MXPA06006482A - Derivados de indol para el tratamiento de enfermedades oseas - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a un método para prevenir y/o tratar enfermedadesóseas que comprende administrar un potenciador de actividad TGF-beta tal como el compuesto de la fórmula [I]o sales farmacéuticamente aceptables del mismo a un ser humano o animales, en donde R1 es hidrógeno, etc., R2 es alquilo(inferior)ar opcionalmente substituido o alquilo(inferior)heterocíclico opcionalmente substituido, etc., R3 es hidrógeno, hidroxi opcionalmente substituido, etc., R4 es hidrógeno o alquilo inferior, y X es CH o N (ver fórmula [I]).

Description

DERIVADOS DE INDOL PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES ÓSEAS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a métodos para prevenir y/o tratar enfermedades óseas utilizando un potenciador de la actividad de los Factores de Crecimiento Transformadores beta (TGF-beta) .

TÉCNICA ANTECEDENTE La familia TGF-beta, que incluye TGF-beta 1, 2 y 3 como sus subtipos, consiste en varios péptidos relacionados estructuralmente, que regulan un - amplio intervalo de eventos de crecimiento y diferenciación celular cruciales, incluyendo el modelado embrionario temprano y la morfogénesis, la formación de órganos sexuales y de huesos/cartílagos, la curación de heridas y la inmunosupresión. Se postula que el TGF-beta desempeña un rol en el control de la densidad ósea regulando el delicado equilibrio entre la deposición de la- matriz ósea por los osteoblastos y su resorción por los osteoclastos. La evidencia del papel desempeñado por el TGF-beta en la regulación de la densidad mineral ósea proviene de una serie de observaciones, por ejemplo que los factores de crecimiento, incluyendo el TGF-beta, promueven la proliferación o la diferenciación de los osteoblastos (Clin Orthop. 30, 263, (1991)) y que las inyecciones de TGF-betal reducen la resorción oesteoclástica en ratas (J. Bone Miner Res 971, 1_0, (1995)). El TGF-beta de huesos o plaquetas estimula la replicación de células óseas in vitro (Endocrinology 2306, 119, (1986)). El TGF-beta estimula la formación local de la trama del periostio in vivo (Endocrinology 2991, 124, (1989)). La velocidad de formación ósea está alterada en ratones suprimidos en un gen de TGF-betal (Bone 87, 23, (1998)). La administración de TGF-beta corrige la deficiencia en la densidad ósea en ratones mayores con osteoporosis (J. Cellular Biochemistry 379, 73, (1999)) y la familia TGF-beta se expresa en un periodo de 28 días de sanado de fracturas en ratones (J. Bone Miner Res 513, 17, (2002)). La patente 098/53821 revela derivados de 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina que son útiles para el tratamiento de enfermedades óseas, por ejemplo osteoporosis y fracturas de huesos, al incrementar el nivel de TGF-betal, En la patente JP06-239815 se revelan derivados de 2-aminoetoxibenceno que son útiles para el tratamiento de la osteoporosis como promotor de la producción de TGF beta. La patente O03/000257 revela compuestos oxazólicos o tiazólicos que son promotores de la producción/secreción de la superfamilia de las TGF-beta y útiles para la prevención o el tratamiento de neuropatía autónoma, trastornos funcionales de la vejiga, trastornos auditivos y enfermedades óseas. Por el otra parte, se conocen algunos compuestos indólicos, por ejemplo, de 092/00070, W092/13856, W094/24127, W099/17773, 099155694, W099/58525, 000/75130, 000/78716, EP0200322, EP708102, EP714894 y EP722942. Sin embargo, se desconoce si estos compuestos indólicos son útiles para prevenir y/o tratar enfermedades óseas.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un método para prevenir y/o tratar enfermedades óseas, que comprende administrar un potenciador de la actividad de TGF-beta, tal como compuestos indólicos o sales farmacéuticamente aceptables a seres humanos o a animales. Por consiguiente, un objetivo de esta invención es brindar un método para prevenir y/o tratar enfermedades óseas, que comprende administrar un potenciador de la actividad de TGF-beta, como los compuestos indólicos mencionados a continuación o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables a seres humanos o a animales.

