MXPA06006832A - Derivados organofosforados de los indazoles y su utilizacion como inhibidores de las proteinas quinasa. - Google Patents

Derivados organofosforados de los indazoles y su utilizacion como inhibidores de las proteinas quinasa.

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MXPA06006832A
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Abstract

La presente invencion se refiere particularmente a nuevos compuestos quimicos, particularmente a nuevos derivados organofosforados de los indazoles, a las composiciones que los contienen, y a su utilizacion como medicamentos para tratar los canceres.

Description

DERIVADOS ORGANOFOSFORADOS DE LOS INDAZOLES Y SU UTILIZACIÓN COMO INHIBIDORES DE LAS PROTEÍNAS QUINASA La presente invención se refiere principalmente a nuevos compuestos químicos, particularmente a nuevos derivados organofosforados de los indazoles, a las composiciones que los contienen, y a su utilización como medicamentos. Más particularmente, la invención se refiere a nuevos indazoles específicos que presentan una actividad anticancerosa, por medio de la modulación de la actividad de las proteínas, en particular de las quinasas. Hasta ahora, la mayor parte de los compuestos comerciales utilizados en quimioterapia son citotóxicos que plantean problemas importantes de efectos secundarios y de tolerancia para los pacientes. Estos efectos podrían limitarse en la medida en que los medicamentos utilizados actúen selectivamente sobre las células cancerosas, con exclusión de las células sanas. Una de las soluciones para limitar los efectos indeseables de una quimioterapia puede consistir por tanto en la utilización de medicamentos que actúan sobre las vías metabólicas o los elementos constitutivos de esas vías, expresados ayoritariamente en las células cancerosas, y que no serían expresados o serían poco expresados en las células sanas. Las proteínas quinasas son una familia de enzimas que catalizan la fosforilación de los grupos hidroxi de restos específicos - f! i .¿fin- de proteínas tales como los restos de tirosina, serina o treonina. Tales fosforilaciones pueden modificar en gran medida la función de las proteínas; así, las proteínas quinasas desempeñan un papel importante en la regulación de una gran variedad de procesos celulares, incluyendo principalmente el metabolismo, la proliferación celular, la diferenciación celular, la migración celular o la supervivencia celular. Entre las diferentes funciones celulares en las que está implicada la actividad de una proteína quinasa, ciertos procesos representan blancos atractivos para tratar las enfermedades cancerosas así como otras enfermedades. Así, uno de los objetivos de la presente invención es proponer composiciones que tienen una actividad anticancerosa, actuando en particular frente a las quinasas. Entre las quinasas para las que se busca una modulación de su actividad, son preferidas Aurora 2 y Tie2. Numerosas proteínas implicadas en la segregación de los cromosomas y en el ensamblaje del huso han sido identificadas en la levadura y en la drosofila. La desorganización de estas proteínas lleva a la falta de segregación de cromosomas y a husos monopolares o desorganizados. Entre estas proteínas, ciertas quinasas, entre ellas Aurora y I pH , que provienen respectivamente de la drosofila y de S. cerevisiae, son necesarias para la segregación de los cromosomas y la separación del centrosoma. Un análogo humano de la IpH de la levadura ha sido clonado y caracterizado recientemente por diferentes laboratorios. Esta quinasa, denominada aurora2, STK15 o BTAK pertenece a la familia de las quinasas con serina/treonina. Bischoff et al, han demostrado que Aurora2 es un oncogén y está amplificado en los cánceres colorrectales humanos (EMBO J , 1 998, 17, 3052-3065). Esto se ha puesto también de manifiesto en los cánceres que implican tumores epiteliales tales como el cáncer de mama. Entre las otras quinasas sobre las que pueden actuar los productos de la invención, se pueden citar FAK, KDR, Src, Tie2 y las quinasas dependientes de las ciclinas (CDK). FAK (quinasa de adhesión focal) es una tirosina quinasa citoplásmica que desempeña un papel importante en la transducción de la señal transmitida por las integrinas, familia de receptores heterodiméricos de la adhesión celular. La FAK y las integrinas están localizadas en las estructuras perimembranales llamadas placas de adherencia. Se ha demostrado en numerosos tipos celulares que la activación de FAK así como su fosforilación sobre los restos de tirosina y en particular su autofosforilación sobre la tirosina 397 eran dependientes de la unión de las integrinas con sus ligandos extracelulares y por tanto inducidas en la adhesión celular [Kornberg L, et al. J. Biol. Chem. 267(33): 23439-442. (1992)]. La autofosforilación sobre la tirosina 397 de FAK representa un sitio de unión para otra tirosina quinasa, Src, a través de su dominio SH2 [Schaller eí al. Mol. Cell. Biol. 14: 1680-1688. 1994; Xing et al. Mol. Cell. Biol. 5:413-421 . 1994]. Src puede entonces fosforilar a FAK sobre la tirosina 925, reclutando así la proteína adaptadora Grb2 e induciendo en ciertas células la activación de la vía ras y MAP- quinasa implicada en el control de la proliferación celular [Schlaepfer eí al. Nature; 372:786-791 . 1994; Schlaepfer eí al. Prog. Biophy. Mol. Biol. 71 :435-478. 1999; Schlaepfer and Hunter, J. Biol. Chem. 272: 13189-13195. 1 997]. La activación de FAK puede inducir también la vía de señalización jun NH2-terminal quinasa (JNK) y dar como resultado la progresión de las células hacia la fase G1 del ciclo celular [Oktay eí al. , J. Cell. Biol. 145: 1461 -1469. 1999]. La fosfatidilinositol-3-OH-quinasa (PI3-quinasa) se une también a la FAK sobre la tirosina 397 y esta interacción podría ser necesaria para la activación de la PI3-quinasa [Chen and Guan, Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 91 : 10148-101 52. 1994; Ling eí al. J. Cell. Biochem. 73:533-544. 1999]. El complejo FAK/Src fosforila diferentes substratos como la paxilina y p130CAS en los fibroblastos [Vuori eí al. Mol. Cell. Biol. 16: 2606-2613. 1996]. Los resultados de numerosos estudios sostienen la hipótesis de que los inhibidores de la FAK podrían ser útiles en el tratamiento del cáncer. Los estudios han sugerido que la FAK puede desempeñar un importante papel en la proliferación y/o en la supervivencia celular in vitro. Por ejemplo, en las células CHO, ciertos autores han demostrado que la sobreexpresión de p125FAK lleva a una aceleración de la transición de G1 a S, dando a entender que p125FAK favorece la proliferación celular [Zhao J.-H eí al. J . Cell Biol. 143: 1997-2008. 1998]. Otros autores han demostrado que las células tumorales tratadas con oligonucleótidos anti-sentido de FAK pierden su adhesión y entran en apoptosis (Xu eí al, Cell Growth Differ. 4:413-418. 1996). Se ha demostrado igualmente que la FAK promueve la migración de las células in vitro. Así, los fibroblastos deficientes para la expresión de FAK (ratones «knockout» (noqueados) para FAK) presentan una morfología redondeada, deficiencias de migración celular en respuesta a señales quimiotácticas y estos defectos se suprimen mediante una reexpresión de FAK [DJ. Sieg eí a/. , J. Cell Science. 1 12:2677-91. 1999]. La sobreexpresión del dominio C-terminal de FAK (FRNK) bloquea el estiramiento de las células adherentes y reduce la migración celular in . vitro [Richardson A. and Parsons J.T. Nature. 380:538-540. 1996]. La sobreexpresión de FAK en las células CHO, COS o en las células de astrocitoma humano favorece la migración de las células. La implicación de FAK en la promoción de la proliferación y de la migración de las células en numerosos tipos celulares in vitro, sugiere el papel potencial de FAK en los procesos neoplásicos. Un estudio reciente ha demostrado de forma efectiva el aumento de la proliferación de las células tumorales in vivo después de inducción de la expresión de FAK en las células de astrocitoma humano [Cary L.A. eí al. J . Cell Sci. 1 09: 1787-94. 1996; Wang D eí al. J. Cell Sci. 1 13:4221 -4230. 2000]. Además, estudios inmunohistoquímicos de biopsias humanas han demostrado que la FAK estaba sobreexpresada en los cánceres de próstata, de mama, de tiroides, de colon, de melanoma, de cerebro y de pulmón, estando el nivel de expresión de FAK directamente correlacionado con los tumores que presentan el fenotipo más agresivo [Weiner TM, eí al. Lancet. 342(8878): 1024- 1 025. 1993; Owens eí al. Cáncer Research. 55:2752-2755. 1 995; Maung K. eí al. Oncogene. 18:6824-6828. 1999; Wang D eí al. J. Cell Sci. 1 13:4221 -4230. 2000]. KDR (receptor del dominio de inserción de quinasa) denominado también VEGF-R2 (receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular), se expresa únicamente en las células endoteliales. Este receptor se fija al factor de crecimiento angiogénico VEGF, y sirve así de mediador para una señal de transducción a través de la activación de su dominio quinasa intracelular. La inhibición directa de la actividad quinasa de VEGF-R2 permite reducir el fenómeno de angiogénesis en presencia de VEGF exógeno (factor de crecimiento endotelial vascular) (Strawn eí al. , Cáncer Research, 1996, vol. 56, p.3540-3545). Se ha demostrado este proceso principalmente con la ayuda de mutantes de VEGF-R2 (Millauer eí al. , Cáncer Research, 1996, vol. 56, p.1615-1620). El receptor VEGF-R2 parece no tener ninguna otra función en el adulto más que la ligada con la actividad angiogénica del VEGF. Por consiguiente, un inhibidor selectivo de la actividad quinasa del VEGF-R2 no debería tener más que escasa toxicidad. Además de este papel central en el proceso dinámico angiogénico, los resultados recientes dan a entender que (a expresión de VEGF contribuye a la supervivencia de las células tumorales después de la quimioterapia y radioterapia, señalando la sinergia potencial de los inhibidores de KDR con otros agentes (Lee eí al. Cáncer Research, 2000, vol. 60, p.5565-5570).
Tie-2 (TEK) es un miembro de una familia de receptores tirosina quinasa, específico de las células endoteliales. Tie2 es el primer receptor con actividad tirosína quinasa del que se conoce a la vez el agonista (angiopoyetina 1 o Ang 1 ) que estimula la autofosforilación del receptor y la señalización celular ¡S. Davis eí al. (1996) Cell 87, 1 161 -1 169] y el antagonista (angiopoyetina 2 o Ang2) [P.C. Maisonpierre eí al. (1997) Science 277, 55-60]. La angiopoyetina 1 puede tener sinergia con el VEGF en los primeros periodos de la neo-angiogénesis [AsaharaT. Circ. Res. (1998) 233-240]. Las experiencias de knock-out y las manipulaciones transgénicas de la expresión de Tie2 o de Ang 1 llevan a que los animales presenten defectos de vascularización [D.J. Dumont eí al. (1994) Genes Dev. 8, 1897-1 909 y C. Suri (1996) Cell 87, 1 171 -1 1 80]. La unión de Ang 1 a su receptor lleva a la autofosforilación del dominio quinasa de Tie2 que es esencial para la neovascularización así como para la recuperación e interacción de los vasos sanguíneos con los pericitos y las células musculares lisas; estos fenómenos contribuyen a la maduración y estabilidad de los vasos sanguíneos nuevamente formados [P.C. Maisonpierre eí al. (1 997) Science 277, 55-60]. Lin eí al. (1997) J. Clin. Invest. 1 00, 8: 2072-2078 y Lin P. (1998) PNAS 95, 8829-8834, han demostrado una inhibición del crecimiento y de la vascularización tumoral, así como una disminución de las metástasis de pulmón, en las infecciones adenovirales o inyecciones del dominio extracelular de Tie-2 (Tek) en los modelos de xenografías de tumor de mama y de melanoma. Los inhibidores de Tie2 pueden ser utilizados en las situaciones en que se hace una neovascularización de forma inapropiada (esto es en la retinopatía diabética, inflamación crónica, psoriasis, sarcoma de Kaposi, neovascularización crónica debida a la degeneración macular, artritis reumatoide, hemoangioma infantil y cánceres). La progresión del ciclo celular está a menudo regida por quinasas dependientes de ciclinas (CDK) que son activadas por un equilibrio en la familia de las ciclinas, activación que se termina por la fosforilación de los substratos y finalmente por la división celular. Además los inhibidores endógenos de las CDK que son activados (familia de las I NK4 y de las KIP/CIP) regulan de forma negativa la actividad de las CDK. El crecimiento de las células normales es debido a un equilibrio entre los activadores de las CDK (las ciclinas) y los inhibidores endógenos de las CDK. En varios tipos de cánceres, ha sido descrita la expresión aberrante o la actividad de varios componentes del ciclo celular. La ciclina E activa la quinasa Cdk2 que actúa después para fosforilar el pRb produciendo una implicación en la división celular irreversible y una transición hacia la fase S (PL Toogood, Medicinal Research Reviews (2001 ), 21 (6); 487-498), es igualmente posible según estos autores que las quinasas CDK2 y CDK3 sean necesarias para la progresión en la fase G1 y la entrada en la fase S. En la formación de complejo con la ciclina E, ellas mantienen la hiperfosforilación de pRb para ayudar a la progresión de la fase G1 en fase S. En los complejos con la ciclina A, CDK2 desempeña un papel en la inactivación de E2F y es necesaria para la realización de la fase S (TD. Davies et al. (2001 ) Structure 9, 389-3). El complejo CDK1/ciclina B regula la progresión del ciclo celular entre la fase G2 y la fase M. La regulación negativa del complejo CDK/ciclina B impide a las células normales entrar en la fase S antes de que la fase G2 haya sido correcta y completamente realizada. (K.K. Roy and E.A. Sausville Current Pharmaceutical Design, 2001 , 7, 1669-1687. Existe un nivel de regulación de la actividad de las CDK. Los activadores de la ciclina dependiente de quinasas (CAK) tienen una acción positiva de regulación de las CDK. La CAK fosforila las CDK sobre el resto treonina para volver a la enzima destinataria totalmente activa. La presencia de defectos en las moléculas que intervienen en el ciclo celular origina la activación de las CDK y la progresión del ciclo, es normal querer inhibir la actividad de las enzimas CDK para bloquear el crecimiento celular de las células cancerosas. La presente invención se refiere a nuevos derivados organofosforados de indazoles. Se refiere también a la utilización de derivados organofosforados de indazoles en la posición 5, como agentes de inhibición de quinasas, y más particularmente como un agente anticanceroso. Entre estos, la invención se refiere preferiblemente a los 5-fosfono-indazoles y a los 5-fosfino-indazoles. Ella se refiere igualmente a la utilización de dichos derivados para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento humano. En la técnica anterior conocida hasta la fecha que describe los 5-fosfo-indazoles, se puede citar la solicitud de patente publicada bajo el número WO93/18008 que describe los derivados de la fórmula general siguiente: en la que: X = N, CR14 (R14 = H, alquilo... ); Rt = H o halógeno; R2 = H, NO2 l halógeno, alquilo... ; R3 = H, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, CN, NH2; R4-R6 = H, NO2, halo, alquilo, ... , alquilsulfonamido, ... , P(=L)(Q)(M); L = O, S; M, Q = alcoxi, alquilo, (alquil)namino, OH, H, alqueniloxi, (alquenil)namino, alquiniloxi, (alquiniI)namino; R7 = H, halo, alquilo, NO2; y R8 = H, halógeno. Sólo los compuestos 147, 161 y 163 son indazoles sustituidos con un grupo fosforado en la posición 5, y están excluidos de la presente invención como tales. En cambio, estos productos en calidad de medicamentos forman parte de la presente invención. Les compuestos reivindicados en esta solicitud tienen una aplicación en agricultura, mientras que los compuestos de la presente invención tienen una aplicación farmacéutica.
Según un primer aspecto, la invención se refiere a los productos de la fórmula general (I) siguiente: en la que: - W representa un grupo seleccionado entre un enlace covalente o O; - X representa un enlace covalente, un grupo -C=O-NRa-, NRa-C=O, -(CH2)n-, -CH=CH-, -C=C-, -NRa-, S, O, -SO2-, -SO, -CO, -COO en el cual Ra representa H o un grupo alquilo (C-?-C4) que puede formar eventualmente un ciclo con R-i , y en el cual n = 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , o 1 2; - Rt representa H (salvo cuando X = -SO2-, -SO-) , alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo; en el cual R-i puede estar eventualmente sustituido; - R y R2, idénticos o diferentes, representan H o un grupo seleccionado entre los radicales alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, alcoxi y ariloxí, en los cuales R y R2 están eventualmente sustituidos; - Y representa un enlace covalente o un radical seleccionado entre: -C=O-NRa-,-C=O-O-, -C=O-, -(CH2)n-, -SO2-, en el cual Ra se selecciona del grupo constituido por H, alquilo (C1-C4), y alquilo (C-C4) unido a R3 para formar un ciclo; - R3 se selecciona del grupo constituido por H (salvo cuando Y es - C=O-O-, o -SO2-) , alquilo, cicloalquílo, arilo, y heteroarilo; R3 puede estar eventualmente sustituido; - R4, e y 7, idénticos o diferentes, se pueden elegir independientemente entre: H, halógeno, alquilo (d-C ), alcoxi (d- C4), ciano, -N(Rb)Rc, -C=O-N(Rb)Rc, -N(Rb)-CO-Rc, en el cual Rb y Rc se seleccionan independientemente entre H, alquilo (C1-C ), y cicloalquilo (C3-C6); con la excepción de los siguientes productos: W es preferiblemente O. Los radicales arilo y heteroarilo preferidos se seleccionan independientemente entre: (i) los radicales monocíclicos que tienen de cero a cuatro heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y (ii) los radicales bicíclicos condensados que comprenden: (a) un radical monocíclico que tiene 5, 6, 7 o 8 enlaces y que tiene de cero a cuatro heteroátomos seleccionados entre O, N y S, condensado con (b) otro ciclo que tiene 5 o 6 enlacess, y que tiene de cero a tres heteroátomos seleccionados entre O, N y S. Más preferiblemente, los radicales arilo o heteroarilo se seleccionan independientemente del grupo constituido por: fenilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, pirrolilo, ¡midazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, indolilo, indazolilo, azaindazolilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, arilvinileno, arilamido, arilcarboxamida, aralquilamina, quinoleilo, isoquinoleilo, cinolilo, quinazolilo, naftiridilo, triazolilo o tetrazolilo. Muy preferiblemente, los radicales arilo o heteroarilo se seleccionan independientemente del grupo constituido por: fenilo, pirrolilo, indolilo eventualmente sustituido, y arilvinileno. La invención se lleva a cabo de forma particularmente ventajosa cuando X representa un enlace covalente y R-¡ representa un radical heterocíclico principalmente indolilo para la definición de los productos de la fórmula general (I). Un sustituyente R2 preferido es un radical alquilo (d-C ). Preferiblemente, Y es ventajosamente un enlace, y R3 es H. De acuerdo con un segundo aspecto, la invención se refiere a la utilización de un producto según su primer aspecto, en terapia humana, en particular para tratar las enfermedades ligadas a la desrregulación de las quinasas tales como Tie2, Aurora-2, ligadas a la aparición de cánceres. Según un tercer aspecto, la invención se refiere a un producto de la fórmula general (I) siguiente: en la que: - W representa un grupo seleccionado entre un enlace covalente o O; - X representa un enlace covalente, un grupo -C=O-NRa-, NRa-C=O, -(CH2)n-, -CH=CH-, -C=C-, -NRa-, S, O, -SO2-, -SO, -CO, -COO en el cual Ra representa H o un grupo alquilo (d-C4) que puede formar eventualmente un ciclo con R1 ( y en el cual n se elige en el intervalo [0 a 12], con estos dos extremos incluidos; - R-i representa H (salvo cuando X = -SO2-, -SO-), alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo; en el cual Rt puede estar eventualmente sustituido; - R y R2, idénticos o diferentes, representan H o un grupo seleccionado entre los radicales alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, alcoxi y ariloxi, en los cuales R y R2 están eventualmente sustituidos; - Y representa un enlace covalente o un radical seleccionado entre: -C=O-NRa-,-C=O-O-, -C=O-, -(CH2)n-, -SO2-, en el cual Ra se selecciona del grupo constituido por H, alquilo (C1-C4), y alquilo (Ci-C4) unido a R3 para formar un ciclo, - R3 se selecciona del grupo constituido por H (salvo cuando Y=C=O- O, SO2), alquilo, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo; R3 puede estar eventualmente sustituido; - R4, e y R?, idénticos o diferentes, pueden ser seleccionados independientemente entre: H, halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (d- C ), ciano, -N(Rb)Rc, -C=O-N(Rb)Rc, -N(Rb)-CO-Rc, en el cual Rb y Rc se seleccionan independientemente entre H, alquilo (C1-C4), y cicloalquilo (C3-C6); en calidad de medicamento. Se pueden citar entre los compuestos que responden a la fórmula (I) , los compuestos siguientes: 1 ) diéster metílico de 3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1 H-indol-2-il]-1 H-indazol-5-il del ácido metil-fosfónico 2) diéster metílico de 3-{5-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etoxi]-1 H-indol-2-il}-1 H-indazoI-5-il del ácido metil-fosfónico 3) diéster metílico de 3-tiofen-2-il-1 H-indazol-5-il del ácido fenilfosfónico 4) diéster metílico de 3-(1 H-indol-2-il)-1 H-indazol-5-il del ácido (2-metanos ulf onil-fenil)-f osf ónico 5) diéster metílico de 3-(1 H-indol-2-il)-1 H-indazol-5-il del ácido propil-fosfónico 6) diéster metílico de 3-(1 H-indol-2-il)-1 H-indazol-5-il del ácido terc-butil-fosfónico 7) diéster metílico de 3-(1 H-indol-2-il)-1 H-indazol-5-iI del ácido ciclohexil-fosfónico 8) diéster metílico de 3-(1 H-indol-2-il)-1 H-indazol-5-il del ácido (2- metoxi-fenil)-f osf ónico 9) diéster metílico de 3-(1 H-indol-2-il)-1 H-indazol-5-il del ácido (2- metilsulfanil-fenil)-f osf ónico 10) diéster metílico de 3-(1 H-indol-2-il)-1 H-indazol-5-il del ácido (2,6- dimetil-fenil)-fosfónico 1 1 ) diéster metílico de 3-(1 H-indol-2-il)-1 H-indazol-5-il del ácido (2-trifluorometoxi-fenil)-fosfónico 12) diéster metílico de 3-(1 H-indol-2-il)-1 H-indazol-5-il del ácido tiofen-2-il-fosfónico 13) diéster metílico de 3-(1 H-indol-2-iI)-1 H-indazol-5-iI del ácido furan-2-il-fosfónico 14) diéster metílico de 3-((E)-estiril)-1 H-indazol-5-il del ácido metil-fosfónico 1 5) diéster metílico de 3-((E)-estíril)-1 H-indazol-5-il del ácido fenilfosfónico 16) diéster metílico de 3-tiofen-2-il-1 H-indazol-5-il del ácido fenilfosfónico 17) diéster metílico de 3-tiofen-2-il-1 H-indazol-5-iI del ácido metil-fosfónico 1 8) diéster metílico de 3-(1 H-pirrol-2-il)-1 H-indazol-5-il del ácido metil-fosfónico 19) diéster metílico de 3-benzo[b]tiofen-2-il-1 H-indazol-5-il del ácido metil-fosfónico 20) diéster metílico de 3-benzo[b]tiofen-2-il-1 H-indazol-5-il del ácido fenil-fosfónico 21 ) diéster metílico de 3-(5-metoxi-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)-1 H-indazol-5-il del ácido fenil-fosfónico 22) diéster metílico de 3-(5-metoxi-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)-1 H-indazol-5-il del ácido metil-fosfónico Producto Estructura 25 25 Uno de los procedimientos de preparación de los compuestos según la invención se puede esquematizar de la siguiente forma: Los compuestos según la invención son utilizables en terapia humana y más particularmente en el tratamiento del cáncer, más particularmente de los cánceres sensibles a los inhibidores de Aurora-2 y de Tie2. La presente invención será descrita más completamente con ayuda de los siguientes ejemplos que no deben ser considerados como limitativos de la invención. Análisis por LC/MS Los análisis por LC/MS se han realizado con un aparato Micromass modelo LCT conectado a un aparato HP 1 100. La abµndancia de los productos se ha medido con ayuda de un detector de arreglo de diodos HP G1315A sobre un intervalo de longitud de onda de 200-600 nm y un detector para la dispersión de la luz Sedex 65. La adquisición de los espectros de masas se ha realizado sobre un intervalo de 180 a 800. Los datos se han analizado utilizando el programa Micromass MassLynx. La separación se ha efectuado sobre una columna Hypersil BDS C18, 3 µm (50 x 4,6 mm), eluyendo con un gradiente lineal de 5 a 90 % de acetonitrilo que contiene 0,05 % (v/v) de ácido trifluoroacético (TFA) en agua que contiene 0, 05 % (v/v) de TFA, en 3,5 min con un caudal de 1 ml/min. El tiempo total de análisis, incluyendo el periodo de reequilibrio de la columna, es de 7 min. Purificación por LC/MS preparativa: Los productos se han purificado por LC/MS utilizando un sistema Waters FractionsLynx compuesto de una bomba para gradiente Waters modelo 600, de una bomba de regeneración Waters modelo 515, de una bomba de dilución Waters Reagent Manager, de un auto-inyector Waters modelo 2700, de dos válvulas Rheodyne modelo LabPro, de un detector de arreglo de diodos Waters modelo 996, de un espectrómetro de masas Waters modelo ZMD y de un colector de fracciones Gilson modelo 204. Se controla el sistema mediante el programa Waters FractionLynx. La separación se ha efectuado alternativamente sobre dos columnas Waters Symmetry (C18, 5 µM, 19 x 50 mm, referencia del catálogo 186000210), estando una columna en curso de regeneración mediante una mezcla de agua/acetonitrilo 95/5 (v/v) que contiene 0,07 % (v/v) de ácido trifluoroacético, mientras que la otra columna estaba en curso de separación. La elución de las columnas se ha efectuado utilizando un gradiente lineal de 5 a 95 % de acetonitrilo que contiene 0,07 % (v/v) de ácido trifluoroacético en agua que contiene 0,07 % (v/v) de ácido trifluoroacético, a un caudal de 10 ml/min. A la salida de la columna de separación, se separa una milésima del efluente por un LC Packing Accurate, se diluye con alcohol metílico a un caudal de 0,5 ml/min y se envía hacia los detectores, a razón de 75 % hacia el detector con arreglo de diodos, y el 25 % restante hacia el espectrómetro de masas. El resto del efluente (999/1000) se envía hacia el colector de fracciones donde se elimina el flujo mientras que la masa del producto esperado no se detecte por el programa FractionLynx. Se proporcionan las fórmulas moleculares de los productos esperados al programa FractionLynx que pone en marcha la recogida del producto cuando la señal de masa detectada corresponde al ion[M+H]+ y/o al [M+Na]+. En ciertos casos, dependiendo de los resultados analíticos de LC/MS, cuando se ha detectado un ion intenso correspondiente a [M+2H]++, se proporciona también al programa FractionLynx el valor correspondiente a la mitad de la masa molecular calculada (MW/2). En estas condiciones, también se pone en marcha la recogida cuando se detectan la señal de masa del ion [M+2H]++ y/o [M+Na+H]++. Los productos se han recogido en tubos de vidrio tarados. Después de la recogida, se han evaporado los disolventes en un evaporador centrífugo Savant AES 2000 o Genevac HT8 y se han determinado las masas de los productos por pesada de los tubos después de la evaporación de los disolventes. Purificación por cromatografía rápida: los productos brutos se purifican por cromatografía rápida sobre sílice de granulometría 15-35 µm bajo una presión de argón de 55 Pa. Las fracciones que corresponden al producto esperado se reúnen y se concentran a presión reducida en el evaporador rotativo. El intermedio A, éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-yodo-indazol-1 -carboxílico ha sido preparado en 4 etapas, según el esquema 1 .
