtró luego usando un embudo de vidrio sinterizado (porosidad fina) y durante este proceso se agregó metanol (aproximadamente 50 mi) para disolver completamente el ácido libre de fosfato y facilitar el proceso de filtración. Una alícuota del filtrato que contenía el profármaco se concentró a vacío y se analizó mediante cromatografía líquida de alta resolución (se observó 85% de pureza). Al filtrado remanente se le agregó luego una solución de trietanol-amina en acetato de etilo (0.1 M, 23 mi, 0.0023 mol, 0.95 eq.) y la solución resultante se concentró a vacío. La sal del profármaco cruda se purificó mediante cromato-grafía en columna C18 de presión media. En este proceso la sal de amina de fosfato cruda se recogió como una suspensión en 5% de acetonitrilo en agua (aproximadamente 50-80 mi) y se aplicó a la columna C18 (equilibrada con 5% de acetonitrilo en agua). Se empleó una técnica de elución en gradiente (5% de acetonitrilo: 95% de agua, 10%:90%, 15%:85%, 20%:80%, 25%:75%, 30%:70%) y las fracciones que contenían el compuesto I_b (pureza mayor a 95% mediante cromatografía líquida de alta resolución) se combinaron y se concentraron a vacío para eliminar el acetonitrilo. La solución acuosa remanente del compuesto I_b se congeló luego y el agua se eliminó por medio de liof ílización para proporcionar 1.34 g (51%) del compuesto I_b como un sólido blanco ligero. RMN H (300 MHz, CD30D:CDC13 aprox. 2:1, v/v)Delta 8.11-8.02 (4H, m),
7.66-7.35 (11H, m), 7.24 (1H, dd, J = 7.2, 7.2 Hz), 6.24 (1H, dd, J = 8.7, 8.7 Hz), 5.65-5.43 (5H, m), 4.97 (1H, d, J = 8.4 H), 4.37 (1H, dd , J = 6.5, 10.7 Hz), 4.25-4.19 (2H, m), 3.85-3.79 (7H, m), 3.33-3.29 (6H, m), 2.54-1.66 (16H, m, incluyendo singuletes a 2.49, 2.16, 1.97 Y 1.66, 3H cada uno) 1.18 (3H, s), 1.13 (3H, s); Espectro de Masa (M-l) 1006 (consistente).
Siguiendo substancialmente los procedimientos descritos en la presente, pueden ser sintetizados los siguientes compuestos dentro del alcance de esta invención.
- -
-
OAc
- -
OAc
CH, -< CH, 3-f urilo 10 2-f urilo p-f luorof ení lo p-clorofenilo
p-met i lfeni lo p-metoxifenilo
p-bromofeni lo
p-hidroxifeni lo p-aminof eni lo p-ni t rofeni lo 2-t íenilo 20 3-t iepilo ciclohexilo ciclopen i lo
ciclobutilo ciclopropilo
isobuteni lo
isopropilo isobutilo El compuesto de la fórmula I de la presente invención es un agente efectivo para la inhibición de tumores, y es útil en medicina humana y/o veterinaria. Por ejemplo, éstos son efectivos en el tratamiento de tumores en un ensayo in vivo descrito en la Solicitud de Patente Europea N 604,910 Al, publicada el 6 de julio de 1994. En una prueba, ratones híbridos Balb/ c x DBA-F.ÍCDF.) fueron implantados subcutáneamente (se) con 0.1 mi de una dispersión al 2% ( peso/ volumen ) de carcinoma de pulmón M109 (como se describe en W. Rose "Evaluación de Carcinoma de Pulmón Madison 109 como un Modelo para Seleccionar Fármacos Antitumorales" ("Eva-luation of Madison 109 Lung Carcinoma as a Model for Screening Antitumor Drugs") Cáncer Treatment Reports, 65, ns 3-4, pp. 299-312 (1981). Los compuestos de prueba y el fármaco de referencia, el paclitaxel, se administraron intravenosamente a grupos de ratones; cada po recibió un compuesto a un nivel de dosis diferente, y se evaluaron tres o cuatro diferentes niveles de dosis Por compuesto. Además, los compuestos de prueba son similarmente evaluados oralmente. Los ratones son seguidos diariamente para la sobrevivencia hasta su muerte o aproximadamente 90 días después del implante del tumor, lo primero que ocurra. Un grupo de ratones por experimento permaneció sin tratarse y sirvieron como el control. Los tumores también se midieron una vez o dos veces a la semana y el tamaño en milímetros se usó para estimar el peso del tumor de acuerdo al procedimiento publicado (ibid). Los tiempos de sobrevivencia medios de los ratones tratados con el compuesto (T) se compararon al tiempo de sobrevivencia media de los ratones control paralelos (C). La proporción de los dos valores para cada grupo de ratones tratado con el compuesto, es multiplicada por 100 y expresada como un porcentaje (por ejemplo, % T/C). Además, la diferencia entre el tiempo medio para los grupos tratados y aquel para el grupo control para que desarrollen el tumor hasta 1 gramo, expresado como los valores T-C en días, fue también determinada. Entre mayor sea el valor T-C, mayor es el retraso en el crecimiento primario del tumor. Los compuestos que muestran % T/C mayor o igual a 125% y/o T-C mayor o igual de 4.0 días, son considerados como activos en este modelo SC de M109. El compuesto l_b (como sal de trietanolamina ) se evaluó de acuerdo al protocolo anterior. En una prueba, cuando se administró intravenosamente en el intervalo de dosis de 20-45 mg/kg/inyección , dado una vez al día por 5 días comenzando al 4a día después del implante del tumor, éste tuvo valores T/C de 132 a 145% y valores T-C de 8.8 a 14.0. Cuando