Otro objetivo de la invención es proveer el uso de un potenciador de la actividad de TGF-beta para preparar un medicamento para tratar y/o prevenir enfermedades óseas. Un objetivo adicional de esta invención es proveer • un agente para tratar y/o prevenir enfermedades óseas, que comprende un potenciador de la actividad de TGF-beta. Otro objetivo más de esta invención es proveer nuevos compuestos indólicos o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, que son útiles para prevenir y/o tratar enfermedades óseas, como potenciador de la actividad de TGF-beta. Otro objeto más de esta invención es brindar una nueva composición farmacéutica que incluye, como componente activo, dichos nuevos compuestos indólicos o sales de los mismos, farmacéuticamente aceptables. Esta invención está dirigida a métodos para prevenir y/o tratar enfermedades óseas, que comprenden administrar un potenciador de la actividad de TGF-beta, tal como un compuestos indólico de la fórmula [I] : en la cual R1 es hidrógeno, acilo, alquilo inferior, a (alquilo inferior) opcionalmente sustituido o un grupo de la fórmula: -A-B, en la cual A es alquileno que presenta uno a diez átomos de carbono, y B es amino opcionalmente sustituido con acilo o alquilo inferior, R2 es hidrógeno, alquilo inferior, ciclo (alquil inferior) (alquilo inferior), acilo, ar (alquilo inferior) opcionalmente sustituido o heterociclo (alquilo inferior) opcionalmente sustituido, R3 es hidrógeno, hidroxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido o ciano, R4 es hidrógeno o alquilo inferior, y X es CH o N, o sus sales farmacéuticamente aceptables, a seres humanos o animales . Una modalidad preferida del compuesto [I] usado en esta invención es como sigue: R1 es (1) hidrógeno, (2) acilo, (3) alquilo inferior, (4) ar (alquilo inferior) opcionalmente sustituido con alcoxi inferior, o (5) un grupo de la fórmula: -A-B en la cual A es alquileno que presenta de uno a diez átomos de carbono, y B es amino opcionalmente sustituido con acilo o alquilo inferior, R2 es (1) hidrógeno, (2) alquilo inferior, (3) ciclo (alquil inferior) (alquilo inferior), (4) acilo, (5) ar (alquilo inferior) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, halo (alquilo inferior), nitro, amino, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, arilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior o halo (alquilo inferior), acilo, ar (alquilo inferior), alquilendioxi inferior, ariloxi, ar (alquenilo inferior), y ar (alcoxi inferior), o (6) heterociclo (alquilo inferior) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, halo (alquilo inferior), nitro, amino, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, arilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior o halo (alquilo inferior), acilo, ar (alquilo inferior), alquilendioxi inferior, ariloxi, ar (alquenilo inferior), y ar (alcoxi inferior), R3 es (1) hidrógeno, (2) hidroxi, (3) aroiloxi o ar(alcoxi inferior), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes del grupo que consiste de: halógeno, acilo, arilo, alquilo inferior, y halo (alquilo inferior), (4) alcoxi inferior, (5) ciclo (alquil inferior) (alcoxi inferior), (6) amino opcionalmente sustituido con alquilo o acilo inferior, o (7) ciano, R4 es hidrógeno o alquilo inferior, y X es CH o N, o su sal farmacéuticamente aceptable. Otras modalidades preferidas del compuesto [I] usado en esta invención son como sigue: R1 es (1) hidrógeno, (2) alcanoílo inferior, (3) alcoxicarbonilo inferior, (4) amino (alcanoílo inferior), (5) alcoxicarbonilamino inferior (alcanoílo inferior) , (6) alquilsulfonilo inferior, (7) alquilo inferior. (8) fenil (alquilo inferior opcionalmente sustituido con alcoxi inferior, o (9) un grupo de la fórmula: -A-B en la cual A es alquileno que presenta de uno a diez átomos de carbono, y B es amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, alcanoílo inferior, alcoxicarbonilo inferior, benzoílo, y ftaloílo, R2 es (1) hidrógeno, (2) alquilo inferior, (3) ciclo (alquil inferior) (alquilo inferior), (4) benzoílo opcionalmente sustituido con alquilo inferior o halo (alquilo inferior), (5) alquilsulfonilo inferior, (6) fenilsulfonilo, (7) fenil (alquilo inferior), naftil (alquilo inferior) o antril (alquilo inferior), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, halo (alquilo inferior), nitro, amino, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi inferior, alquiltio inferior, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior o halo (alquilo inferior), alcoxicarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, carboxi, N-fenilcarbamoílo, N-fenil-N- (alquilcarbamoílo inferior), fenil (alquilo inferior), alquilendioxi inferior, fenoxi, fenil (alquenilo inferior), y fenil (alcoxi inferior), (8) quinolil (alquilo inferior) u oxadiazolil (alquilo inferior), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, halo (alquilo inferior), nitro, amino, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi inferior, alquiltio inferior, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior o halo (alquilo inferior), alcoxicarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, carboxi, N-fenilcarbamoílo, N-fenil-N- (alquilcarbamoílo inferior), fenil (alquilo inferior), alquilendioxi inferior, fenoxi, fenil (alquenilo inferior), y fenil (alcoxi inferior), R3 es (1) hidrógeno, (2) hidroxi, (3) benzoiloxi, (4) fenil (alcoxi inferior) o naftil (alcoxi inferior) , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, fenilo, alquilo inferior, halo (alquilo inferior) , y alcoxicarbonilo inferior, (5) alcoxi inferior, (6) ciclo (alquil inferior) (alcoxi inferior), (7) amino opcionalmente sustituido con alquilo inferior o benzoílo, u (8) ciano, R4 es hidrógeno o alquilo inferior y X es CH o N, o su sal farmacéuticamente aceptable. Otras modalidades preferidas del compuesto [I] usado en esta invención son las siguientes: R1 es hidrógeno o alcoxicarbonilo inferior, R2 es fenil (alquilo inferior) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, halo (alquilo inferior), nitro, amino, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi inferior, alquiltio inferior, fenilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, carboxi, N-fenilcarbamoílo, N-fenil-N-(alquilcarbamoílo inferior), fenil (alquilo inferior), alquilendioxi inferior, fenoxi, fenil (alquenilo inferior), y fenil (alcoxi inferior) , R3 es (1) hidrógeno, (2) hidroxi, (3) benzoiloxi, (4) fenil (alcoxi inferior) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, fenilo, alquilo inferior, halo (alquilo inferior) , y alcoxicarbonilo inferior, (5) alcoxi inferior, (6) ciclo (alquil inferior) (alcoxi inferior), (7) amino opcionalmente sustituido con alquilo inferior o benzoílo, u (8) ciano, R4 es hidrógeno, y X es CH, o su sal farmacéuticamente aceptable. Otras modalidades preferidas del compuesto [I] usado en esta invención son como sigue: R1 es un grupo de la fórmula: -A-B en la cual A es alquileno que presenta de uno a diez átomos de carbono, y B es amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, alcanoílo inferior, alcoxicarbonilo inferior, benzoílo, y ftaloílo, R2 es (1) hidrógeno, (2) alquilo inferior, (3) ciclo (alquil inferior) (alquilo inferior), (4) benzoílo opcionalmente sustituido con alquilo inferior o halo (alquilo inferior), (5) alquilsulfonilo inferior, (6) fenilsulfonilo, (7) fenil (alquilo inferior) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, halo (alquilo inferior), nitro, amino, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi inferior, alquiltio inferior, fenilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, carboxi, N-fenilcarbamoílo, N-fenil-N- (alquilcarbamoílo inferior), fenil (alquilo inferior), alquilendioxi inferior, fenoxi, fenil (alquenilo inferior), y fenil (alcoxi inferior), R3 es (1) hidrógeno, (2) hidroxi, (3) benzoiloxi, (4) fenil (alcoxi inferior) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, fenilo, alquilo inferior, halo (alquilo inferior) , y alcoxicarbonilo inferior, (5) alcoxi inferior, (6) ciclo (alquil inferior) (alcoxi inferior), (7) amino opcionalmente sustituido con alquilo inferior o benzoílo, u (8) ciano, R4 es hidrógeno, y X es CH, o su sal farmacéuticamente aceptable. En la descripción anterior y posterior de la presente especificación y las reivindicaciones, se explican en detalle del siguiente modo los ejemplos adecuados e ilustraciones de diferentes definiciones a ser incluidas en el alcance de la invención. Un "arilo" y porción arilo, adecuados, tal como en los términos "ar (alquilo inferior)", "ariloxi", etc., puede incluir fenilo, naftilo, antrilo, o similares, donde el preferido es fenilo. Los "aroiloxi" adecuados pueden incluir benzoiloxi o naftoiloxi, o similares. Un "grupo heterocíclico" y porción heterocíclica, adecuado tal como en el término "heterociclo (alquilo inferior)", etc., puede incluir un grupo heterocíclico saturado o insaturado, monocíclico o policíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno . Y un anillo heterocíclico de preferencia especial puede ser uno tal como un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo y su N-óxido, pirimidinilo, pirazinilo, dihidropiridazinilo, tetrahidropiridazinilo, triazolilo (por ejemplo 1H-1, 2, 4-triazolilo, 1H-1, 2, 3-triazolilo, 2H- 1, 2, 3-triazolilo, etc.), tetrazolilo (por ejemplo 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.), dihidrotriazinilo (por ejemplo, 4, 5-dihidro-l, 2, 4-triazinilo, 2, 5-dihidro-l, 2, 4-triazinilo, etc.), etc.; un grupo heteromonocíclico saturado, de 3 a 8 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azacicloheptilo, azaciclooctilo, perhidroazepinilo, etc.; un grupo heterocíclico insaturado, condensado que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo indolilo, 2, 3-dihidroindolilo, isoindolilo, indolinilo, indazolilo, isoindolinilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridilo, tetrazolopiridazinilo (por ejemplo tetrazolo [1, 5-b]piridazinilo, etc.), dihidrotriazolopiridazinilo, etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo oxazolilo, isoxazolilo, dihidroisoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo, etc.), etc.; un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo morfolino, etc.; un grupo heterocíclico insaturado, condensado que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre, por ejemplo tienilo, tiepinilo, etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, tiadiazolilo (por ejemplo 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolílo, 1, 2, 3-tiadiazolilo) , etc.; un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo tiazolidinilo, etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado, condensado que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc., o similares. Un "halógeno" adecuado puede incluir flúor, cloro, bromo o yodo. Se propone que el término "inferior" signifique de 1 a 6 átomos de carbono, salvo indicación contraria. A este respecto, el término "inferior" en una porción alquenilo inferior en las diferentes definiciones significará de 2 a 6 átomos de carbono. Además, el término "inferior" en la porción ciclo (alquilo inferior) y en la porción cicloalcoxi (inferior) en las diferentes definiciones significará de 3 a 6 átomos de carbono. Un "alquilo inferior" y porciones alquilo inferior, adecuados, tales como en los términos "alquiltio inferior", "ar (alquilo inferior)", etc., pueden incluir cadenas lineales o ramificadas que presentan de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, t-pentilo, hexilo o similares, preferentemente uno que posee de 1 a 4 átomos de carbono. Un "halo (alquilo inferior)" adecuado puede incluir monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1, 2-dicloroetilo, o similares. Un "ciclo (alquilo inferior)" y porción ciclo (alquilo inferior), adecuados tales como en el término "ciclo (alquil inferior) (alquilo inferior)", etc., pueden incluir ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciciohexilo, o similares. Un "alquenilo inferior" y porción alquenilo inferior, adecuados, tales como en el término "ar (alquenilo inferior)", etc., pueden incluir una cadena lineal o ramificada que presenta de 2 a 6 átomos de carbono, tales como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, o similares .