Intermedio A Esquema 1 Etapa I : Preparación de 4-benciloxi-2-metil-feniIamina Una solución de 190 ml de ácido clorhídrico concentrado en 300 ml de etanol se añade gota a gota sobre una mezcla de 50 g de 4-benciloxi-2-metil-1 -nitro-benceno y de 46 g de zinc. La solución se enfría a aproximadamente 45°C mediante un baño de hielo a todo lo largo de la adición. El medio se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. El pH de la solución se ajusta aproximadamente a pH 8 añadiendo 500 ml de una solución saturada de carbonato de potasio. El precipitado se filtra y se lava con 5 x 500 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se reúnen y se lavan con 2 x 1 litro de agua destilada, después con 1 litro de una solución saturada de cloruro de sodio. Después de secado sobre sulfato de magnesio, se evapora el disolvente a presión reducida en el evaporador rotativo. El producto bruto de la reacción se purifica por cromatografía rápida (sílice de 35-70 µm), eluyente: acetato de etilo/ciclohexano 80:20; 75:25; 70:30. Se aislan 30, 81 g de 4-benciloxi-2-metil-fenilamina. Espectro de R. M. N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 2,04 (s: 3H); 4,40 (s ancho: 2H); 4, 95 (s: 2H); 6,55 (d, J = 8,5 Hz: 1 H); 6,61 (dd, J = 8,5 y 2,5 Hz: 1 H); 6,68 (d, J = 2,5 Hz: 1 H); de 7,25 a 7,55 (mt: 5H). Etapa I I : Preparación de 1 -(5-benciloxi-indazol-1 -il)-etanona Se vierten 10,5 ml de anhídrido acético sobre una solución de 7, 14 g de 4-benciloxi-2-metil-fenilamina en 26 ml de tolueno. Se calienta el medio aproximadamente a 90°C y se vierten gota a gota sobre la solución 9,28 ml de nitrito de tere-butilo. Se calienta el medio de la reacción aproximadamente a 90°C durante dos horas. Se concentra el producto bruto de la reacción hasta sequedad en el evaporador rotativo. Se recoge el sólido en acetato etilo, después se filtra, se enjuaga con éter isopropílico. Se recogen 3,41 g de 1 -(5-benciloxi-indazol-1 -il)-etanona. Espectro de R.M. N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 2,72 (s: 3H); 5,21 (s ancho: 2H); 7,34 (dd, J = 9 y 2,5 Hz: 1 H); de 7,35 a 7,50 (mt: 3H); 7,47 (d, J = 2,5 Hz: 1 H); 7,51 (dd ancho, J = 7,5 y 1 ,5Hz: 2H); 8,23 (d, J = 9 Hz: 1 H); 8,39 (d, J = 1 Hz: 1 H). Etapa l l l : Procedimiento A Preparación de 5-benciloxi-3-yodo-1 H- indazol A una solución de 28,24 g de 1 -(5-benciloxi-indazol-1 -il)-etanona en 620 ml de dimetilformamida se añaden 68, 84 g de yodo y después 23 g de hidróxido de potasio. Se agita el medio de reacción a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas. Se añaden 23 g de hidróxido de potasio y se agita el medio a temperatura ambiente durante 48 horas. Se trata el medio con 600 ml de una solución de tiosulfato de sodio (1 00 g de tiosulfato de sodio en 250 ml de agua destilada), 600 ml de agua destilada y 1 litro de acetato de etilo. Se agita el medio algunos minutos y después se decanta. Se extrae la fase acuosa con 4 x 600 ml de acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas reunidas con 1 litro de una solución saturada de cloruro de sodio, después se secan sobre sulfato de magnesio. Se evapora el disolvente a presión reducida en el evaporador rotativo. Se recoge el producto bruto de la reacción en diclorometano, se filtra el sólido, se enjuaga con diclorometano y con éter etílico. Se recogen 20,8 g de 5-benciloxi-3-yodo-1 H-indazol. Espectro de R.M. N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 5, 19 (s ancho: 2H); 6,90 (d, J = 2 Hz: 1 H); 7, 18 (dd, J = 9 y 2 Hz: 1 H); 7,35 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1 H); 7,43 (t ancho, J = 7,5 Hz: 2H); 7,50 (d, J = 9 Hz: 1 H); 7,52 (d ancho, J=7,5Hz: 2H) ; de 13, 00 a 13,70 (mf muy extendido: 1 H). LC/MS: [M+H]+=351 , 10; tiempo de retención: 3,97 minutos. Etapa IV: Procedimiento B Preparación del éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-yodo-indazol-1 -carboxílico A una solución de 19,54 g de 5-benciloxi-3-yodo-1 H- indazol, 36,50 g de dicarbonato de di-terc-butilo, 23,30 ml de trietilamina en 550 ml de diclorometano, se añaden 1 ,70 g de 4-dimetilaminopiridina. Se observa un fuerte desprendimiento de gas. Se agita la solución durante una noche a temperatura ambiente. La fase orgánica se lava con 2 x 500 ml de agua destilada, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida en el evaporador rotativo. Se recoge el sólido bruto en acetonitrilo. Se filtra el sólido, se enjuaga con acetonitrilo y con éter etílico. Se recogen 19,43 g de éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-yodo-indazol-1 -carboxílico. Se purifica el filtrado por cromatografía rápida (sílice de 70-200 µm), eluyente: acetato de etilo/ciclohexano 3/97. Se recogen 3,05 g de éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-yodo-indazol-1 -carboxílico. LC/MS: [M+H]+=451 ,08; tiempo de retención: 4,91 minutos. El intermedio B, 5-benciloxi-3-(1 H-indol-2-il)-1 H-indazol se ha preparado en dos etapas a partir del intermedio A según el esquema 2: Intermedio A Intermedio B Esquema 2 Procedimiento C Etapa la: Preparación del éster terc-butílico del ácido 2-[4-(1 -terc-butoxicarbonil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-il)-1 ,3,2,4-dioxadiboretan-2-il]-indo!- 1 -carboxílico según el Procedimiento descrito en el artículo de E. Vasquez, J. Org. Chem. , 67, 7551-7552 (2002). A una solución de 13 g de N-Boc-indol en 50 ml de THF anhidro se adicionan gota a gota 21 ml de borato de triisopropilo. Se enfría el medio de reacción hasta aproximadamente 5°C. Se adicionan gota a gota 50 ml de una solución de LDA 1 ,5 M en THF de forma que se mantenga la temperatura del medio alrededor de 5°C. Se agita la solución durante 90 minutos a esta temperatura y después el medio se trata con 40 ml de una solución acuosa de ácido clorhídrico 2N. Se filtra la suspensión y el sólido se lava con 2 x 40 ml de THF. Se decanta el filtrado. La fase acuosa se extrae con 80 ml de acetato de etilo y después las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio y se filtran. Se evapora el disolvente a presión reducida en el evaporador rotativo. Se obtienen 19 g del éster terc-butílico del ácido 2-[4-(1 -terc-butoxicarbonil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-il)-1 ,3,2,4- dioxadiboretan-2-il]-indol-1 -carboxílico bajo la forma de un aceite naranja. LC/MS: [M+H]+=487, 19; tiempo de retención: 3,30 minutos. Etapa I b: Una suspensión de 3,23 g de éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-yodo-indazol-1 -carboxílico, 7,31 g de éster terc-butílico del ácido 2-[4-(1 -terc-butoxicarbonil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-il)-1 , 3,2,4-dioxadiboretan-2-il]-indol-1 -carboxílico, 2,07 g de paladio-éster de titaniotrifenilfosfina y 1 1 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se calienta a reflujo durante aproximadamente dos horas y después durante una noche a temperatura ambiente. Se filtra el medio de reacción sobre papel, y después se diluye el filtrado con 1 50 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con 200 ml de agua destilada. La fase acuosa se extrae con 2 x 150 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se reúnen y se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se filtran. Se evapora el disolvente a vacío en el evaporador rotativo. Se purifica el producto bruto de la reacción por cromatografía rápida sobre sílice de 70-200 µm, eluyente: gradiente de ciclohexano/acetato de etilo 95:5 a 70:30. 1 , 97 g de 5-benciloxi-3-(1 H-índol-2-il)-1 H-indazol. Espectro de R.M. N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 5,28 (s ancho: 2H); 7,03 (t desdoblado, J=7,5 y 1,5Hz: 1H); 7,12 (t desdoblado, J=7,5 y 1,5Hz: 1H); 7,12 (s ancho: 1H); 7,19 (dd, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 7,36 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 7,44 (t ancho, J = 7,5 Hz: 2H); 7,47 (d ancho, J = 7,5 Hz: 1 H); 7,54 (d, J = 9 Hz: 1 H); 7,58 (d ancho, J = 7,5 Hz: 2H); 7,62 (d ancho, J = 7,5 Hz: 1 H); 7,65 (d, J = 2,5 Hz: 1 H); 1 1 ,50 (mf: 1 H); de 12,90 a 13,40 (mf muy extendido: 1 H). LC/MS: [M+H]+=340,24; tiempo de retención: 4,23 minutos. Etapa I I : Procedimiento D Preparación del 3-(1 H-indol-2-il)-1 H-indazol-5-ol Una solución de 2,54 g de 3-(1 H-indol-2-il)-5-fenoxi-1 H-indazol, 2,83 g de formiato de amonio y 2,54 g de pafadio al 10 % sobre carbón en 1 50 ml de etanol, se calienta a reflujo durante una hora. Se filtra el catalizador sobre papel y se enjuaga con etanol. Se concentra el filtrado hasta sequedad. Se obtienen 1 ,74 g de 3-(1 H-indol-2-il)-1 H-indazol-5-ol. Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO dß, d en ppm): 6,90 (d, J = 1,5 Hz: 1H); de 6,95 a 7,05 (mt: 1H); 7,01 (dd, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 7,10 (t desdoblado, J=7,5 y 1,5Hz: 1H); 7,39 (d, J = 2,5 Hz: 1H); de 7,40 a 7,50 (mt: 2H); 7,60 (d ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 9,26 (s ancho: 1 H); 1 1 ,48 (s ancho: 1 H); 13,05 (s ancho: 1 H). LC/MS analítica: [M+H]+=250,22; tiempo de retención: 3, 16 minutos. El compuesto 5-benciloxi-3((E)-estiril)-1 H-indazol se prepara según el Procedimiento C etapa Ib a partir de 300 mg de éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-yodo-indazol-1 -carboxílico, 197 mg de ácido borónico-E-feniletenilo, 192 mg de paladio-éster de titaniotrifenilfosfina en suspensión en 12 ml de dimetilformamida y 0,61 ml de una solución saturada de bicarbonato de sodio. El producto bruto de la reacción se trata como se ha descrito precedentemente y se recogen 1 50 mg de 5-benciloxi-3((E)-estiril)-1 H-indazol. Espectro de R.M. N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 5,24 (s ancho: 2H); 7, 14 (dd, J = 9 y 2Hz: 1 H); 7,30 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1 H); de 7,30 a 7,50 (mt: 5H) ; 7,38 (d, J = 16,5 Hz: 1 H); 7,49 (d, J = 9 Hz: 1 H); 7,56 (d, J = 16,5 Hz: 1 H); 7,56 (d ancho, J = 7,5 Hz: 2H); 7,68 (d, J = 2 Hz: 1 H); 7,73 (d ancho, J=7,5Hz: 2H); de 12,50 a 13,50 (mf muy extendido: 1 H). I R (KBr): 3178; 31 53; 2924; 1587; 1497; 1228; 1 075; 957; 947; 812; 787; 758 y 691 cm'1 LC/MS analítica: [M+H]+=327,24; tiempo de retención: 4,74 minutos. Preparación de 3-estiril-1 H-indazol-5-ol: se agita bajo argón una solución de 652 mg de 5-benciloxi-3((E)-estiril)-1 H-indazol en 60 ml de acetonitrilo. Se añaden gota a gota en atmósfera inerte 1 , 13 ml de yodotrimetilsilano. La suspensión se agita a aproximadamente 50°C durante 3 horas y después a temperatura ambiente durante la noche. Se calienta el medio aproximadamente a 50°C y después se añaden 1 ,2 ml de yodotrimetilsilano. Después de 3 horas de agitación, se añaden 0,8 ml de yodotrimetilsilano. Después de aproximadamente 4 horas de agitación, se trata el medio con 1 0 ml de metanol y se agita a temperatura ambiente durante unos quince minutos. La suspensión se filtra sobre papel de filtro y el filtrado se concentra a vacío en el evaporador rotativo. Se recoge el producto bruto de la reacción en 50 ml de acetato de etilo y la fase orgánica se lava con 2 x 50 ml de una solución de tiosulfato de sodio, 2 x 50 ml de una solución saturada de bicarbonato de sodio, 50 ml de una solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y después se concentra a vacío en el evaporador rotativo. El producto bruto de la reacción se purifica por cromatografía rápida sobre sílice (cartucho Varian 20 g) eluyente: gradiente de acetato de etilo/ciclohexano 5:95 a 35:65. 265,4 mg de 3-estiril-1 H-indazol-5-ol. Espectro de R. M.N . 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 7,08 (dd, J = 9 y 2 Hz: 1 H); de 7,30 a 7,50 (mt: 4H); 7,31 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1 H); 7,38 (d, J = 17 Hz: 1 H); 7,49 (d, J = 17 Hz: 1 H); 7,69 (d ancho, J=7,5Hz: 2H); 9,20 (s: 1 H); 12,41 (mf: 1 H). I R (KBr): 3397; 3261 ; 3058; 2923; 1629; 1490; 1222; 1 071 ; 952; 846; 804; 787; 760; 742; 691 ; 564 cm'1 LC/MS analítica: [M+Hf=237,27; tiempo de retención: 3, 16 minutos. Procedimiento E: Preparación de los esteres de p-nitrofenoles según DS Tawfik, Synthesis, 968-972 (1993); S Gobec, Tetrahedron lett., 43, 167-170 (2002). El éster 4-nitro-fenílico del ácido metil-fenil-fosfínico se prepara de la siguiente manera: se agita a temperatura ambiente bajo argón una suspensión de 173 mg de NaH al 50 % en aceite en 2 ml de tetrahidrofurano anhidro. Se añade gota a gota a temperatura ambiente una solución de 500 mg de 4-nitrofenol en 2 ml de tetrahidrofurano anhidro. Después de aproximadamente 1 hora de agitación a temperatura ambiente, se añade gota a gota una solución de 630 mg de cloruro metilfenilfosfínico en 2 ml de tetrahidrofurano anhidro en unos diez minutos. Después de 2 horas aproximadamente de agitación el medio de la reacción se diluye con 20 ml de agua destilada y la fase acuosa se extrae con 2 x 20 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida en el evaporador rotativo. Se obtienen 995 mg del éster 4-nitro-fenílico del ácido metil-fenil-fosfínico con una pureza de 50 %. LC/MS analítica: [M+H]+=278, 1 ; tiempo de retención: 3, 16 minutos. Ejemplo 1 : Preparación del éster 3-((E)-estiril)-1 H-indazol-5-il del ácido metil-fenil-fosfínico Se agita a temperatura ambiente una solución de 20 mg de 3-estiril-1 H-indazol-5-ol, 5,76 mg de imidazol, 20,7 mg de cloruro metilfemlfosfínico en 5 ml de diclorometano. Después de aproximadamente una hora de agitación se añaden 5,76 mg de imidazol y 20,7 mg de cloruro metilfenilfosfínico. La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 1 8 horas aproximadamente. Se añaden 10 mg de imidazol y 70 mg de cloruro metilfenilfosfínico. Después de 30 horas a temperatura ambiente, el medio de reacción se trata con 10 ml de agua destilada. La fase acuosa se extrae con 2 x 10 ml de diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida en el evaporador rotativo. Ei producto bruto de la reacción se purifica por LC/MS preparativa. Se recogen 9, 1 mg del éster 3-((E)-estiril)-1 H-indazol-5-il del ácido metil-fenil-fosfínico. Espectro de R.M. N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO dß, d en ppm): 1 ,93 (d, J = 14,5 Hz: 3H); 7,23 (ddd, J=9- 2 y 1 Hz: 1 H); 7,31 (d, J = 17 Hz: 1 H); 7,32 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1 H); 7,43 (t ancho, J = 7,5 Hz: 2H); 7,50 (d, J = 17 Hz: 1 H); 7,50 (d, J = 9 Hz: 1 H);de 7,50 a 7,65 (mt: 3H); 7, 70 (d ancho, J=7,5Hz: 2H); 7,82 (mt: 1 H); 7, 95 (ddd, J= 12 - 7, 5 y 1 , 5 Hz: 2H); 1 3,21 (mf: 1 H). IR (KBr): 3427; 3056; 2921 ; 1487; 143; 121 1 ; 1 183; 1 124; 1070; 959; 91 1 ; 806; 783; 761 ; 745; 693 cm'1 LC/MS analítica: [M+H]+=375,22; tiempo de retención: 3,45 minutos. Ejemplo 2: Preparación del éster 3-((E)-estíril)-1 H-indazol-5-il del ácido difenil-fosfínico Se agita a temperatura ambiente una solución de 70 mg de 3-estiril-1 H-indazol-5-ol, 300 mg de imidazol, 273 µl de cloruro de difenilfosfinilo en 1 5 ml de diclorometano. Después de aproximadamente 90 minutos de agitación, se trata el medio con 30 ml de agua destilada. La fase acuosa se extrae con 2 x 30 ml de diclorometano y después las fases orgánicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida en el evaporador rotativo. Se recoge el producto bruto con acetato de etilo. Se filtra el sólido sobre vidrio fritado, y se enjuaga con éter etílico. Se concentra el filtrado a presión reducida en el evaporador rotativo, y se purifica por cromatografía rápida sobre sílice de 35-70 µm. Eluyente: ciclohexano/acetato de etilo con gradiente de 80:20 a 70:30. Se recogen 143 mg de un sólido amarillo. Este compuesto se purifica por LC/MS preparativa. Se recogen 47,3 mg del éster 3-((E)-estiril)-1 H-indazol-5-il del ácido difenil-fosfínico. Espectro de R.M. N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 7,31 (d, J = 17 Hz: 1 H); 7,32 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1 H); 7,23 (dd ancho, J=9 y 2 Hz: 1 H); 7,44 (t ancho, J = 7,5 Hz: 2H); 7,50 (d, J = 17 Hz: 1 H); 7,50 (d, J = 9 Hz: 1 H);de 7,50 a 7,70 (mt: 6H); 7,70 (d ancho, J=7,5Hz: 2H); 7,97 (mt: 1 H); 8,00 (ddd, J= 12 - 8 y 2 Hz: 4H); 1 3,24 (mf expandido: 1 H). I R (KBr): 3433; 3174; 3057; 1484; 1439; 1226; 1 1 30; 1072; 962; 755; 734; 692 y 565 cm'1 LC/MS analítica: [M+H]+ = 437, 16; tiempo de retención: 3,89 minutos. Ejemplo 3: Preparación del éster 3-(1 H-indol-2-il)-1 H-indazol-5-il del ácido metil-fenilfosfínico Procedimiento F: Se agita a temperatura ambiente una solución de 497 mg de éster 4-nitro-fenílico del ácido metil-fenil-fosfínico puro al 50 % en 8 ml de diclorometano. Se añade gota a gota una suspensión de 403 mg de 3-(1 H-indol-2-il)-1 H-indazol-5-ol y 268 µl de 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno en 12 ml de diclorometano. Se agita el medio de reacción a temperatura ambiente durante una noche y después se evapora a sequedad a presión reducida en el evaporador rotativo. Se purifica el producto bruto de la reacción por cromatografía rápida sobre cartucho de 50 g de sílice de 15-35 µm. Se recogen 300 mg del éster 3-(1 H-indol-2-iI)-1 H-indazol-5-iI del ácido metil- fenilfosfínico y se recristaliza en acetato de etilo. Se aislan 220 mg del éster 3-(1 H-indol-2-il)-1 H-indazol-5-il del ácido metil-fenilfosfínico. