MXPA06014326A

MXPA06014326A - Derivados de bacterioclorofila cationica y sus usos.

Info

Publication number: MXPA06014326A
Application number: MXPA06014326A
Authority: MX
Inventors: Avigdor Scherz; Yoram Salomon; Alexander Brandis; Doron Eren; Avraham Cohen
Original assignee: Yeda Res & Dev
Priority date: 2004-06-07
Filing date: 2005-06-07
Publication date: 2007-02-19
Also published as: HUE031075T2; WO2005120573A3; KR101191700B1; EP1753457B8; AU2005251556B2; ES2602204T3; EP2322173B1; DK1753457T3; CA2569675A1; RU2006146677A; BRPI0511909A; EP2322173A1; CN1980661A; US8207154B2; PT2322173T; EP1753457A2; JP2008501780A; ES2602460T3; NO20070083L; US20080076748A1

Abstract

La invencion proporciona derivados tetraciclicos y pentaciclicos cationicos de bacterioclorofila (Bchl) que contienen al menos un grupo cargado positivamente y/o al menos un grupo basico que es convertido a un grupo cargado positivamente bajo condiciones fisiologicas, preferentemente las Bchl poseen un grupo onio derivado de un radical alifatico o heterociclico que contiene N tal como amonio, guanidino, imidazolino, piridinio, y similares, o un grupo fosfonio, arsonio, oxonio, sulfonio, selenonio, teleronio, stibonio, o bismutonio, o un grupo basico que es convertido a dichos grupos onio bajo condiciones fisiologicas, estando enlazados dichos grupos a una o mas de las posiciones fisiologicas, estando enlazadas dichos grupos a una o mas de las posiciones 173, 133 y 32 de la molecula de Bchl mediante enlace de ester o amida; las Bchl son utiles para la terapia fotodinamica y diagnosis.

Description

DERIVADOS DE BACTERIOCLOROFILA CATIONICA Y SUS USOS CAMPO TÉCNICO La presente invención se relaciona con derivados catiónicos de bacterioclorofila solubles en agua, con su preparación y su uso en métodos de terapia fotodinámica y diagnosis de tumores y diferentes enfermedades vasculares tales como degeneración macular relacionado con la edad, así como métodos in-vivo o ex-vivo para matar virus y microorganismos. Definiciones y abreviaturas: AMD: degeneración macular relacionada con la edad (por sus siglas en inglés); Bchl: bacterioclorofila a (7,8,17,18-tetrahidroporfirina pentacíclica con un quinto anillo isocíclico, un . átomo de Mg central, un grupo fitilo o geranilgeranilo en la posición 173, un grupo COOCH3 en la posición 132, un átomo de H en la posición 132, grupos metilo en las posiciones 2, 7,12, 18, un grupo acetilo en la posición 3, y un grupo etilo en la posición 8); Bchlorin: bacterioclorina (7,8, 17, 18-tetrahidroporfirina): Bphe: bacteriofeofitina a (Bchl en la cual el átomo de Mg central es reemplazado por dos átomos de H); Bpheid: bacteriofeoforbida a (el ácido carboxílico libre de C-172 derivado de la Bphe); Pd-Bpheid: Pd-bacteriofeoforbida a (el ácido carboxílico libre de C-172 derivado de Bphe con un átomo de Pd central); PDT: terapia fotodinámica (por sus siglas en inglés); Rodobacteriochlorina: Bchlorin con un grupo -CH2CH2COOH en la posición 17, un COOH en la posición 13, grupos metilo en las posiciones 2, 7, 12, 18, y grupos etilo en las posiciones 3 y 8. La nomenclatura IUPAC de los derivados de Bchl se emplea a lo largo de la especificación. Al emplear esta nomenclatura las Bchl naturales portan dos esteres del ácido carboxílico en las posiciones 132 y 172, sin embargo están esterificados en las posiciones 133 y 173.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La terapia fotodinámica (PDT) es una técnica no quirúrgica para el tratamiento de cánceres y otras enfermedades en las cuales la administración de un agente fotosensible no tóxico (una droga que se activa por la luz), que es captada y retenida en un tumor u otro tejido que va a tratarse, va seguido de una irradiación no peligrosa con luz de una longitud de onda particular que genera especies de oxígeno reactivo citotóxico (oxígeno singlete) in situ. Esta técnica es más selectiva que la quimioterapia y la radioterapia convencional debido a la acumulación preferencial de compuestos fotoactivables al tejido tumoral y debido al suministro de luz controlada dirigida hacia el tumor que da lugar a efectos fotodinámicos confinados espacialmente. Las porfirinas se han empleado en las clínicas como agentes fotosensibles primarios. La penetración óptima en el tejido por la luz ocurre aparentemente entre 650-800 nm, pero el sodio porfimer (Photofrín(R), una marca comercial de Axcan Pharma Inc.) el primer agente de terapia fotodinámica mundialmente aprobado se obtiene a partir de hematoporfirina-IX mediante tratamiento con ácidos, y ha recibido aprobación de la FDA para el tratamiento de cánceres del pulmón de células no pequeñas esofageales y endobronquiales, se absorbe solo débilmente en aproximadamente 620 nm, y es una mezcla compleja e inseparable de monómeros, dímeros, y oligómeros mayores. Además, la Photofrin(R) y otros agentes fotosensibles sufren de varias deficiencias que limitan su aplicación, incluyendo principalmente: (1 ) absorción relativamente débil en el rango espectral visible que limitan el tratamiento a tumores poco profundos; (2) acumulación y larga retención del sensibilizador en la piel del paciente, dando lugar a una fototoxicidad de la piel prolongada (de días hasta meses); y (3) muy poca o casi ninguna diferenciación entre el efecto del PDT en tumores iluminados y tejidos no tumorales. Estas desventajas y los problemas inherentes han dado como resultado grandes cantidades de trabajos dedicados a la síntesis de componentes puros simples -denominados sensibilizadores de "segunda generación"- los cuales se absorben en longitudes de onda largas, tienen estructuras bien establecidas y presentan mejor diferenciación entre su retención en células tumorales y su retención en la piel u otros tejidos normales. En la búsqueda por moléculas sensibles de la luz apropiadas, o fotosensibilizadores, la bacterioclorofila parece tener ciertas ventajas con respecto a la Photofrina(R), el fotosensibilizador más común para terapia PDT.

Cuando se ilumina la bacterioclorofila puede provocar que la luz llegue más profundo en el tejido, siendo por lo tanto más efectivo para tumores más grandes. Los espectros, la fotofísica, y la fotoquímica de Bchl nativas las han hecho por tanto moléculas óptimas recolectoras de luz con claras ventajas con respecto a otros agentes fotosensibilizadores usados o probados en el tratamiento PDT. En particular, estas moléculas tienen un coeficiente de extinción muy elevado a longitudes de onda largos (lambda máxima = 760-780 nm, epsilon = (4-10)x104 M"1 cm"1), en donde la luz penetra profundamente dentro del tejido. También generan especies de oxígeno reactivo (ROS, por sus siglas en inglés) en un campo cuántico elevado (dependiendo del metal central). La captación biológica y la eficacia del PDT de derivados libres de metales de la Bchl han sido estudiados con el objetivo de manipular la afinidad de los sensibilizadores al compartimiento celular tumoral. Es esencial para este enfoque el uso de sustituyentes altamente lipofílicos que, por un lado, pueden aumentar la acumulación de la droga en las células tumorales pero, por otro lado, pueden dificultar su suministro a las células tumorales. Además, debería evitarse la acumulación de niveles significativos de droga fototóxica en tejidos no tumorales durante periodos prolongados después de administrar la droga. En las anteriores patentes de EUA del solicitante US 5,726,169, US 5,955,585 y US 6,147,195, se adoptó un enfoque diferente por parte de los inventores. Se sintetizaron sensibilizadores antivasculares altamente eficientes no se extravasan de la circulación después de la administración y tienen un periodo de vida corto en la sangre, Se esperaba que la diferencia inherente entre vasos de tejidos normales y anormales tales como tumores y otros tejidos que dependen de neovasos, permitirían la destrucción relativamente selectiva del tejido anormal. Por lo tanto, se tenía por objetivo sintetizar derivados de Bchl que son más polares y por lo tanto tienen mejor posibilidad de permanecer en el compartimiento vascular, a donde llevan el efecto fotodinámico primario. La manipulación en el sitio de residuo de ácido 17-propiónico de la Bchl nativa proporcionó conjugados con varios residuos tales como aminoácidos, péptidos o proteínas, las cuales mejoran la hidrofilicidad del sensibilizador. También se estudió la actividad con objetivo vascular de uno de estos derivados, bacterioclorofila-serina por eliminarse fácilmente de la circulación y la totalidad del cuerpo animal, carece de fototoxicidad de la piel y alto potencial curativo (Rosenbach-Belkin et al, 1996; Zilberstein et al., 1997; Zilberstein et al., 2001 ). Sin embargo, se encontró que estos compuestos que contienen Mg eran inadecuados para uso farmacéutico debido a su baja estabilidad en el almacenamiento prolongado. Para aumentar la estabilidad de los derivados de Bchl, el átomo de Mg central se reemplazó por Pd en la Publicación posterior PCT del solicitante WO 00/33833 y que corresponde a la patente de EUA No. 6,569,846. Este átomo pesado mostró anteriormente un incremento notable en el potencial de oxidación del macrociclo de Bchl y, al mismo tiempo, mayor mejoramiento en la velocidad de cruzamiento entre sistemas de la molécula a su estado de triplete. El reemplazo de metal se efectuó por la incorporación directa de ion Pd2+ en una molécula de Bpheid, como se describe en WO 00/33833. El primer derivado de Bchl sustituido por Pd, bacteriofeoforbída de paladio o Pd-Bpheid (Tookad(R), una marca comercial de Steba Biotech), se encontró que era altamente efectivo contra varios tumores sólidos en estudios preclínicos (Schreiber et al., 2002; Gross et al, 2003; Koudinova et al., 2003; WO 03/094695) aún contra tumores que comprenden células tumorales resistentes (Preise et al., 2003). La actividad antivascular de Pd-Bpheid permitió la destrucción de tejido glandular prostético en modelos de perros sin comprometer su continencia (Chen et al., 2002). Pruebas clínicas de fase l/ll demostraron que la Pd-Bpheid es segura para usarse en la terapia fotodinámica del cáncer de próstata en pacientes que fallaron en la terapia de radiación (Elhilai, 2004) e induce a necrosis y reducción de PSA (antígeno específico prostático) de tejido glandular vascular en pacientes de próstata tratados con luz terapéutica y dosis de drogas (Trachtenberg, 2003). Debido a su baja solubilidad en soluciones acuosas, el uso clínico de Pd-Bpheid requiere el uso de agentes solubilizadores tales como Cremophor que pueden ocasionar efectos a dosis elevadas. Esto llevó a los inventores a concebir una nueva familia de derivados de Bchl, descritos en PCT/IL03/00973 (WO 2004/045492), que consiste de macrociclo de Bchiorin que contiene un átomo de metal central di o trivalente y al menos dos residuos aniónicos. Estos compuestos de Bchl aniónicos pueden administrarse por intravenosa después de su solubilización en soluciones acuosas sin excipientes agregados. Su corto periodo de vida en la circulación, combinado con su relativamente rápida acción y altamente eficiente actividad antivascular, muestran su potencial como agentes PDT antivasculares. De hecho, uno de estos derivados de Bchl aniónicos está presente en estudios preclínicos para PDT de degeneración macular relacionada con la edad (AMD) y tumores de hígado, por ejemplo hepatoma. DE 10154436 describe compuestos de pirobacteriofeoforbida para uso en terapia fotodinámica, en los cuales al menos uno de los grupos ceto en la posición 3a ó 131 del sistema porfirínico deriva en una ¡mina correspondiente. WO 03/028629 describe derivados de clorofila que pueden contener grupos amonio o ¡minio cargados positivamente para terapia fotodinámica o diagnosis. WO 03/028638 describe macrociclos tetrapirrólicos que son sustituidos por al menos un grupo funcional que comprende un grupo carbamato de la fórmula OCON< o -OCON=C< y contienen opcionalmente grupos amonio o ¡minio cargados positivamente, para terapia fotodinámica o diagnosis. A pesar de que las fórmulas generales descritas en dicha publicación incluyen derivados bactehoclorofílicos, se notará que los derivados bacterioclorofílicos específicos no se han descrito ni tampoco la especificación enseña la preparación de derivados bacterioclorofílicos. Sería bastante deseable proporcionar nuevos derivados bacterioclorofílicos que pudieran ser estables y pudieran tener afinidad mejorada a células endoteliales para uso en terapia fotodinámica y, particularmente, en fototerapia dirigida a tejido vascular (VTP).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona, en un aspecto, con un derivado de bacterioclorofila que contiene al menos un grupo cargado positivamente y/o al menos un grupo básico que es convertido a un grupo cargado positivamente bajo condiciones fisiológicas, siempre y cuando dicho derivado de bacterioclorofila no tenga un grupo funcional que comprenda un grupo carbamato y, cuando el derivado de bacterioclorofila sea una pirobacteriofeoforbida, el al menos un grupo básico que es convertido a un grupo cargado positivamente bajo condiciones fisiológicas no es un grumo ¡mina en la posición 3a ó 131 de la molécula de bacterioclorofila. En otro aspecto, la presente invención se relaciona además con composiciones farmacéuticas que comprenden un derivado de Bchl como se definió líneas arriba y un portador farmacéuticamente aceptable, siendo estas composiciones útiles para terapia fotodinámica (PDT), particularmente para PDT dirigida a tejido vascular, por ejemplo PDT de tumores así como usos no oncológicos en el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad (AMD), las enfermedades cardiovasculares y enfermedades de la piel tales como acné y soriasis. Además, las composiciones pueden usarse para matar agentes infecciosos que comprenden bacterias gram negativo o Gram positivo y virus in vivo o in vitro, así como para propósitos de diagnóstico. La presente invención se relaciona además con un método mejorado para terapia fotodinámica usando un fotosensibilizador, en donde el mejoramiento consiste del uso de un fotosensibilizador un Bchl de la invención. De acuerdo con este aspecto, la invención se relaciona con un método para tratamiento por PDT, el cual comprende la administración a un individuo en necesidad de una cantidad efectiva de un derivado de Bchl de la invención, seguido por irradiación local. En una modalidad, el método para tratamiento por PDT comprende la administración a un individuo que padece de un tumo de una cantidad efectiva de un derivado de Bchl de la invención, seguido por irradiación local. En otra modalidad, el método para tratamiento por PDT comprende la administración a un individuo que padece de degeneración macular relacionada con la edad de una cantidad efectiva de un derivado de Bchl de la invención, seguido por irradiación local. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un método para prevenir o reducir la restenosis en catéter que comprende la administración a un individuo que padece de una enfermedad cardiovascular que experimenta angiografía coronaria de una cantidad efectiva de un derivado de Bchl de la invención, seguido por irradiación local.

Inclusive la invención proporciona además un método mejorado para diagnosis de tumores usando un fotosensibilzador, en donde el mejoramiento consiste del uso de un fotosensibilizador de un derivado de Bchl de la invención. De acuerdo con este aspecto, la invención se relaciona con un método para diagnosis de tumores que el cual comprende la administración a un individuo que se sospecha tiene un tumor, de una cantidad efectiva de un derivado de Bchl de la invención seguido por irradiación local, por ejemplo, perturbación con radiación electromagnética de diferentes longitudes de onda incluyendo cortas (por ejemplo, rayos X), medias (por ejemplo, UV/VIS/cercanamente IR) para permitir la radiación de frecuencia óptica, y largas (por ejemplo, radiación de radiofrecuencia) para permitir, por ejemplo, señales de resonancia paramagnética electrónica. Además invención proporciona aún un método mejorado para matar células de agentes infecciosos que comprenden bacterias y virus, utilizando un fotosensibilizador, en donde el mejoramiento consiste del uso como fotosensibilizador de un derivado de Bchl de la invención. De acuerdo con este aspecto, la invención se relaciona con un método para la esterilización de productos biológicos, por ejemplo, sangre, que comprende la adición a dicho producto biológico, por ejemplo, sangre, de una cantidad efectiva de un derivado de Bchl de la invención, seguido por irradiación.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Los diferentes compuestos probados se presentan en la siguiente descripción de los dibujos anexos por medio de un número en negritas y subrayado. Su identificación completa se encuentra de aquí en adelante en la Lista de Compuestos al principio de la Sección Química, en los Ejemplos y el Apéndice. La figura 1 muestra el espectro de emisión de fluorescencia del compuesto 5 en metanol. La figura 2 ilustra los espectros de absorción del compuesto 5 en solución salina tamponada con fosfato (PBS, por sus siglas en inglés) con concentraciones crecientes de albúmina serosa humana (HSA, por sus siglas en inglés) (lambda ex = 520 nm). Las figuras 3A-3C son gráficas que muestran la fototoxicidad de los compuestos 5, 7, 9, y H en células endoteliales H5V. La figura 3A: fototoxicidad después de 90 minutos de incubación de las células con concentraciones crecientes de compuestos 5 y 11. Figura 3B: fototoxicidad después de 2 horas de incubación con concentraciones crecientes de compuestos 5, 7 y 9. Figura 2C: fototoxicídad después de 1-10 minutos con compuestos 5 (50 µM). La células se incubaron en la oscuridad con las concentraciones indicadas de los compuestos, se lavaron e iluminaron durante 10 minutos (formas abiertas en las figuras 3A-3B, figura cerrada en la figura 3C) o se mantuvieron en la oscuridad (control en la oscuridad, formas cerradas en las figuras 3A-3B). Se realizaron determinaciones por triplicado y se muestran experimentos representativos. La figura 4 es una gráfica que muestra la farmacocinética del compuesto 5 en sangre de ratas Wistar. Enseguida de la inyección intravenosa (i.v.) del compuesto 5 (0.6 mg/kg), se recuperaron muestras de sangre de la misma rata a los 0, 5, 10, 15, 20, 30, 45 minutos y 1 , 2, 6, 24 horas después de la inyección, y se registraron espectros de emisión de fluorescencia. Cada punto de tiempo representa un promedio de tres ratas ± STD, Las figuras 5A-5B muestran la biodistribución del compuesto 5 en la rata Wistar, Las ratas se sacrificaron a los 30 minutos (figura 5A) o a las 24 horas (figura 5B) después de la inyección i.v. del compuesto 5 (0.6 mg/kg), y se registraron espectros de emisión de fluorescencia de los órganos y tejidos indicados y normalizados a los datos farmacocinéticos. Las figuras 6A-6C son fotografías que muestran el efecto local de PDT en ratones que portan xenoinjerto con glioma C6 y tratados intravenosa con el compuesto 5. Se trataron ratones machos desnudos CD1 con 0.3 mg/kg de 5 e iluminado con 755 nm de láser (80 nW/cm2) durante 15 minutos. Figura 6A: fotografías del sitio del tumor en un animal tratado con PDT en los días 0, 4, 14, 21 y 32. Figuras 6B: fotografías del sitio del tumos de ratones de control en oscuridad (inyectados con 5 pero no iluminados) (n=3) en los días 0 y 10; Figura 6C: fotografías del sitio del tumor de ratones con control de luz (inyectados con solución salina de un volumen equivalente a la solución 5 e iluminados) (n=2) en los días 0 y 10. La figura 7 muestra la probabilidad de supervivencia de ratones que portan xenoinjertos con glioma C6 tratados por PDT con el compuesto 5. Los ratones portadores de xenoinjertos con glíoma C6 (n=17) se inyectaron i.v. con el compuesto 5 (0.3 mg/g) e iluminado inmediatamente durante 15 minutos con intensidad de luz de 80 mW/cm2 (grupo tratado completamente, n=12, cuadrados). Grupos de control: ratones portadores de rumor sin tratar (n=2, círculos), control oscuro (n=3, diamantes), control con luz (n=2, triángulos). * probabilidad de volumen de tumos <2 ml. Las figuras 8A-8D son gráficas que muestran la fototoxicidad de un derivado de bacterioclorofila cargado negativamente (véase el ejemplo 22) y el compuesto 5 en bacterias Gram positivo y Gram negativo. Las bacterias Gram positivo (St. Albus, figuras 8A, 8B) y Gram negativo (E. coli, figuras 8C, 8D) se incubaron durante 1 hora con las concentraciones indicadas del derivado de bacterioclorofila cargada negativamente (figuras 8A, 8C) o con el compuesto 5 (figuras 8B, 8D), e iluminadas durante 15 minutos con 70 mW/cm2. La supervivencia bacteriana se determinó por conteo de colonias. Se llevaron a cabo determinaciones por triplicado y se muestran experimentos representativos. Las figuras 9A-9E muestran la bíodistribución de los compuestos 28, 32, 10, 36, y 75, respectivamente, en varios órganos de ratones desnudos portadores de xenoinjerto con carcinoma celular renal (RCC, por sus siglas en inglés). Las ratas se inyectaron con una solución del compuesto de prueba en manitol isotónico (1.5 mg/kg) en diferentes puntos de tiempo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se deriva de la observación por parte de los presentes inventores de que estudios preclínicos con Tookad(R) (Pd-Bpheid) y con derivado de Bchl aniónico soluble en agua (descrito en WO 2004/045492) demostraron alta eficiencia en PDT de varios tumores sólidos como melanoma, glioma, xenoinjertos de próstata humana, próstata canina normal y DS Sarcoma en modelos animales (Chen et al., 2002; Schreiber et al., 2002; Gross et al., 2003; Kelleher et al., 2003; Koudinova et al., 2003; Mazor et al., 2003; Plaks et al., 2004) e indicaron que las células endoteliales, la matriz extracelular y posiblemente plaquetas son candidatos probables para la acción fotodinámica primaria. Con los derivados de Bchl antes mencionados, no pudo encontrarse evidencia para una acción directa de las especies de oxígeno reactivo (ROS) formadas durante la iluminación en células tumorales (Gross et al., 2003). Por lo tanto, la alta velocidad de curación observada parecían indicar que el trauma fotodinámico del endotelio tumoral podría ser suficiente para imponer una respuesta completa a tumores. Siguiendo esta observación, los inventores buscaron cómo mejorar la afinidad del fotosensibilizador a células endoteliales y, particularmente, a células neoendoteliales, las cuales son características a tumores y otras enfermedades dependientes de tejido vascular. Los objetivos adecuados se identificaron como cargas negativas altamente densas en el endotelio, incluyendo en las ventanas endoteliales, hoyos recubiertos, plasmalema apropiada y vesículas (Simionescu et al., 1981 ; Ghuina Simionescu, 1985; Hambrin et al; Hamblin et al, 1999), receptores de factor de crecimiento de fibroblastos (Segev et al., 2002), el glicocáliz endotelial (una malla altamente hidratada de proteoglicanos cargados negativamente rodeados por membrana, glicosaminoglicans, glicoproteínas, y glicolípidos, algunos conteniendo grupos sulfónicos(, células endoteliales angiogénicas (Thurston et al., Dellian et al., 2000). Además publicaciones recientes se han dirigido a la creciente exposición de fosfolípidos aniónicos en la superficie del endotelio tumoral, por ejemplo, linfoma de Hodgkins, carcinoma de pulmón de células no pequeñas humanas, fibrosarcoma de ratón, carcinoma de mama humana y melanoma (Ran et al., 2002). El mayor número de sitios aniónicos en el endotelio tumoral proporciona un objetivo atractivo para la terapia de tumores. La presente invención se relaciona, en un aspecto amplio, con un derivado de bacterioclorofila que contiene al menos un grupo cargado positivamente y/o al menos un grupo básico que es convertido a un grupo cargado positivamente bajo condiciones fisiológicas, siempre y cuando el derivado de bacterioclorofila no contenga un grupo funcional que comprenda un grupo carbamato y, cuando el derivado de bacterioclorofila es una pirobacteriofeoforbida, el al menos un grupo básico que es convertido a un grupo cargado positivamente bajo condiciones fisiológicas no es un grupo ¡mina en la posición 3a ó 131 de la molécula de bacterioclorofila. En una modalidad, el derivado de bacterioclorofila de la invención contiene al menos un grupo cargado positivamente, más preferentemente un catión derivado de un grupo que contiene N. En una modalidad preferida, el al menos un grupo cargado positivamente es un catión derivado de un grupo que contiene N tal como, pero sin limitarse a, grupo amonio -N+(RR'R"), hidrazinio -(R)N-N+(R'R"), amonio oxi O -N+(RR , ¡minio >C=N+(RR'), amidinio -C(=RN)-N*R'R" o guanidinio -(R)N-C(=NR)-N+R'R", en donde R, R' y R" cada uno independientemente es H, hidrocarbilo, o heterociclilo, o dos de R, R' y R" junto con el átomo de N al cual están unidos forman un anillo saturado de 3-7 miembros, conteniendo opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S o N, y opcionalmente sustituido opcionalmente en el átomo de N adicional. Se entenderá que el grupo que contiene N cargado positivamente puede ser un grupo terminal, un grupo en una cadena de hidrocarbilo de la molécula de Bchl o parte de un anillo saturado en el cual N está protonado, tal como se define de aquí en adelante. Además, el al menos un grupo cargado positivamente también puede ser un catión derivado de un radical heteroaromático que contiene N, tal como se define de aquí en adelante. En una modalidad, el derivado de bacterioclorofila contiene un grupo amonio de la fórmula -N+(RR'R"), en donde cada R, R' y R" es independientemente H, hidrocarbilo, preferentemente alquilo C?-C25, más preferentemente alquilo C1-C10 ó CrC6, o heterociclilo. El grupo -N+(RR'R") amonio puede ser un grupo amonio secundario, en donde dos de los radicales R, R' o R" son H, un grupo amonio terciario, en donde solo uno de R, R' o R" es H, o un amonio cuaternario, en donde ninguno de R, R' o R" es H. El grupo amonio puede ser un grupo terminal o un grupo e un hidrocarbilo, preferentemente una cadena alquilo. Preferentemente, el grupo amonio es un grupo amonio cuaternario en donde R, R' y R" es cada uno independientemente alquilo C C6. En otra modalidad preferida, el derivado de bacterioclorofila contiene un grupo amonio cíclico de la fórmula -N+(RR'R"). En donde dos de R, R' y R" junto con el átomo de N forman un anillo saturado de 3-7 miembros, conteniendo opcionalmente un heteroátomo adicional del grupo que consiste de O, S y átomo de N, y opcionalmente sustituido adicionalmente en el átomo de N adicional, tal como se define más adelante. Ejemplos de tales grupos de amonio cíclicos incluyen aziridinio, pirrolidinio, piperidinio, piperazinio, morfolinio, tiomorfolinio, azepinio, y similares. En una modalidad adicional, el derivado de bacterioclorofila de la invención contiene un catión derivado de un compuesto de-heteroaromático que puede ser un compuesto mono o policíclico que puede contener adicionalmente O, S o átomos de N adicionales, tal como se definen más adelante.