Un "alcoxi inferior" y porción alcoxi inferior adecuados, tales como en el término "ar (alcoxi inferior)", etc., pueden incluir metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi, pentiloxi, t-pentiloxi, hexiloxi, o similares. Un "alquilendioxi inferior" adecuado puede incluir grupos tales como metilendioxi, etilendioxi, propilendioxi, y similares. Un "alquileno" adecuado puede incluir grupos lineales o ramificados que presenten de uno a diez átomos de carbono, tales como metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, octametileno, nonametileno, decametileno, y similares, entre los cuales se prefiere uno lineal o ramificado que presenta de seis a diez átomos de carbono tales como hexametileno, heptametileno, octametileno, nonametileno .y decametileno . Un "acilo" y porción acilo, adecuados, tales como en el término "acilamino", etc., pueden incluir un grupo acilo alifático y un grupo acilo que contienen un anillo aromático o heterocíclico. Y ejemplos adecuados de dicho acilo pueden ser alcanoílo inferior (por ejemplo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, oxalilo, succinilo, pivaloílo, etc.); amino (alcanoílo inferior) , alquiloxi (inferior) carbonilamino (alcanoílo inferior), alquenoílo inferior (por ejemplo propenoílo, 2-metilpropenoílo o butenoílo, o similares) ; alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, t-pentiloxicarbonilo o hexiloxicarbonilo, o similares, preferentemente t-butoxicarbonilo) ; aroílo (por ejemplo benzoílo, naftoílo, ftaloílo, etc.); heterociclocarbonilo (por ejemplo piridilcarbonilo, morfolinocarbonilo, etc.); ciclo (alcancarbonilo inferior), (ciclopropancarbonilo, ciclobutancarbonilo, ciclohexancarhonilo, etc.), carboxi, carbamoílo que puede estar sustituido con alquilo inferior o arilo (por ejemplo, N-fenilcarbamoílo, N-fenil-N- (alquilcarbamoílo inferior), etc.), alquilsulfonilo inferior (por ejemplo metansulfonilo, etc.), arilsulfonilo (por ejemplo fenilsulfonilo, etc.), o similares . Un "grupo protector de amino" puede incluir acilo tal como alcanoílo inferior (por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, pivaloílo, hexanoílo, etc.), un grupo mono- (o di- o tri-) halo (alcanoílo inferior) (por ejemplo cloroacetilo, bromoacetilo, dicloroacetilo, trifluoroacetilo, etc.), un grupo alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicabonilo, propoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, etc.), un grupo carbamoílo, un grupo aroílo (por ejemplo benzoílo, toluoílo, naftoílo, etc.), un grupo ar (alcanoílo inferior) (por ejemplo fenilacetilo, fenilpropionilo, etc.), un grupo ariloxicarbonilo (por ejemplo fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, etc.), un grupo ariloxi (alcanoílo inferior) , (por ejemplo fenoxiacetilo, fenoxipropionilo, etc.), un grupo arilglioxiloílo, (por ejemplo fenilglioxiloílo, naftilglioxiloílo, etc.) y un grupo ar (alcoxicarbonilo inferior) que pueden presentar sustituyente (s) adecuados (por ejemplo benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, p nitrobenciloxicarbonilo, etc.) o un grupo ar (alquilo inferior), tal como mono- (o di-, o tri) fenil (alquiló inferior, (por ejemplo bencilo, fenetilo, benzhidrilo, trifilo, etc.), o similares. "Sustituyentes" adecuados en los términos "ar (alquilo inferior) opcionalmente sustituido", "heterociclo (alquilo inferior) opcionalmente sustituido", etc., pueden ser alquilo inferior, halo (alquilo inferior), nitro, amino, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, arilo, halo (alquilo inferior), acilo, ar (alquilo inferior), alquilendioxi inferior, ariloxi, a (alquenilo inferior), ar (alcoxi inferior) o similares. "Sustituyentes" adecuados en el término "hidroxi opcionalmente sustituido", pueden ser aroiloxi, ar (alcoxi inferior), alcoxi inferior, ciclo (alquil inferior) (alcoxi inferior), o similares. "Sustituyentes" adecuados en el término "amino opcionalmente sustituido" pueden ser alquilo inferior, acilo, o similares. Un "grupo saliente" adecuado puede incluir halógeno como se ejemplificó anteriormente, aciloxi (por ejemplo acetiloxi, metansulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi) , y similares. "Un potenciador de la actividad de Factores de Crecimiento Transformadores beta (TGF-beta) " se define como una sustancia que potencia la actividad de TGF-beta en combinación con TGF-beta. Se incluye que el potenciador administrado solo, potencia la actividad endógena de TGF-beta en seres humanos o animales. Son sales adecuadas de los compuestos (I) las sales no tóxicas, convencionales, farmacéuticamente aceptables e incluyen una sal metálica, tal como una sal de metal alcalino (por ejemplo sal de sodio, sal de potasio, etc.), una sal de amonio, una sal de base orgánica (por ejemplo sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciciohexilamina, etc.), una sal de un ácido orgánico (por ejemplo acetato, maleato, tartrato, metansulfonato, bencensulfonato, formiato, toluensulfonato, trifluoroacetato, etc.), una sal de ácido inorgánico (por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato, etc.) o una sal con un aminoácido (por ejemplo arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, etc.), o similares . Los compuestos de la fórmula [I] pueden incluir uno o más estereoisómeros e isómeros geométricos debido a átomos de carbono asimétricos y dobles enlaces, y todos aquellos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos en el alcance de la invención. Los compuestos de la fórmula [I] también pueden existir en formas tautoméricas y la invención incluye tanto a las mezclas como a los tautómeros individuales separados. Los compuestos de la fórmula [I] y una sal de los mismos pueden presentarse en forma de solvato, que se incluye en el alcance de la presente invención. El solvato de preferencia incluye un hidrato y un etanolato. Asimismo están incluidos en el alcance de la presente invención los derivados radiomarcados de compuestos de la fórmula [I] que son adecuados para estudios biológicos, y cualquier forma cristalina de los compuestos de la fórmula [I] . De acuerdo con la presente invención, el compuesto [I] o una sal del mismo, farmacéuticamente aceptable, puede, por ejemplo, prepararse según los siguientes procesos.

Proceso 1 [Ia3 [Ib] o una sal del mismo o una sal del mismo en el cual R2a es alquilo inferior, ciclo (alquil inferior) (alquilo inferior), ar (alquilo inferior) opcionalmente sustituido o heterociclo (alquilo inferior) opcionalmente sustituido, Q es un grupo saliente, y R1, R3, R4 y X son cada uno lo definido anteriormente . El compuesto [Ib] o una sal del mismo puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto [la] o una sal del mismo con un compuesto (II) o una sal del mismo. Las sales adecuadas del compuesto (II) pueden ser las mismas que las ejemplificadas para el compuesto [I] . La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base orgánica o inorgánica.

Las bases orgánicas adecuadas incluyen tri (alquilamina inferior) (por ejemplo trietilamina o N,N-diisopropiletilamina) , alquil-litio (por ejemplo metil-litio, butil-litio) , diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio, piridina, N- (alquilmorfolina inferior), (por ejemplo N-metilmorfolina] y similares. Las bases inorgánicas adecuadas incluyen un metal alcalino (por ejemplo sodio o potasio) , un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo hidróxido de sodio o hidróxido de potasio) , un carbonato ácido de metal alcalino (por ejemplo carbonato ácido de sodio o carbonato ácido de potasio) , un carbonato de metal alcalino (por ejemplo carbonato de sodio) , un hidruro de metal alcalino (por ejemplo hidruro de sodio o hidruro de potasio) y similares. La reacción se lleva a cabo usualmente en un solvente convencional tal como agua, acetona, alcohol [por ejemplo metanol, etanol, alcohol isopropílico, etc.], tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, cloruro de metileno, cloroformo, N,N-dimetilformamida, o cualesquiera otros solventes orgánicos, que no afecten adversamente a la reacción o a la mezcla de la misma. La temperatura de reacción no es crítica y la reacción se lleva a cabo usualmente con enfriamiento a calentamiento .