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO dd, d en ppm): 1 , 95 (d, J = 14,5 Hz: 3H); 6,87 (s ancho: 1 H); 7,04 (t desdoblado J = 7,5 y 1 Hz: 1 H); 7, 13 (t desdoblado J = 7,5 y 1 Hz: 1 H); 7,26 (dd ancho, J=8,5 y 2 Hz: 1 H); 7,46 (d ancho, J = 8,5 Hz: 1 H);de 7,50 a 7,70 (mt: 5H); 7,81 (mt: 1 H); 7,97 (ddd, J= 12 - 8 y 2 Hz: 2H); 1 1 ,57 (mf: 1 H); de 13,00 a 13,70 (mf expandido: 1 H). Ejemplo 4: Preparación del éster 3-(1 H-indol-2-il)-1 H-indazol-5-il del ácido difenil-fosfínico El éster terc-butílico del ácido 3-(1 -terc-butoxicarbonil-2, 3-dihidro-1 H-indol-2-il)-5-hidroxi-indazoI-1 -carboxílico se prepara según el ProcedimientoJD a partir de 800 mg de éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-(1-terc-butoxicarbonil-1 H-indol-2-il)-indazol-1 -carboxílico, 560 mg de formiato de amonio, 800 mg de paladio al 10 % sobre carbón en 30 ml de etanol absoluto. Se obtienen 700 mg del éster terc-butílico del ácido 3-(1 -terc-butoxicarbonil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-il)-5-hidroxi-indazol-1 -carboxílico. Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 1 ,20 (mf: 9H); 1 ,63 (s: 9H); 3,09 (dd ancho, J = 16,5 y 5 Hz: 1 H); 3,79 (dd, J = 16,5 y 1 1 Hz: 1 H); 5,79 (dd, J = 1 1 y 5 Hz: 1 H); 6,62 (d, J = 2 Hz: 1 H); de 6,95 a 7, 10 (mt: 2H); de 7,20 a 7,35 (mt: 2H); 7,81 (mf: 1 H); 7,91 (d, J = 9 Hz: 1 H); 9,57 (mf: 1 H). Preparación del éster terc-butílico del ácido 3-(1 -terc-butoxicarbonil- 2, 3-dihidro-1 H-indol-2-il)-5-(difenil-f osf iniloxi)-indazol-1 -carboxílico A una solución de 140 mg de éster terc-butílico del ácido 3-(1 -terc-butoxicarbonil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-il)-5-hidroxi-indazol-1 - carboxílico en 1 5 ml de diclorometano, se añaden 90 mg de imidazol y 250 µl de cloruro de difenilfosfinilo. Se agita el medio de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Después de dilución con 1 0 ml de diclorometano y 10 ml de agua destilada, se decanta el medio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida en el evaporador rotativo. Se recoge el producto bruto en una mezcla de diclorometano-metanol y se filtra el sólido. Después de concentración a presión reducida, se purifica el filtrado por cromatografía rápida, eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 8:2. Se obtienen 200 mg del éster terc-butílico del ácido 3-(1 -terc-butoxicarboni I-2, 3-dih idro- H-indol-2-il)-5-(dif eni l-f osf inil oxi)-indazol-1 -carboxílico. LC/MS analítica: [M+HJ+ = 652, 14; tiempo de retención: 4,74 min Preparación del éster 3-(2,3-di idro-1 H-indol-2-il)-1 H-indazol-5-il del ácido difenil-fosfínico Se agita a temperatura ambiente una solución de 200 mg de éster terc-butílico del ácido 3-(1 -terc-butoxicarbonil-2,3-dihidro-1 H- indol-2-il)-5-(difenil-fosfiniloxi)-indazol-1 -carboxílico en 4 ml de dioxano y 1 ml de una solución de ácido clorhídrico 4M en dioxano. Después de 1 hora, se vuelve a añadir 1 ml de una solución de ácido clorhídrico 4M en dioxano. Se agita el medio de reacción durante una noche a temperatura ambiente. Se filtra la suspensión sobre vidrio fritado. Se enjuaga el sólido con éter etílico. Se recoge el sólido en 200 ml de diclorometano y 8 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N. La solución se agita algunos minutos y después se decanta. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida. 1 14 mg del éster 3-(2,3-dihidro-1 H- ?ndol-2-il)-1 H-indazol-5-il del ácido difenil-fosfínico. LC/MS analítica: [M+H]+ = 452,20; tiempo de retención: 3,35 min Preparación del éster 3-(1 H-indol-2-il)-1 H-indazol-5-il del ácido difenil-fosfínico Se agitan 170 mg de éster 3-(2,3-dihidro-1 H-indol-2-il)-1 H-indazol-5-il del ácido difenil-fosfínico durante 10 horas a 100°C en dimetilsulfóxido. Se evapora el disolvente a presión reducida a 30°C. El producto bruto de la reacción se purifica por cromatografía rápida sobre sílice (cartucho I nterchim de 8 g) eluyente: ciciohexano/acetato de etilo 4:6, 2:8 acetato de etilo/metanol 9: 1 . Se obtienen 23 mg del éster 3-(1 H-indoI-2-il)-1 H-indazol-5-il del ácido difenil-fosfínico. Espectro de R. M. N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 6,90 (s ancho: 1 H); 7,04 (t ancho, J=7,5Hz: 1 H); 7, 13 (t ancho, J=7,5 Hz: 1 H); 7,45 (mt: 2H); de 7,50 a 7,70 (mt: 8H); 7,99 (mt: 1 H); 8,02 (dd ancho, J = 12 y 7,5 Hz: 4H); 11,57 (mf: 1H); de 13,00 a 13,70 (mf expandido: 1H). LC/MS analítica: [M+H]+ = 450,19; tiempo de retención: 4,06 min El intermedio C, éster terc-butílico del ácido 3-[1-terc-butoxicarbonil-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1H-indol-2-il]-5-hidroxi-indazol-1-carboxílico se puede preparar en 5 etapas, según el esquema 3.
Etapa I: Procedimiento G Preparación del éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-(1 -terc- butoxicarbonil-5-terc-butilsilaniloxi-1 H-indol-2-il)-indazol-1 - carboxílico. A una solución de 10 g de éster terc-butílico del ácido 5- benciloxi-3-yodo-indazol-1 -carboxílico en 1 56 ml de dioxano, se añaden 13 g de ácido 1 -(terc-butíldímetilsiliIoxi)-5-indol-2-borón¡co, 28,9 g de carbonato de cesio, 906,4 mg de dicloruro de paladio (I I) [1 , -bis(difenilfosfino)ferroceno] en complejo con diclorometano y 51 ml de agua. Se agita el medio y se calienta a 88°C durante 45 minutos y después se enfría a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se decanta después, la fase orgánica se evapora a presión reducida en el evaporador rotativo. El producto bruto de la reacción se solubiliza mediante 250 ml de diclorometano, después se lava la solución obtenida 3 veces con 50 ml de agua. El pH de los lavados acuosos pasa de 1 1 a 7. Después de secado de la fase orgánica, sobre sulfato de magnesio, se evapora el disolvente a presión reducida en el evaporador rotativo. El producto bruto de la reacción se purifica por cromatografía rápida (sílice de 40-63 µm), eluyente: ciclohexano/diclorometano 40:60 y se aislan 1 3,4 g del éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-(1 -terc-butoxicarbonil-5-terc-butilsilan i loxi-1 H-indol-2-il)-indazol-1 -carboxílico. Espectro de R.M. N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 0,26 (s: 6H); 1 ,02 (s: 9H); 1 , 17 (s: 9H); 1 ,67 (s: 9H); 5, 16 (s ancho: 2H); 7,00 (dd, J = 9 y 2,5 Hz: 1 H); 7,06 (s: 1 H); 7, 17 (d, J = 2,5 Hz: 1 H); de 7,30 a 7,50 (mt: 3H); 7,32 (d, J = 2,5 Hz: 1 H); 7,38 (dd, J = 9 y 2,5 Hz: 1 H); 7,47 (d ancho, J=7,5Hz: 2H); 8,08 (d, J = 9 Hz: 2H). Etapa I I : Procedimiento G1 Preparación del éster terc-butílico del ácido 5-benciIoxi-3-(1 -terc-butoxicarbonil-5-hidroxi-1 H-indoI-2-il)- indazol- -carboxílico Se añaden 6, 15 g de fluoruro de tetrabutilamonio a una solución de 13,4 g de éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-(1 -terc-butoxicarbonil-5-terc-butilsilaniloxi-1 H-indol-2-il)-indazol-1 - carboxílico en 140 ml de tetrahidrofurano. Se agita el medio 30 minutos a temperatura ambiente. El producto bruto de la reacción se lava 3 veces con 25 ml de agua, después se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y después se filtra y el disolvente se evapora a presión reducida en el evaporador rotativo. Se obtienen 14,4 g de producto bruto que se purifican por cromatografía rápida (sílice de 40-63 µm), eluyente: diclorometano/metanol 98: 2. Se aislan 8,54 g del éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-(1 -terc-butoxicarbonil-5-hidroxi-1 H-indol-2-il)-indazol-1 -carboxílico. LC/MS: [M+H]+ = 556,35; tiempo de retención: 4,76 minutos. Etapa lll: Procedimiento G2 Preparación del éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-[5-(2-bromo-etoxi)-1 -terc-butoxicarboniI-1 H-indol-2-il]-indazol-1 -carboxílico.
Una suspensión de 2,22 g de éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-(1 -terc-butoxicarboniI-5-hidroxi-1 H-indol-2-il)-indazol-1 - carboxílico, 3,90 g de carbonato de cesio en 22 mi de 1 ,2- dibromoetano, se calienta a 80°C durante 40 horas después se enfría a temperatura ambiente y se evapora a presión reducida en el evaporador rotativo. El producto bruto de la reacción se purifica por cromatografía rápida (sílice de 40-63 µm), eluyente: diclorometano, se aislan 2 g de éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-[5-(2-bromo-etoxi)-1 -terc-butoxicarbonil-1 H-indol-2-iI]-indazol-1 -carboxílico. Espectro de R. M. N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 1 , 17 (s: 9H); 1 ,67 (s: 9H); 3, 85 (t ancho, J=5,5 Hz: 2H); 4,41 (t ancho, J = 5,5 Hz: 2H); 5, 16 (s: 2H); 7,07 (s: 1 H); 7, 1 1 (dd, J = 9 y 2,5 Hz: 1 H); 7,29 y 7,30 (2d, J = 2,5 Hz: 2H en total), de 7,30 a 7,50 (mt: 6H); 8,08 y 8, 1 1 (2d, J = 9 Hz: 2H en total). LC/MS: [M+H]+ = 664,2; tiempo de retención: 5,67 minutos. Etapa IV: Preparación del éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-[1 -terc-butoxicarbon¡I-5-(2-morfolin-4-il-etoxí)-1 H-indol-2-il]-indazol-1 -carboxílico. Una suspensión de 2,0 g de éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-[5-(2-bromo-etoxi)-1 -terc-butoxicarbonil-1 H-indol-2-il]-indazol-1 -carboxílico y de 498 mg de yoduro de potasio en 90 ml de acetonitrilo se calienta a 80°C durante 7 horas. Se añaden después 394 µl de morfolina, 150 mg de yoduro de potasio y 1 ,24 g de carbonato de potasio y se calienta a 80°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y después se filtra. Se evapora el filtrado a presión reducida en el evaporador rotativo y se obtienen 1 ,90 g del éster terc-butílico del ácido 5- benciloxi-3-[1 -terc-butoxicarbonil-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1 H-indol-2- il]-indazol-1 -carboxílico. LC/MS: [M+H]+ = 669,43; tiempo de retención: 3,99 minutos. Etapa V: Preparación del éster terc-butílico del ácido 3-[1 -terc-butoxicarboniI-5-(2-morfolin-4-iI-etoxi)-1 H-indol-2-il]-5-hidroxi-indazol-1 -carboxílico. Una solución de 740 mg de éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-[1 -terc-butoxicarbonil-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1 H-indol-2-iI]-indazol-1 -carboxílico, 328 mg de formiato de amonio y 234 mg de paladio al 1 0 % sobre carbón en 56 ml de etanol, se calienta a 70°C durante 35 minutos. Después se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente. El catalizador se filtra sobre papel y se lava abundantemente con etanol. Se obtienen 533 mg del compuesto bruto: éster terc-butílico del ácido 3-[1 -terc-butoxicarbonil-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1 H-indol-2-il]-5-hidroxi-indazol-1 -carboxílico. LC/MS: [M+H]+ = 579,32; tiempo de retención: 3,92 minutos. Preparación del éster terc-butílico del ácido 3-[1 -terc-butoxicarbonil-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1 H-indol-2-il]-5-(metil-fenil-fosfiniloxi)-indazol-1 -carboxílico. A una solución de 27 mg de éster terc-butílico del ácido 3- [1 -terc-butoxicarbonil-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1 H-indol-2-il]-5-hidroxi- indazol-1 -carboxílico en 2 ml de diclorometano, se añaden 16 mg de imidazol y 40,5 mg de cloruro metilfenilfosfínico. La solución obtenida se agita a temperatura ambiente. Después de 15 horas de agitación se añaden de nuevo 16 mg de imidazol y 40,5 mg de cloruro metilfenilfosfínico y se agita a temperatura ambiente durante 3,5 horas más para que la reacción sea completa. Después se filtra la mezcla de reacción y se evapora a presión reducida en el evaporador rotativo. El residuo obtenido se purifica por LC/MS. Se aislan 1 0,5 mg del éster terc-butílico del ácido 3-[1 -terc-butoxicarbonil-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1 H-indoI-2-il]-5-(metil-fenil-fosfiniloxi)-indazoI-1 -carboxílico. LC/MS: [M+H]+ = 717,41 ; tiempo de retención: 3,61 minutos. Ejemplo 5: Preparación del éster 3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1 H-indol-2-ilj-1 H-indazol-5-i! del ácido metil-fenil-fosfínico Una solución de 1 0, 5 mg de éster terc-butílico del ácido 3-[1 -terc-butoxicarbonil-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1 H-indol-2-il]-5-(metil-fenil-fosfiniloxi)-indazol-1 -carboxílico en una mezcla de 500 µl de diclorometano y 500 µl de ácido trifluoroacético, se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se evapora bajo corriente de nitrógeno y después se vuelve a poner en solución en 1 ,4 mi de DMSO. La solución obtenida se agita a 60°C durante 3 días y después se purifica por LC/MS. Se aislan 5, 1 mg del éster 3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1 H-indol-2-il]-1 H-indazol-5-il del ácido metil-fenil-fosfínico LC/MS: [M+H]+ = 517,35; tiempo de retención: 2,64 minutos. Ejemplo 6: Preparación del diéster metílico de 3-(1 H-indol-2-il)-1 H- indazol-5-iI del ácido fenil-fosfónico Etapa I: Preparación de bis(éster 4-nitro-fenílico) del ácido fenilfosfónico según el Procedimiento_E a partir de 0,345 g de hidruro de sodio en 3 ml de tetrahidrofurano anhidro y una solución de 1 g de 4-nitrofenol en 5 ml de tetrahidrofurano y de 0,701 g de dicloruro fenilfosfínico. Se obtienen 1 ,46 g de bis(éster 4-nitro-fenílico) del ácido fenil-fosfónico. Etapa I I : El diéster metílico de 3-(1 H-indol-2-iI)-1 H-indazol-5-iI del ácido fenil-fosfónico se prepara según el Procedimiento_F a partir de 230 mg de bis(éster 4-nitro-fenílico) del ácido fenil-fosfónico en solución en 4 ml de diclorometano a los cuales se añade una solución de 120 mg de 3-(1 H-indol-2-il)-1 H-indazol-5-ol y 72 µl de 1 ,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno en 4 ml de diclorometano. Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, el medio se trata 4 veces con 50 ml de una solución saturada de bicarbonato de sodio, y después con 2 x 50 ml de una solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y después se concentra hasta sequedad. Se obtienen 200 mg del diéster metílico de 3-(1 H-indol-2-il)-1 H-indazol-5-il del ácido fenil-fosfónico. Etapa l l l : El diéster metílico de 3-(1 H-indol-2-il)-1 H-indazol-5-il del ácido fenil-fosfónico se prepara según el Procedimiento_F a partir de 200 mg de diéster metílico de 3-(1 H-indol-2-il)-1 H-indazol-5-il del ácido fenil-fosfónico bruto en 4 ml de diclorometano, 95 µl de metanol, 72 µl de 1 ,8-diazabicicIo[5.4.0]undec-7-eno y 4 ml de diclorometano. Después de concentración a presión reducida en el evaporador rotativo, el producto bruto se purifica sobre un cartucho rápido Interchim de 8 g de sílice de una granulometría de 15-35 µm. El producto se eluye por un gradiente de acetato de etilo de 15 a 50 % en ciciohexano. Se obtienen 70 mg de un producto impuro y se purifican de nuevo por LCMS preparativa. El producto obtenido en solución se concentra hasta sequedad en un evaporador Jouan RC1010. Se obtienen 34 mg del diéster metílico de 3-(1 H-indol-2-il)-1 H-indazol-5-il del ácido fenil-fosfónico bajo la forma de un sólido amarillo. Espectro de R.M. N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 3,86 (d, J = 11 Hz: 3H); 6,93 (s ancho: 1H); 7,04 (t ancho, J=7,5Hz: 1H); 7,13 (t ancho, J=7,5 Hz: 1H); 7,31 (d ancho, J = 9 Hz: 1H); 7,46 (d ancho, J = 7,5 Hz: 1H); de 7,55 a 7,65 (mt: 4H); 7,73 (t muy ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 7,86 (s ancho: 1H); 7,93 (dd ancho, J = 13,5 y 7,5 Hz: 2H); 11,59 (mf: 1H); 13,41 (mf: 1H). LC/MS analítica: [M+H]+ = 404,19; tiempo de retención: 3,62 minutos. Ejemplo 7 El diéster isopropílico 3-(1H-indol-2-il)-1H-indazol-5-il del ácido fenil-fosfónico se puede preparar según el ProcedimientoJF a partir de 100 mg de bis(éster 4-nitro-fenílico) del ácido fenil-fosfónico bruto en solución en 5 ml de diclorometano, 150 µl de isopropanol, 30 µl de 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. Después de concentración del medio de reacción, se purifica el producto bruto por LC/MS preparativa. Se recogen 21,5 mg de compuesto. Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 1,29 (d, J = 6 Hz: 3H); 1,33 (d, J = 6 Hz: 3H); 4,84 (mt: 1H); 6,90 (d, J = 1,5 Hz: 1H); 7,04 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 7,14 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 7,30 (dd ancho, J=8,5 y 1,5 Hz: 1H); 7,46 (d, J = 8,5 Hz: 1H); de 7,50 a 7,65 (mt: 4H); 7,70 (mt: 1H); 7,86 (s ancho: 1H); 7,91 (mt: 2H); 11,58 (s ancho: 1H); 13,39 (s ancho: 1H). Ejemplo 8 El diéster bencílico de 3-(1H-indol-2-il)-1H-indazol-5-il del ácido fenil-fosfónico se puede preparar según el Procedimiento_F a partir de 150 mg de diéster 4-nitro-fenílico de 3-(1H-indol-2-il)-1H-indazol-5-il del ácido fenil-fosfónico (preparado según el Procedimiento F) en solución en 2 ml de diclorometano estabilizado sobre amileno, 310 µl de alcohol bencílico y 44 µl de 1,8-diazabicicIo[5.4.0]undec-7-eno. El producto bruto de la reacción se purifica por LC/MS preparativa y se recogen 16,9 mg del diéster bencílico y 3-(1H-indol-2-il)-1H-indazol-5-il del ácido fenil-fosfónico. Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 5,28 (d, J = 8 Hz: 2H); 6,87 (d, J = 1,5 Hz: 1H); 7,04 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 7,14 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1H); de 7,20 a 7,75 (mt: 12H); 7,86 (s ancho: 1H); 7,94 (mt: 2H); 11,58 (s ancho: 1H); 13,40 (s ancho: 1H). Ejemplo 9: Preparación del diéster metílico de 3-(1H-indol-2-il)-1H-indazoI-5-il del ácido metil-fosfónico Etapa I: El bis(éster 4-nitrofenílico) del ácido metilfosfónico se prepara según el Procedimiento ? a partir de 1 g de 4-nitrofenol, 12 ml de THF, 345 mg de hidruro de sodio al 50 % en aceite y 478 mg de dicloruro metilfosfónico. Se obtienen 1 ,07 g de bis(éster 4- nitrofenílico) del ácido metilfosfónico bruto. Etapa II: El diéster metílico de 3-(1 H-indol-2-il)-1 H-indazol-5-il del ácido metil-fosfónico se prepara según el Procedimiento_F a partir de 150 mg de bis(éster 4-nitrofenílico) del ácido metilfosfónico, 4 ml de diclorometano, 100 mg de 3-(1 H-indol-2-il)-1 H-indazol-5-ol, 67 µl de 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0] undec-7-eno y 4 ml de diclorometano. Después de 3 horas de agitación se añade gota a gota una solución de 100 µl de metanol en 2 ml de diclorometano. El medio de reacción se mantiene en agitación durante aproximadamente 16 horas, y después se concentra hasta sequedad a presión reducida. El aceite obtenido se purifica sobre un cartucho rápido Interchim de 5 g de sílice de una granulometría de 15-35 µ. Eluyente: acetato de etilo al 30 % en ciciohexano, y después acetato de etilo al 80 % en metanol. Se evaporan los disolventes a presión reducida y el producto obtenido se recristaliza en acetato de etilo. Se obtienen 36 mg del diéster metílico de 3-(1 H-indol-2-il)-1 H-indazol-5-il del ácido metil-fosfónico bajo la forma de cristales blancos. Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 1,72 (d, J = 17,5 Hz: 3H); 3,80 (d, J = 11 Hz: 3H); 7,04 (t ancho, J=7,5Hz: 1H); 7,07 (s ancho: 1H); 7,13 (t ancho, J=7,5 Hz: 1H); 7,35 (d ancho, J = 9 Hz: 1H); 7,47 (d ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 7,63 (d ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 7,65 (d, J = 9 Hz: 1H); 7,95 (s ancho: 1H); 11,59 (mf: 1H). Ejemplo 10: Preparación del éster terc-butílico del ácido 3-yodo-5-(metoxi-fenil-fosfiniloxi)-indazol-1-carboxíl¡co, intermedio D, en 4 etapas: Etapa I: Preparación de 1-(5-hidroxi-indazol-1-il)-etanona. Una suspensión de 939 mg de 1-(5-benciloxi-indazol-1-il)-etanona, 1,33 g de formiato de amonio y 939 mg de paladio sobre carbón al 10 %, en 100 ml de etanol absoluto, se calienta aproximadamente a 50°C durante unos treinta minutos. Cuando el desprendimiento gaseoso ha terminado, se filtra el catalizador sobre papel de filtro y se enjuaga con etanol absoluto. Se concentra el filtrado a presión reducida en el evaporador rotativo. Se recogen 571,1 mg de 1-(5-hidroxi-indazol-1-il)-etanona. Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 2,69 (s: 3H); 7, 1 1 (dd, J = 9 y 2 Hz: 1 H); 7, 14 (d, J = 2 Hz: 1 H); 8, 15 (d, J = 9 Hz: 1 H); 8,31 (d, J = 1 Hz: 1 H); de 9,40 a 9,90 (mf expandido: 1 H). Etapa II: Preparación del diéster 4-nitro-fenílico de 1 -acetil-1 H- indazol-5-il del ácido fenil-fosfónico según el Procedimiento_F a partir de 200 mg de bis(éster 4-nitro-fenílico) del ácido fenil-fosfónico, 88 mg de 1 -(5-hidroxi-indazol-1 -il)-etanona, 74,7 µl de 1 ,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y 8 ml de diclorometano. Después de lavado de la fase orgánica con una solución de bicarbonato de sodio 0, 1 M, secado sobre sulfato de magnesio, filtración y concentración a presión reducida en el evaporador rotativo, se recogen 219 mg del diéster 1 -acetil-1 H-indazol-5-il y 4-nitro-fenílico del ácido fenilfosfónico brutos y se utilizan sin purificación en la etapa siguiente. Etapa lll: Preparación del diéster metílico de 1 H-indazol-5-il del ácido fenil-fosfónico (Ejemplol O) según el Procedimiento_F a partir de 219 mg de diéster 4-nitro-fenílico de 1 -acetil-1 H-indazol-5-iI del ácido fenil-fosfónico, 5 ml de diclorometano, 74,8 µl de 1 ,8-diazabicic!o[5.4.0]undec-7-eno y 202 µl de metanol. El producto bruto se purifica por cromatografía rápida sobre sílice de granulometría 35-70 µm. Eluyente: ciciohexano y después ciciohexano/acetato de etilo 80:20. Se recogen 15 mg del diéster metílico de 1 H-indazol-5-il del ácido fenil-fosfónico bajo la forma de aceite incoloro Espectro de R. M. N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 3,82 (d, J = 1 1 Hz: 3H); 7, 19 (dd ancho, J=9 y 2,5 Hz: 1 H); de 7,50 a 7,75 (mt: 4H); 7,53 (d ancho, J = 9 Hz: 1 H);7,86 (dd ancho, J=13,5 y 8Hz: 2H); 8,05 (s ancho: 1H); 13,13 (mf: 1H). IR (CCI4): 3232; 3064; 2953; 1500; 1440; 1247; 1133; 1044; 964; 943; 907; 693 y 559 cm'1 LC/MS analítica: [M+H]+ = 289,18; tiempo de retención: 2,84 minutos Etapa IV: Preparación del diéster metílico de 3-yodo-1H-indazol-5-iI del ácido fenil-fosfónico según el Procedimiento_A a partir de 76 mg de diéster metílico de 1H-indazol-5-il del ácido fenil-fosfónico, 134 mg de yodo, 30,6 mg de hidróxido de potasio previamente triturado en 3 ml de dimetilformamida. El producto bruto se purifica por cromatografía rápida sobre sílice de granulometría 15-35 µm. Eluyente: acetato de etilo/ciclohexano 1:1. Se recogen 77,6 mg del diéster metílico de 3-yodo-1H-indazol-5-il del ácido fenil-fosfónico. Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 3,83 (d, J = 11 Hz: 3H); 7,19 (d, J = 2 Hz: 1H); 7,27 (ddd, J= 9 - -2 y 1 Hz: 1H); de 7,50 a 7,65 (mt: 2H); 7,56 (d, J = 9 Hz: 1H); 7,72 (tq, J = 7,5 y 2 Hz: 1H); 7,88 (ddd, J= 13,5 - 7,5 y 1,5 Hz: 2H); de 13,20 a 13,90 (mf expandido: 1H). IR (CH2CI2): 3444; 3184; 2853; 1494; 1440; 1165; 1133; 1045; 958; 906; 817 y 559 cm'1 LC/MS analítica: [M+H]+ = 415,04; tiempo de retención: 3,24 minutos Etapa V: Preparación del éster terc-butílico de ácido 3-yodo-5- (metoxi-fenil-fosfiniloxi)-indazol-l-carboxílico, intermedio D, según el Procedimiento_B a partir de 77,6 mg de diéster metílico de 3-yodo-1H- indazol-5-il del ácido fenil-fosfónico, 122,7 mg de dicarbonato de di- terc-butilo, 78, 1 µl de trietilamina, 5,7 mg de 4-dimetilaminopiridina en solución en 2,4 ml de diclorometano. El producto bruto de la reacción se purifica por cromatografía rápida sobre sílice de granulometría 15- 35 µm. Eluyente: ciciohexano/acetato de etilo 80:20 y después 50:50. Se recogen 66,3 mg del éster terc-butílico de ácido 3-yodo-5-(metoxi-f eni l-f osf i niloxi)-indazol-1 -carboxílico. LC/MS analítica: [M+H]+ = 515,02; tiempo de retención: 4, 13 minutos. Preparación del éster terc-butílico del ácido 3-(1 -terc-butoxicarbonil- 1 H-pirrol-2-iI)-5-(metoxi-fenil-f osf i niloxi)-indazol-1 -carboxílico según el Procedimiento_G a partir de 66,34 mg de éster terc-butílico del ácido 3-yodo-5-(metoxi-fenil-fosfiniloxi)-indazol-1 -carboxílico, 54,44 mg de ácido borónico-2-pirrol-1 -(terc-butoxicarbonilo), 5,28 mg de dicloruro de 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (l i), 168 mg de carbonato de cesio, 328 µl de agua y 1 ml de dioxano. El producto bruto se purifica por cromatografía rápida sobre sílice de granulometría 15-35 µm. Eluyente: acetato de etilo/ciclohexano 20:80 y después 30:70. Se recogen 35,3 mg del éster terc-butílico del ácido 3-(1 -terc-butoxicarbonil-1 H-pirrol-2-il)-5-(metoxi-fenil-fosfiniloxi)-indazol-1 -carboxílico. LC/MS analítica: [M+H]+ = 554, 1 8; tiempo de retención: 4,42 minutos. Ejemplo 1 1 : Preparación del diéster metílico de 3-(1 H-pirrol-2-il)-1 H-indazol-5-il del ácido fenil-fosfónico Se disuelven 39 mg de éster terc-butílico del ácido 3-(1-terc-butoxicarbonil-1H-pirrol-2-il)-5-(metoxi-feníl-fosfin¡Ioxi)-indazoI-1-carboxílico en 0,5 ml de diclorometano y después se añaden 0,5 ml de ácido trifluoroacético. La solución se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente dos horas. Se evapora el disolvente a presión reducida en el evaporador rotativo. El producto bruto de la reacción se purifica por LC/MS preparativa. Se obtienen 19 mg del diéster metílico de 3-(1 H-pirrol-2-il)-1 H-indazol-5-il del ácido fenilfosfónico bajo la forma de trifluoroacetato. Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 3,84 (d, J = 11,5 Hz: 3H); 6,20 (q, J=3Hz: 1H); 6,52 (mt: 1H); 6,83 (mt: 1H); 7,24 (ddd, J= 9 - 2,5 y 1,5 Hz: 1H); 7,51 (d, J = 9 Hz: 1H); de 7,50 a 7,65 (mt: 2H); de 7,65 a 7,75 (mt: 2H); 7,89 (ddd, J = 13,5 - 8 y 1,5 Hz: 2H); 11,33 (s ancho: 1H); 13,02 (s ancho: 1H). LC/MS analítica: [M+H]+ = 354,19; tiempo de retención: 3,23 minutos El éster 3-((E)-estiril)-1H-indazol-5-il del ácido trifluoro-metanosulfónico se prepara en una etapa, según el esquema 4: Esquema 4 A una solución de 200 mg de 3-((E)-estiril)-1 H-indazol-5-ol en 20 ml de diclorometano sobre amileno, previamente enfriada a 0°C, se añaden bajo atmósfera de argón 1 71 µl de anhídrido trifluorometanosulfónico gota a gota y después 512 µl de piridina gota a gota. Se agita el medio y se mantiene a 0°C durante 4 horas, y después se deja en agitación a temperatura ambiente todo el fin de semana. Después se lava la mezcla de reacción 2 veces con 20 ml de agua. La fase acuosa se extrae 3 veces con 30 ml de diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y después se filtra y el disolvente se evapora a presión reducida en el evaporador rotativo añadiendo 10 ml de tolueno. Se obtienen 343,8 mg de producto bruto. LC/MS: [M+H]+=369, 13; tiempo de retención=4,98 minutos. Ejemplo 12: Preparación del éster dimetílico del ácido [3-((E)-estiril)-1 H-indazol-5-il]-fosfónico Procedimiento H según el esquema 5: Esquema 5 Se ponen en agitación y bajo atmósfera de argón 40,7 µl (1 ,09 eq. ; 0,444 mmol) de fosfito de dimetilo, 61 ,9 µl (1 ,09 eq. ; 0,444 mmol) de trietilamina y 18,8 mg (0,04 eq. ; 0, 016 mmol) de éster de titanio(trifenilfosfina)paladio(0) durante 15 minutos. Se añaden 150 mg (1 eq. ; 0,407 mmol) de éster 3-((E)-estiríl)-1 H-indazol-5-il del ácido trifluoro-metanosulfónico en solución en 5 ml de dimetilformamida. Se calienta el medio a 85°C durante toda la noche. Se añaden al medio 41 µl de fosfito de dimetilo, 62 µl de trietilamina y 20 mg de éster de titan¡o(trifenilfosfina)paladio(0), y se calienta durante dos horas más. Después se añaden al medio, 1 00 µl de fosfito de dimetilo, 1 00 µl de trietilamina y 30 mg de éster de titanio(trifenilfosfina)palad¡o(0) y se calienta durante toda la noche a 1 Q5°C. Después de filtración del catalizador sobre papel de filtro, se evapora el disolvente a presión reducida en el evaporador rotativo. El producto bruto de la reacción se purifica por LC/MS. Se aislan 8,6 mg del éster dimetílico del ácido [3-((E)-estiril)-1 H-indazol-5-il]-fosfónico así como 27,2 mg del éster monometílico del ácido [3-((E)-estiril)-1 H- indazol-5-il]-f osf ónico. Descripción del éster dimetílico del ácido [3-((E)-estiril)-1 H-indazol-5-il]-fosfónico LC/MS: [M+H]+=329,20; tiempo de retención: 3,20 minutos. Espectro de R.M. N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 3,71 (d, J = 1 1 ,5 Hz: 6H); 7,32 (t ancho, J=7,5 Hz: 1 H); 7,43 (t ancho, J=7,5 Hz: 2H); de 7,45 a 7,70 (mt: 4H); 7,78 (d ancho, J = 7,5 Hz: 2H); 8,57 (d, J = 14 Hz: 1 H); 1 3,52 (s ancho: 1 H). Descripción del éster monometílico del ácido [3-((E)-estiril)-1 H-indazol-5-il]-fosfónico LC/MS: [M+H]+=315, 18; tiempo de retención: 2,66 minutos. Ejemplo 13: Preparación del éster monometílico del ácido [3-((E)-estiril)-1 H-indazol-5-il]-fosfónico Se disuelven 18,5 mg de éster dimetílico del ácido [3-((E)- estiril)-1 H-indazol-5-il]-fosfónico en 500 µl de solución de hidróxido de sodio 1 M en metanol. Se agita el medio a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añaden a la mezcla 100 µl de ácido clorhídrico 2N y se agita durante 15 min a temperatura ambiente. La fase orgánica se extrae con 3 ml de acetato de etilo. El disolvente se evapora a vacío en el evaporador centrífugo. Se obtienen 18 mg de producto. Espectro de R.M. N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 3,20 (d, J = 10,5 Hz: 3H); 7,31 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1 H); de 7,35 a 7, 50 (mt: 3H); 7,45 (d, J = 17 Hz: 1 H); 7,58 (d, J = 17 Hz: 1 H); 7,62 (d, J = 9 Hz: 1 H); 7,72 (d ancho, J = 7,5 Hz: 2H); 8,33 (d, J = 13 Hz: 1 H); 13, 10 (mf: 1 H). LC/MS: [M+H]+=315, 18; tiempo de retención: 2,73 minutos. Ejemplo 14: Preparación del éster dietílico del ácido [3-((E)-estiril)-1 H-indazol-5-il]-fosfónico Se sigue el procedimiento H introduciendo 70 mg (1 eq. ; 0, 190 mmol) de éster 3-((E)-estiril)-1 H-indazol-5-il del ácido trifluoro-metanosulfónico en solución en 3 ml de dimetilformamida, 26,7 µl (1 ,09 eq. ; 0,207 mmol) de fosfito de dietilo, 8,9 mg (0,04 eq. ; 0,0076 mmol) de éster de titanio(trifenil-fosfina)palad¡o(0) y 28,8 µl (1 , 09 eq. ; 0,207 mmol) de trietilamina. Las adiciones efectuadas son sucesivamente de 27 µl de fosfito de dietilo, 29 µl de trietilamina, 10 mg de éster de titanio(trifenilfosfina)palad¡o(0), y después de 50 µl de fosfito de dietilo, 50 µl de trietilamina, 20 mg de éster de titanio(trifenilfosfina)paladio(0) y finalmente de 27 µl de fosfito de dietilo, 29 µl de trietilamina, 9 mg de éster de titanio(trifenilfosfina) paladio(O) . Se aislan 22 mg del éster dietílico del ácido [3-((E)-estiril)- 1 H-indazol-5-il]-fosfónico así como 8,7 mg del éster monoetílico del ácido [3-((E)-estiril)-1 H-indazol-5-il]-fosfónico. Descripción del éster dietílico del ácido [3-((E)-estiril)-1 H-indazol-5-il]-f osf ónico. LC/MS: [M+H]+=357, 19; tiempo de retención: 3,63 min. Espectro de R.M. N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 1 ,28 (d, J = 7 Hz: 6H); 4,07 (mt: 4H); 7,33 (t ancho, J=7,5 Hz: 1 H); 7,43 (t ancho, J=7,5 Hz: 2H); de 7,45 a 7, 75 (mt: 2H); 7,53 (d, J = 16,5 Hz: 1 H); 7,72 (d, J = 16,5 Hz: 1 H); 7,78 (d ancho, J = 7,5 Hz: 2H); 8,56 (d, J = 14 Hz: 1 H); 13,50 (mf: 1 H). Descripción del éster monoetílico del ácido [3-((E)-estiril)-1 H-indazol-5-il]-fosfónico. LC/MS: [M+H]+=329, 17; tiempo de retención: 3,00 minutos. El intermedio E de la reacción, éster terc-butílico del ácido 5-(dimetoxi-fosforil)-3-yodo-indazol-1 -carboxílico se prepara en cuatro etapas, según el esquema 6.
