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MICROPARTICULAS, PROCESOS PARA SU PREPARACIÓN Y SU USO PAR LA PREPARACIÓN DE MEDICAMENTOS
PROPIETARIA» HENNINO BERLÍN ANLAOEN OMBH, sociedad nacionalidad alemana con domicilio en Ko turßt asße 58-62, 12099 Berlin, Alemania. INVENTORJ WOLF6ANG LAHR, de nacionalidad aleman con domicilio en Laubacher Str. Ib, 14197 Berlin, Alemania, fc************************************
R 6UdSN P5 A. tNVgNC?QM Mi ropar iculaß en la forma de partículas de u coagulo de una dispersión acuosa de poli (meta) crilato qu contiene una o mas substancias útiles que son ligerament solubles o insolubles en agua puede prepararse al preparars al preparar una suspensión de una o mas substancias útile que son ligeramente solubles o insolubles en medio acuoso, e particular substancias activas farmacéuticas, en la fas acuosa de la dispersión acuosa de poli (meta) acrilato realizar la coagulación controlada de las partículas d poli (meta) acrilato de la dispersión, preferentemente p adición de una solución de un electrolito fuerte.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a nuevas micropartículas procesos para su preparación y su uso. Las microparticulas clasicas preparadas y usada por eejemplo en la farmacéutica asi como en otros sectore industriales consisten por regla general de un núcleo, qu constituye una substancia util, na substancia medicina activa y una cobertura. Dependíendodel tipo d micropartículas, el núcleo puede consistir de un solido, u liquido o un gas. El material de la cobertura consiste po regla general de un polímero orgánico que no sufre ningun interacción con el material del núcleo y forma generalment una superficie cerrada (cobertura). Dependiendo del método d preparación, tales micropart ulas se llaman microcapsulas mi roesferas, los términos se usan libremente y si definición precisa. Se sabe que las mi rocapsul s, en el sentido ma estrecho del termino, se obtienen por coaservacion, esto e separación de coloides altamente solvatizados en la fas liquida, su forma es casi uni ormemente esférica o en form de limón. Las microesferas son como regla, designadas com partículas recubiertas de un tipo irregular, y f ecuentement son cristales que se obtienen al recubrir las partículas co un formador de película, los procesos para su preparació están sujetos a las limitaciones técnicas en virtud del hech de que los cristales simples deben tener un cierto tamaño minimo con el fin de obtener partículas discretas. Buscando su totalidad, los pelets pueden llamarse, partículas mas conocidas, los pelets son aglomerados conformados que contienen substancias activas, tienen diámetros de hasta varios milímetros, y de acuerdo con la técnica anterior, puede proveerse con recubri ientos, lográndose esto al rociar el material de pared disuelto. La característica com n de tdas esas partículas recubiertas es ue están rodeadas por pol imeros orgánicos, naturales, semi inté icos o completamente sintéticos que tienen un rango muy amplio de propiedades por medio de procesos caros conocidos de la literatura. Esos procesos incluyen aplicación de roció, por ejemplo con pistolas de roció de aire, en planchas de recubrimiento, por procesos de granulación y por medio de recubrimiento de lecho fluido. Características de esos procesos se encuentran en libros de texto de la tecnologia f rmacéuti a. La característi a convención de muchos de los procesos convencional s es que el uso de solventes orgánicos es indispensable. Ademas de los problemas de seguridad, los complicados aparatos y el alto costo para la recuperación del solvente son parti ularmente desventajosos. En la industria farmacéutica, materiales de recubrimiento polimericos que se basan en derivados de acido (meta) acril ico han probado que son adecuados para recubrir cristales y moldeados, ha sido posible que esos materiales de recubrimiento se ajuste para dar ciertas propiedades, en particular para dar las propiedades de solubilidad dependientes del pH, propiedades de hinchamiento y capas de difusión, al variar su composición química y los grupos funcionales presentes en ellos. Esos derivados de (meta) acril icos son en particular los productos de poli (meta) acri lato conocidos por la marca registrada Eudragit/ Esos poli (meta) cri latos son co o regla general copolimeros y se usan en su forma original para el recubrimiento con película de tabletas al rociarlas desde las mezclas de solvente orgánica como material de recubrimiento en portadores solidos. Esas resinas de poli (meta) cri lato que contienen solventes orgánicos se usan en la técnica anterior también para la mi roencapsul ación (Benita y cois., J. Pharm. Phar acvol . 