CZ291516B6 - Paclitaxelový derivát a farmaceutický prostředek s jeho obsahem - Google Patents
Paclitaxelový derivát a farmaceutický prostředek s jeho obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291516B6 CZ291516B6 CZ19961563A CZ156396A CZ291516B6 CZ 291516 B6 CZ291516 B6 CZ 291516B6 CZ 19961563 A CZ19961563 A CZ 19961563A CZ 156396 A CZ156396 A CZ 156396A CZ 291516 B6 CZ291516 B6 CZ 291516B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- hydrogen
- carbon atoms
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 7
- -1 C 1 -C 6 alkyl Chemical group 0.000 claims description 70
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 36
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 17
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 claims description 8
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 3
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 14
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 14
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 5
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- JLBNMNOUGQAHOQ-UHFFFAOYSA-N chloromethyl butylsulfanylformate Chemical compound CCCCSC(=O)OCCl JLBNMNOUGQAHOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-M dibenzyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)([O-])OCC1=CC=CC=C1 HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SWYCVRJGLMDITH-UHFFFAOYSA-M dibenzyl phosphate;tetrabutylazanium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.C=1C=CC=CC=1COP(=O)([O-])OCC1=CC=CC=C1 SWYCVRJGLMDITH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N tripalmitin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCKNRHBSGZMOOF-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylperoxyethane Chemical compound COCCOOC HCKNRHBSGZMOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COCC1=CC=C(OC)C=C1 SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJRVNGOHNKPHB-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-4-[(4-nitrophenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VJJRVNGOHNKPHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(prop-2-enoylamino)methyl]propanamide Chemical compound BrCCC(=O)NCNC(=O)C=C CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWNPOQFCIIFQDM-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 CWNPOQFCIIFQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-hydroxy-2-naphthalenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- AMPVGIWJJBCBSV-UHFFFAOYSA-N C(NC(=O)O)OP(=O)(O)O Chemical class C(NC(=O)O)OP(=O)(O)O AMPVGIWJJBCBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVHVNMLJNASKHW-UHFFFAOYSA-M Chlorphonium chloride Chemical group [Cl-].CCCC[P+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IVHVNMLJNASKHW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N [diphenyl(trityloxy)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940044684 anti-microtubule agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- MZDBWZZCIXRCBI-UHFFFAOYSA-N bis(phenylmethoxy)phosphoryloxymethyl carbonochloridate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(OCOC(=O)Cl)OCC1=CC=CC=C1 MZDBWZZCIXRCBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N chloromethyl chloroformate Chemical compound ClCOC(Cl)=O JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020931 dietary conditions Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002918 oxazolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 1
- 235000021067 refined food Nutrition 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005247 tetrazinyl group Chemical group N1=NN=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005307 thiatriazolyl group Chemical group S1N=NN=C1* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N triethyl(triethylsilyloxy)silane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)O[Si](CC)(CC)CC WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6551—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a four-membered ring
- C07F9/65512—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a four-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
eÜen m jsou paclitaxelov deriv ty obecn ho vzorce I nebo jejich farmaceuticky p°ijateln soli. eÜen se d le t²k farmaceutick ho prost°edku, kter² obsahuje protin dorov · inn mno stv takov ho paclitaxelov ho deriv tu a farmaceuticky p°ijatelnou nosnou l tku. Uveden deriv ty maj antitumorov · inky.\
Description
Tento vynález se týká protinádorově účinných sloučenin. Vynález se zvláště týká nových paclitaxelových derivátů a farmaceutických prostředků s jejich obsahem.
Dosavadní stav techniky
Paclitaxel (Taxol(R)) je přirozený produkt extrahovaný z kůry tisu Taxus brevifolia. Ukazuje se, že tato látka má vynikající protinádorovou aktivitu in vivo na zvířecích modelech a nedávné studie objasnily její jedinečný způsob účinku, který' zahrnuje abnormální polymerací tubulinu a vytváření trhliny během mitózy. Nedávno tato látka byla schválena pro ošetřování vzdorující pokročilé rakoviny vaječníků a rakoviny prsu a studie zahrnující jiné druhy rakoviny ukázaly slibné výsledky. Výsledky klinických studií paclitaxelu přezkoušela řadou autorů, jako Rowinsky a Donehower v „The Clinical Pharmacology and Use of Antimicrotubule Agents in Cancer chemotherapeutics“, Pharmac. Ther., 52, 35—84 /1991/, Spence a Faulds v „Paclitaxel, A Review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Potential in the Treatment of Cancer“, Drugs, 48(5), 794-847 /1994/ a K. C. Nicolaou a kol. v „Chemistry and Biology of Taxol“, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 33, 15—44 /1994/ a také v literárních odkazech citovaných v těchto publikacích.
Také bylo nalezeno, že semisyntetický analog paclitaxelu, pojmenovaný Taxotere(R) (docetaxel), projevuje dobrou antitumorovou aktivitu na zvířecích modelech. Taxotere(R) se také v současné době podrobuje klinickým zkouškám v Evropě a ve Spojených státech. Struktury paclitaxelu a Taxotere(R) jsou uvedeny dále, společně s obvyklým systémem číslování molekul náležejících do této třídy. Takový systém číslování se také používá v tomto patentovém spisu.
Taxol(R): R = fenyl, R' = acetyl
Taxotere(R): R = terč-butoxyskupina, R' = vodík
Jednou z nevýhod paclitaxelu je jeho velmi omezená rozpustnost ve vodě, která vyžaduje, aby se zpracovával v nevodných farmaceutických vehikulích. Obecně používanou nosnou látkou je Cremophor EL, který sám může mít nežádoucí vedlejší účinky na člověka. Proto řada výzkumných kolektivů připravuje ve vodě rozpustné deriváty paclitaxelu, z nichž některé jsou uvedeny v dále zmíněných literárních odkazech:
a) Haugwitz a kol., US patent č. 4 942 184,
b) Kingston a kol., US patent č. 5 059 699,
c) Stella a kol., US patent č. 4 960 790,
d) evropská patentová přihláška č. 0 558 959 Al, publikovaná dne 8. září 1993,
e) Vyas a kol., Bioorganic & Medicinal Cemistry Letters, 3, 1357-1360 /1993/,
f) Nicolaou a kol., Nátuře, 364, 464-466 /1993/ a
g) evropská patentová přihláška č. 0 604 910 Al, publikovaná dne 6. července 1994.
Je tedy žádoucí najít deriváty paclitaxelu. které budou rozpustné ve vodě. Rozpustnost solí ve vodě usnadňuje přípravu farmaceutických prostředků.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je paclitaxelový derivát obecného vzorce I
ve kterém
R1 znamená hydroxyskupinu, skupinu vzorce -OC(O)RX nebo -OC(O)ORX,
R2 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, skupinu vzorce -OC(O)RX nebo -OC(O)ORX,
R2 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo atom fluoru,
R6 znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu,
R6 představuje atom vodíku nebo
R2 a R6 mohou tvořit dohromady oxiranový kruh nebo vazbu,
R3 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -OCONRhR12, -OC(O)Rx nebo -OC(O)ORX,
R8 představuje methyl nebo hydroxymethyl nebo
R8 a R2 mohou tvořit dohromady cyklopropanový kruh,
R9 znamená hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -OC(O)RX, s podmínkou, že pokud R8 a R2 tvoří cyklopropanový kruh, R2 znamená atom vodíku, pokud R2 a R6 tvoří oxiranový kruh nebo dvojnou vazbu, R2 a R6 představují atom vodíku, pokud R2 znamená hydroxyskupinu, skupinu vzorce -OC(O)RX nebo -OC(O)ORX, R2 znamená atom vodíku, pokud R2 znamená atom fluoru, R2 představuje atom vodíku, jeden ze substituentů
R7 a R7 znamená atom vodíku a druhý znamená hydroxyskupinu, skupinu vzorce -OR(O)RX nebo -OC(O)ORX nebo
R7 a R7 mohou tvořit dohromady oxoskupinu,
-2CZ 291516 B6
R11 a R12 znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom vodíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v kruhu nebo substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v kruhu, která je navzájem nezávisle substituována jedním až pěti skupinami, které jsou vybrány z alkanoyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylové skupiny, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny. aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a amidoskupiny,
R4 a R’ znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -Z-R10,
Z znamená přímou vazbu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,
R10 představuje arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v kruhu, substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v kruhu, která je navzájem nezávisle substituována jedním až pěti skupinami, které jsou vybrány z alkanoyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylové skupiny, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a amidoskupiny, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo heteroarylovou skupinu spětičlenným nebo šestičlenným aromatickým kruhem obsahujícím 1 až 4 heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, síry a dusíku, p představuje číslo 0 nebo 1,
Rd a Re znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v kruhu, substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v kruhu, která je navzájem nezávisle subtituovaná jedním až pěti skupinami, které jsou vybrány z alkanoyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylové skupiny, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a amidoskupiny, nebo skupinu chránící fosfonoskupinu,
Rf představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu,
Rx znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, z nichž všechny mohou být popřípadě substituovány jedním až šesti stejnými nebo rozdílnými atomy halogenu nebo
Rx znamená zbytek vzorce
R*
kde D není přítomen nebo značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
-3 CZ 291516 B6
Ra, Rb a Rc znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Je tedy zřejmé, že jde o fosfonooxymethylkarbamátové deriváty paclitaxelu ajejich farmaceuticky přijatelné soli. Tyto sloučeniny splňují požadavek na rozpustnost solí ve vodě, která tím usnadňuje přípravu farmaceutických prostředků.