Intermedio E Esquema 6 Etapa I: Procedimiento I Preparación del éster 1 -acetil-1 H-indazol-5-il del ácido trifluoro-metanosulfónico A una solución de 98 mg (1 eq. ; 0,556 mmol) de 1 -(5-hidroxi-indazol-1 -il)-etanona en 10 ml de diclorometano sobre amileno, previamente enfriada a 0°C, se añaden gota a gota 1 12 µl (1 ,2 eq. ; 0,667 mmol) de anhídrido trifíuorometano-sulfónico y 337 µl (17,5 eq. ; 49,557 mmol) de piridina bajo atmósfera de argón. Se agita el medio y se mantiene a 0°C durante toda la noche bajo atmósfera de argón. Se añaden 1 12 µl de anhídrido trifluorometano-sulfónico y 337 µl de piridina al medio que se agita durante 2 horas a 0°C. Después se añaden 1 12 µl de anhídrido trifluorometano-sulfónico y 337 µl de piridina seguido de una agitación del medio durante 3 horas a 0°C. La mezcla de reacción se lava con 1 0 mi de agua. La fase acuosa se trata 2 veces con 1 0 mi de diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y después se filtra y el disolvente se evapora a presión reducida en el evaporador rotativo. Se obtienen 168,9 mg del éster 1 -acetil-1 H-indazol-5-iI del ácido trifluoro- metanosulfónico. Espectro de R. M. N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 2,76 (s: 3H) ; 7,77 (dd, J = 9 y 2,5 Hz: 1 H); 8, 17 (d, J = 2,5 Hz: 1 H); 8,47 (d, J = 9 Hz: 1 H); 8,60 (s: 1 H). Etapa l l : Preparación del éster dimetílico del ácido (1 -acetil-1 H-indazol-5-il)-f osf ónico Se mantienen en agitación y bajo atmósfera de argón durante 15 minutos 291 µl (1 ,09 eq. ; 3, 172 mmol) de fosfito de dimetilo, 442 µl (1 , 09 eq. ; 3, 172 mmol) de trietilamina y 134 mg (0,04 eq. ; 0, 1 16 mmol) de éster de titanio(trifenilfosfina)paladio(0). Se añaden 897 mg (1 eq. ; 2,91 mmol) de éster 1 -acetil-1 H-indazol-5-il del ácido trifluoro-metanosulfónico en solución en 60 ml de dimetilformamida. Se calienta el medio a 105°C durante 4 horas bajo atmósfera de argón. Se evapora el disolvente a presión reducida en el evaporador rotativo con adición de 40 ml de tolueno. Se recoge el producto bruto de la reacción en 40 ml de acetato de etilo y después se lava con 50 ml de agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y después se filtra y el disolvente se evapora a presión reducida en el evaporador rotativo. Se obtienen 973,6 mg de producto bruto. El producto bruto de la reacción se purifica por cromatografía rápida (sílice de 35-70 µm), eluyente: acetato de etilo/ciclohexano 80:20. Se aislan 430,5 mg del éster dimetílico del ácido (1 -acetil-1 H- indazol-5-il)-f osf ónico. LC/MS: [M+H]+=269, 18, tiempo de retención: 2,79 min. Etapa l l l: Preparación del éster dimetílico del ácido (3-yodo-1 H- indazol-5-il)-f osf ónico A una solución de 430 mg (1 eq-1 ,603 mmol) de éster dimetílico del ácido (1 -acet¡I-1 H-indazol-5-il)-fosfónico en 20 ml de dimetilformamida se añaden 814 mg (2 eq-3,206 mmol) de yodo y 180 mg (2 eq. ; 3,206 mmol) de hidróxido de potasio triturado. Se agita el medio a temperatura ambiente durante 48 horas. Se añaden 814 mg de yodo y 1 80 mg de hidróxido de potasio al medio que se agita durante 3 horas á temperatura ambiente. Se añaden 20 ml de una solución saturada de tiosulfato de sodio y se agita el medio durante 10 minutos. La mezcla de reacción se lava con 40 ml de agua. La fase acuosa se trata 4 veces con 50 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y después se filtra y el disolvente se evapora a presión reducida en el evaporador rotativo. Se obtienen 458 mg del éster dimetílico del ácido (3-yodo-1 H-indazol-5-il)-fosfónico. LC/MS: [M+H]+=353,06, tiempo de retención: 2, 65 minutos. Etapa IV: Preparación del éster terc-butílico del ácido 5-(dimetoxi-fosforil)-3-yodo-indazol-1 -carboxílico A una solución de 458 mg (1 eq. ; 1 ,301 mmol) de éster dimetílico del ácido (3-yodo-1 H-indazol-5-il)-fosfónico en solución en 10 ml de diclorometano, se añaden 851 ,7 mg (3 eq. ; 3,903 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo, 39,7 mg (0,25 eq . ; 0,325 mmol) de 4- dimetilaminopiridina y 544 µl (3 eq. ; 3,903 mmol) de trietilamina. Se agita el medio a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se lava con 20 ml de agua y después con 10 ml de una solución saturada de cloruro de sodio. La fase acuosa se trata 4 veces con 20 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y después se filtra y el disolvente se evapora a presión reducida en el evaporador rotativo. Se obtienen 415 mg de producto bruto. LC/MS: [M+H]+=452,99, tiempo de retención: 3,61 minutos. Ejemplo 15: Preparación del éster monometílíco del ácido 3-(1 H-lndol-2-il)-1 H-indazol-5-il]-fosfónico A 130 mg (1 eq. ; 0,287 mmol) de éster terc-butílico del ácido 5-(dimetoxi-fosforil)-3-yodo-indazol-1 -carboxílico se añaden 82,9 mg (0,25 eq.; 0,072 mmol) de éster de titanio(trifenilfosfina)paladio(0), 150, 1 mg (2 eq. ; 0,575 mmol) de 1 -boc-indol-2-ácido borónico, 5 ml de dimetilformamida y 250 µl de solución saturada de bicarbonato de sodio. Se agita el medio a 130°C durante 5 horas. El medio de reacción se filtra sobre papel y el disolvente se evapora a presión reducida en el evaporador rotativo. El producto bruto de la reacción se purifica por LC/MS. Se aislan 41 mg del éster monometílico del ácido [3-(1H-lndol-2-il)-1H-indazol-5-il]- fosfónico. Espectro de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 3,58 (d, J = 11 Hz: 3H); 7,05 (t desdoblado, J=7,5 y 1 Hz: 1H); 7,08 (s ancho: 1H); 7,16 (t desdoblado, J=7,5 y 1 Hz: 1H); 7,49 (d ancho, J = 7,5 Hz: 1H); de 7,60 a 7,75 (mt: 2H); 7,67 (d ancho, J = 7,5 Hz: 1H); 8,51 (d, J = 14 Hz: 1H); 11,69 (s ancho: 1H); 13,62 (mf: 1H). LC/MS: [M+H]+=328,17; tiempo de retención: 2,57 minutos. Ejemplo 16: Preparación del éster monometílico del ácido (3-tiofen-2-il-1 H-indazol-5-il)-fosfónico A 70 mg (1 eq.; 0,155 mmol) de éster terc-butílico del ácido 5-(dimetoxi-fosforil)-3-yodo-indazol-1-carboxílico se añaden 44,8 mg (0,25 eq.; 0,039 mmol) de éster de titanio(trifenilfosfina)paladio(0), 39,6 mg (2 eq.; 0,310 mmol) de 2-tiofen-ácido borónico, 3 ml de dimetilformamida y 150 µl de solución saturada de bicarbonato de sodio. Se agita el medio a 130°C durante 5 horas. El medio de la reacción se filtra sobre papel y el disolvente se evapora a presión reducida en el evaporador rotativo. El producto bruto de la reacción se purifica por LC/MS. Se obtienen 2 mg del éster dimetílico del ácido (3-tiofen-2-iI-1 H-indazol-5-il)-fosfónico (40 % de pureza en RMN), así como 12,9 mg del éster monometílico del ácido (3-tiofen-2-il-1 H-indazol-5-il)-f osf ónico Espectro de R. M. N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 3,53 (d, J = 1 1 Hz: 3H); 7,26 (dd, J = 5,5 y 3 Hz: 1 H); 7,65 (dd, J = 5,5 y 1 Hz: 1 H); de 7,65 a 7,75 (mt: 2H); 7,68 (d ancho, J = 3 Hz: 1 H); 8,41 (d, J = 14 Hz: 1 H); 13,49 (mf: 1 H). Ejemplo 17: Preparación del éster monometílico del ácido [3-(1 H-pirrol-2-il)-1 H-indazol-5-il]-f osf ónico A 70 mg (1 eq. ; 0, 1 55 mmol) de éster terc-butílico del ácido 5-(dimetoxi-fosforil)-3-yodo-indazol-1 -carboxílico se añaden 44,8 mg (0,25 eq. ; 0,039 mmol) de éster de titanio(trifenilfosfina)paladio(0), 65,3 mg (2 eq. ;0, 310 mmol) de 1 -boc-pirrol-2-ácido borónico, 3 ml de dimetilformamida y 150 µl de solución saturada de bicarbonato de sodio. Se agita el medio a 130°C durante 5 horas. El medio de la reacción se filtra sobre papel y el disolvente se evapora a presión reducida en el evaporador rotativo. El producto brµto de la reacción se purifica por LC/MS. Se obtienen 4, 10 mg del éster monometílico del ácido ([3-(1 H-pirrol-2-il)-1 H-indazol-5-il]- fosfónico. Espectro de R. M. N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 3, 55 (d, J = 1 1 Hz: 3H); 6,24 (q, J=3Hz: 1 H) ; 6,66 (mt: 1 H); 6,91 (mt: 1 H); 7,65 (mt: 2H); 8,36 (d, J = 14,5 Hz: 1 H); 1 1 ,46 (mf: 1 H); 13,24 (mf: 1 H). Ejemplo 18: Preparación del éster 3-(1 H-indoI-2-iI)-1 H-indazol-5-il del ácido dimetil-fosfínico El reactivo éster 4-nitrofenílico del ácido dimetilfosfínico se prepara según el ProcedimientoJE a partir de 500 mg de cloruro dimetilfosfínico, 214 mg de hidruro de sodio (al 50 % en aceite), 618 mg de p-nitrofenol en solución en 1 0 ml de tetrahidrofurano. Se recogen 700 mg del producto esperado. Rendimiento = 26 % El compuesto éster 3-(1 H-indoI-2-il)-1 H-indazoI-5-il del ácido dimetil-fosfínico se prepara según el Procedimiento_F a partir de 230 mg de 3-(1 H-indoI-2-il)-H-indazol-5-ol (intermedio B) en solución con 245 mg de éster 4-nitrofenílico del ácido dimetilfosfínico en 5 ml de diclorometano (estabilizado sobre amileno) a la cual se añaden 170 µl de 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) en solución en 2 ml de diclorometano. Después de agitar durante 24 h a temperatura ambiente, el disolvente se evapora y el producto bruto se purifica por LC/MS preparativa. Los cristales obtenidos después de concentración de las fracciones se lavan con acetato de etilo y después con éter isopropílico. Se recogen 129 mg del producto esperado Rendimiento = 43 % Espectro RMN, desplazamientos químicos (d en ppm) - en el disolvente dimetilsulfóxido - d6 (DMSO-d6) con referencia a 2,50 ppm: 1 ,65 (d, J = 15, 0 Hz, 6H); de 7,00 a 7,06 (m, 2H); 7, 1 3 (t ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,30 (d ancho, J = 8, 0 Hz, 1 H); 7,46 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); de 7,58 a 7,65 (m, 2H); 7,91 (m, 1 H); 1 1 ,6 (m ancho, 1 H); 13,4 (s ancho, 1 H). Eiemplo 19: Preparación del éster metílico del ácido 3-[5-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-1 H-indol-2-il]-1 H-indazol-5-il-fosfónico El compuesto puede ser preparado en 6 etapas según el esquema: Etapa I: Se prepara el terc-butilato del ácido 5-benciloxi-3-[1-terc-butoxicarbonil-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1 H-indol-2-il]-indazol-1 -carboxílico según el Procedimiento G, a partir de éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-yodo-indazol-1 -carboxílico y de [éster terc- butílico del ácido 5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-indol-1 -carboxílico]- ácido 2 borónico obtenido como se describe en el documento WO 2003020699 A2. Etapa I I: Se prepara el terc-butilato del ácido 5-benciloxi-3-(1 -terc- butoxicarbonil-5-hidroxi-1 H-indol-2-il)-indazol-1 -carboxílico según el Procedimiento G 1 . Etapa ll l: Se prepara el terc-butilato de 5-benciloxi-3-[5-(2-bromo-etoxi)-1 -terc-butoxicarbonil-1 H-indol-2-il]-indazol-1 -carboxílico según el Procedimiento G2. Etapa IV: El trifluoroacetato de 5-benciloxi-3-[5-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-1 H-índol-2-il]-1 H-indazol se obtiene de la siguiente forma: Una suspensión de 600 mg de terc-butilato de 5-benciloxi-3-[5-(2-bromo-etoxi)-1 -terc-butoxícarbonil-1 H-indol-2-il]-indazol-1 -carboxílico, 442 mg de carbonato de potasio, 272 mg de piperidina en 30 ml de acetonitrilo, se agita a 85°C durante 5 horas. Después de volver a 20°C, la mezcla de reacción se evapora a presión reducida y después se recoge el residuo en una mezcla de acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). Después de decantación y extracción con acetato de etilo (1 x 50 ml), se reúnen los extractos orgánicos, se secan sobre sulfato de magnesio y después se evaporan a presión reducida. El compuesto obtenido de la evaporación se recoge en una mezcla de 15 ml de diclorometano y 5 ml de ácido trifluoroacético y después se agita a 20°C durante una hora. La mezcla de reacción se evapora a presión reducida y el residuo se recoge en una mezcla de acetato de etilo (50 ml) y de bicarbonato de sodio al 10 % (50 ml). Después de decantación y extracción con acetato de etilo (2 x 50 ml), se reúnen los extractos orgánicos, se secan sobre sulfato de magnesio y después se evaporan a presión reducida. El compuesto bruto así obtenido se purifica por cromatografía sobre sílice (columna Interchrom, DC0210, 20 g de sílice; eluyente diclorometano:metanol 9: 1 volúmenes, 1 5 ml/min). Las fracciones que contienen el compuesto esperado se reúnen y se evaporan a presión reducida. Se aislan 360 mg de trifluoroacetato de 5-benciloxi-3-[5-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-1 H-indol-2-il]-1 H-indazol. Etapa V: El 3-[5-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-1 H-indol-2-il]-1 H-indazol-5-ol se obtiene de la siguiente forma. Se pone en un reactor que se irradia en un campo de microondas (Syntwave 402), una suspensión de 360 mg de 5-benciloxi-3-[5-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-1 H-indol-2-il]-1 H-indazol, 916 mg de formiato de amonio y 120 mg de paladio en 1 0 ml de etanol, a una temperatura de 90°C durante 30 minutos y después se filtra la mezcla de reacción sobre un lecho de celita. Se evapora el filtrado a presión reducida y después se recoge el residuo en una mezcla de acetato de etilo (150 ml) y agua (50 ml). Se añade una solución de hidróxido de amonio al 30 % para llevar el pH a 10. Después de decantación y extracción con acetato de etilo (1 x 50 ml), se reúnen los extractos orgánicos, se secan sobre sulfato de magnesio y después se evaporan a presión reducida. Se aislan y caracterizan 1 93 mg de 3-[5-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-1 H-indol-2-il]-1 H-indazol-5-ol.
Etapa VI : Preparación del éster metílico del ácido 3-[5-(2-piperidin-1 - il-etoxi)-1 H-indol-2-il]-1 H-indazol-5-il-fosfónico: A una solución de 193 mg de 3-[5-(2-piperidin-1 -il-etoxi)- 1 H-indoI-2-il]-1 H-indazol-5-ol y 173,5 mg de bis(éster 4-nitrofenílico) del ácido metilfosfónico en 10 ml de diclorometano, se añaden 77 µl de 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y después se deja reaccionar a 20°C. Después de tres horas de reacción, se añaden 300 µl de metanol y después 77 µl de 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y se continúa la reacción a 20°C durante 16 horas. Se pasa entonces el medio de la reacción a una mezcla de diclorometano (150 ml) y una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml). Después de decantación y extracción con diclorometano (50 ml), se reúnen los extractos orgánicos, se secan sobre sulfato de magnesio y después se evaporan a presión reducida. El compuesto bruto así obtenido se purifica por cromatografía sobre sílice (columna Interchrom, referencia DC0210, 20 g de sílice, eluyente diclorometano/metanol 9/1 v/v, 15 ml/min). Las fracciones que contienen el compuesto esperado se reúnen y se evaporan a presión reducida. Se aislan y caracterizan 89 mg del éster metílico del ácido 3-[5-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-1 H-indol-2-il]-1 H-indazol-5-il-fosfónico: LC/MS analítica: [M+H]+ = 469,25; tiempo de retención = 3,02 minutos Eiemplo 20: Preparación del éster mono-{3-[5-(2-piperazin-1 -íl-etoxi)-1 H-indol-2-íl]-1 H-indazol-5-il} del ácido metil-fosfónico Se puede preparar el compuesto en 6 etapas según el siguiente esquema: Etapa l: Procedimiento J. El éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-[1-terc-butoxicarbonil-5-(2-cIoro-etoxi)-1 H-indol-2-il]-indazol-1-carboxílico se prepara de la siguiente forma: Una solución de 100 mg de éster terc-butílico del ácido 5- benciloxi-3-(1 -terc-butoxicarbonil-5-hidroxi-1 H-indol-2-il)-indazol-1 - carboxílico y 132 µl de 1 -bromo-2-cloroetano en 5 ml de diclorometano se mezcla con una solución acuosa de 72 mg de bromuro de tetrabutilamonio y 270 µl de hidróxido de sodio 2N en 5 ml de agua destilada. Se mantiene la mezcla de reacción con agitación vigorosa a 20°C durante 6 días. Después de decantación y lavado con agua (4 x 5 ml), se reúnen los extractos orgánicos, se secan sobre sulfato de magnesio y después se evaporan a presión reducida. El compuesto bruto obtenido se purifica por LCMS preparativa. Las fracciones que contienen el compuesto esperado se reúnen y se evaporan a presión reducida. Se aislan y caracterizan 18, 1 mg del éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-[1 -terc-butoxicarbonil-5-(2-cloro-etoxi)-1 H-indol-2-il]-indazol-1 -carboxílico: LC/MS analítica: [M+H]+ = 618, 15; tiempo de retención = 5,56 minutos Etapa I I : El éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-{1 -terc-butoxicarbonil-5-[2-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1 -il)-etoxi]-1 H-indol-2-il}-indazol-1 -carboxílico se prepara de la siguiente forma: Una suspensión de 330 mg de éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-[1 -terc-butoxicarbonil-5-(2-cloro-etoxi)-1 H-indol-2-il]-indazol-1 -carboxílico, 442 mg de carbonato de potasio, 133 mg de yoduro de potasio y 596 mg de N-1 -Boc-piperazina en 15 ml de acetonitrilo, se agita a 85°C durante 48 horas. Después de volver a 20°C, la mezcla de reacción se evapora a presión reducida y después se recoge el residuo en una mezcla de acetato de etilo (15 ml) y agua (15 ml). Después de decantación y extracción con acetato de etilo (1 x 15 ml), se reúnen los extractos orgánicos, se secan sobre sulfato de magnesio y después se evaporan a presión reducida. El compuesto bruto así obtenido se purifica por cromatografía sobre sílice (columna AIT, BPSUP 20-40 µm, 25 g de sílice; eluyente ciclohexano:acetato de etilo 1 :1 volúmenes). Las fracciones que contienen el compuesto esperado se reúnen y se evaporan a presión reducida. El compuesto así obtenido se disuelve en 10 ml de diclorometano y después se trata con 350 mg de dicarbonato de di-terc-butilo y 10 mg de dimetilaminopiridina a 20°C durante 3 horas. Se evapora la mezcla de reacción a presión reducida y se aislan y caracterizan 220 mg del éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-{1-terc-butoxicarbonil-5-[2-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1 -il)-etoxi]-1 H-indol-2-il}-indazol-1 -carboxílico, que se utilizan sin purificación. LC/MS analítica: [M+H]+ = 768,39; tiempo de retención = 4,00 minutos Etapa lll: El éster terc-butílico del ácido 3-{1 -terc-butoxicarbonil-5-[2-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1 -il)-etoxi]-1 H-indol-2-il}-5-hidroxi-indazol-1 -carboxílico se prepara de la siguiente forma: Una suspensión de 220 mg de éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-{1 -terc-butoxicarbonil-5-[2-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1 -il)-etoxi]-1 H-indol-2-il}-indazol-1 -carboxílico, 108 mg de formiato de amonio y 29,8 mg de paladio en 30 ml de etanol, se pone en un reactor que se agita vigorosamente mientras se lleva a una temperatura de 80°C. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se filtra sobre un lecho de celita. Se hace reaccionar el filtrado con 108 mg de formiato de amonio y 29,8 mg de paladio durante 4 horas adicionales. Se filtra entonces la mezcla de reacción sobre un lecho de celita, se evapora a presión reducida y después se recoge el residuo en una mezcla de acetato de etilo (20 ml) y una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml). Después de decantación y extracción con acetato de etilo (2 x 20 ml), se reúnen los extractos orgánicos, se secan sobre sulfato de magnesio y después se evaporan a presión reducida. El compuesto obtenido (60 mg) se somete a un tercer ciclo de reacción en presencia de 38 mg de formiato de amonio y 12 mg de paladio en 30 mi de etanol con irradiación en un horno de microondas (temperatura 90°C) durante 30 minutos. Se filtra la mezcla de reacción sobre un lecho de celita y se evapora a presión reducida. Se aislan 34 mg de un compuesto bruto que contiene el éster terc-butílico del ácido 3-{1 -terc-Butoxicarbonil-5-[2-(4-terc-butoxicarbonil-pi perazi n-1 -i l)-etoxi]-1 H-indol-2-il}-5-hidroxi-indazo 1-1 -carboxílico, que se utilizan en la etapa siguiente sin purificación. LC/MS analítica: [M+H]+ = 678,74; tiempo de retención = 3,31 minutos Etapa IV: Éster terc-butílico del ácido 3-{1 -terc-butoxicarbonil-5-[2-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1 -il)-etoxi]-1 H-indol-2-il}-5-(hidroxi-metil-fosfiniIoxi)-indazol-1 -carboxílico Una solución de 34 mg de éster terc-butílico del ácido 3-{1 -terc-butoxicarbonil-5-[2-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1 -il)-etoxi]- 1 H-indol-2-il}-5-hidroxi-indazol-1 -carboxílico en 1 ,5 ml de diclorometano se enfría en un baño de hielo. Se añaden 16,9 mg de bis(éster 4-nitrofenílico) del ácido metilfosfónico preparado según el Procedimiento E y 7,6 mg de 1 ,8-diazabicicfo[5.4.0]undec-7-eno en 500 µl de diclorometano y se continúa la reacción a 20°C durante 3 horas. El medio de reacción se lava 2 veces con 3 ml de una solución saturada de bicarbonato de sodio y después con 3 ml de agua destilada. Después de decantación, los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de magnesio y después se evaporan a presión reducida. Se aislan 39 mg de una mezcla que contiene mayoritariamente el éster terc-butílico del ácido 3-{1 -terc-butoxicarbonil-5-[2-(4-terc-butoxi carbón il-piperazin-1 -i l)-etoxi]-1 H-indol-2-il}-5-(hidroxi-metil-fosfiniIoxi)-indazol-1 -carboxílico que se utiliza en la etapa siguiente sin purificación. LC/MS analítica: [M+H]+ = 756,76; tiempo de retención = 3,45 minutos Etapa V: Éster mono-{3-[5-(2-piperazin-1 -il-etoxi)-1 H-indol-2-il]-1 H-indazol-5-il} del ácido metil-fosfónico: Se agita a 20°C durante 4 horas una solución de 39 mg de la mezcla precedente que contiene mayoritariamente el éster terc-butílico del ácido 3-{1 -terc-butoxicarbonil-5-[2-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1 -il)-etoxi]-1 H-indol-2-il}-5-(hidroxi-metil-fosfiniloxi)-indazoI-1 -carboxílico en 1 ml de diclorometano y 200 µl de ácido trifluoroacético y después se evapora la mezcla de reacción a presión reducida. El compuesto bruto obtenido se purifica por LCMS preparativa, se reúnen las fracciones que contienen el compuesto de masa molar 455 y se evaporan a presión reducida. Se aislan y caracterizan 4 mg del éster mono-{3-[5-(2-piperazin-1 -il-etoxi)-1 H-indol-2-il]-1 H-indazol-5-iI} del ácido metil-fosfónico. LC/MS analítica: [M+H]+ = 456,33; tiempo de retención = 1 ,85 minutos Ejemplos 21 y 22: Los compuestos éster mono-{3-[5-(2-piperazin-1 -il-etoxi)-1 H-indol-2-il]-1 H-indazol-5-il} del ácido metil-fosfónico y diéster metílico de 3-[5-(2-dietilamino-etoxi)-1 H-indol-2-il]-1 H-indazol-5-il del ácido metil-fosfónico se pueden preparar en 4 etapas según el siguiente esquema: Ejemplo 21 Ejemplo 22 Etapa I: Preparación del éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-[1 - terc-butoxicarbonil-5-(2-dietilamino-etoxi)-1 H-indol-2-il]-indazol-1 - carboxílico Una solución que contiene 1 ,5 g de éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-[1 -terc-butoxicarbonil-5-(2-cloro-etoxi)-1 H-indol-2- il]-índazol-1 -carboxílico preparado según el Procedimiento J, 1 g de carbonato de potasio, 600 mg de yoduro de potasio y 761 µl de etilamina en 75 ml de acetonitrilo, se calienta a 80°C durante 18 horas. Después de este periodo, se añaden 1 ,5 ml de etilamina y se continúa la reacción durante 1 8 horas adicionales a 80°C. Después se repite esta operación durante 18 horas más y después la mezcla de reacción se evapora a presión reducida. El aceite pardo obtenido se recoge en una mezcla de acetato de etilo (80 ml) y agua (80 ml). Después de decantación y extracción con acetato de etilo (80 ml) , los extractos orgánicos se reúnen, se lavan con agua (1 00 ml) y salmuera (100 ml), se secan sobre sulfato de magnesio y después se evaporan a presión reducida. Se aislan 1 , 15 g del éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-[1 -terc-butoxicarbonil-5-(2-dietiIamino-etoxi)-1 H-indol-2-il]-indazol-1 -carboxílico que se utiliza tal cual en la siguiente etapa. Etapa I I : Preparación de {2-[2-(5-benciloxi-1 H-indazol-3-il)-1 H-indol-5-iloxi]-etil}-dietil-amina Se agita a 20°C durante 2 horas una solución que contiene 1 , 1 5 g de éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-[1 -terc-butoxicarbonil-5-(2-dietilamino-etoxi)-1 H-indol-2-il]-indazol-1 -carboxílico y 4 ml de ácido trifluoroacético en 5 ml de diclorometano.
