MXPA06012563A - Composiciones topicas de metadona y metodos para usar las mismas. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan metodos y formulaciones para administrar metadona a un sujeto; los aspectos de la invencion incluyen el empelo de una formulacion topica de metadona, por ejemplo, un parche o una formulacion analoga de administracion topica; los metodos y las composiciones del tema encuentran uso en una variedad de aplicaciones, por ejemplo, en el tratamiento de una variedad de diferentes tipos de dolor.

Description

COMPOSICIONES TÓPICAS DE METADONA Y MÉTODOS PARA USAR LAS MISMAS Como continuación de la U.S.C. 35 § 119 (e), esta solicitud reivindica la prioridad para la fecha de presentación de la Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos con Serie No. 60/566,686, presentada el 29 de Abril de 2004, la descripción de la cual se incorpora aquí como referencia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El dolor es un problema que afecta a un gran segmento de la población. El dolor, tal como el dolor neuropático y similares, ocurre tanto de manera intermitente como crónica, y puede surgir en respuesta a una variedad de estimulantes, incluyendo estrés, lesión, toxinas en el ambiente y similares. Ya sea crónico o agudo, el dolor puede cobrar un costo físico, financiero y emocional en quienes padecen el dolor, así como en sus familias y amigos. Se han desarrollado una variedad de agentes terapéuticos para uso en el tratamiento de los pacientes que sufren de dolor, sin embargo aún no existe un protocolo de tratamiento seguro para tratar el dolor con efectividad. Algunos agentes, tales como la aspirina, el acetaminofeno, los vasoconstrictores y los NSAIDS, p. ej., el ibuprofeno y la naprosina, se administran sistémicamente a través de las rutas convencionales tales como oral e intravenosa. A pesar de lo extendido de esta forma de tratamiento para una variedad de dolor, en algunos casos la administración sistémica por estas rutas convencionales puede no ser recomendada. Por ejemplo, la administración oral de la aspirina puede dar como resultado malestar estomacal e incomodidad en el paciente. Además, el agente puede ejercer toxicidad sistémica en el sujeto, lo que puede tener más peso que cualquier beneficio terapéutico proporcionado por el agente. Finalmente, no todo el dolor puede manejarse con efectividad usando los agentes convencionales tales como aspirina que están formulados para las rutas de entrega sistémica tales como las vías de administración oral e intravenosa. Por lo tanto, continúa el interés en la identificación de formulaciones tópicas que sean adecuadas para usarse en el tratamiento del dolor. Es de interés la administración de formulaciones que traten efectivamente el dolor y proporcionen la penetración rápida de una cantidad efectiva del agente activo a través de la superficie de la piel, por ejemplo, para proporcionar un rápido alivio al dolor.

Referencias de interés. Las Patentes de interés de los Estados Unidos incluyen: 6,787,149; 6,720,001 ; 6,716,449; 6,713,470; 6,638,981 ;6,586,478; 6,576,650; 6,562,363; 6,538,008; 6,383,471 ; 6,143,278; 5,989,585; 5,948,389; 5,935,975; 5,883,115; 5,703,101 ; 5,589,480; 5,580,876; 5,486,362; 5,260,066 y 4,822,617. También son de interés: Fullerton et al., Acta. Pharm. Nord. (1991 ) 3: 181-182; Gagnon et al., Pain Res. Manag. (2003); Ghosh & Bagherian, Pharm. Dev. & Tech. (1996) 285-291 ; 8 (3):149-54; Hewitt DJ, Clin J Pain. (2000)16(2 Suppl):S73-9; y Morley et al., Palliat. Med. (2003);17(7):576-87.

BREVE. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se proporcionan métodos y composiciones para administrar metadona a un sujeto. Los aspectos de la invención incluyen el empleo de una formulación tópica de metadona, por ejemplo, un parche o una formulación análoga de formulación tópica. Los métodos y composiciones del tema encuentran uso en una variedad de aplicaciones, por ejemplo, en el tratamiento de una variedad de diferentes tipos de dolor.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las Figuras que aquí se muestran no están necesariamente dibujadas a escala, siendo exagerados algunos componentes y modalidades para efectos de claridad. Las Figuras 1A-1 C proporcionan los resultados gráficos de varios estudios in vivo, como se revisan en la Sección Experimental de abajo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se proporcionan métodos y composiciones para administrar metadona a un sujeto. Los aspectos de los métodos del tema incluyen aplicar tópicamente la formulación de metadona que incluye una cantidad efectiva de metadona, donde la metadona es el único agente activo presente en la formulación. Los aspectos también incluyen el poner en contacto una superficie de la piel con una matriz elastomérica termoplástica que incluye una cantidad efectiva de metadona y mantener la matriz sobre la superficie de la piel durante un periodo de tiempo suficiente para que la metadona sea entregada al sujeto. En ciertas modalidades, la matriz puede ser una matriz de copolímero de bloque de estireno-butadieno-estireno o una matriz de copolímero de bloque de estireno-isopreno-estireno. También se proporcionan formulaciones tópicas que incluyen una cantidad efectiva de metadona como el único agente activo y matrices elastoméricas termoplásticas que incluyen metadona. Los métodos y composiciones del tema encuentran uso en una variedad de aplicaciones diferentes, por ejemplo, el tratamiento de una variedad de diferentes tipos de dolor. Antes de describir por completo la presente invención, debe entenderse que esta invención no se limita a las modalidades particulares descritas, que como tales pueden por supuesto variar. También debe entenderse que la terminología aquí usada es para el propósito de describir solamente modalidades particulares, y no se pretende que sea limitante, ya que la competencia de la presente invención estará limitada sólo por las reivindicaciones adjuntas. Donde se proporciona una escala de valores, se entiende que la invención abarca cada valor que interviene, hasta el décimo de unidad del límite inferior, a menos que el contexto lo indique claramente de otra forma, entre el límite superior y el inferior de la escala y de cualquier otro valor que se establezca o que intervenga en esa escala establecida. Los límites superior e inferior de estas escalas menores pueden ser incluidos independientemente en las escalas menores y también están abarcados dentro de la invención, sujetos a cualquier límite específicamente excluido en la escala establecida. Cuando la escala establecida incluye uno o ambos de los límites, las escalas que excluyen uno o ambos de esos límites incluidos también se incluyen en la invención. Los métodos aquí descritos pueden realizarse en cualquier orden de los eventos descritos que sea lógicamente posible, así como en el orden de eventos que se indica. A menos que se defina de otra forma, todos los términos técnicos y científicos que aquí se usan tienen el mismo significado que entiende comúnmente alguien con experiencia ordinaria en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque en la práctica o la prueba de la presente invención también pueden usarse cualesquiera métodos y materiales similares o equivalentes a los aquí descritos, ahora se describen los métodos y materiales preferibles.

Todas las publicaciones aquí mencionadas se incorporan como referencia para explicar y describir los métodos y/o materiales en conexión con los cuales se citan las publicaciones. Debe notarse que, como se usan aquí y en las reivindicaciones adjuntas, las formas del singular "un(a)" y "el (la)", incluyen los referentes en plural a menos que el contexto indique claramente otra cosa. Se nota además que las reivindicaciones pueden estar diseñadas para excluir cualquier elemento opcional. Así, esta declaración pretende servir como base de antecedente para el uso de terminología exclusiva tal como "solamente" "sólo" y similar, en conexión con la descripción de los elementos reivindicados, o el uso de una limitación "negativa". Las publicaciones aquí descritas se proporcionan solamente para su descripción antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada en este documento debe interpretarse como una admisión de que la presente invención no tiene derecho a anteceder a esas publicaciones en virtud de la invención anterior. Además, las fechas de publicación que se proporcionan pueden ser diferentes a las fechas de la publicación actual, lo que puede requerir ser confirmado de manera independiente. Como se describe brevemente arriba, la invención del tema proporciona métodos y composiciones para administrar metadona a un sujeto.

En otros aspectos descriptivos de la invención, los aspectos de los métodos del tema se revisan primero con mayor detalle, seguido de una revisión de otros aspectos de la invención, por ejemplo, composiciones farmacéuticas, equipos y sistemas de la invención, así como las aplicaciones representativas en las que los métodos y composiciones encuentran uso.