Způsob inhibice tumoru u savčího pacienta, založený na použití výše uvedených sloučenin spočívá v tom, že se savčímu pacientovi podává protinádorově účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
Předmětem tohoto vynálezu také je farmaceutický prostředek, který obsahuje protinádorově účinné množství výše vymezeného paclitaxelového derivátu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
Podle jiného provedení farmaceutický prostředek zahrnuje protinádorově účinné množství sloučeniny obecného vzorce I v kombinaci s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou, vehikuly, ředidly nebo adjuvants.
V tomto popisu, pokud není uvedeno výslovně jinak nebo to nevyplývá ze souvislosti, se používají dále uvedené definice. Počet atomů uhlíku ukazuje na skupiny, které mohou být obsaženy. Například výraz „alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku“ označuje přímý nebo rozvětvený nasycený uhlíkový řetězec, který’ obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku a například zahrnuje methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek.-butyl, izobutyl, terc.-butyl, n-pentyl, sek.-pentyl, izopentyl a n-hexyl. V závislosti na kontextu „alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku“ se může také vztahovat k alkylenové skupině s 1 až 6 atomy uhlíku, která formou můstku spojuje dvě skupiny, přičemž příklady zahrnují propan-l,3-diyl, butan-l,4-diyl, 2-methylbutan-l,4-diyl a podobně. Výraz „alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku“ znamená přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, který má alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík—uhlík a obsahuje od 2 do 6 atomů uhlíku, například zahrnuje ethenyl, propenyl, izopropeny, butenyl, izobutenyl, pentenyl a hexenyl.
V závislosti na kontextu „alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku“ se může také vztahovat k alkendiylové skupině se 2 až 6 atomy uhlíku, která formou můstku spojuje dvě skupiny, přičemž příklady zahrnují ethylen—1,2—diyl (vinylen), 2-methyl-2-buten-l,4-diyl, 2-hexen1,6—diyl a podobně. Výraz „alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku“ znamená přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, který má alespoň jednu trojnou vazbu uhlík—uhlík a obsahuje od 2 do 6 atomů uhlíku, například zahrnuje ethinyl, propinyl, butinyl a hexinyl.
Výraz „arylová skupina“ znamená zbytek aromatického uhlovodíku, který obsahuje od 6 do 10 atomů uhlíku, například zahrnuje fenyl nebo naftyl. Výrazem „substituovaná arylová skupina“ se označuje arylová skupina, která je navzájem nezávisle substituována jedním až pěti (ale výhodně jedním až třemi) skupinami, které jsou vybrány z alkanoyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylové skupiny, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkenoylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a amidoskupiny. Výraz „halogen“ znamená atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Výraz „heteroarylová skupina“ znamená pětičlenný nebo šestičlenný aromatický kruh obsahující alespoň jeden a až čtyři neuhlíkové atomy, vybrané z atomu kyslíku, síry a dusíku. Příklady heteroarylové skupiny zahrnují thienyl, fyryl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl,
-4CZ 291516 B6 izothiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, triazolyl. thiadiazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, thiatriazolyl, oxatriazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, tetrazinyl a podobné kruhy.
„Skupina chránící hydroxyskupinu“ zahrnuje takové ethery, jako je methylether, terc.-butylether, 5 benzylether, p-methoxybenzylether, p-nitrobenzylether, allylether, tritylether, methoxymethylether, methoxyethoxymethylether, ethoxyethylether, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, dále dialkylsilylethery, jako je dimethylsilylether a dále trialkylsilylethery, jako je trimethylsilylether, triethylsilylether a terc.-butyldimethylsilylether, stejně jako estery, jako tvoří benzoyl, acetyl, fenylacetyl, formyl, monohalogenacetyl, dihalogenacetyl a trihalogenacetyl, jako 10 je chloracetyl, dichloracetyl, trichloracetyl, trifluoracetyl, a karbonáty, jako tvoří methyl, ethyl, 2,2,2-trichlorethyl, allyl, enzyl a p-nitrofenyl, přičemž výčet těchto případů není na ně omezen.
Výraz „fosfonoskupina“ označuje skupinu -P(O)(OH)2 a výraz „(fosfonooxymethyl)oxyskupina znamená skupinu vzorce -OCH2OP(O)(OH);.
„Skupiny chránící fosfonoskupinu“ znamenají části, které se mohou používat k blokování nebo chránění fosfonové funkční skupiny. Výhodně takovými chránícími skupinami jsou skupiny, které se mohou odstranit způsoby, které nepůsobí pozoruhodně na zbytek molekuly. Vhodné skupiny chránící fosfonooxyskupinu jsou dobře známé odborníkovi v oboru a zahrnují například 20 benzylové a allylové skupiny.
Další příklady skupiny chránících hydroxyskpinu a fosfonoskupinu se mohou najít v základních literárních pracech, jako greene a Wuts, Protective groups in Organic Synthesis, 2. vyd., John Wiley & Sons, and McOmie /1991/ a Protective groups in Organic Synthesis, Plenům Press 25 /1975/. Způsob pro zavádění a odstraňování chránících skupin lze také najít ve sbornících.
Výraz „farmaceuticky přijatelná sůl“ znamená kovovou sůl nebo sůl vytvořenou aminem na kyselé fosfonoskupině, ve které kation nepřispívá významně k toxicitě nebo biologické aktivitě aktivní sloučeniny. Mezi vhodné kovové soli se zahrnují lithné, sodné, draselné, vápenaté, bama30 té, hořečnaté, zinečnaté a hlinité soli. Výhodné kovové soli jsou soli sodné a draselné. Vhodné soli aminů jsou soli, které tvoří například amoniak, tromethamin (TRIS), triethylamin, prokain, benzathin, dibenzylamin, chlorprokain, cholin, diethanolamin, triethanolamin, ethylendiamin, glukamin, N-methylglukamin, lysin, arginin a ethanolamin, aby se jmenovaly alespoň některé.
Výraz „taxan“ nebo „taxanové jádro“ se vztahuje k části s kostrou struktury vzorce
Cyklopropanová skupina, která může být tvořena ze substituentů R8 a R2 v obecném vzorci I, se může alternativně označovat jako „7P,83~methanoskupina“, je se uvádí v Tetrahedron Letters, sv. 43, č. 46, str. 7893 až 7896 /1994/ nebo jako „cyklopropa“-skupina, jako je uvedeno v US patentu č. 5 254 580, vydaném dne 19. října 1993. Pokud R2 a R6 tvoří vazbu, dvojná vazba bude přirozeně mezi atomy uhlíku v poloze 7 a 6.