Todavía en otra modalidad, el derivado de bacterioclorofila de la invención contiene un grupo onio que no contiene N tales como, pero sin limitarse a, un grupo fosfonio [-P+(RR'R")]. Arsonio [-As+(RR'R")], oxonio [-0+(RR')], sulfonio [-S+(RR')], selenonio [-Se+(RR')], teluronio [-Te+(RR')], stibonio [-Sb+(RR'R")], o bismutonio [-Bi+(RR'R")], en donde cada uno de R, R' y R", independientemente, es H, hidrocarbilo, o heterociclilo. En modalidades preferidas, R, E' y R" son H, alquilo Ci-Cß tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo o hexilo, un grupo arilo, preferentemente, fenilo, o un grupo aralquilo, tal como bencilo, o fenetilo. En otra modalidad, el derivado de bacterioclorofila de la invención contiene al menos un grupo básico que se convierte a un grupo cargado positivamente bajo condiciones fisiológicas. Tal como aquí se emplea, "condiciones fisiológicas" se refiere a las condiciones en diferentes tejidos y compartimientos celulares del cuerpo. En una modalidad, el grupo básico es un grupo amino de la fórmula -N(RR'), en donde cada uno de R y R' es independientemente H, hidrocarbilo o heterociclilo. El grupo amino -N(RR') puede ser un amino secundario, en donde solo uno de R y R' es H, o un amonio terciario en donde ninguno de R y R' es H, o es un amino cíclico en donde R y R' junto con el átomo de N forman un anillo saturado de 3-7 miembros, conteniendo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de un átomo de O, S y N, y opcionalmente sustituido adicionalmente en el átomo de N adicional, tal como se define más adelante. Se entenderá que el grupo amino básico puede ser un grupo terminal, un grupo en una cadena hidrocarbilo de la molécula o parte de un anillo saturado de 3-7 miembros que contiene N tal como aziridina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, azepina, y similares. Grupos básicos adicionales que son convertidos a un grupo cargado positivamente bajo condiciones fisiológicas y que pueden usarse de conformidad con la invención se definirán de aquí en adelante en la especificación. En aún otra modalidad, el derivado de bacterioclorofila de la invención contiene al menos un grupo cargado positivamente y al menos un grupo básico que es convertido a un grupo cargado positivamente bajo condiciones fisiológicas. El derivado de bacterioclorofila de la invención puede derivarse de una bacterioclorofila natural tal como bacterioclorofila a o b, o de un derivado no natural de bacterioclorofila, incluyendo compuestos en los cuales se han hecho modificaciones en el macrociclo, el átomo de metal central y/o en la periferia. El átomo de Mg central puede estar ausente o reemplazarse por otro átomo de metal tal como Pd, Pt, Co, Sn, Ni, Cu, Zn o Mn, divalente o Fe, Mn, Co, Au, Al, Gd, Er, Yb o Cr trivalente. De conformidad con la presente invención, el átomo de metal central está preferentemente ausente o es Pd. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona un derivado de bacterioclorofila de la fórmula I, II o lll: en donde M representa 2H, un átomo de metal divalente seleccionado del grupo que consiste de Pd, Pt, Co, Sn, Ni, Cu, Zn y Mn, o un átomo de metal trivalente seleccionado del grupo que consiste de Fe, Mn, Co, Au, Al, Gd, Er, Yb y Cr; Ri, R'2 y Re cada uno es independientemente Y-RQ, -NR9R'9 Ó -NTRgR'gR-gA-; Y es O ó S; R2 es H, OH o COOR9; R3 es H, OH, alquilo C?-C12 o alcoxi C C?2; R4 es -CH=CR9R'9, -CH=CR9Hal, -CH=CH-CH2-NR9R'9, -CH=CH-CH2-N+R9R'9R"9A', -CHO, -CH=NR9, -CH=N+R9R'9A-, -CH2-OR9, -CH2-SR9, -CH2-Hal, -CH2-R9, -CH2-NR9R'9, -CH2-N+R9R'9R"gA-, -CH2-CH2-R9, -CH2-CH2-Hal, -CH2-CH2-OR9, -CH2-CH2-SR9, -CH2-CH2-NR9R'9, -CH2-CH2-rNTRgR'gRyV, -COCH3, C(CH3)=CRgR'9, -C(CH3)=CR9Hal, -C(CH3)=NR9, -CH(CH3)=N+R9R'9A-, -CH(CH3)-Hal, -CH(CH3)-OR9, -CH(CH3)-SR9, -CH(CH3)-NRgR'g, -CH(CH3)-N+R9R'9R'9A", o -C=CR9; R5 es =O, =S, =N-R9, =N+R9R'9A', =CR9R'9, o =CR9-Hal; R7, R8, R9, R'9 y R"g cada uno es independientemente: (a) H; (b) hidrocarbilo C C25; (c) hidrocarbilo CrC2 , preferentemente alquilo C C25, más preferentemente alquilo C1-C10 o C C6, sustituido por uno o más grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, oxo, OR, SR, epoxi, epitio, -CONRR', -COR, COOR", -OSO3R, -SO3R", -SO2R, -NHSO2R, -SO2NRR , =N-OR, -(CH2)n-CO-NRR', -O-(CH2)n-OR, -O-(CH2)n-O-(CH2)n-R, -OPO3RR', -PO2HR, y -PO3R"R", en donde R y R' cada uno es independientemente H, hidrocarbilo o heterociclilo y R" es hidrocarbilo o heterociclilo; (d) hidrocarbilo C C25, preferentemente alquilo C C25, más preferentemente alquilo d-C10 o C Cß, sustituido por uno o más grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste de grupos cargados positivamente, grupos cargados negativamente, grupos básicos que son convertidos a grupos cargados positivamente bajo condiciones fisiológicas, y grupos ácidos que son convertidos a grupos cargados negativamente bajo condiciones fisiológicas; (e) hidrocarbilo C C25, preferentemente alquilo CrC25, más preferentemente alquilo CrC10 o CrC6, que contiene uno o más heteroátomos y/o uno o más porciones carbocíclicas o heterocíclicas; (f) hidrocarbilo C?-C25, preferentemente alquilo C C25, más preferentemente alquilo d-C10 o C Cß, que contiene uno o más heteroátomos y/o uno o más porciones carbocíclicas o heterocíclicas y sustituidos por uno o más grupos funcionales tal como se definió en (c) y (d) líneas arriba; (g) hidrocarbilo C?-C25, preferentemente alquilo C C25, más preferentemente alquilo CrC10 o CrC?.sustituido por un residuo de un aminoácido, un péptido, una proteína, un monosacárido, un oligosacárido, o un polisacárido; o (h) un residuo de un aminoácido, un péptido, una proteína, un monosacárido, un oligosacárido, o un polisacárido; Rs puede ser además H+ o un catión R+?0 en donde Ri, R'2 y Re cada uno es independientemente Y-Rs; R+?o es un metal, un grupo amonio o un catión orgánico; A" es un anión fisiológicamente aceptable; m es 0 ó 1 ; y sales farmacéuticamente aceptables e isómeros de los mismos; siempre que, cuando en la fórmula I R2 y R3 sean ambos H, R5 no sea =N-R9 y/o R no sea -C(CH3)=NR9; y además siempre y cuando el derivado de bacterioclorofila de fórmula I, II, o lll tenga al menos un grupo cargado positivamente y/o al menos un grupo básico que es convertido a un grupo cargado positivamente bajo condiciones fisiológicas. Tal como se define en la presente, A" es un anión fisiológicamente aceptable tal como cloruro, bromuro, yoduro, perclorato, sulfato, fosfato o un anión orgánico tal como acetato, benzoato, caprilato, citrato, lactato, malonato, mandelato, mesilato, oxalato, propionato, succinato, tosilato, y similar. El término "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo. El término "hidrocarbilo CrC25", tal como se definió para R7. R8, Rg, R'g. y R"g, representa un radical hidrocarbilo lineal o ramificado, saturado o ¡nsaturado, acíclico o cíclico, incluyendo aromático de 1 a 25 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 20, más preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono. En una modalidad preferida, el hidrocarbilo C C25 es un radical alquilo C C25, preferentemente CrC10, y más preferentemente alquilo C C6 lineal o ramificado, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, ¡sopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, pentilo, y hexilo. En otra modalidad, el grupo alquilo tiene 10 átomos de carbono o más, por ejemplo -C?0H21, -C?5H31, -C?6H33, -C?7H35, -Ci8H37, -C20H4?, y similar. Cuando Ri es -ORs, entonces Rß puede ser también el radical geranilgeranilo (2,6-dimetil-2,6-octadienilo) o fitilo (2,6,10,14- tetrametil-hexadec-14-en-16-ilo), grupos alquenilo que están presentes en la posición 173 de un compuesto de clorofila o bacterioclorofila. En otra modalidad, el hidrocarbilo C?-C25 es radical alquenílo o alquinilo C2-C25 lineal o ramificado, preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo vinílo, prop-2-en-1-ilo, but-3-en-1-ilo, pent-4-en-1-ilo, hex-5-en-1-ilo, etínilo, propargilo, y similar. En aún otra modalidad, el hidrocarbilo C C25 es un cicloalquilo monocíclico o policíclico C3-C25, preferentemente C3-C?4, más preferentemente cicloalquilo C3-C7, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. En una modalidad adicional, el hidrocarbilo CrC25 es un radical arilo monocíclico o policíclico, preferentemente un arilo C6-Ci8, más preferentemente C6-C14, tal como fenilo, naftilo, carbazolilo, antrilo, fluorenilo, indanilo, y fenantrilo. En aún otra modalidad, el hidrocarbilo C-?-C25 es un radical aralquilo, en donde el radical arilo es preferentemente un arilo C6-C?ß, rnás preferentemente C6-C?4, tal como fenilo o naftilo, y más preferentemente bencilo o fenetilo. Tal como aquí se emplea, el término "porción carbocíclica" se refiere a un compuesto monocíclico o policíclico que contiene únicamente átomos de carbono en el(los) anillo(s). La porción carbocíclica puede estar saturada, es decir, un cicloalquilo como se definió líneas arriba, o insaturado, es decir, cicloalquenilo, o aromático, es decir, un arilo como se definió líneas arriba. El término "alcoxi" tal como aquí se emplea se refiere a un grupo (C?-C25)alquilo-O-, en donde el alquilo C C25 es como se definió líneas arriba. Ejemplos de alcoxi so metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, ter-butoxi, pentoxi, hexoxí, -OC15H3-1, -OC 6H33, -OC17H35, -OCi8H37, y similar.

El término "ariloxi" tal como aquí se usa se refiere al un grupo (C6-C?8)arilo-O-, en donde el arilo C6-Ci8 es como se definió líneas arriba, por ejemplo, fenoxi y naftoxi. Los términos "heteroarilo" o "porción heterocíclica" o "heteroaromático" o "heterociclilo", tal como aquí se emplea, significa un radical derivado de un anillo heteroaromático mono o policíclico que contiene uno o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S y N.

Ejemplos particulares son pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, trazolilo, piridilo, quinolinilo, pirimidinilo, 1 ,3,4-triazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, benzofurilo, isobenzofurilo, indolilo, imidazo[1 ,2-ajpiridilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo y benzoxazolilo. Cualquier "carbocíclico", "arilo" o "heteroarilo" puede estar sustituido por uno o más radicales tales como halógeno, arilo C6-C?4, alquilo C1-C25, nitro, OR, SR, -COR, -COOR, -SO3R, -SO2R, -NHSO2R, -NRR', - (CH2)n-NR-COR', y -(CH2)n-NR-CRR\ Se entenderá que cuando un anillo heteroaromático policíclico está sustituido, las sustituciones pueden ser alguno de los anillos carbocíclicos y/o heterocíclicos.

Un "grupo cargado positivamente" tal como aquí se emplea denota un catión derivado de un grupo que contiene N o de un grupo onio que no contiene N. Un "catión derivado de un grupo que contiene N" tal como aquí se emplea denota, por ejemplo, pero no se limita a, un amonio -N+(RR'R"), hidrazinio -(R)N-N+(R'R"), amonio oxi O<-N+(RR , ¡minio >C=N+(RR'), amídinio -C(=RN)-N+R'R" o guanidínio -(R)N-C(=NR)-N+R'R", en donde R, R' y R" cada uno es independientemente H, hidrocarbilo, preferentemente alquilo d-Cß tal como aquí se define, fenilo o bencilo, o heterociclilo, o en el grupo amonio uno de R, R' y R" puede ser OH, o dos de R, R' y R" en el grupo amonio o R y R' en los grupos hidrazinio, amonio oxi, ¡minio, amidinio, o guanidinio, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un anillo saturado de 3-7 miembros, conteniendo opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S o N y opcionalmente sustituido en el átomo de N adicional, o dicho catión se deriva de un compuesto que contiene uno o más átomos de N en un anillo heteroaromático. En una modalidad más preferida, el derivado de bacterioclorofila contiene un grupo amonio de la fórmula -N+(RR'R"), en donde cada uno de R, R', y R" es independientemente H o hidrocarbilo o heterociclilo opcionalmente sustituido, como se definió aquí, o uno de ellos puede ser OH. El grupo amonio -N+(RR'R") puede ser un amonio secundario, en donde cualquiera de dos de los radicales R, R' o R" son H; un amonio terciario, en donde solo uno de R, R' o R" es H; o un amonio cuaternario, en donde cada uno de R, R' o R" es un grupo hidrocarbilo o heterocíclico opcionalmente sustituido como se definió aquí. Cuando uno de R, R', R" es OH el grupo es un grupo hidroxilamonio. Preferentemente, el grupo amonio es un grupo amonio cuaternario en donde R, R' y R" es cada uno alquilo C C6 tal como metilo, etilo, propilo, butilo, hexilo. Tal como se mencionó aquí líneas arriba, el grupo amonio puede ser un grupo terminal en la molécula o puede encontrarse dentro de una cadena alquilo en la molécula. En los grupos hidrazinio -(R)N-N+(R'R"), amidínio -C(=RN)-N+R'R" y guanidinio -(R)N-C(=NR)-N+R'R", R, R' y R" cada uno puede ser independientemente H o hidrocarbilo o heterociclilo, o R' y R" junto con el átomo de N al cual están unidos forman un anillo saturado de 3 a 7 miembros tal como se define en la presente. Ejemplos de tales grupos incluyen aquellos en los que R es H, R' y R" son cada uno alquilo C C6 tal como metilo, etilo, propilo, butilo, hexilo. En los grupos amonio oxi O<-N+(RR')- e ¡minio >C=N+(RR'), R y R' pueden ser cada uno independientemente H o hidrocarbilo, preferentemente alquilo CrC6, o heterociclilo, o T y R' junto con el átomo de N al cual están unidos forman un anillo saturado de 3 a 7 miembros, tal como se definió aquí. En otra modalidad preferida, el derivado de bacterioclorofila contiene un grupo amonio cíclico de la fórmula -N+(RR'R"), en donde dos de R, R' y R" junto con el átomo de N forman un anillo saturado de 3-7 miembros definido aquí a continuación. Tal como aquí se define "un anillo saturado de 3 a 7 miembros" formado por dos de R, R' y R" junto con el átomo de N al cual están unidos puede ser un anillo que contiene solo N tal como aziridina, pirrolidina, piperidina, piperazina, o azepina, o puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de O y S tal como morfolina o tiomorfolina. El átomo de N adicional en el anillo de piperazina puede estar opcíonalmente sustituido por alquilo, por ejemplo, alquilo C C6, que puede estar sustituido por halo, OH o amino. Los grupos onio derivados de dichos anillos saturados incluyen aziridinio, pirrolidinio, piperidinio, piperazinio, morfolinio, tiomorfolinio y azepinio. Tal como se define aquí "un catión derivado de un radical heteroaromático que contiene N" denota un catión derivado de un compuesto N-heteroaromático que puede ser un compuesto mono o policíclico conteniendo opcionalmente O, S o átomos de N adicionales. El anillo del cual se deriva el catión deberá contener al menos un átomo de N y puede ser aromático, pero el otro (o los otros) anillo(s), si los hay, pueden estar parcialmente saturados. Ejemplos de cationes N-heteroaromáticos incluyen pirazolio, imidazolio, oxazolio, tiazolio, piridinio, pirimidinio, quinolinio, isoquínolinio, 1 ,2,4-triazinio, 1.3.5-triazinio y purinio. El al menos un grupo cargado positivamente también puede ser un grupo onio que no contiene nitrógeno tal como pero sin limitarse a, grupo fosfonio [-P+(RR'R")], arsonio [-As+(RR'R")J\ Oxonio [-O+(RR')], sulfonio [-S+(RR')]. Selenonio [-Se+(RR*)j\ teleronio [-Te+(RR')], stibonio [-Sb+(RR'RR")], o bismutonio [-Bi+(RR'R")], en donde cada uno de R, R' y R", es independientemente H, hidrocarbilo, o heterociclilo, preferentemente alquilo C Cß tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, o hexilo, o arilo, preferentemente, fenilo. Ejemplos de grupos fosfonio de la fórmula -P+(RR'R") incluyen grupos en los que R, R' y R" son cada uno metilo, etilo, propilo, butilo o fenilo, o R es metilo, etilo, propilo, butilo o hexilo y R' y R" son ambos fenilo. Ejemplos de grupos arsonio de la fórmula -As+(RR'R") incluyen grupos en los que R, R' y R" son cada uno metilo, etilo, propilo, butilo o fenilo. Ejemplos de grupos sulfonio de la fórmula -S+(RR') incluyen grupos en los que R y R' son cada uno metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, fenetílo, o un grupo hidrocarbilo. Tal como aquí se define, "un grupo básico es convertido a un grupo cargado positivamente bajo condiciones fisiológicas" es, al menos teóricamente, cualquier grupo básico que generará bajo condiciones fisiológicas un grupo cargado positivamente tal como aquí se define, Debe apreciarse que las condiciones fisiológicas, tal como aquí se emplea, no se refieren solamente al suero sino a diferentes tejidos y compartimientos celulares en el cuerpo. Ejemplos de tales grupos básicos que contienen N incluyen, sin limitarse a, cualquier grupo amino que generará un grupo amonio, cualquier grupo imino que generará un grupo ¡minio, cualquier grupo hidrazina que generará un grupo hidrazinio, cualquier grupo aminooxi que generará un grupo amoniooxi, cualquier grupo amidina que generará un grupo amidinio, cualquier grupo guanidina que generará un grupo guanidinio, tal como se definen en la presente. Otros ejemplos incluyen grupos fosfino y mercapto. Por lo tanto, el derivado de bacterioclorofíla de la invención puede contener al menos un grupo básico que es convertido a un grupo cargado positivamente bajo condiciones fisiológicas tales como -NRR', -C(=NR)-NR'R", -NR-NR'R", -(R)N-C(=NR)-NR'R", O<-NR-, o >C=NR, en donde cada uno de R, R' y R" es independientemente H, hidrocarbilo, preferentemente alquilo C C25, más preferentemente alquilo C C-io ó C?-C6, o heterociclilo, o dos de R, R' y R" junto con el átomo de N forman un anillo saturado de 3 a 7 miembros, conteniendo opcionalmente un átomo de O, S o N y opcionalmente sustituido además en el átomo de N adicional, o el grupo básico es un radical heteroatómico que contiene N. El anillo saturado de 3 a 7 miembros puede ser aziridina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina o piperazina opcionalmente sustituido en el átomo de N adicional por alquilo C C6 opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo o amino, y el radical heteroaromático que contiene N puede ser pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidilo, 1 ,2,4-triazinilo, 1 ,3,5-triazinilo o purinilo.

Tal como aquí se define, R+10 puede ser amonio, un catión de un metal, preferentemente de un metal alcalino o alcalinotérreo tal como Na, K, Li, Ca, Ba, o un catión orgánico tal como aquí se define para un "catión derivado de un grupo que contiene N". Tal como aquí se define, "un grupo cargado negativamente" es un anión derivado de un ácido e incluye carboxilato (COO), tiocarboxilato (COS), sulfonato (SO3), y fosfonato (PO32~), y el "grupo ácido que es convertido a un grupo cargado negativamente bajo condiciones fisiológicas" incluye los grupos ácido carboxílico (-COOH), tio-carboxílico (-COSH), sulfónico (-SO3H) y fosfónico (-PO3H2). Los derivados de bacterioclorofila con estos radicales han sido descritos en WO 2004/045492 del mismo solicitante, incorporada aquí como referencia en su totalidad como si se describiera por completo en la presente. Tal como aquí se define, R7, R8, Rg y R'g puede ser cada uno independientemente un hidrocarbilo C C25 conteniendo opcionalmente uno o más heteroátomos, porciones carbocíclicas o heterocíclicas. Por ejemplo, el hidrocarbilo CrC25 puede ser un alquilo C1-C25 lineal o ramificado o alquenilo que puede estar interrumpido por uno o más heteroátomos seleccionados de O, S y/o N, y/o puede estar interrumpido y/o sustituido por uno o más carbocíclicos, por ejemplo, cicloalquilo C3-C7 o arilo C6-C-?4, o porciones heterocíclicas como se definieron líneas arriba. Tal como aquí se define el hidrocarbilo C?-C25 definido para R7, R8, Rg y R'g puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos funcionales seleccionado de halógeno, nitro, oxo, OR, SR, epoxi, epitio, aziridína, -CONRR', -COR, COOR, -OSO3R, -SO3R, -SO2R, -NHSO2R, -SO2NRR' -NRR', =N-OR, =N-NRR', -C(=NR)-NRR', -NR-NRR', -(R)N-C(=NR)-NRR', O<-NR-, >C=NR, -(CH2)n-NR-COR\ -(CH2)n-CO-NRR', -O-(CH2)n-OR, -0-(CH2)n-O-(CH2)n-R, -PRR", -OPO3RR', -PO2HR, -PO3RR'; uno o más grupos cargados negativamente tal como COO", COS", -OSO3", -SO3", -OPO3R", -PO2H", -PO32' y -PO3R"; y/o uno o más grupos cargados positivamente tales como -P+(RR'RR"), -As+(RR'R"), -O+(RR'), -S+(RR'), -Se'(RR'), Te+(RR"), -Sb+(RR'R"), -Bi+(RR'R"), O<-N+(RR , >C=N+(RR'), -N+(RR'R"), -(R)N-N+(RR'R"), -(R)N-C(=HN)- N+RR'R", -C(=NH)-N+(RR'R"), o un catión N-heteroaromático tal como pirazolio, imidazolio, oxazolio, tiazolio, piridinio, quinolinio, pirimidinio, 1 ,2,4-triazinio, 1 ,3,5-triazinio y purinio; en donde n es un entero de 1 a 6, R, R' y R" cada uno es independientemente H, hidrocarbilo, o heterociclilo, o dos de R, R' y R" junto con el átomo de N al cual están unidos forman un anillo saturado de 3 a 7 miembros, conteniendo opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S o N y opcionalmente sustituido además en el átomo de N adicional. El hidrocarbilo C?-C25 definido por R7, R8, y R'g puede estar también sustituido por el residuo de un mono-, oligo- o polisacárido tal como glicosilo, o de un aminoácido, péptido o proteína. Además, R8, R9 y R'g cada uno puede ser independientemente un residuo de un mono, oligo o polisacárido tal como glicosilo, o de un aminoácido, péptido o proteína.

En los grupos OR y SR, cuando R es H, están representados los grupos hidroxi y mercapto, respectivamente, y cuando R es diferente a H, están representados éteres y sulfuras. En el grupo -PRR', está representado el grupo fosfino cuando R y R' son H. En el grupo -COR, cuando R es H, está representado el grupo formilo -CHO de un aldehido, mientras cuando R es diferente de H, este es el residuo de una cetona tales como los grupos alquilcarbonilo y arilcarbonilo. En el grupo COOR, cuando R no es H, éste es un grupo éster del ácido carboxílico tales como los grupos alcoxicarbonilo y aríloxicarbonilo. Similarmente, los esteres están representados en los grupos -OSO3R, -SO3R, -SO3R, -OPO3RR', -PO2HR y -PO3RR' cuando R y R' son diferentes al H. En una modalidad preferida R en el compuesto de fórmula I, o R1 y R6 en un compuesto de fórmula II, son un grupo -OR8 en donde R8 es un alquilo C C6 sustituido por un grupo funcional terminal cargado positivamente, más preferentemente, un grupo -N+RR'R", más preferentemente, -N+(CH3)3. En una modalidad de la invención, R7, R8, R9 y/o R'g puede ser el residuo de un aminoácido, un péptido o una proteína. En una modalidad preferida, Ri en la posición 173 es -OR8, en donde R8 es el residuo de un aminoácido conteniendo un grupo hidroxi libro tal como serina, treonina o tirosina o un alquilo, por ejemplo metilo, éster de los mismos, o un péptido que contiene dicho aminoácido o derivado del mismo, estando dicho aminoácido hidroxilado o derivados del mismo o péptido ligado al grupo -COO" de derivado de Bchl a través de su grupo hidroxi. Ejemplo de tales derivados aminoácidos y péptidos son metil éster de L-serina, metil éster de L. tirosina, y metil éster de seril serina. En una modalidad preferida, el grupo -NRgR'g es el residuo de un aminoácido que contiene un grupo amino libre tal como arginina y lisina, o un péptido que los contiene, o un derivado de alquil éster de dicho aminoácido o péptido, ligado al -CO en la posición 133 y/o 173 de la molécula de Bchl a través de un enlace amida. En estos compuestos, el átomo de N del grupo -NRgR'g se deriva del grupo amino libre del aminoácido. En una modalidad adicional, el grupo hidrocarbilo C?-C25 puede estar sustituido por un residuo aminoácido y, si el grupo amino terminal de aminoácido está libre, el residuo aminoácido puede ser la fuente del grupo cargado positivamente bajo condiciones fisiológicas. R+?o puede ser un catión monovalente o divalente derivado de un metal alcalino o alcalinotérreo tal como K+, Na+, Li+, NH +, Ca\ más preferentemente K+; o es un catión derivado de una amina. Tal como aquí se emplea, el término "derivado catiónico de bacterioclorofila" significa una bacterioclorofila que contiene uno o más grupos cargados positivamente y/o uno o más grupos básicos que son convertidos a grupos cargados positivamente bajo condiciones fisiológicas. La molécula de bacterioclorofila puede tener también grupos neutrales y/o uno o más grupos cargados negativamente o más grupos ácidos que son convertidos a grupos cargados negativamente bajo condiciones fisiológicas. La carga global de la molécula de bacterioclorofila no es importante.

En una modalidad más preferida, el derivado de bacterioclorofila de la presente invención es una rodobacterioclorina de la fórmula II: (II) en donde M representa 2H, un átomo de metal divalente seleccionado del grupo que consiste de Pd, Pt, Co, Sn, Ni, Cu, Zn y Mn, o un átomo de metal trivalente seleccionado del grupo que consiste de Fe, Mn, Co, Au, Al, Gd, Er, Yb y Cr; Ri, R'2 y R6 cada uno es independientemente Y-Rß, -NR9R'9 ó -N+R9R'9R"9A-; Y es O ó S; R4 es -CH=CR9R'9, -CH=CR9Hal, -CH=CH-CH2-NR9R'g, -CH=CH-CH2-N+R9R'9R"9A-, -CHO, -CH=NR9, -CH=N+R9R'9A-, -CH2-OR9, -CH2- SRg, -CH2-Hal, -CH2-Rg, -CH2-NRgR , -CH -N RgR'gR gA , -CH2-CH2-R9, -CH2-CH2-Hal, -CH2-CH2-ORg, -CH2-CH2-SRg, -CH -CH2-NRgR'g, -CH2-CH2-N+RgR'9R"gA", -COCH3, C(CH3)=CR9R'9, -C(CH3)=CR9Hal, -C(CH3)=NR9, -CH(CH3)=N+R9R'9A", -CH(CH3)-Hal, -CH(CH3)-OR9, -CH(CH3)-SR9, -CH(CH3)-NRgR'g, -CH(CH3)-N+R9R'9R'gA", o -C=CR9; R8, Rg, R'g y R"g cada uno es independientemente: (a) H; (b) hidrocarbilo C C25; (c) hidrocarbilo C?-C25, preferentemente alquilo C C25, más preferentemente alquilo C C?0 o CrC6, sustituido por uno o más grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, oxo, OR, SR, epoxi, epitio, -CONRR', -COR, COOR", -OSO3R, -SO3R", -SO2R, -NHSO2R, -SO2NRR , =N-OR, -(CH2)n-CO-NRR', -O-(CH2)n-OR, -O-(CH2)n-O-(CH2)n-R, -OPO3RR', -PO2HR, y -PO3R"R", en donde R y R' cada uno es independientemente H, hidrocarbilo o heterociclilo y R" es hirocarbilo o heterociclilo; (d) hidrocarbilo C?-C25, preferentemente alquilo CrC25, más preferentemente alquilo C Cio o CrC6, sustituido por uno o más grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste de grupos cargados positivamente, grupos cargados negativamente, grupos básicos que son convertidos a grupos cargados positivamente bajo condiciones fisiológicas, y grupos ácidos que son convertidos a grupos cargados negativamente bajo condiciones fisiológicas; (e) hidrocarbilo C C25, preferentemente alquilo C C25, más preferentemente alquilo C1-C10 o C Ce, que contiene uno o más heteroátomos y/o uno o más porciones carbocíclicas o heterocíclicas; (f) hidrocarbilo C C25, preferentemente alquilo C C25, más preferentemente alquilo C1-C10 o CrC6, que contiene uno o más heteroátomos y/o uno o más porciones carbocíclicas o heterocíclicas y sustituidos por uno o más grupos funcionales tal como se definió en (c) y (d) líneas arriba; (g) hidrocarbilo C C25, preferentemente alquilo C1-C25, más preferentemente alquilo C1-C10 o C C6, sustituido por un residuo de un aminoácido, un péptido, una proteína, un monosacárido, un oligosacárido, o un polisacárido; o (h) un residuo de un aminoácido, un péptido, una proteína, un monosacárido, un oligosacárido, o un polisacárido; R8 puede ser además H+ o un catión R+?0 en donde R^ R'2 y R6 cada uno es independientemente Y-Rß; R+10 es un metal, un grupo amonio o un catión orgánico; A" es un anión fisiológicamente aceptable; m es 0 ó 1 ; y sales farmacéuticamente aceptables e isómeros de los mismos; siempre y cuando el derivado de bacterioclorofila de fórmula II tenga al menos un grupo cargado positivamente y/o al menos un grupo básico que es convertido a un grupo cargado positivamente bajo condiciones fisiológicas.

En una modalidad preferida, Rs, Rg y R'g o R"g tal como aquí se define en (a) líneas arriba es un hidrocarbilo C?-C25, preferentemente alquilo C C6, no sustituido o sustituido por uno o más grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, oxo, OR, SR, epoxí, epitio, aziridina, -CONRR', -COR, COOR, -COSR, -OSO3R, -SO3R, -SO2R, -NHSO2R, -SO2NRR' -NRR', =N-OR, =N-NRR\ -C(=NR)-NR'R", -NR-NR'R", 0 -NR-, >C=NR, -C(=NR)-N+RR', -(R)N-C(=NR)-N+RR\ -(CH2)n-NR-COR', -(CH2)n-CO-NRR', -O-(CH2)n-OR, -O-(CH2)n-O-(CH2)n-R, -PRR', -OPO3RR', -PO2HR, -PO3RR'; uno o más grupos cargados negativamente tal como COO", COS", -SO3", -OSO3", -PO32", -OPO3R", -PO2H" y -PO3R"; un grupo cargado positivamente tal como -P+(RR'RR"), -As+(RR'R"), -O+(RR'), -S+(RR'), -Se+(RR'), Te+(RR'), -Sb+(RR'R"), -Bi+(RR'R"), O<-N+(RR , >C=N+(RR'), -N+(RR'R"), -(R)N-N+(RR'), -(R)N-C(=NR)-N+RR'R", -C(=NH)-N+(RR'R"), y un catión N-heteroaromático tal como pirazolio, imidazolio, oxazolio, tiazolio, piridinio, quinolinio, isoquinolínio, pirimidinio, 1 ,2,4-triazinio, 1 ,3,5-triazinio y purinio; en donde n es un entero de 1 a 6, R, R' y R" cada uno es independientemente H, hidrocarbilo, o heterociclilo, o dos de R, R' y R" juntos con el átomo de N al cual están unidos forman un anillo saturado de 3 a 7 miembros, conteniendo opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S o N y opcionalmente sustituido adicíonalmente en el átomo de N adicional; o el hidrocarbilo CrC25 puede estar sustituido por, o ser por sí mismo, el residuo de un mono, oligo o polisacárido tal como glucosamina, o un residuo de un aminoácido, péptido o una proteína. En modalidades preferidas el derivado de Bchl de la invención es una rodobacterioclorina de la fórmula II, en donde M es 2H o Pd; R'2 es -ORs en donde R8 es alquilo C-?-C6 , preferentemente metilo; R es -COCH3 ; R es OH, -NRgR'g, o -NR9-CH2-CH(OH)-CH2OH; R6 es -NRgR'g, o -NR9-CH2-CH(OH)-CH2OH; R9 es H o alquilo C C6; y R'g es hidrocarbilo C C25 sustituido por al menos un grupo cargado positivamente y/o al menos un grupo básico que se convierte a un grupo cargado positivamente bajo condiciones fisiológicas. En modalidades mas preferidas, en los compuestos anteriores Rg es H y R'g es alquilo C?-C25? preferentemente es alquilo C C?0 , más preferentemente alquilo C?-C6, sustituido por al menos un grupo cargado positivamente -N+RR'R" o por al menos un grupo básico -NR' y opcionalmente interrumpido por un grupo -N(R")-, en donde R y R' son independientemente cada uno H, alquilo C C6 opcionalmente sustituido por NR"R", o heterociclilo tal como piridilo, o R y R' junto con el átomo de N forman un anillo de 6 miembros que contiene además un átomo de O, S o N, y R" es H o alquilo d-C6 En una modalidad preferida, la presente invención proporciona un derivado de bacterioclorifila de fórmula II, en donde M es 2H o Pd; R'2 es -OR8 en donde R8 es alquilo C C6 , preferentemente metilo; R es -COCH3 ; R1 es OH y R6 es un grupo -NHR'g seleccionado del grupo que consiste de : (i) -NH-(CH2)n-NRR' o -NH-(CH2)n-N+RR'R" ; (ii) -NH-(CH2)n-N(R")-(CH2)n-NRR' ; en donde X es O, es S o NR ; R,R' y R cada uno es independientemente H o alquilo C C6 ; n es un entero de 1 a 10, preferentemente de 2 a 6; y m es un entero de 1 a 6, preferentemente 1 a 3. Ejemplos de tales derivados de bacterioclorofila están representados por los compuestos designados aquí como 12 y 24-32. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un derivado de bacterioclorofila de fórmula II en donde M es 2H o Pd; R'2 es -ORs en donde R8 es alquilo C?-C6 , preferentemente metilo; R4 es -COCH3; Ri y Re son ambos el mismo grupo -NHR'g como se definió líneas arriba.