1985, 37, 319, 395i Fouli y cois., Inf. J. Pharmaceutíes, 1983, 14, 95-102J benita y cois., J. Microencapsulation, 1985, vol. 2, no. 3, 207-22} Goto y cois., ibid, paginas 305-316). Esos procesos tienen las desventajas del uso de solventes orgánicos con relación a 1 os costos, toxicidad, solventes residuales en el producto final, desecho y flamabilidad. Para evitar esas desventajas, se desarrollaron polímeros de pol i (meta) acrti lato que son en la forma de dispersiones acuosas. Los productos que tienen el nombre comercial Eudragit pueden reconocerse como dispersione acuosas porque se designan al final del producto con una D Esas dispersiones puede reemplazar los productos a base d solventes orgánicos para muchas aplicaciones y son adecuado en particular para recubrir partículas reíartivament grandes, las partículas obtenidas linerando la substanci activa contenida en el núcleo ya sea en un medio acido alcalino en una manera dependiente o independiente del pH, d
* acuerdo con las propiedades particulares de los copolimero usados. Los productos tipi os de la serie de Eudragit tiene la designación comercial L 30 D, E 30 D, RL 30 D y 30 D, E L, RL y RS referiéndose a ciertas propiedades/apli aciones el numero 30 representa la concentración de pol imero en l dispersión acuosa y D es dispersión. Sin embargo, esas dispersiones de poliCmeta] acrilato acuosas tienen la desventaja de que se pegan durant el rociado hasta la completa formación de película, de ta forma que las partículas mas pequeñas tales como por ejempl los cristales que tienen tamaño menor a 500 mieras, so virtualmente imposibles de recubrir. Por lo tanto ha sid necesario a la fecha procesar esas substancias activas con e uso de excipientes para dar granulos de partículas gruesas pelets o tabletas, que pueden entonces recubrirse por medi de rocío convencional. Para los usos pretendidos de eesa dispersiones acuosas a la fecha, es ademas una desventaja conocida que esas dispersiones tienden a coagularse y las di peresiones acoaguladas no pueden rßdispersarse y por lo tanto se han vuelto inadecuadas para su uso pretendido. Todavia existe la necesidad de micropartículas y procesos para su preparación, tales micropartículas contienen substancias útiles finamente divididas, en particular las substancias armacéuticamente activas (substancias activas como medicamentos), preferentemente aquellos que tienen
* tamaños de partícula mayores a 500 um, y se pueden preparar sin el uso de solventes orgánicos en la forma de partículas individuales disertas y permiten el uso de la preparación de varias formas de medicamentos en una manera ventajosa. De acuerdo con la presente invención, el objeto se logra por medio de micropartícul s de acuerdo con la reivindicación 1, un proceso de acuerdo con la reivindicación 8 y los usos de acuerdo con las rei indicaciones 20 a 22. Modalidades ventajosas de las micropartícul s y de los procesos para su preparación se describen en las clausulas dependientes y ademas son evidentes para los expertos en la técnica de la si fui ente decripción detallada de las modalidades preferidas. La presente invención se basa en el conocimiento de que es posible utilizar la tendencia de las dispersiones acuosas de poli (meta) acrilato para coagular, que generalmente se considera desventajoso, el incorporar subsyancias útiles insolubles o ligeramente en agua, en particular ingrediente activos como medicinas, en las partículas d poli (meta) crilato de las dispersiones, las partículas s agrandan por medio de la coagulación controlada. Se ha encontrado sorprendentemente, que la partículas de substancia activa suspendidas en la fase acuos d la dispersión son completamente atrapadas por el coagul durante tal proceso de coagulación, de tal forma que est
Ü presente una suspensión del coagulo que contiene l substancia activa esta presente después del final de proceso, es posible controlar y detener el proceso d coagulación de tal manera que^ es posible obtene micropartícul s que tienen las dimensiones deseadas y la propiedades y pueden reemplazar las micropartícul (microcapsul s, microesf ras) conocidas a la fecha en mucha aplicaciones y ademas tienen propiedades superiores par muchas aplicaciones. Una desventaja particular de la presente invenció es que preferentemente partículas de substancia activa fina en particular microcristales, o substancias activas (amorfa no cristalinas finamente divididas puede ventajosamente s encerrado al coagular poli (meta) acrilato por medio d proceso de acuerdo con la invención, de tal forma q dependiendo de las condiciones de proceso, se form partículas discretas, el tamaño de las cuales puede ajustar por medio de las condiciones de coagulación que se usen. Lo