Ve sloučeninách obecného vzorce I příklady Rx zahrnují methyl, hydroxymethyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, chlormethyl, 2,2,2-trichlorethyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, ethenyl, 2-propenyl, fenyl, benzyl, brofenyl, 4-aminofenyl, 4-methylaminofenyl, 4-methylfenyl, 4-methoxyfenyl a podobně. Příklady R4 a R5 zahrnují 2-propenyl,
-5CZ 291516 B6 izobutenyl, 3-furanyl (3-furyl), 3-thienyl, fenyl, naftyl, 4-hydroxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 4fluorfenyl, 4-fluormethylfenyl, methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc.-butvl.
ethenyl, 2-propenyl, 2-propinyl, benzyl, fenethyl, fenylethenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 2-furanyl (2-furyl), 2-thienyl, 2-(2-furanyl)ethynel, 2-methylpropyl, cyklopropyl, cyklobutyl. cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexylmethyl, cyklohexylethyl a podobně.
Nové sloučeniny obecného vzorce I projevují signifikantní inhibiční účinek s ohledem na abnormální proliferaci buněk a mají terapeutické vlastnosti, které umožňují jejich používání k ošetřování pacientů, kteří trpí patologickými stavy spojenými s abnormální proliferaci buněk. Patologické stavy zahrnují abnormální buněčnou proliferaci maligních nebo nemaligních buněk v různých tkáních a/nebo orgánech, včetně svalů, kostí a/nebo připojených tkání, kůže, mozku, plic a sexuálních orgánů, lymfatického a/nebo ledvinového systému, buněk mléčné žlázy a/nebo krevních buněk, jater, zažívacího systému a pankreatu, a štítné žlázy a/nebo žlázy nadledvinek, na které však výčet není omezen. Patologické stavy mohou také zahrnovat psoriázu. pevné tumory, rakovinu vaječníků, prsu, prostaty, tračníku, žaludku, ledvin a/nebo testikulámi rakovinu, Katrposiův sarkom, cholangiokarcinom, choriokarcinom, neuroblastom, Wilmsův tumor, Hodkinovu chorobu, melanomy, rozptýlené myelomy, chronickou lymfocytovou leukémii a akutní a chronické granulocytové lymfomy. Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou zvláště vhodné pro ošetřování ne-Hodgkinovu lymfomu, rozptýleného myelomu, melanomu a rakoviny vaječníků, uroteliální rakoviny a rakoviny jícnu, plic a prsu. Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou používat k prevenci nebo pozdržení výskytu nebo opakovaného výskytu a k ošetřování těchto patologických stavů.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou vyrábět technickými postupy z běžného repertoáru organické chemie. Schéma I, které znázorňuje způsob možné přípravy sloučenin spadajících do rozsahu obecného vzorce I, je znázorněno pouze pro účely ilustrace a nemá být pokládáno za omezení způsobů přípravy sloučenin libovolnými jinými způsoby.
„Kyselinou“ ve sloučenině obecného vzorce lije libovolná kyselina, která je schopna protonovat C3'-aminoskupinu. Příklady kyselých solí zahrnují soli vytvořené s minerálními kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina dusičná, nebo organickými kyselinami, jako je kyselina trifluoroctová, kyselina octová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová a podobně. Stupeň a) zahrnuje uvolnění C3'-aminoskupiny bází, poté reakci uvolněné aminoskupiny se sloučeninou obecného vzorce III, ve kterém Rf3 a R14 znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu nebo skupinu chránící fosfonoskupinu. Bází může být libovolná báze vhodná k neutralizaci kyseliny protonující aminoskupinu, která také působí jako akceptor protonů uvolňovaných během reakce aminu s chloroformiátem obecného vzorce III. Příklady výhodné báze zahrnují anorganické zásady nebo organické báze, jako je diizopropylethylamin, triethylamin, pyridin, dimethylaminopyridin a podobně.
Pokud R13 a/nebo R14 je skupina chránící fosfonoskupinu, odstraňuje se ve stupni b), aby se dostaly další sloučeniny spadající do rozsahu obecného vzorce I.
-6CZ 291516 B6
Schéma I acid · NH2 o
FfyOJpCOO
tm stupen a)
V báze
(III)
stupeň b) odstranění skupiny chránící nebo skupin chránících fosfonoskupinu
(Γ)
Syntéza sloučenin obecného vzorce II je dobře naznačena v naší PCT přihlášce WO 94/14 787, publikované dne 7. července 1994. Krátce uvedeno, tato syntéza se provádí stupni, které zahrnují: io
a) kondenzaci oxazolinu obecného vzorce V
(V) s C13-hydroxyderivátem taxanu obecného vzorce VI
(VI), aby se dostala sloučenina obecného vzorce VII
(VII) a
b) uvedení sloučeniny obecného vzorce VII do styku s kyselinou schopnou otevřít oxazolinový kruh sloučeniny obecného vzorce VII, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II nebo její soli.
Oxazoliny obecného vzorce V jsou již popsány v naší PTC přihlášce WO 94/14 787, publikované 20 dne 7. července 1994.
V obecném vzorci II, obecném vzorci III, obecném vzorci V, obecném vzorci VI a obecném vzorci Vil, které jsou uvedeny výše, symboly, p, Rf, R1, R2, R2, R3, R4, R5, R6, R6, R7, R7, R8 a R9 mají význam vymezený již dříve.
Do současné doby vyšla řada publikací, které vysvětlují konverzi substituentů taxanového jádra parcitaxelu na jiné skupiny. Za použití těchto zavedených způsobů nebo jejich zřejmých obměn se mohou snadno připravit taxany obecného vzorce VI. Například převedení C4-acetoxyskupiny na jiné funkční skupiny popisuje S. H. Chen a kol. v J. Organic Chemistry, 59, 6156-6158 /1994/ 30 a PCT přihláška WO 94/14 787, publikované dne 7. července 1994. V údajích o konverzi C2benzoyloxyskupiny na jiné skupiny se odkazují na S. H. Chen a kol., Bioorganic and Medicinal
-8CZ 291516 B6
Chemistry, sv. 4, č. 3. str. 479 až 482 /1994/ a evropskou patentovou přihlášku č. 617 034 Al, publikovanou dne 28. září 1994. Přeměnu ClO-acetyloxyskupiny uvádí J. Kant a kol. vTetrahedron Letters. sv. 35, č. 31, str. 5543 až 5546 /1994/ a US patent č. 5 294 637, vydaný dne
15. března 1994. Údaje o přípravě C10 a/nebo C7 nesubstituovaných (deoxy)derivátů popisuje 5 evropská patentová přihláška č. 590 267 A2, publikovaná dne 6. dubna 1994 PCT přihláška WO 93/06 093, publikovaná dne 1. dubna 1993. Přípravu 7p,8[3-inethano-, 6a,7a-dihydroxy-a 6,7olefinických skupin uvádí R. A. Johnson v Tetrahedron Letters, sv. 35, č. 43, str. 7893 až 7993 1994/. US patent č. 5 254 580, vydaný dne 19. října 1993 a evropská patentová přihláška č. 600 517 Al, publikovaná dne 8. června 1994. Přípravě C7/C6 oxiranu se věnuje X. Liang io a G. I. Kingston v Tetrahedron Letters, sv. 36, č. 17, str. 2901 až 2904 /1995/. Přípravu C7epifluoderivátů uvádí g. Roth a kol., Tetrahedron Letters, sv. 36, str. 1609 až 1612 /1993/. Přípra\u C7 esterů a karbonátů chrání US patent č. 5 272 17+, vydaný dne 21. prosince 1993 a popisuje S. H. Chen a kol. v Tetraheedron Letters, sv. 49. č. 14, str. 2805 až 2828 /1993/. Údaje o 9a- a 9[3-hydroxytaxanech uvádí L. L. Klein v Tetrahedron Letters, sv. 34, č. 13, str. 2047 až 15 2050 ,1993/, PCT přihláška WO 94/08 984, publikovaná dne 28. dubna 1994, US patent č.
352 806, vy daný dne 4. října 1994 a PCT přihláška WO 94/20 485, publikovaná dne 15. září 1994.
Příklady provedení vynálezu
Zvláštní příklady, které jsou popsány dále, ilustrují syntézu sloučenin podle tohoto vynálezu a nejsou zamy šleny jako omezení vynálezu v jeho oblasti nebo rozsahu. Způsob může být upraven obměnami, za účelem přípravy sloučenin zahrnutých do tohoto vynálezu, ale takové 25 obměny zde nejsou zvláště uvedeny. Dále obměny způsobu přípravy stejné sloučeniny poněkud odlišným postupem budou také zřejmé odborníkovi v oboru.