Ejemplos de tales derivados de bacterioclorofila están representados por los compuestos designados aquí como 4-11 y 33-45. En una modalidad preferida adicional, la presente invención proporciona un derivado de bacterioclorofila de fórmula II en donde M es 2H o Pd; R'2 es -OR8 en donde R8 es alquilo C C6 , preferentemente metilo; R4 es -COCH3; RT es un grupo -NH-CH2 -CH(OH)-CH2 OH y R6 es -NHR'9 como se definió líneas arriba. Ejemplos de tales derivados de bacterioclorofila están representados por los compuestos designados aquí como 48,50,55,57,59- 64,71 y 72, En aun otra modalidad preferida la presente invención proporciona un derivado de bacterioclorofila de fórmula II en donde M es 2H o Pd; R'2 es -OR8 en donde R8 es alquilo C C6 , preferentemente metilo; R4 es -COCH3; R6 es un grupo -NH-CH2 -CH(OH)-CH2 OH y R^ es un grupo - NHR'g como se definió líneas arriba. Ejemplos de tales derivados de bacterioclorofila están representados por los compuestos designados aquí como 46,47,49,51-54,56,58,73 y 74, En aun otra modalidad preferida la presente invención proporciona un derivado de bacterioclorofila de fórmula II en donde M es 2H o Pd; R'2 es -OR8 en donde R8 es alquilo C C6 , preferentemente metilo; R4 es -COCH3; R6 es -NH-CH2 -CH2 -NRR'; y R1 se selecciona del grupo que consiste de - NH-(CH2)n-OH; - NH-CH(OH)-CH3 ; - NH-(CH2)n-NR-(CH2)n-OH; y - glicosilamino; en donde R y R' son cada uno independientemente H, metilo o etilo; y n es 2 ó 3. Ejemplos de tales derivados de bacterioclorofila están representados por los compuestos designados aquí como 65-70, y 75. Los compuestos 4, 6, 8 y 10 y compuestos similares de la invención que tienen un grupo básico pueden prepararse por medio de un método como se ilustra en el esquema I en donde Bpheid (compuesto 2) o Pd-Bpheid (compuesto 3) reacciona con N-hidroxisuccinimida (NHS, por sus siglas en inglés) en presencia de DCC, y el Bpheid-NHS o Pd-Bpheid-NHS reacciona con una alquiléndiamina de la fórmula NH2-(CH2)n-NH2. Los compuestos 5, 7, 9, 11 y 12 y compuestos similares de la invención que tienen un grupo cargado positivamente pueden prepararse por medio de un método como se ilustra en el Esquema I mediante la reacción de una 131,173-aminoalquilamida descrita líneas arriba con un haluro correspondiente R-Hal, por ejemplo CH3I. Mediante purificación por HPLC del producto, pueden obtenerse diferentes sales dependiendo de la solución tampón usada para la elución. Por lo tanto se pueden obtener sales de citrato por elución con una solución tampón de citrato, se pueden obtener sales de fosfato por elución con una solución de tampón de fosfato, se pueden obtener sales de acetato por elución con ácido acético, y así sucesivamente.

En otra modalidad preferida el derivado de Bchl de la invención es una rodobacterioclorina de la fórmula II en donde M es Pd, R'2 es -OR8 en donde R8 es alquilo CrC6 , preferentemente metilo; R4 es -COCH3, y R-¡ y/o R6 son -NRgR'g, en donde Rg es H y R'9 es hidrocarbilo C1-C25, preferentemente alquilo CrC25, más preferentemente alquilo C1-C-10, sustituido por un grupo guanidino o guanidinio. En una modalidad más preferida de la invención, R1 R6 son un grupo de la fórmula -NH-(CH2)n-C(=NH)-NH2 o -NH-(CH2)n-C(=NH)-N+(R)3A", más preferentemente, -NH-(CH2)n-C(=NH)-N(CH3)3+A", en donde n es un entero de 1 a 10, preferentemente 2, 3 ó 6. Ejemplos de tales compuestos son los compuestos 131,173-guanidinoetilamida y 131,173-trimetilguanidiniometilamida designados aquí como 14 y 14a, respectivamente. Los derivados de guanidina pueden obtenerse como se ilustra en el Esquema I por la reacción de 131,173-aminoalquilamida con 1 -amidinopírazol, y el derivado de guanidinio por la reacción adicional con haluro de metilo. En otra modalidad preferida el derivado de Bchl de la invención es una rodobacterioclorina de la fórmula II en donde M es H o Pd, R'2 es -OR8 en donde R8 es alquilo C^Ce , preferentemente metilo, R es -COCH3, y Ri y/o R6 son -NRgR'g, en donde R9 es H y R'g es hidrocarbilo CrC25, preferentemente alquilo CrC25, más preferentemente alquilo C1-C10, sustituido por un grupo sulfonio. En una modalidad más preferida de la invención, R1 R6 son un grupo de la fórmula -NH-(CH2)n-S+(R)2A", más preferentemente, -NH-(CH2)n-S(CH3)2+A", en donde n es un entero de 1 a 10, preferentemente 2,3 ó 6. Un ejemplo de tales compuestos es el compuesto 131, 171-dimetilsulfoniometilamida designado aquí como 15. Este derivado de sulfonio puede obtenerse por la reacción de Bpheid o Pd-Bpheid con acetato de S,S-dimetilcisteamina. En otra modalidad preferida el derivado de Bchl de la invención es una rodobacterioclorina de la fórmula II, en donde M es H o Pd, R'2 es -OR8 en donde R8 es alquilo CrC6, preferentemente metilo; R es -COCH3, y R y/o R6 son -NRgR'g, en donde Rg es H y R'g es hidrocarbilo CrC25, preferentemente alquilo CrC25, más preferentemente alquilo C C?o, sustituido por un grupo fosfino o fosfonio. En una modalidad más preferida de la invención, RT R6 son un grupo de la fórmula -NH-(CH2)n-P(R)2, más preferentemente, -NH-(CH2)n-P(CH3)2, o NH-(CH2)n-P+(R)3A", más preferentemente NH-(CH2)n-P+(CH3)3A", en donde n es un entero de 1 a 10, preferentemente 2,3 ó 6. Ejemplos de tales compuestos son 131,173-dimetilfosfinoetilamida, designado aquí como el compuesto 18, y 131,173-trimetilfosfoniometilamida, designado aquí como el compuesto 17. El derivado de fosfino se obtiene por la reacción de Bpheid-NHS con (2-aminoetil)dimetilfosfino y el derivado de fosfonio se puede obtener ya sea por la reacción del derivado de fosfino con haluro de alquilo, por ejemplo yoduro de metilo, o por la reacción de un derivado de 131, 173-hidroxietilamida (compuesto 16) con trimetrilfosfina. En otra modalidad preferida, el derivado de Bchl de la invención es una rodobacterioclorina de la fórmula II, en donde M es H o Pd, R'2 es -OR8 en donde R8 es alquilo C Cß, preferentemente metilo, R4 es -COCH3, y Ri y/o R6 son -NRgR'g, en donde R9 es H y R'9 es hidrocarbilo C?-C25, preferentemente alquilo CrC25, más preferentemente alquilo C-1-C10, sustituido por un grupo arsino o arsonio. En una modalidad más preferida de la invención, R y R6 son un grupo de la fórmula -NH-(CH2)n-As(R)2, más preferentemente, -NH-(CH2)n-As(CH3)2, o NH-(CH2)n-As+(R)3A", más preferentemente -NH-(CH2)n-As+(CH3)3A", en donde n es un entero de 1 a 10, preferentemente 2,3 ó 6. Un ejemplo es el 131, 173-trimetilarsoniometilamida, designado aquí como el compuesto 19, que se obtiene por la reacción de un derivado de 131, 173-hidroxietilamida (compuesto 16) con trimetilarsina. En otra modalidad preferida el derivado de Bchl de la invención es una rodobacterioclorina de la fórmula II en donde M es 2H o Pd, R'2 es -OR8 en donde R8 es alquilo CrC6 , preferentemente metilo, R4 es -C(CH3)=NR9, y RT y/o R6 son -NR'9R"9, en donde R'g es H y R9 R"9 son hidrocarbilo CrC25, preferentemente alquilo C?-C25, más preferentemente alquilo C1-C10, sustituido por al menos un grupo terminal amino o un grupo cargado positivamente, más preferentemente un grupo terminal amonio de la fórmula -N+(RR'R")A", en donde R, R' y R" son preferentemente el mismo alquilo CrC6, preferentemente metilo y A" es un anión. En una modalidad más preferida de la invención, R4 es un grupo de la fórmula -C(CH3)=N-(CH2)n-NH2 o -C(CH3)=N-(CH2)n-N(R)3+A y R1 y R6 son un grupo de la fórmula -NH-(CH2)n-NH2 o NH-(CH2)n-N(R)3+A", más preferentemente, -NH-(CH2)n-N(CH3)3+A", en donde n es un entero de 1 a 10, preferentemente 2,3 ó 6. Ejemplos de tales son los compuestos designados aquí como 20, 21, 22 y 23. En otra modalidad preferida de la invención el derivado de Bchl es una bacterioclorofila de la fórmula I: en donde M representa 2H, o un átomo de metal seleccionado de Pd, Pt, Co, Sn, Ni, Cu, Zn o Mn divalente, y Fe, Mn, Co, Au, Al, Gd, Er, Yb o Cr trivalente; RT -NRgR'g ó Y-R8; Y es O ó S; R2 es H, OH o COOR9; R3 es H, OH, o alquilo o alcoxi C C?2; R4 es -CH=CR9R'9, -CH=CR9Hal, -CH=CH-CH2-NR9R'9, -CH=CH-CH2-N+RgR'9R"9A", -CHO, -CH=NR9, -CH=N+R9R'9A", -CH2-OR9, -CH2-SR9, -CH2-Hal, -CH2-R9, -CH2-NR9R'9, -CH2-N+R9R'9R"9A", -CH2-CH2-R9, -CH2- CH2-Hal, -CH2-CH2-ORg, -CH2-CH2-SRg, -CH2-CH2-NRgR g, -CH2-CH2-N+R9R'gR"gA", -COCH3, C(CH3)=CR9R'9, -C(CH3)=CR9Hal, -C(CH3)=NR9, -CH(CH3)=N+R9R'9A", -CH(CH3)-Hal, -CH(CH3)-OR9, -CH(CH3)-SR9, -CH(CH3)-NRgR'g, -CH(CH3)-N+R9R'9R'9A-, o -C=CR9; R5 es =O, =S, =N-R9, =N+R9R'9A", =CR9R'9, o =CR9-Hal; R8, R9, y R'g cada uno es independientemente H o seleccionado del grupo que consiste de: (a) hidrocarbilo C?-C25; hidrocarbilo C?-C25 que contiene uno o más heteroátomos, porciones carbocíclicas o heterocíclicas; hidrocarbilo C C25 sustituido por uno o mas grupos funcionales incluyendo uno o mas grupos cargados positivamente, uno o mas grupos cargados negativamente, uno o mas grupos básicos que son convertidos a grupos cargados positivamente bajo condiciones fisiológicas o uno o más grupos ácidos que son convertidos a grupos cargados negativamente bajo condiciones fisiológicas; o hidrocarbilo CrC25 que contiene uno o más heteroátomos, porciones carbocíclicas o porciones heterocíclicas y sustituidos por uno o más grupos funcionales como se definieron anteriormente; (b) Un residuo de un aminoácido, un péptido, una proteína o un mono o policarbohidrato; (c) cuando Ri es Y-R8, R8 puede ser Además H+ o un catión R+ 0, en donde el catión R+10 es un metal, amonio o un catión orgánico; siempre y cuando R2 y R3 sean ambos H, R5 no sea =N-R9 y/o R4 no sea y la molécula de bacterioclorofila tenga al menos un grupo cargado positivamente y/o al menos un grupo básico que se convierta a un grupo cargado positivamente bajo condiciones fisiológicas. En una modalidad mas preferida, la invención proporciona un derivado de Bchl de la fórmula I en donde M es Pd, R2 es -COOCH3, R3 es H, R es - COCH3, R5 es =O, y Ri es -OR8, en donde R8 es un residuo de un aminoácido que contiene un grupo hidroxi, preferentemente serina, o un derivado de los mismos, preferentemente un alquil, más preferentemente metil, éster, o un péptido que contiene dicho aminoácido o derivado del mismo en cuyo residuo de aminoácido el grupo amino libre puede hacerse cuaternario como un grupo trimetilamonio. Un ejemplo de dicho derivado de la fórmula I es el compuesto designado aquí como 13. Los compuestos de la invención, también denominados aquí algunas veces por los términos "pigmentos" y "sensibilizadores", presentan una polaridad suficientemente alta para hacer solubles en agua e inyectarse en soluciones acuosas sin surfactantes agregados. Estos compuestos forman pequeños agregados en soluciones de H2O/PBS pero experimentan una monomerización en presencia de albúmina de suero siendo absorbidos sobre la proteína (Mazor et al, 2003). Por lo tanto el transito de los compuestos dentro y fuera de las diferentes células depende de la albúmina de suero. En una modalidad, la biodistribucion y farmacocinética para el compuesto preferido 5 se muestran aquí y, con base en ello se supone que éste y los otros derivados de la invención se mantiene en circulación, y durante un tiempo muy corto. Además, tal como se muestra en la figura 3C de la presente, el compuesto 5 alcanza una eficiencia de PDT muy alta a menos de 5 minutos de incubación con cultivos de células endoteliales. Por lo tanto los derivados de la invención son buenos sensibilizadores para PDT con objetivo vascular. El tratamiento de xenoinjertos de glioma C6 en ratones, tal como se muestra aquí en las figuras 6A-6C y 7 demuestra que 5 es fotodinámicamente activo y provoca la erradicación de tumores a concentraciones 10 veces menores que Pd-Bpheid (descrito en WO 00/33833) o la sal dipotásica Pd 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-rodobacterioclorina 131-(2-sulfoetil)amida (descrita en WO 2004/045492). El protocolo sugerido con el compuesto 5 se considera como el tiempo de eliminación más corto de la droga (figura 4). Con base en su alta fototoxicidad y efecto selectivo en la vasculatura tumoral, estos compuestos pueden usarse para el tratamiento del tumos así como otras anormalidades de tejidos que dependen de la neovascularización, y también contra bacterias Gram positivo y Gram negativo. Por lo tanto en otro aspecto la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de Bchl de la invención o una sal framaceuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad preferida la composición farmacéutica comprende un derivado de Bchl de fórmula I, II, o lll de la presente, con mas preferencia un derivado de la fórmula II que lleva un grupo amonio cuaternario, con mayor preferencia, el compuesto 5.

Los nuevos compuestos Bchl de la invención tienen características de absorción óptica y fotofisicas similares como los Pd-Bchl cargados negativamente descritos en PCT/IL03/00973 (WO 2004/045492) y muy similares a las del Pd-Bpheid (WO 00/33833) y, por lo tanto, una vez que reside dentro del tejido tratado, se espera que sean agentes fotodinámicos eficientes. Por lo tanto pueden ser útiles como fotosensibilizadores y como agentes terapéuticos y de diagnóstico en muchas indicaciones. En una modalidad los compuestos de la invención son útiles en el campo oncológico para tratamiento mediante PDT de estados precancerosos y tipos de cáncer severo tales como, pero sin limitarse a, cánceres de melanoma, próstata, cerebral, de colón, ovárico, de mamá, tumores de pared pectoral que brotan del cáncer de mamá, de la piel , pulmonar, del esófago, y de riñon y otros tumores sensibles a Hormonas. Los compuestos son útiles para el tratamiento de tumores primarios así como metatásticos. En otra modalidad los compuestos de la invención son útiles en áreas no oncológicas. Además de la destrucción deficiente de células indeseables, como neoplasmas y tumores, mediante PDT, los compuestos de la invención también se pueden utilizar contra células proliferantes y bacterias. Las células proliferantes y vasos sanguíneos son la causa principal de la ateroesclerosis, artritis, soriasis y degeneración macular. Además, los compuestos pueden usarse en el tratamiento de tumores no malignos tales como hipertrofia benigna de próstata.

En una modalidad preferida, los compuestos de la invención se pueden usar en el PDT para tratamiento de enfermedades cardiovasculares principalmente para oclusión de vasos y trombosis en enfermedades de la arteria coronaria, hiperplasia intimal, restenosis, y placas ateroescleroticas. En una modalidad más preferida, los compuestos de la invención se usan para evitar o reducir la restenosis en catéter en un individuo que padece una enfermedad cardiovascular que experimento angiografia coronaria. En otra modalidad preferida los compuestos de la invención, pueden usarse en un método para el tratamiento de la ateroesclerosis mediante la destrucción de la placa ateromatosa en un vaso sanguíneo enfermo. En otra modalidad preferida de la invención, los compuestos de la invención pueden usarse en el PDT para el tratamiento de enfermedades dermatológicas, trastornos y condiciones tales como acné, cicatrización del acné, soriasis, pie de atleta, verrugas, queratosis actínica, y manchas en Vino Oporto (malformaciones de vasos sanguíneos delgados que conectan las venas con las arterias (capilares) localizados en los niveles superiores de la piel). En otra modalidad preferida los compuestos de la invención pueden usarse en el PDT para el tratamiento de enfermedades oftálmicas, trastornos y condiciones tales como neovascularización corneal y coroidal y, más preferentemente degeneración macular relacionada con la edad (AMD). En una modalidad preferida adicional, los compuestos de la invención pueden usarse en el PDT para matar microorganismos incluyendo virus, hongos, y bacterias en muestras y tejidos vivientes. Por ejemplo, pueden usarse para esterilización de productos biológicos tales como sangre y plasma sanguínea para transfusión, seguido por irradiación para destrucción de agentes infecciosos. Tal como aquí se muestra, el compuesto 5 es activo contra bacterias Gram positivo y Gram negativo (figuras 8A-8D). Los derivados novedosos de Bchl solubles en agua de conformidad de la invención sensibilizan a las células endoteliales y/o neoplásticas u otros tejidos anormales y dan lugar a su destrucción por irradiación ya sea in vivo o ex vivo usando luz de longitud de onda apropiada. Se cree que la energía de fotoactivación se transfiere al oxigeno endógeno y lo convierte en oxigeno singlete y/o especies de oxígeno reactivo (ROS, por sus siglas en inglés) tales como los radicales superóxido e hidroxilo, los cuales se consideran como los responsables del efecto citotóxico. Además, las fórmulas fotoactivadas de estos Bchl novedosos fluorescen, cuya fluorescencia puede ayudar en localizar tumores u otros sitios a los cuales se administran los Bchl. Debido a su tiempo de retención relativamente corto en la circulación, los compuestos de la invención son particularmente adecuados para el PDT con objetivo vascular (VTP, por sus siglas en inglés, como se describió anteriormente para Pd-Bpheid (Tookad (R), una marca comercial de Steba Biotech) por los inventores y por otros (WO 03/094695; Borle et al. 2003) y por los inventores de la bacterioclorofila-serina (Zilbersteín et al. 2001 ). En el VTP, la actividad antitumoral del derivado de bacterioclorofila no depende de la fotointoxicación directa de células endoteliales individuales sino de la respuesta del tejido vascular al trauma del VTP. Por lo tanto con Tookad, los inventores han demostrado que la fotosensibilización del Tookad mediante iluminación transcutánea guiada por fibra óptica poco después de la inyección intravenosa resulta en un daño vascular tumoral oxidativo y agotamiento del oxigeno, dando lugar a la terminación del suministro de sangre y a la erradicación del tumor. En este aspecto, la invención contempla también el uso de compuestos de la invención en la hipertermia combinada y el PDT para el tratamiento de tumores como se describió anteriormente (Kelleher et al., 2003). Las cargas positivas de los compuestos de la invención mejoran significativamente la absorción de los Bchl novedosos al endotelio tumoral tal como se conoce en la técnica para otras drogas cargadas positivamente que se emplean para terapia o para la formación de imágenes de tumores (Dellian et al., 2000; Haszhume et al., 2000; Campbell et al., 2002). La afinidad mejorada reduce dramáticamente la concentración necesaria para la inducción de la muerte celular endotelial en tiempos de incubación muy cortos como se requiere para PDT con objetivo vascular. Por lo tanto estos compuestos permiten la generación de especies de oxigeno reactivo (ROS) mediante la excitación que se limita a los vasos interiores y, por ello, provocan una respuesta selectiva de vasos anormales tales como aquellos presentes en tumores y degeneración macular relacionada con la edad.

Los derivados de Bchl de la presente invención tiene una alta afinidad a la albúmina de suero. Un porcentaje significativo de las moléculas de los compuestos están ligados de manera no covalente a la albúmina de suero en el plasma. Por lo tanto después de purificar y antes de la inyección, permiten interactuar con albúmina de suero en una relación de aproximadamente 1 :1 en solución acuosa: Para la preparación de las composiciones farmacéuticas, los Bchl de la invención pueden liofilizarse, por ejemplo con manitol, y el polvo seco se solubiliza en solución salina y cualquier otra solución acuosa farmacéuticamente aceptable para inyección i. v. a un paciente (en la sangre el compuesto es adsorbido en la albúmina de suero) o para aplicación en una muestra de objetivo in vitro. La preparación de las composiciones se lleva a cabo mediante técnicas bien conocidas en el arte, por ejemplo como se resume en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., Easton, Pa, 1990. Para propósitos de diagnostico los derivados de Bchl pueden usarse solos o pueden marcarse con un radioisótopo u otro medio de detección tal como metales paramagnéticos como se conoce en la técnica. En una modalidad, el derivado de Bchl es marcado radiactivamente mediante procedimientos estándar, por ejemplo, empleando 67Ga, 111ln, 201TI, "mTc, y es administrado al paciente, preferentemente por inyección i.v. La localización del cáncer puede representarse mediante imágenes por medio de procedimiento estándares durante cierto intervalo de tiempo después de la administración. La cantidad de derivado de Bchl que va a administrarse para la terapia PDT la establecerá el medico experimentado de acuerdo con la experiencia acumulada de otros derivados de Bchl usados como ingrediente activo, la condición que va a tratarse, el modo de administración, la edad y la condición del paciente, y el juicio del medico. La longitud de onda de la luz irradiante se selecciona preferentemente para que coincida con la absorbancia máxima del fotosensibilizador de Bchl. La longitud de onda adecuada para cualquiera de los compuestos puede determinarse con facilidad a partir de su espectro de absorción. En una modalidad preferida, se emplea una fuente de luz fuerte, con mas preferencia láseres a 720-790 nm. La presente invención también contempla la conjugación de proteínas tales como albúmina de suero, albúmina de suero recombinante incluyendo albúmina de suero humana y estructuras quiméricas de albúmina de suero humana (como se describe en Tuan et al. 2002), hormonas, factores de crecimiento de sus derivados, anticuerpos, péptidos que se enlazan específicamente a células receptoras objetivo, particularmente receptores de células endoteliales y nutrientes, por ejemplo tirosina, a la porción de Bchl, con el propósito de incrementar sus tiempos de retención en sitios tumorales y tratados. Teniendo la máxima absorción óptica de los derivados de Bchl cerca del infrarrojo permite una mayor profundidad de penetración, manteniendo a la vez la ubicuidad del sistema natural. Se espera que el reemplazo del ion Mg por otros iones metálicos optimice la estabilidad intrínseca y metabólica de la porción de Bchl y su paso entre sistemas hacia el estado de triplete excitado, expandiendo por lo tanto también las posibilidades para nuevos procedimientos de diagnostico. La combinación de grupos periféricos cargados positivamente y/o anticuerpos específicos del neoendotelio y/o péptidos que posee afinidad elevada a las células endoteliales, preferentemente dirigirán las porciones de Bchl hacia el tumor o sitio tratado. Como resultado, se espera que la concentración del fotosensibilizador en el compartimiento vascular del tejido maligno se incremente dramáticamente en relación con su concentración en el tejido normal, en donde las células están mas dispersas, asegurando así la amplificación del efecto del PDT en el sitio del tumor. Esto permite el uso efectivo de dosis de luz, menores que el umbral del daño del tejido normal, reduciendo de esta manera la necesidad por una irradiación espacialmente bien definida. En una modalidad mucho mas preferida de la invención el objetivo para el tratamiento con los sensibilizadores de la invención son vasos sanguíneos anormales particularmente vasos sanguíneos de tumores sólidos, degeneración macular relacionada con la edad, restenosis, inflamación aguda o ateroesclerosis (Dougherty y Levy, 2003) debido a la inherente diferencia de sensibilidad de los vasos sanguíneos normales y anormales a los protocolos de PDT sugeridos en la presente. Los derivados de Bchl de la invención pueden usarse Además en la terapia fotodinámica como un adyuvante para otra terapia actual utilizada para el tratamiento de una enfermedad trastorno o condición, para hacerla mas efectiva. Por ejemplo pueden usarse intraoperativamente combinados con cirugía, para ayudar a evitar la recurrencia del cáncer en grandes áreas superficiales tales como la pleura (recubrimiento del pulmón) y el peritoneo (recubrimiento del abdomen), sitios comunes de diseminación para algunos tipos de cáncer, en el tratamiento intraoperativo de carcinomas recurrentes de la cabeza y cuello, o enseguida de la angioplastia arterial femoral para evitar restenosis. Los compuestos pueden usarse también en la diagnosis de tumores del PDT intraoperativo, por ejemplo tumores cerebrales. Otra posibilidad de conformidad con la invención es el uso de los compuestos de la invención en el PDT de tumores sólidos grandes por medio de terapia intersticial, una técnica que incluye la alimentación de fibra óptica directamente en los tumores empleando agujas guiadas por tomografía computarizada (CT, por sus siglas en inglés). Esto puede ser especialmente útiles en áreas que requieren cirugía extensiva tales como en tumores de cabeza y cuello. La cantidad de compuesto que va a administrarse y la ruta de administración se determinara de acuerdo con el tipo de enfermedad, etapa de la enfermedad, edad y condiciones de salud del paciente, pero será mucho menor que la dosis actualmente utilizada de Photofrin II (R) (aproximadamente de 5 a 40 mg de HpD/kg de peso corporal) o Tookad (R) (aproximadamente de 2 a 10 mg/kg de peso corporal). Las composiciones farmacéuticas de la invención se administran al paciente por medio de procedimientos estándar usados en el PDT, por ejemplo, sistemáticamente, particularmente por inyección, con mas preferencia por inyección intravenosa, localmente por inyección directa en el tumor sólido, o tópicamente para tratamiento de enfermedades y condiciones de la piel. Ahora la invención se ilustrara por medio de los siguientes ejemplos no limitantes.

EJEMPLOS Por conveniencia y para mejor entendimiento, la sección de los ejemplos se divide en dos subsecciones: (I) la sección Química, que describe la síntesis de los derivados de Bchl catiónicos y básicos e intermediarios 4-75, y (¡i) la sección Biológica, que describe la actividad biológica de los nuevos derivados de Bchl.

I Sección Química En los presentes ejemplos, los derivados de la invención (4-75) y los intermediarios (1-3) se presentaran por medio de sus respectivos números arábigos en negritas y subrayados conforme a la siguiente lista de compuestos y a la Apéndice. Las fórmulas de algunos de los compuestos aparecen en los esquemas 1 y 2 en el Apéndice al final de la descripción, justo antes de las referencias.