# tamaños de partícula obtenibles como regla están entre 0.1 0.4 mm. Ya que en el proceso de acuerdo con la invención la substancia activa debe mostrar la tendencia de pasar d una suspensión acuosa en las partículas del coagulo, para lo propósitos de la presente invención, es necesario, si embargo para las substancias útiles (substancias activas) qu sean insolubles o ligeramente solubles en agua o cuando meno
• son insolubles o ligeramente solubles en agua bajo cierta condiciones de pH. Un gran numero de substancias activa interesante e importantes de importancia far aceutica terapeutica cumplen con estos requisitos. Los agente antihipertensivos, tales como dihidropiridinas, hormonas tales como cestrogenos o progestagenos, sulfonamidas, tale como sul asalzarina y en particular aquellos que so
* efectivos local menté en el tracto gastrointestinal, tal com acido 5-aminosal ici 1 ico, agentes psicofarmacoloficos, agente terapéuticos para tiroides, agentes de diagnostico analgésicos, alcaloides, corticoides, agentes antigota otros, pueden mencionarse en este contexto. Todas l substancias activas en la medicina pueden incorporarse d acuerdo con la presente invención en las micropartículas. Si embargo, la presente invención no se restringe a la substancias activas en la medicina, pero otras substancias finamente divididas, por ejemplos tintes, pigementos, substancias vegetales, colores solidos o especies, extractos secos, químicos para la agricultura, tales co o ertilizantes o pesticidad, partes de plantas o polvos orgánicos o inorgánicos, también pueden incorporarse en las micropartículas de acuerdo con la invención bajo las mismas condiciones, la persona experta en la técnica que lea la presente invención cuando las micropartículas de acuerdo con la invención tienen ventajas particulares para el uso que se pretende, y por supuesto las consideraciones económicas también son importantes en casos especifieos. Para la definición de los términos "insoluble o ligeramente soluble en agua" se puede hacer referencia a la literatura técnica farmacéutica importante, por ejemplo Marti dale, The Extra Pharmacopeia, edición 28, 1982 u otrs pharmacopoeias. Las definiciones correspondi ntes también se aplican a las substancias activas no famaceuticas. Para la coagulación controlada para los propósitos de la presente invención, dispersiones de poli (meta) acrilato acuosas adecuadas son aquellas que han sido usadas y descritas a la fecha como formadores de película, y como regla general están entre los productos Eudragit mencionados al inicio. Para la caracterización de esas dispersiones de poli (meta) acri lato, que se describen en la Pharmacopoeia? formulado nacional como copolimero de acido metacilico tipo C (por ejemplo Eudragit D, Rohm Phar a, Darmastadt, Alemania) o como copolimero de metacrilato de amonio tipo A o B, (por ejemplo Eudragit RLD, R8D) ' o como copolimeros en base al acritlato de etilo y (meta) cril to de metilo (por ejemplo Eudragit NED), se hace referencia a la descripción del producto por parte de los fabricantes y lo relacionado y monografías, que directamente describen la composición de los tipos b sicos, por ejemplo "Lexi on der Pharmazie" , Editores S. Ebel y H.J. Roth, Georg Thieme verlag, Stutgart-Nueva York 1987, pagina 239, clave Eudragit o Rudolf Voigt, Lehrbuch der pharmazeutischen technologie, 3a. edición, pagina 223. Esas y otras publicaciones indican que las publicaciones indican que las dispersiones acuosas conocidas de poli (meta) acri lato constituyen copolimeros netrales, anionicos o cationicos de esteres inferiores de alquilo en particular esteres de alquilo con de 1 a 4 tomos de carbono y en particular esteres de metilo, etilo y butilo, de acido acrilico y de acido metacrilico, que dependiendo del tipo tienen cierto contenido de grupos carboxilo libres o grupos amino terciarios o grupos de amonio cuaternarios. Esas dispersiones de pol i (meta) cri lato se coagulan de una manera controlada en la presencia de suspensiones acuosas de substancias útiles de incorporar, al usar pre erentemente electrolitos fuertes, tale scomo sales inorgánicas con cationes monovalentes, divalentes o trivalentes y/o aniones como coagulantes. Esas sale se usan preferentemente en solución acuosa y se agregan ya sea por goteo a la dispersión acuosa o se toman inicialmente y las dispersiones acuosas se agregan por gotea. Las sales que son adecuadas como coagulantes son por ejemplo cloruro de sodio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, carbonato de sodi.o, sulfato de sodio, cloruro de potasio y las sales de amonio correspondientes y las mezclas de esas sales. Las sales mencionadas pueden usarse ventajosamente debido a su sufici ntemente buena solubilidad en agua, sus concentraciones no son criticas. Sin embargo, es util trabajar hasta donde se pueda con altas concentraciones con el fin de mantener el volumen de liquido tan pequeño como sea posible durante el proceso de preparación. De