Proceso 2 tic] Cid] o una sal del mismo ° upa sal del mismo en el cual Rla es un grupo protector de amino, y R2, R3, R4 y X son cada uno lo definido anteriormente . El compuesto [Id] o una sal del mismo puede prepararse sometiendo un compuesto [le] o una sal del mismo a una reacción de desprotección. La reacción de desprotección se lleva a cabo por el procedimiento de rutina para eliminar un grupo protector de amino, por ejemplo mediante hidrólisis o reducción. La reacción se lleva a cabo por hidrólisis que preferentemente se realiza en presencia de una base o un ácido (inclusive de un ácido de Lewis) . Las bases preferidas incluyen bases inorgánicas y orgánicas, tales como metales alcalinos (por ejemplo sodio, potasio, etc.), metales alcalino-térreos (por ejemplo magnesio, calcio, etc.), los hidróxidos, carbonatos o carbonatos ácidos de dichos metales, alcóxidos de metales alcalinos (por ejemplo metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de potasio, etc.), tri (alquilaminas inferiores), (por ejemplo trimetilamina, trietilamina, etc.), piridina, o similares . Los ácidos preferidos incluyen ácidos orgánicos (por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.) y ácidos inorgánicos (por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, etc.). Esta reacción de hidrólisis generalmente se realiza en un solvente común, tal como agua, alcohol (por ejemplo metanol, etanol, etc.), éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, diclorometano, acetato de etilo, etc., una mezcla de tales solventes, o un solvente orgánico adecuado que no interfiera con la reacción. Cuando la base o el ácido antes mencionados, son líquidos, la base o el ácido también pueden utilizarse como solvente. No existe limitación particular de la temperatura de reacción, pero la reacción generalmente se efectúa enfriando, a temperatura ambiente o a temperatura elevada. El método de reducción que puede aplicarse a la reacción de desprotección incluye la reducción catalítica.

El catalizador preferido que puede usarse para la reducción catalítica incluye, pero sin limitación, los catalizadores comunes, tales como catalizadores de platino (por ejemplo óxido de platino, etc.), catalizadores de paladio (por ejemplo óxido de paladio, paladio-carbono, etc. ) . La reacción de reducción generalmente se lleva a cabo en un solvente, tal como' agua, alcohol (por ejemplo metanol, etanol, propanol, etc.), N,N-dimetilformamida, éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, etc., una mezcla de los mismos o cualquier solvente orgánico que no afecte adversamente la reacción. La temperatura de la reacción no es crítica y la reacción se efectúa usualmente desde enfriamiento hasta calentamiento bajo una presión de 1-5 atmósferas.

Proceso 3 [Id] [le] o una sal del mismo o una sal del mismo en la cual Rlb es alquilo inferior, ar (alquilo inferior) opcionalmente sustituido o un grupo de la fórmula: -A-B, en la cual A y B son cada uno lo definido anteriormente, y R2, R3, R4, X y Q son cada uno lo definido anteriormente . El compuesto [le] o una sal del mismo pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto [Id] o una sal del mismo con un compuesto [III] o una sal del mismo. Las sales adecuadas del compuesto (III) pueden ser las mismas que las ejemplificadas para el compuesto [I] . La reacción , uede efectuarse sustancialmente del mismo modo que en el Proceso 1 y por ello el modo y las condiciones de reacción de esta reacción van a referirse a aquellas explicadas en el Proceso 1 Otro aspecto de esta invención está dirigido al uso de un potenciador de la actividad de TGF-beta, tal como el compuesto [I] o sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades óseas. Otro aspecto de esta invención está dirigido a un agente para la prevención y/o tratamiento de enfermedades óseas, que comprende un potenciador de la actividad TGF- beta, tal como el compuesto [I] o su sal farmacéuticamente aceptable . Otro aspecto de esta invención está dirigido a un nuevo compuesto de la fórmula [If] : en la cual Rlc es hidrógeno o acilo, R2b es ar (alquilo inferior) opcionalmente sustituido, R3a es hidrógeno, hidroxi, alcoxi inferior, ciano, amino o acilamino, R4 es hidrógeno o alquilo inferior, y X es CH o N, o su sal farmacéuticamente aceptable. Las modalidades preferidas del compuesto [If] son como sigue : Rlc es hidrógeno o alcoxicarbonilo inferior, R2b es fenil (alquilo inferior) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, halo (alquilo inferior), nitro, amino, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi inferior, alquiltio inferior, fenilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, carboxi, N-fenilcarbamoílo, N-fenil-N-(alquilcarbamoílo inferior), fenil (alquilo inferior), alquilendioxi inferior, fenoxi, fenil (alquenilo inferior) y fenil (alcoxi inferior), R3a es (1) hidrógeno, (2) hidroxi, (3) alcoxi inferior, (4) amino opcionalmente sustituido con benzoílo, o (5) ciano, R4 es hidrógeno, y X es CH, o su sal farmacéuticamente aceptable. Las modalidades de mayor preferencia del compuesto [If] son como sigue: Rlc es hidrógeno o alcoxicarbonilo inferior, R2b es fenil (alquilo inferior) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, halógeno, alcoxicarbonilo inferior, nitro, halo (alquilo inferior), y alquilendioxi inferior, R3a es hidrógeno o ciano, R4 es hidrógeno y X es CH, o su sal farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de esta invención está dirigido a un nuevo compuesto de la fórmula [Ig] : en la cual R es un grupo de la fórmula -A^B1 en la cual A1 es alquileno que presenta de seis a diez átomos de carbono, y B1 es amino opcionalmente sustituido con acilo o alquilo inferior, R2c es hidrógeno o ar (alquilo inferior) opcionalmente sustituido, R3b es hidrógeno, hidroxi o alcoxi inferior, R4 es hidrógeno o alquilo inferior, y X es CH o N, o su sal farmacéuticamente aceptable. Las modalidades preferidas del compuesto [Ig] son como sigue: Rld es un grupo de la fórmula: -A^B1 en la cual A1 es alquileno que presenta de siete a diez átomos de carbono, y B1 es amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, alcanoílo inferior, alcoxicarbonilo inferior, benzoílo y ftaloílo, R2c es (1) hidrógeno, (2) fenil (alquilo inferior) opcionalmente sustituido con uno o más sustítuyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, halo (alquilo inferior), nitro, amino, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi inferior, alquiltio inferior, fenilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, carboxi, N-fenilcarbamoílo, N-fenil-N-(alquilcarbamoílo inferior), fenil (alquilo inferior), alquilendioxi inferior, fenoxi, fenil (alquenilo inferior) y fenil (alcoxi inferior) , R3b es (1) hidrógeno, (2) hidroxi, o (3) alcoxi inferior, R4 es hidrógeno, y X es CH, o su sal farmacéuticamente aceptable. Modalidades más preferidas del compuesto [Ig] son como sigue: Rld es un grupo de la fórmula: -A^B1 en el cual A1 es alquileno lineal que presenta de siete a diez átomos de carbono, y B1 es alcanoilamino inferior o alcoxicarbonilamino inferior, R2c es hidrógeno, R3b es hidrógeno, hidroxi o alcoxi inferior, • R es hidrógeno, y X es CH, o su sal farmacéuticamente aceptable. Los compuestos [If] y [Ig] o la sal de los mismos pueden prepararse, por ejemplo, por los siguientes procesos, Proceso 4 [Ih] [If] o una sal del mismo o una sal del mismo en la cual Rlc, R2b, R3a, R4, X y Q son cada uno lo definido anteriormente . El compuesto [If] o una sal del mismo pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto [Ih] o una sal del mismo con un compuesto (IV) o una sal del mismo. Las sales adecuadas del compuesto [IV] pueden ser iguales a las ejemplificadas para el compuesto [I] .

La reacción puede efectuarse sustancialmente del mismo modo que en el Proceso 1 y por ello la modalidad y condiciones de esta reacción son idénticas a las explicadas en el Proceso 1.