Lista de Compuestos V. Bacterioclorofila a (Bchl a) 2. Bacteriofeoforbida a (Bpheid) 3. Pd-Bacteriofeoforbida a (Pf-Bpheid) 4. 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina 131,173-di(2-amino etil) amida [Ejemplo 1] 5. Sal de dicitrato de 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina 131,173-di(2-N3-trimetilamoniometil)amida [Ejemplo 2] 6. 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina 131 , 173-di(3-amino- propil)amida [Ejemplo 3] 7. Sal de dicitrato de 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina 131,173-di(3-N3-trimetilamoniopropil)amida [Ejemplo 4] 8. 31-oxo-15-metox¡carbonilmetil-Rodobacterioclorina 131,173-di(6-amino- hexil)amida [Ejemplo 5] 9. Sal de dicitrato de 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina 131,173-di(6-N3-trimetilamoniohexil)amida [Ejemplo 6] 10. 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina 131 , 173-di(2- aminoetil)amida de Paladio [Ejemplo 7] 11. Sal de dicitrato 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina 131,173-di(2-N3-trimetilamoniometil)amida de Paladio [Ejemplo 8] 12. Sal de cloruro 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina 131- (2-N3-trimetilamoniometil)amida de Paladío [Ejemplo 9] 13, Sal de yoduro del O-[Pd-Bpheid]-[N3-trimetilamonio-2-metil]-Serina metil éster [Ejemplo 11] 14. 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina 131 , 173-di(2- guanidinoetil)amida de Paladio [Ejemplo 12] 14a. 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina 131 ,173-di(2-trimetil guanidinioetil)amida de Paladio [Ejemplo 13] 15. Sal de citrato de Pd 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina 131-(2-S2-dimetilsulfoniometil)amida [Ejemplo 13] 16. 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina 131 , 173-di(2- hidroxietil)amida [Ejemplo 14] 17. Sal de dicitrato de 31-oxo-15-metoxicarbonílmetil-Rodobacterioclorina 131,173-di(2-trimetilfosfoniometil)amida [Ejemplo 15] 18. 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina 131 , 173-di(2- dimetilfosfinoetil)amida [Ejemplo 16] 19. Sal de dicitrato de 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina 131,173-di(2-As3-trimetilarsoniometil)amida [Ejemplo 17] 20. 31-(aminoetilimino)-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorína 131 , 173- di(2-aminoetil)amida 21. 31-(Aminoetilimino)-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina 131,173- di(2-amínoetil)amida de Paladio 22. 31-(trimetilaminoetilimino)-15-metoxicarbonílmetil-Rodobacter¡oclorina 131,173-di(2-trimetilaminoetil)amida 23, 31-(Trimetilaminoetilimino)-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina 131,173-di(2-trimetilaminoetil)am¡da de Paladio Materiales y Métodos (i) Bpheid, 2, se preparó como se describió anteriormente (Wasielewski y Svec, 1980) (ii) Bacteríofeoforbida de Paladio (Pd-Bpheid, 3) se preparó ya sea como se describió anteriormente (WO 00/33833) o se obtuvo de Steba Biotech Ltd., a través de Negma-Lerads, Francia. (iii) Las diaminas (etiléndiamina, 1 ,3-propiléndiamina, 1 ,6-hexiléndiamina) y trimetrilfosfina (solución 1 M) se compraron de Aldrich (EUA); N-hidroxisuccinimida (NHS, por sus siglas en inglés se compraron de Sigma (EUA); 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC, por sus siglas en inglés) e hidrocloruro de 1-amidinopirazol se compro de Fluka (Suiza); la trimetilarsina se compró de Sterm. La (2-aminoetil) dimetilfosfina se preparó de acuerdo con Suzuki et al. (1994) y Kinoshita et al. (1981 ). El diacetato de S,S-dimetilcisteamina se preparó de conformidad con US 3,793,370. (iv) Las substancias químicas y los solventes de grado analítico se usaron en general excepto al realizar HPLC, en donde se aplicaron solventes grado HPLC. (v) TLC: placas de sílice (Kieselgel-60, Merck, Alemania); cloroformo-metanol (4:1 , v/v). (vi) Los espectros de resonancia magnética nuclear (NMR, por sus siglas en inglés) 1H se registraron en el instrumento Avance DPX 250 (Bruker, Francia) y se reportaron en ppm (delta). Al final del campo del tetrametilsilano con picos de solvente residual como los estándares internos. (vii) Los coeficientes de extinción de los derivados de Pd se determinaron correlacionando la concentración de Pd (usando fotometría de flama con PdCI2 como estándar) con la densidad óptica de la solución examinada a la longitud de onda particular. (viii) Los espectros de masa de ionización de electro aspersión (ESI-MS, por sus siglas en inglés) se registraron en un espectrómetro LCZ de plataforma (Micromass, Inglaterra). (ix) La espectrometría de masa de plasma de acoplamiento inductivo (ICP -MS, por sus siglas en inglés) se realizo para la determinación de concentraciones de Pd usando un instrumento ELAN-6000 (Perkin Elmer, CT). (x) Los espectros de absorción óptica (UV-VIS) de los diferentes complejos se registraron con espectrofotómetros Genesis-2 (Milton Roy, Inglaterra) y V-570 (JASCO, Japón). (xi) HPLC se realizó usando un instrumento LC-9000 (JASCO, Japón) equipado con un detector de arreglo de diodos UV-915.

EJEMPLOS QUÍMICOS EJEMPLO 1 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina 131, 173-di(2- aminoetil) amida (compuesto 4) Tal como se ilustra en el esquema I, para la síntesis del compuesto 4 (un derivado de la rodobacterioclorina en el cual el átomo de metal central está ausente), Bpheid 2 se activo primero en el ácido carboxílico C-173 por medio de N-HIdroxisuccinimida (NHS) como sigue: se mezclaron 50 mg de Bpheid (compuesto 2), 80 mg de NHS y 65 mg de 1 ,3-diciciohexilcarbodiimida (DCC) el Cloruro de metilo durante la noche a temperatura ambiente. Posteriormente el solvente se evaporó a presión reducida, el residuo seco se disolvió en cloroformo (aproximadamente 50 ml), se filtro del material insoluble, y después de la evaporación del solvente se obtuvo el producto Bpheid-173-(1-oxi-succinimida). La conversión fue de aproximadamente de 95% (TLC). Se disolvieron ocho mg (8 mg) de Bpheid-173-(1-oxi-succinimida) en una mezcla de cloroformo y metanol (2:1 , v/v), con el fin de permitir la apertura del anillo isocíclico de Bpheid, y se adicionaron etiléndiamina (1 ml).

La mezcla de reacción se trató con Argón durante 10 minutos y se agitó a temperatura ambiente durante la noche en la oscuridad, para permitir el enlace de la etiléndiamina en las posiciones 131 y 173. La mezcla de reacción se evaporó después hasta sequedad a vacío, se volvió a disolver en cloroformo (50 ml) y se lavó una vez con agua (aproximadamente 50 ml) para descargar trazas de etiléndiamina. La solución de cloroformo que contenía el producto se recolectó y se evaporó, obteniendo por lo tanto el compuesto_4. ESI-MS (+): 713.89 (M+1 ), 357.56 ([M+2]/2). Absorción óptica en cloroformo, lambda (absorción relativa): 753 (1.00), 522 (0.28), 354 (1.05) nm.

EJEMPLO 2 Sal de dicitrato de 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina 13 ,1 ,17 -di(2-N -trimetilamoniometiDamida (compuesto 5) El compuesto 5 se preparó a partir del compuesto 4, como se ilustra en el Esquema I. Se agregaron diisopropiletilamina (DIEA, por sus siglas en inglés) (17 µl) y yoduro de metilo (30 µl, CH3I) a una solución de 4 (3 mg) en 2 ml de cloroformo. La mezcla de reacción se trató con Argón durante 19 minutos y se agitó durante la noche a temperatura ambiente en la oscuridad. El producto se extrajo dos veces con agua (aproximadamente 50 ml). La capa acuosa se recolectó y se evaporó, y el producto se purificó por HPLC (HPLC JASCO, Japón). Columna C-8 250x20 (YMC, Japón). Solvente A: 0.05 M de solución tampón de citrato, pH 4.0. Solvente B: acetonitrilo. En el cuadro 1 se describe el perfil de elución del compuesto principal 5 como la sal de dicitrato. El espectro de emisión de fluorescencia del compuesto 5 en metanol se muestra en la figura 1.

CUADRO 1 Perfil del Gradiente de Purificación del compuesto 5 ESI-MS (+): 990.12 (M-citrato). NMR en MeOH-d4: 9.33 (5-H, s), 8.92 (10-H, s), 8.75 (20-H, s), 5.35 y 4.95 (151-CH", br), 4.0-4.4 (7,8,17,18-H, m), 3.80 (153-Me, br s), 3.52 (21-Me, s), 3.19 (121-Me, s), 3.09 (32-Me, s), 1.92-2.41 , 1.60-1.75 (171, 172-CH2, m), 2.19 (81-CH2, m), 1.91 (71-Me, d), 1.61 (181-Me, d), 1.09 (82-Me, t), 3.62, 3.05 (los CH2 de NHCH2CH2NMe3), 3.39 y 3.02 (los Me de NHCH2CH2NMe3).

Absorción óptica en agua, lambda (absorción relativa): 753 (1.00), 519 (0.30), 354 (1.25) nm. La relación de partición octanol/agua es 40/60.

EJEMPLO 3 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina 13\l73-di(3-amino- propiQamida (compuesto 6) El compuesto 6 se obtuvo como se describió en el Ejemplo 1 líneas arriba por reacción de Bpheid-173-(1-oxí-succinimida) con 1 ,3-propiléndiamina. ESI-MS (+): 813.86 (M+NH2CH2CH2CH2NH2) , 739.74 (M). Absorción óptica en cloroformo, lambda (absorción relativa): 753 (1.00), 522 (0.29), 354 (1.22) nm.

EJEMPLO 4 Sal de dicitrato de 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina 131,173-di(3-N3-trimetilamoniopropil)amida (compuesto 7) El compuesto 7 se obtuvo del compuesto 6 por reacción con DIEA y CH3I como se describió en el Ejemplo 2 anterior. ESI-MS (+): 413.62 ([M-2xcitrato]/2) , Absorción óptica en agua, lambda (absorción relativa): 753 (1.00), 519 (0.29), 354 (1.21 ) nm.

EJEMPLO 5 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina 131,173-di(6-amino- hexil)amida (compuesto 8) El compuesto 8 se obtuvo como se describió en el Ejemplo 1 líneas arriba por reacción de Bpheid-173-(1-oxi-succinimida) con 1 ,6-hexiléndiamina. Características del compuesto 8: ESI-MS (+): 826.20 (M+2) , 413.62 ([M+2]/2).

EJEMPLO 6 Sal de dicitrato de 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina 131,173-di(6-N3-trimetilamoniohexil)amida (compuesto 9) El compuesto 9 se obtuvo del compuesto 8 por reacción con DIEA y CH3I como se describió en el Ejemplo 2 anterior. ESI-MS (+): 455.89 ([M-2xcitrato]/2). La relación de partición octanol/agua es 75/25. Absorción óptica en agua, lambda (absorción relativa): 753 (1.00), 519 (0.30), 354 (1.31 ) nm.

EJEMPLO 7 Pd 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina 131,173-di(2- aminoetil)amida (compuesto 10) El compuesto 10 se obtuvo como por reacción de Bpheid-173-(1-oxi-succinimida) con etiléndiamina como se describió en el Ejemplo 1 anterior. ESI-MS (+): 817.59 (M+1 ) , 409.26 ([M+2]/2). Absorción óptica en MeOH (absorción relativa): 747 (1.00), 516 (0.13), 384 (0.41 ), 330 (0.50) nm.

EJEMPLO 8 Sal de dicitrato 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina 131,173-di(2-N3-trimetilamoniometil)amida de Paladio (compuesto 11) El compuesto H se obtuvo del compuesto 10 por reacción con DIEA y CH3I como se describió en el Ejemplo 2 anterior pero usando una solución tampón de fosfato (0.05 M, pH 5.0) como Solvente A en la etapa de purificación de HPLC. ESI-MS (+): 451.38 ([M-2xfosfato]/2), Absorción óptica en agua, lambda (absorción relativa): 747 (1.00), 516 (0.13), 384 (0.41 ), 330 (0.50) nm.

EJEMPLO 9 Sal de cloruro 31-oxo-15-metoxicarbon¡lmetil-Rodobacterioclorina 131-(2- N3-trimetilamoniometil)amida de Paladio (compuesto 12) Tal como se ilustra en el Esquema I, el compuesto 3, Pd-Bpheid (10 mg), se agitó con sal de cloruro hidrocloruro de 2-N3-trimetilamonio-etilamida (15 mg) en DMF (2 ml), en presencia de trietilamina (0.5 ml) en atmósfera de Argón a temperatura ambiente durante la noche, abriendo por lo tanto el anillo isocíclico de la molécula de Bpheid. Después la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, y el producto se extrajo con acetonitrilo. Después de la evaporación del solvente, el compuesto 12 se purificó por HPLC bajo condiciones similares a la purificación de 5 en el Ejemplo 2. ESI-MS (+): 839 (M-CI + Na-H). 817.82 (M-CI) m/z. Absorción óptica en agua, lambda (absorción relativa): 747 (1.00), 516 (0.13), 384 (0.41 ), 330 (0,50) nm.

EJEMPLO 10 Metil éster de O-rPd-Bpheidl-serina Este compuesto se sintetizó de conformidad con el procedimiento descrito en USS 6,333,319, de la siguiente manera: se disolvieron el compuesto 3, Pd-Bpheid (50 mg), N-tritil-L-Ser metil éster (200 mg), DCC (16 mg, 0.08 mmol), y N-dimetilaminopiridina (DMAP, por sus siglas en inglés) (10 mg) en 20 ml de diclorometano y se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo condiciones atmosféricas inertes (Argón). El éster resultante se purificó por cromatografía de columna sobre sílice, con cloroformo como eluyente. El grupo protector tritilo se removió por adición de ácido trifluoroacético a la solución de cloroformo (hasta una concentración final de 1 % en volumen) durante 1 a 3 minutos, la mezcla de reacción se lavó con agua , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta sequedad. El producto desprotegido se purificó sobre una columna de sílice de la siguiente manera: primero, el subproducto principal se removió por elución con 5% de acetona en cloroformo, y después el producto, metil éster de O-[Pd-Bpheid]-Ser, se eluyó con 2% de metanol en cloroformo. 1 H-NMR en CDCI3: 9,21 (s,1 H, H-alfa), 8,54 (s, 1 H, H-beta), 8,54 (s, 1 H, H-delta), 5,93 (s, 1 H, H-10), 4,37 (m, 2H, H-3,8), 4,22 (m, 1H, Ser-CH), 4,10 (m, 2H, H-4,7), 3,88 (s, 3H, CH3-10b), 3,67 (s, 3H, Ser-OCH3), 3,63 (m,2H, Ser-CH2), 3,48 (s,3H, CH3-1a), 3,39 (s, 3H, CH3-5a), 3,09 (s, 3HCH3-2b), 2.48 (m, 1 H, Ser-OH), 2.15-2.30 (m, 4H, CH2-7b), 2.11 (m, 2H, CH2-4a), 1 .78 (d, 3H, CH3-3a), 1.68 (d, 3H,CH3-8a), 1.08 (t, 3H CH3-4b).

EJEMPLO 11 Sal de yoduro de O-fPd-Bpheid1-fN3-trimetilamonio-2-metill-Serina metil éster (compuesto 13) El metil éster de O-[Pd-Bpheid]-Ser se obtuvo en el ejemplo 10 anterior (4 mg), se disolvió en cloroformo (3 ml) y se agitó con yoduro de metilo (35 µl) y DIEA (30 µl) durante la noche a temperatura ambiente. El producto 13 se obtuvo por evaporación de la mezcla de reacción y purificación sobre una columna de sílice con cloroformo-metanol (3:1 , v:v) como eluyente. ESI-MS (+): 872.75 (M-l) m/z. Absorción óptica en agua, lambda (absorción relativa): 747 (1.00), 516 (0.13), 384 (0.41 ), 330 (0,50) nm.

EJEMPLO 12 Pd 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-1311173-di(2- guanidinoetiQamida (Compuesto 14) Como se ilustra en el Esquema I, Pd 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina 131,173-di(2-aminoetil)amida, compuesto 10 (8 ml), se mezcló con DIEA (30 µl) y 1 -amidinopirazol (6 ml) en cloroformo-metanol (1 :1 , 15 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 h, la mezcla de reacción se evaporó, y el compuesto principal 14 se purificó por HPLC bajo condiciones similares a la purificación de compuesto 4 en el ejemplo. ESI-MS (+): 451.69 ([M-2x citrato]/2). Mediante la reacción de compuesto 14 con yoduro de metilo se obtuvo 31-oxo-15-metoxicarbonilmetíl-Rodobacterioclorina 131,173-di(2-trimetilguanidin¡ometil)amida de Paladio (14a).

EJEMPLO 13 Sal de citrato de Pd 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina- 131-(2-S2-dimetilsulfoniometil)amida (compuesto 15) Pd-Bpheid, 3 (12 mg) se agitó con diacetato de S,S-dimetilcisteamina (20 mg) en DMF (2 ml), en presencia de trietilamina (0.5 ml) y en atmósfera de Argón. La mezcla de reacción se evaporó hasta resequedad y el compuesto principal 15 se purificó por HPLC bajo condiciones como las descritas para el compuesto 5 en el ejemplo 2. ESI-MS (+): 844.78 (M-citrato + Na -H), 820.62 (M-citrato) m/z.

EJEMPLO 14 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina 131,173-di(2- hidroxietil)amida (Compuesto 16) Bpheid-173-(1-oxi-succinimida) (10 mg), obtenido como se describió en el ejemplo 1 , reaccionó con etanolamina (1 ml) en una mezcla de cloroformo de metanol (6 ml). La mezcla de reacción se trató con argón durante de 10 minutos y se agitó a temperatura ambiente durante la noche en la oscuridad. El compuesto 16 se obtuvo al purificar sobre columna de sílice y elución con cloroformo-metanol (10:1 , vol/ vol). ESI-MS (+): 737.88 (M+Na), 715.42 (M+H) m/z.

EJEMPLO 15 Sal de dicitrato de 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina- 131,173-di(2-trimetilfosfoniometil)amida (compuesto 17) El compuesto 16 (8 mg) se disolvió en anhídrido trifluoroacético (1 ml) y la mezcla se evaporó hasta sequedad después de 30 minutos. El producto seco se disolvió en una solución de trimetilfosfina en tetrahidrofurano (0.5 mM, 2 ml), y la mezcla se agitó bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se evaporó para remover trimetilfosfina en exceso, y el compuesto principal 17 se obtuvo al purificar por HPLC, bajo las condiciones descritas para la purificación de 5 en el ejemplo 2.

ESI-MS (+): 438.54 ([M-2xcitrato]/2 + Na-H), 416.46 ([M-2xcitrato]/2) m/z.

EJEMPLO 16 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131,173-di(2- dimetilfosfinoetiOamida (compuesto 18) Bpheid-173-(1-oxi-succinimida) (10 mg), obtenido como se describió en el ejemplo 1 , reaccionó con (2-aminoetil) dimetilfosfina (200 mg) en cloroformo (5 ml) a temperatura ambiente durante la noche. El compuesto 18 se purificó sobre columna de sílice y se eluyó con cloroformo-acetona (15:1 , vol/ vol). ESI-MS (+): 825.34 (M+Na), 803.88 (M+H) m/z. El tratamiento del compuesto 18 con yoduro de metilo en presencia de DIEA dio lugar a un producto con un grupo fosfonio cuaternario el cual, después de purificar en HPLC, se encontró que era idéntico al compuesto 17 contenido en el ejemplo 15 anterior.

EJEMPLO 17 Sal de dicitrato de 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina- 1311173-di(2-dimetilfosfinoetil)amida (compuesto 19) El compuesto 16 (8 mg) se disolvió en anhídrido trifluoroacético (1 ml) y la mezcla se evaporó hasta sequedad después de 30 minutos. El producto seco se disolvió en una solución de trimetilarsina en tetrahidrofurano (0.5 mM, 2 ml; preparado desde un reactivo puro, Cat. No. 33-3750, Strem), y la mezcla se agitó bajo atmósfera de Argón a 45°C, durante 3 días. Después, la mezcla se evaporó para remover el exceso de trimetilarsina, y el compuesto principal 19 se purificó por HPLC, bajo las condiciones descritas para la purificación de 5 en el ejemplo 2. ESI-MS (+): 1133.94 ([M-citrato]/2 + Na-H), 460.40 ([M-2xcitrato]/2) m/z.

EJEMPLO 18 Acetato 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2-N3 - trimetilaminometiQamida de Paladio (sal) (compuesto 24) La sal de hidrocloruro de este compuesto se describe en el Ejemplo 9 (compuesto 12). Para la preparación del compuesto principal, se agitaron 20 mg de Pd-Bpheid, 3 (28 µmol), 24 mg de cloruro hidrocloruro de (2- aminoetil)trimetilamonio (137 µmol) y ascorbato de sodio (1 µmol) a temperatura ambiente en 1 ml de una mezcla desgasificada al vacío de 1 :1 de trietilamina en DMF bajo atmósfera de argón. Al final, la mezcla de reacción se evaporó en vacío a temperatura ambiente, se adicionó 1 ml de agua y el producto se cargó en una columna de Sep-Pak RP-18 (Waters) lavada primero con 20 ml de agua, después con 10 ml de solución al 10% de acetonitrilo en agua, después se eluyó con solución al 50% de acetonitrilo en agua y se evaporó. Todo el trabajo se realizó en la caja de guantes bajo atmósfera de nitrógeno con el fin de evitar la oxidación. Estructura de la fórmula: C40H54N6O6Pd + 1 CH3COOH Peso molecular: 821.3+59.0 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 13.05 min. M.S (+): m/z = 821 Espectro UV-Vis (MeOH): 756 nm, 532 nm, 386 nm, 328 nm.

EJEMPLO 19 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2- N2dimetilaminoetil)amida de Paladio (Compuesto 25) Se agitaron 20 mg de Pd-Bpheid, 3 (28 µmol) y 1 ml (8.66 mmol) de N.N-Dimetiletiléndiamina (95%), a temperatura ambiente durante 2 h bajo atmósfera de argón. Al final de la reacción, la mezcla se diluyó con 3 ml de agua y se neutralizó con ácido acético glacial. El producto se purificó por HPLC preparativa, columna C-18, Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B=0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de la fórmula: C39H5oN6?6Pd + 1 CH3COOH Peso molecular: 803.3+60.0 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 14.46 min. M.S (+): m/z = 803 Espectro UV-Vis (MeOH): 748 nm, 521 nm, 384 nm, 332 nm.

EJEMPLO 20 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(3-N2- dimetilaminopropiQamida de Paladio (compuesto 26) Se agitaron 20 mg de Pd-Bpheid, 3 (28 µmol) y 1 ml (7.88 mmol) de 3-dimetilamino-1-propilamina (99%), a temperatura ambiente durante 2 h bajo atmósfera de argón. Al final de la reacción, la mezcla se diluyó con 5 ml de agua y se neutralizó con ácido acético glacial. El producto se purificó por HPLC preparativa, columna C-18, Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B=0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de la fórmula: C40H52N6O6Pd + 1 CH3COOH Peso molecular: 817.30+60.0 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención : 14.26 minutos. M.S (+): m/z = 817 Espectro UV-Vis (MeOH): 749 nm, 516 nm, 334 nm.

EJEMPLO 21 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina- 131-(2-í(2- aminoetil)amino1etil)amida de Paladio (compuesto 27) Se agitaron 20 mg de Pd-Bpheid, 3 (28 µmol) y 2 ml (18.35 mmol) de dietilentriamina (99%), a temperatura ambiente durante 3 h bajo atmósfera de argón. La mezcla se diluyó con 5 ml de agua y se neutralizó con ácido acético glacial. El producto se purificó por HPLC preparativa, columna C-18, Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B=0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de la fórmula: C39H5?N7O6Pd + 2CH3COOH Peso molecular: 818.3+120.1 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 12.91 min. M.S (+): m/z = 818 Espectro UV-Vis (MeOH): 752 nm, 519 nm, 380 nm, 334 nm.

EJEMPLO 22 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina- 131-(T2-bis (2- aminoetil)amino]etil)amida de Paladio (compuesto 28) Se agitaron 20 mg (28 µmol) de Pd-Bpheid, 3 con 1 ml (6.7 mmol) de tris-(2-aminoetil) amina en 1 ml de N-metil-2-pirrolidona a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón durante 90 min. El producto se purificó por inyección a HPLC, conteniendo una columna C-18. Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B=0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de la fórmula: C4?H56NsO6Pd + 3 CH3COOH Peso molecular: 861.4+180.1 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. M.S (+): m/z = 861 Espectro UV-Vis (MeOH): 750 nm, 516 nm, 354 nm.

EJEMPLO 23 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2-morfolino-N- etiOamida de Paladio (compuesto 29) Se agitaron 20 mg de Pd-Bpheid, 3 (28 µmol) y 1 ml (7.5 mmol) de N-(2-aminoetil)morfolina (98%), a temperatura ambiente durante 4 h bajo atmósfera de argón. Al final de la reacción la mezcla se diluyó con 3 ml de agua y se neutralizó con ácido acético glacial. El producto se purificó por HPLC preparativa, columna C-18, Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B=0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de la fórmula: C41H52N6O7Pd + 1CH3COOH Peso molecular: 845.3+60.0 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 15.68 min. M.S (+): m/z = 845 Espectro UV-Vis (MeOH): 749 nm, 516 nm, 383 nm, 331 nm EJEMPLO 24 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina- 131-(2-piperazino-N- etil)amida de Paladio (compuesto 30) Se agitaron 20 mg de Pd-Bpheid, 3 (28 µmol) y 0.5 ml (3.7 mmol) de 1-(2-aminoetil)piperazina (97%), a temperatura ambiente durante 19 h bajo atmósfera de argón. Al final de la reacción la mezcla se diluyó con 1 ml de agua y se neutralizó con ácido acético glacial. El producto se purificó por HPLC preparativa, columna C-18, Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B=0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 30% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de la fórmula: C4?H53N7O6Pd + 2CH3COOH Peso molecular: 844.3+120.1 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 14.37 min. M.S (+): m/z = 844 Espectro UV-Vis (MeOH): 747 nm, 516 nm, 380 nm, 330 nm EJEMPLO 25 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2-l?2-N2 - dietilaminoetil)amino]etil)amida de Paladio (compuesto 31 ) Se agitaron 20 mg de Pd-Bpheid, 3 (28 µmol) y 1 ml (2.66 mmol) de N,N-dietildietilentriamina (98%), a temperatura ambiente durante 4 h bajo atmósfera de argón. Al final de la reacción la mezcla se diluyó con 1 ml de agua y se neutralizó con ácido acético glacial. El producto se purificó por HPLC preparativa, columna C-18, Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B=0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 30% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de la fórmula: C43H59N7O6Pd + 2CH3COOH Peso molecular: 874.4+120.1 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 13.77 min. M.S (+): m/z = 874 Espectro UV-Vis (MeOH): 742 nm, 513 nm, 380 nm, 330 nm EJEMPLO 26 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(3-f(3 aminopropil)amino]propil)amida de Paladio (compuesto 32) Se agitaron Pd-Bpheid, 3 (30 mg, 420 µmol) y bis(3-amínopropil)amina (3 ml, 20.61 mmol) a temperatura ambiente durante 2 h bajo atmósfera de argón. Después de terminar la reacción (TLC) la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml, y la solución se extrajo con n-butanol (dos veces, con 100 y 50 ml respectivamente) en un embudo de separación. El extracto butanólico se lavó 3 veces con 50 ml de agua. La separación de fases se mejoró agregando porciones de 10 ml de solución acuosa de NaCI al 25%. El extracto butanólico se seco con MgSO y se evaporó a presión reducida. El sólido se volvió a disolver en ácido acético acuoso al 10 % (10 ml), y el producto se precipitó por adición de 10 veces un volumen de acetona. El precipitado se volvió a disolver en ácido acético acuoso al 0.5% (13 ml) y se liofilizó. Estructura de la fórmula: C41H53N7O6Pd + 2CH3COOH Peso molecular: 846.5+120.1 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 13.63 min. M.S (+): m/z = 846 Espectro UV-Vis (MeOH): 752 nm, 519 nm, 380 nm, 334 nm EJEMPLO 27 Sal de diacetato 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina- 131,173-di(2-N3-trimetilamoniometil)amida de paladio (Compuesto 33) La sal de difosfato de este compuesto se describe en el ejemplo 8 (compuesto 11 ). Para la preparación del compuesto principal, se agitaron 101 ml de Pd-Bpheid, 3 (141 µmol) y 10 ml de étilendiamina (148 mmol), a temperatura ambiente durante 2 h bajo atmósfera de argón. Después se introdujo a la reacción una solución de 659 mg de reactivo de acoplamiento hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio (PyBroP) (1.4 mmol) en 2.3 ml de cloroformo. En la mezcla se agitó durante otras 2 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. Posteriormente la reacción se enfrió y se destruyó el exceso de reactivo de acoplamiento agregando 5 ml de agua. La fase orgánica se seco sobre MgSO se filtro y se evaporó. Se obtuvieron aproximadamente 245 mg del compuesto 10. El compuesto 10 (245 mg) se disolvió en 90 ml de cloroformo. La mezcla de reacción se desgasificó por medio de argón durante aproximadamente 5 min antes de introducir diísopropiletilamina (DIEA) (2.6 ml, 14,88 mmol). Después de 5 min de agitación, se introdujo a la reacción CH3I (2 ml, 31.8 mmol). Se pasó una corriente lenta de argón durante aproximadamente 2 min. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche.