acuerdo con la invención, las micropartículas pueden prepararse en una manera conveniente a la temperatura ambiente o en un rango de temperatura adyacente, las temperaturas de 4o a 60ßC han probado que son adecuadas. Por medio del ajuste adecuado de la temperatura de coagulación, las sensibilidades térmicas o propiedades de solubilidad de las substancias que han de incorporarse en las micropartículas pueden tomarse apropiadamente en cuenta. Ademas se ha encontrado que es ventajoso en muchos casos, después de que se han obtenidos los grados deseados de coagulación, para estabilizarlas micropartículas que frecuentemente son suaves y tienden a pegarse entre si, a introducir lubricantes en la suspensión de partículas, eso lubricantes deben ser farmacológicamente inertes e insoluble en agua en el caso de micropartículas que se usaran par propósitos farmacéuticos. Celulosa, celulosa microcristalina silicio coloidal, acido esteárico o sus sales, talco mezclas de las substancias mencionadas pueden considerars como ejemplos. Las partículas tratadas con lubricantes puede aislarse desde la fase acuosa de una manera conveniente po métodos conocidos, por ejemplo por medio de centrifugación filtración. Después de la separación de la fase acuosa, la partículas obtenidas pueden opcionalmente lavarse y secarse pueden someterse a cualquier otro proceso en el estad húmedo. Cuando el residuo del filtrado obtenido po filtración se seca, o da un polvo de micropartí cul directamente o cuando forma una pasta filtrante coherente: puede subsecuentemen e separarse f cilmente sn partícula indi vidual ee ucaprio tellices adsc.-..a~o=, sir. q-e. l GÍG. crcpa^ í cul as BS AT destruidas, Va q---.e ~¡z lisnc-n u recubrimi nto sensible como es e] caso ríe las mi cropar í cul conocidas., pero son partículas compactas que contienen l substancia activa, son extremadamente estables. El proceso para la preparación de la micropartícul as de acuerdo con la invención es muy simple, e contraste a los emtodos conocidos de recubri iento. Con el fin de incorporarse durante la coagulación de las dispersiones de poli (meta) acrilato, la substancia activa que se va procesar debe estar presente en suspensión en la fase acuosa de la dispersión. Para este proposito, es posible en casos específicos suspender la substancia finamente dividida directmente en una dispersión opcionalmente mas diluido que la forma comercial, pero como regla es preferible preparar primero una suspensión separada de la substancia activa o de la substancia util en agua y luiego mezclar la suspensión con la dispersión de poli (meta) acrilato. Cuando se suspende la substancia util en el caso de substancias aglomeradas muy finas para asegurar la separación de partículas usando por ejemplo mezclasodres ultrasónicos de de alta-velocidad. EN el caso de substancias altamente hidrofobicos, la humectabilidad y la capacidad de suspensión puede mejorarse al agregar cantidades muy pequeñas de agentes humectantes. Como regla, es necesario en el proceso de acuerdo con la invención asegurar que no ocurra sedimentación de las partículas suspendidas durante el proceso. Como regla, el agitamiento se realiza, la velocidad de agitación asegura cuando menos la homogeneidad de las suspensiones, y la suspendión de substancia activa se mezcla con la dispersioon acuosa de pol i mero con agitamiento, es posible agregar la dispersión a la suspensión o viceversa. El agente precipitante se agrega por medio de goteo a la mezcla acuosa resltante de la suspensión de la substancia util y las partículas dispersadas de poli (meta) cri lato, como regla en la forma de una solución acuosa de una sal seleccionada como coagulante, hasta que la substancia util haya sido encerrada en el coagulo que se ha formado. El proceso se completa cuando un sistema de dos fases consistente de microparticulas y se haya formado una fase acuosa transparente. En casos específicos, sin embargo, puede adoptarse el procedimiento inverso, de hecho el coagulante puede tomarse inicialmente en la forma de una solución salina acuosa y la mezcla acuosa de la suspensión y dispersión puede agregarse por goteo. Por lo regular el proceso se realiza por cargas y discontinuamente. Sin embargo, es posible también enprincpio realizar el proceso continuamente en un reactor de flujo, por ejemplo un tubo mezclador, y recuperar las partículas continuamente de la corriente de producto después de la combinación gradual de todos los componentes. La proporción de dispersión acuosa de poli (meta) acril to a la substancia activa suspendida para la formación de micropartículas es por supuesto dependiente de las proporciones de concentración deseada en las micropartículas prepadas y también es influenciada por la constitución de la substancia activa que se va a procesar.