Métodos. Como se revisó arriba, los aspectos de la invención proporcionan métodos para administrar un agente de metadona a un sujeto. Como "un agente de metadona" se entiende metadona (6-dimetilamino-4,4-difenil-3-hepatona) y análogos o derivados de la misma. Por ejemplo, los derivados de metadona que son agentes de metadona incluyen a los descritos en la Patente US No. 5,710,256, cuya descripción se incorpora aquí como referencia. En ciertas modalidades, el agente de metadona puede ser normetadona (6-dimetilamino-4,4-d¡fenil-3-hexanona), o un intermediario de metadona tal como 4-ciano-2-dimetilam¡no-4,4-difenilbutano, donde debe entenderse que todos están contemplados por el tema de la invención y se incluyen como referencia a la metadona a menos que se indique de otra manera. Por administrar se entiende entregar una cantidad de metadona a un sujeto, donde las modalidades de la invención incluyen administrar de forma sistemática una cantidad de metadona a un sujeto. Por administrar de forma sistemática se entiende que el agente no está actuando solamente de manera local donde se administra el parche, por ejemplo, en los tejidos subyacentes a la región de la piel por debajo del parche, sino que la medicación activa (metadona) es entregada de una manera que llega a muchas partes dispares del sujeto a través de la circulación. Generalmente, los "sujetos" de la invención son "mamíferos", término que se usa para describir con amplitud a los organismos que están dentro de la clase mamíferos. Es de interés el tratamiento de los primates con los métodos del tema (por ejemplo, humanos, chimpancés y monos), donde los métodos del tema son particularmente adecuados para usarse en el tratamiento de los humanos que sufren de dolor neuropático, dolor nociceptivo, dolor inflamatorio, dolor agudo, dolor crónico, dolor por cáncer, y otros tipos de dolor, como se describió arriba. Una característica de las modalidades de la invención es que el agente es administrado sistémicamente al sujeto de manera que proporcione un nivel terapéutico del agente en la sangre del sujeto durante un periodo largo de tiempo. Aunque el "nivel terapéutico" que se logra en una modalidad dada puede variar, en ciertas modalidades representativas el nivel terapéutico de analgesia del agente que se logra a través de la práctica e los métodos del tema es de un nivel en sangre del agente que está en la escala de desde cerca de 50 ng/ml hasta cerca de 500 ng/ml. El nivel terapéutico para la analgesia que se logra siguiendo una administración dada puede durar por un periodo extenso de tiempo; por ejemplo, desde cerca de 4 hr hasta cerca de 24 horas. En ciertas modalidades, la administración de acuerdo con los métodos del tema da como resultado un perfil de nivel en sangre del agente que se caracteriza por al menos una primera fase caracterizada por un aumento inicial del nivel en sangre a través de un periodo inicial de tiempo en la escala de desde 0.1 hasta cerca de 10 horas, tal como de desde cerca de 0.25 hasta cerca de 8 horas, seguida por una segunda fase que se caracteriza por una disminución gradual en el periodo a lo largo de un periodo extenso de tiempo, por ejemplo, en la escala de desde cerca de 2 horas hasta cerca de 24 horas o más, donde la segunda fase es más larga que la primera fase por al menos cerca de 2 dobleces, tal como por al menos cerca de 5 dobleces o aún de 10 dobleces o más. Una característica de las modalidades de la invención es que el agente se administra como se describe arriba usando una formulación tópica. Como se revisa con más detalle abajo, las modalidades de la invención proporcionan las características de administración de arriba a partir de una formulación tópica que tiene una dosis o cantidad de un agente de metadona que está en la proporción de desde cerca de 0.10% hasta cerca de 30.0% (peso/peso) del agente de metadona, por ejemplo, desde cerca de 0.5% hasta cerca de 15.0% (peso/peso), por ejemplo, desde cerca de 1.0% hasta cerca de 5.0% (peso/peso). En el sentido más amplio, se puede emplear cualquier formulación de metadona tópica conveniente que proporcione la penetración requerida de la metadona en la formulación a través de la superficie de la piel hacia el área meta del sujeto. La formulación tópica puede ser un gel, loción, aerosol, pomada, crema, parche, cinta, emplasto y similar. En ciertas modalidades, la metadona está presente en una matriz, donde las matrices de interés incluyen, pero no se limitan a, matrices macromoleculares tales como matrices elastoméricas termoplásticas, por ejemplo, matrices de copolímero de bloque de estíreno-butadieno-estireno, matrices de copolímero de bloque de estireno-isopreno-estireno, y similares. En ciertas modalidades, las formulaciones tópicas de metadona son aquellas en las que el único agente activo es un agente activo de metadona. Como tales, estas modalidades se caracterizan en que no está presente ningún otro agente activo en las formulaciones tópicas. Las formulaciones tópicas de metadona empleadas en los métodos del tema son formulaciones que incluyen una cantidad efectiva de un agente de metadona, donde, en muchas modalidades, el agente es el único agente activo en la formulación tópica. De acuerdo con ello, como se usa aquí, una "formulación tópica de metadona" y los términos análogos se entienden como una formulación que incluye un agente de metadona y que es capaz de la administración del agente de metadona a un sujeto a través de la superficie de la parte del cuerpo del sujeto. Aunque la cantidad de agente activo n las formulaciones del tema puede variar, en muchas modalidades la cantidad de agente de metadona presente en las formulaciones tópicas es una cantidad que es efectiva para tratar a un sujeto contra el dolor, incluyendo una cantidad efectiva para reducir al menos la frecuencia y/o la intensidad del dolor, esto es, está presente en las formulaciones en al menos una cantidad que reduce el dolor. En ciertas modalidades, la metadona puede estar presente en una cantidad preventiva del dolor tal que la magnitud o la intensidad del dolor no sólo se reduzca, sino que I dolor se elimine por completo, al menos durante un periodo de tiempo, a través de la cantidad de agente activo presente en la formulación. En ciertas modalidades, la cantidad de metadona presente puede ser suficiente para actuar sólo localmente, para actuar sólo sistémicamente, o puede estar en una cantidad que sea suficiente para actuar tanto local como sistémicamente para tratar el dolor. Como se revisó arriba, en muchas modalidades la administración es sistémica. De esta manera, la metadona puede estar en una cantidad suficiente para actuar como un agonista µ-opioide y/o como un antagonista del receptor de N-metil-D-asparatato ("NMDA"), localmente, sistémicamente, o ambas de local y sistémicamente. Las modalidades pueden incluir desde cerca de 0.10% hasta cerca de 0.0% (peso/peso) del agente de metadona, por ejemplo, desde cerca de 0.5% hasta cerca de 15.0% (peso/peso), por ejemplo, desde cerca de 1.0% hasta cerca de 5.0% (peso/peso). Como se mencionó arriba, las formulaciones tópicas de metadona pueden estar en cualquier forma adecuada que permita que el agente de metadona se entregado efectivamente de manera tópica. "Tópica" o "administración tópica" y términos análogos se usan aquí en su significado convencional, para referirse al contacto directo con la superficie del cuerpo, tal como la piel, los ojos, la mucosa y los labios, que puede ser en o sobre cualquier parte del cuerpo incluyendo, pero sin limitarse a la epidermis, cualquier otra epidermis o cualquier otro tejido del cuerpo. La administración tópica o la aplicación significan el contacto directo de la formulación de metadona con el tejido, tal como la piel o la membrana, tal como la córnea, o la mucosa oral, vaginal o bucal. La administración tópica también incluye la aplicación al tejido endurecido tal como los dientes y los apéndices de la piel tales como las uñas y el cabello. En muchas modalidades, las formulaciones tópicas son aquellas que están formuladas para ser aplicadas a una superficie de la piel intacta, queratinizada, de un sujeto. El agente de metadona puede ser formulado en preparaciones tópicas en las formas sólida, semisólida, líquida o gaseosa, tales como, pero sin limitarse a, geles, lociones, emulsiones, cremas, pastas, jaleas, pinturas, polvos, emplastos, pomadas, sprays tales como aerosoles, o puede tener la forma de un portador "finito", esto es, una sustancia que no se extiende que retiene su forma, tal como un parche, un bioadhesivo, ropas y vendajes, por ejemplo, presentes en una superficie en un soporte. Las formulaciones tópicas del tema pueden ser acuosas o no acuosas y pueden ser formuladas como una solución, una emulsión o una suspensión. Las formulaciones tópicas pueden incluir uno o más de un agente penetrante, un espesante, un diluyente, un emulsificante, un auxiliar de dispersión, o un aglutinante. Por ejemplo, una formulación tópica de metadona puede ser formulada con, o para el uso con, un mejorador de la penetración. Los mejoradores de penetración, que incluyen mejoradores químicos de la penetración y mejoradores físicos de la penetración, facilitan la entrega del compuesto a través de la piel y también se les puede llamar de manera intercambiable "mejoradores de la permeación". Los mejoradores físicos de la penetración incluyen, por ejemplo, técnicas electroforéticas tales como ionoforesis, uso de ultrasonido (o "fonoforesis") y similares. Los mejoradores químicos de la penetración son agentes que se administran ya sea antes que, o siguiendo inmediatamente a de la administración del agente activo, que aumentan la permeabilidad de la piel, particularmente del estrato córneo, para proporcionar la penetración mejorada del agente activo a través de la piel. Los compuestos que pueden usarse para mejorar la permeabilidad de la piel incluyen, pero no se limitan a, los sulfóxidos dimetiisulfóxido (DMSO) y decimetilsulfóxido (C-io MSO); éteres, tales como el éter dietileno glicol monoetilo, el oleiléter de dekaoxietileno, y el éter dietileno glicol monometilo; los agentes de superficie tales como laurato de sodio, sulfato de sodio laurilo, bromuro de cetiltrimetilamonio, cloruro de benzalkonio, Poloxámero (231 , 182, 184). Tween (20, 40, 60, 80) y lecitina; las azacicloheptan-2-onas 1 -sustituidas, particularmente la 1-n-dodecilciclazacicloheptan-2-ona; alcoholes, tales como etanol, propanol, octanol, alcohol de bencilo, y similares; petrolatos, tales como jalea de petróleo (petrolato), aceite mineral (petrolato líquido), y similares; ácidos grasos tales como de C8-C-?2 y otros ácidos grasos (por ejemplo, ácido isoesteárico, ácido octanoico, ácido oleico, ácido láurico, ácido valérico); alcoholes grasos de C8-C22 (por ejemplo, alcohol de oleilo, alcohol de lauril) ; esteres de alquilo inferior de ácidos grasos de Cß-C22 y otros ácidos grasos (por ejemplo, oleato de etilo, isopropil miristato, butil estearato, metil laurato, isopropil miristato, isopropil palmitato, metilpropionato, oleato de etilo) ; monoglicéridos de ácidos grasos de C8-C22 (por ejemplo, gliceril monolaurato); éter de polietileno glicol de alcohol de tetrahidrofurfurilo; 2-(2-etoxietoxi)etanol; éter de glicol monometilo; éteres de alquilarilo de óxido de polietileno; éteres de monometilo de óxido de polietileno; éteres de dimetilo de óxido de polietileno; esteres de alquilo diinferior de diácidos de C6-C8 (por ejemplo, diisopropil adipato); etil acetato; éster acetoacético; polioles y esteres de los mismos tales como propileno glicol, etileno glicol, glicerol, butanodiol, polietileno glicol, y monolaurato de polietileno glicol; amidas y otros compuestos de nitrógeno tales como urea, dimetilacetamida (DMA), dimetilformamida (DMF), 2-pirrolidona, N-alquilpirrolidona, por ejemplo, 1-metil-2-pirrolidona; etanol amina, dietanol amina y trietanolamina; terpenos; alcanonas, y ácidos orgánicos, particularmente ácido salicílico y salicilatos, ácido cítrico y ácido succínico. Otros mejoradores químicos y físicos de la penetración se describen, por ejemplo, en Transdermal Delivery of Drugs, A. F. Kydonieus (ED) 1987 CRL Press; Percutaneous Penetration Enhancers, eds. Smit et al. (CRC Press, 1995); Lenneruas et al., J Pharm Pharmacol 2002;54 (4):499-508; Karande et al., Pharm Res 2002; 19(5):655-60; Vaddi et al., J Pharm Sci 2002 Julio; 91 (7):1639-51 ; Ventura et al., J Drug Target 2001 ; 9(5):379-93; Shokri et al., Int J Pharm 2001 ; 228(1-2):99-107; Suzuki et al., Biol Pharm Bull 2001 ; 24(6):698-700; Alberti et al., J Control Reléase 2001 ; 71 (3):319-27; Goldstein et al., Urology 2001 ; 57 (2):301-5; Kiijavainen et al., Eur J Pharm Sci 2000; 10(2):97-102; y Tenjarla et al., Int J Pharm 1999; 192(2):147-58.