Después de este tiempo se pasó una corriente moderada de argón a través de la solución de reacción con el fin de remover CH3I sin reaccionar. El solvente se evaporó y el producto restante se disolvió en 350 ml De agua y se lavó (4x100 ml) con acetato de etilo. La solución acuosa de concentró por evaporación del agua hasta un volumen final de 150 ml. El producto se purificó mediante porciones de 50 ml de solución acuosa sobre una columna Sep-Pack, se prelavó inicialmente con 120 ml de agua y 200 ml de ácido acético acuoso al 1 %, por elución con 5 ml de acetonitrilo, conteniendo 2% de ácido acético. Se combinaron soluciones de acetonitrilo de varias separaciones, y se evaporó el solvente. El producto purificado se disolvió en 3 ml de agua y se liofilizó. Estructura de la fórmula: C45H66NsO5Pd + 2CH3COO" Peso molecular: 904.4+118.1 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 11.35 min. M.S (+): m/z = 904 Espectro UV-Vis (MeOH): 747 nm, 514 nm, 382 nm, 330 nm EJEMPLO 28 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131,173-di(3- aminopropil)amida de Paladio (Compuesto 34) Se agitaron 20 mg de Pd-Bpheid, 3 (28 µmol) y 2 ml (23.7 mmol) de 1 ,3-diaminopropano recientemente destilado, a temperatura ambiente durante 75 min bajo atmósfera de argón. Después de este tiempo se introdujo al recipiente de reacción una solución de 138.8 mg de PyBroP (297 µmol) en 200 µl de cloroformo. La mezcla se agitó durante otros 30 min a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. Posteriormente la reacción se enfrió y se destruyó el exceso de reactivo de acoplamiento agregando 1 ml de agua. La mezcla se diluyó con 50 ml de cloroformo y se lavó con 2x100 ml de agua. La fase orgánica se seco sobre MgSO4 se filtró y se evaporó. El producto se purificó por HPLC preparativa, columna C-18, Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B=0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de la fórmula: C41H5 N8O5Pd + 2CH3COOH Peso molecular: 845.4+120.1 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 10.81 min. M.S (+): m/z = 845 Espectro UV-Vis (MeOH): 745 nm, 514 nm, 380 nm, 330 nm EJEMPLO 29 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131,173-di(4- aminobutiQamida de Paladio (Compuesto 35) Se agitaron 20 mg de Pd-Bpheid, 3 (28 µmol) y 2 ml (19.7 mmol) de 1 ,4-diaminobutano a 30°C durante 1 h bajo atmósfera de argón. Después de este tiempo se introdujo al recipiente de reacción una solución de 133.4 mg de PyBroP (286 µmol) en 200 µl de cloroformo. La mezcla se agitó durante otros 60 min a 30°C bajo atmósfera de argón. Posteriormente la reacción se enfrió y se destruyó el exceso de reactivo de acoplamiento agregando 1 ml de agua. El exceso de amina se evaporó y el producto se purificó por HPLC preparativa, columna C-18, Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B=0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de la fórmula: C43H58N8O5Pd + 2CH3COOH Peso molecular: 873.2+120.1 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 5.11 min. M.S (+): m/z = 873 Espectro UV-Vis (MeOH): 748 nm, 516 nm, 384 nm, 332 nm EJEMPLO 30 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-173-di(2- aminoetil)amida de Paladio (Compuesto 10) Se agitaron 20 mg de Pd-Bpheid, 3 (28 µmol) y 2 ml (29.6 mmol) de etilendiamina a temperatura ambiente durante 40 min bajo atmósfera de argón. Después de este tiempo se introdujo al recipiente de reacción una solución de 136.8 mg de PyBroP (293 µmol) en 200 µl de cloroformo. La mezcla se agitó durante otras 2 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. Posteriormente la reacción se enfrió y se destruyó el exceso de reactivo de acoplamiento agregando 2 ml de agua. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de cloroformo y se lavó 2 veces con 100 ml de agua. El solvente se evaporó y el producto final se purificó por HPLC preparativa, columna C-18, Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B=0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de la fórmula: C39H5oN8O5Pd + 2CH3COOH Peso molecular: 817.3+120.1 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 10.13 min. M.S (+): m/z = 817 Espectro UV-Vis (MeOH): 750 nm, 516 nm, 384 nm, 332 nm EJEMPLO 31 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-173-di(2-N2- dimetilaminoetil)amida de Paladio (Compuesto 36) Se agitaron 20 mg de Pd-Bpheid, 3 (28 µmol) y 1.5 ml (13 mmol) de N,N-dimetiletilendiamina a temperatura ambiente durante 1 h bajo atmósfera de argón. Después de este tiempo se introdujo al recipiente de reacción una solución de 131 mg de PyBroP (281 µmol) en 170 µl de cloroformo. La mezcla se agitó durante otras 2 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. Posteriormente la reacción se enfrío y se destruyó el exceso de reactivo de acoplamiento agregando 1 ml de agua. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de acetato de etilo y se lavó 2 veces con 100 ml de agua. El solvente se evaporó y el producto final se purificó por HPLC preparativa, columna C-18, Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B=0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de la fórmula: C 3H5sN8O5Pd + 2CH3COOH Peso molecular: 873.2+120.1 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 6.56 min. M.S (+): m/z = 873 Espectro UV-Vis (MeOH): 748 nm, 516 nm, 384 nm, 332 nm EJEMPLO 32 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-173-di(3-N2- dimetilaminopropiPamida de Paladio (Compuesto 37) Se agitaron 20 mg de Pd-Bpheid, 3 (28 µmol) y 1.5 ml (11.8 mmol) de 3-dimetilamino-1-propilamina a temperatura ambiente durante 1 h bajo atmósfera de argón. Después de este tiempo se introdujo al recipiente de reacción una solución de 130.6 mg de PyBroP (280 µmol) en 170 µl de cloroformo. La mezcla se agitó durante otras 2 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. Posteriormente la reacción se enfrío y se destruyó el exceso de reactivo de acoplamiento agregando 1 ml de agua. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de acetato de etilo y se lavó 2 veces con 100 ml de agua. Las capaz acuosas se lavaron con 100 ml de acetato de etilo. Ambas capaz orgánicas se reunieron y se evaporaron. El producto final se purificó por HPLC preparativa, columna C-18, Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B=0.2% de ácido acético en acetonítrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de la fórmula: C45H62N8O5Pd + 2CH3COOH Peso molecular: 901.2+120.1 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 12.9 min. M.S (+): m/z = 901 Espectro UV-Vis (MeOH): 746 nm, 516 nm, 384 nm, 332 nm EJEMPLO 33 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-173-di(2-f(2- aminoetil)amino1etil)amida de Paladio (Compuesto 38) Se agitaron 20 mg de Pd-Bpheid, 3 (28 µmol) y 2 ml (18.3 mmol) de dietilentriamina- a temperatura ambiente durante 90 min bajo atmósfera de argón. Después de este tiempo se introdujo al recipiente de reacción una solución de 130 mg de PyBroP (279 µmol) en 700 µl de cloroformo. La mezcla se agitó durante otros 90 min a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. Posteriormente la reacción se enfrío y se destruyó el exceso de reactivo de acoplamiento agregando 1 ml de agua. La mezcla de reacción se neutralizó por medio de ácido acético glacial y se diluyó con agua. El producto se purificó por HPLC preparativa, columna C-18, Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B=0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de la fórmula: C43H6oN10?5Pd + 4CH3COOH Peso molecular: 904.1 +240.2 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 1.95 min (agregado). M.S (+): m/z = 904 Espectro UV-Vis (MeOH): 745 nm, 514 nm, 382 nm, 330 nm EJEMPLO 34 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-173-di-(2-f(2-N2- dietilaminoetil)aminoletil)amida de Paladio (Compuesto 39) Se agitaron 20 mg de Pd-Bpheid, 3 (28 µmol) y 1 ml (5.33 mmol) de N.N-dietil-dietilentriamina, a temperatura ambiente durante 4 h bajo atmósfera de argón. Después de este tiempo se introdujo al recipiente de reacción una solución de 130 mg de PyBroP (279 µmol) en 500 µl de cloroformo. La mezcla se agitó durante otras 2.5 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. Posteriormente la reacción se enfrío y se destruyó el exceso de reactivo de acoplamiento agregando 1 ml de agua. La mezcla de reacción se neutralizó por medio de ácido acético glacial y se diluyó con agua. El producto se purificó por HPLC preparativa, columna C-18, Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B=0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de la fórmula: C5?H76N?oO5Pd + 4CH3COOH Peso molecular: 1015.5+240.2 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 5.3-6.6 min M.S (+): m/z = 1015 Espectro UV-Vis (MeOH): 743 nm, 512 nm, 380 nm, 329 nm EJEMPLO 35 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-173-di(2- morfolino-N-etil)amida de Paladio (Compuesto 40) Se agitaron 20 mg de Pd-Bpheid, 3 (28 µmol) y 2 ml (15.2 mmol) de N-(2-aminoetil)morfolina, a temperatura ambiente durante 2 h bajo atmósfera de argón. Después de este tiempo se introdujo al recipiente de reacción una solución de 136 mg de PyBroP (291 µmol) en 700 µl de cloroformo. La mezcla se agitó durante otras 2 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. Posteriormente la reacción se enfrío y se destruyó el exceso de reactivo de acoplamiento agregando 1 ml de agua. La mezcla de reacción se neutralizó por medio de ácido acético glacial y se diluyó en agua. La mezcla se disolvió en agua y se lavó con cloroformo, 3x100 ml. El solvente orgánico se evaporó y el producto se purificó por HPLC preparativa, columna C-18, Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B=0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de la fórmula: C47H62N8O7Pd + 2CH3COOH Peso molecular: 958.4+120.1 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 11.6 min M.S (+): m/z = 958 Espectro UV-Vis (MeOH): 745 nm, 513 nm, 381 nm, 330 nm EJEMPLO 36 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-173-di(2- piperazino-N-etil)amida de Paladio (Compuesto 41) Se agitaron 20 mg de Pd-Bpheid, 3 (28 µmol) y 1 ml (7.4 mmol) de N-(2-aminoetil)piperazina (97%), a temperatura ambiente durante 22 h bajo atmósfera de argón. Después de este tiempo se introdujo al recipiente de reacción una solución de 130 mg de PyBroP (279 µmol) en 500 µl de cloroformo. La mezcla se agitó durante otras 3.5 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. Posteriormente la reacción se enfrío y se destruyó el exceso de reactivo de acoplamiento agregando 1 ml de agua. La mezcla de reacción se neutralizó por medio de ácido acético glacial y se diluyó en agua. El producto se purificó por HPLC preparativa, columna C-18, Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B=0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 40% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de la fórmula: C47H6 N10O5Pd + 4CH3COOH Peso molecular: 955.5+240.2 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 11.4 min M.S (+): m/z = 955 Espectro UV-Vis (MeOH): 744 nm, 513 nm, 380 nm, 329 nm EJEMPLO 37 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-173-di-(3-f(3- aminopropil)amino1propil)amida de Paladio (Compuesto 42) Preparación de éster activo- Típicamente, se disolvieron 25 mg de Pd-Bpheid, 3 (35 µmol) y 39.4 mg de N-hidroxisuccinimida (HOSu o NHS) (342 µmol) en 1 ml de DMF bajo atmósfera de argón. Se adicionaron 31 mg de 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) (150 µmol) en 500 µl de DMF seco. LA reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después se evaporó el DMF y el producto se purificó por medio de cromatografía líquida sobre SiO2 con 95% de CHCI3: EtOH al 5% como eluyente. Posteriormente el solvente se evaporó para obtener 55 mg de éster activado. Los experimentos muestran que no es necesario separar y purificar el éster activo. Se agitaron 20 mg de Pd-Bpheid-OSu (24.7 µmol) a temperatura ambiente con 1 ml de bis(3-aminopropil)amina recientemente destilada durante 3 h bajo atmósfera de argón. Después de la evaporación se adicionó 1 ml de agua al residuo y el producto se purificó por HPLC preparativa, columna C-18, Fase móvil: A= 0.1 % de ácido acético, pH= 7.2, en agua. B=0.1 % de ácido acético, pH= 7.2, en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-2 min) a 90% B (20-22 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de la fórmula: C47H68N10O5Pd + 4CH3COOH Peso molecular: 959.4+240.2 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS.

Tiempo de retención: 12.83 min M.S (+): m/z = 959 Espectro UV-Vis (MeOH): 750 nm, 516 nm, 330 nm, 368 nm EJEMPLO 38 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-173-di(f2- aminoetil)amino1etil)amida de Paladio (Compuesto 43) Se agitaron 20 mg de Pd-Bpheid-OSu (24.7 µmol) preparado en el ejemplo 38 anterior a temperatura ambiente con 1 ml de tris(3-aminoetil)amina durante 3 h bajo atmósfera de argón. Después la mezcla de reacción se evaporó a vacío a temperatura ambiente. Después, se adicionó 1 ml de agua al residuo y el producto se purificó en HPLC preparativa, con columna de sílice C-18, Fase móvil: A= 0.1 % de ácido acético, pH= 7.2, en agua. B=0.1 % de ácido acético, pH= 7.2, en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-2 min) a 90% B (20-22 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de la fórmula: C47H70N12O5Pd + 6CH3COOH Peso molecular: 989.4+360.3 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 114.15 min M.S (+): m/z = 989 Espectro UV-Vis (MeOH): 750 nm, 516 nm, 386 nm, 332 nm EJEMPLO 39 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-173-di(2-N-(2'- piridil)aminoetil)amida de Paladio (Compuesto 44) 1 ) Se disolvieron 500 mg de 2-cloropiridína (4.40 mmol) en 3.0 ml de etilendiamina (44.0 mmol y la mezcla se reflujo durante 6 h a 100°C. Al final se evaporó el exceso de etilendiamina en vacío a temperatura ambiente. El producto N-(2-piridil) etilendiamina se purificó sobre gel de sílice 60 (0.040-0.063 mm). Fase móvil: metanol 90%, solución de amoniaco 10%. El análisis de TLC sobre lámina de gel de sílice 60 F254 Fase móvil: metanol 90%, solución de amoniaco 10%. Rf del producto =0.43 2) Se agregaron 30 mg de Pd-Bpheid-OSu (0.037 mmol, preparado en el ejemplo 38) a una solución de 110 mg de N-(2-piridil) etilendiamina (0.80 mmol) en dimetilformamida seca. La solución se agito durante 5 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. El producto se purificó por medio de HPLC preparativa usando una columna de C-18, Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B=0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de la fórmula: C49H56N?oO5Pd + 4CH3COOH Peso molecular: 971.5+240.2 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 13.96 min M.S (+): m/z = 971 Espectro UV-Vis (MeOH): 750 nm, 516 nm, 386 nm, 332 nm EJEMPLO 40 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-173-di(2-N2- dietilaminoetiQamida de Paladio (Compuesto 45) 1 ) Se agitaron 30 mg de Pd-Bpheid, 3 (42 µmol) en 300 µl de 2-(dietilamino) etilamina (2.11 mmol) a temperatura ambiente durante 3 h bajo atmósfera de argón. El producto de aminolisis se analizó por medio de HPLC-MS. Tiempo de retención : 15.49 min. M.S (+): m/z = 831 2) Se adicionó una solución de 40 mg de PyBroP (0.086 mmol) en 200 µl de DMF a la mezcla de reacción anterior. La solución se agito a temperatura ambiente durante 3 h bajo atmósfera de argón. El producto se purificó por medio de HPLC preparativa usando una columna de C-18, Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B=0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de la fórmula: C47H6eN8O5Pd + 2CH3COOH Peso molecular: 931.5+120.1 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 12.81 min M.S (+): m/z = 931 Espectro UV-Vis (MeOH): 750 nm, 516 nm, 386 nm, 332 nm EJEMPLO 41 Sal de acetato 3 -oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2,3-dihidroxipropil)amida-173-(2-N3-trimetilamoniometil)amida de paladio (Compuesto 46) 1 ) Se disolvió Pd-Bpheid, 3 (100 mg, 0.140 mmol) en 1.0 ml de N-metil-2-pirrolidona (NMP) y 3-amino-1 ,2-propanediol (405 mg, 4.45 mmol).

La solución se agito durante 3 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. El producto obtenido (aducto de Pd-Bpheid-aminopropanediol) se purificó sobre gel de sílice 60 (0.040-0.063 mm). Fase móvil: metanol 90%, solución de amoniaco 10%. El análisis de TLC sobre lamina de gel de sílice 60 F25 Fase móvil: metanol 80%, solución de amoniaco 20%. Rf del producto =0.86 El producto se analizó por HPLC-MS. Tiempo de retención: 18.42 min. M.S (+): m/z = 805 2) El aducto de Pd-Bpheid-aminopropanediol (37 mg, 0.52 mmol) se disolvió en 1.5 ml de NMP. Se adicionaron un reactivo de acoplamiento hexafluorofosfato de benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU, por sus siglas en inglés) (200 mg, 0.52 mmol), trietilamina (110 µl, 0.78 mmol) y cloruro hidrocloruro de (2-aminoetil) trimetilamonio (46 mg, 0.26 mmol). La solución se agito durante 2 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. El producto se purificó por medio de HPLC usando una columna de RP-18. Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B=0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de la fórmula: C43H6?N7O7Pd + CH3COO" Peso molecular: 892.4+59.0 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 13.34 min M.S (+): m/z = 892 EJEMPLO 42 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2,3- dihidroxipropil)amida-173-(2-aminoetil)amida de Paladio (Compuesto 47) 1 ) La aminolisis de Pd-Bpheid con 3-amino-1 ,2-propanediol y la purificación subsiguiente se realizaron como se describió en el ejemplo 42 para el compuesto 46. 2) Se disolvieron 37 mg de aducto de Pd-Bpheid-aminopropanediol (0.52 mmol) en 300 µl de NMP. Se adicionaron 22 mg de PyBroP (0.046 mmol), 10 µl de etilendiamina (0.155 mmol). La solución se agito durante 1 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. El producto se purificó por medio de HPLC usando una columna de RP-18. Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B=0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de la fórmula: C40H53N7O7Pd + CH3COOH Peso molecular: 848.3+60.0 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 13.15 min M.S (+): m/z = 848 EJEMPLO 43 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2- aminoetil)amida-173-(2.3-dihidroxipropil)amida de Paladio (Compuesto 48) 1 ) Se agitaron 30 mg de Pd-Bpheid, 3 (42 µmol) en 1 ml (15 mmol) de etilendiamina, durante 30 min a temperatura ambiente de atmósfera de argón. Al final, se evaporó el exceso de etilendiamina en vacío a temperatura ambiente, y después la solución se congeló en nitrógeno líquido y se liofilizó con el fin de eliminar trazas de etilendiamina. 2) El producto de aminolisis reaccionó con 80 mg (0.17 mmol) de PyBroP disuelto en 100 µl de cloroformo y 80 mg (0.88 mmol) de 3-amino-1 ,2- propanediol disueltos en 2 ml de NMP a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. El producto se purificó por medio de HPLC usando una columna de RP-18. Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B=0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de la fórmula: C40H53N7O7Pd + CH3COOH Peso molecular: 848.3+60.0 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 8.43 min M.S (+): m/z = 848 EJEMPLO 44 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2,3- dihidroxipropil)amida-173-(2-N2-dimetilaminoetil)amida de Paladio (Compuesto 49) 1 ) La aminolisis de Pd-Bpheid con 3-amino-1 ,2-propanediol y la purificación subsiguiente se realizaron como se describió para el compuesto 46 en el ejemplo 42. 2) Se disolvió aducto de Pd-Bpheid-aminopropanediol (25 mg, 0.031 mmol) en 300 µl de NMP. Se adicionaron HBTU (120 mg, 0.32 mmol), N,N-dimetil-etilendiamina (14 mg, 0.16 mmol) y carbonato de potasio (88 mg). Se agrego solución tampón a pH=7. La solución se agito durante 20 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. El producto se purificó por medio de HPLC usando una columna de RP-18. Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B=0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de la fórmula: C42H57N7O7Pd + CH3COOH Peso molecular: 876.3+60.0 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 14.74 min M.S (+): m/z = 876 EJEMPLO 45 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2-N2- dimetilaminoetil)amida-173-(2,3-dihidroxipropil)amida de Paladio (Compuesto 50) 1 ) La aminolisis de Pd-Bpheid con N,N-dimetil etilendiamina y la purificación subsiguiente se realizaron como se describió para el compuesto 25 en el ejemplo 20. 2) El producto de aminolisis reacciono con 80 mg (0.17 mmol) de PyBroP en 100µl de cloroformo y 80 mg (0.88 mmol) de 3-amino-1 ,2-propanediol disueltos en 2 ml de NMP a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón durante 16 h. El producto se purificó por medio de HPLC usando una columna de RP-18. Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B=0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de la fórmula: C42H57N7O7Pd + CH3COOH Peso molecular: 876.3+60.0 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 12.31 min M.S (+): m/z = 876 EJEMPLO 46 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2,3- d¡h¡droxiprop¡l)amida-17 -(2-r(2-aminoetil)am?noletil)amida de Palad?o (Compuesto 51) 1 ) La aminolisis de Pd-Bpheid con 3-amino-1 ,2-propanediol y la purificación subsiguiente se realizaron como se describió para 46 en el ejemplo 42 2) Se disolvieron 12 mg de aducto de Pd-Bpheid-aminopropanediol (0.015 mmol) en 400 µl de DMF. Se adicionaron 34 mg de HBTU (0.064 mmol), 21 µl de trietilamina (0.15 mmol) y 16 µl de dietilentriamina (0.15 mmol). La solución se agito durante 5 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. El producto se purificó por medio de HPLC usando una columna de RP-18. Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B=0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de la fórmula: C42H58N8O7Pd + 2CH3COOH Peso molecular: 891.4+120.1 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 12.42 min M.S (+): m/z = 891 EJEMPLO 47 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2,3- dihidroxipropil)amida-173-(2-f(2-N2-dietil-aminoetil)amino1et¡l)amida de Paladio (Compuesto 52) 1 ) La aminolisis de Pd-Bpheid con 3-amino-1 ,2-propanediol y la purificación subsiguiente se realizaron como se describió para 46 en el ejemplo 42 2) Se disolvieron 20 mg de aducto de Pd-Bpheid-aminopropanediol (0.025 mmol) en 1.0 ml de NMP. Se adicionaron 94 mg de HBTU (0.025 mmol), 52 µl de trietílamina (0.375 mmol) y 23 µl de N,N-dietildietilentriamina (0.125 mmol). La solución se agito durante 3 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. El producto se purificó por medio de HPLC usando una columna de RP-18. Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B=0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de la fórmula: C46H66N8O7Pd + 2CH3COOH Peso molecular: 947.5+120.1 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 11.70 min M.S (+): m/z = 847 EJEMPLO 48 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2,3- dihidr0?iPropil)amida-173-(2-morfolino-N-etil, amida de Paladio (Compuesto 53) 1 ) La aminolisis de Pd-Bpheid con 3-amino-1 ,2-propanediol y la purificación subsiguiente se realizaron como se describió para 46 en el ejemplo 42 2) Se disolvieron 50 mg de aducto de Pd-Bpheid-aminopropanediol (0.07 mmol) en 800 µl de DMF seco. Se adicionaron 80 mg de HOSu (0.70 mmol) y 216 mg de DCC (1.04 mmol). La solución se agito durante 90 min a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. El producto se purificó por inyección a HPLC, usando una columna de RP-18. Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B=0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. 3) Se disolvieron 7.0 mg de compuesto Pd-Bpheid-aminopropanediol-OSu activado (7.77x10"3 mmol) en 200 µl de DMF seco. Se adicionaron 25 µl de N-metil-morfolina seca (0.23 mmol) y 30 µl de N-(2-aminoetil)morfolina (0.23 mmol). La solución se agito durante 75 min a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. El producto se purificó por HPLC usando una columna de RP-18. Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B=0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de la fórmula: C44H59N7O8Pd + CH3COOH Peso molecular: 918.4+60.0 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 13.05 min M.S (+): m/z = 918 EJEMPLO 49 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina- 131-(2,3- dihidroxipropil)amida-173-(2-piperazino-N-etil)amida de Paladio (Compuesto 54) 1 ) La aminolísis de Pd-Bpheíd con 3-amino-1 ,2-propanediol y la purificación subsiguiente se realizaron como se describió para 46 en el ejemplo 42 2) Se disolvieron 23 mg de aducto de Pd-Bpheid-aminopropanediol (0.032 mmol) en 200 µl de DMF seco. Se adicionaron 5.55 mg de HOSu (0.048 mmol) y 10.85 mg de DCC (0.048 mmol). La solución se agito durante 22 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. 3) Al recipiente de reacción de (2), se adicionaron 4 µl de 1-(2-aminoetíl)piperazina (0.03 mmol) y 12 µl de trietilamina (0.09 mmol). La solución se agito durante 4 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. El producto se purificó por HPLC usando una columna de RP-18. Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B=0.2% de ácido acético en acetonítrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de la fórmula: C44H60N8O7Pd + 2CH3COOH Peso molecular: 917.4+120.1 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 13.03 min M.S (+): m/z = 917 EJEMPLO 50 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2-í(2- aminoetil)amino]etil)amida-173-(2,3-dihidroxipropil)amida de Paladio (Compuesto 55) 1 ) La aminolisis de Pd-Bpheid con díetilentriamina se efectuó como se describió para el compuesto 17 en el ejemplo 22. El producto se purificó sobre una columna de sílice con una solución en movimiento de 80% metanol y 20% amoniaco. 2) El producto de aminolisis Pd-Bpheíd reaccionó con 80 mg (0.17 mmol) de PyBrop disueltos en 100 µl de cloroformo y 80 mg (0.88 mmol) de 3-amino-1 ,2-propanediol disueltos en 2 ml de NMP a temperatura ambiente durante 16 h bajo atmósfera de argón. El producto se purificó por HPLC usando una columna de RP-18. Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B=0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de la fórmula: C42H58N8O7Pd + 2CH3COOH Peso molecular: 890+120.1 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 11.90 min M.S (+): m/z = 890 EJEMPLO 51 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2,3- d¡hidroxÍpropinamida-173-(2-N-(2'-piridinaminoet¡namida de Paladio (Compuesto 56) 1 ) La aminolisis de Pd-Bpheid con 3-amino-1 ,2-propanediol y la purificación subsiguiente se realizaron como se describió para 46 en el ejemplo 42. 2) Se disolvieron 19 mg del producto de aminolisis de Pd-Bpheid (0.024 mmol) en 1 ml de NMP seco. Se adicionaron 97 mg de N-(2-piridil) etiléndiamina (0.142 mmol), preparado como se describió en el ejemplo 40, 77 mg de reactivo de acoplamiento tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU, por sus siglas en inglés) (0.24 mmol) y 50 µl de trietilamina (0.36 mmol). La solución se agitó durante 90 min a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. El producto se purificó por HPLC usando una columna de RP-18. Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B=0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de la fórmula: C45H56N8O7Pd + 2CH3COOH Peso molecular: 925.4+120.1 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 14.28 mín M.S (+): m/z = 925 EJEMPLO 52 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2-N-(2'- piridil)aminoetil)amida-173-(2,3-dihidroxipropil)amida de Paladio (Compuesto 57) 1 ) N-(2-piridil)etilendiamina preparado como se describió en el ejemplo 40 anterior (200 mg), se mezcló con 40 mg de Pd-Bpheid durante la noche a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. El producto se purificó por HPLC usando una columna de RP-18. Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B=0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. 2) El producto de la aminolisis Pd-Bpheid-2-(diaminoetil)-piridina (35 mg, 0.042 mmol) se disolvió en 200 µl de DMF. Se agregaron 10 mg de HOSu (0.86 mmol) y 22 mg de DCC (0.105 mmol). L solución se agitó durante 5 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad de S. Tiempo de retención: 18.91 min. M.S (+): m/z= 949 3) Se disolvieron 28 mg de éster de Pd-Bpheid- 2-(diaminoetil)-piridina-OSu activado (0.03) en 300 µl de dimetilformamida seca. Se adicionaron 28 mg de 3-amino-1 ,2-propanediol (0.31 mmol) y 41 µl de trietilamina. La solución se agito durante 14 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. El producto se purificó por HPLC usando una columna de RP-18. Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B=0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de la fórmula: C45H56N8O7Pd + 2CH3COOH Peso molecular: 925.4+120.1 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 14.53 min M.S (+): m/z = 925 EJEMPLO 53 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2,3- dihidroxipropil)amida-173-([2-bis(-aminoetil)amino]etil)amida de Paladio (Compuesto 58) 1 ) La aminolisis de Pd-Bpheid con 3-amino-1 ,2-propanediol y la purificación subsiguiente se realizaron como se describió para 46 en el ejemplo 42. 2) Todos los solventes se desgasificaron a vacío. El amino diol purificado se disolvió en 2 ml de NMP y 200 µl de DMSO. A la solución, se adicionaron 100 mg (0.21 mmol) de PyBroP en 200 µl de cloroformo, y 160 µl (1 mmol) de tris(2-etilamino)amína. Los compuestos so agitaron durante 16 h en atmósfera de argón. El producto se purificó por HPLC usando una columna de RP-18. Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B=0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de la fórmula: C44H63N9O7Pd + 3CH3COOH Peso molecular: 933.2+180.2 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 10.86 min M.S (+): m/z = 933 EJEMPLO 54 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(f2-bis(- aminoetil)aminoletil)amida-173-(2,3-dihidroxipropil)amida de Paladio (Compuesto 59) 1 ) Se disolvieron 25 mg de Pd-Bpheid, 3 (35 µmol) y 39.4 mg de HOSu (342 µmol) en 1 ml de DMF seco bajo atmósfera de argón. Se introdujeron 31 mg de DCC (150 µmol) disueltos en 500 µl de DMF seco. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El DMF se evaporó y el producto de purificó por cromatografía líquida usando SiO2 como fase estacionario y 95% CHCI3: 5% EtOH como eluyente. El producto se recibió en las 4 primeras fracciones. El solvente se evaporó; se recibieron 55 mg de Pd-Bpheid-OSu. 2) 25 mg del producto anterior, Pd-Bpheid-OSu, (30 µmol), se disolvieron en 1 ml de DMF seco. A esta solución se adicionaron 13 µl de N,N- diisopropiletilamina (DIPEA) (74 µmol). La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de argón durante un par de minutos. Se agrego 3-amino-1 ,2-propanediol (97 µl, 37 µmol) en 1 ml de DMF al recipiente de reacción. La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera inerte durante 5 h. No se detecto ningún producto de aminolisis. 3) Se adicionaron 200 ml (1.28 mmol) de tris(aminoetil)amina al recipiente de reacción de (2). Se pasó de argón a través del recipiente de reacción. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El producto se purificó por dilución de la mezcla de reacción con 30 ml de agua y lavando la capa acuosa con 30 ml de n-butanol. La capa orgánica se lavó entonces con 3x30 ml de agua. El butanol se evaporó y el producto se disolvió en 1.5 ml de agua acidulada y 300 µl de acetonitrilo. La solución se dividió en alícuotas y se liofilizó. Estructura de la fórmula: C44H63N9O7Pd + 3CH3COOH Peso molecular: 933.2+180.2 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 1246 min M.S (+): m/z = 934 EJEMPLO 55 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-13 -(3-aminopropil)amida-173-(2,3-dihidroxipropil)amida de Paladio (Compuesto 60) 1 ) Se agitaron 30 mg de Pd-Bpheid, 3 (42 µmol) en 1 ml (11.8 mmol) de 1 ,3-diaminopropano, durante 60 min a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. Después el exceso de amina se evaporó al alto vacío durante 16 h. 2) El producto se disolvió en 1 ml de DMSO y 1 ml de DMF, y se agitó con una solución de 100 mg (0.21 mmol) de PyBroP en 500 µl de cloroformo y 100 mg de 3-amino-1 ,2-propanediol a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón, durante 16 h. La purificación del producto se hizo por precipitación con agua seguida por purificación por HPLC usando una columna de RP-18. Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B=0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de la fórmula: C4?H55N7O7Pd + CH3COOH Peso molecular: 861.2+60.0 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 13.06 min M.S (+): m/z = 861 EJEMPLO 56 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(4- aminobutil)amida-173-(2,3-dihidroxipropil)amida de Paladio (Compuesto 61) 1 ) Se agitaron 20 mg de Pd-Bpheid, 3 (28 µmol) y 0.5 ml (4.9 mmol) de 1 ,4-diaminobutano (99%), a 30 °C, durante 4 h bajo atmósfera de argón en cuyo momento se adicionó 1 ml de agua al recipiente de reacción y se agitó durante 1 par de minutos. Posteriormente la solución se liofilizó. 2) El producto de aminolisis de Pd-Bpheid se disolvió en 2 ml de DMF seco. Se agrego a la mezcla una solución de 414 mg (4.4 mmol) de 3-amino-1 ,2-propanediol (97%) en 400 µl de DMF seco. El recipiente de reacción se barrió con argón. Se introdujeron 130 mg de PyBroP (279 µmol) en 500 µl de cloroformo al recipiente de reacción. La mezcla se agitó durante otros 90 min a 30 °C bajo atmósfera de argón. Después se enfrió la reacción y el exceso de reactivo de acoplamiento se destruyó agregando 1 ml de agua. La mezcla se diluyó con 100 ml de agua. El producto se extrajo 4 veces con cloroformo, 100 ml y 3x50 ml. Los lavados orgánicos se combinaron y se evaporaron. El producto se purificó por HPLC usando una columna de RP-18. Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B=0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de la fórmula: C42H57N7O7Pd + CH3COOH Peso molecular: 876.4+60.0 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 13.32 min M.S (+): m/z = 876 EJEMPLO 57 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2-N2- dietilaminoetil)amida-173-(213-dihidroxipropil)amida de Paladio (Compuesto 62) 1 ) Se disolvieron 30 mg de Pd-Bpheid, 3 (0.042 mmol) en 300 µl de 2-(dietilaminoetil)amina (2.11 mmol). La solución se agitó durante 3 h bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente. El exceso de 2-(dietilaminoetil)amina se evaporó al alto vacío. El producto se analizó por HPLC-MS. Tiempo de retención 15.49 min. M.S (+): m/z = 831 2) Se adicionaron 27 mg de 3-amino-1 ,2-propanediol (0.3 mmol), 28 mg de PyBroP (0.06 mmol) y 300 µl de DMF a la solución en la sección 1. La solución se agitó durante 2 h a temperatura ambiente bajo argón. El producto se purificó por HPLC usando una columna de RP-18. Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B=0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min.