Las proporciones en peso de la substancia util /substanci activa al polímero de poli (meta) acri lato puede variarsedent de amplios limites, siendo posible por ejemplo, que contenido de la substancia util en las microparticulas es en el rango de 5 a 65% en peso, en particular en el rango 5 a aproximadamente 30% en peso, el peso total d l microparticulas secas que sirven como base de referencia. L micropartículas de acuerdo con la invención pueden preparar en dimensiones de aproximadamente 10 a 800 muíera preferentemente de 100 a 400 mieras, la forma y el tamaño partículason influenciados esencialmente por el tamaño partículas de la substancia activa usada, pero adicionalmen también es capaz de ser influenciada en una forma especifi por la velocidad de agitación, forma del agitador, tiempo agitación y tipo, cantidad y velocidad de adición d coagulante. En el proceso de acuerdo con la invención, tambi es necesario, como regla asegurar el mantenimiento de rango de pH, ya que el pH de la fase acuosa influencia l estabilidad y/o solubilidad de la substancia util y l solubilidad y capacidad de coagulación del pol i (meta) acrila dispersado particular. Al agregar acido, por ejemploa ci inorgánico, tal como acido clorhídrico o acido fosfórico, ácidos org nicos farmacológicamente aceptables, tales co por ejemplo acido cítrico, es posible proveer un medio en el cual la solubilidad de la substancia activa se reduce o s estabilidad aumenta o la solubilidad del polímero se suprime. Cuando se usa Eudragit L 30 D como el poli (meta) acrilato e necesario, por ejemplo tomar en cuenta el hecho de que est producto es soluble en un medio ligeramente acido a alcalino, que prevendira la coagulación controlada en un medi correspondiente. Por otro lado, la coagulación controlad puede realizarse fácilmente en un medio acido, por ejemplo u pH de 1.5. Para acelerar el endurecimiento de los co gulo producidos, se pueden agregar plastificantes, tales como po ejemplo poietileno glicol, esteres cítricos, ftalato plastificantes o propileno glicol, se pueden agregar a l dispersión de partida, los plastificantes como cualquie acido agregado, que permanece en la fase acuosa o pasa sobr la fase con la excepción de las huellas, y asi ya no está presentes en las micropartículas aisladas. Asi es una ventaj sobre la técnica anterior, en la cual la cantidad total d los plastificantes usados se encuentra otra vez en el material de cobertura. Después de secar, las micropartículas mezcladas co los lubricantes agregados constituyen un polvo de fluj libre, que por ejemlo, puede prensarse directamente para da moldeados, por ejemplo tabletas de medicamentos. Para l preparación de medicamentos para le uso oral, un # desintegrante de tabletas que permite que las tablet desintegran rápidamente en contacto con un liquido a puede agregarse preferentemente a la mezcla seca. contraste a los sistemas de matiz conocidos en la litera las micropartícul s discretas se liberan sin que sepegue materiales de cobertura entre si. Ademas se ha encontrad después de la desintegración de las tabletas, microcapsulas virtualmente no se cambian en contraste
* microcapsulas o pelets que se dañan o destruyen en extensión considerable por la compresión y por lo pierden su función. Las tabletas que contienen medicam que comprenden micropartículas de acuerdo con la inve tienen asi la ventaja de que en pacientes también permitir que se desintegren en líquidos, por ejemplo jug fruta, y asi no tienen dificultades con el consumo. ventaja también puede utilizarse al ofrecer tambl voluminosas que frecuentemente son rechazadas por paciente. Cuando se usan micropartícul s de acuerdo c invención, es posible ofrecer al paciente medicamentos la administración oral o peroral, que son mas convenient que al mismo tiempo mejoran la aceptación. Para la preparación de otras formas medicamentos, las micropartículas también pueden rellen directamente en capsulas de