Cuando se emplea un mejorador químico de la penetración, el mejorador de la penetración se selecciona para compatibilidad con la metadona, y está presente en una cantidad suficiente para facilitar la entrega de la c metadona a través de la piel de un sujeto. La aplicación tópica de las formulaciones de metadona del tema puede llevarse al cabo a través de una variedad de métodos, incluyendo, pero sin limitarse a, frotación, asperjado, o similares, de una formulación de la invención sobre un área de piel intacta, posicionando una matriz (tal como una matriz macromolecular, por ejemplo una matriz de elastómero termoplástico, y similar) que incluye una cantidad de metadona sobre un área de piel intacta, y similar. Las formulaciones de metadona adecuadas para la administración transdérmica también pueden entregarse por iontoforesis o similar. Como se mencionó arriba, las modalidades incluyen formulaciones tópicas de metadona, formuladas como barras aplicadoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, lociones, cremas, pomadas, pastas, jaleas, pinturas, polvos, sprays tales como aerosoles, emulsiones, emplastos, etc. En ciertas modalidades, las formulaciones de metadona pueden tener la forma de una base adhesiva tal como una base adhesiva sensible a la presión, por ejemplo, una matriz elastomérica termoplástica y similares, por ejemplo, como un parche discreto, bioadhesivo o película o emplasto o similar, adaptado para permanecer en contacto íntimo con una superficie de una parte del cuerpo tal como la epidermis de un sujeto durante un periodo de tiempo. Por ejemplo, esas matrices pueden incluir un componente de base o matriz, por ejemplo, la matriz macromolecular tal como un componente de elastómero termoplástico, donde se retiene una cantidad efectiva de metadona. La base o capa de la matriz pueden asociarse operativamente con un soporte o respaldo. Las modalidades incluyen matrices macromoleculares que incluyen una cantidad efectiva de metadona. La sustancia macromolecular que puede emplearse de acuerdo con el tema de la invención puede ser una sustancia macromolecular natural o bien una sustancia macromolecular sintética. Puede ser adhesiva o no adhesiva, por ejemplo, puede ser inherentemente adhesiva o inherentemente no adhesiva. Si se emplea una sustancia no adhesiva, puede añadírsele un componente adhesivo para impartirle propiedades adhesivas para lograr un nivel adecuado de adhesividad. Los ejemplos de sustancias macromoleculares que pueden emplearse en el tema de la invención incluyen, pero no se limitan a, caucho natural, poliisopreno, polibutadieno, copolímeros de bloque de estireno-isopreno-estireno ("SIS"), copolímeros de bloque de estireno-butadieno-estireno ("SBS"), esteres poliacrílicos, esteres polimetacrílicos, copolímeros de éster metacrílico de éster acrílico, copolímeros de acetato de éster vinilo de acrílico de ácido acrílico, resinas de petróleo, y similares. Estas sustancias macromoleculares pueden usarse solas o en combinación de dos o más, donde en muchas modalidades pueden emplearse como matriz dos o más sustancias macromoleculares. Las matrices son típicamente liberadas fácilmente de la piel sin dolor o irritación apreciables. Aunque las modalidades de las composiciones de matrices que contienen metadona del tema son inherentemente adhesivas a una superficie de la piel, son ventajosamente lo suficientemente cohesivas para ser removidas con facilidad de la superficie de la piel. En muchas modalidades, un elastómero termoplástico es un componente principal de una matriz. El elastómero termoplástico es generalmente un copolímero de bloque que puede ser representado por la siguiente fórmula general: A-B-A o (A-B-)nx donde "A" es sustancialmente un bloque de polímero de compuesto aromático sustituido con monovinilo, "B" es un bloque de polímero de diolefina sustancialmente conjugada, "n" es un entero de desde cerca de 3 hasta cerca de 7, y "X" indica un residuo derivado de un compuesto polifuncional con el cual se combinan cadenas (A-B) de polímero 3-7(n). El copolímero de bloque de la fórmula puede representar un copolímero de bloque TR, un copolímero de bloque radial TR o una mezcla de los mismos en ciertas modalidades. Los compuestos aromáticos de arriba, sustituidos con monovinilo incluyen, pero no se limitan a, estireno, o- o p-viniltolueno, metilestireno y etilestireno. Las diolefinas conjugadas incluyen, pero no se limitan a, 1-3-butadieno, 1 ,3-pentadieno e isopreno. Una combinación de estireno con 1 ,3-butadieno, y una combinación de estireno con isopreno, son combinaciones que pueden emplearse. Las modalidades incluyen matrices del bloque A que puede ser un polímero de estireno, y del bloque B que es un polímero de isopreno o butadieno. El bloque A terminal en el copolímero de bloque de arriba puede estar contenido ahí en una cantidad en la proporción de desde cerca de 10% hasta cerca de 80% por peso del copolímero de bloque, por ejemplo, desde cerca de 14% hasta cerca de 22%. Otros componentes opcionales de una matriz (u otras formulaciones tópicas de metadona) pueden incluir, pero no se limitan a, solventes, resinas, ceras, por ejemplo parafina líquida y similares, antioxidantes, por ejemplo dibutilhidroxitolueno y similares, etc., así como otros componentes opcionales aquí descritos. Por ejemplo, los solventes ejemplares que pueden ser empleados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, N-metil-2-pirrolidona, adipato de diisopropilo, DEET, PEG, Di (glicol de propileno), alcohol deshidratado, agua y similares. En ciertas modalidades, las formulaciones incluyen DEET, donde el DEET está presente en una cantidad en la proporción de desde cerca de 1 hasta cerca de 30%, incluyendo desde cerca de 5 hasta cerca de 25%, incluyendo desde cerca de 5 hasta cerca de 20%, tal como desde cerca de 7.5 hasta cerca de 15%, por ejemplo, 10%. Las resinas de ejemplo que pueden emplearse incluyen, pero no se limitan a, resina alicíclica de hidrocarburo saturado, polibutadieno terminado en hidroxilo, y similares.