Proceso 5 [ii] [Ij ] o una sal del mismo o una sal del mismo en el cual Rla, R2b, R3 , R4 y X son cada uno lo definido anteriormente . El compuesto [Ij] o una sal del mismo pueden prepararse sometiendo un compuesto [Ii] o una sal del mismo a una reacción de desprotección. La reacción puede efectuarse sustancialmente del mismo modo que en el Proceso 2 y por ello la modalidad y condiciones de esta reacción son idénticas a las explicadas en el Proceso 2.

Proceso 6 Clk] Cig] o una sal del mismo o una sal del mismo en el cual Rld, R2c, R3b, R4, Q y X son cada uno lo definido anteriormente . El compuesto [Ig] o una sal del mismo pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto [Ik] o una sal del mismo con un compuesto [V] o una sal del mismo. Las sales adecuadas del compuesto [V] pueden ser las mismas que las ejemplificadas para el compuesto [I] . La reacción puede efectuarse sustancialmente del mismo modo que en el Proceso 1 y por ello la modalidad y condiciones de esta reacción se han de referir a las explicadas en el Proceso 1.

Los compuestos [I] y [la] a [Ik] y los compuestos de partida de los mismos también pueden prepararse por los métodos de los Ejemplos mencionados a continuación o de maneras similares a las mismas o de maneras convencionales. Los compuestos obtenidos por los procesos anteriores pueden aislarse y purificarse por un método convencional, tal como pulverización, recristalización, cromatografía, reprecipitación o similares. Ha de notarse que los compuestos de la fórmula [la] a [Ik] están incluidos en el alcance del compuesto de la fórmula [I] ) y, por consiguiente, en la descripción anterior y posterior de la presente especificación y reivindicaciones, puede aplicarse la descripción o los ejemplos adecuados para el compuesto [I] también a los compuestos [la] a [Ik] . Los compuestos indólicos representados por la fórmula [I] o sus sales presentan una potenciación de la actividad de TGF-beta, por ende son útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades mediadas por TGF-beta, especialmente enfermedades óseas en seres humanos o en animales. Por lo tanto, el compuesto [I] o su sal es útil para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades óseas tales como masa ósea reducida, osteoporosis, fractura de huesos, refractura de huesos, defecto óseo, osteomalacia, síndrome de Behcet en huesos, osteotomía, defecto de cartílagos, enfermedad de Paget, mielitis rígida, artritis reumatoide crónica, artritis reumatoide crónica que involucra a cartílagos, osteoartritis (por ejemplo osteoartritis de la rodilla) , osteoartritis que involucra a cartílagos (por ejemplo osteoartritis de una rodilla que involucra a cartílago) , pérdida ósea asociada con periodontitis, crecimiento interno de una prótesis, pérdida ósea alveolar o mandibular, pérdida ósea idiopática de la niñez u osteoporosis secundaria que incluye osteoporosis inducida por glucocorticoides, osteoporosis inducida por hipertiroidismo, osteoporosis inducida por inmovilización, osteoporosis inducida por heparina u osteoporosis inducida por inmunosupresión. Además, el compuesto [I] o su sal pueden ser útiles para otras enfermedades que pueden tratarse incrementando el nivel de TGF-beta, tales como enfermedades oculares, tales como cataratas y glaucoma, cáncer y su metástasis, infecciones por virus, tales como VIH y VIHT 1 y (virus de inmunodeficiencia humana y virus de linfocitos de células T humanas) y las consecuencias de los mismos, tales como LAT (leucemia de células T en adultos), leucemia, mielopatías y artropatías, SIDA, inmunodeficiencias, trastornos autoinmunes, tales como esclerosis múltiple, síndrome de Sjogren, enfermedad de Crohn y glomerulonefritis inmuno-relacionada, trastornos neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson, envejecimiento celular, fenómenos de degeneración tisular, inflamaciones, tales como artritis reumatoide aguda o crónica y asma, proliferación celular, rechazo de injerto, diabetes, tal como diabetes tipo I o diabetes tipo II, hiperlipemia, hiperinsulinismo, hipertensión, síndrome mielodisplásico, tal como anemia aplásica, ARDS (síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos) , hipertrofia prostética, aterosclerosis, enfermedades hepáticas tales como hepatitis (por ejemplo C, A, B, F) y cáncer de hígado, choque séptico, caquexia, enfermedades renales tales como glomerulonefritis, patologías isquémicas, tales como infarto de miocardio, isquemia miocardial, angina y falla cardiaca o pancreatitis crónica . Además, se espera que el compuesto [I] o sus sales tengan menos efectos colaterales que otros agonistas de receptores TGF-beta, dado que puede potenciar el TGF-beta endógeno en pacientes. Con el fin de mostrar la utilidad del compuesto [I] , se indican a continuación datos farmacológicos de los compuestos representativos de los mismos.

Ensayo utilizando cultivo de órgano de calvaria de ratón Método de ensayo El ensayo de formación de los huesos de la calvaria se realizó esencialmente como lo describen Bonewald et al. (Endocrinology 139: 3178, 1998). Se extirparon las calvarlas de ratones ICR de 5 días de edad y se cortó a lo largo de la sutura sagital. Cada mitad de la calvaria se colocó sobre una rejilla de acero inoxidable en bandeja de cultivo tisular de 12 pozos. Cada pozo contenía medio BGJ (Sigma) suplementado con albúmina de suero bovino al 0.1% al que se agregó el compuesto de ensayo en combinación con TGF-beta 1. El medio se reemplazó a las 24 y 96 horas. Se mantuvieron las calvarías en aire húmedo (5% de C02) a 37 °C durante 1 semana. Luego las calvarías se fijaron durante la noche en formol, se descalcificaron en EDTA, y luego se embebieron en cera de parafina. Las secciones de calvaria se tiñeron con hematoxilina y eosina. Se realizó el análisis histomorfométrico utilizando Image-pro Plus (Marca Registrada, Media Cybernetics) . Se determinó la suma del área ósea nueva. Se calculó el índice de incremento del siguiente modo: Ats - Ac índice de incremento (%) = X 100 Atg-Ac El área de la calvaria se calcula utilizando análisis histomorfométrico. Ats: valor del área en caso de adición del compuesto de ensayo y TGF beta 1 Atg: valor del área en caso de adición de TGF beta 1 Ac: valor del área en caso de no agregar nada (Control) Resultado del ensa o: La composición farmacéutica de la presente invención puede usarse en forma de preparación farmacéutica, por ejemplo en forma sólida, semisólida o líquida (por ejemplo, comprimido, pella, trociscos (comprimido para disolución oral) , cápsula, supositorio, crema, ungüento, aerosol, polvo, solución, emulsión, suspensión, vehículo esponjoso colocado en el sitio de la fractura, etc.) que contiene el compuesto [I] o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable como ingrediente activo, adecuado para la administración o insuflación rectal, pulmonar (inhalación nasal o bucal) , nasal, ocular, externa (tópica) , oral o parenteral (incluyendo administración subcutánea, intravenosa e intramuscular) . La composición farmacéutica de esta invención puede contener como vehículo, diferentes materiales orgánicos o inorgánicos, que se usan convencionalmente para los fines farmacéuticos, tales como un excipiente (por ejemplo sacarosa, almidón, manitol, sorbitol, lactosa, glucosa, celulosa, talco, fosfato de calcio, carbonato de calcio, etc.), un agente aglutinante (por ejemplo celulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polipropilpirrolidona, gelatina, goma arábiga, polietilenglicol, sacarosa, almidón, etc.), desintegradores (por ejemplo almidón, carboximetilcelulosa, sal de calcio de carboximetilcelulosa, hidroxipropil-almidón, glicolato de sodio-almidón, bicarbonato de sodio, fosfato de calcio, citrato de calcio, etc.), lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco, laurilsulfato de sodio, etc.), agentes saborizantes (por ejemplo ácido cítrico, mentol, glicina, naranja en polvo, etc.), conservadores (por ejemplo benzoato de sodio, bisulfito de sodio, metilparabeno, propilparabeno, etc.), estabilizantes (por ejemplo ácido cítrico, citrato de sodio, ácido acético, etc.), agentes de suspensión (por ejemplo metilcelulosa, polivinilpirrolidona, estearato de aluminio, etc.), agentes dispersantes, agentes de dilución acuosos (por ejemplo agua), base de cera (por ejemplo manteca de cacao, polietilenglicol, petrolato blanco, etc.), agentes solubilizantes (por ejemplo benzoato de sodio, yoduro de potasio, etc.), agentes surfactantes (por ejemplo laurilsulfato de sodio, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, etc.). El ingrediente activo puede usualmente administrarse en una dosis única de 0.001 µg/sitio de aplicación a 20 µg/sitio de aplicación o 0.0001 mg/kg a 10 mg/kg, 1 a 4 veces por día o 1 a 4 veces por semana. Sin embargo, la dosis anterior puede aumentarse o reducirse según la edad, el peso, las condiciones del paciente o el método de administración. La inyección del ingrediente activo puede controlarse mediante escaneo de CT o por medio de monitoreo por rayos X. Además, el compuesto [I] o su sal pueden asimismo administrarse o aplicarse en forma simultánea, separada o secuencial con TGF-beta a seres humanos o animales. Los siguientes ejemplos sólo se brindan para efectos de ilustrar la presente invención en mayor detalle. A continuación se describen las abreviaturas y siglas utilizadas en los ejemplos y su nombre completo: Ejemplo 1 Se combinaron DMF (500 ml) , 3- (4-piperidinil) -1H- indol (50 g) y trietilamina (45.5 ml) . Una solución de dicarbonato de di-ter-butilo (71 g) en cloruro de metileno (70 ml) se agregó gota a gota a la mezcla de reacción en baño de hielo. Posteriormente, la mezcla de reacción se agitó durante 2.5 h. La mezcla se vertió en agua helada (1500 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h. Se agregó cloruro de sodio a la mezcla y la mezcla se agitó durante 30 min. El precipitado cristalino se recolectó mediante filtración y se lavó con agua, y la solución de IPE y hexano (1:1) . El residuo se secó al vacío para obtener 4- (lH-indol-3-il) -1-piperidincarboxilato de ter-butilo (74.32 g). pf: 159-160°C Ejemplo 2 Se disolvió 4- (lH-indol-3-il) -1- piperidincarboxilato de ter-Butilo (1.07 g) en DMF (10 ml) .