V následujících experimentálních postupech se všechny teploty rozumějí ve stupních Celsia (°C), i kdyby to nebylo zvláště uvedeno. Spektrální charakteristiky jadernou magnetickou rezonancí 30 (NMR) se vztahují k chemickým posunům (δ), vyjádřeným v dílech na milion (ppm), proti tetramethylsilanu (TMS) jako referenčnímu standardu. Relativní plocha uváděná pro změněné posuvy v protonových NMR spektrálních hodnotách odpovídá počtu atomů vodíku zvláštního funkčního typu v molekule. Povaha posunu, pokud jde o násobnost, je uváděná jako široký singlet (bs nebo br s), široký dublet (bd nebo br d), široký triplet (bt nebo br t), široký kvartet (bq nebo br q), 35 singlet (s), multipet (m), dublet (d), kvartet (q), triplet (t), dvojitý dublet (dd), dvojitý triplet (dt) a dvojitý' kvartet (dq). Rozpouštědla používaná pro NMR spektra jsou aceton-d6 (deuterovaný aceton), DMSO-d6 (perdeuterodimethylsulfoxid), D2O (deuterovaná voda), CDC13 (deuterochloroform) a jiná běžná deuterovaná rozpouštědla. Infračervený (IR) spektrální popis zahrnuje toliko absorpční vlnočet (cm’1), který má identifikační hodnotu pro funkční skupinu.
Celíte je ochranná známka pro rozsivkovou zeminu od firmy Johns-Manville Products Corporation.
Zkratky zde používané jsou obvyklými zkratkami, široce využívanými v oboru. Některé z nich 45 mají tento význam: DAB (deacetylbaccatin III), MS (hmotnostní spektrum), HRMS (hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením) Ac (acetyl), pH (fenyl), v/v (objem/objem), FAB (bombardování ry chlými atomy), ΝΟΒΑ (m-nitrobenzylalkohol), min (minuta/minuty), h (hodina/hodiny), BOC (terc.-butoxykarbonyl), CBZ nebo Cbz (benzyloxykarbonyl), Bn (benzyl), Bz (benzoyl), Troc (2,2,2-trichlorethoxykarbonyl), DMS (dimethylsilyl), TBAF (tetrabutylamoniumfluorid), 50 DMAP (4-dimethylaminopyridin), TES (triethylsilyl), DMSO (dimethylsulfoxid), THF (tetrahydrofuran), HMDS (hexamethyldisilazan), MeOTf (methylester kyseliny trifluormethansulfonové).
-9CZ 291516 B6
Příklad 1
Způsob přípravy O-chlormethyl-S-butylkarbonothioátu
SH
NaOMe, MeOH
O
ether, 52 %
O
Příprava O-chlormethyl-S-butylkarbonothioátu se provádí podle způsobu, který popsal M. Folkman a F. Lund v Synthesis, 1990, 1159. 16,0 ml (200 mmol) butanthiolu se přikape k io 43 ml (200 mmol) hmotnostně 25% roztoku methoxidu sodného v methanolu (Aldrich), ochlazenému na teplotu 0 °C, a výsledná směs se míchá po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom odpaří za sníženého tlaku a výsledná tuhá látka se suspenduje ve 300 ml bezvodého ethyletheru. Vzniklý heterogenní roztok se potom ochladí na teplotu -78 °C a během 40 minut se přikape roztok 17,6 ml (200 mmol) chlormethyl-chloroformiátu v 70 ml etheru. Výsledný roztok se míchá za 15 teploty -78 °C po dobu 2 hodin a reakční směs se potom ohřeje na teplotu místnosti a míchá dalších 13 hodin. Reakční roztok se poté odsaje na filtru za použití vrstvy rozsivkové zeminy (Celíte), zachycené soli se promyjí etherem a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbývající výsledný olej se čistí frakční destilací (teplota varu 103 až 107 °C při vakuu v systému přibližně 2,5 až 3,0 kPa, podle literatury teplota varu 99 až 101 °C při vakuu v systému přibližně 2,4 kPa). 20 Středový řez poskytne 18 g požadovaného O-chlormethyl-S-butylkarbonothioátu. Výtěžek odpovídá 52 % teorie.
'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 5,72 (2H, s), 2,90 (2H, dd, J = 8,7, 8,7 Hz), 1,63-1,51 (2H, m), 1,45-1,31 (2H, m), 0,91 - 0,82 (3H, m), ppm.
Příklad 2
Způsob přípravy O-jodmethyl-S-butylkarbonothioátu
O
Nal, Aceton
O
Roztok 10,0 g (0,054 mmol) O-chlormethyl-S-butylkarbonothioátu v 10 ml acetonu se přidá k roztoku 16,4 g (0,108 mol, 2 ekvivalenty) jodidu sodného a 0,461 g (0,0054 mol, 0,1 ekviva35 lentu) hydrogenuhličitanu sodného ve 200 ml acetonu za teploty místnosti. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu 45 °C a míchá po dobu 2 hodin. Po této době se alikvot reakční směsi odpaří za sníženého tlaku a výsledný olej se extrahuje. ’HNMR je ukazatelem spotřeby výchozí látky a tvorby jediného produktu. Zbývající reakční směs se potom filtruje za použití vrstvy rozsivkové zeminy (Celíte) a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Výsledný olej se potom rozdělí 40 mezi vodu a pentan a organická vrstva se dále promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 1% roztokem thiosíranu sodného a roztokem chloridu sodného. Vodné vrstvy se znovu extrahují pentanem a spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbývající výsledný olej se čistí ‘H NMR analýzou a požadovaný O-jodmethyl-S-butylkarbonothioát se použije bez dalšího čištění.
-10CZ 291516 B6 'HNMR (300 MHz, CDCI3) δ 5,93 (2H, posun ve směru klesajícího pole zodpovídající chlorované sloučeniny), 2,83 (2H, dd, J = 8,7, 8,7 Hz). 1,62 - 1,51 (2H, m), 1,48 - 1,36 (2H, m),
0,92 - 0.84 (3H. m) ppm.
Příklad 3
Způsob přípravy tetrabutylamoniumdibenzylfosfátové soli (BnO)2P(O)OH + HON(Bu)4 -> (BnO)2P(O)ON(Bu)4
15,0 g (0,054 mol) dibenzylfosfátu se přidá k 35,0 g (0,054 mol) 40% vodného roztoku tetrabutylamoniumhydroxidu (Aldrich) za teploty místnosti a výsledný homogenní roztok se chladí na lázni tvořené suchým ledem (oxidem uhličitým) a acetonem, až se dosáhne úplného ztuhnutí hmoty. Odstranění vody lyofilizací poskytne požadovanou sůl jako viskózní olej, který se použije bez dalšího čištění.
Příklad 4
Způsob přípravy O-dibenzylfosfonooxymethyl-S-butylkarbonothioátu
O
(BnO)2P(O)ON(Bu)4 _
42%
Roztok 0,054 mmol surového O-jodmethyí-S-butylkarbonothioátu ve 20 ml tetrahydrofuranu se přidá k roztoku 28,5 g (0,054 mol) tetrabutylamoniumdibenzy lfosfátu ve 150 ml tetrahydrofuranu za teploty místnosti a výsledná směs se míchá po dobu 24 hodin. Reakční směs se potom filtruje za použití rozsivkové zeminy (Celíte) a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Výsledný olej se čistí velmi rychlou chromatografií, při eluování směsí hexanů a ethylacetátu. Ze středového řezu se dostane 10,0 g požadovaného O-dibenzylfosfonooxymethyl-S-butylkarbonothioátu jako světle žlutého oleje. Výtěžek odpovídá 42,5 % teorie.
’H NMR (300 Mhz, CDC13) δ 7,35 (10H, široký singlet), 5,62 (2H, d, J = 14,0 MHz), 5,05 (4Η, d, J = 7,8 Hz), 2,82 (2H, dd, J = 7,3 Hz), 1,62-1,51 (2H, m), 1,41 - 1,30 (2H, m), 0,89 (3H, dd, J = 9,4 Hz), ppm.