En ciertas modalidades, una formulación tópica de metadona que se usa en el tema de la invención puede prepararse a partir de componentes insolubles en agua, o sales de los mismos, tales como emulsiones acuosas de base. En esas modalidades, las formulaciones pueden contener una cantidad suficiente de agente emulsificante farmacéuticamente aceptable para emulsificar el (los) componente(s). Los agentes emulsificantes útiles incluyen, pero no se limitan a, colinas de fosfatidilo, lecitina, y similares. Otros aditivos, tales como los aditivos de ajuste del pH, también pueden incluirse en las formulaciones de metadona. Por ejemplo, los agentes de ajuste del pH incluyen, pero no se limitan a, ácidos, tales como ácido clorhídrico, bases o reguladores, tales como lactato de sodio, acetato de sodio, fosfato de sodio, citrato de sodio, borato de sodio, o gluconato de sodio. Además, pueden usarse conservadores microbiales. Los conservadores microbiales que pueden emplearse incluyen, pero no se limitan a, metilparabeno, propilparabeno y alcohol de bencilo. En ciertas modalidades, una matriz dada puede estar presente sobre una capa de respaldo o soporte. El soporte se hace generalmente de un material flexible que sea capaz de ajustarse con el movimiento del cuerpo humano e incluye, por ejemplo, varias telas no tramadas, telas tramadas, espándex, franela, o un laminado de estos materiales con película de polietileno, película de tereftalato de glicol polietileno, película de cloruro de polivinilo, película de copolímero de acetato de etileno-vinilo, película de poliuretano, y similares. Por "flexible" se entiende que el soporte puede ser curvado o doblado sustancialmente sin romperse, rasgarse, desbaratarse, etc. El soporte puede ser poroso o no poroso, pero típicamente es no poroso. En ciertas modalidades, la capa de respaldo es sustancialmente impermeable para la composición de la matriz, la metadona y los fluidos, por ejemplo, cualquier fluido exudado del sitio de aplicación. Esta impermeabilidad del respaldo aumenta la efectividad y la eficiencia de la composición de la matriz que contiene a la metadona. Por ejemplo, la impermeabilidad sustancial a la metadona sirve para mejorar o aumentar la penetración de la metadona en la piel. Las dimensiones de largo y ancho del soporte son típicamente sustancialmente conmensuradas, incluyendo el conmensurarlo con exactitud, con las dimensiones de largo y ancho de la composición de matriz que contiene a la metadona con la que está asociado. La capa de soporte puede tener un grosor en la escala de desde cerca de 10 µm hasta cerca de 1000 µm, pero puede ser menor a 10 µm y/o mayor a 1000 µm en ciertas modalidades. Además de la composición de matriz que contiene metadona y de la capa de soporte (si está presente), puede posicionarse una película de liberación sobre la superficie de la composición de matriz que contiene metadona opuesta al respaldo que se proporciona para proteger del ambiente a la composición de matriz que contiene metadona. La película de liberación puede ser cualquier material conveniente, donde las películas de liberación representativas incluyen a los poliésteres, tales como PET o PP, y similares. Un sistema de entrega transdérmica del fármaco con matriz/capa de respaldo que contiene metadona, puede ser fabricado usando cualquier protocolo conveniente. Un protocolo conveniente para la fabricación del sistema de entrega transdérmica del fármaco con matriz/capa de respaldo que contiene metadona incluye el preparar una mezcla parecida a una pasta a través del mezclado uniforme de los ingredientes antes mencionados, y luego cubrir la pasta sobre un soporte, seguido del corte del producto resultante al tamaño especificado para obtener el sistema de entrega transdérmica del fármaco con matriz/capa de respaldo que contiene metadona deseado. La cantidad de capa de matriz que contiene metadona presente en una capa de respaldo puede variar, de modo que en ciertas modalidades la cantidad puede estar en la proporción de desde cerca de 500 gramos/metro2 hasta cerca de 10,000 gramos/metro2. La forma del sistema de entrega transdérmica del fármaco con matriz/capa de respaldo que contiene metadona puede variar, donde las formas representativas incluyen, pero no se limitan a, cuadrada, rectangular, oval, circular, triangular, etc. El tamaño de un sistema de entrega transdérmica del fármaco con matriz capa de respaldo que contiene metadona también puede variar, donde en muchas modalidades el tamaño puede estar en la escala de desde cerca de 1 hasta cerca de 1000 cm2 o más, por ejemplo, en ciertas modalidades está en la escala de desde cerca de 10 hasta cerca de 300 cm2, por ejemplo, desde cerca de 20 hasta cerca de 200 cm2, por ejemplo, desde cerca de 130 cm2 hasta cerca de 150 cm2. En ciertas modalidades, el área de la superficie es suficiente para cubrir una parte completa de un sujeto. De acuerdo con ello, el área de la superficie puede estar en la escala de desde cerca de 1000 cm2 hasta cerca de 5000 cm2 o más, donde en ciertas modalidades las dimensiones de un sistema de entrega transdérmica del fármaco con matriz/capa de respaldo que contiene metadona del tema pueden ser de cerca de 1 m por cerca de 1 m. Para una descripción más detallada del protocolo de fabricación, ver por ejemplo la Patente US No. 5,827,529, cuya descripción se incorpora aquí como referencia. Un método de ejemplo para fabricar un sistema de entrega transdérmica del fármaco con matriz/capa de respaldo que contiene metadona incluye el incorporar la metadona en una matriz macromolecular tal como una matriz de copolímero de bloque SIS o similar, y extender la preparación resultante sobre la superficie de una capa de respaldo para proporcionar una capa de matriz que contiene metadona sobre la capa de respaldo. A la matriz que contiene metadona presente sobre la capa de respaldo, se le puede aplicar un delineador o cubierta liberable. El sistema transdérmico resultante puede ser cortado a tamaños menores y/o en varias formas, si se desea. Por ejemplo, una mezcla que contiene uno o una combinación de elastómeros termoplásticos y uno o más de otros componentes tales como los aquí descritos, puede ser calentada para suavizar o fundir la mezcla. Luego la mezcla resultante puede ser enfriada y puede añadirse a la mezcla una cantidad adecuada de metadona y mezclarlas durante un periodo de tiempo para dispersar la metadona a través de la mezcla. La matriz que contiene metadona así obtenida puede entonces ser extendida o cubierta sobre un soporte con el uso de un rodillo médico, un aplicador de rodillo inverso, un aplicador de dado de ranura, un aplicador de cuchillo, y similares, debería notarse que los protocolos de manufactura de arriba son solamente representativos. Cualquier protocolo conveniente que sea capaz de producir un sistema de entrega transdérmica del fármaco con matriz capa de respaldo que contiene metadona del tema de la invención, puede ser empleado. Independientemente de la forma de la formulación tópica de metadona, al practicar los métodos del tema, una formulación tópica de metadona del tema se aplica a la superficie del cuerpo de un sujeto, por ejemplo, una superficie de la piel del sujeto, de una manera suficiente para proporcionar la penetración de una cantidad efectiva de metadona a través de la piel. La formulación tópica de metadona puede ser aplicada directamente sobre la fuente del dolor o directamente a la superficie de la piel asociada con el dolor, o puede no aplicarse directamente sobre la fuente del dolor. En las modalidades en las que se emplea un sistema de entrega transdérmica del fármaco con matriz/capa de respaldo que contiene metadona, primero se remueve el sistema de cualquier empaque que pueda estar presente, y luego se remueve la capa protectora, si está presente, exponiendo así la matriz que contiene metadona. El sistema de entrega transdérmica del fármaco con matriz/capa de respaldo que contiene metadona se posiciona luego sobre una superficie del cuerpo tal como una superficie de la piel de un sujeto. Como se mencionó arriba, en ciertas modalidades lo sistemas de entrega de la matriz que contiene metadona son autoadhesivos, por ejemplo, inherentemente adhesivos, y por lo tanto pueden ser fijados en una posición, por ejemplo, unidos de manera removible a la superficie de la piel, sin en uso de adhesivos adicionales o de otros métodos para mantener la matriz que contiene metadona en su lugar por encima de la formulación. Como se menciona arriba, en ciertas modalidades la formulación tópica puede tener la forma de una crema o similar, y así es dispensada del empaque dispensador en el que se proporciona y es extendida sobre una superficie del cuerpo tal como una superficie de la piel y luego opcionalmente ocluida con una matriz (que puede estar o no presente en un soporte) que no incluya metadona en la matriz, tal como una matriz macromolecular como se describió arriba que carece de cualquier metadona (por ejemplo, una "matriz en blanco"). Esto es, en ciertas modalidades, una capa de matriz que incluye o no incluye metadona puede ser posicionada sobre una superficie de la piel que tiene aplicada una formulación de metadona de manera tópica inmediatamente aplicada a la misma. Una formulación tópica de metadona del tema de la invención puede ser empleada para actuar localmente (periféricamente), sistémicamente, o local y sistémicamente, lo que se determina al menos en parte por la formulación de metadona empleada en particular y similar. De acuerdo con ello, en ciertas modalidades los métodos del tema incluyen I aplicar tópicamente una cantidad efectiva de metadona a una superficie de la piel directamente sobre la fuente del dolor, para tratar a un sujeto para el dolor actuando sólo localmente como un agonista local del mu-opioide y un antagonista local del receptor de NMDA. En ciertas modalidades, los métodos del tema incluyen el aplicar tópicamente una cantidad efectiva de metadona a una superficie de la piel, pero no directamente sobre la fuente del dolor, para tratar al sujeto para el dolor actuando sólo sistémicamente (tal como para resultar en una actividad sistémica baja) como un agonista sistémico del mu-opioide y un antagonista sistémico del receptor NMDA. En otras ciertas modalidades, los métodos del tema incluyen el aplicar tópicamente una cantidad efectiva de un agente de metadona a una superficie de la piel directamente sobre la fuente del dolor, para tratar a un sujeto para el dolor actuando localmente como un agonista local del mu-opioide, localmente como un antagonista del receptor de NMDA, sistémicamente como un agonista del mu-opíoide y sistémicamente como un antagonista del receptor de NMDA. La formulación tópica de metadona también puede aplicarse a cualquier sitio tópico conveniente. Los sitios tópicos de interés incluyen, pero no se limitan a: brazos, piernas, articulaciones, rostro, cuello, torso, etc. La formulación tópica puede ser aplicada a una o a más regiones distintas, dependiendo del origen del dolor. La cantidad de área de superficie sobre la cual se aplica una formulación de metadona puede variar dependiendo de la condición particular del dolor que se esté tratando, del sitio de aplicación, etc. El área de superficie que esté cubierta por la formulación tópica debe ser suficiente para proporcionar la administración efectiva y eficiente de una cantidad deseada de metadona y en cualquiera de las modalidades puede estar en la escala de desde cerca de 1 hasta cerca de 100 cm2 o más, por ejemplo, en ciertas modalidades está en la escala de desde cerca de 10 hasta cerca de 300 cm2, por ejemplo, desde cerca de 20 hasta cerca de 200 cm2, por ejemplo, desde cerca de 130 cm2 hasta cerca de 150 cm2. En ciertas modalidades, el área de la superficie es suficiente para cubrir la parte completa de un sujeto. De acuerdo con ello, el área de la superficie puede estar en la escala de desde cerca de 1000 cm2 hasta cerca de 5000 cm2 o más, donde en ciertas modalidades la superficie sobre la cual se aplica la formulación tópica puede ser de cerca de 1 m por cerca de 1 m. Al practicar los métodos del tema, puede aplicarse una formulación tópica una sola vez o una pluralidad de veces a lo largo de un periodo de tiempo, donde el programa de dosificación puede ser diario, semanal, bisemanal, mensual, etc. Por ejemplo, ciertas formulaciones tópicas pueden ser aplicadas dos o más veces al día, dos o más veces por semana, etc. La cantidad de agente de metadona que se aplica es suficiente para proporcionar la reducción deseada en al menos un aspecto del dolor, por ejemplo frecuencia y/o intensidad del dolor. La cantidad exacta de metadona tópica que se aplica puede determinarse empíricamente, para las soluciones, dispersiones, geles, lociones, cremas y similares, la formulación de metadona se extenderá sobre la región y sobre la misma se aplicará opcionalmente una cubierta, como se mencionó arriba. Para las formulaciones de metadona en la forma de un sistema transdérmico que incluye una matriz tal como una matriz de copolímero de bloque SIS y/o SBS presente en un soporte, un sistema de tamaño apropiado se colocará sobre la región que comprende el sitio de aplicación tal como un sitio de la piel. La formulación se mantiene en su lugar durante un periodo de tiempo suficiente para que ocurra la mejora deseada de los síntomas, por ejemplo, la reducción del dolor. El periodo de tiempo particular durante el cual se mantiene la formulación en el sitio de aplicación depende de una variedad de factores tales como, pero no limitados a, la naturaleza del dolor, el sujeto, por ejemplo la sensibilidad del sujeto a la metadona, etc., pero generalmente la formulación se mantiene en su lugar durante al menos cerca de 30 min., por ejemplo, al menos cerca de 1 hr, por ejemplo, al menos cerca de 4 hr, donde la formulación puede ser mantenida en su lugar durante tanto como cerca de 8 hr hasta cerca de 12 hr o más, y en ciertas modalidades el periodo de tiempo puede tener una duración desde cerca de unas cuantas horas hasta cerca de algunos días o más, por ejemplo, cerca de uno o más días, por ejemplo, cerca de una semana o más. Estos periodos de tiempo pueden representar periodos de tiempo de tratamiento total; esto es, la cantidad total de tiempo que es tratada un área de la piel de acuerdo con los métodos del tema, o puede ser un periodo de tiempo de un primer tratamiento y/o de cualesquiera tratamientos sucesivos a un sitio particular de aplicación, de modo que los tratamientos sucesivos de acuerdo con los métodos del tema puedan realizarse enseguida de un primer tratamiento en un sitio particular de aplicación, por ejemplo, inmediatamente después o luego de haber pasado un periodo de tiempo. Los tratamientos sucesivos pueden incluir la aplicación de una cantidad efectiva de la misma formulación tópica de metadona usada en una aplicación previa, una cantidad efectiva de una dosificación de metadona diferente a la usada en la aplicación previa, una cantidad efectiva de la misma formulación de metadona presente en una forma diferente de formulación tópica (por ejemplo, una crema en vez de un sistema de matriz transdérmico), etc. De acuerdo con ello, en ciertas modalidades inmediatamente o después de que ha transcurrido un periodo de tiempo suficiente, los métodos del tema pueden repetirse una o más veces de modo que pueda aplicarse a un sitio de aplicación una formulación tópica de metadona (que puede ser la misma formulación de metadona o una diferente a la previamente usada). Por ejemplo, cuando se emplean los sistemas de entrega transdérmica del fármaco con matriz/capa de respaldo que contiene metadona, la cantidad de tiempo en la que un sistema de entrega transdérmica del fármaco con matriz/capa de respaldo que contiene metadona puede ser reemplazado con otro, por ejemplo, en el transcurso de un día, puede ser de desde cerca de 1 vez hasta cerca de 2 veces, y en ciertas modalidades un sistema de entrega transdérmica del fármaco con matriz/capa de respaldo que contiene metadona puede ser reemplazado más de dos veces en un día. Por ejemplo, en ciertas modalidades un sistema puede ser cambiado cerca de una vez cada 24 horas, aproximadamente. En ciertas modalidades, un sistema puede ser usado solamente durante las horas de trabajo y se remueve para dormir. Las modalidades incluyen la disminución gradual a lo largo del tiempo de la fuerza de la metadona empleada, aplicando cantidades disminuidas de metadona al sujeto. Por ejemplo, usar un sistema de una primera cantidad de dosificación de metadona durante un periodo de tiempo (o una pluralidad de tales sistemas), por ejemplo, cada día durante cerca de 1 hasta cerca de 4 meses, y luego un segundo sistema, o un sistema de menor fuerza de metadona (o una pluralidad de tales sistemas), que puede ser seguido por un tercer sistema o un sistema de menor fuerza de metadona (o una pluralidad de tales sistemas), etc., donde la cantidad efectiva de metadona que se entrega a un sujeto se disminuye gradualmente a lo largo del tiempo usando formulaciones de metadona con cantidades variables de metadona. En las modalidades en las que se usa un sistema de entrega transdérmica del fármaco con matriz/capa de respaldo que contiene metadona, el sistema de entrega transdérmica del fármaco con matriz/capa de respaldo que contiene metadona es removido del sitio de aplicación una vez que ha transcurrido una cantidad suficiente de tiempo (y se reemplaza con otra u otras formulaciones de metadona, si se desea). La naturaleza del sistema de entrega transdérmica del fármaco con matriz/capa de respaldo que contiene metadona permite que sea removido fácilmente y de manera no traumática del sitio de aplicación, simplemente desprendiendo el sistema de entrega transdérmica del fármaco con matriz/capa de respaldo que contiene metadona del sitio. Cuando se remueve, el sistema de entrega transdérmica del fármaco con matriz/capa de respaldo que contiene metadona se remueve intacto, esto es, el sistema de entrega transdérmica del fármaco con matriz/capa de respaldo que contiene metadona no deja residuos en el sitio. Una característica de los métodos del tema es que, a la aplicación de la composición tópica de metadona, el agente de metadona ahí presente penetra la superficie del cuerpo tal como la superficie de la piel para lograr el resultado deseado, por ejemplo, tratar al sujeto para el dolor. Las modalidades del tema de la invención incluyen uno o más pasos adicionales, por ejemplo, diagnosticar al sujeto como un sujeto con la necesidad de administración de un agente de metadona. En ciertas modalidades, la formulación tópica que se emplea es una que ha sido almacenada durante un periodo extenso de tiempo, por ejemplo, al menos cerca de 1 mes o más, al menos cerca de 2 meses o más, al menos cerca de 3 meses o más, al menos cerca de 4 meses o más, al menos cerca de 5 meses o más, al menos cerca de 6 meses o más, al menos cerca de 9 meses o más, al menos cerca de 12 meses o más, al menos cerca de 24 meses o más, etcétera, bajo condiciones estándar de almacenamiento, por ejemplo, como se reportan en la Sección Experimental de abajo, o condiciones que se consideran en la técnica como análogas a las mismas. Para las condiciones representativas, ver también la Sección Experimental, abajo (por ejemplo, a una temperatura de cerca de 25°C +/-2°C). Una formulación dada se considera establemente almacenada si la cantidad de agente activo después del periodo de tiempo de almacenamiento es de al menos cerca de 85%, tal como al menos de cerca de 90%, incluyendo al menos cerca de 95%, por ejemplo, como se determina usando el protocolo HPLC descrito en la Sección Experimental de abajo.