Se agregó hidruro de sodio (60%, 160 mg) a la mezcla a 0°C.

La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min.

La mezcla se enfrió con baño de hielo y se agregó una solución de bromuro de 4-metilsulfonilbencilo (887 mg) en DMF (5 ml) a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y luego se vertió en agua helada. La mezcla se extrajo con AcOEt y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y luego se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (elución con AcOEt/Hexano = 1/10 a 1/3) para obtener 4-[l- (metilsulfonil) bencil] -lH-indol-3-il] -1-piperidin-carboxilato de ter-butilo (711 mg) . Masa: m/z 469 (M+H)+ Ejemplo 3 Los siguientes compuestos se obtuvieron de modo similar al del Ejemplo 2.

Ejemplo 4 Se combinaron 4- (IH-indol-3-il) -1- piperidincarboxilato de ter-Butilo (17.5 g) , benceno (290 ml) , sulfato ácido de tetrabutilamonio (2.0 g) y solución acuosa al 50% de hidróxido de sodio. Se agregó a la mezcla una solución de cloruro de metansulfonilo (6.8 ml) en benceno (100 ml) a temperatura ambiente. Posteriormente la mezcla de reacción se agitó durante 1.5 h, se agregó cloruro de metansulfonilo (1.3 ml) a la mezcla. Además, se agregó cloruro de metansulfonilo (1.0 ml) una hora y media después. Luego de 30 minutos, se agregó a la mezcla hidróxido de sodio acuoso al 50% y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla se filtró y el filtrado se lavó con agua. El filtrado se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El residuo se recolectó mediante filtración y se lavó con IPE para obtener 4-[l- (metilsulfonil) -lH-indol-3-il) -1-piperidincarboxilato de ter-butilo (15.2 g) . pf: 136-137°C Ejemplo 5 S.e combinaron 4- (lH-indol-3-il) -1-piperidincarboxilato de ter-butilo (1.00 g) , cloruro de 4- (trifluorometil) benzoílo (989 µl) , trietilamina (928 µl) , 4-dimetilaminopiridina (41 mg) y cloruro de metileno (20 ml) . La mezcla se sometió a reflujo durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió con baño de hielo y se agregó N,N' -dietil-1, 3-propandiamina (525 µl) a la mezcla. La mezcla se agitó durante 20 min y se agregó cloruro de metileno a la mezcla. La mezcla se lavó con agua, ácido clorhídrico 1 N, agua, y salmuera, y luego se secó sobre sulfato de magnesio. La capa orgánica se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (elución con tolueno/AcOEt = 1/0 a 5/1) para obtener 4-[l- [4- (trifluorometil) benzoil] -lH-indol-3-il] -1-piperidin-carboxilato de ter-butilo (1.41 g) . Masa: m/z 373 (M-Boc+H)+ Ejemplo 6-(l) Se agregó 3- (l-Acetil-4-piperidinil) -1- (4-nitrobencil) indolina (1.61 g) a ácido bromhídrico al 47% (45 ml) y la mezcla se calentó a 100°C durante 24 h. La mezcla se evaporó al vacío y se agregó agua al residuo. La mezcla se alcalinizó con solución acuosa al 15% de hidróxido de sodio y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La capa orgánica se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (30 ml) . Se agregaron a la mezcla trietilamina (1.34 ml) y dicarbonato de di-ter-butilo (1.61 g) y la mezcla se agitó durante 2 h. Se agregó a la mezcla cloruro de metileno y la mezcla se lavó con agua, ácido clorhídrico 1 N, agua, solución saturada de bicarbonato de sodio, agua, y salmuera en ese orden. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó con cromatografía de gel de sílice (hexano/AcOEt 6/1 a 4/1 elución) para obtener 4- [1- (4-nitrobencil) -lH-indolin-3-il] -1-piperidincarboxilato de ter-butilo (1.41 g) . Masa: m/z 338 (M-Boc+H)+ Ejemplo 6- (2) Se combinaron 4- [1- (4-nitrobencil) -lH-indolin-3-il] -1-piperidincarboxilato de ter-butilo (1.41 g) , óxido de manganeso (IV) (1.04 g) y nitrobenceno (20 ml) y se calentó a 100 °C durante 5 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y el residuo se purificó con cromatografía de gel de sílice (elución con hexano/AcOEt = 4/1 a 2/1) para obtener 4- [1-nitrobencil) -lH-indol-3-il] -1-piperidincarboxilato de ter-butilo (0.77 g) . Masa: m/z 336 (M-Boc+H)+ Ejemplo 7 Se disolvió 4- [1- [4- (metilsulfonil) bencil] -1H-indol-3-il] -1-piperidincarboxilato de ter-butilo (686 mg) en AcOEt (10 ml) . A la solución se agregó cloruro de hidrógeno 4 N en AcOEt (4 ml) . La mezcla se agitó durante 1 h. El precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó con AcOEt y éter para obtener clorhidrato de l-[4- (metilsulfonil) encil] -3- (4-piperidinil) -lH-indol (525 mg) . Masa: m/z 369 (M-HC1+H)+ Ejemplo 8 Los siguientes compuestos se obtuvieron de modo similar al del Ejemplo 7.

Ejemplo 9 Los siguientes compuestos se obtuvieron de modo similar al del Ejemplo 7, a partir de los compuestos de partida, obteniéndose cada uno de ellos de modo similar al del Ejemplo 2 haciendo reaccionar 4- (lH-indol-3-il) -1- piperidincarboxilato de ter-butilo con un correspondiente compuesto haluro de ar (alquilo inferior) o un correspondiente compuesto haluro de heteroarilalquilo.