Estructura de la fórmula: C44H6?N7O7Pd + CH3COOH Peso molecular: 906.4+60.0 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 13.93 mín M.S (+): m/z = 904 EJEMPLO 58 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2-N-etilaminoetil)amida-173-(2,3-dihidroxipropil)amida de Paladio (Compuesto 63) 1 ) Se agitaron 30 mg de Pd-Bpheid, 3 (42 µmol) en 1 ml (9.5 mmol) de N-etiletilendiamina durante 60 min a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. Después el exceso de amina se evaporó al alto vacío. 2) El producto se disolvió después en 800 µl de DMF y se agitó con una solución de 70 mg (0.77 mmol) de 3-amino-1 ,2-propanediol en 200 µl de DMF y una solución de 70 mg (0.15 mmol) de PyBroP en 200 µl de cloroformo, a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón, durante 2 h. El producto se purificó por HPLC usando una columna de RP-18. Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B=0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de la fórmula: C42H57N7O7Pd + CH3COOH Peso molecular: 875.2+60.0 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 13.16 min M.S (+): m/z = 875 EJEMPLO 59 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(3-N- metilaminopropil)amida-173-(2,3-dihidroxipropil)amida de Paladio (Compuesto 64) 1 ) Se agitaron 30 mg de Pd-Bpheid, 3 (42 µmol) en 1 ml (9.6 mmol) de N-metil-1 ,3-propanodiamina, durante 120 min a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. Después el exceso de amina se evaporó al alto vacío. 2) El producto se disolvió después en 800 µl de DMF y se agitó con una solución de 80 mg (0.88 mmol) de 3-amino-1 ,2-propanediol en 200 µl de DMF y una solución de 75 mg (0.16 mmol) de PyBroP en 200 µl de cloroformo, a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón durante 2 h. El producto se purificó por HPLC usando una columna de RP-18. Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B=0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de la fórmula: C42H57N7O7Pd + CH3COOH Peso molecular: 875.2+60.0 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS.

Tiempo de retención: 12.93 min M.S (+): m/z = 875 EJEMPLO 60 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2-N2- dimetilaminoetil)amida-173-(2-hidroxietil)amida de Paladio (Compuesto 65) 1 ) Se agitaron 300 mg de Pd-Bpheid, 3 (420 µmol), 655 mg de PyBroP (1260 µmol), 30.78 µl de etanolamina (504 µl), 0.6 ml de DMF y 0.1 ml de trietilamina, a temperatura ambiente durante 1 h bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se evaporó en vacío, el producto se purificó por extracción con cloroformo. La fase de cloroformo que contenía al producto se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó. 2) Después de la evaporación, se adicionaron 460 µl de N,N-dimetiletilendiamina (4.2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. El producto se purificó mediante extracción con agua y n-butanol. La fase de n-butanol que contenía al producto se secó (MgSO4 anhidro), se filtró y se evaporó. Estructura de la fórmula: C41H55N7O6Pd + CH3COOH Peso molecular: 848.2+60.0 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. M.S (+): m/z = 846 Espectro UV-Vis:750 nm, 516 nm, 386 nm, 332 nm, 264 nm.

EJEMPLO 61 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2-N2-dimetilaminoetil)amida-173-(3-hidroxipropil)amida de Paladio (Compuesto 66) 1 ) La aminolisis de Pd-Bpheid se realizó como se describió para el compuesto 25 en el ejemplo 20. 2) La totalidad el producto obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió entonces en 6 ml de DMF. 1 ml de la solución reaccionó con 20 µl (0.26 mmol) de 3-amino-1 -propanol, 70 mg (0.15 mmol) de PyBrop y 20 µl (0.18 mmol) de N-metil-morfolina. La mezcla se agitó durante 90 min temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. El producto se purificó por HPLC usando una columna de RP-18. Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B=0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de la fórmula: C42H57N7O6Pd + CH3COOH Peso molecular: 859.3+60.0 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 15.38 min M.S (+): m/z = 859 EJEMPLO 62 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2-N2-dimetilaminoetil)amida-173-(2-hidroxipropil)amida de Paladio (Compuesto 67) 1 ) La aminolisis de Pd-Bpheid se realizó como se describió para el compuesto 25 en el ejemplo 20. 2) El producto se disolvió entonces en 6 ml de DMF. 1 ml de la solución reaccionó con 20 µl (0.25 mmol) de 1-amino-2-propanol, 70 mg (0.15 mmol) de PyBrop y 20 µl (0.18 mmol) de N-metil-morfolina. La mezcla se agitó durante 90 min a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. El producto se purificó por HPLC usando una columna de RP-18. Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B=0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de la fórmula: C42H57N7O6Pd + CH3COOH Peso molecular: 859.3+60.0 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 14.82 min M.S (+): m/z = 859 EJEMPLO 63 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina- 13 -(2-N2- dimetilaminoetil)amida-173-((R)-2-hidroxipropil)amida de Paladio (Compuesto 68) La síntesis del compuesto 68 fue idéntica a la del compuesto 62 descrito en el ejemplo 63 anterior, usando el isómero óptico R del amino alcohol. Estructura de la fórmula: C42H57N7O6Pd + CH3COOH Peso molecular: 859.3+60.0 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 15.52 min M.S (+): m/z = 859 EJEMPLO 64 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina- 13 -(2-N2- dimetilaminoetil)amida-173-((S)-2-hidroxipropil)amida de Paladio (Compuesto 69) La síntesis del compuesto 68 fue idéntica a la del compuesto 67 descrito en el ejemplo 63 anterior, usando el isómero óptico S del amino alcohol. Estructura de la fórmula: C42H57N7O6Pd + CH3COOH Peso molecular: 859.3+60.0 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 15.50 min M.S (+): m/z = 859 EJEMPLO 65 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-13 -(2-N2- dimetilaminoetil)amida-173-(2-(2-hidroxiet¡lamino)etil)amida de Paladio (Compuesto 70) 1 ) La aminolisis de Pd-Bpheid se realizó como se describió para el compuesto 25 en el ejemplo 20. 2) El producto se disolvió entonces en 6 ml de DMF. 1 ml de la solución reaccionó con N-(2-hidroxietil)-etilendiamina (20 µl, 0.17 mmol), 70 mg (0.15 mmol) de PyBrop y 20 µl (0.18 mmol) de N-metil-morfolina. La mezcla se agitó durante 90 mín a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. El producto se purificó por HPLC usando una columna de RP-18. Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B=0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de la fórmula: C43H6oN8O6Pd + 2CH3COOH Peso molecular: 889.2+120.1 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS.

Tiempo de retención: 13.34 min M.S (+): m/z = 888 EJEMPLO 66 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(3-N-(2'- PiridinaminoProP¡l)amida-173-(2.3-dihidroxiPropil)amida de Paladio (Compuesto 71) 1 ) Se disolvieron 500 mg de 2-cloropiridína (8.73 mmol) en 3.6 ml de 1 ,3-diaminopropano (44 mmol). Se agregaron 100 mg de carbonato de potasio y 200 µl de DMF. El compuesto se reflujo durante 22 horas a 102°C. El producto N-(2-piridíl)propiléndiamina se purificó sobre gel de sílice 60 (0.040-0.063 mm). Fase móvil: metanol 90%, solución de amoniaco 10%. El producto fue un aceite incoloro. Análisis de TLC sobre gel de sílice 60 F25 Fase móvil: metanol 90%, solución de amoniaco 10%. Rf de Producto =0.38. 2) Se disolvieron 20 mg de Pd-Bpheid, 3 (28 µmol) en 300 µl de NMP y 125 mg (0.83 mmol) de N-(2-piridil)propiléndiamina. La solución se agitó durante 23 horas a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. El producto de aminolisis se purificó sobre gel de sílice 60 (0.040-0.063 nm). Fase móvil: metanol 90%, solución de amoniaco 10%. El producto se analizó por HPLC-MS. Tiempo de retención: 8.02 min. M.S (+): m/z = 864. 3) El producto de aminolisis Pd-Bpheid (30 mg, 0.023 mmol) se disolvió en 400 µl de NMP. Se adicionaron 90 mg de HBTU (0.34 mmol), 50 µl de trietilamina (0.35 mmol) y 20 mg de 3-amino-1 ,2-propanediol (0.23 mmol). La solución se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. El producto se purificó por HPLC usando una columna de RP-18. Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B= 0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de fórmula: C46H58N8O7Pd + 2 CH3COOH Peso molecular: 941.4 + 120.1 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 18.89 min. M.S (+): m/z = 941.

EJEMPLO 67 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(4-N-(2'- piridil)aminobutil)amida-173-(2,3-dihidroxipropil)amida de Paladio (Compuesto 72) 1 ) Se disolvieron 0.835 ml de 2-cloropiridina (8.8 mmol) en 8.8 ml de 1 ,4-diaminobutano (88 mmol). La mezcla se reflujo durante 4 horas a 128°C. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (0.040-0.063 mm). Fase móvil: metanol 90%, solución de amoniaco 10%. El producto fue un aceite incoloro. TLC sobre gel de sílice 60 F25 . Fase móvil: metanol 90%, solución de amoniaco 10%. Rf= 0, Rf de Producto =0.42. 2) Se disolvieron 30 mg de Pd-Bpheid, 3 (42 µmol) en 700 µl de NMP y 80 mg (0.48 mmol) de N-(2-piridil)butiléndiamina. La solución se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. El producto se purificó por HPLC usando una columna de RP-18. Fase móvil: A= 0.02% de ácido acético en agua. B= 0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 22.36 min. M.S (+): m/z = 877. 3) 17 mg del producto de aminolisis Pd-Bpheid (0.019 mmol) se disolvieron en 400 µl de NMP y 100 µl de agua. Se adicionaron 9 mg de HOSu (0.077 mmol), 17 mg de N-(3-dimetilamino propil)-N-etilcarbodiimida (EDC) (0.87 mmol) y 5 µl de solución de amoniaco. Después de 16 horas, se adicionaron 200 mg de 3-amino-1 ,2-propanediol (2.2 mmol). La solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. El producto se purificó por HPLC preparativa usando una columna de RP-18. Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B= 0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de fórmula: C47H60N8O7Pd + 2 CH3COOH Peso molecular: 949.5 + 120.1 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 15.79 min. M.S (+): m/z = 949.

EJEMPLO 68 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2,3- dihidroxipropil)amida-173-(3-N-(2'-piridil)aminopropil)amida de Paladio (Compuesto 73) 1 ) Se realizó la aminolisis con 3-amino-1 ,2-propanediol y la purificación subsiguiente como se describió para el compuesto 46 en el Ejemplo 42. 2) Se disolvieron 32 mg del producto de aminolisis de Pd-Bpheid (0.04 mmol) en 800 µl de NMP. Se adicionaron 152 mg de HBTU (0.4 mmol), 56 µl de trietilamina y 60 mg de N-(2-piridil)propíléndiamina (preparada como se describió líneas arriba para el compuesto 72). La solución se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. El producto se purificó por HPLC usando una columna de RP-18. Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B= 0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de fórmula: C46H58NsO7Pd + 2 CH3COOH Peso molecular: 939.4 + 120.1 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS.

Tiempo de retención: 15.28 min. M.S (+): m/z = 939.

EJEMPLO 69 31-Oxo-15-metoxicarbonilmet¡l-Rodobacterioclorina-131-(2,3- dihidroxipropil)amida-173-(4-N-(2'-piridil)aminobutil)amida de Paladio (Compuesto 74) 1 ) Se realizó la aminolisis con 3-amino-1 ,2-propanediol y la purificación subsiguiente como se describió para el compuesto 46 en el Ejemplo 42. 2) Se disolvieron 25 mg del producto de aminolisis de Pd-Bpheid (0.031 mmol) en 600 µl de NMP. Se adicionaron 120 mg de HBTU (0.031 mmol), 45 µl de trietilamina y 50 mg de N-(2-piridil)butiléndiamina (preparada como se describió líneas arriba para el compuesto 72). La solución se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. El producto se purificó por HPLC usando una columna de RP-18. Fase móvil: A= 0.2% de ácido acético en agua. B= 0.2% de ácido acético en acetonitrilo. Gradiente: 20% B (0-6 min) a 95% B (30-33 min). Velocidad de flujo: 4 ml/min. Estructura de fórmula: C47H60N8O7Pd + 2 CH3COOH Peso molecular: 953.5 + 120.1 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 15.43 min.

M.S (+): m/z = 953.

EJEMPLO 70 31-Oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2-N2- dimetilaminoetil)amida-173-(glicosil)amida de Paladio (Compuesto 75) 1 ) Se disolvieron 300 mg de Pd-Bpheid, 3 (420 µmol) y 476 mg de HOSu (4.14 mmol) en 4 ml de DMF seco bajo atmósfera de argón. Se introdujeron 435.5 mg de DCC (2.1 mmol) disueltos en 2 ml de DMF seco. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. TLC (92% CHCI3:8% MeOH) no mostró Pd-Bpheid sin reaccionar. 2) Se introdujeron 926 mg de hidrocloruro de glicosilamina, 98% (4.28 mmol) y 2190 µl de DIPEA (12.6 mmol) al recipiente de reacción anterior conteniendo al éster activo, Pd-Bpheid-OSu. La reacción se agitó bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 24 horas. TLC (8% CHCI3:92% MeOH) no mostró éster activo sin reaccionar remanente en el recipiente de reacción. 3) Se adicionaron 3 ml de N,N-dimetiletiléndiamina (26 mmol) al recipiente de reacción de la etapa (2) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo argón- HPLC-MS mostró que el producto deseado y su base Schiff son los productos principales. La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de agua y se lavó con 4 x 50 ml de n-butanol. Fue necesario agregar a cada lavado un pequeño volumen de NaCI saturado acuoso con el fin de lograr la separación. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con 50 ml de agua. El butano, se evaporó entonces y la base Schiff residual se hidrolizó usando ácido acético diluido. El producto evaporado se diluyó en 60 ml de agua conteniendo 1 % de ácido acético. La solución acida se agitó durante 1 hora bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente. HPLC-MS mostró que la base Schiff se destruyó por completo. Estructura de fórmula: C45H61N7O9Pd + CH3COOH Peso molecular: 948.4 + 60.0 El producto se analizó por HPLC y confirmación de identidad MS. Tiempo de retención: 13.81 min. M.S (+): m/z = 948.

EJEMPLO 71 Interacciones del compuesto dicatiónico 5 con albúmina de suero humana (HSA) La actividad fotodinámica de los diferentes derivados de Bchl depende críticamente tanto de la biodísponibilidad como de sus formas monoméricas (diméricas) y tránsito transcelular, el cual puede modularse marcadamente por enlace a la albúmina de suero. Se mezcló una solución de 5 en PBS (3.2x10"4 M, 100 µl) con varias cantidades de albúmina de suero humana (0.1 , 0.5, 1 , 2, y 5 mg). La agregación, a altas concentraciones de 5 en soluciones acuosas, se refleja dividiendo el pico monomérico original a 747 nm en dos picos a 720 y 760 nm. El estado de agregación se siguió espectrofotométrica mente a través del rango de concentraciones de albúmina a temperatura ambiente en un cubeta de 0.1 mm. Los valores de intensidad de la absorbancia en las longitudes de onda del pico se consideraron como una indicación de la agregación. La adición de albúmina ocasionó la disgregación del sensibilizador 5 en PBS (figura 2). El espectro de absorción de las soluciones que contienen cantidades mayores de albúmina se asemejaron al espectro del pigmento monomérico 5 en metanol.

II. Sección Biológica Materiales y métodos (i) Cultivo celular. Se cultivaron células endotelaliales de ratón H5V como monocapas en medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM, por sus siglas en inglés)/F12 conteniendo 25 mM HEPES, pH de 7.4, 10% de suero de becerro fetal (FCS), glutamina (2 mM, penicilina, (0.06 mg/ml) y steptomicina (0.1 mg/ml) (de aquí en adelante denominado como "medio de cultivo "). Las células se desarrollaron a 37 °C en una atmósfera de CO2 al 8% humidificado. (ii) Cultivos bacterianos. Las bacterias de la cepa St. Albus y E. coli XL-1 se cultivaron en el medio líquido LB (E. coli en LB contenido 12.5 µg de tetracilclina/ml) hasta una densidad final de OD6oo nm=0.5-0.9 (1 OD=8x108 bacterias/ml). Las bacterias se centrifugaron (4000 x g, 5 min) y se volvieron a suspender en PBS. (iíi) Preparación de sensibilizadores para experimentos in vitro. Las soluciones madre de los compuestos 5,7,9 y 11 se prepararon disolviendo los compuestos directamente en el medio de cultivo a las concentraciones deseadas antes de usarse. (iv) Ensayo de fototoxicidad. (a) Células. Para determinar la eficacia fotodinamica, las células se cultivaron en placas de 96 receptáculos (40 x103/receptáculo)y se incubaron en la oscuridad en el medio de cultivo conteniendo mayores concentraciones de los sensibilizadores 5, 7, 9 y 11 , durante un período de 1 min a 8 h el sensibilizador suelto se removió lavando las células una vez con medio de cultivo fresco. Las placas se iluminaron a temperatura ambiente, desde su lado inferior, durante 10 min (650<lambda<800 nm, 12 J/cm2). La fuente de luz fue una lámpara de halógeno de 100 W (Osram, Alemania) equipada con un campo de corte < 650 nm y un filtro de agua de 4 cm. Los cultivos se colocaron en la incubadora de cultivos y se determinó la supervivencia celular 24 h después de la iluminación, mediante ensayo de viabilidad Rojo Neutral. La supervivencia celular se calculo como el por ciento del colorante acumulado en los controles no tratados. Se llevaron a cabo determinaciones por triplicado y se muestran los experimentos representativos. Se utilizaron tres tipos de controles : (i) control de luz: células iluminadas en ausencia de pigmentos; (ii) Control de oscuridad: células tratadas con pigmentos pero mantenidas en la oscuridad; (iii) Células no tratadas que se mantuvieron en la oscuridad. (b) Bacterias. Para determinar la eficacia fotodinámica, las bacterias se diluyeron en alícuotas de 300 µl conteniendo aproximadamente 107 bacterias, y se incubaron con mayores concentraciones de sensibilizador en tubos de ensaye de plástico en la oscuridad durante 1 h a temperatura ambiente y se iluminaron entonces a 70 mW/cm2 durante 15 min. las muestras de los cultivos de bacterias tratadas se emplacaron subsiguientemente a diferentes diluciones (50-200 bacterias/placa) en agar LB y se cultivaron durante 24 h a 37°C para determinar la supervivencia bacteriana por conteo de colonias. Se llevaron a cabo determinaciones por triplicado y se muestran los experimentos representativos. (v) Animales. Ratones machos desnudos CD1 (28-32 g) y ratas macho Wistar (250-300 g) se mantuvieron con acceso libre a alimento y agua en la instalación departamental de animales de conformidad con las guías del Instituto de Ciencia Weizmann, Rehovot, Israel. (vi) Anestesia. Los ratones se anestesiaron por inyección i.p. de una mezcla (85:15, v:v) de 80 µl de cetamina (100 mg/ml, Rhone-Merieux, Francia) y xilazina (2% de, Vitamed, Israel). Las ratas se anestesiaron con gas (2% de isofluorano en 98% de O2). (vii) Implantación tumoral. Las monocapas celulares glioma C6 cultivadas se vertieron en solución salina, se centrifugaron a 250 g durante 5 min, se volvieron a suspender en suspensión salina y se inyectaron vía subcutánea (2 x106 células/ráton) en el lomo de los ratones desnudos CD1. Los tumores alcanzaron un diámetro de tratamiento de 6-8 mm en 2 semanas. Los ratones se sacrificaron de conformidad con as guías del Instituto de Ciencia Weizmann) cuando los tumores alcanzaron el diámetro de > 15 mm. (viii) Preparación de sensibilizadores para inyección. Las soluciones madre de los compuesto 5 y 11 se prepararon antes de usarse disolviendo los compuestos secos directamente en PBS a la concentración deseada para su inyección. (ix) Farmacocinética. Las ratas Wistar anestesiadas (n=3 por cada punto de tiempo) se inyectaron i.v. con el compuesto 5 de la invención (0.6 mg/kg). Las muestras de sangre (aproximadamente 100-200 µl) se extrajeron a los 0, 5, 10,15, 20, 30, 45, 60, 120, 360 y 480 min después de la inyección, se transfirieron y se pesaron en tubos de ensaye de 2 ml previamente pesados contenido 10 µl de heparina, y se mezclaron cuidadosamente. Las muestras de sangre de control se recolectaron de tres ratas no tratadas y tratadas correspondientemente. Los tubos de ensaye que contenían las muestras de sangre se pesaron nuevamente con el fin de calcular la masa exacta de las muestras. Las muestras de sangre se congelaron después en nitrógeno líquido y se liofilizaron. Las muestras liofilizadas se extrajeron con metanol (1 ml cada una), se agitaron y centrifugaron. Los sobrenadantes se recolectaron y se analizaron por mediciones de fluorescencia (espectrofluorimetro SLM-8000, Aminco, EUA). Los espectros de emisión de fluorescencia se registraron en un rango de 650- 850 nm, con excitación en 520 nm. La fluorescencia del metanol y de los extractos de sangre sin tratar se usaron como referencia. Se preparó una curva de calibración con concentraciones conocidas del sensibilizador. (x) Biodistribución. Las ratas Wistar (n=2) se anestesiaron y se inyectó el compuesto 5 de la invención (0.6 mg/kg) en su vena de la cola. El grupo de control (n=2) no se trató con el sensibilizador. A los 30 min y a las 24 h después de la inyección, las ratas (una por cada punto de tiempo), se sacrificaron y se recolectaron y se pesaron las muestras de los órganos o tejidos indicados (corazón, hígado, pulmón, bazo, riñon, cerebro, testículos, piel, músculo y grasa) en frascos previamente pesados, se congelaron inmediatamente en hielo seco y se almacenaron a menos 20° en la oscuridad hasta que se analizaron. Para el examen, cada muestra se descongelo, se volvió a pesar, y se homogeneizó (Polytron, Kinematica GmbH o Ultra-Turrax) en agua a punto de hielo. Posteriormente los frascos se congelaron en nitrógeno líquido y se liofilizaron. Las muestras liofilizadas se extrajeron con metanol (5-10 ml) en una cantidad equivalente del peso del tejido, y después se agitaron y centrifugaron. El sobrenadante se recolectó y se analizó y se midió su fluorescencia como se describió en (ix) líneas arriba. La fluorescencia del metanol y de los extractos de los tejidos de los anímales de control se usaron como referencias. (xi) Protocolo de PDT. Los ratones desnudos CD1 portadores de glioma C6 se anestesiaron y se inyectó el compuesto 5 (0.3 mg/kg) a través de la vena de la cola. El área del tumor se iluminó inmediatamente (intervalo de tiempo de droga a luz (DLTI, por sus siglas en inglés) =0) transcutáneamente durante 15 min mediante láser de diodo de 755 nm (CeramOptec, Alemania) con dosis de luz de 80 mW/cm2 (diámetro del campo de luz de 14 mm). En seguida de la iluminación los ratones (n= 12) se volvieron a colocar en la jaula. Se registró fotográficamente la respuesta del tumor (usando necrosis local a los 8 días posteriores al PDT como punto final), y se valoró el volumen del tumor (Gleave et al., 1992). La respuesta se considero como parcial cuando solo una parte del tumor iluminado se hizo necrótica. Los ratones se consideraron curados si estuvieron libres de tumores 90 días después del tratamiento. El crecimiento continuado de los tumores después del PDT se consideró como sin respuesta. Los ratones se sacrificaron cuando el diámetro de los tumores alcanzó 15 mm. Se utilizaron los siguientes controles: (i) Control de oscuridad (n=3) ratones portadores de tumores inyectados i.v. con sensibilizador pero no iluminados; (ii) Control de luz (n=2) ratones portadores de tumores no inyectados con sensibilizador pero iluminados; (iii) Control no tratado (n=2) ratones portadores de tumores no inyectados con sensibilizador y no iluminados.

EJEMPLO 72 Citofototoxicidad de los compuestos 5, 7, 9 y 11 en células endoteliales.

La fototoxicidad de los compuestos 5, 7, 9 y 11 en células endoteliales de ratones H5V se determinó y se describe en la sección (iv) (a) líneas arriba. Las células se incubaron con concentraciones crecientes (0.001 , 0.01 , 0.1 , 1 , ó 10 µM) de los compuestos para 1 , 6, 60, 90, 120, 240 y 480 min, se lavaron y se iluminaron después o se mantuvieron en la oscuridad. Los resultados se muestran en las figuras 3A-3C; la fototoxicidad de los compuestos 5 y 11 después de 90 min de incubación se muestra en la figura 3A; la fototoxicidad de los compuestos 5, 7 y 9 después de 2 h de incubación se muestra en la figura 3B; y la fototoxicidad del compuesto 5 (10 µM) después de la incubación para 1 -10 min se muestra en la figura 3C. Como puede observarse en las figuras 3A-3C, los sensibilizadores son de acción rápida, su fototoxicidad depende de la concentración y de la luz y su LD50 es aproximadamente el mismo (3 y aproximadamente 0.2 µM después de aproximadamente 3 min y 2 h de preincubación, respectivamente). No se observó toxicidad en la oscuridad para el rango de concentración probado.

EJEMPLO 73 Farmacocinética y biodistribución del compuesto 5 La farmacocinética y la biodistribución del sensibilizador 5 se determinaron in vivo en ratas Wistar como se describió en las secciones (ix) y (x) anteriores. Los resultados de la farmacocinética, ilustrados en la figura 4, muestran que aproximadamente el 60% del sensibilizador 5 se eliminó a los 30 min después de la inyección i.v. (0.6 mg/kg). La cinética de eliminación indica una distribución de compartimientos dobles 24 h después de la administración i.v. Los resultados de la biodistribución, ilustradas en las figuras 5A-5B, muestran que 30 min después de la inyección los niveles de sensibilizador 5 son relativamente altos en la sangre, ríñones y pulmones (figura 5A), y 24 h después de la inyección el nivel del sensibilizador cae hasta casi el nivel de referencia en la sangre pero aún se encontraron niveles significativos en los ríñones, hígado y bazo (figura 5B).

EJEMPLO 74 Tratamiento fotodinámico de xenoinjertos del glioma C6 en ratones desnudos CD1 con el compuesto 5 Con base en los datos de la farmacocinética descritos en el ejemplo 20 anterior, el protocolo del tratamiento para el compuesto 5 se estableció 15 min de iluminación inmediatamente después del sensibilizador, usando un láser médico dedicado ajustado al pico de absorción de 5 (CeramOptec, Alemania, 755 nm). Con el fin de probar la eficiencia de la droga, los ratones desnudos macho CD1 (n= 12) se trataron con una dosis de 0.3 mg/kg del compuesto 5 y una intensidad de luz de 80 mW/cm2. Todos los animales en el grupo de tratamiento (completo) de luz y droga desarrollaron inflamación y edema un día después del tratamiento. La figura 6A muestra fotografías del sitio del tumor de ratones tratados con PDT a los 0, 4, 14, 21 y 32 días. El desarrollo del tumor se observó en el día 4 y la necrosis del tumor se observó en el día 14. En el día 21 , se observó el aplanamiento del tumor con una costra cubriendo la herida. En el día 32 la herida sanó y el animal se curó. Las figuras 6B-6C son fotografías del sitio del tumor de ratones inyectados con el compuesto 5 pero no iluminados y de ratones inyectados con solución salina e iluminados, respectivamente. En ambos casos no tuvo lugar la necrosis del tumor. La figura 7 ilustra una curva de supervivencia Kaplan-Meier mostrando 80% de supervivencia para ratones tratados con el compuesto 5 e iluminados (tratamiento, cuadrados).