Utilidad Las aplicaciones de los métodos del tema incluyen el administrar tópicamente una cantidad efectiva, esto es, una cantidad terapéuticamente efectiva, de una metadona a un sujeto. Por "cantidad efectiva" y términos análogos se entiende una dosificación suficiente para lograr el resultado deseado, por ejemplo, tratar al sujeto para el dolor durante un periodo de tiempo. La cantidad efectiva variará con la edad y la condición física del sujeto, el tipo y la severidad del dolor que se está tratando, la duración del tratamiento, la naturaleza de cualquier tratamiento concurrente, la forma de la formulación de metadona, el portador farmacéuticamente aceptable que se use, si se usa, y los factores análogos dentro del conocimiento y la experiencia de aquellos experimentados en la técnica. Las dosificaciones pueden determinarse de acuerdo con los procedimientos farmacológicos de rutina conocidos por los experimentados en la técnica. La frecuencia de la administración de las formulaciones tópicas de metadona del tema puede tener un lapso de desde cerca de 1 vez al día hasta múltiples veces al día, por ejemplo, cerca de 2 veces o más por día o como sea necesario para tratar o prevenir, controlar o manejar de otra forma el dolor, por ejemplo, al menos reducir la frecuencia y/o la intensidad del dolor durante un periodo de tiempo. La duración de la terapia depende del tipo de dolor tratado, etc., y puede ser desde tan poco como cerca de 24 horas (o menos en algunas modalidades) hasta tanto como la vida del sujeto. La invención arriba descrita encuentra uso en una variedad de diferentes aplicaciones, que incluyen, pero no se limitan a: tratamiento de una variedad de diferentes condiciones, por ejemplo, adicción a fármacos, dolor, etc., donde se emplean los métodos del tema en muchas modalidades representativas para tratar a un sujeto que sufre de dolor. Los métodos del tema pueden emplearse para tratar una variedad de diferentes tipos de dolor que incluyen, pero no se limitan a, dolor neuropático, dolor nociceptivo, dolor inflamatorio, dolor agudo, dolor crónico, dolor por cáncer, y otros tipos de dolor. Los métodos del tema también pueden usarse como un tratamiento seguro y eficaz para el retiro y la dependencia de narcóticos, por ejemplo, para tratar a un sujeto por adicción a opioides tal como la adicción a la heroína y similares. Una variedad de sujetos son tratables con los métodos del tema.