gelatinas duras, o en la form polvo, en bolsas selladas sin que se requiere procesamien técnico posterior. Ademas las micropartícul s pueden suspenderse en formulaciones adecuadas de gel acuoso, de tal forma que se puedan preparar formulaciones medicamentosas liquidas listas para ingerir. En relación a sus propiedades de liberación para la substancia util o la substancia actica, las micropartículas de acuerdo con la invención repoducen completamente las propiedades en si conocidas de las dispersiones de poli (meta) acri lato acuosas usadas como materiales de partida. Dependiendo de la especificación de esas dispersiones, las micropartículas de acuerdo con la invención pueden entonces prepararse como una forma que sea soluble en los jugos gástricos, una forma que es soluble en el intestino o una forma de liberación prolongada. Debido a su pequeño tamaño, las micropartículas que contienen el medicamento de acuerdo con la invención tienen la ventaja sobre las otras formas medicamentosas que pasan rápidamente a través del estomago después de la ingestión oral y por lo tanto son adecuadas para reducir los efectos laterales inducidos por la substancia activa que se debe a su liberación en el estomago. Con una selecciona apropiada de la dispersión polimerica de partida, las substancias activas pueden llevarse de una manera controlada al punto deseado de acción o de absorbcion, y si se desea también se logra una liberación dependiente del tiepo de las micropartículas (liberación prolongada). La invención se ilustra mas detalladamente a continuación haciendo referencia a ejemplos seleccionados. Ejemplo 1 1.5 g dß Eudragit L 30 D, correspondiente a 0.45 g dß substancia seca, se dispersan en 60 g de agua. 0.1 g de' la substancia activa dipropionato de beclometasona que tiene un tamaño de partícula menor a 20 mieras se suspende en esta dispersión mientras se agita a 900 rpm. Despu s de lo cual 15 ml de una solución de 5 g de cloruro de sodio y 0.75 g de polietileno glicol (peso molecular promedio 6000) en 45 g de agua se agregan por goteo como medio de coagulación bajo las mismas condiciones de agitación. Se forman micropartículas discretas que encierran cuantitativamente la substancia activa finamente dividida. O.5 g de talco micronizado y 30.0 g de celulosa microcristalina se agregan como lubricantes a la suspensión. Después de lo cual la suspensión obtenida se calienta a apro imadamente 60°C dyrante 5 minutos y luego se enfria, filtra, lava con agua y se seca. Ejemplo 2 1.0 g de nifedipina se preparn en una pasta y se humedecen con la adición de la punta de espátula de lauri lsul ato de sodio como agente humectante en 10 ml de agua. Después de los cual se agregan 90 g de agua y 3.3 g de Eudragit L 30 D, correspondientes a aproximadamente 1.0 g dß substancia seca y se realiza un vigoroso agitamiento. 20 ml de una solución de 45 g de agua, 5 g de cloruro de sodio y 0.6 g de polietileno glicol 6000 se agregan lenta ernte por goteo a la suspensión, como medio de coagulación. Las micropartículas que encierran la substancia activa se forman espontáneamente. Depsues de la adición de 2 ml de acido clorhídrico 0.1 molar, 2 g de celulosa microcristalina y 0.3 g de talco como lubricante, la suspensión se calienta a 50°C durante 15 minutos, se filtra mientras esta caliente y se lava dos veces con agua. La pasta de filtrado se seca al vacio. Ejemplo 3 3.5 g de sulfasalizina se suspenden en 1.26 kg de agua desmineralizada. 31.5 g de Eudragit L 30 D y 70 g de solución al 10% de polietileno glicol 6000 se agregan mientras se agita con un agitador de paletas a370 rpm. 140 ml de una solución de cloruro de sodio al 10% se agregan por goteo como medio de coagulación. Despu s de la adición de algunas gotas de acido clorhídrico 6.5 M, se continuo con el agitamiento durante otros 15 minutos. Después de la adición de 10 g de icrotalco y 24.5 g de celulosa microcristalina como lubricantes, la suspensión se calienta a 30-35°C y se enfria a aproximadamente 20°C y luego se filtra. El residuo del filtro se lava con agua acidificada y se seca. Se observa que la coagulación empieza después de la adición de 50 ml d solución de cloruro de sodio y se completa virtualment después de 100 ml . Después de secar el producto se separa e micropartículas por medio de un tamiz de 1000 mieras. Ejemplo *. 