EJEMPLO 75 Fototoxicidad del compuesto 5 contra bacterias Gram positivo y Gram negativo La fototoxicidad del compuesto 5 cargado positivamente se probó en bacterias St. albus Gram positivo y E. coli Gram negativo en comparación con la sal dipotásica de Pd 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina 131-(2-sulfuoetil)amida cargada negativamente (descrita en PCT/IL03/00973). Las bacterias se incubaron con concentraciones crecientes de los sensibilizadores durante 1 h y se iluminaron o se mantuvieron en la oscuridad. Los resultados, ilustrados en las figuras 8A-8D, muestran que el sensibilizador cargado positivamente, compuesto 5, fue fototóxico contra las bacterias St. albus Gram positivo (figura 8B) (Kd 0.02 µM) y E. coli Gram negativo (figura 8D) (K 1.7 µM), mientras que el sensibilizador cargado negativamente de la técnica anterior fue efectivo para St. Albus Gram positivo (figura 8A) (K¿ 0.3 µM), pero no para E. coli Gram negativo (figura 8C). Se observó cerca del 100 de muerte de E. coli con 10 µM del compuesto 5 (figura 8D). La bacteria Gram positivo St. albus, fue 100 veces más sensible al compuesto 5 que la E. coli Gram negativo. No se observó fototoxicidad cuando las bacterias se incubaron y trataron con el mismo rango de concentración de sensibilizadores sin iluminación (controles de oscuridad).

EJEMPLO 76 Ensayos de fototoxicidad Los materiales y métodos son los descritos en la Sección Biológica anterior. Se cultivaron células H5V (40 x103/receptáculo) en placas de 96 receptáculos durante 24 h hasta una confluencia de aproximadamente 80%. Para determinar la fototoxicidad, el medio de cultivo se reemplazo con 100 µl/receptáculo de medio, en ausencia o presencia de 10"8 a 10"6 M de sensibilizador, y se incubó en la oscuridad durante 15 min o 3 h en la incubadora de cultivos. Las placas (grupo PDT) se colocaron después en el campo de luz a temperatura ambiente y se iluminaron desde el fondo durante 10 min (800>lambda > 650 nm, 12 J/cm2). Después de la iluminación, el medio se cambio a medio de cultivo fresco. Los cultivos se colocaron entonces en, la incubadora de cultivos y después de 24 h se determinó la supervivencia celular, usando el ensayo de supervivencia Rojo Neutral siguiente. Se emplearon los siguientes controles: 1. Control de luz: las células se iluminaron en ausencia de sensibilizador. 2. Control de oscuridad: las células se trataron con sensibilizador pero se mantuvieron en la oscuridad. No tratadas: las células se mantuvieron en la oscuridad sin ningún tratamiento. después de 24 h posteriores al PDT el medio de cultivo en los receptáculos se remplazó con 100 µl de medio fresco conteniendo 40 µg/ml de Rojo Neutral. La placa se incubo durante 1.5 h en una incubadora de cultivos oscura. El medio se aspiró y las células se lavaron con 100 µl de solución conteniendo 1 % de CaCI2 y 5% de formaldehído, el cual remueve al colorante no incorporado y fija las células a los substratos. El colorante se extrajo después de las células en el sobrenadante al adicionar 100 µl de ácido acético glacial al 1 % en 50% de etanol. después de 1-2 min a temperatura ambiente, la densidad óptica de los receptáculos se determinó en un espectrofotómetro de microplacas usando un filtro de 570 nm. después de sustraer las referencias de los ensayos, la densidad óptica neta se calculó como el valor promedio de determinaciones por triplicado. La supervivencia celular se calculó como el por ciento del colorante acumulado en el control no tratado. Para determinar la supervivencia celular los datos se graficaron contra la concentración del sensibilizador. Posteriormente estas curvas se usaron para calcular valores de LD50. En seguida de la síntesis los compuestos descritos en los ejemplos 23 a 25 anteriores se purificaron, se dividieron en alícuotas iguales y se liofilizaron para almacenamiento (desecados a -20°C). el contenido exacto de material se determinó por detección de HPLC-arreglo de diodos, y se evaluó la eficacia del PDT en dos tiempos de incubación como se describió en la Sección experimental. Los resultados se muestran en los cuadros 2-4 siguientes: CUADRO 2 Todos los compuestos preparados de conformidad con la invención mostraron mejor solubilidad en comparación con Pd-Bpheid, 3. La mayoría de los compuestos requirieron porcentajes bajos de Cremophor en manitol isotónico para formar 100% de solución monomérica en 2 mg/ml mientras que algunos de los compuestos requieren bajas concentraciones de propilenglicol o PEG-400 para obtener la misma solución monomérica (ambos aditivos se consideran muy seguros para su uso). La naturaleza zwiteriónica de estos compuestos puede ser un factor contribuyente para la necesidad del Cremophor para generar una solución monomérica. La síntesis de los compuestos 25-32 es mucho más simple que la del monocatión original tomado como referencia y reproducido aquí como 24. Las actividades del PDT de los compuestos 26, 28 y 32 son dignas de mencionarse (por ejemplo 32 es aproximadamente 4-5 veces más activo que 24 a ambos tiempos de incubación).

CUADRO 3 La síntesis de los compuestos 34-45 es mucho más simple que la del dicatión original tomado como referencia y reproducido aquí como 33. Las actividades del PDT a tiempos de incubación cortos para 34, 36, 38 y 45, son dignos de mencionarse (por ejemplo, 36 es más activo a los 15 min de tiempo de incubación que 33 a las 3 h).

CUADRO 4 Todos los compuestos del cuadro anterior mostraron mejor solubilidad en comparación con Pd-Bpheid, 3. La mayoría de los compuestos solo requirió bajos porcentajes de propilenglicol o PEG-400 para formar solución monomérica al 100 % en 2 mg/ml. A pesar de que las síntesis de la mayoría de los compuestos requiere 2 ó 3 transformaciones químicas, la mayoría de los compuestos se pueden preparar en reacciones de un solo bote con purificaciones y separaciones intermedias mínimas (en los ejemplos presentados aquí, la HPLC preparativa se empleo en muchas reacciones durante las etapas de purificación intermedias y final, simplemente por conveniencia. También se han empleado con éxito extracciones y precipitaciones simples para purificar estos compuestos, evitando la necesidad de la costosa y tediosa purificación por HPLC de gran escala).

EJEMPLO 77 Biodistribución de los compuestos Los animales fueron ratones machos desnudos CD1 portadores de xenoinjertos RCC. Se emplearon tres animales para cada punto de tiempo. Se utilizaron en los experimentos los compuestos 28, 32, 10, 36 y 75. La anestesia se realizó con cetamina:xilazina (85:15, vol/vol). Los animales anestesiados se inyectaron con una solución del compuesto ensayado (2 mg/ml) en manitol isotónico en una dosis de 1.5 mg/kg. Se sacrificaron tres animales en cada punto de tiempo y se recolectaron muestras de sangre, corazón, pulmón, hígado, riñon, intestino, bazo, músculo, piel, tumor y cerebro. Los puntos de tiempo utilizados fueron 5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 5 días y 7 días después de la inyección. Las muestras se pesaron con precisión, se disolvieron en ácido nítrico concentrado y se analizaron para detectar paladio mediante ICP-MS. Los datos están representados en las gráficas anexadas a la presente (figuras 9A a 9E).

ESQUEMA 1 M= g, R=fihlo o geranilgeranilo (BcM a) R=Seplo (BchTSer) ESQUEMA 2 4: M=2H 10: M=Pd 10 H2NCH2CH2NH2 20 20: M=2H 22: M=2H 21: M=Pd 23: M=Pd APÉNDICE Cuadro de Compuestos 24-75 Referencias Borle, F, Radu A Monnier P, van den Bergh H, Wagnieres, G. (2003). Evaluation of the photosensitizer tookad for photodynamic therapy on the Syrian golden hámster cheek pouch model: Light dose, drug dose and drug-light interval effects. Pothochem Photobiol, 78(4): 377-383. Campbell RB, Fukumura D, Brown EB, Mazzola LM, Izumí Y, Jain RK Torchilin VP, Munn LL. (2002). Catíonic charge determines the distribution of liposomes between the vascular and extravascular compartments of tumors. Cáncer Res 62(23): 6831-6836. Chen, Q, Huang Z, Luck, D, Beckers, J, brun, PH, Wilson, BC, Scherz, A, Salomón, Y, and Hetzel, FW. (2002) Preclinical studies in normal canine prostate of a novel palladium-bacteriopheophorbide (WST09) photosensitizer for photodynamic therapy of prostate cancers. Photochem Photobiol, 76: 438-44.. Dellian M, Yuan F, Trubetskoy VS, Torchilin VP, Jain RK. (2000). Vascular permeability in a human tumor xenografts; molecular change dependence. Br J Cáncer 82:1513-1518. Dougherty, T. J. and J. G. Levy (2003). Photodynamic therapy (PDT) and clinical applications. Biomedical Photonics Handbook. V. Tuan. Boca Ratón, CRC Press LLC. 38: 1-38. Elhilali, M. (2004). Results of a phase l/ll trial of WST09-mediated photodynamic therapy (WST09-PDT) for recurrent localized prostate cáncer following failed extemal beam radiation therapy (EBRT). XIXth EAU CONGRESS, Workshop 1 "Vascular targeted photodynamic therapy for the treatment of prostate cáncer: first clinical results whit palladium bacteriopheophorbide (WST09)", VIENNA. Ghinea, N. And Simionescu (1985). Anionized and cationized hemeundecapeptides as probes for cell-surface charge and permeability studies - differentiated labeling of endothelíal plasmalemmal vesicles. J Cell Biol 100(2): 606-612. Gleave ME, Hsieh JT, Wu HC, von Eschenbach AC, Chung LW. (1992). Serum prostate specific antigen levéis in mice bearing human prostate LNCaP tumors are determined by tumor volume and endocrine and growth factors. Cáncer Res. 52:1598-1605. Gross, S., Gilead, A., Scherz, A., Neemam, M., and Salomón, Y. (2003) Monitoring photodynamic therapy of solid tumors online by BOLD-contrast MRI. Nat Med, 9:1327-1331. Hamblin MR, Rajadhyksha M, Momma T, Soukos NS, Hasan T. (1999). In vivo fluorescence imaging of the transport of charged chlorin e6 conjugates in a rat orthotopic prostate tumour. Br J Cancer_8 (2): 261-268. Hashizume H, Baluk P, Morikawa S, McLean JW, Thurston G, Roberge S, Jain RK, McDonald DM. (2000). Openings between detective endothelial cells explain tumor vessel leakiness. Am J Pathol 156(4): 1363-1380.

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Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un derivado de bacterioclorofila de la fórmula I, II, o en donde: M representa 2H, un átomo de metal divalente seleccionado del grupo que consiste de Pd, Pt, Co, Sn, Ni, Cu, Zn y Mn, o un átomo de metal trivalente seleccionado del grupo que consiste de Fe, Mn, Co, Au, Al, Gd, Er, Yb y Cr; R-,, R'2 y R6 cada uno es independientemente Y-Rß, -NRgR'g ó -N+R9R'gR"9A"; Y es O ó S; R2 es H, OH ó COOR9¡ R3 es H, OH, alquilo C C12 o alcoxi C?-C?2; R es -CH=CR9R'9, -CH=CR9Hal, -CH=CH-CH2-NR9R'9, - CH=CH-CH2-N+R9R'9R"9A\ -CHO, -CH=NR9, -CH=N+R9R'9A-, -CH2-OR9, -CH2-SR9, -CH2-Hal, -CH2-R9, -CH2-NR9R'9, -CH2-N+R9R'9R"9A-, -CH2-CH2-R9, -CH2-CH -Hal, -CH2-CH2-OR9, -CH2-CH -SR9, -CH2-CH2-NR9R'9, -Cp2-CH2-N+R9R'9R"9A-, -COCH3, C(CH3)=CR9R'9, -C(CH3)=CR9Hal, -C(CH3)=NR9, -CH(CH3)=N+R9R'9A-, -CH(CH3)-Hal, -CH(CH3)-OR9, -CH(CH3)-SR9, -CH(CH3)-NRgR'g, -CHÍCHaí-N'RgR'gR'gA', o -C=CR9; R5 es =O, =S, =N-R9, =N+R9R'gA-, =CR9R'g, o =CRg-Hal; R7, Rs, R9, R'g y R"g cada uno es independientemente: (a) H; (b) hidrocarbilo CrC25; (c) hidrocarbilo CrC25, preferentemente alquilo C?-C25, más preferentemente alquilo C1-C10 o CrC6, sustituido por uno o más grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, oxo, OR, SR, epoxi, epitio, -CONRR', -COR, COOR", -OSO3R, -SO3R", -SO2R, -NHSO2R, -SO2NRR , =N-OR, -(CH2)n-CO-NRR', -O-(CH2)n-OR, -O-(CH2)n-O-(CH2)n-R, -OPO3RR', -PO2HR, y -PO3R"R", en donde R y R' cada uno es independientemente H, hidrocarbilo o heterociclilo y R" es hidrocarbilo o heterociclilo; (d) hidrocarbilo CrC25, preferentemente alquilo CrC25, más preferentemente alquilo C C 0 o CrC6, sustituido por uno o más grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste de grupos cargados positivamente, grupos cargados negativamente, grupos básicos que son convertidos a grupos cargados positivamente bajo condiciones fisiológicas, y grupos ácidos que son convertidos a grupos cargados negativamente bajo condiciones fisiológicas; (e) hidrocarbilo CrC25, preferentemente alquilo d-C25, más preferentemente alquilo C1-C10 o CrC6, que contiene uno o más heteroátomos y/o uno o más porciones carbocíclicas o heterocíclicas; (f) hidrocarbilo CrC25, preferentemente alquilo C C25, más preferentemente alquilo C1-C10 o C-i-Cß, que contiene uno o más heteroátomos y/o uno o más porciones carbocíclicas o heterocíclicas y sustituidos por uno o más grupos funcionales tal como se definió en (c) y (d) líneas arriba; (g) hidrocarbilo C C25, preferentemente alquilo CrC25, más preferentemente alquilo C C?0 o d-C6, sustituido por un residuo de un aminoácido, un péptido, una proteína, un monosacárido, un oligosacárido, o un polisacárido; o (h) un residuo de un aminoácido, un péptido, una proteína, un monosacárido, un oligosacárido, o un polisacárido; R8 puede ser además H+ o un catión R+10 en donde R-i, R'2 y R6 cada uno es independientemente Y-R8; R+?o es un metal, un grupo amonio o un catión orgánico; A" es un anión fisiológicamente aceptable; m es 0 ó 1 ; y sales farmacéuticamente aceptables e isómeros de los mismos; a condición de que, cuando en la fórmula I R2 y R3 sean ambos H, R5 no sea =N-R9 y/o R no sea -C(CH3)=NR9; y además siempre y cuando el derivado de bacterioclorofila de fórmula I, II, o lll tenga al menos un grupo cargado positivamente y/o al menos un grupo básico que es convertido a un grupo cargado positivamente bajo condiciones fisiológicas.

2.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula I, II o lll, caracterizado además porque contiene al menos un grupo cargado positivamente

3.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el al menos un grupo cargado positivamente es un catión derivado de un grupo que contiene Nitrógeno.

4.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el catión derivado de un grupo que contiene Nitrógeno se selecciona del grupo que consiste de un grupo -N+(RR'R"), -(R)N-N+(R'R"), O -N+(RR , >C=N+(RR'), -C(=RN)-N+R'R" y -(R)N-C(=NR)-N+RR'R", en donde R, R' y R" cada uno es independientemente H, hidrocarbilo o heterociclilo, o dos de R, R' y R" junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un anillo saturado de 3-7 miembros, conteniendo opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S o N y opcíonalmente sustituido en el átomo de N adicional.

5.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el catión es un grupo terminal o un grupo localizado dentro de una cadena de hidrocarbilo de la molécula de bacterioclorofila.

6.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el catión es un grupo amonio de la fórmula -N+(RR'R"), en donde cada uno de R, R', y R" es independientemente H, hidrocarbilo, preferentemente alquilo C-?-C25, más preferentemente alquilo C C?0 o C C6, o heterociclilo, dos de R, R' y R" junto con el átomo de N forman un anillo saturado de 3-7 miembros, conteniendo opcionalmente un átomo de O, S, o N y opcionalmente sustituido en al átomo de N adicional.

7.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el anillo saturado de 3-7 miembros se selecciona del grupo que consiste de aziridina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina o piperazina opcionalmente sustituido en el átomo de N adicional por alquilo CI-CT opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo o amino.

8.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el catión se deriva de un compuesto heteroaromático que contiene uno o más átomos de N y opcionalmente átomos de O ó S.

9.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el catión se selecciona del grupo que consiste de pirazolio, imidazolio, oxazolio, tiazolio, piridinio, quinolinio, isoquinolinio, pirimidinio, 1 ,2,4-triazinio, 1 ,3,5-triazinio y purinio.

10.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el al menos un grupo cargado positivamente es un grupo onio seleccionado del grupo que consiste de -0+(RR'), -S+(RR'), -Se+(RR'), -Te+(RR'), -P+(RR'R"), -As+(RR'R"), -Sb+(RR'RR"), y -Bi+(RR'R"), en donde cada uno de R, R' y R", es independientemente H, hidrocarbilo, preferentemente alquilo C C25 más preferentemente alquilo C1-C10 ó C Cß, o heterociclilo.

11.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque contiene al menos un grupo básico que es convertido a un grupo cargado positivamente bajo condiciones fisiológicas.

12.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque el al menos un grupo básico que es convertido a un grupo cargado positivamente bajo condiciones fisiológicas es -NRR', -C(=NR)-NR'R", -NR-NR'R", -(R)N-C(=NR)-NR'R", 0 -NR-, o >C=NR, en donde cada uno de R, R' y R" es independientemente H, hidrocarbilo, preferentemente alquilo C C25, más preferentemente alquilo d-Cio ó C Ce, o heterociclilo, o dos de R, R' y R" junto con el átomo de N forman un anillo saturado de 3 a 7 miembros, conteniendo opcionalmente un átomo de O, S o N y opcionalmente sustituido además en el átomo de N adicional, o el grupo básico es un radical heteroatómico que contiene N.

13.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el anillo saturado de 3 a 7 miembros se selecciona del grupo que consiste de aziridina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina o piperazina opcionalmente sustituido en el átomo de N adicional por alquilo C C6 opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo o amino, y el radical heteroaromático que contiene N es pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo, quinolinilo, ¡soquinolinilo, pirimidilo, 1 ,2,4-triazinilo, 1 ,3,5-triazinilo o purinilo.

14.- El derivado de bacterioclorofila de la fórmula I, II o lll de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado además porque R7, R8, R9 y R'g es cada uno independientemente hidrocarbilo C?-C25, preferentemente alquilo CrC25, más preferentemente alquilo C?-C10 ó CrC6, conteniendo opcionalmente uno o más heteroátomos o una o más porciones carbocíclicas o heterocíclicas.

15.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el hidrocarbilo C1-C25 es una cadena de alquilo C C25 o de alquenilo C2-C25 lineal o ramificada, y dicha cadena puede estar interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S y N, y/o interrumpida y/o sustituida por una o más porciones carbocíclicas o heterocíclicas.

16.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula I, II o lll, caracterizado además porque: M representa 2H, un átomo de metal divalente seleccionado del grupo que consiste de Pd, Pt, Co, Sn, Ni, Cu, Zn y Mn, o un átomo de metal trivalente seleccionado del grupo que consiste de Fe, Mn, Co, Au, Al, Gd, Er, Yb y Cr; R1, R'2 y R6 cada uno es independientemente Y-R8, -NRgR'g ó -N+R9R'9R"9A"; Y es O ó S; R2 es H, OH o COOR9; R3 es H, OH, alquilo C C?2 o alcoxi C1-C12; R4 es -CH=CR9R'9, -CH=CR9Hal, -CH=CH-CH2-NR9R'9, -CH=CH-CH2-N+R9R'9R"9A-, -CHO, -CH=NR9, -CH=N+R9R'9A\ -CH2-OR9, -CH2-SR9, -CH2-Hal, -CH2-R9, -CH2-NR9R'9, -CH2-N+R9R'9R"9A", -CH2-CH2-R9, -CH2-CH2-Hal, -CH2-CH2-OR9, -CH2-CH -SRg, -CH2-CH2-NR9R'g, -CH2-CH -N R9R'gR"gA , -COCH3, C(CH3)=CR9R'9, -C(CH3)=CR9Hal, -C(CH3)=NR9, CH(CH3)=N+R9R'9A-, -CH(CH3)-Hal, -CH(CH3)-OR9, -CH(CH3)-SR9, -CH(CH3)-NR9R'9, -CH(CH3)-N+R9R'9R'9A\ o -C=CR9; R5 es =O, =S, =N-R9, =N+R9R'9A-, o =CR9-Hal; R7, R8, R9, R'9 y R"9 cada uno es independientemente: (a) H; (b) hidrocarbilo C C25; (c) hidrocarbilo C C25, preferentemente alquilo C?-C25, más preferentemente alquilo C C?0 o CrC6, sustituido por uno o más grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste de, nitro, oxo, OR, SR, epoxi, epitio, aziridína, -CONRR', -COR, COOR, -OSO3R, -S03R, -S02R, -NHSO2R, -SO2NRR , -NRR', =N-OR, =N-NRR', -C(=NR)-NRR', -NR-NRR', -(R)N-C(=NR)-NRR', O<-NR-, >C=NR, -(CH2)n-NR-COR', -(CH2)n-CO-NRR', -0-(CH2)n-OR, -O-(CH2)n-O-(CH2)n-R, -PRR', -OPO3RR', -PO2HR, -PO3RR", en donde n es un entero de 1 a 6, R y R' cada uno es independientemente H, hidrocarbilo o heterociclilo, o R y R' junto con el átomo de N al cual están unidos forman un anillo saturado de 3 a 7 miembros, conteniendo opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S o N y sustituido opcionalmente además en el átomo de N adicional por un alquilo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxilo o amino; (d) hidrocarbilo CrC25, preferentemente alquilo CrC25, más preferentemente alquilo C1-C10 o C C6, sustituido por uno o más grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste de un grupo cargado negativamente tal como COO", COS", -OSO3", -SO3", -OPO3R", -PO2H", -PO32" o -PO3R"; un grupo cargado positivamente tal como -P+(RR'RR"), -As+(RR'R"), -O+(RR'), -S+(RR'), -Se+(RR'), Te+(RR'), -Sb+(RR'R"), -Br(RR'R"), O<-N+(RR , >C=N+(RR'), -N+(RR'R"), -(R)N- N+(RR'R"), -(R)N-C(=HN)-N+RR'R", -C(=NH)-N+(RR'R"), o un catión N-heteroaromático tal como pirazolio, imidazolio, oxazolio, tiazolio, piridinio, quinolinio, isoquinolinio, pírimidinio, 1 ,2,4-triazinio, 1 ,3,5-triazinio o purinio; en donde R, R' y R" cada uno es independientemente H, hidrocarbilo, preferentemente alquilo C C25, más preferentemente alquilo C1-C10 o d-Cß, o heterociclilo, o dos de R, R' y R" juntos con el átomo de N al cual están unidos forman un anillo saturado de 3 a 7 miembros, conteniendo opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S o N y opcionalmente sustituido además en el átomo de N adicional; (e) hidrocarbilo C?-C2 , preferentemente alquilo CrC25, más preferentemente alquilo C1-C10 o CrC6, que contiene uno o más heteroátomos y/o uno o más porciones carbocíclicas o heterocíclicas; (f) hidrocarbilo C C25, preferentemente alquilo C?-C25, más preferentemente alquilo C C?0 o C-?-C6, que contiene uno o más heteroátomos y/o uno o más porciones carbocíclicas o heterocíclicas y sustituidos por uno o más grupos funcionales tal como se definió en (c) y (d) líneas arriba; (g) hidrocarbilo CrC25, preferentemente alquilo CrC25, más preferentemente alquilo C1-C10 o C C6, sustituido por un residuo de un aminoácido, un péptido, una proteína, un monosacárido, un oligosacárido, o un polisacárido; o (h) un residuo de un aminoácido, un péptido, una proteína, un monosacárido, un oligosacárido, o un polisacárido; R8 puede ser además H+ o un catión R+10 en donde el catión R+10 es un metal, o un catión orgánico, cuando Ri, R'2 y R6 es cada uno independientemente Y-R8; A" es un anión fisiológicamente aceptable; m es 0 ó 1 ; y sales farmacéuticamente aceptables e isómeros de los mismos; a condición de que, cuando en la fórmula I R2 y R3 sean ambos H, R5 no sea =N-R9 y/o R no sea -C(CH3)=NR9; y además siempre y cuando el derivado de bacterioclorofila de fórmula I, II, o lll tenga al menos un grupo cargado positivamente y/o al menos un grupo básico que es convertido a un grupo cargado positivamente bajo condiciones fisiológicas.

17.- Un derivado de bacterioclorofila de la fórmula II: (ll) en donde: M representa 2H, un átomo de metal divalente seleccionado del grupo que consiste de Pd, Pt, Co, Sn, Ni, Cu, Zn y Mn, o un átomo de metal trivalente seleccionado del grupo que consiste de Fe, Mn, Co, Au, Al, Gd, Er, Yb y Cr; R-i, R'2 y R6 cada uno es independientemente Y-R8, -NR9R'9 ó -N+R9R'9R"gA"; Y es O ó S; R4 es -CH=CR9R'9, -CH=CR9Hal, -CH=CH-CH2-NR9R'9, -CH=CH-CH2-N+R9R'9R"9A-, -CHO, -CH=NR9, -CH=N+R9R'9A", -CH2-OR9, -CH2-SR9, -CH2-Hal, -CH2-R9, -CH2-NR9R'9, -CH2-N+R9R'9R"9A', -CH2-CH2-Rg, -CH2-CH2-Hal, -CH -CH2-ORg, -CH2-CH2-SRg, -CH2-CH2-NR9R 9, -CH2-CH2-N+RgR'9R"9A-, -COCH3, C(CH3)=CR9R'9, -C(CH3)=CR9Hal, -C(CH3)=NR9, -CH(CH3)=N+R9R'9A-, -CH(CH3)-Hal, -CH(CH3)-OR9, -CH(CH3)-SR9, -CH(CH3)-NR9R'9, -CH(CH3)-N+R9R'9R'9A-, o -C=CR9; R8, R9, R'9 y R"9 cada uno es independientemente: (a) H; (b) hidrocarbilo CrC25; (c) hidrocarbilo C?-C25, preferentemente alquilo C C25, más preferentemente alquilo CrC10 o C Cß, sustituido por uno o más grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, oxo, OR, SR, epoxi, epitio, -CONRR', -COR, COOR", -OSO3R, -SO3R", -SO2R, -NHSO2R, -SO2NRR , =N-OR, -(CH2)n-CO-NRR\ -O-(CH2)n-OR, -O-(CH2)n-O-(CH2)n-R, -OPO3RR', -PO2HR, y -PO3R"R", en donde R y R' cada uno es independientemente H, hidrocarbilo o heterociclilo y R" es hidrocarbilo o heterociclilo; (d) hidrocarbílo C-?-C25, preferentemente alquilo CrC25, más preferentemente alquilo C1-C-10 o C?-C6, sustituido por uno o más grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste de grupos cargados positivamente, grupos cargados negativamente, grupos básicos que son convertidos a grupos cargados positivamente bajo condiciones fisiológicas, y grupos ácidos que son convertidos a grupos cargados negativamente bajo condiciones fisiológicas; (e) hidrocarbilo C?-C25, preferentemente alquilo d-C25, más preferentemente alquilo C C?o o C-?-C6, que contiene uno o más heteroátomos y/o una o más porciones carbocíclicas o heterocíclicas; (f) hidrocarbilo CrC25, preferentemente alquilo CrC25, más preferentemente alquilo CrC10 o C?-C6, que contiene uno o más heteroátomos y/o uno o más porciones carbocíclicas o heterocíclicas y sustituidos por uno o más grupos funcionales tal como se definió en (c) y (d) líneas arriba; (g) hidrocarbilo C C25 sustituido por un residuo de un aminoácido, un péptido, una proteína, un monosacárido, un oligosacárido, o un polisacárido; o (h) un residuo de un aminoácido, un péptido, una proteína, un monosacárido, un oligosacárido, o un polisacárido; R8 puede ser además H+ o un catión R+10 en donde Ri, R'2 y R6 cada uno es independientemente Y-R8; R+?o es un metal, un grupo amonio o un catión orgánico; A" es un anión fisiológicamente aceptable; m es 0 ó 1 ; y sales farmacéuticamente aceptables e isómeros de los mismos; siempre y cuando el derivado de bacterioclorofila de fórmula II tenga al menos un grupo cargado positivamente y/o al menos un grupo básico que es convertido a un grupo cargado positivamente bajo condiciones fisiológicas.