Generalmente esos sujetos son "mamíferos", término que se usa ampliamente para describir organismos que están dentro de la clase mammalia. Es de interés el tratamiento de primates con los métodos del tema (por ejemplo, humanos, chimpancés y monos), donde los métodos del tema son particularmente adecuados para su uso en el tratamiento de humanos que sufren de dolor neuropático, dolor nociceptivo, dolor inflamatorio, dolor agudo, dolor crónico, dolor por cáncer, y otros tipos de dolor, como se describió arriba.

Como se mencionó arriba, el tema de la invención encuentra uso en el tratamiento del dolor. Por "tratamiento" y términos análogos se entiende al menos una mejora del dolor durante un periodo de tiempo, donde mejora se usa en un sentido amplio para referirse a al menos una reducción en la magnitud o la intensidad y/o la frecuencia del dolor como se evalúa de acuerdo con la herramienta de evaluación del dolor comúnmente conocida como el protocolo de Registro de Alivio del Dolor (donde 0 es el peor dolor; 1 es sin cambio; 2 es mejoría ligera; 3 es mejoría moderada; 4 es mucha mejoría; 5 es alivio completo). En muchas modalidades, la magnitud de la reducción en la intensidad del dolor puede ser de al menos cerca del 10% (alivio ligero), por ejemplo, de al menos cerca de 25% (alivio ligero-moderado), por ejemplo, de al menos cerca de 50% (alivio moderado), donde la magnitud de la reducción puede ser tanta como de 75%, cerca de 80%, cerca de 95% o mayor (mucho alivio), incluyendo un cese completo del dolor (alivio total). El periodo de tiempo puede variar, donde en ciertas modalidades el periodo de tiempo puede ser de desde cerca de 1 hora hasta cerca de 24 horas o mayor, por ejemplo, un periodo de tiempo puede ser de cerca de 3 horas, por ejemplo, de al menos cerca de 6 horas en ciertas modalidades, por ejemplo, de al menos cerca de 12 horas o mayor, por ejemplo, de cerca de 16 horas, de cerca de 24 horas, o más. Como se usa aquí, el tratamiento también incluye situaciones en las que el dolor se inhibe por completo, por ejemplo, se previene que ocurra, o se detiene, por ejemplo, termina, de modo que el sujeto ya no padece la condición patológica, al menos durante un periodo de tiempo. Como tal, la aplicación y el mantenimiento de la formulación tópica de metadona, como se describe arriba, da como resultado al menos una mejora o reducción en la magnitud y/o la frecuencia del dolor, incluyendo un cese o remoción completos del dolor durante un periodo de tiempo, por ejemplo, durante cerca de 1 hora o más, por ejemplo, un periodo de tiempo que puede ser de cerca de 3 horas, por ejemplo, de al menos cerca de 6 horas en ciertas modalidades, por ejemplo, de al menos cerca de 12 horas o más, por ejemplo, de cerca de 16 horas, de cerca de 24 horas, o más. En muchas modalidades, la intensidad del dolor asociado es al menos reducida, mientras que en ciertas modalidades el dolor puede ser completamente eliminado o inhibido, por ejemplo, se previene que ocurra, o se detiene, por ejemplo, se termina, de modo que el sujeto ya no padece el dolor, al menos durante un periodo de tiempo que puede ser de cerca de 3 horas, por ejemplo, al menos de cerca de 6 horas en ciertas modalidades, por ejemplo, de al menos cerca de 12 horas o más, por ejemplo, de cerca de 16 horas, de cerca de 24 horas, o más.

Formulaciones tópicas de metadona También se proporcionan formulaciones tópicas de metadona que incluyen una cantidad efectiva de un agente activo de metadona, como se describió arriba, donde las formulaciones tópicas de metadona están presentes en una configuración que se diseña para su uso en el tratamiento del dolor de acuerdo con los métodos del tema. Por ejemplo, las formulaciones tópicas de metadona pueden tener la forma de un gel, loción, spray, pintura, pomada, crema, parche, cinta, emplasto y similar, como se describió arriba. En ciertas modalidades, las formulaciones de metadona están presentes como una matriz macromolecular, donde las matrices de interés incluyen, pero no se limitan a, matrices de elastómero termoplástico tales como matrices de copolímero de bloque de estireno-butadieno-estireno, matrices de copolímero de bloque de estireno-isopreno-estireno y similares, que pueden estar presentes sobre una capa de respaldo. En ciertas modalidades, la metadona es el único agente activo presente en la preparación tópica y en otras modalidades puede estar presente más de un agente activo (la metadona y uno o más de otros agentes activos). Las modalidades incluyen sistemas de entrega transdérmica del fármaco con matriz/capa de respaldo que contiene metadona y estructuras análogas a las que se da forma específicamente con respecto a la locación epidermal meta de su aplicación pretendida, por ejemplo, para cubrir el área de superficie requerida de la locación meta como se describió arriba, por ejemplo, como forma rectangular, cuadrada, redonda, oval u otra forma configurada para cubrir un sitio de aplicación meta de la superficie de la piel de una manera que se describe arriba. La cantidad de metadona activa presente en la formulación puede variar dependiendo de la naturaleza de la formulación, pero en muchas modalidades puede estar en la proporción de desde cerca de 0.1 % hasta cerca de 30.0% (peso/peso), por ejemplo, desde cerca de 0.5% hasta cerca de 15.0% (peso/peso), por ejemplo de desde cerca de 1.0% hasta cerca de 5.0% peso/peso.

Equipos También se proporcionan equipos para practicar los métodos del tema. Los equipos del tema pueden variar mucho respecto de los componentes que incluyen. El equipo del tema incluye al menos una formulación tópica de metadona para usarse el practicar los métodos del tema. La formulación tópica de metadona puede estar en cualquier forma adecuada, por ejemplo, un gel, loción, spray, pomada, crema, parche, pintura, cinta, emplasto y similar, como se describe arriba. En ciertas modalidades, un equipo puede incluir formulaciones de metadona en forma de una matriz macromolecular, tal como metadona incluida en una matriz de elastómero termoplástico, pro ejemplo, matriz de copolímero de bloque estireno-butadieno-estireno, matriz de copolímero de bloque estireno-isopreno-estireno, y similares, que pueden estar presentes en una capa de respaldo, y que se describieron arriba. En ciertas modalidades, un equipo puede incluir la formulación tópica de metadona y una matriz macromolecular tal como una matriz de elastómero termoplástico y similar, por ejemplo matriz de copolímero de bloque estireno-butadieno-estireno, matriz de copolímero de bloque estireno-isopreno-estireno, y similares, de modo que la matriz no incluya nada de metadona (esto es, la matriz puede ser una "matriz de metadona en blanco").

La cantidad de la formulación tópica de metadona que se proporciona en un equipo puede ser suficiente para una aplicación única o para aplicaciones múltiples. Por ejemplo, donde la formulación está presente como una crema o similar, puede proporcionarse una cantidad adecuada para aplicaciones múltiples, por ejemplo, empacadas en un contenedor único, por ejemplo, un único tubo, botella, frasco, y similar, o una o empacadas individualmente en frascos, tubos, y similares, separados. Cuando la formulación tiene la forma del sistema de entrega transdérmica del fármaco con matriz/capa de respaldo que contiene metadona, pueden proporcionarse en un equipo una pluralidad de sistemas de entrega transdérmica del fármaco con matriz/capa de respaldo que contiene metadona, cada uno empacado de forma individual. En las modalidades que tienen más de un sistema de entrega transdérmíca del fármaco con matriz/capa de respaldo que contiene metadona, un gran número de sistemas de entrega transdérmica del fármaco con matriz/capa de respaldo que contiene metadona pueden sellarse juntos dentro de un mismo empaque. Sin embargo, típicamente cada sistema de entrega transdérmica del fármaco con matriz/capa de respaldo que contiene metadona presente en el equipo es sellado en un empaque individual de modo que un sistema de entrega transdérmica del fármaco con matriz/capa de respaldo que contiene metadona pueda ser removido de su empaque y usado mientras que el empaque de cualquier otro sistema de entrega transdérmica del fármaco con matriz/capa de respaldo que contiene metadona del equipo permanece intacto o sin abrir. Cuando se proporciona un número de sistemas (o de otra forma de formulación tópica de metadona), la dosificación de la metadona puede variar, por ejemplo, para la aplicación de una cantidad decreciente de metadona a un sujeto a lo largo del tiempo. Algunos o todos los componentes de los equipos del tema pueden ser empacados en un empaque adecuado para mantener la esterilidad. En muchas modalidades de los equipos del tema, los componentes del equipo son empacados en un elemento contenedor del equipo para hacer una unidad única, fácilmente manejable, donde el elemento contenedor del equipo, por ejemplo, una caja o estructura análoga, pueda ser o no un contenedor hermético, por ejemplo, para preservar más la esterilidad de algunos o de todos los componentes del equipo. Los equipos del tema pueden incluir instrucciones sobre cómo usar las formulaciones tópicas de metadona para entregar la metadona a un sujeto para tratar el dolor. Las instrucciones pueden ser grabadas en un medio o substrato adecuado de grabación. Por ejemplo, las instrucciones pueden ser impresas en un substrato, tal como papel o plástico, etc. Como tales, las instrucciones pueden estar presentes en los equipos como un inserto en el paquete, en la etiqueta del contenedor del equipo o en los componentes del mismo (por ejemplo, asociadas con el empaque o con el subempaque) etc. En otras modalidades, las instrucciones están presentes como un archivo de datos de almacenamiento electrónico presente en un medio adecuado legible por computadora, por ejemplo, CD-ROM, dískette, etc. En otras modalidades, las instrucciones reales no están presentes en el equipo, sino que se proporcionan los medios para obtener las instrucciones desde una fuente remota, por ejemplo, a través de Internet. Un ejemplo de esta modalidad es un equipo que incluye una dirección electrónica en la que pueden verse las instrucciones y/o desde la cual pueden descargarse las instrucciones. Igual que con las instrucciones, estos medios para obtener las instrucciones están grabados en un substrato adecuado. Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo de ilustración y no a modo de limitación.