Příklad 5
Způsob přípravy O-dibenzylfosfonooxymethylchloroformiátu
O(O)P(OBn)2
SO2CI2
CH2CI2
O(O)P(OBn)2
- 11 CZ 291516 B6
1,29 ml (0,0160 mol. 1,2 ekvivalentu) destilovaného sulfury lchloridu se najednou přidá k roztoku 5,7 g (0.0134 mol, 1.0 ekvivalent) O-dibenzylfosfonooxymethyl-S-butylkarbonohioátu v dichlormethanu, ochlazenému na teplotu -40 °C. Reakční směs se míchá za této teploty po dobu 20 minut a po této době se odstraní chladicí lázeň a reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá po dobu 3 hodin. Reakční směs se potom odpaří za sníženého tlaku a výsledný olej se vystaví působení vy sokého vakua k odstranění vedlejších produktů reakce a veškerého zbývajícího sulfurylchloridu. !H NMR analýza surového chloroformiátu ukazuje na přibližně 60% konverzi výchozího O-dibenzylfosfonooxymethyl-S-butylkarbonothioátu na odpovídající chloroformiát, který se použije bez dalšího čištění.
'H NMR, vybrané rezonance chloroformiátu (300 MHz, CDC13): δ 5,59 (2H, d, J = 14,0 Hz, posun ve směru rostoucího pole, vzhledem k odpovídajícímu thiokarbonátu), 5,10 (4H, d, J = 7,8 Hz, posun ve směru klesajícího pole vzhledem k odpovídajícímu thiokarbonátu) ppm.
Příklad 6
Způsob přípravy N-debenzoyl-N-[/(dibenzylfosfonooxy)methyl/oxy]karbonyl-2-0-benzoylpaclitaxelu (sloučenina obecného vzorce la)
CH2Cl2, EtN(i-propyl)2
o(O)P(O0n)2 (Ha)
K roztoku přibližně 0,0080 mol (1,7 ekvivalentu při 60% konverzi) chloroformiátu v dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 0 °C, se přidá 4,7 ml (0,0208 mol, 5 ekvivalentů) diizopropylethylaminu a potom 4,0 g (0,00449 mmol) hydrochloridu N-debenzoyl-2-O-benzoylpaclitaxelu (sloučenina obecného vzorce Ha). Potom se přidá dalších 4,7 ml (0,0208 mol) diizopropylethylaminu, chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá po dobu dalších 90 minut. Vzniklá reakční směs se potom zředí ethylacetátem a reakce se přeruší přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se potom
-12CZ 291516 B6 odstraní a promyje nasy ceným vodným roztokem chloridu amonného a potom roztokem chloridu sodného. Vodná vrstva se poté znovu extrahuje ethy lacetátem a spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku, aby se dostala světle žlutá olejovitá tuhá látka. Čištění surové tuhé látky velmi rychlou chromatografií při eluování směsí hexanu a ethylacetátu poskytne 2,9 g požadovaného dibenzylfosfátu, jako bílé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 55 % teorie.
‘HNMR (300 MHz, CDC13) δ 8,19 - 8,11 (2H. m), 7,98 - 7,89 (2H, m), 7,61 - 7,18 (2!H, m), 7.10 - 7.07 (*H, m), 6,43 ('H, dd, J = 8,6, 8,6 Hz), 6,12 ('H, d, J = 9,9 Hz), 5,78 - 5,61 (4H, m), 5,18 ('H. dd, J = 5,2, 14,2 Hz). 5,01 - 4,92 (2H, m), 4,75 - 4,55 (2H, m), 4,51 - 4,42 (*H, m), 4.31 - 4.27 (2H, m), 3,86 (*H, d, J = 7,2 Hz), 3,62 (*H, široký singlet), 2,67 - 1,65 (16H. m, včetně singletů při 2,51, 2,23, 2,01 a 1,22, 3H, každý), 1,21 (3H, s), 1,15 (3H. s) ppm. Hmotnostní spektrum (M +Na*) 1210.
Příklad 7
Způsob přípravy N-debenzoyl-N-[(fosfonooxymethyl)oxy]karbonyl-2-0-benzoylpaclitaxelu (sloučenina obecného vzorce Ib)
(Ia)
1. H2, EtOAc
2. N(EtOH)3, EtOAc, MeOH
3. C18 Chrom.
(Ib)
200 ml ethylacetátu se přidá ke 3,0 g 10% palladia na uhlí v Parrově hydrogenančním přístroji. Poté se do reakční nádoby vnese roztok 2,9 g (0,0024 mol) N-debenzoyl-N-[/(dibenzylfosfonooxy)methyl/oxy]karbonyl-2-0-benzoylpaclitaxelu (sloučenina obecného vzorce Ia) v 50 ml
-13CZ 291516 B6 ethylacetátu a poté se reakční nádoba připevní k Parrovu hydrogenačnímu přístroji. Reakční směs se potom evakuuje přibližně 1 minutu za použití vysokého vakua a následně se natlakuje plynným vodíkem na tlak 343,5 kPa. Toto tlakování se třikrát opakuje a potom se reakční nádoba udržuje za tlaku 343,5 kPa po dobu 12 hodin. Reakční směs se potom filtruje za použití slinuté skleněné nálevky (o jemné porozitě) a během tohoto procesu se přidá přibližně 50 ml methanolu pro úplné rozpouštění kyseliny uvolněné z fosfátu a k usnadnění filtračního procesu. Alikvot filtrátu obsahující prekurzor léčiva se odpaří za sníženého tlaku a analyzuje vysoce účinnou kapalinovou chromatografií (pozoruje se 85% čistota). Ke zbývajícímu filtrátu se potom přidá roztok 23 ml (0,0023 mol, 0,95 ekvivalentu) 0,1-molámího triethanolaminu v ethylacetátu a výsledný roztok se odpaří za sníženého tlaku. Surová sůl prekurzoru léčiva s čistí středotlakou Cl8 chromatografií. Tímto způsobem se vyjme surová sůl (amin kyseliny fosforečné) jak 5% vodná suspenze v acetonitrilu (přibližně 50 až 80 ml) a aplikuje se na C18 kolonu (ekvilibrováno 5% acetonitrilem ve vodě). Použije se gradientová eluční technika (acetonitril a voda ve směsích v poměru 5:95, 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70, číselné hodnoty odpovídají %) a frakce obsahující sloučeninu obecného vzorce Ib (více než 95% čistota, podle vysoce účinné kapalinové chromatografie) se kombinují a odpaří za sníženého tlaku k odstranění acetonitrilu. Zbývající vodný roztok sloučeniny obecného vzorce Ib se potom vy mrazí a voda a odstraní lyofilizací, aby se tak dostalo 1,34 g sloučeniny obecného vzorce Ib jako světlé, bílé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 51 % teorie.
’H NMR (300 MHz, CD3OD: CDC13 v objemovém poměru přibližně 2:1) δ 8,11 - 8,02 (4H, m), 7,66 - 7,35 (llH, m), 7,24 (*H, dd, J = 7,2, 7,2 Hz), 6,24 ( H, dd, J = 8,7, 8,7 Hz), 5,65 - 5,43 (5H, m), 4,97 ('H, d, J = 8,4 Hz), 4,37 (*H, dd, J = 6,5, 10.7 Hz). 4,25-4,19 (2H, m), 3,85-3,79 (7H, m), 3,33 - 3,29 (6H, m), 2,54 - 1,66 (16H, m, včetně singletů při 2,49, 2,16, 1,97 a 1,66, 3H každý), 1,18 (3H, s), 1,13 (3H, s) ppm. Hmotnostní spektrum (Μ - l) 1006 (konzistentní).