el compuesto fue administrado oralmente entre 200-400 mg/kg/administración , dados una vez al día por 5 días, comenzando al 4a día después del implante del tumor, éste tuvo valores T/C de 132 hasta 179% y valores T-C de 10.5 hasta 24.3 días. D-e este modo, otro aspecto más de la presente invención se refiere a un método para la inhibición de tumores de humano y/o de otros mamíferos, el cual comprende el administrar a un huésped que posee el tumor, una cantidad antitumoral efectiva del compuesto de la fórmula I. Para el tratamiento de una variedad de tumores, el compuesto de la fórmula I de la presente invención puede ser usado de una manera similar a aquella del paclitaxel, por ejemplo ver Physician's Desk Reference 49th Edition, Medical Economics, p 682, 1995. La dosis, el modo y el esquema de administración para el compuesto de esta invención no están particularmente restringidos; un oncólogo experto en la técnica del tratamiento del cáncer será capaz de averiguar, sin experimentación indebida, un protocolo de tratamiento apropiado para administrar el compuesto de la presente invención. De este modo, el compuesto de la fórmula I puede ser administrado vía cualquier ruta de administración apropiada, ya sea parenteralmente u oralmente. La administración parenteral incluye la administración intravenosa, intra-peritoneal, intramuscular, y subcutánea. Las dosis utilizadas para implementar los métodos de acuerdo con la invención son aquellos que hacen posible el administrar el tratamiento profiláctico o evocar de este modo una respuesta terapéutica máxima. Las dosis varían, dependiendo del tipo de administración, del producto particular seleccionado y de las características personales del sujeto a ser tratado. En general, las dosis son aquellas que son terapéuticamente efectivas para el tratamiento de desórdenes provocados por la proliferación de células anormales. Los productos de acuerdo con la invención pueden ser administrados tan frecuentemente como sea necesario con el fin de obtener el efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden responder rápidamente a dosis relativamente altas o bajas, y luego requerir dosis de mantenimiento suaves o de no mantenimiento del todo. Por medio de la ruta intravenosa, la dosis puede estar, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 500 mg/m3 sobre 1 a 100 horas. Para la ruta oral, la dosis puede estar en el intervalo de 5 a 1000 mg/kg/día de peso corporal. La dosis efectiva usada variará de acuerdo a la composición particular formulada, a la ruta de administración, y al sitio particular, al huésped y al tipo de tumor que es tratado. Muchos factores que modifican la acción del fármaco serán tomados en cuenta al determinar la dosificación, incluyendo la edad, el peso, el sexo, la dieta y la condición física del pacien-te. La presente invención también proporciona formulaciones farmacéuticas (composiciones) que contienen una cantidad antitumoral efectiva del compuesto de la fórmula I en combinación con uno o más portadores, excipientes, diluyentes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones se pueden preparar de acuerdo con los métodos convencionales. Los ejemplos de formulación del paclitaxel o derivados del mismo se pueden encontrar en, por ejemplo, las Patentes Norte-americanas Nos. 4,960,790 y 4,814,470, y tales ejemplos pueden ser seguidos para formular el compuesto de esta invención. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula I puede ser formulado en la forma de tabletas, pildoras, mezclas en polvo, cápsulas, inyectables, soluciones, supositorios, emulsiones, dispersiones, premezcla alimenticia, y en otras formas apropiadas. Este puede también ser fabricado en la forma de composiciones sólidas estériles, por ejemplo, liofilizadas y si se desea, combinadas con otros excipientes farmacéuticamente aceptables. Tales composiciones sólidas pueden ser reconstituidas - -
con agua estéril, con solución salina fisiológica, o una mezcla de agua y un solvente orgánico, tal como propilenglicol , etanol, y similares, o algún otro medio inyectable estéril, inmediatamente antes del uso para la administración parenteral. Los portadores farmacéuticamente aceptables típicos son, por ejemplo, manitol, urea, dextranos, lactosa, almidones de papa y de maíz, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, polialquilenglicoles , etilcelulosa, poli ( vinilpirrolidona) , carbonato de calcio, oleato de etilo, miristato de isopropilo, benzoato de bencilo, carbonato de calcio, gelatina, carbonato de potasio, ácido silícico, etc. La preparación farmacéutica puede también contener substancias auxiliares no tóxicas tales como agentes emulsif icantes , conservadores, humectantes y similares, como por ejemplo, monolaurato de sorbitán, oleato de t r ietanolamina , monoestearato de polioxietileno , tripalmitato de glicerilo, sulfosucci-nato de dioctil-sodio , y similares.