Experimentos Los siguientes ejemplos se ponen más adelante para proporcionar a aquellos con experiencia ordinaria en la técnica una discusión y una descripción completas de cómo hacer y usar la presente invención, y no están diseñados para limitar la competencia de lo que los inventores consideran su invención. Se han hecho esfuerzos para asegurar la precisión con respecto de los números usados (por ejemplo cantidades, temperatura, etc.), pero deben considerarse algunos errores y desviaciones experimentales. A menos que se indique de otra forma, las partes son partes por peso, el peso molecular es el peso molecular promedio, la temperatura es en grados centígrados, y la presión es igual a o cercana a la atmosférica. 1. Solubilidad y estabilidad de la metadona en diferentes solventes. En este experimento, se evaluó la solubilidad de la metadona en un número de diferentes solventes. Los solventes evaluados fueron aceite mineral, N-metil-2-pirrolidona, adipato de diisopropilo, DEET, PEG, Di (glicol propileno), alcohol deshidratado y agua. La solubilidad de las soluciones se evaluó a las 3 horas, 6 horas, 24 horas y 48 horas. También se evaluó la estabilidad de las soluciones.

Resultados. Solubilidad Estabilidad Los cuadros 1A-1 E muestran los resultados de la estabilidad de la metadona en varios solventes durante un periodo de tiempo, en donde el cuadro 1A reporta los resultados del tiempo 0, el cuadro 1 B reporta los resultados a un mes, el cuadro 1 C reporta los resultados a los dos meses, el cuadro 1 D reporta los resultados a los tres meses y el cuadro 1 E reporta los resultados a los seis meses. Las muestras se almacenaron a 40°C/75% RH. Se realizó una prueba HPLC.

CUADRO 1A concentración encontrada n promedio (mg/ml) es /ml) (mg/ml) (pttabilidad (mg ísu/pesu) N-metil-2-pirrolidona S1 1.0% 9.98 10.1 10.0 S1 1.0% 10.1 S2 1.0% 10.0 10.1 S2 1.0% 9.99 Adipato de düsopropilo S1 1.0% 9.59 9.59 9.57 S1 1.0% 9.59 S2 1.0% 9.51 9.55 S2 1.0% 9.59 DEET (97%) S1 1.0% 8.84 8.84 8.84 S1 1.0% 8.84 S2 1.0% 8.91 8.85 S2 1.0% 8.79 Di (propilenglicol) S1 1.0% 10.4 10.3 10.1 S1 1.0% 10.1 S2 1.0% 10.0 10.0 S2 1.0% 10.0 Alcohol deshidratado S1 1.0% 7.68 7.70 7.67 S1 1.0% 7.72 S2 1.0% 7.65 7.65 S2 1.0% 7.65 CUADRO 1B Prueba a un mes de muestras de metadona/solvente para evaluación de la estabilidad Solvente Muestra Concentra Concentraci Concentración % de No. ción inicial ón promedio (mg/ml) encontrada (mg/ml) (mg/ml) N-metil-2-pirrolidona S1 10.0 5.88 5.87 58.7 S2 5.86 Adipato de diisopropilc i S1 9.57 9.56 9.66 101 S2 9.76 DEET (97%) S1 8.84 8.92 9.04 102 S2 9.15 Di (propilenglicol) S1 10.1 9.57 9.60 95.0 S2 9.62 Alcohol deshidratado S1 7.67 7.84 7.78 101 S2 7.72 CUADRO 1C Prueba a dos meses de muestras de metadona/solvente para eval uación I de la estabilidad Solvente Muestra Concentr Concentraci Concentraci % de No. ación ón ón promedio inicial encontrada (mg/ml) (mg/ml) (mg/ml) Adipato de diisopropilo S1 9.57 9.42 9.35 97.7 S2 9.28 DEET (97%) S1 8.84 8.42 8.45 95.6 S2 8.48 Di (propilenglicol) S1 10.1 9.63 9.79 96.9 S2 9.95 Alcohol deshidratado S1 7.67 7.47 7.54 98.2 S2 7.60 ( :UADRO 1D Prueba a tres meses de muestras de metadona/solvente para evaluación de la estabilidad Solvente Muestra No. Concentrad Concentración Concentración % de ón inicial encontrada promedio (mg/ml) (mg/ml) (mg/ml) Adipato de S1 9.57 9.40 9.41 98.3 diisopropilo S2 9.41 S1 8.84 9.08 9.02 102 DEET (97%) S2 8.95 S1 10.1 9.65 9.60 95.0 Di (propilenglicol) S2 9.54 S1 7.67 7.53 7.52 98.0 Alcohol S2 7.50 deshidratado CUADRO 1E Prueba a seis meses de muestras de metadona/solvente para eva luación de la estabilidad Solvente Muestra No. Concentración Concentración Concentraci % de inicial encontrada ón promedio (mg/ml) (mg/ml) (mg/ml) Adipato de S1 9.57 9.46 9.44 98.6 diisopropilo S2 9.42 S1 8.84 8.46 8.49 96.0 DEET (97%) S2 8.52 S1 10.1 9.68 9.66 95.6 Di (propilenglicol) S2 9.64 S1 7.67 7.46 7.59 97.7 Alcohol S2 7.52 deshidratado Conclusiones Los resultados de arriba demuestran la necesidad de que la metadona esté en solución para pasar a través de la piel. El sistema solvente/portador usado para este propósito debe tener la capacidad de solvatar suficiente metadona para el efecto deseado, y al mismo tiempo proporcionar un medio estable para el fármaco dentro de la forma de dosificación. Los datos de solubilidad y los datos de estabilidad demuestran la capacidad de ciertos solventes que pueden ser usados en la composición de una forma de dosificación para la metadona.

II. Concentraciones de metadona en plasma de rata -administración tópica versus invección intravenosa.

A. Estudio 1 i. Propósito El propósito de este estudio fue evaluar la farmacoquinesis de la solución de metadona enseguida de las aplicaciones intravenosa y tópica en una rata. ¡i. Diseño experimental Artículos de prueba: Artículo de prueba 1 : Metadona de Teikoku Pharma USA, Inc. Artículo de prueba 2: Solución de metadona-adipato de diisopropilo (23.9%) de Teikoku Pharma USA, Inc. Artículo de prueba 3: Solución metadona-DEET (10%) de Teikoku Pharma USA, Inc.

Preparación de la muestra y procedimiento de dosificación: Para el Grupo A, se preparó una solución de 0.5 mg/ml de metadona, disolviendo 1.3 mg de polvo de metadona en 2.6 ml de Inyección de cloruro de sodio (0.9%), USP. El pH de la solución se ajustó a 5 con HCl 1 N y NaOH 1 N para disolver la base libre de metadona. El artículo de prueba se administró vía intravenosa (IV) a través de la vena del rabo a los animales del Grupo A. La inyección se realizó lentamente. Una almohadilla de gasa (1x1 cm) saturada con 0.2 ml del artículo de prueba apropiado se aplicó al sitio sujeto en la espalda de los animales en los Grupos 2 y 3. La almohadilla de gasa fue asegurada con cinta de oclusión. El animal fue envuelto en gasa, la que se aseguró en su sitio con cinta porosa Zonas. Colección de sangre: se colectó sangre (0.5 ml) en tubos de heparina de sodio en los puntos apropiados del tiempo. Las muestras fueron centrifugadas a aproximadamente 2800 rpm a 2-8 grados Celsius durante aproximadamente 15 minutos. Se colectó el plasma.

Resultados BQL = por debajo del límite de cuantificación (1.00 ng/ml) La Figura 1A proporciona una representación gráfica de los resultados de arriba. iv. Conclusiones Estos datos demuestran que la metadona es entregada a través de la piel de una rata en proporciones suficientes para proporcionar niveles sistémicos de metadona que se sabe que provocan analgesia, y al mismo tiempo esta aplicación tópica no fue irritante de la piel de la rata durante el tiempo de aplicación.

B. Estudio 2 i. Propósito El propósito del estudio fue evaluar la farmacoquinesis de la solución de metadona enseguida de las aplicaciones intravenosa y tópica en una rata. ii. Diseño experimental Artículos de prueba: Artículo de prueba 1 : Metadona de Teikoku Pharma USA, Inc.

Artículo de prueba 2: Solución de metadona-adipato de diisopropilo (23.9%) de Teikoku Pharma USA, Inc. Artículo de prueba 3: Solución metadona-DEET (10%) de Teikoku Pharma USA, Inc.