Podle v podstatně zde popsaného způsobu s mohcu syntetizovat dále uvedené sloučeniny, které spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
-14CZ 291516 B6 (HO)2P(O)O
O NH o r5'^
PhCOO
R5
CH3
3-furyl 2-furyl p-fluorfenyl p-chlorfenyl p-methylfenyl p-methoxyfenyl p-bromfenyl p-hydroxyfenyl p-aminofenyl p-nitrofenyl
2- thienyl
3- thienyl cyklohexyl cyklopentyl cyklobutyl cyklopropyl izobutenyl izopropyl izobutyl
- 15CZ 291516 B6 (HOJjPÍOJO
R«(O)pCOO
O
X O NH o
R4(O)p
CH3
3-furyl
2-furyl p-fluorfenyi p-chlorfenyl p-methylfenyl p-methoxyfenyl p-bromfenyl p-hydroxyfenyl p-aminofenyl p-nitrofenyl
2- thienyl
3— thienyl cyklohexyl cyklopentyl cyklobutyl cyklopropyl izobutenyl izopropyl izobutyl
-16CZ 291516 B6
(HO)jP(O)O
PhCOO
R5
CH3
3-furyl
2-furyl p-fluorfenyl p-chlorfenyl p-methylfenyl p-rnethoxyfenyl p-bromfenyl p-hydroxyfenyl p-aminofenyl p-nitrofenyl
2- thienyl
3- thienyl cyklohexyl cyklopentyl cyklobutyl cyklopropyl izobutenyl izopropyl izobutyl
- 17CZ 291516 B6 (HOhP(O)O
O
R*(O)pCOO
R4(O)p
CH3
3-furyl 2-furyl p-fluorfenyl p-chlorfenyl p-methylfenyl p-methoxyfenyl p-bromfenyl p-hydroxyfenyl p-aminofenyl p-nitrofenyl
2- thienyl
3- thienyl cyklohexyl cyklopentyl cyklobutyl cyklopropyl izobutenyl izopropyl izobutyl
-18CZ 291516 B6 (Η0)2Ρ(Ο)0^ [i
O NH o
PhCOO
R5
CH3
3-furyl
2-furyl p-fluorfenyl p-chlorfenyl p-methylfenyl p~methoxyfenj 1 p-bromfenyl p-hydroxyfenyl p-aminofenyl p-nitrofenyl
2— thienyl
3- thienyl cyklohexyl cyklopentyl cyklobutyl cyklopropyl izobutenyl izopropyl izobutyl
-19CZ 291516 B6 (HOfePÍOJO ph-ΑΛ
FťíOJpCOO
R4(O)p
CH3
3-furyl 2-furyl p-fluorfenyl p-chlorfenyl p-niethylfenyl p-methoxyfenyl p-bromfenyl p-hydroxyfenyl p-aminofenyl p-nitrofenyl
2- thienyl
3— thienyl cyklohexyl cyklopentyl cyklobutyl cyklopropyl izobutenyl izopropyl izobutyl
-20CZ 291516 B6 (HOhP(O)O
O
O
Η\θ)ρΟΟΟ
R4(O)p
CH3
CH3
3-furyl
2-furyl p-fluorfenyl p-ch!orfenyl p-methylfenyl p-methoxyfenyí p-bromfenyl p-hydroxyfenyl p-aminofenyl p-nitrofenyl
2— thienyl
3- thienyl cyklohexyl cyklopentyl cyklobutyl cyklopropyl izobutenyl izopropyl izobutyl
-21 CZ 291516 B6 (H0)jP(0)O
O
O
Fť(O)pCOO
R4(O)p
CH3
CH3
3-furyl 2-furyl p-fluorfenyl p-ch!orfenyl p-methylfenyl p-methoxyfenyl p-bromfenyl p-hydroxyfenyl p-aminofenyl p-nitrofenyl
2- thienyl
3- thienyí cyklohexyl cyklopentyl cyklobutyl cyklopropyl izobutenyl izopropyl izobutyl
-22CZ 291516 B6
()40)^(0)0
O
PhCOO
R5
CH3
3-furyl
2-furyl p-fluorfenyl p-chlorfenyl p-methylfeny] p-methoxyfeny 1 p-brom fenyl p-hydroxyfenyl p-aminofenyl p-nitrofenyl
2— thienyl
3- thienyl cvklohexyl cyklopentyi cyklobutyl cyklopropyl izobutenyl izopropyl izobutyl
-23 CZ 291516 B6 (HOhP(O)O
OAc
R5
CH3
3-furyl 2-furyl p-fluorfenyl p-chlorfenyl p-methylfenyl p-methoxyfenyl p-brom fenyl p-hydroxyfenvl p-aminofenyl p-nitrofenyl
2- thienyl
3— thienyl cyklohexyl cyklopentyl cyklobutyl cyklopropyl izobutenyl izopropyl izobutyl
Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu jsou účinné inhibiční přípravky proti nádorům a jsou vhodné v humánní a/nebo veterinární medicíně. Tyto sloučeniny se hodí například pro ošetřování tumorů při testech in vivo, popsaných v evropské patentové přihlášce č. 604 910 Al, publikované dne 6. července 1994. Při jednom testu se implantuje subkutánně (SC) Balb/c x DBA2F| (CDFi) hybridní myši 0,1 ml 2% (hmotnost/objem) kaše zM109 plicního karcinomu (jak popisuje W. Rose v „Evaluation of Madizon 109 Lung Carcinoma as a Model of Screening Antitumor Drags“, Cancer Treatment Reports, 65(3-4), 299-312 /1981/). Testovaná sloučenina a srovnávací léčivo paclitaxel se podávají intravenózně skupině myší, přičemž každá skupina dostává sloučeninu v rozdílné úrovni dávky a tři nebo čtyři rozdílné úrovně dávky se hodnotí pro každou sloučeninu. Kromě toho se testované sloučeniny podobně hodnotí při orálním podávání.
Myši se sledují denně na přežití až do jejich uhynutí nebo po dobu 90 dnů po implantaci tumorů, podle toho co se dostaví dříve. Jedna skupina myší na experiment se udržuje neošetřená a slouží
-24CZ 291516 B6 pro kontrolní stanovení. Tumory se také měří jednou nebo dvakrát týdně a velikost v mm se používá ke stanovení hmotnosti tumoru podle publikovaného postupu (tamtéž). Střední doba přežití u myší ošetřených sloučeninou (T) se porovnává se střední dobou přežití paralelních kontrolních myší (C). Poměr obou hodnost pro každou skupinu myší ošetřenou sloučeninou se násobí 100 a vyjádří jako procentuální hodnota (to jest % T/C). Kromě toho se také stanovuje rozdíl mezi střední dobou pro ošetření skupiny a střední dobou pro kontrolní skupiny k nárůstu tumoru do hmotnosti 1 g, což se vyjadřuje jako hodnoty T - ve dnech. Čím větší je hodnota T C, tím větší je odklad prvotního růstu tumoru. Sloučeniny projevující % T/C > 125 % a/nebo T C > 4,0 dny na tomto Ml09 SC modelu.
Sloučenina obecného vzorce lb (jako trietanolaminová sůl) se hodnotí podle výše uvedeného pracovního postupu. Při jednom testu, pokud se sloučenina podává intravenózně v dávkovém rozmezí od 20 do 45 mg/kg injekcí a podávání se provádí jednou denně po dobu 5 dnů počínaje dnem 4 po implantaci nádoru, sloučenina má hodnotu T/C od 132 do 145 % a hodnoty T - C od 8,8 do 14,0 dnů. Jestliže se sloučenina podává orálně v dávce od 200 do 400 mg/kg a dávku, při podávání jednou denně po dobu 5 dnů počínaje dnem 4 po implantaci tumoru, má tato sloučenina hodnoty T/C od 132 do 179 % a hodnoty T - C od 10,5 do 24,3 dnů.
Tak jiný znak tohoto vynálezu se týká způsobu inhibice lidských a/nebo zvířecích tumorů, který zahrnuje podávání protinádorově účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, který trpí tumorem.
Při ošetřování různých tumorů se sloučenina obecného vzorce I podle tohoto vy nálezu může používat způsobem podobným jako paclitaxel, například jako je popsáno v Physician's Deek Reference, 49. vyd., Medical Economics, str. 682 /1995/. Dávka, způsob a časový rozvrh podávání sloučeniny podle tohoto vynálezu není omezen zvláštním způsobem a onkologický odborník v oboru ošetřování rakoviny bude schopen zjistit, bez nepřiměřeného experimentování, vhodný program pro podávání sloučeniny podle tohoto vynálezu. Při ošetřování. Tak sloučenina obecného vzorce I se může podávat libovolnou vhodnou cestou, jak parenterálně nebo orálně. Parenterální podávání zahrnuje podávání intravenózní, intraperitoneální, intramuskulámí a subkutánní.