Se evapora la mezcla de reacción a presión reducida, y el compuesto bruto así obtenido se purifica por cromatografía (columna Nucléodur C18, 1 00-10, 250 mm x 40 mm, referencia N° 762020, n° de serie 3051 181 , n° de lote 2023; eluyente A: ácido trifluoroacético al 0, 07 % en agua, eluyente B: ácido trifluoroacético al 0,07 % en acetonitrilo. Gradiente de composición A/B de 95 % / 5 % a 5 % / 95 % durante 52 minutos a 75 ml/min, detección a 300 nm). Las fracciones que contienen el compuesto esperado se reúnen y se evaporan a presión reducida. El compuesto se recoge en acetato de etilo (20 ml), se seca sobre sulfato de magnesio y después se evapora a presión reducida. Se aislan y caracterizan 320 mg de {2-[2-(5-benciloxi-1 H-indazol-3-il)-1 H-indol-5-iloxi]-etil}-dietil-amina. Etapa lll: Preparación de 3-[5-(2-dietilamino-etoxi)-1 H-indol-2-il]-1 H-indazoI-5-ol Una suspensión de 320 mg de {2-[2-(5-benciloxi-1 H-indazol-3-il)-1 H-indol-5-iloxi]-etil}-dietil-amina, 32 mg de paladio sobre carbón al 10 % y 180 mg de formiato de amonio, se irradia en un horno microondas a presión atmosférica Syntwave 402 durante 35 minutos a 75°C con el 5 % de potencia y después durante 10 minutos con el 20 % de potencia. Se filtra el catalizador sobre un lecho de celita y se evapora el filtrado a presión reducida. El compuesto obtenido se recoge en acetato de etilo (20 mi) y una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mi), se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio y después se evapora a presión reducida. Se aislan y caracterizan 1 15 mg de 3-[5-(2-dietilamino-etoxi)-1 H-indol-2-il]-1 H- indazol-5-ol. LC/MS analítica: [M+H]+ = 365,29; tiempo de retención = 2,33 minutos Etapa IV: Preparación del éster mono-{3-[5-(2-piperazin-1 -il-etoxi)-1 H- indol-2-il]-1 H-indazol-5-il} del ácido metil-fosfónico y diéster metílico de 3-[5-(2-dietilamino-etoxi)-1 H-indol-2-il]-1 H-indazol-5-il del ácido metil-fosfónico Una suspensión de 1 1 5 mg de 3-[5-(2-dietilamino-etoxi)- 1 H-indol-2-il]-1 H-indazol-5-ol en 3 ml diclorometano se agita a 20°C durante la adición de 1 07 mg de bis(éster 4-nitrofenílico) del ácido metilfosfónico (preparado según el Procedimiento E) y de 48 µl de 1 ,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno. Después de 1 8 horas a esta temperatura, se añaden 128 µl de metanol y 50 µl de 1 , 8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno en 1 ml de tetrahidrofurano y se continúa la reacción durante 4 horas. La mezcla de reacción se evapora a presión reducida. Se aislan 300 mg de un compuesto que se purifican por cromatografía (columna Nucléodur C18, 100-10, 250 mm x 40 mm, referencia N° 762020, n° de serie 3051 181 , n° de lote 2023; eluyente A: ácido trifluoroacético al 0,07 % en agua, eluyente B: ácido trifluoroacético al 0,07 % en acetonitrilo. Gradiente de composición A/B de 95 % / 5 % a 5 % / 95% durante 52 minutos a 75 ml/min, detección a 300 nm). Las fracciones que contienen el éster mono-{3-[5-(2-piperazin-1 -il-etoxi)-1 H-indol-2-il]-1 H-indazol-5-il} del ácido metil-fosfónico (MM 442) se reúnen y se evaporan a presión reducida.
Las fracciones que contienen el diéster metílico de 3-[5- (2-dietilamino-etoxi)-1 H-indol-2-il]-1 H-indazol-5-il del ácido metilfosfónico (MM 456) se reúnen y se evaporan a presión reducida. Cada compuesto aislado antes, se recoge en 500 µl de metanol y después se deposita sobre un cartucho de tipo SCX (Varían, 500 mg). Después del depósito, el cartucho se enjuaga en primer lugar con metanol, y después se eluye con una mezcla de metanol y amoniaco 2M. Los eluatos se evaporan a presión reducida. Les compuestos obtenidos se purifican por LCMS preparativa. Las fracciones que contienen el compuesto de masa molar 442 se reúnen y se evaporan a presión reducida. Se aislan 22,9 mg del éster mono-{3-[5-(2-piperazin-1 -il-etox¡)-1 H-indol-2-il]-1 H-indazol-5-¡l} del ácido metil-fosfónico (ejemplo 21 ), que se caracteriza por LC/MS analítica. LC/MS analítica: [M+H]+ = 442, 18; tiempo de retención = 2,43 minutos Las fracciones que contienen el compuesto de masa molar 456 se reúnen y se evaporan a presión reducida. Se aislan 12,8 mg del diéster metílico de 3-[5-(2-dietilamino-etoxi)-1 H-indol-2-il]-1 H-indazol-5-il del ácido metil-fosfónico (ejemplo 22) que se caracteriza por LC/MS. LC/MS analítica: [M+H]+ = 456, 19; tiempo de retención = 2,76 minutos Eiemplo 23: Preparación del diéster etílico de 3-(5-metoxi-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)-1 H-indazol-5-il del ácido fenil-fosfónico El compuesto se prepara en 6 etapas según el esquema siguiente: Etap El procedimiento K corresponde a las etapas I a V Etapa I : Preparación del diéster etílico y 3-(5-metoxi-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)-1 H-índazol-5-il del ácido fenil-fosfónico La 1 -(5-benciloxi-indazol-1 -il)-etanona se prepara según el método descrito en la etapa 2 de la síntesis del intermedio A. Una suspensión de 1 g de 1 -(5-benciloxi-indazol-1 -il)-etanona, 1 ,42 g de formiato de amonio y 0, 59 g de paladio al 10 % sobre carbón en etanol, se calienta a reflujo durante 16 horas. Después de volver a 20°C, la mezcla de reacción se filtra sobre un lecho de celita y el filtrado se evapora a presión reducida. El compuesto bruto así obtenido se tritura con 10 ml de éter di- isopropílico, y después se filtra y se seca a presión reducida. Se aislan y caracterizan 400 mg de 1 -(5-hidroxi-indazol-1 -il)-etanona. Etapa I I: Preparación del diéster 1 -acetil-1 H-indazol-5-il y 4-nitro-fenílico del ácido fenil-fosfónico Una solución de 2,36 g de bis(éster 4-nitrofenílico) del ácido fenilfosfónico (preparado según el Procedimiento E) en 60 ml de diclorometano se enfría en un baño de hielo. Se añaden 1 ,041 g de 1 -(5-hidroxi-indazol-1 -il)-etanona y 900 mg de 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno en 40 ml de diclorometano y se continúa la reacción a 20°C durante 2 horas. Se lava el medio de reacción con una solución saturada de bicarbonato de sodio hasta decoloración de la fase orgánica. Después de decantación, los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de magnesio y después se evaporan a presión reducida. Se aislan 2,4 g del diéster 1 -acetil-1 H-indazol-5-il y 4-nitro-fenílico del ácido fenil-fosfónico que se utilizan sin purificación en la etapa siguiente. Etapa ll l: Preparación del diéster metílico de 1 -acetil-1 H-indazol-5-iI del ácido fenil-fosfónico Se agita a 20°C una solución de 2,4 g de diéster 1 -acetil-1 H-indazol-5-il y 4-nitro-fenílico del ácido fenil-fosfónico en 30 ml de diclorometano estabilizado sobre etanol. Se añade una solución de 3,78 ml de metanol y 836 mg de 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno en 30 ml de diclorometano. Se continúa la reacción a esta temperatura durante una noche. La mezcla de reacción se evapora a presión reducida, y después el compuesto bruto así obtenido se purifica por cromatografía sobre sílice (AIT BP-SUP 20-40 µm, eluyente diclorometano/metanol 90/10). Las fracciones que contienen el compuesto esperado se reúnen y se evaporan a presión reducida. Se aislan y caracterizan 980 mg del diéster metílico de 1 H-indazol-5-il del ácido fenil-fosfónico. LC/MS analítica: [M+H ]+= 289, 13; tiempo de retención = 2,83 minutos Este compuesto está contaminado por el diéster 1 H-indazol-5-il y etílico del ácido fenil-fosfónico, que no se aisla. LC/MS analítica: [M+H ]+= 303,0; tiempo de retención = 3,01 minutos Etapa IV: Preparación del diéster metílico de 3-yodo-1 H-indazol-5-il del ácido fenil-fosfónico Atención, en el curso de esta reacción, la utilización de la materia prima descrita en la etapa I I I , que contiene 25 % del isómero éster etílico, permite aislar igualmente el derivado yodado correspondiente. Una solución de 980 mg de diéster metílico de 1 H-indazol-5-il del ácido fenil-fosfónico contaminada por el diéster 1 H-indazol-5-il y etílico del ácido fenil-fosfónico, en dimetilformamida se pone bajo una vigorosa agitación a 20°C. Se añaden 1 ,72 g de yodo y 381 ,5 mg de hidróxido de potasio y después se deja reaccionar durante 16 horas. Se diluye el medio de reacción en una mezcla de acetato de etilo (60 ml) y una solución saturada de tiosulfato de sodio (40 ml). Después de 10 minutos de agitación a 20°C, se decanta el medio de reacción y se lava con agua destilada (40 ml); los extractos orgánicos se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio y después se evaporan a presión reducida. Se aislan así 1 ,08 g de compuesto bruto que se purifican por cromatografía (columna Nucléodur C1 8, 100-10, 250 mm x 40 mm, referencia N° 762020, n° de serie 3051 181 , n° de lote 2023; eluyente A: ácido trifluoroacético al 0,07 % en agua, eluyente B: ácido trifluoroacético al 0,07 % en acetonitrilo. Gradiente de composición A/B de 95 % / 5 % a 5 % / 95 % durante 52 minutos a 75 ml/min). Las fracciones que contienen el compuesto de masa molar 414 se reúnen y se evaporan a presión reducida. Se aislan y caracterizan 510 mg del diéster metílico de 3-yodo-1 H-indazol-5-il del ácido fenil-fosfónico, Las fracciones que contienen el compuesto de masa molar 428 se reúnen y se evaporan a presión reducida. Se aislan y caracterizan 80 mg del diéster 3-yodo-1 H-indazol-5-il y etílico del ácido fenil-fosfónico. Etapa V: Preparación del éster terc-butílico del ácido 5-(etoxi-fenil-f osf iniloxi)-3-yodo-indazol-1 -carboxílico Una solución de 80 mg de diéster 3-yodo-1 H-indazol-5-il y etílico del ácido fenil-fosfónico en 2 ml de diclorometano, se agita a 20°C. Se añaden 40 mg de dicarbonato de di-terc-butilo y 22 mg de dimetilaminopiridina y se continúa la reacción a 20°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se evapora a presión reducida y se aislan y caracterizan 60 mg del éster terc-butílico del ácido 5-(etoxi- fenil-fosfiniloxi)-3-yodo-indazol-1 -carboxílico tal cual. LC/MS analítica: [M+H]+ = 529,06; tiempo de retención = 4,29 minutos Etapa VI: Preparación del éster terc-butílico del ácido 5-metoxi- pirrolo[3, 2-b]pirid i n-2-borónico-1 -carboxílico Este compuesto se prepara en dos etapas a partir de 5-metoxi-pirroio[3,2-b]piridina, como se describe más adelante. Etapa Via: Preparación del éster terc-butílico del ácido 5-metoxi-pi rrolo[3,2-b]pirid i n-1 -carboxílico Con agitación magnética y a 20°C, se añaden 102 mg de 4-dimetil-aminopiridina a una solución de 4,50 g de 5-metoxi-pirrolo[3,2-b]piridina (preparada como se describe en Liebigs Ann. Chem. 1 988, 203-208) y 1 0,7 g de dicarbonato de di-terc-butilo en 1 0 ml de diclorometano anhidro. La solución obtenida se agita a temperatura ambiente durante la noche y después se lava el medio de reacción con 75 ml de agua y después con 75 ml de salmuera. El extracto orgánico se seca sobre sulfato de magnesio y después se evapora a presión reducida. El compuesto bruto así obtenido se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con diclorometano y después con una mezcla de diclorometano y acetato de etilo 90/10 para dar 7,06 g del éster terc-butílico del ácido 5-metoxi-pirrolo[3,2- b]piridin-1 -carboxílico bajo la forma de un aceite ámbar que se caracteriza por RMN. RMN: 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO]: d 8,21 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6,70 (d, J = 4 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3H), 1 ,63 (s, 9H). Etapa Vlb: Introducción del ácido borónico Una solución de 15 ml de terc-butil-litio 1 ,5M en pentano se añade en una porción a una solución de 4,66 g de éster terc-butílico del ácido 5-metoxi-pirrolo[3,2-b]piridin-1 -carboxílico (preparado antes) en 85 mi de tetrahidrofurano anhidro mantenida bajo una corriente de nitrógeno seco. El medio de reacción así obtenido se agita a -78°C durante 40 minutos y después se añaden 8 mi de una solución de borato de tri-isopropilo (37,7 mmol) durante un periodo de 2 minutos, y después se agita el medio de reacción y se mantiene a -78°C durante 20 minutos. Se calienta el medio de reacción a 0°C durante 2,5 horas, y después se añaden 50 mi de agua. Después de una hora de agitación a 20°C, se evapora el tetrahidrofurano a presión reducida. La fase acuosa obtenida se alcaliniza por adición de hidróxido de amonio 5N y después se lava dos veces con acetato de etilo (30 ml). El extracto acuoso se enfría a 0°C y después se trata con una solución acuosa de sulfato ácido de potasio hasta pH 4. Se agita el medio a 0°C durante 15 minutos. El sólido precipitado se aisla por filtración y se seca para obtener 2,48 g del éster terc-butílico del ácido 5-metoxi-pirrolo[3,2-b]piridin-2-borónico-1 -carboxílico bajo la forma de un polvo blanco.
RMN [300 MHz, (CD3)2SO]: d 8,28 (s, 2H), 8,23 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 6,70 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6,58 (s, 1 H) , 3,87 (s, 3H) , 1 ,60 (s, 9H). Etapa Vi l : Preparación del diéster etílico y 3-(5-metoxi-1 H-pirrolo[3,2- b]piridin-2-il)-1 H-indazol-5-il del ácido fenil-fosfónico Una suspensión de 50 mg de éster terc-butílico del ácido 5-(etoxi-fenil-fosfiniIoxi)-3-yodo-indazol-1 -carboxílico, 55,3 mg de éster terc-butílico del ácido 5-metoxi-pirroIo[3,2-b]p¡ridin-2-borón¡co- 1 -carboxílico, 3,78 mg de dicloruro de 1 , 1 '- bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(l l) y 123,4 mg de carbonato de cesio en una mezcla de 800 µl de dioxano y 250 µl de agua se calienta a 100°C durante 45 minutos. Después de volver a 20°C, se diluye el medio de reacción con 3 ml de acetato de etilo y después se lava 2 veces con 1 , 5 ml de agua destilada. Después de decantación se seca el extracto orgánico sobre sulfato de magnesio y después se evapora a presión reducida. El compuesto bruto obtenido se purifica por LCMS preparativa. Las fracciones que contienen el compuesto esperado se reúnen y se evaporan a presión reducida. Se aislan y caracterizan 16,7 mg del diéster etílico y 3-(5-metoxi-1 H-pirro!o[3,2-b]piridin-2-il)-1 H-indazol-5-il del ácido fenil-fosfónico. LC/MS analítica: [M+H]+ = 449, 17; tiempo de retención = 3,05 minutos Eiemplo 24: Procedimiento L Preparación del diéster metílico de 3-(5-metoxi-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)-1 H-indazol-5-il del ácido fenil-fosfónico En un reactor, se pone una suspensión compuesta de: 50 mg de éster terc-butílico del ácido 3-yodo-5-(metoxi-fenil-fosfiniloxi)- indazol-1 -carboxílico obtenido según el Procedimiento K, 3,9 mg de dicloruro de 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(l l), 56,81 mg de éster terc-butílico del ácido 5-metoxi-pirroIo[3,2-b]piridin-1 - carboxílico-2-borónico, 126 mg de carbonato de cesio; 260 µl de dioxano y 813 µl de agua destilada y después se calienta la mezcla de reacción a 100°C durante 45 min. Después de volver a 20°C, se diluye el medio de reacción con 4 ml de acetato de etilo y después se lava 2 veces con 3 ml de agua destilada. Después de decantación la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y después se evapora a presión reducida. El compuesto bruto obtenido se purifica por LCMS preparativa. Las fracciones que contienen el compuesto esperado se reúnen y se evaporan a presión reducida. El compuesto intermedio así obtenido se pone en solución en 300 µl de dioxano clorhídrico 1 M y se agita durante 2 horas a 20°C, y después la mezcla de reacción se evapora a presión reducida. El compuesto bruto obtenido se purifica por LCMS preparativa. Las fracciones que contienen el compuesto esperado se reúnen y se evaporan a presión reducida. Se aislan y caracterizan 3 mg del diéster metílico de 3-(5-metoxi-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)-1 H-indazol-5-il del ácido fenilfosfónico LC/MS analítica: [M+H]+ = 435; tiempo de retención = 2,95 minutos Ejemplo 25: Preparación del diéster metílico de 3-estiril-1 H-indazol-5- il del ácido fenil-fosfónico El compuesto se prepara según el Procedimiento L con 28,78 mg de ácido trans-beta-estirenoborónico. Se aislan y caracterizan 3 mg del diéster metílico y 3-estiril-1 H-indazol-5-íl del ácido fenil-fosfónico. LC/MS analítica: [M+H]+ = 391 ; tiempo de retención = 3,66 minutos Eiemplo 26: Preparación del diéster metílico de 3-benzo[b]tiofen-2-il-1 H-indazol-5-il del ácido fenil-fosfónico El compuesto se prepara según el Procedimiento L con 24,89 mg de ácido tiofen-2-borónico. Se aislan y caracterizan 3 mg del diéster metílico de 3-benzo[b]tiofen-2-il-1 H-indazol-5-il del ácido fenil-fosfónico. LC/MS analítica: [M+H]+ = 371 ; tiempo de retención = 3,41 minutos Eiemplo 27: Diéster metílico de 3-benzo[b]tiofen-2-il-1 H-indazoI-5-il del ácido fenil-fosfónico El compuesto se prepara según el Procedimiento L con 30 mg de éster terc-butílico del ácido 3-yodo-5-(metoxi-fenil-fosfiniloxi)-indazoI-1 -carboxílico, 21 ,2 mg de ácido benzo[b]tiofen-2-borónico, 2,23 mg de dicloruro de 1 , 1 '-bis(difenilfosf¡no)ferroceno-paladio(l l), 71 mg de carbonato de cesio, en 500 µl de dimetilformamida. Se aislan 0,7 mg del diéster 3-benzo[b]tiofen-2-il-1 H-indazol-5-il y metílico del ácido fenil-fosfónico.
LC/MS analítica: [M+H]+ = 421 , 1 8; tiempo de retención = 3,86 minutos Eiemplo 28: Preparación del diéster metílico de 3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1 H-indol-2-il]-1 H-indazol-5-il del ácido metil-fosfónico El producto se prepara en 7 etapas a partir del intermedio A.