0.5 g de acido 5-aminosaliciclico se separan e cristales discretos en 180 g de agua desmineralizada con l adición del ultrasonido durante 3 minutos. 4.5 g de Eudragi L 30 DS y 10 g de una solución al 10% de solución d polietileno glicol 6000 se agregan sucesivamente mientras agita a 60 rpm con un agitador propulsor. 20 ml de solució al 10% de_cloruro de sodio y entonces dos gotas de un acid clorhídrico 6.5 molar se agregan como medio de coagulació con posterior agitación. Las micropartículas formadas s agitan durante 15 minutos. Después de la adición de 1.5 g microtalco y 3.5 g de celulosa microcristalina co lubricantes, la suspensión se calienta a aproximadament 40°C, luego se deja enfriar y se filtra, y el residuo d filtro se lava con agua acidificada y se seca. E iemp1o 5 M?cropartículas que contiene levotiro?ina prepararon análogamente al ejemplo 4, excepto que en vez d tratamiento ultrasónico para la mejor humectación, s e agreg la punta de una espátula de lauril sul fato de sodio.
Ejemplo fr 0.5 g de valerato de estradiol se incorporo en micropartículas análogamente al ejemplo 5. Ejemplo 7 Micropartículas que contienen carbón activo com substancia util se preparan an logamente al ejemplo 4 de 0.25 g de carbona activado y 4.5 gd e Eudragit L 30 D, el proces se modifica de tal forma que se agrega acido clorhídrico antes del inicio del proceso de precipitación. Ejemplo 8 2g de polietileno glicol 6O00 se disuelven en 20 g de Eudragit RL 30D y 1.1 g de sulfasalazina se suspenden en la mezcla obtenida. Esta suspensión se agrega por goteo, una velocidad de agitación de 90 rpm, a 200 g de una solución de cloruro de calcio al 20% que se toma como medio d coagulación y ha sido ajustada a un pH de 1.4 con acido clorhídrico. Despu s de la adición de 7.7 g de celulosa microcristalina como lubricante, la suspensión se calienta a 35°C, entonces se enfria a 25°C y se filtra, y el residuo del filtro se lava con agua acidificada. Ejemplo 9 Las micropartículas que contienen sulf salazina del ejemplo 3 se mezclan con 5% en peso de polivinilpirrolidona de enlace cruzado (Coil idon Cl ) como desintegrante. La mezcla obtenida se prensa para dar tabletas que tienen un .diámetro de 11 mm y un peso de 400 mg. Las tabletas tienen una resistencia a la compresión de 40 N, y la abrasión mecánica después de 4 minutos en el fibril dor Roche es cero. En el probador de desintegración de Faramacopeia europea, las tabletas se prueban en su capacidad dß desintegración en jugo g strico simulado a un pH de 1.5. El tiempo de desintegración es de aproximadamente 30 segundos. El producto de desintegración se compara microscópicamente con partículas sin comprimir. No hay diferencia detectable. Este ejemplo asi muestra i presionantemente que después de prensarse para formar las tabletas, las microparticulas de acuerdo con la invención,no forman^una matriz por la adhesión pero permanecen siendo partículas discretas después de la desintegración de la tableta y por lo tanto adecuadas para el transporte rápido de una substancia activa contenida alli al intestino con el fin de liberar la substancia activa alli en conformidad con la terapia. Ejemplo 10 0.5 g de sulfasalazina se incorporan en microparticulas de acuerdo con la invención por medio de coagulación controlada como en los ejemplos anteriores. En vez de acido clorhídrico, se disuelve una cantidad de 1.2 g de acido cítrico en la suspensión, y la adicon de los lubricantes también se evita. En vez de eso, se agregaron y disolvieron 0.5 g de goma de xantano (calidad USP). La