Ejemplo 10 Se obtuvo clorhidrato de 1- (fenilsulfonil) -3- (4-piperidinil) -lH-indol de un modo similar al del Ejemplo 7 utilizando 4-{l- (fenilsulfonil) -lH-indol-3-il] -1-piperidincarboxilato de ter-butilo obtenido de un modo similar al del Ejemplo 4 haciendo reaccionar 4- (lH-indol-3-il) -1-piperidincarboxilato de ter-butilo con haluro de fenilsulfonilo . Masa: m/z 341 (M-HCl+H) Ejemplo 11 Se combinaron 4- [ [3- (l-Acetil-4-piperidinil) -1H-indol-1-il] metil] anilina (170 mg) , EtOH (5 ml) e hidróxido de sodio acuoso 1 N (5 ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 2.5 h. La mezcla se enfrió y se agregó agua a la mezcla. La mezcla se extrajo con una mezcla de cloruro de metileno y metanol (20:1) y la capa orgánica se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió con EtOH y se agregó a aquél una solución 4 N de cloruro de hidrógeno en dioxano (0.5 ml) . La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se cristalizó con una mezcla de EtOH e IPE. Los cristales se recolectaron mediante filtración y se lavaron con EtOH e IPE para obtener diclorhidrato de 4- [ [3- (4-piperidinil)-lH-indol-l-il] -metil] anilina (141 mg) .

Masa: m/z 306 (M-2HC1+H)+ Ejemplo 12- (1) Se agregó 3- (l-acetil-4-piperidinil) -lH-indol (48.2 g) a AcOH (1000 ml) y la mezcla se agitó a 15-20°C. Se agregó cianoborohidruro de sodio (105 g) a la mezcla durante 1.5 h. Luego, la mezcla se agitó durante 4 h. A la mezcla se agregó agua (500 ml) y la mezcla se evaporó al vacío. Se agregó una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (1500 ml) al residuo y la mezcla se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La capa orgánica se evaporó al vacío, y el residuo se purificó con cromatografía de gel de sílice (elución con cloroformo/metanol = 50/1) para obtener 3-(l-acetil-4-piperidinil) -IH-indolina (41.1 g) .

Ejemplo 12- (2) Se combinaron 3- (l-acetil-4-piperidinil) -1H-indolina (2.51 g) , bromuro de 4-nitrobencilo (2.22 g) , carbonato de potasio (1.42 g) y DMF (25 ml) y la mezcla se agitó durante 22 h. Se agregó agua a la mezcla de reacción y se extrajo con tolueno. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La capa orgánica se evaporó al vacío y el residuo se purificó con cromatografía de gel de sílice (elución con hexano/AcOEt = 1/1 a 1/9) para obtener 3- (l-acetil-4-piperidinil) -1- (4-nitrobencil) indolina (2.43 g) . Masa m/z 380 (M+H)+ Ejemplo 12- (3) Se combinaron 3- (l-acetil-4-piperidinil) -1- (4-nitrobencil) indolina (1.24 g) , óxido de manganeso (IV) (1.66 g) y nitrobenceno (12.4 ml) y la mezcla se calentó a 150 °C durante 1.5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (elución con cloruro de metileno/metanol = 100/1 a 15/1) para obtener 3- (l-acetil-4-piperidinil) -1- (4-nitrobencil) -lH-indol (1.10 g) . Masa: m/z 378 (M+H)+ Ejemplo 13 Se combinaron 3- (l-acetil-4-piperidinil) -1- (4-nitrobencil) -IH-indol (0.35 g) , formiato de amonio (0.3 g) , etanol (7 ml) , agua (0.7 ml) y paladio 10% sobre carbono (70 mg) bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) . La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 3.5 h, luego se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (elución con cloruro de etileno/metanol = 50/1 a 25/1) para obtener 4-[[3-(l-acetil-4-piperidinil)-lH-indol-l-il] metil] anilina (0.25 g) . Masa m/z 348 (M+H)+ Ejemplo 14 Se combinaron clorhidrato de 3- (4-piperidinil) -1-(trifluorometil) bencil] -IH-indol (0.40 g) , bromuro de 3-ftalimidopropilo (0.27 g) , carbonato ácido de sodio (0.18 g) y DMF (10 ml) y la mezcla se calentó a 70 °C durante 8 h. Después de enfriada, la mezcla de reacción se agregó a agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La capa orgánica se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (elución con cloruro de metileno/metanol = 50/1 a 10/1) para obtener 3- [1- (3-ftalimidopropil) -4-piperidinil] -1- [4-(trifluorometil) bencil] -IH-indol (0.414 g) . Masa: m/z 546 (M+H)+ Ejemplo 15 Se obtuvo 3- [1- ( 6-ftalimidohexil) -4-piperidinil] -1- [4- (trifluorometil) bencil] -lH-indol de un modo similar al del Ejemplo 14. Masa m/z 588 (M+H)+ Ejemplo 16 Se combinaron 3- [1- (3-ftalimidopropil) -4-piperidinil) -1- [4- (trifluorometil) bencil] -lH-indol (200 mg) , monohidrato de hidrazina (90 µl) y THF (5 ml) y se sometieron a reflujo durante 8 h. Después de enfriar, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo (0.17 g) se disolvió en cloruro de metileno (5 ml) y se agregaron trietilamina (51 µl) y dicarbonato de di-ter-butilo (80 mg) a la mezcla en ese orden y la mezcla se agitó durante 4 h. La mezcla se evaporó al vacío y se agregó AcOEt al residuo. La capa orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera en ese orden y se secó sobre sulfato de magnesio. La capa orgánica se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (elución con cloruro de metileno/metanol = 50/1 a 25/2) para obtener 3-[l-(3-butoxicarbonilaminopropil) -4-piperidinil-l- [4- (trifluorometil) bencil] -IH-indol (116 mg) . Masa: m/z 516 (M+H)+ Ejemplo 17 Se obtuvo 3- [ 1- ( 6-ter-butoxicarbonilaminohexil ) - 4-piperidinil ] -1- [ 4- (trifluorometil ) bencil] -lH-indol de un modo similar al del Ej emplo 16. Masa : m/z 558 (M+H) + Ejemplo 18- (1) Se enfrió una solución de ácido 7-[[(ter-butoxicarbonil) amino] heptanoico (25 g) en THF (1500 ml) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó un complejo borano-sulfuro de dimetilo (29 ml) a la solución. La mezcla se agitó a 0°C durante 2 h. Una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (326 ml) se agregó a la mezcla a 5-10°C durante 1 h. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego se eliminó el THF al vacío. La solución acuosa remanente se extrajo con Et20. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó al vacío para obtener un aceite incoloro crudo (24.1 g) . El aceite crudo se disolvió en THF (500 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregaron trif nílfosfina (34.7 g) y tetrabromuro de carbono (43.9 g) a la solución a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 13 h. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (elución con AcOEt/hexano =1/10 a 1/4) para obtener (7-bromoheptil) carbamato de ter-butilo (22.6 g) . pf. 48-49°C Ejemplo 18- (2) Se obtuvo 3- [1- (7-ter-butoxicarbonilaminoheptil) - 4-piperidinil]-l- [4 (trifluorometil) bencil] -lH-indol de un modo similar al del Ejemplo 14 utilizando (7- bromoheptil) carbamato de ter-butilo y clorhidrato de 3- (4- piperidinil) -1- [4- (trifluorometil) bencil] -lH-indol . Masa: m/z 572 (M+H) + Ejemplo 19 Los siguientes compuestos se obtuvieron de modo similar al del Ejemplo 7.

Ejemplo 20 Se combinaron clorhidrato de 3- (4-piperidinil) -1- [4- (trifuorometil) bencil] -lH-indol (300 mg) , yodometano (5.2 µl), carbonato ácido de sodio (134 mg) y DMF (6 ml) y la mezcla se agitó durante 24 h. Se agregó agua a la mezcla y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La capa orgánica se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (elución con cloruro de metileno/metanol = 50/1 a 10/1) .

La fracción deseada se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en AcOEt. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio, agua y salmuera en ese orden y se secó sobre sulfato de magnesio. La capa orgánica se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en EtOH. Se agregó una solución 4 N de cloruro de hidrógeno en dioxano (0.2 ml) a la solución, y la solución se evaporó al vacío para obtener clorhidrato de 3- (l-metil-4- piperidinil) -1- [4- (trifluorometil) bencil] -IH-indol (72 mg) . Masa: m/z 373 (M-HC1+H)+ Ejemplo 21 Los siguientes compuestos se obtuvieron de modo similar al del Ejemplo 20.