Etapa I : Preparación del éster terc-butílico del ácido 5-benciIoxi-3-[1 - terc-butoxicarbonil-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1 H-indol-2-il]- indazol-1 -carboxílico (Procedimiento M) A una solución de 10 g de éster terc-butílico del ácido 5- benciloxi-3-yodo-indazol-1 -carboxílico (intermedio A) en 156 ml de dioxano, se añaden sucesivamente 13 g de ácido 1 -(terc- butildimetilsiIiloxi)-5-indoI-2-borónico, 28,9 g de carbonato de cesio, 906,5 mg de [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio I I en complejo con el diclorometano y después 51 ml de agua destilada. La mezcla de reacción se calienta durante 45 minutos en un baño de aceite previamente calentado a 1 00°C. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente en un baño de agua. Se decanta el medio. Se descarta la fase inferior (aproximadamente 50 ml) y se concentra la fase orgánica a vacío. La goma marrón obtenida se disuelve en 250 ml de diclorometano y la fase orgánica se lava 3 veces con 50 ml de agua destilada. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y carbón activo y después se filtra sobre papel y se concentra en el evaporador rotativo. El producto bruto de la reacción se purifica por cromatografía rápida sobre 500 g de sílice de 40-63 µm, empleando como eluyente una mezcla de ciclohexano/diclorometano 40/60. Se aislan 13,4 g del éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-[1 -terc-butoxicarbonil-5-(terc-butil-d¡metil-silaniloxi)-1 H-indol-2-il]-indazol-1 -carboxílico. Etapa II: Preparación del éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-(1 -terc-butoxicarbonil-5-hidroxi-1 H-indol-2-il)-indazol-1 -carboxílico Una solución de 13,4 g de éster terc-butílico del ácido 5- benciloxi-3-[1 -terc-butoxicarboniI-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1 H- indol-2-il]-indazol-1 -carboxílico y 6, 15 g de fluoruro de tetrabutilamonio en 140 ml de tetrahidrofurano anhidro, se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se evapora el disolvente a vacío. El producto bruto de la reacción se recoge con 50 ml de diclorometano y la fase orgánica se lava 2 veces con 25 ml de agua destilada. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio. Después de filtración y concentración a vacío, el producto bruto de la reacción se purifica por cromatografía rápida sobre 450 g de sílice de 40-63 µm. Se eluye con diclorometano al 100 % y después con una mezcla de diclorometano/metanol 98/2 y después 95/5. Se aislan 8,54 g del éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-(1 -terc-butoxicarbonil-5-h id roxi-1 H-indoI-2-iI)-indazol-1 -carboxílico. LC/MS analítica: Tr = 4,75 min; [M+H]+ = 446,34 Etapa lll: Preparación del éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3- [5-(2-bromo-etoxi)-1 -terc-butoxicarbonil-1 H-indol-2-il]-indazol-1 -carboxílico Se agitan a 80°C (temperatura del baño de aceite) durante 48 horas, 2,22 g de éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-(1 -terc-butoxicarbonil-5-hidroxi-1 H-indoI-2-il)-indazol-1 -carboxílico, 7,8 g de carbonato de cesio en 22 mi de dibromoetano. Se filtra la mezcla de reacción sobre vidrio fritado, se enjuaga el sólido con 20 ml de diclorometano. Se concentra el filtrado a vacío. El producto bruto de la reacción se purifica por cromatografía rápida sobre 160 g de sílice. El eluyente es diclorometano al 100 %. Se aislan 2 g del éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-[5-(2-bromo-etoxi)-1 -terc- butoxicarbonil-1 H-indol-2-iI]-indazol-1 -carboxílico. Etapa IV: Preparación del éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3- [1 -terc-butoxicarbonil-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1 H-indol-2-il]-indazol-1 - carboxílico (Procedimiento N) Se agitan en 90 ml de acetonitrilo 2,0 g de éster terc- butílico del ácido 5-benciloxi-3-[5-(2-bromo-etoxi)-1 -terc- butoxicarbonil-1 H-indol-2-il]-indazol-1 -carboxílico. Se añaden 498 mg de yoduro de potasio y se calienta la suspensión a 80°C. Después de 7 h 20 min, se añaden sucesivamente los siguientes reactivos: 394 µl de morfolina, 1 ,24 g de carbonato de potasio, 150 mg de yoduro de potasio. La suspensión se calienta a 80°C durante la noche. Se filtra el material insoluble y el filtrado se concentra a vacío. El producto bruto de la reacción se recoge en 50 ml de diclorometano. La fase orgánica se lava 2 veces con 25 ml de agua destilada. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra. Se evapora el disolvente en el evaporador rotativo. Se aislan 1 ,90 g del éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-[1 -terc-butoxicarboniI-5-(2-morfolin-4-iI-etoxi)-1 H-indol-2-il]-indazol-1 -carboxílico. LC/MS analítica: Tr = 3,99 min; [M+H]+ = 669,43 Etapa V: Preparación de 5-benciloxi-3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1 H-índol-2-íl]-1 H-indazol Se agita 1 ,0 g de éster terc-butílico del ácido 5-benciIoxi-3-[1 -terc-butoxicarbonil-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1 H-indoI-2-iI]-indazol- 1 -carboxílico a temperatura ambiente durante 1 8 horas en 6 ml de una solución de ácido clorhídrico 4 M en dioxano. El producto se filtra sobre vidrio fritado y se enjuaga con dioxano. Se recogen 692,4 mg de 5-benciloxi-3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1 H-indol-2-iI]-1 H-indazol. LC/MS analítica: Tr = 3,05 min; [M+H]+ = 469,34 Etapa VI: Preparación de 3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1 H-indol-2-il]-1 H-indazol-5-ol Se ponen en solución en 55 ml de etanol absoluto, 1 , 12 g de 5-benc¡loxi-3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1 H-indol-2-il]-1 H-indazol y después se añaden sucesivamente 424 mg de paladio sobre carbón, 587 mg de formiato de amonio y 227 µl de trietilamina. Se agita el medio de reacción a 67°C (temperatura interna de la suspensión). Se observa un fuerte desprendimiento de gas. Después de una hora en agitación, se filtra el medio sobre papel y se enjuaga el catalizador con etanol absoluto. Se concentra el filtrado a vacío. Se recogen 558 mg de 3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1 H-indol-2-il]-1 H-indazol-5-ol. LC/MS analítica: Tr = 2,29 min; [M+H]+ = 379,37 Etapa Vil: Preparación del diéster metílico y 3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1 H-indol-2-il]-1 H-indazol-5-il del ácido metil-fosfónico Se agita a temperatura ambiente una suspensión de 170 mg de bis(éster 4-nitrofenílíco) del ácido metilfosfónico (preparado según el Procedimiento E) y 189,7 mg de 3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1 H-indol-2-il]-1 H-indazol-5-ol en 17 ml de diclorometano (estabilizado sobre amileno). Se añade gota a gota en 10 minutos una solución de 75 µl de DBU en 500 µl de diclorometano. Se mantiene la agitación durante una noche. Se adicionan 204 µl de metanol con 75 µl de DBU . Se agita la solución durante 24 horas. El medio de reacción se concentra a vacío y después se recoge el producto bruto con 25 ml de acetato de etilo y se lava 4 veces con 25 ml de agua destilada. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío. El producto bruto de la reacción se purifica por cromatografía rápida sobre 5 g de sílice de 40-63 µm . Eluyentes: diclorometano/metanol 98/2 y después 95/5. Se recogen 95 mg del diéster metílico y 3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1 H-indol-2-il]-1 H-indazoI-5-il del ácido metil-fosfónico. LC/MS analítica: Tr = 2,25 min; [M+H]+ = 471 , 1 1 Eiemplo 29: Preparación del diéster metílico y 3-[6-(2-dietilamino-etoxi)-1 H-indol-2-il]-1 H-indazol-5-il del ácido metil-fosfónico El compuesto se prepara en 1 0 etapas según el esquema 7 siguiente: Esquema 7 Etapa I : Preparación de 6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1 H-indol Una solución de 3,52 g de 6-hidroxiindol, 4,78 g de cloruro de terc-butildimetilsililo, 4,5 g de imidazol en 16 ml de dimetilformamida, se agita a temperatura ambiente durante una noche. El medio de la reacción se diluye con acetato de etilo y después se lava la fase orgánica 2 veces con 50 ml de agua destilada. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y el disolvente se evapora en el evaporador rotativo. Se recogen 6,5 g de 6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1 H-indol. LC/MS analítica: Tr = 4,55 min; [M + H]+ = 248,30 Etapa I I : Preparación del éster terc-butílico del ácido 6-(terc-butil- dimetil-silaniloxi)-indoI-1 -carboxílico Se agita a temperatura ambiente una solución de 6,5 g de 6-(terc-butil-dimetiI-silaniloxi)-1 H-indol, 9,23 g de dicarbonato de di- terc-butilo, 646 mg de 4-dimetilaminopiridina en 65 ml de diclorometano. Después de 4 horas de agitación, se evapora el disolvente en el evaporador rotativo y el producto bruto de la reacción se purifica por cromatografía rápida sobre sílice de 35-70 µm, eluyente: ciciohexano. Se aislan 9,20 g del éster terc-butílico del ácido 6-(terc-Butil-dimetiI-silaniloxi)-indol-1 -carboxílico bajo la forma de aceite amarillo. LC/MS analítica: Tr = 6,0 min; [M+H]+ = 348,3 Etapa l l l : Preparación de ácido 6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-indol-1 -carboxílico- terc-butil-3-borónico Una solución de 8,20 g de éster terc-butílico del ácido 6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-indol-l -carboxílico en 120 ml de tetrahidrofurano anhidro se enfría a -78°C en un baño de nieve carbónica en acetona. Se adicionan gota a gota en 40 minutos 19 mi de terc-butillitio 1 ,5M en pentano. La solución se agita a -78°C durante 30 minutos. Se añaden entonces 5,3 ml de borato de trimetilo. Después de recalentamiento del medio a 0°C, se agita la solución a esta temperatura durante 2 horas. Se añaden 75 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio así como 200 ml de éter etílico. Se agita el medio durante 20 minutos a temperatura ambiente. Después de acidificación del medio con 60 ml de una solución acuosa al 1 0 % de NaHSO4 y 2 ml de ácido sulfúrico concentrado, se decanta la fase orgánica y se lava con 120 ml de agua destilada y 120 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secado sobre sulfato de magnesio y filtración, se evapora el disolvente. El sólido obtenido se lava con ciciohexano y se escurre sobre vidrio fritado. Se recogen 5,79 g de ácido 6-(terc-butil-dimetiI-silanilox¡)- indol-1 -carboxílico-terc-butil-3-borónico. Etapa IV: Preparación del éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3- [1 -terc-butoxicarbonil-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1 H-indol-2-il]- indazol-1 -carboxílico El compuesto se prepara según el Procedimiento M a partir de 5, 12 g del intermedio A, 5,79 g de ácido 6-(terc-butiI-dimetil-silaniloxi)-indol-1 -carboxílico-terc-butil-3-borónico, 466 mg de [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicIoropaladio(l l) en complejo con diclorometano, 14, 82 g de carbonato de cesio en suspensión en una mezcla de agua (30 ml) y dioxano (70 ml). Se calienta el medio de reacción a 1 05°C durante 1 h 30 min. Después de tratamiento, se purifica el producto bruto de la reacción por cromatografía rápida sobre sílice de 35-70 µm, eluyente: ciciohexano. Se recogen 5,56 g del éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-[1 -terc-butoxicarbonil-6-(terc-butil-d i m eti l-silan i loxi)-1 H-indol-2-il]-indazol-1 -carboxílico. Etapa V: Preparación del éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-(1 -terc-butoxicarbonil-6-hidroxi-1 H-indol-2-il)-indazoI-1 -carboxílico Se agitan a temperatura ambiente 1 , 50 g de éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-[1 -terc-butoxicarbonil-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1 H-indol-2-il]-indazol-1 -carboxílico en solución en 35 ml de tetrahidrofurano con 770 mg de fluoruro de tetrabutilamonio hidratado. Después de 1 h 30 min de agitación, se diluye el medio con diclorometano y después se lava la fase orgánica con agua destilada. Después de secado sobre sulfato de magnesio y filtración, se evapora el disolvente a vacío en el evaporador rotativo. Se recogen 1 ,05 g del éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-(1 -terc-butoxicarbonil-6-hidroxi-1 H-indol-2-il)-indazol-1 -carboxílico. LC/MS analítica: Tr = 4,73 min; [M+H]+ = 556,06 Etapa VI : Preparación del éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-[6-(2-bromo-etoxi)-1 -terc-butoxicarbonil-1 H-indol-2-il]-indazol-1 -carboxílico Se agita a temperatura ambiente una solución de 1 ,05 g de éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-(1 -terc-butoxicarbonil-6-hidroxi-1 H-indoI-2-il)-indazol-1 -carboxílico en 10,4 ml de dibromoetano. Se adicionan 1 ,85 g de carbonato de cesio y se calienta el medio a 80°C durante 24 h. Se evapora el disolvente y se recoge el producto bruto con una mezcla de agua / acetato de etilo.
La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio. Después de filtración, se evapora el disolvente en el evaporador rotativo. El producto bruto de la reacción se purifica por cromatografía rápida sobre cartucho de 50 g de sílice, con un gradiente de ciciohexano/acetato de etilo 95/5 a 65/35 en 60 minutos. Se recogen 1 ,23 g del éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-[6-(2-bromo-etoxi)-1 -terc-butoxicarbonil-1 H-indol-2-il]-indazol-1 -carboxílico. LC/MS analítica: Tr = 5,43 min; [M+H]+ = 664,04 Etapa Vi l: El compuesto éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-[1 - terc-butoxicarbonil-6-(2-dietiIamino-etoxi)-1 H-indol-2-il]-indazoI-1 - carboxílico se prepara según el Procedimiento N a partir de 1 ,23 g de éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-[6-(2-bromo-etoxi)-1 -terc- butoxicarbonil-1 H-indol-2-il]-indazol-1 -carboxílico, 50 ml de acetonitrilo, 401 mg de yoduro de potasio, 204 mg de dietilamina, y 770 mg de carbonato de cesio. Después de tratamiento, el producto bruto de la reacción se purifica por cromatografía sobre un cartucho de 20 g de sílice; eluyente: diclorometano/metanol 98/2, 95/5, 92/8. Se recogen 390 mg del éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-[1 -terc-butoxicarbonil-6-(2-dietilamino-etoxi)- H-indol-2-il]-indazoi-1 -carboxílico. LC/MS analítica: Tr = 4,62 min; [M+H]+ = 655,45 Etapa Vl l l : El compuesto {2-[2-(5-benciloxi-1 H-indazol-3-il)-1 H-indol-6-¡!oxi]-etil}-dietil-amina se prepara de la manera siguiente: Se agitan a temperatura ambiente durante 20 horas 390 mg de éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-[1 -terc-butoxicarboniI-6-(2-dietiIamino-etoxi)-1 H-indol-2-il]-indazol-1 -carboxílico en solución en 5 ml de diclorometano y 2 ml de ácido trifluoroacético. El disolvente se evapora a vacío en el evaporador rotativo. Se recogen 480 mg de {2-[2-(5-benciloxi-1 H-indazol-3-il)-1 H-indol-6-iloxi]-etil}-dietil-amina bajo la forma de sal de trifluoroacetato. LC/MS analítica: Tr = 3,87 min; [M+H]+ = 455,51 Etapa IX: El compuesto 3-[6-(2-dietilamino-etoxi)-1 H-indol-2-il]-1 H-indazol-5-ol se prepara de la manera siguiente: Se calientan 990 mg de {2-[2-(5-benciloxi-1 H-indazol-3-il)-1 H-indol-6-iloxi]-etil}-dietil-amina en solución en 15 ml de etanol absoluto en presencia de 100 mg de paladio sobre carbón y 1 , 1 g de formiato de amonio, en un horno microondas a presión atmosférica a 90°C durante 30 minutos. El producto bruto de la reacción se filtra sobre celita, se arrastra el catalizador con etanol absoluto y se concentra el filtrado a vacío. El producto bruto de la reacción se recoge en 80 ml de acetato de etilo y se lava 2 veces con 50 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Después de secada sobre sulfato de magnesio, la fase orgánica se concentra hasta sequedad. El sólido obtenido se lava con diclorometano y con éter isopropílico. Se recogen 280 mg de 3-[6-(2-dietilamino-etoxi)-1 H-indol-2-il]-1 H-indazol-5-ol. Etapa X: El compuesto diéster 3-[6-(2-dietilamino-etoxi)-1 H-indol-2-il]-1 H-indazol-5-il y metílico del ácido metil-fosfónico se prepara como sigue: Se agitan a temperatura ambiente 100 mg de 3-[6-(2-dietiIamino-etoxi)-1 H-indol-2-il]-1 H-indazol-5-ol en solución en 4 ml de diclorometano con ' 93 mg de bis(éster 4-nitrofenílico) del ácido metilfosfónico (preparado según el Procedimiento E). Se añade gota a gota una solución de 41 µl de 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) en 1 mi de diclorometano. La solución se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se añaden entonces 41 µl de DBU y después 1 1 5 µl de metanol. Se repite esta operación después de 4 h 15 min de agitación. Después de otra hora de agitación a temperatura ambiente se evapora el disolvente y el producto bruto se purifica por cromatografía rápida sobre un cartucho de 25 g de sílice, eluyente diclorometano/metanol 90/1 0 a 60/40 por tramos. Las fracciones obtenidas se concentran y se purifican por LC/MS preparativa. Se recogen 30 mg del diéster 3-[6-(2-dietilamino-etoxi)-1 H-indol-2-il]-1 H- indazol-5-il y metílico del ácido metil-fosfónico bajo la forma de un aceite incoloro. Espectro RMN: de 0,99 a 1 , 18 (m, 6H); 1 ,70 (d, J = 17,0 Hz, 3H); 2,63 (m ancho, 4H); 2,85 (m ancho, 2H); 3,78 (d, J = 1 1 ,0 Hz, 3H); 4,05 (m ancho, 2H); 6,78 (d ancho, J= 9,0 Hz, 1 H); 6,97 (m ancho, 2H); 7,30 (d ancho, J= 9,0 Hz, 1 H); 7,48 (d, J = 9, 0 Hz, 1 H); 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1 H); 7,89 (m ancho, 1 H); 1 1 ,4 (m ancho, 1 H); 13,3 (s ancho, 1 H). Ejemplo 30: Preparación del diéster 3-(1 H-indol-2-il)-1 H-indazol-5-íl y metílico del ácido etil-fosfónico El intermedio bis(éster nitrofenílico) del ácido etilfosfónico se prepara según el Procedimiento E a partir de 528 mg de dicloruro etilfosfónico, 1 g de p-nitrofenol, 345 mg de hidruro de sodio (al 50 % en aceite) y 10 ml de tetrahidrofurano. Se recogen 1 ,29 g de bis(éster nitrofenílico) del ácido etilfosfónico. El compuesto diéster 3-(1 H-indol-2-il)-1 H-indazol-5-il y metílico del ácido etil-fosfónico se prepara según el Procedimiento F a partir de 282, 5 mg de bis(éster nitrofenílico) del ácido etilfosfónico, 200 mg de 3-(1 H-indol-2-il)-H-indazoI-5-ol (intermedio B) en solución en 10 ml de diclorometano, 120 µl de 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). Después de 7 horas a temperatura ambiente, se añaden 120 µl de DBU y 144,5 µl de metanol y se deja durante la noche a temperatura ambiente. Después de concentración, el producto bruto se purifica por cromatografía sobre un cartucho de 50 g de sílice.
Eluyente: ciciohexano/acetato de etilo 9/1 por tramos hasta acetato de etilo/metanol 9/1 . El sólido obtenido de la concentración de las fracciones que contienen el compuesto esperado se lava con acetato de etilo y después con éter etílico. Se recogen 83 mg del diéster 3- (1 H-indol-2-il)-1 H-indazol-5-il y metílico del ácido etil-fosfónico Espectro RMN 1 H a 400 MHz sobre espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-400 con los desplazamientos químicos (d en ppm) - en el disolvente dimetilsulfóxido - d6 (DMSO-d6) con referencia a 2,50 ppm: 1 , 1 7 (td, J = 7,0 y 20,0 Hz, 3H); de 1 ,95 a 2, 07 (m, 2H); 3,77 (d, J = 1 1 , 0 Hz, 3H); de 6,98 a 7, 07 (m, 2H); 7, 15 (t ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,33 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,46 (d ancho, J = 8, 0 Hz, 1 H); de 7,58 a 7,65 (m, 2H); 7,92 (s ancho, 1 H); 1 1 ,6 (m ancho, 1 H); 1 3,45 (m expandido, 1 H). Ejemplo 31 : Preparación del diéster O-[3-(1 H-indol-2-il)-1 H-indazol-5-il] y O-metílico del ácido metil-fosfonotioico El intermedio éster O,O-bis-(4-nitro-fenílico) del ácido metil-fosfonotioico se prepara según el Procedimiento E a partir de 536 mg de dicloruro metilfosfonotioico, 345 mg de hidruro de sodio (al 50 % en aceite), 1 g de p-nítrofenol, 10 ml de tetrahidrofurano. Se recogen 1 , 19 g del producto esperado. El compuesto diéster O-[3-(1 H-indol-2-il)-1 H-indazol-5-il] y O-metílico del ácido metil-fosfonotioico se prepara según el Procedimiento F a partir de 200 mg de 3-(1 H-indoI-2-il)-H-indazol-5-ol (intermedio B) en solución con 284 mg de éster O,O-bis-(4-nitro- fenílico) del ácido metil-fosfonotioico en 6 ml de diclorometano (estabilizado sobre amileno) a la cual se añaden 120 µl de 1 , 8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) en solución en 1 ml de diclorometano. Después de agitación durante 4 h 30 min a temperatura ambiente, se añaden 325 µl de metanol y 120 µl de DBU en solución en 1 ml de diclorometano. Después de una noche a temperatura ambiente, el disolvente se evapora y el producto bruto se purifica por cromatografía rápida sobre sílice de 35-70 µm, eluyente: ciciohexano/acetato de etilo 90/10 hasta 50/50. Las fracciones obtenidas se concentran y se purifican por LC/MS preparativa. Se recogen 47,7 mg del diéster O-[3-(1 H-indol-2-iI)-1 H-indazol-5-il] y O-metílico del ácido metil-fosfonotioico. Espectro RMN 1 H a 400 MHz sobre espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-400 con los desplazamientos químicos (d en ppm) - en el disolvente dimetilsulfóxido - d6 (DMSO-d6) con referencia a 2,50 ppm: 2, 1 1 (d, J = 15,0 Hz, 3H); 3,81 (d, J = 14, 0 Hz, 3H); 7, 02 (t ancho, J = 9,0 Hz, 1 H); de 7,07 a 7, 14 (m, 2H); 7,28 (d ancho, J = 9,0 Hz, 1 H); 7,44 (d ancho, J= 9,0 Hz, 1 H); de 7,58 a 7,65 (m, 2H); 7,49 (m, 1 H); 1 1 ,6 (m ancho, 1 H); 13,35 (s ancho, 1 H). Eiemplo 32: Preparación del diéster metílico de 3-(1 H-indol-2-il)-1 H-indazol-5-il del ácido ciclohexil-fosfónico El intermedio bis(éster nitrofenílico) del ácido ciclohexilfosfónico se prepara según el Procedimiento E a partir de 722 mg de dicloruro ciclohexilfosfónico, 1 g de p-nitrofenol, 345 mg de hidruro de sodio (al 50 % en aceite) y 10 ml de tetrahidrofurano. Se recogen 1 ,47 g de los compuestos esperados. Rendimiento = cuantitativo El compuesto diéster 3-(1 H-indol-2-il)-1 H-indazol-5-il y metílico del ácido ciclohexil-fosfónico se prepara según el Procedimiento F a partir de 200 mg de 3-(1 H-indol-2-il)-H-indazol-5-oI (intermedio B) en solución con 325 mg de bis(éster nitrofenílico) del ácido ciclohéxilfosfónico en 6 ml de diclorometano (estabilizado sobre amileno) a la cual se añaden 120 µl de 1 , 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) en solución en 1 ml de diclorometano. Después de agitación durante 4 horas 30 minutos a temperatura ambiente, se añaden 325 µl de metanol en solución en 1 ml de diclorometano.