Dávky použité při uskutečňování způsobů podle tohoto vynálezu jsou dávky, které umožňují řídit proíylaktické ošetření nebo vyvolají maximální terapeutickou odezvu. Dávky se mění v závislosti na typu podávání, zvolené zvláštní sloučenině a osobních charakteristických znacích pacienta určeného k ošetřování. Obecně dávkami jsou dávky, které jsou terapeuticky účinné pro ošetřování chorob způsobených abnormální proliferací buněk. Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou podávat tak často, jak je zapotřebí k dosažení požadovaného terapeutického účinku. Někteří pacienti mohou mít rychlou odezvu na relativně vysoké nebo nízké dávky, a potom se vyžadují mírné udržovací dávky nebo se udržovací dávky vůbec nevyžadují. Při způsobu využívajícím intravenózní cestu, dávky mohou byt například v rozmezí od přibližně 20 do zhruba 500 mg/kg během 1 až 100 hodin. Při způsobu využívajícím orální cestu, dávka může být například v rozmezí do 5 do 1000 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Skutečná použitá dávka se bude měnit podle zvláštního zpracovaného prostředku, cesty podání a zvláštního místa hostitele a typu tumoru, který je určen k ošetřování. Řada okolností, které modifikují účinek léčiva, se bere v úvahu při stanovení dávky, včetně stáří, hmotnosti, pohlaví, dietetických podmínkách a fyzikálního stavu pacienta.
Tento vynález se také týká farmaceutických prostředků (kompozic), které obsahují protinádorově účinné množství sloučeniny obecného vzorce I v kombinaci s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou, vehikuly, ředidly nebo adjuvants. Prostředky se mohou připravovat obvyklými způsoby. Příklady zpracovávání paclitaxelu nebo jeho derivátů se mohou najít popsané například v US patentech č. 4 960 790 a 4 814 470 a takové příklady se mohou následovat při zpracovávání sloučeniny podle tohoto vynálezu. Například sloučenina obecného vzorce I se může zpracovat do formy tablet, pilulek, práškových směsí, kapslí, roztoků pro injekční zavádění,
-25CZ 291516 B6 čípků, emulzí, disperzí, předem zpracovaných směsí potravin a do jiných vhodných forem. Tyto prostředky se také mohou připravovat ve formě sterilizovaných tuhých prostředků, například vysušených vymrazováním, a pokud je to žádoucí, mohou se kombinovat s jinými farmaceuticky přijatelnými excipienty. Takové tuhé prostředky se mohou rekonstituovat se sterilizovanou vodou, fyziologickým roztokem chloridu sodného nebo směsí vody a organického rozpouštědla, jako je například glycerol, ethanol a podobně, nebo s některým jiným sterilním, injekčním zaveditelným prostředím, bezprostředně před použitím pro parenterální podání.
Obvyklými farmaceuticky přijatelnými nosnými látkami je například mannitol, močovina, dextrany. laktóza, bramborový nebo kukuřičný škrob, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly, ethylcelulóza, poly(vinylpyrrolidon), uhličitan vápenatý, ethyloleját, izopropylmyristát. benzylbenzoát. uhličitan sodný, želatina, uhličitan draselný a kyselina křemičitá. Farmaceutický prostředek může také obsahovat netoxické pomocné látky, jako jsou například emulgační činidla, konzervační prostředky, smáčedla a podobné látky, jako například sorbitan monolaurát, triethanolaminoleát, polyoxyethylenmonostearát, glyceryltripalmitát, dioktylnatriumsulfosukcinát a podobně.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (5)
1. Paclitaxelový derivát obecného vzorce I ve kterém
R1 znamená hydroxyskupinu, skupinu vzorce -OC(O)RX nebo -OC(O)ORX,
R2 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, skupinu vzorce -OC(O)RX nebo -OC(O)ORX,
R2 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo atom fluoru,
R6 znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu,
R6 představuje atom vodíku nebo
R2 a R6 mohou tvořit dohromady oxiranový kruh nebo vazbu,
R3 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -OCONRnR12, -OC(O)Rx nebo -OC(O)ORX,
R8 představuje methyl nebo hydroxymethyl nebo
R8 a R2 mohou tvořit dohromady cyklopropanový kruh,
R9 znamená hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -OC(O)RX,
-26CZ 291516 B6 s podmínkou, že pokud R8 a R2 tvoří cyklopropanový kruh. R2 znamená atom vodíku, pokud R2 aR6 tvoří oxiranový kruh nebo dvojnou vazbu, R2 a R6 představují atom vodíku, pokud R2 znamená hydroxyskupinu, skupinu vzorce -OC(O)RX nebo -OC(O)ORX, R2 znamená atom vodíku, pokud R2 znamená atom fluoru, R2 přestavuje atom vodíku, jeden ze substituentů
R7 a R7 znamená atom vodíku a druhý znamená hydroxyskupinu, skupinu vzorce -OC(O)RX nebo -OC(O)ORX nebo
R7 a R7 mohou tvořit dohromady oxoskupinu,
R11 a R12 znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom vodíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v kruhu nebo substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v kruhu, která je navzájem nezávisle substituována jedním až pěti skupinami, které jsou vybrány z alkanoyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v kruhu, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a amidoskupiny,
R4 a R5 znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -Z-R10,
Z znamená přímou vazbu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,
R10 představuje arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v kruhu, substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v kruhu, která je navzájem nezávisle substituována jedním až pěti skupinami, které jsou vybrány z alkanoyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v kruhu, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a amidoskupiny, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo heteroarylovou skupinu s pětičlenným nebo šestičlenným aromatickým kruhem obsahujícím 1 až 4 heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, síry a dusíku, p představuje číslo 0 nebo 1,
Rd a Re znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v kruhu, substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v kruhu, která je navzájem nezávisle substituována jedním až pěti skupinami, které jsou vybrány z alkanoyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylové skupiny, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a amidoskupiny, nebo skupinu chránící fosfonoskupinu, například benzylovou nebo allylovou skupinu,
Rf představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu,
-27CZ 291516 B6
R* znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, z nichž všechny mohou být popřípadě substituovány jedním až šesti stejnými nebo rozdílnými atomy halogenu nebo
Rx znamená zbytek vzorce
R' kde D není přítomen nebo značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
Ra, Rb a Rc znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Paclitaxelový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 znamená skupinu vzorce -OC(O)RX, R2 znamená hydroxyskupinu, R2 představuje atom vodíku, R3 znamená hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -OC(O)RX, R8 představuje methyl, R6 a R6 znamenají atom vodíku, R9 představuje skupinu vzorce -OC(O)RX, R7 a R7 tvoří dohromady oxoskupinu, R4 a R5 znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -Z-R10, Z představuje přímou vazbu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R10 znamená arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v kruhu, substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v kruhu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo heteroarylovou skupinu s pětičlenným nebo šestičlenným aromatickým kruhem obsahujícím 1 až 4 heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, síry a dusíku, p znamená 0, Rd a Re značí atom vodíku, Rf znamená atom vodíku, Rx představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, které všechny mohou být popřípadě substituovány jedním až šesti stejnými nebo rozdílnými atomy halogenu nebo Rx znamená zbytek vzorce
Ra kde D není přítomen nebo představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a Ra, Rb a Rc znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
-28CZ 291516 B6
3. Paclitaxelový derivát podle nároku 2. kterým je N-debenzoyl-N-[/(fosfonooxy)methyl/oxy] karbony 1-2-O-benzoy lpac 1 itaxel.
5
4. Paclitaxelový derivát podle nároku 3, kterým je triethanolaminová sůl N-debenzoyl-N[/(fosfonooxy)methyl/oxy]karbonyl-2-0-benzoylpaclitaxelu.