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Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:
Claims (7)
1. Un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (Rd??RßO)P(0)0 caracterizado porque R 1 es hidroxilo, -0C(0)Rx o -0C(0)0RX; R2 es hidrógeno, hidroxilo, -0C(0)RX o x 2 ' 6 ' -0C(0)0R ; R es hidrógeno, hidroxilo o fluoro; R es hidrógeno o hidroxilo; R es hidrógeno, o R y R conjuntamente pueden formar el anillo de oxirano o un 3 enlace; R es hidrógeno, hidroxilo, alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, -0C0NRHR12, -0C(0)RX o -0C(0)0RX; R es metilo o hidroximetilo , o R y R conjuntamente 9 pueden formar un anillo de ciclopropano; R es hidroxilo o -0C(0)Rx ; con la condición de que cuando R8 y R2 formen el anillo de ciclopropano, R 2 ' sea hidrógeno; cuando R formen el anillo de oxirano o el doble enlace, R 2 ' y R6 ' sean hidrógeno; cuando R2 sea hidroxilo, -0C(0)Rx - - o -0C(0)0Rx , R2 ' sea hidrógeno; cuando R2 ' es fluora, R 2 es hidrógeno, uno de R7 o R7' es hidrógeno y el otro es hidroxilo, -0C(0)RX o -0C(0)0RX, o R7 y R7' con untamente pueden forman un grupo oxo; 1 1 1 R y R son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidrogeno, arilo o aplo substituido; R 4 y R5 son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, o -Z-R ; Z es un enlace directo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; R es arilo, arilo substituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o heteroarilo; p es 0 ó 1 ; Rd y Re son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilo substi-tuido o el grupo protector de fosfono; R es hidrógeno 0 hidroxilo; R es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, todos pueden estar opcionalmente substituidos con uno a seis de los mismos o diferentes átomos de halógeno; o R es un radical de la fórmula * en donde D es un enlace o alquilo de 1 a 6 átomos de a b c cabono; y R , R y R son independientemente hidrógeno, nitro, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, -' alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindi- cación 1, caracterizado porque R 1 es -0C(0)Rx ; R2 es 0 hidroxilo; R 2 ' de hidrógeno, R3 es hidroxilo o -0C(0)Rx ; R 8 es metilo; R6 y R6' son hidrógeno; R9 es -0C(0)Rx ; R 7 y R 7' conjuntamente forman un grupo oxo; R4 y R5 son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o -Z-R ; Z 5 es un enlace directo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R es arilo, arilo substituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o heteroarilo; p es cero; R y R f x son hidrógeno; R es hidrogeno; R es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos 20 de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, todos pueden estar opcionalmente substituidos con uno a seis de los mismos o diferentes átomos de halógeno; o R es un radical de la fórmula 25 en donde D es un enlace o alquilo de 1 a 6 átomos de ? D C. carbono; y R , R y R son independientemente hidrógeno, nitro, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 0 átomos de carbono.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es N-desbenzoil~N-[ ( fos- fonooximetil)oxi]carbonil-2-0-benzoilpaclitaxel. 5
4. Las sal de tr ietanolamina del compuesto de conformidad con la reivindicación 3.
5. Una formulación farmacéutica, caracterizada 0 porque comprende una cantidad antitumoral efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y un portador farmacéuticamente aceptable.
6. Un método para la inhibición del crecimiento *?e tumoral en un huésped mamífero, caracterizado el método porque comprende el administrar a dicho mamífero una cantidad que inhibe el crecimiento tumoral, de un compuesto de conformidad con la rei indicación 1.
7. Un método de inhibición del crecimiento tumoral en un huésped mamífero, caracterizado el método porque comprende el administrar a dicho mamífero mediante la ruta oral, una cantidad que inhibe el crecimiento tumoral, de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
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