Después de una noche a temperatura ambiente, el disolvente se evapora y el producto bruto se purifica por cromatografía rápida sobre sílice de 35-70 µm , eluyente: ciciohexano/acetato de etilo 90/10 hasta 50/50. Las fracciones obtenidas se concentran y se purifican por LC/MS preparativa. Se recogen 64,5 mg del diéster 3-(1 H-indol-2-il)- 1 H-indazol-5-il y metílico del ácido ciclohexil-fosfónico. Espectro RMN: desplazamientos químicos (d en ppm) - en el disolvente dimetilsulfóxido - d6 (DMSO-d6) con referencia a 2,50 ppm: De 1,20 a 1,50 (m, 6H); de 1,62 a 1,83 (m, 3H); de 1,93 a 2,15 (m, 2H); 3,75 (d, J = 11,0 Hz, 3H); de 6,96 a 7,05 (m, 2H); 7,11 (t ancho, J = 8,0 Hz, 1H); 7,31 (d ancho, J= 9,0 Hz, 1H); 7,45 (d ancho, J = 9,0 Hz, 1H); de 7,59 a 7,64 (m, 2H); 7,40 (m, 1H); 11,6 (m ancho, 1H); 13,5 (m expandido, 1H). Eiemplo 33: Preparación del compuesto éster mono-[3-(1H-indol-2-il)-1H-indazol-5-il] del ácido fenil-fosfónico Con vistas a la preparación del compuesto N-etil-amida del ácido [3-(1H-lndol-2-il)-1H-indazol-5-ilmetil]-fenil-fosfínico, se agita a temperatura ambiente una solución de 150 mg de diéster 4-nitro-fenílico de 3-(1H-indol-2-il)-1H-indazoI-5-il del ácido fenilfosfónico (preparado según el Procedimiento E) y 1,5 ml de dietilamina (solución 2 M en tetrahidrofurano) en diclorometano (estabilizado sobre amileno). Se añaden 44 µl de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) y se agita el medio durante una noche a temperatura ambiente. Se evapora el disolvente en el evaporador rotativo y el producto bruto de la reacción se purifica por LC/MS preparativa para aislar un compuesto de masa [M+H]+ = 390, que no corresponde al producto esperado. Se recogen 23 mg de un sólido gris identificado como ei éster mono-[3-(1 H-indo!-2-¡I)-1 H- indazol-5-il] del ácido fenil-fosfónico. LC/MS analítica: Tr = 2,72 min; [M+H]+ = 390,27 Espectro RMN: desplazamientos químicos (d en ppm) - en el disolvente dimetilsulfóxido - d6 (DMSO-d6) con referencia a 2,50 ppm: Para el producto principal de la mezcla (70 %) , se tiene: 6,82 (s ancho, 1 H); 7,02 (t ancho, J = 8,5 Hz, 1 H); 7, 1 1 (t ancho, J = 8,5 Hz, 1H); 7,21 (d ancho, J = 9,0 Hz, 1H); 7,43 (d ancho, J= 9,0 Hz, 1H); de 6,90 a 7,62 (m, 5H); 7,76 (s ancho, 1H); 7,82 (dd ancho, J = 8,5 y 12,5 Hz, 2H); 11,55 (m ancho, 1H); 13,3 (s ancho, 1H). Protocolos experimentales sobre los ensayos bioquímicos 1. FAK La actividad inhibidora de los compuestos sobre la FAK se determina por una medida de la inhibición de la autofosforilación de la enzima utilizando un ensayo de fluorescencia resuelto en el tiempo (HTRF). El cDNA completo de la FAK humana, cuyo extremo N-terminai ha sido marcado con histidina, ha sido clonado en un vector de expresión de baculovirus pFastBac HTc. La proteína ha sido expresada y purificada hasta aproximadamente 70 % de homogeneidad. La actividad quinasa se determina incubando la enzima (4,6 µg/ml) con diferentes concentraciones del compuesto a ensayar en un tampón Hepes 50 mM pH= 7,5, 5% glicerol, 0, 03% Tritón x-100, 50 mM NaCI, 1 mM DTT, 5 mM MgCI2, 5 µM de ATP, 1 % DMSO final durante 1 0 minutos a 37°C. La reacción enzimática se detiene por la adición de 320 mM de EDTA y se efectúa la marcación en un tampón 1 00 mM Hepes pH=7,5 que contiene 0,8 mM KF, 0,2% BSA, durante una noche a 4°C, por la adición a dicho tampón de un anticuerpo anti-histidina marcado con XL665 y de un anticuerpo monoclonal fosfoespecífico de la tirosina conjugado con el criptato de europio (Eu-K). Las características de los dos fluoróforos están disponibles en G. Matis eí al. , Anticancer Research, 1 997, 17, pages 301 1 -3014. La transferencia de energía desde el criptato de europio excitado hacía el XL665 aceptor es proporcional al grado de autofosforilación de FAK. La señal de larga duración específica de XL-665 se mide en un contador de placas Packard Discovery. Todos los ensayos se efectúan por duplicado y se calcula la media de los dos ensayos. La inhibición de la actividad de autofosforilación de FAK con los compuestos de la ¡nvención se expresa en porcentaje de inhibición con relación a un control cuya actividad se mide en ausencia del compuesto de ensayo. Para el cálculo del % de inhibición, se considera la relación [señal a 665 nm/señal a 620 nm]. 2. KDR El efecto inhibidor de los compuestos se determina en un ensayo de fosforilación de substrato por la enzima KDR in vitro por una técnica de centelleo (placa de 96 pocilios, NEN). El dominio citoplásmico de la enzima KDR humana ha sido clonado bajo la forma de fusión GST en el vector de expresión de baculovirus pFastBac. La proteína ha sido expresada en las células SF21 y purificada hasta aproximadamente 60 % de homogeneidad. La actividad quinasa de KDR se mide en MOPS 20 mM, MgCI2 1 0 mM, MnCI2 10 mM, DTT1 mM, EGTA 2,5 mM, b-glicerofosfato 1 0 mM, pH = 7,2, en presencia de MgCI2 1 0 mM, Na3VO4 1 00 µM, NaF 1 mM. Se añaden 10 µl del compuesto a 70 µl de tampón quinasa que contiene 100 ng de la enzima KDR a 4°C. La reacción se pone en marcha añadiendo 20 µl de solución que contiene 2 µg de substrato (fragmento SH2-SH3 de la PLC? expresada bajo la forma de proteína de fusión GST), 2 µCi de ?33P[ATP] y ATP 2 µM frío. Después de 1 hora de incubación a 37°C, se para la reacción añadiendo 1 volumen (100 µl) de EDTA 200 mM. Se retira el tampón de incubación, y los pocilios se lavan tres veces con 300 µl de PBS. Se mide la radiactividad en cada pocilio utilizando un contador de radiactividad Top Count NXT (Packard). El ruido de fondo se determina por la medida de la radiactividad en cuatro pocilios diferentes que contienen el ATP radiactivo y el substrato solo. Un control de actividad total se mide en cuatro pocilios diferentes que contienen todos los reactivos (?33P-[ATP], KDR y substrato PLC?) pero en ausencia del compuesto.
La inhibición de la actividad KDR con el compuesto de la invención se expresa en porcentaje de inhibición de la actividad control determinada en ausencia del compuesto. El compuesto SU5614 (Calbiochem) (1 µM) se incluye en cada placa como control de inhibición. 3. Aurora2 El efecto inhibidor de los compuestos frente a la quinasa Aurora2 se determina por un ensayo de centelleo por radiactividad utilizando el quelato de níquel. Una enzima Aurora2 recombinante completa, cuyo extremo N-terminal ha sido marcado con histidina, ha sido expresada en E. coli y purificada hasta una calidad cercana a la homogeneidad. Ei fragmento C-terminal (Q1687-H2101 ) de una NuMA (proteína nuclear que se asocia con el aparato mitótico) expresada en E. coli, y cuyo extremo N-terminal ha sido marcado con histidina, ha sido purificado por cromatografía con quelato de níquel y utilizado como substrato en el ensayo de la quinasa Aurora2. Para determinar la actividad quinasa, el substrato NuMA se equilibra por cromatografía sobre una columna PD1 0 Pharmacia, en un tampón (Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, NaCI 50 mM, MgCI2 1 0 mM ) adicionado de 10 % (v/v) de glicerol y de 0,05 % (p/v) de NP40. La actividad quinasa de Aurora2 se mide por centelleo con el quelato de níquel (New England Nuclear, modelo SMP1 07).
Cada pocilio contiene 100 µl de la siguiente solución: Aurora2 0,02 µM; substrato NuMA 0,5 µM; ATP 1 µM adicionado de 0,5 µCi de ATP- [33P]. Las soluciones se incuban durante 30 minutos a 37°C. Después se elimina el tampón del ensayo y los pocilios se enjuagan dos veces con 300 µl de tampón quinasa. La radiactividad se mide en cada pocilio con ayuda de un aparato Packard Model Top Count NXT. Se deduce el ruido de fondo de la medida de radiactividad por medida por duplicado en los pocilios que contienen el ATP radiactivo solo que contienen la quinasa tamponada tratada de la misma manera que las otras muestras. La actividad del control se determina midiendo por duplicado la radiactividad en la mezcla completa de ensayo (ATP, Aurora2 y el substrato NuMA), en ausencia del compuesto de ensayo. La inhibición de la actividad de Aurora2 con un compuesto de l'invención se expresa en porcentaje de inhibición de la actividad de control en ausencia del compuesto de ensayo. Como control de inhibición se añade a cada placa estaurosporina. 4. CDK2/ciclina E: Purificación del complejo CDK2/ciclinaE-(His)6 por IMAC (Cromatografía de afinidad sobre metal inmovilizado): Dos baculovirus recombinantes que contienen las secuencias humanas que codifican respectivamente CDK2 y la ciclinaE (conteniendo esta última una marca de hexa-histidina en el C terminal) se utilizan para co-infectar las células del insecto Sf21 . Dos a tres días después del comienzo de la co-infección, se recogen las células por centrifugación, y después se conservan a -40°C hasta su utilización. Después de descongelación y lisis mecánica de las célµlas, el complejo presente en el sobrenadante de lisis se purifica por cromatografía de afinidad sobre níquel (IMAC), y se conserva a - 80°C. Ensayo en Flashplate (placa rápida) de CDK2/ciclinaE en formato de 96 pocilios. Se utiliza un formato de placas de 96 pocilios recubiertas con estreptavidina para ensayar la actividad de los compuestos sobre la actividad quinasa de CDK2/ciclina E. Para realizar este ensayo, el substrato peptídico biotinilado, fragmento de la proteína pRb, (biotinil- SACPLNLPLQNNHTAADMYLSPVRSPKKKGSTTR-OH) se solubiliza a la concentración de 1 mM en el tampón quinasa (HEPES/ NaOH 50 mM, NaCI 1 mM, MgCI2 5 M, pH 7,5) a fin de constituir una solución de reserva conservada a -20°C bajo la forma de alícuotas de 1 10 µl. El día del experimento, se descongela una alícuota de esta solución y se diluye en el tampón quinasa que contiene ditiotreitol 1 mM, añadido al tampón extemporáneamente, con el fin de alcanzar una concentración 14,3 µM. Se añaden 70 µl de esta solución a cada pocilio de la Flashplate con el fin de alcanzar una concentración final en el substrato 10 µM cuando la reacción enzimática se lleva a cabo en un volumen final de medio de reacción de 1 00 µl (compárese, más adelante). Las diluciones intermedias de los inhibidores (productos de la invención) a diferentes concentraciones se preparan en DMSO a partir de las soluciones de reserva a concentración 10 mM en tubos separados. Se realizan así diluciones a 1000 µM, 333,3 µM, 1 1 1 , 1 µM, 37,03 µM, 12,35 µM, 4, 1 1 µM y 1 ,37 µM. Se transfiere un µl de cada una de estas soluciones (o 1 µl de DMSO para los controles) a los pocilios de la placa de ensayo. A cada pocilio, se añaden después 1 9 µl de una solución de una mezcla de adenosintrifosfato (ATP) y de ATP?33P en el tampón quinasa a la concentración 5,26 µM de ATP total y 52,6 µCi/ml de 33P. La reacción enzimática se desencadena por la adición de 1 0 µl por pocilio de una solución de CDK2/ciclina E a 200 nM en el tampón quinasa que contiene ditiotreitol 1 mM (o 10 µl de tampón quinasa que contiene ditiotreitol 1 mM para los blancos de la reacción). Después de la adición de cada uno de los reactivos, el volumen final de cada pocilio es de 1 00 µl, la concentración final de substrato es 1 0 µM, las concentraciones finales de los inhibidores son 10 µM, 3,33 µM, 1 , 1 1 µM, 0,37 µM, 0, 123 µM, 0,041 µM y 0,014 µM (según la concentración de la dilución intermedia), la concentración final de ATP es 1 µM, la cantidad final de 33P es de 1 µCi/pocillo, la concentración final de complejo CDK2/ciclina E es 20 nM. Después de la adición de todos los reactivos, la placa de ensayo se incuba a 30°C con agitación orbital a 650 rpm. Cuando se termina la incubación, se lava la placa tres veces con 300 µl por pocilio de PBS (solución salina tamponada con fosfato, pH=7,4 sin calcio ni magnesio, referencia 10010-015, Gibco BRL). La incorporación de 33P al péptido se cuantifica por contaje por centelleo con un aparato Packard Topcount. NXT. La actividad inhibidora de los productos de la invención se evalúa por la medida de la concentración de inhibidor que permite una disminución de la actividad enzimática del 50 % (CI50). 5. Tie2 La secuencia codificante de Tie2 humano que corresponde a los aminoácidos del dominio intracelular 776-1 124 ha sido generada por PCR utilizando como modelo el cDNA aislado de la placenta humana. Esta secuencia ha sido introducida en un vector de expresión de baculovirus pFastBacGT bajo la forma de proteína de fusión GST. El efecto inhibidor de las moléculas se determina en un ensayo de fosforilación de PLC por Tie2 en presencia de GST-Tie2 purificada hasta aproximadamente 80 % de homogeneidad. El substrato está compuesto de los fragmentos SH2-SH3 de la PLC expresada bajo la forma de proteína de fusión GST. La actividad quinasa de Tie2 se mide en un tampón MOPS 20 mM pH 7,2, que contiene MgCI2 10 mM, MnCI2 1 0 mM, DTT1 mM, glicerofosfato 10 mM. En una placa FlashPlate de 96 pocilios mantenida sobre hielo, se deposita una mezcla de reacción compuesta de 70 µl de tampón quinasa que contiene 100 ng de la enzima GST-Tie2 por pocilio. Después se añaden 10 µl de la molécula a ensayar diluida en DMSO a una concentración de 10 % como máximo. Para una concentración dada, cada medida se efectúa por cuadruplicado. La reacción se inicia añadiendo 20 µl de solución que contiene 2 µg de GST-PLC, ATP 2 µM frío y 1 µCi de 33P[ATP].
Después de 1 hora de incubación a 37°C, se para la reacción añadiendo 1 volumen (100 µl) de EDTA 200 mM. Después de la eliminación del tampón de incubación, se lavan los pocilios tres veces con 300 µl de PBS. La radiactividad se mide sobre un MicroBeta1450 Wallac. La inhibición de la actividad Tie2 se calcula y expresa en porcentaje de inhibición con relación a la actividad control determinada en ausencia de compuesto. Los productos de los ejemplos según la invención presentan en general una actividad sobre les diferentes quinasas y particularmente sobre Tie2 y Aurora-2 estimada por la concentración que inhibe el 50 % de la actividad de la quinasa comprendida entre 3 nM y 500 nM. 10 15 20 25

Claims (10)

    REIVINDICACIONES 1 . Un producto de la fórmula general (I) siguiente: en la que: - W representa un grupo seleccionado entre un enlace covalente o O; - X representa un enlace covalente, un grupo -C=O-NRa-, NRa-C=O, - (CH2)n-, -CH=CH-, -C=C-, -NRa-, S, O, -SO2-, -SO, -CO, -COO en el cual Ra representa H o un grupo alquilo (d-C ) que puede formar eventualmente un ciclo con R y en el cual n = 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 1 0, 1 1 , o 1 2; - RT representa H (salvo cuando X = -SO2-, -SO-), alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo; en el cual R^ puede estar eventualmente sustituido;
  1. - R y R2, idénticos o diferentes, representan H o un grupo seleccionado entre los radicales alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, alcoxi y ariloxi, en los cuales R y R2 están eventualmente sustituidos; - Y representa un enlace covalente o un radical seleccionado entre: -C=O-NRa-,-C=O-O-, -C=O-, -(CH2)„-, -SO2-, en el cual Ra se selecciona del grupo constituido por H, alquilo (C1-C4), y alquilo (d-C4) unido a R3 para formar un ciclo; - R3 se selecciona del grupo constituido por H (salvo cuando Y es - C=0-O-, o -SO2-), alquilo, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo; R3 puede estar eventualmente sustituido; - R4, Re y R7, idénticos o diferentes, se pueden seleccionar independientemente entre: H, halógeno, alquilo (d-C4), alcoxi (d- C4) , ciano, -N(Rb)Rc, -C=0-N(Rb)Rc, -N(Rb)-CO-Rc, en el cual Rb y Rc se seleccionan independientemente entre H, alquilo (d-C4), y cicloalquilo (C3-C6); con la excepción de los siguientes productos:
  2. 2. Un producto según la reivindicación 1 , caracterizado porque W es O.
  3. 3. Un producto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque los radicales arilo y heteroarilo se seleccionan independientemente entre: (i) los radicales monocíclicos que tienen de cero a cuatro heteroátomos seleccionados entre O, N y S , y (ii) los radicales bicíclicos condensados que comprenden: (a) un radical monocíclico que tiene 5, 6, 7 o 8 enlaces y que tiene de cero a cuatro heteroátomos seleccionados entre O, N y S, condensado con (b) otro ciclo que tiene 5 o 6 enlaces, y que tiene de cero a tres heteroátomos seleccionados entre O, N y S.
  4. 4. Un producto según la reivindicación 3, caracterizado porque los radicales arilo o heteroarilo se seleccionan independientemente del grupo constituido por: fenilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, indolilo, indazolilo, azaindazolilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, arilvinileno, arilamido, arilcarboxamida, aralquilamina, quinoleilo, isoquinoleilo, cinolilo, quinazolilo, naftiridilo, triazolilo o tetrazolilo.
  5. 5. Un producto según la reivindicación 4, caracterizado porque los radicales arilo o heteroarilo se seleccionan independientemente del grupo constituido por: fenilo, pirrolilo, indolilo eventualmente sustituido, y arilvinileno.
  6. 6. Un producto según la reivindicación 1 , en el cual X representa un enlace covalente y R-\ representa un radical heterocíclico principalmente indolilo.
  7. 7. Un producto según la reivindicación 1 , en el cual R2 representa un radical alquilo (d-C4).
  8. 8. Un producto según la reivindicación 1 , en el cual Y es un enlace y R3 es H.
  9. 9. La utilización de un producto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en terapia humana.
  10. 10. La utilización de un producto según la reivindicación 9, para tratar las enfermedades ligadas a la desrregulación de las quinasas tales como Tie2, Aurora-2, ligadas a la aparición de los aparición de los cánceres. 1 1 . Un producto de la fórmula general (I) siguiente: en la que: - W representa un grupo seleccionado entre un enlace covalente o O; - X representa un enlace covalente, un grupo -C=O-NRa-, NRa-C=0 , - (CH2)n-, -CH=CH-, -C=C-, -NRa-, S, O, -S02-, -SO, -CO, -COO en el cual Ra representa H o un grupo alquilo (d-C4) que puede formar eventualmente un ciclo con R1 ; y en el cual n se elige en el intervalo [0 a 12], con estos dos extremos incluidos; - Rt representa H (salvo cuando X = -SO2-, -SO-), alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo; en el cual Ri puede estar eventualmente sustituido; - R y R2, idénticos o diferentes, representan H o un grupo seleccionado entre los radicales alquilo, . cicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, alcoxi y ariloxi, en los cuales R y R2 están eventualmente sustituidos; - Y representa un enlace covalente o un radical seleccionado entre: -C=0-NRa-,-C=O-O-, -C=O-, -(CH2)n-, -SO2-, en el cual Ra se selecciona del grupo constituido por H, alquilo (d-C4), y alquilo (Ci- C4) unido a R3 para formar un ciclo , - R3 se selecciona del grupo constituido por H (salvo cuando Y=C=0-O, SO2), alquilo, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo; R3 puede estar eventualmente sustituido; - R4, R6 y R7, idénticos o diferentes, se pueden seleccionar independientemente entre: H, halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C,-C4), ciano, -N(Rb)Rc, -C=O-N(Rb)Rc, -N(Rb)-CO-Rc, en el cual Rb y Rc se seleccionan independientemente entre H, alquilo (C1-C4), y cicloalquilo (C3-C6); en calidad de medicamento.
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