5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje protinádorově účinné množství paclitaxelového derivátu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46924795A | 1995-06-06 | 1995-06-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ156396A3 CZ156396A3 (en) | 1996-12-11 |
| CZ291516B6 true CZ291516B6 (cs) | 2003-03-12 |
Family
ID=23863053
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19961563A CZ291516B6 (cs) | 1995-06-06 | 1996-05-29 | Paclitaxelový derivát a farmaceutický prostředek s jeho obsahem |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0747385B1 (cs) |
| JP (1) | JPH08337589A (cs) |
| KR (1) | KR100375956B1 (cs) |
| CN (1) | CN1066151C (cs) |
| AR (1) | AR002756A1 (cs) |
| AT (1) | ATE222259T1 (cs) |
| AU (1) | AU695959B2 (cs) |
| CA (1) | CA2176191A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ291516B6 (cs) |
| DE (1) | DE69622933T2 (cs) |
| DK (1) | DK0747385T3 (cs) |
| ES (1) | ES2181824T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9601524A3 (cs) |
| IL (1) | IL118526A (cs) |
| MX (1) | MX9601994A (cs) |
| NO (1) | NO315233B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ286723A (cs) |
| PL (1) | PL187883B1 (cs) |
| PT (1) | PT747385E (cs) |
| RU (1) | RU2162082C2 (cs) |
| SG (1) | SG72692A1 (cs) |
| TW (1) | TW354293B (cs) |
| ZA (1) | ZA964261B (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6395770B1 (en) * | 1995-10-26 | 2002-05-28 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method and compositions for administering taxanes orally to human patients |
| US6495579B1 (en) | 1996-12-02 | 2002-12-17 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating multiple sclerosis |
| US6515016B2 (en) | 1996-12-02 | 2003-02-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis |
| PL337064A1 (en) * | 1997-05-27 | 2000-07-31 | Baker Norton Pharma | Method of and compositions for orally administering taxanes to human beings |
| US6204257B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-03-20 | Universtiy Of Kansas | Water soluble prodrugs of hindered alcohols |
| JP2002537262A (ja) * | 1999-02-18 | 2002-11-05 | オキシジェン，インコーポレイティド | 血管破壊のターゲッティングに使用するための組成物および方法 |
| US6362172B2 (en) * | 2000-01-20 | 2002-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Water soluble prodrugs of azole compounds |
| JP2003522170A (ja) | 2000-02-02 | 2003-07-22 | フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド | 抗腫瘍剤としてのｃ７カーボネート置換タキサン |
| CO5280224A1 (es) | 2000-02-02 | 2003-05-30 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con ester en c7, utiles como agentes antitumorales y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| US6750246B1 (en) | 2000-02-03 | 2004-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | C-4 carbonate taxanes |
| US6916942B2 (en) | 2000-02-03 | 2005-07-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of C-4 carbonate taxanes |
| US7063977B2 (en) | 2001-08-21 | 2006-06-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Enzymatic resolution of t-butyl taxane derivatives |
| KR20030049023A (ko) * | 2001-12-13 | 2003-06-25 | 주식회사 코오롱 | 방사선 감작제용 파클리탁셀 유도체 |
| WO2005087222A1 (en) | 2004-03-05 | 2005-09-22 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C7 lactyloxy-substituted taxanes |
| JP5139814B2 (ja) * | 2005-02-18 | 2013-02-06 | アブラクシス バイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー | 医療装置に結合した改善された疎水性を有した薬剤 |
| MX2015012741A (es) | 2013-03-15 | 2016-02-19 | Concert Pharmaceuticals Inc | Palbociclib deuterado. |
| WO2015009889A1 (en) | 2013-07-18 | 2015-01-22 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated intedanib derivatives and their use for the treatment of proliferative disorders |
| JP7110094B2 (ja) * | 2015-11-19 | 2022-08-01 | バイオヘイブン・ファーマシューティカル・ホールディング・カンパニー・リミテッド | 医薬化合物のアミンプロドラッグ |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX9308012A (es) * | 1992-12-24 | 1994-08-31 | Bristol Myers Squibb Co | Eteres fosfonooximetilicos de derivados de taxano, solubles en agua y composiciones farmaceuticas que los incluyen. |
| CA2129288C (en) * | 1993-08-17 | 2000-05-16 | Jerzy Golik | Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives |
-
1996
- 1996-04-27 TW TW085105043A patent/TW354293B/zh active
- 1996-05-09 CA CA002176191A patent/CA2176191A1/en not_active Abandoned
- 1996-05-27 MX MX9601994A patent/MX9601994A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-05-27 ZA ZA9604261A patent/ZA964261B/xx unknown
- 1996-05-29 CZ CZ19961563A patent/CZ291516B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-31 NO NO19962231A patent/NO315233B1/no not_active Application Discontinuation
- 1996-06-02 IL IL11852696A patent/IL118526A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 AR ARP960102865A patent/AR002756A1/es active IP Right Grant
- 1996-06-03 JP JP8139795A patent/JPH08337589A/ja active Pending
- 1996-06-04 KR KR1019960019825A patent/KR100375956B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-04 NZ NZ286723A patent/NZ286723A/en unknown
- 1996-06-05 RU RU96111012/04A patent/RU2162082C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 AU AU54718/96A patent/AU695959B2/en not_active Ceased
- 1996-06-05 DE DE69622933T patent/DE69622933T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-05 PT PT96109044T patent/PT747385E/pt unknown
- 1996-06-05 DK DK96109044T patent/DK0747385T3/da active
- 1996-06-05 AT AT96109044T patent/ATE222259T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 HU HU9601524A patent/HUP9601524A3/hu unknown
- 1996-06-05 ES ES96109044T patent/ES2181824T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-05 EP EP96109044A patent/EP0747385B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-05 PL PL31463796A patent/PL187883B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 SG SG1996009989A patent/SG72692A1/en unknown
- 1996-06-06 CN CN96106851A patent/CN1066151C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP9601524A3 (en) | 2000-03-28 |
| MX9601994A (es) | 1997-08-30 |
| ZA964261B (en) | 1997-11-27 |
| NO962231D0 (no) | 1996-05-31 |
| ATE222259T1 (de) | 2002-08-15 |
| PT747385E (pt) | 2002-11-29 |
| EP0747385B1 (en) | 2002-08-14 |
| NZ286723A (en) | 1998-03-25 |
| AU5471896A (en) | 1996-12-19 |
| CN1066151C (zh) | 2001-05-23 |
| CA2176191A1 (en) | 1996-12-07 |
| EP0747385A1 (en) | 1996-12-11 |
| HU9601524D0 (en) | 1996-07-29 |
| PL187883B1 (pl) | 2004-10-29 |
| DE69622933D1 (de) | 2002-09-19 |
| RU2162082C2 (ru) | 2001-01-20 |
| TW354293B (en) | 1999-03-11 |
| JPH08337589A (ja) | 1996-12-24 |
| CN1144805A (zh) | 1997-03-12 |
| PL314637A1 (en) | 1996-12-09 |
| KR100375956B1 (ko) | 2003-04-21 |
| DK0747385T3 (da) | 2002-12-16 |
| NO315233B1 (no) | 2003-08-04 |
| SG72692A1 (en) | 2000-05-23 |
| CZ156396A3 (en) | 1996-12-11 |
| HUP9601524A2 (en) | 1997-05-28 |
| IL118526A0 (en) | 1996-10-16 |
| DE69622933T2 (de) | 2003-04-24 |
| ES2181824T3 (es) | 2003-03-01 |
| IL118526A (en) | 2001-05-20 |
| NO962231L (no) | 1996-12-09 |
| AU695959B2 (en) | 1998-08-27 |
| AR002756A1 (es) | 1998-04-29 |
| KR970000222A (ko) | 1997-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0960107B1 (en) | 6-thio-substituted paclitaxels | |
| RU2162082C2 (ru) | Производные паклитаксела, фармацевтическая композиция и способ торможения роста опухоли | |
| AU706511B2 (en) | A method of inhibiting tumor growth | |
| US5635531A (en) | 3'-aminocarbonyloxy paclitaxels | |
| MXPA96001994A (en) | Paclite derivatives profarmacos | |
| AU6651998A (en) | 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels | |
| EP1251846B1 (en) | C-4 carbonate taxanes | |
| AU706155B2 (en) | 7-deoxy-6-substituted paclitaxels | |
| US5840929A (en) | C4 methoxy ether derivatives of paclitaxel | |
| US5739359A (en) | Methods for preparing 1-deoxy paclitaxels | |
| EP1263749B1 (en) | Taxane anticancer agents | |
| AU2001245582A1 (en) | Taxane anticancer agents | |
| EP1011329B1 (en) | 7-methylthiooxomethyl and 7-methylthiodioxomethyl paclitaxels | |
| WO1998047360A1 (en) | 7-sulfur substituted paclitaxels | |
| WO1999032109A1 (en) | 7-deoxy-6-nitrogen substituted paclitaxels | |
| WO1998000419A1 (en) | Ortho-ester analogs of paclitaxel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070529 |