Preparación de la muestra y procedimiento de dosificación: Para el Grupo A, se preparó una solución de 0.5 mg/ml de metadona, disolviendo 1.3 mg de polvo de metadona en 2.6 ml de Inyección de cloruro de sodio (0.9%), USP. El pH de la solución se ajustó a 5 con HCl 1 N y NaOH 1 N para disolver la base libre de metadona. El artículo de prueba se administró vía intravenosa (IV) a través de la vena del rabo a los animales del Grupo A. La inyección se realizó lentamente. Una almohadilla de gasa (1x1 cm) saturada con 0.2 ml del artículo de prueba apropiado se aplicó al sitio sujeto en la espalda de los animales en los Grupos 2 y 3. La almohadilla de gasa fue asegurada con cinta de oclusión. El animal fue envuelto en gasa, la que se aseguró en su sitio con cinta porosa Zonas. Colección de sangre: se colectó sangre (0.5 ml) en tubos de heparina de sodio en los puntos apropiados del tiempo. Las muestras fueron centrifugadas a aproximadamente 2800 rpm a 2-8 grados Celsius durante aproximadamente 15 minutos. Se colectó el plasma. iii. Resultados Estos resultados también se proporcionan en las Figuras 1 B y 1 C. iv. Conclusiones Los resultados de arriba demuestran la reproducibilidad de los datos del experimento anterior (Estudio 1 de arriba) y confirman la ausencia de irritación y la entrega de una cantidad suficiente de metadona para proporcionar una respuesta analgésica.

III. Estudio Farmacocinético - Formulación de metadona en plasma humano Estudio A i. Propósito El propósito de este estudio fue evaluar la farmacoquinesis de la solución de metadona después de las aplicaciones tópicas a un humano. ii. Diseño experimental Articulo de prueba: solución metadona-DEET (10.2%) Protocolo: Se disolvieron 50 mg de base libre de metadona en 450 mg de DEET para producir la solución de la muestra. Luego se remojó un KIMWIPE (Kimberly-Clark) de 7 cm x 7 cm de tamaño con 500 mg de la solución de prueba. Luego el KIMWIPE mojado con la solución de prueba fue aplicado sobre una pierna humana en el área frontal por arriba de la rodilla.

Sobre el KIMWIPE se colocó una hoja de aluminio. Sobre la hoja de aluminio se puso un adhesivo para sujetar el dispositivo en su lugar sobre la pierna de un humano masculino de 100 Kg.

Número de muestra de plasma Punto del tiempo de colección de sangre H1 0 H2 4 horas H3 11 horas 50 minutos H4 22 horas 15 minutos iii. Resultados Concentraciones de metadona en muestras de plasma humano Muestra (ng/mO La coagulación de la muestra no se previno de manera suficiente y H1 por lo tanto no se realizó ningún análisis para la colección a las 0 horas H2 Por debajo del límite de cuantificación (1.00 ng/ml) H3 3.50 ng/ml H4 9.86 ng/ml iv. Conclusiones Los resultados de este experimento confirman que la metadona es sustancialmente absorbida a través de la piel intacta a partir de una solución al 10% en DEET. Además, demuestran la ausencia de irritación para un humano después de una aplicación de un día de la composición tópica de metadona a la piel.

Estudio B Concentraciones de metadona en las muestras de plasma humano Información de la Concentración Punto de tiempo de muestra (ng/ml) colección de sangre (hr) 1 5.36 12 2 4.95 18 3 2.24 139.5 Formulación usada Contenido Peso % Copolímero estireno-isopreno-estireno 15 Éster hidrogenado de rosin glicerol, KE311 10 Resina alicíclica de hidrocarburo saturado, P100 30 Parafina líquida 30 Metadona 10 DEET 5 Protocolo 25 mg de base libre de metadona en parche de 5 x 5 cm. El tiempo de aplicación fue de 12 horas. El parche se aplicó en una pierna izquierda humana del lado de adentro arriba de la rodilla. El sujeto era un hombre malayo de 55 kg.

IV. Datos de estabilidad adicionales.

A. Protocolo.

Se analizaron tres muestras de un parche tópico de la formulación F6 de metadona con un área de superficie de 2x2 cm, usando el método HPLC. El análisis de cada muestra se repitió una vez para asegurar la precisión.

Formulación F6 F6 Contenido Peso % SIS 20 KE311 25 P100 15 parafina líquida 25 Metadona 10 DEET 5 ' Total 100 Condiciones HPLC: Columna: analítica Dionex Acclaim 120, C18, 3um Fase móvil: 40% acetonitrilo, 60% regulador de fosfato de potasio con pH = 3.1 , ajustado Relación de flujo: 1 ml/min Horno de la columna: 40°C Detector: 210 nm C. Resultados La estabilidad de la formulación del parche a 3 meses a temperatura ambiente tiene una recuperación promedio de 96.2%, asumiendo recuperación del 100% para las muestras iniciales. Los resultados de estabilidad de la fórmula a 6 meses a temperatura ambiente muestran un valor similar en la recuperación. Se encontró que la recuperación promedio para el periodo de 6 meses fue de 96.4%.

Fórmí Recuperación Muestra Condición # % 1 F6 #1 / temperatura ambiente 3 meses 94.3 1 repite F6 #1 / temperatura ambiente 3 meses 93.7 2 F6 #2 / temperatura ambiente 3 meses 96.6 2 repite F6 #2 / temperatura ambiente 3 meses 97.0 3 F6 #3 / temperatura ambiente 3 meses 97.5 3 repite F6 #3 / temperatura ambiente 3 meses 98.0 4 F6 #1 / temperatura ambiente 3 meses 97.0 4 repite F6 #1 / temperatura ambiente 3 meses 96.3 5 F6 #2 / temperatura ambiente 3 meses 95.2 5 repite F6 #2 / temperatura ambiente 3 meses 95.6 6 F6 #3 / temperatura ambiente 3 meses 96.8 6 repite F6 #3 / temperatura ambiente 3 meses 97.3 Es evidente a partir de los resultados y la discusión de arriba que los métodos del tema proporcionan un método mejorado para tratar el dolor, dolor que puede ser tratado a través de la acción directa sobre los µ-receptores en el sitio del dolor. La invención arriba descrita proporciona numerosas ventajas incluyendo la facilidad de uso y las maneras efectiva y eficiente de entregar tópicamente la metadona a un sujeto para tratar al sujeto para el dolor. La invención del tema proporciona la penetración rápida de una cantidad efectiva de metadona a través de la superficie de la piel, proporcionando con ello un rápido alivio del dolor. Los métodos del tema también proporcionan una alternativa de dosis baja para la administración sistémica de metadona. De este modo, la invención del tema representa una contribución significativa a la técnica. Todas las publicaciones y patentes citadas en esta especificación están incorporadas aquí como referencia, como si cada publicación o patente individual fuera específica e individualmente indicada para ser incorporada como referencia. La mención de cualquier publicación es para su discusión antes de la fecha de presentación y no debe considerarse como una admisión de que la presente invención no tiene el derecho de anteceder a esa publicación en virtud de la invención anterior. Aunque la invención precedente se ha descrito con algún detalle a modo de ilustración y ejemplo para el propósito de claridad de comprensión, es fácilmente aparente para aquellos de experiencia ordinaria en la técnica, a la luz de las enseñanzas de esta invención, que pueden hacerse ciertos cambios y modificaciones a la misma sin apartarse del espíritu o de la competencia de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (23)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un método para administrar un agente de metadona a un sujeto, comprendiendo el método: aplicar tópicamente a una superficie de la piel del sujeto una formulación que comprende un agente de metadona como el único agente activo presente en la formulación para administrar el agente de metadona al sujeto.

2.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la formulación comprende una matriz de elastómero termoplástico.

3.- El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque la matriz es una matriz de copolímero de bloque de estireno-butadieno-estireno o una matriz de copolímero de bloque de estireno-isopreno-estireno.

4.- El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque la matriz es autoadhesiva.

5.- El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque la matriz está presente sobre una capa de respaldo.

6.- El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque la capa de respaldo es sustancialmente impermeable al compuesto.

7.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la formulación comprende desde cerca de 0.1 % hasta cerca de 30.0% (peso/peso) del agente de metadona.

8.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el método es un método para tratar al sujeto para el dolor.

9.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la formulación tópica es una crema, gel, pomada o loción.

10.- Un método para administrar metadona a un sujeto, comprendiendo el método: (a) poner en contacto una superficie de la piel del sujeto con una matriz elastomérica termoplástica que comprende al agente de metadona; y (b) mantener la matriz sobre esa superficie de la piel durante un periodo de tiempo suficiente para que el agente de metadona sea entregado al sujeto.

11.- El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la matriz es una matriz de copolímero de bloque de estireno-butadieno-estireno o una matriz de copolímero de bloque de estireno-isopreno-estireno.

12.- El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque la matriz es autoadhesiva.

13.- El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la matriz está presente sobre una capa de respaldo.

14.- El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque la capa de respaldo es sustancialmente impermeable al agente farmacológico.

15.- El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el agente de metadona está presente en la matriz en una cantidad que está en una proporción de desde cerca de 0.1 % hasta cerca de 30.0% (peso/peso).

16.- El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque este método es un método para tratar al sujeto para el dolor.

17.- Una matriz de elastómero termoplástico que comprende un agente de metadona.

18.- La matriz de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque la matriz es una matriz de copolímero de bloque de estireno-butadieno-estireno o una matriz de copolímero de bloque de estireno-isopreno-estireno.

19.- La matriz de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque la matriz es autoadhesiva.

20.- La matriz de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque la matriz está presente sobre una capa de respaldo.

21.- La matriz de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque esa capa de respaldo es sustancialmente impermeable a la metadona.

22.- La matriz de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque la metadona que está presente en la matriz, lo está en una cantidad dentro de la proporción de desde cerca de 0.1 % hasta cerca de 30.0% (peso/peso).

23.- Un equipo que comprende: (a) una formulación tópica de metadona que comprende un agente de metadona, en donde dicha metadona es el único agente activo presente el esa formulación; y (b) las instrucciones para practicar el método de conformidad con la reivindicación 1.