18.- El derivado de bacterioclorofila de la fórmula II de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque: M representa 2H, un átomo de metal divalente seleccionado del grupo que consiste de Pd, Pt, Co, Sn, Ni, Cu, Zn y Mn, o un átomo de metal trivalente seleccionado del grupo que consiste de Fe, Mn, Co, Au, Al, Gd, Er, Yb y Cr; R-i, R'2 y Rß cada uno es independientemente Y-R8, -NR9R'9 ó -N+RgR'9R"9A"; Y es O ó S; R4 es -CH=CR9R'9, -CH=CR9Hal, -CH=CH-CH2-NR9R'9, -CH=CH- CH2-N+R9R'9R"9A", -CHO, -CH=NR9, -CH=N+R9R'9A", -CH2-OR9, -CH2-SR9, - CH2-Hal, -CH2-R9, -CH2-NR9R'9l -CH2-N+R9R'9R"9A-, -CH2-CH2-R9, -CH2-CH2- Hal, -CH2-CH2-OR9, -CH2-CH2-SR9, -CH2-CH2-NR9R'9, -CH2-CH2-N+R9R'9R"9A- -COCH3, C(CH3)=CR9R'9) -C(CH3)=CR9Hal, -C(CH3)=NR9, CH(CH3)=N+R9R'gA-, -CH(CH3)-Hal, -CH(CH3)-OR9, -CH(CH3)-SR9, -CH(CH3)-NR R'g, -CH(CH3)-N+R9R'9R'9A", o -C=CRg; R8, R9, R'9 y R"9 cada uno es independientemente: (a) H; (b) hidrocarbilo C-?-C25; (c) hidrocarbilo C-?-C25, preferentemente alquilo C-?-C25, más preferentemente alquilo C-1-C10 o C Cß, sustituido por uno o más grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, oxo, OR, SR, epoxi, epitio, aziridina, -CONRR', -COR, COOR, -OSO3R, -SO3R, -SO2R, -NHSO2R, -SO2NRR , -NRR', =N-OR, =N-NRR', -C(=NR)-NRR\ -(R)N-C(=NR)-NRR\ -NR-NR'R", O<-NR-, >C=NR, - -(CH2)n-CO-NRR', -O-(CH2)n-OR, -O-(CH2)n-O-(CH2)n-R, -PRR', -OPO3RR', -PO2HR, -PO3RR", en n es un entero de 1 a 6, R y R' cada uno es independientemente H, hidrocarbilo o heterociclilo, o dos de R y R' juntos con el átomo de N al cual están unidos forman un anillo saturado de 3 a 7 miembros, conteniendo opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S o N y sustituido opcionalmente además en el átomo de N adicional por un alquilo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxilo o amino; (d) hidrocarbilo C-?-C25, preferentemente alquilo CrC25, más preferentemente alquilo C C?o o C-?-C6, sustituido por uno o más grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste de un grupo cargado negativamente tal como COO", COS", -SO3", -OSO3", -PO32", -OPO3R", -PO2H" y -PO3R"; un grupo cargado positivamente tal como -P+(RR'R"), -As+(RR'R"), -O+(RR'), -S+(RR"), -Se+(RR'), Te+(RR'), -Sb+(RR'R"), -Bi+(RR'R"), 0<-N+(RR , >C=N+(RR'), -N+(RR'R"), -(R)N-N+(RR'), -(R)N-C(=NR)-N+RR\ SO2N+(RR'R"), -C(=NR)-N+(RR'R"), y un catión N-heteroaromático tal como pirazolio, imídazolio, oxazolio, tiazolio, piridinio, quinolinio, isoquínolinio, pirimidinio, 1 ,2,4-triazinio, 1 ,3,5-triazinio y purinio; en donde R, R' y R" cada uno es independientemente H, hidrocarbilo, preferentemente alquilo C?-C25, más preferentemente alquilo C1-C10 o CrC6, o heterociclilo, o dos de R, R' y R" juntos con el átomo de N al cual están unidos forman un anillo saturado de 3 a 7 miembros, conteniendo opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S o N y opcionalmente sustituido además en el átomo de N adicional; (e) hidrocarbilo C C25, preferentemente alquilo C C25, más preferentemente alquilo C C?0 o C C6, que contiene uno o más heteroátomos y/o uno o más porciones carbocíclicas o heterocíclicas; (f) hidrocarbílo CrC25, preferentemente alquilo C C25, más preferentemente alquilo C C?o o C?-C6, que contiene uno o más heteroátomos y/o uno o más porciones carbocíclicas o heterocíclicas y sustituidos por uno o más grupos funcionales tal como se definió en (c) y (d) líneas arriba; (g) hidrocarbilo Ci-C25, preferentemente alquilo CrC25, más preferentemente alquilo C1-C10 o C C6, sustituido por un residuo de un aminoácido, un péptido, una proteína, un monosacárido, un oligosacárido, o un polisacárido; o (h) un residuo de un aminoácido, un péptido, una proteína, un monosacárido, un oligosacárido, o un polisacárido; m es 0 ó 1 ; y sales farmacéuticamente aceptables e isómeros de los mismos; siempre y cuando el derivado de bacterioclorofila de fórmula II tenga al menos un grupo cargado positivamente y/o al menos un grupo básico que es convertido a un grupo cargado positivamente bajo condiciones fisiológicas.

19.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque M es 2H.

20.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque M es Pd.

21.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17-20, caracterizado además porque contiene al menos un grupo cargado positivamente.

22.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque el al menos un grupo cargado positivamente es un catión derivado de un grupo que contiene N.

23.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el catión derivado de un grupo que contiene N se selecciona del grupo que consiste de un grupo -N+(RR'R"), -(R)N-N+(R'R"), O -N+(RR , >C=N+(RR'), -C(=RN)-N+R'R" y -(R)N-C(=HN)-N+RR'R", en donde R, R' y R" cada uno es independientemente H, hidrocarbilo, preferentemente alquilo C-?-C25, más preferentemente alquilo C C 0 o CrC6, o heterociclilo, o dos de R, R' y R" juntos con el átomo de N al cual están unidos, forman un anillo saturado de 3-7 miembros, conteniendo opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S o N y opcionalmente sustituido en el átomo de N adicional.

24.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque el catión es un grupo terminal o un grupo localizado dentro de una cadena de hidrocarbilo de la molécula de bacterioclorofila.

25.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque el catión es un grupo amonio de la fórmula -N+(RR'R"), en donde cada uno de R, R', y R" es independientemente H, hidrocarbilo, preferentemente alquilo CrC25, más preferentemente alquilo C-I-C-IO o CrC6, o heterociclilo, o dos de R, R' y R" junto con el átomo de N forman un anillo saturados de 3-7 miembros, conteniendo opcionalmente un átomo de O, S, o N y opcionalmente sustituido en al átomo de N adicional.

26.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque el anillo saturado de 3-7 miembros se selecciona del grupo que consiste de aziridina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina o piperazina opcionalmente sustituida en el átomo de N adicional por alquilo C C6 opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo o amino.

27.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el catión se deriva de un compuesto heteroaromático que contiene uno o más átomos de N y opcionalmente átomos de O ó S.

28.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque el catión se selecciona del grupo que consiste de pirazolio, imidazolio, oxazolio, tiazolio, piridinio, quinolinio, isoquinolinio, pirimidinio, 1 ,2,4-triazinio, 1 ,3,5-triazinio y purinio.

29.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque el al menos un grupo cargado positivamente es un grupo onio seleccionado del grupo que consiste de -Q+(RR'), -S+(RR'), -Se+(RR'), -Te+(RR'), -P+(RR'R"), -As+(RR'R"), -Sb+(RR'R"), y -Bi+(RR'R"), en donde cada uno de R, R' y R", es independientemente H, hidrocarbilo, preferentemente alquilo C C25 más preferentemente alquilo d-C10 ó CrC6, o heterociclilo.

30.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, caracterizado además porque contiene al menos un grupo básico que es convertido a un grupo cargado positivamente bajo condiciones fisiológicas.

31.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque el al menos un grupo básico que es convertido a un grupo cargado positivamente bajo condiciones fisiológicas es -NRR', -C(=NR)-NR'R", -NR-NR'R", -(R)N-C(=NR)-NR'R", C -NR-, o >C=NR, en donde cada uno de R, R' y R" es independientemente H, hidrocarbilo, preferentemente alquilo CrC25, más preferentemente alquilo C C?o ó CrC6, o heterociclilo, o dos de R, R' y R" juntos con el átomo de N forman un anillo saturado de 3 a 7 miembros, conteniendo opcionalmente un átomo de O, S o N y opcionalmente sustituido además en el átomo de N adicional, o el grupo básico es un radical heteroatómico que contiene N.

32.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque el anillo saturado de 3 a 7 miembros se selecciona del grupo que consiste de aziridina, pirrolidina, píperidina, morfolina, tíomorfolina, azepina o piperazina opcionalmente sustituido en el átomo de N adicional por alquilo C Cß opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo o amino, y el radical heteroaromático que contiene N es pírazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidilo, 1 ,2,4-triazinilo, 1 ,3,5-triazinilo o purinilo.

33.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque: M es 2H o Pd; R'2 es -OR8 en donde R8 es alquilo, preferentemente metilo; R4 es -COCH3; R-¡ es OH, -NRgR'g. o -NR9-CH2-CH(OH)-CH2OH; R6 es -NR9R'9 o -NR9-CH2-CH(OH)-CH2OH; Rg es H o alquilo d-C6; y R'9 es hidrocarbilo sustituido por al menos un grupo cargado positivamente y/o al menos un grupo básico que es convertido a un grupo cargado positivamente bajo condiciones fisiológicas.

34.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque R9 es H y R'9 es alquilo C C25, más preferentemente alquilo d-Cio ó d-C6, sustituido por al menos un grupo cargado positivamente -N+RR'R" o por al menos un grupo básico -NRR' y opcionalmente interrumpido por un grupo -N(R")-, en donde R y R' es cada uno independientemente H, alquilo C C6 opcíonalmente sustituido por NR"R", o heterociclílo tal como piridilo, o R y R' junto con el átomo de N forma un anillo de 6 miembros conteniendo además un átomo de O, S o N, y R" es H p alquilo d-C6.

35.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 33 ó 34, caracterizado además porque Ri es OH y R6 es un grupo -NHR'g seleccionado del grupo que consiste de: (I) -NH-(CH2 )n-NRR' o -NH-(CH2 )n-N+RR'R"; (II) -NH-(CH2 )n-N(R")-(CH2)n-NRR' ; / \ NH-(CH2 )n-N , (¡v); y en donde: X es O, es S o NR; R,R' y R cada uno es independientemente H o alquilo C C6 ; n es un entero de 1 a 10, preferentemente de 2 a 6; y m es un entero de 1 a 6, preferentemente 1 a 3.

36.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque se selecciona de los compuestos designados aquí como los compuestos 12 y 24-32: Sal de cloruro de 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina 131-(2-N3-trimetilamonio-metil) amida de Paladio (compuesto 12); Acetato de 31-oxo-15-metox¡carbonilmetil-Rodobacterioclorina-13 -(2-N3-trimetilaminometil)amida de Paladio (sal) (compuesto 24); 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacteríoclorina-131-(2-N2dimetilaminoetil)amida de Paladio (Compuesto 25); 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(3-N2-dimetilaminopropil)amida de Paladio (compuesto 26); 31-oxo-15- metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2-[(2-aminoetil)amino]etil)amida de Paladio (compuesto 27); 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil- Rodobacterioclorina-131-([2-bis (2-aminoetil)amino]etil)amida de Paladio (compuesto 28); 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2-morfol¡no-N-etil)amida de Paladio (compuesto 29); 3 -oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina- 131-(2-piperazino-N-etil)amida de Paladío (compuesto 30); 3 -oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2-[(2-N2 -dietilamínoetil) amino] etil)amida de Paladio (compuesto 3_1); 31-oxo-15-metoxicarbon¡lmetil-Rodobacterioclorina-131-(3-[(3-aminopropil)amino]propil)amida de Paladio (compuesto 32).

37. El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 33 ó 34, caracterizado además porque Ri y R6 son ambos el mismo grupo -NHR'9 seleccionado del grupo que consiste de: (I) -NH-(CH2 )n-NRR' o -NH-(CH2 )n-N+RR'R"; (II) -NH-(CH2 )n-N(R")-(CH2)n-NRR' ; -NH-(CH2 )n-N . (iv); y en donde: X es O, es S o NR; R,R' y R cada uno es independientemente H o alquilo C1-C6; n es un entero de 1 a 10, preferentemente de 2 a 6; y m es un entero de 1 a 6, preferentemente 1 a 3.

38.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque se selecciona de los compuestos designados aquí como los compuestos 4-11 y 33-45: 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina 131, 173-di(2-aminoetil) amida (compuesto 4); Sal de dicitrato de 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina 13 ,173-di(2-N3-trimetilamoniometil)amida (compuesto 5); 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina 131,173-di(3-amino-propil)amída (compuesto 6); Sal de dicitrato de 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina 131,173-di(3-N3-trimetilamoniopropil)amida (compuesto 7); 31-oxo-15-metox¡carbonilmetil-Rodobacter¡oclorina 131 , 173-di(6-amino-hexil)amida (compuesto 8); Sal de dicitrato de 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina 131,173-di(6-N3-trimetilamonio hexil)amida (compuesto 9); 31-oxo-15-metoxicarbonílmetil-Rodobacterioclorina 131 , 173-di(2-aminoetil) amida de Paladio (compuesto 10); Sal de dicitrato de 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina 131,173-di(2-N3-trimetilamoniometil) amida de Paladio (compuesto H); Sal de diacetato de 31-oxo-15- metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131,173-di(2-N3-trimetilamonio metil) amida de Paladio (Compuesto 33); 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131,173-di(3-aminopropil)amida de Paladio (Compuesto 34); 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacteríoclorina 131 , 173-di(4-aminobutíl) amida de Paladio (Compuesto 35); 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-173-di(2-N -dímetilaminoetil)amída de Paladio (Compuesto 36); 3 -oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-173-di(3-N2-dimetilaminopropil)amida de Paladio (Compuesto 37); 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-173-di(2-[(2- aminoetil)amino]etil) amida de Paladio (Compuesto 38); 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-173-di-(2-[(2-N2-dietilaminoetil)amino]etil)amida de Paladio (Compuesto 39); 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-173-di(2-morfolino-N-etil)amida de Paladio (Compuesto 40); 31-oxo-15-metoxícarbon¡lmetil-Rodobacterioclorina-131-173-di(2-piperazino-N-etil)amida de Paladio (Compuesto 41); 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil- Rodobacterioclorina-131-173-di-(3-[(3-aminopropil)amino]propil)amída de Paladio (Compuesto 42); 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-173-di([2-aminoetil)amino] etíl)amida de Paladio (Compuesto 43); 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-173-di(2-N-(2'-piridil)aminoetil) amida de Paladío (Compuesto 44); 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-173-di(2-N2-dietilamínoetil)amida de Paladio (Compuesto 45).

39. El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 33 ó 34, caracterizado además porque Ri es -NH-CH2-CH(OH)-CH2OH y R6 es un grupo -NHR'g seleccionado del grupo que consiste de: (I) -NH-(CH2)n-NRR' o -NH-(CH2 )n-N+RR'R"; (II) -NH-(CH2 )n-N(R")-(CH2)n-NRR' ;

-NH-(CH2 )n-N > X (iv); y en donde: X es O, es S o NR; R,R' y R cada uno es independientemente H o alquilo d-C6; n es un entero de 1 a 10, preferentemente de 2 a 6; y m es un entero de 1 a 6, preferentemente 1 a 3. 40.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque se selecciona de los compuestos designados aquí como los compuestos 48, 50, 55, 57, 59-64, 71 y 72: 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2-aminoetil)amida-173-(2,3-dihidroxipropil)amida de Paladio (Compuesto 48); 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2-N2-dimetilaminoetil)amida-173-(2,3-dihidroxipropil)amida de Paladio (Compuesto 50); 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2-[(2-aminoetil)amino]etil)amida-1 73-(2,3-dihidroxipropil)amida de Paladio (Compuesto 55); 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2-N-(2'-piridil)aminoetil)amida-173-(2,3-dihidroxipropil)amida de Paladio (Compuesto 57); 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclor¡na-131-([2-bis(-aminoetil)amino]etil) amida-173-(2,3-dihidroxipropil)amida de Paladio (Compuesto 59); 31-oxo-15-metox¡carbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(3-aminopropil)amida-173-(2,3-dihidroxipropil)amida de Paladio (Compuesto 60); 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(4-aminobutil)amida-173-(2,3-dihidroxipropil)amida de Paladio (Compuesto 6_1); 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2-N2-dietilaminoetil)amida-173-(2,3-dihidroxipropil)amida de Paladio (Compuesto 62); 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2-N-etilaminoetil)amida-173-(2,3-dihidroxipropil)amida de Paladio (Compuesto 63); 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(3-N-metilaminopropil)amida-173-(2,3-dihidroxipropil) amida de Paladio (Compuesto 64); 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(3-N-(2'-piridil)aminopropil)amida-173-(2,3-dihidroxipropil)amida de Paladio (Compuesto 71); 31-oxo-15- metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclor¡na-131-(4-N-(2,-piridil)aminobutil)amida-173-(2,3-dihidroxipropil)amida de Paladio (Compuesto 72). 41. El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 33 ó 34, caracterizado además porque R6 es -NH-CH2-CH(OH)-CH2OH y Ri es un grupo -NHR'g seleccionado del grupo que consiste de: (I) -NH'-(CH2)n-NRR' o -NH-(CH2 )n-N+RR'R"; (II) -NH-(CH2 )p-N(R")-(CH2)n-NRR' ;

-NH-(CH2 )n-N . X (iv); y en donde: X es O, es S o NR; R,R' y R cada uno es independientemente H o alquilo d-C6; n es un entero de 1 a 10, preferentemente de 2 a 6; y m es un entero de 1 a 6, preferentemente 1 a 3.

42.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque se selecciona de los compuestos designados aquí como los compuestos 46, 47, 49, 51-54, 56, 58, 73 y 74: 31-oxo-15-metox¡carbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2,3-dihidroxípropil)amida-173-(2-N3-trimetilamoniometil)amida de Paladio

(Compuesto 46); 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2,3-dihidroxipropil)amida-173-(2-aminoetil)amida de Paladio (Compuesto 47); 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-13 -(2,3-dihidroxipropil)amida-173-(2-N2-dimetilaminoetil) amida de Paladio (Compuesto 49); 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2,3-dihidroxipropil)amida-173-(2-[(2-aminoetil)amino] etil)amida de Paladio (Compuesto 51); 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2,3-dihidroxipropil)amida-173-(2-[(2-N2-dietil-aminoetil)amino]etil)amida de Paladio (Compuesto 52); 31-oxo-15-metoxicarbon¡lmetil-Rodobacterioclorina-131-(2,3-dihidroxipropil)amida-173-(2-morfolino-N-etil)amida de Paladio (Compuesto 53); 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2,3-dihidroxipropil)amida-173-(2-piperazino-N-etil)amida de Paladio (Compuesto 54); 31-oxo-15-metox¡carbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2,3-díhidrox¡propil)amida-173-(2-N-(2'-piridil)aminoetil)amida de Paladio (Compuesto 56); 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2,3-dihidroxipropil)amida-173-([2-bis(-aminoetil)amino]etil)amida de Paladio (Compuesto 58); 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2,3-dihidroxipropil)amida-173-(3-N-(2'-piridil)aminopropil)amida de Paladio (Compuesto 73); 31-oxo-15- metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2,3-dihidroxipropil)amida-173-(4-N-(2'-piridil)aminobutil)amida de Paladio (Compuesto 74). 43.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque: M es 2H o Pd; R'2 es -OR8 en donde R8 es alquilo d-C6, preferentemente metilo; R4 es -COCH3; R6 es -NH-CH2-CH2-NRR'; y Ri se selecciona del grupo que consiste de -NH-(CH2)n-OH; -NH-CH(OH)-CH3; -NH-(CH2)n-NR-(CH2)n-OH; y glicosilamino; en donde R y R' es cada uno independientemente H, metilo o etilo; y n es 2 ó 3.

44.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado además porque se selecciona de los compuestos designados aquí como los compuestos 65-70, y 75: 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2-N2-dimetilaminoetil)amida-173-(2-hidroxietil)amida de Paladio (Compuesto 65); 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2-N2-dimetilaminoetil)am¡da-173-(3-hidroxipropil) amida de Paladio (Compuesto 66); 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2-N2-dimetilamínoetil)amida-173-(2-hidroxipropil) amida de Paladio (Compuesto 67); 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2-N2-dimetilaminoetil)amida-173-((R)-2-hidroxipropil)amida de Paladio (Compuesto 68); 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2-N2-dimetilaminoetil)amida-173-((S)-2-hidroxipropil)amida de Paladio (Compuesto 69); 31-oxo-15-metoxicarbon¡lmetil-Rodobacterioclorina-131-(2-N2-dimetilaminoetil)amida-173-(2-(2-hidroxietil amino)etil)amida de Paladio (Compuesto 70); 31-oxo-15- metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2-N2-dimetilaminoetil)amida-173-(glicosil)amida de Paladio (Compuesto 75).

45.- El derivado de bacterioclorofila de la fórmula II de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque M es Pd, R'2 es -ORs en donde R8 es alquilo d-Cß, preferentemente metilo; R es -COCH3; y Ri y/o R6 son -NRgR'g, en donde R9 es H y R'g es hidrocarbilo d-C25, preferentemente alquilo C C25, más preferentemente alquilo C1-C10 o d-C6, sustituido por un grupo guanidino o guanidinío.

46.- El derivado de bacterioclorofila de la fórmula II de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado además porque Ri y R6 es un grupo de la fórmula -NH-(CH2)n-C(=NH)-NH2 ó -NH-(CH2)n-C(=NH)-N+(R)3A", en donde R es alquilo C Cß, más preferentemente metilo; n es un entero de 1 a 10, preferentemente 2, 3 ó 6, y A" es un anión.

47.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque se selecciona de los compuestos aquí designados 14 y 14a: 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacter¡oclorina-13 ,173-di(2-guan¡d¡noet¡l)amida de Paladio (Compuesto 14); 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina 131 , 173-d¡(2-trimetilguanidiniometil) amida de Paladio (14a).

48.- El derivado de bacterioclorofila de la fórmula II de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque M es H o Pd, R'2 es -OR8 en donde R8 es alquilo d-C6, preferentemente metilo; R4 es -COCH3; y Ri y/o R6 son -NRgR'g, en donde Rg es H y R'9 es hidrocarbilo d- C25, preferentemente alquilo C C25, más preferentemente alquilo C1-C10 o C C6, sustituido por un grupo sulfonio.

49.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque Ri y Re son un grupo de la fórmula -NH-(CH2)n-S+(R)2, más preferentemente -NH-(CH2)n-S(CH3)2+A", en donde n es un entero de 1 a 10, preferentemente 2, 3 ó 6, y A" es un anión.

50.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado además porque se selecciona de los compuesto aquí designado 15: Sal de citrato de 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131-(2-S2-dimetilsulfoniometil)amída de Paladio (compuesto 15).

51.- El derivado de bacterioclorofila de la fórmula II de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque M es H o Pd, R'2 es -OR8 en donde R8 es alquilo d-C6, preferentemente metilo; R es -COCH3; y Ri y/o R6 son -NR9R'9, en donde R9 es H y R'g es hidrocarbílo d-C25, preferentemente alquilo CrC25, más preferentemente alquilo C C?0 o d-C6, sustituido por un grupo fosfino o fosfonio.

52.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque Ri y R son un grupo de la fórmula -NH-(CH2)n-P(R)2, más preferentemente -NH-(CH2)n-P(CH3)2 o NH-(CH2)n-P+(R)3+A", más preferentemente -NH-(CH2)n-P+(CH3)3 A", en donde n es un entero de 1 a 10, preferentemente 2, 3 ó 6, y A" es un contra anión, representado por los compuestos designados aquí como 17 y 18.

53.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado además porque se selecciona de los compuestos designados aquí como 17 y 18: Sal de dicitrato de 31-oxo-15-metoxicarbonilmet¡l-Rodobacterioclorina-131,173-di(2-trimetilfosfoniometil) amida (compuesto 17); 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131,173-di(2-dimetilfosfinoetil)amida (compuesto 18).

54.- El derivado de bacterioclorofila de la fórmula II de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque M es H o Pd, R'2 es -ORs en donde R8 es alquilo CrC6, preferentemente metilo; R4 es -COCH3; y Ri y/o R6 son -NRgR'g, en donde Rg es H y R'9 es hidrocarbilo d-C25, preferentemente alquilo CrC25, más preferentemente alquilo C1-C10 o d-C6) sustituido por un grupo arsino o arsonio.

55.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado además porque R- y R6 son un grupo de la fórmula -NH-(CH2)n-As(R)2, más preferentemente -NH-(CH2)n-As(CH3)2 o NH- (CH2)n-As+(R)3+A", más preferentemente -NH-(CH2)n-As+(CH3)3 A", en donde n es un entero de 1 a 10, preferentemente 2, 3 ó 6, y A" es un contra anión,

56.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque se selecciona del compuesto designado aquí como 19: sal de dicitrato de 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina-131 , 173-di(2-dimetilfosfinoetil)amida (compuesto 19).

57.- El derivado de bacterioclorofila de la fórmula II de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque M es 2H o Pd, R'2 es -OR8 en donde R8 es alquilo d-C6, preferentemente metilo; R4 es -C(CH3)=NR9 y Ri y/o R6 son -NR'9R"9, en donde R'9 es H y R9 y R"9 son hidrocarbilo C1-C25, preferentemente alquilo C-1-C25, más preferentemente alquilo C C?0 o C C6, sustituido por un grupo amino terminal.

58.- El derivado de bacterioclorofíla de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque R es -C(CH3)=N-(CH2)n-NH2, Ri y R6 son ambos -NH-(CH2)n-NH2, y n es un entero de 1 a 10, preferentemente 2, 3 ó 6.

59.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado además porque se selecciona de los compuestos aquí designados como 20 y 21: 31-(aminoetilimino)-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina 131,173-di(2-aminoetil)amida (Compuesto 20); 31-(aminoetilimino)-15-metoxicarbonilmetil- Rodobacterioclorina 131,173-di(2-aminoetil)amida de Paladio (Compuesto 21).

60.- El derivado de bacterioclorofila de la fórmula II de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque M es 2H o Pd, R'2 es -OR8 en donde R8 es alquilo d-C6, preferentemente metilo; R4 es -C(CH3)=NR9 y R y/o R6 son -NR'9R"9, en donde R'9 es H y R9 y R"9 son hidrocarbilo C C25, preferentemente alquilo C C25, más preferentemente alquilo C C?0 o d-C6, sustituido por al menos un grupo cargado positivamente.

61.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque el grupo cargado positivamente es un grupo amonio terminal de la fórmula -N+(RR'R")A", en donde R, R' y R" son preferentemente el mismo alquilo CrC6, preferentemente metilo, y A" es un anión.

62.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 61 , caracterizado además porque R es -C(CH3)=N-(CH2)n- N(R)3+A", RT y R6 son -NH-(CH2)n-N(alquilo CrC6)3+A"; más preferentemente - NH-(CH2)n-N(CH3)3+A"; en donde n es un entero de 1 a 10, preferentemente 2, 3 ó 6, y A" es un anión.

63. El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado además porque se selecciona de los compuestos aquí designados como 22 y 23: 31-(trimetilaminoetilirnino)-15-metoxicarbonilmetil-Rodobacterioclorina 131,173-di(2-trimetilaminoetil)amida (compuesto 22); 31-(trimetilaminoetilimino)-15-metoxicarbonilmetil- Rodobacterioclorina 131,173-di(2-trimetilaminoetil)amida de Paladio (Compuesto 23).

64.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula I.

65.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula II.

66.- El derivado de bacterioclorofila caracterizado porque contiene al menos un grupo onio seleccionado del grupo que consiste de -0+(RR'), -S+(RR'), -Se+(RR'), -Te+(RR'), -As+(RR'R"), -Sb+(RR'RR"), y -Bi+(RR'R"), en donde cada uno de R, R' y R", es cada uno independientemente H, hidrocarbilo, preferentemente alquilo CrC25 más preferentemente alquilo d-C10 ó C?-C6, o heterociclilo, o el grupo onio es -N+(RR'R"), en donde dos de R, R' y R" juntos con el átomo de N al cual están unidos forman un anillo saturado de 3-7 miembros, conteniendo opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S o N, y además sustituido opcionalmente en el átomo N adicional.

67.- El derivado de bacterioclorofila de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado además porque el anillo saturado de 3-7 miembros se selecciona del grupo que consiste de aziridina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina o piperazina opcionalmente sustituido en el átomo de N adicional por alquilo d-C6 opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo o amino.

68.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un derivado de bacterioclorofila de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 67, y un portador farmacéuticamente aceptable.

69.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un derivado de bacterioclorofila de la fórmula I, II o lll de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, y un portador farmacéuticamente aceptable.

70.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un derivado de bacterioclorofila de la fórmula II de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 63, y un portador farmacéuticamente aceptable.

71.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 69 ó 70 para terapia fotodinámica.

72.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 71 para terapia fotodinámica dirigida a tejido vascular (VTP, por sus siglas en inglés)

73.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 71 ó 72 para terapia fotodinámica de tumores.

74.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 73 para terapia fotodinámica de tumores malignos, incluyendo tumores primarios y metastáticos.

75.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 74 para terapia fotodinámica de melanoma, tumores de próstata, cerebro, cabeza, cuello, colon, ovarios, mama, pared pectoral que surge del cáncer de mama, piel, pulmones, esófago y vejiga y otros tumores sensibles a hormonas.

76.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 73 para terapia fotodinámica de hipertrofia benigna de próstata.

77.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 71 ó 72 para tratamiento de enfermedades cardiovasculares incluyendo oclusión se vasos y trombosis en enfermedades de la arteria coronaria, hiperplasia intimal, restenosis, y placas ateroescleróticas.

78. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 77 para prevenir o reducir la restenosis en catéter que sigue a la angiografía coronaria.

79. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 71 para tratamiento de enfermedades dermatológicas, trastornos y condiciones tales como acné, cicatrización del acné, soriasis, pie de atleta, verrugas, queratosis actínica, y manchas de Vino de Oporto.

80. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 71 ó 72 para tratamiento de enfermedades oftálmicas, trastornos y condiciones tales como neovascularización corneal y coroidal y degeneración macular relacionada con la edad (AMD, por sus siglas en inglés).

81. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 71 para la diagnosis de tumores.

82. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 71 para matar células o agentes infecciosos que comprenden bacterias y virus.

83. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 82 para la muerte in vitro de células o agentes infecciosos que comprenden bacterias y virus en un producto biológico por iluminación de dicho producto.

84. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 83 caracterizada porque dicho producto biológico es sangre.

85. En un método in vitro para matar células o agentes infecciosos que comprenden bacterias y virus, empleando un fotosensibilizador, el mejoramiento en el que dicho fotosensibilizador es un derivado de bacterioclorofila de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 67.