Ejemplo 22 Se obtuvo 4-(l-metil-lH-indol-3-il)-l-piperidincarboxilato de ter butilo de un modo similar al del Ejemplo 2, haciendo reaccionar yodometano con 4-(lH-indol-3-il) -1-piperidincarboxilato de ter-butilo. Masa: m/z 215 (M-Boc+H)+ Ejemplo 23 Se obtuvo clorhidrato de l-metil-3- (4-piperidinil) -lH-indol de un modo similar al del Ejemplo 7. Masa: m/z 215 (M-HCl+H) + Ejemplo 24 Se combinaron clorhidrato de l-metil-3- (4-piperidinil) -lH-indol (502 mg) , ácido 7-[[ter-butoxicarbonil] amino] heptanoico (491 mg) , hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (270 mg) y cloruro de metileno (20 ml) . A la mezcla se agregó 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (365 µl) y la mezcla se agitó durante 6 h. Se agregó cloruro de metileno y la mezcla se lavó con agua, solución saturada de bicarbonato de sodio, agua, ácido clorhídrico 1 N, agua y salmuera en ese orden. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío para obtener 3-[l-(7-ter- butoxicarbonilaminoheptanoil) -4-piperidinil] -1-metil-lH-indol (0.84 g) . Masa: m/z 442 (M+H)+ Ejemplo 25 Se obtuvo clorhidrato de 3- [1- (7-aminoheptanoil) -4-piperidinil] -1-metil-lH-indol de un modo similar al del Ejemplo 7. Masa: m/z 342 (M-HC1+H)+ Ejemplo 26 Se disolvió clorhidrato de 3-[l-(7-aminoheptanoil) -4-piperidinil] -1-metil-lH-indol (0.70 g) en una solución acuosa diluida de bicarbonato de sodio y la solución se extrajo con una mezcla de cloruro de metileno y metanol (10:1) . La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La capa orgánica se evaporó al vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno. Se combinaron hidruro de litio y aluminio (0.14 g) y THF (14 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La solución del residuo previamente descrito en THF (5 ml) se agregó a la mezcla y la mezcla de reacción se agitó durante 1.5 h. Se agregó agua (0.14 ml) , solución de hidróxido de sodio al 15% (0.14 ml) y agua (0.42 ml) a la mezcla en ese orden y la mezcla se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en AcOEt. La solución se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La capa orgánica se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en THF (20 ml) . A la solución se agregó dicarbonato de di-ter butilo (0.40 g) y la mezcla se agitó durante 14 h. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con agua, solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, en ese orden. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (elución con cloruro de metileno/metanol = 50/1 a 4/1) para obtener 3-[l-(7-ter-butoxicarbonilaminoheptil) ] -4-piperidinil-l-metil-lH-indol (0.39 g) . Masa: m/z 428 (M+H)+ Ejemplo 27 Se obtuvo diclorhidrato de 3- [1- (7-Aminoheptil) -4-piperidinil] -1-metil-lH-indol de un modo similar al del Ejemplo 7. Masa: m/z 328 (M-2HC1+H)+ Ejemplo 28 Los siguientes compuestos se obtuvieron de modo similar al de Ejemplo 14.

Ejemplo 29 Se combinaron 3- [1- (3-ftalimidopropil) -4- piperidinil] -IH-indol (5.86 g) , monohidrato de hidrazina (1.97 g) y EtOH (147 ml) y se sometieron a reflujo durante 1 h. Después de enfriada, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó al vacío. Se agregó al residuo una solución al 5% de hidróxido de sodio (280 ml) y la mezcla se extrajo con AcOEt . La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La capa orgánica se evaporó al vacío para obtener 3-[l-(3-aminopropil) -4-piperidinil] -IH-indol (1.58 g) .

Ejemplo 30 Se obtuvo 3- [1- (4-aminobutil) -4-piperidinil] -1H-indol de un modo similar al del Ejemplo 29. Masa: m/z 272 (M+H)+ Ejemplo 31 Se obtuvo 3-[l-(7-ter-butoxicarbonilaminoheptanoil) -4-piperidinil] -IH-indol de un modo similar al del Ejemplo 24. Masa: m/z 428 (M+H)+ Ejemplo 32 Se obtuvo clorhidrato de 3- [1- (7-aminoheptanoil) -4-piperidinil] -lH-indol de un modo similar al del Ejemplo 7. Masa: m/z 328 (M-HC1+H)+ Ejemplo 33 Se disolvió clorhidrato de 3-[l-(7-aminoheptanoil) -4-piperidinil] -IH-indol (1.9 g) en una solución acuosa diluida de carbonato ácido de sodio y la solución se extrajo con una mezcla de cloruro de metileno y metanol (10:1). La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La capa orgánica se evaporó al vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno. Se combinaron hidruro de litio y aluminio (0.16 g) y THF (20 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La solución del residuo previamente descrito en THF (20 ml) se agregó a la mezcla y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se agregó agua (0.16 ml) , una solución al 15% de hidróxido de sodio (0.16 ml) y agua (0.48 ml) a la mezcla en ese orden y la mezcla se filtró. El filtrado se lavó con THF y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt y la solución se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío para obtener 3- [1- (7-aminoheptil) -4-piperidinil] -lH-indol (0.82 g).

Ejemplo 34 Se obtuvo 3- [1- (7-ter-butoxicarbonilaminoheptil) -4-piperidinil] -lH-indol de un modo similar al del Ejemplo 1. Masa: m/z 414 (M+H)+ Ejemplo 35 Los siguientes compuestos se obtuvieron de modo similar al del Ejemplo 16.

Ej emplo 36 3- [1- (5-aminopentil) -4-piperidinil) -lH-indol, que se obtuvo de un modo similar al del Ejemplo 29, se disolvió en una mezcla de EtOH y una solución 4 N de cloruro de hidrógeno en AcOEt. La mezcla se evaporó al vacío para obtener di-clorhidrato de 3- [1- (5-aminopentil) -4- piperidinil] -lH-indol .

Ejemplo 37 Los siguientes compuestos se obtuvieron de modo similar al del Ejemplo 7.

Ejemplo 38- (1) Se combinaron dioxano (25 ml) y cloruro de acetilo (1.60 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó piridina (3.62 ml) a la mezcla a 20-25°C, luego la mezcla se agitó a 20-25 °C durante 10 minutos. Una solución de 5- (benciloxi) -iH-indol (5.0 g) en dioxano (10 ml) se agregó a ello y la mezcla de reacción se calentó a 35-45°C durante minutos. Se agregó agua (150 ml) a la mezcla, y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno (150 ml) . La capa orgánica combinada se lavó con ácido clorhídrico 1 N, agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (elución con cloruro de metileno/hexano 50/1 a cloruro de metileno/metanol: 10/1) para obtener 3- (1-acetil-l, -dihidro-4-piridil) -5- (benciloxi) -lH-indol (2.86 g) . Masa: m/z 345 (M+H)+ Ejemplo 38- (2) Se combinaron 3- (1-acetil-l, 4-dihidro-4-piridil) -5- (benciloxi) -lH-indol (1.40 g) , etanol (70 ml) y óxido de platino (IV) (0.14 g) bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm). La mezcla de reacción se calentó a 45-50 °C durante 4.5 horas. Se agregó cloruro de metileno a la mezcla de reacción. La mezcla combinada se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se cristalizó con etanol y los cristales se recolectaron por filtración y se lavaron con etanol para obtener 3- (l-acetil-4-piperidinil) -5- (benciloxi) -lH-indol (1.13 g) .

Masa: m/z 349 (M+H)+ Ejemplo 38- (3) Se combinaron 3- (l-acetil-4-piperidinil) -5-(benciloxi) -lH-indol (1.12 g) , una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (16 ml) y etanol (16 ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 22 horas. Se agregó etanol y agua a la mezcla de reacción. La mezcla combinada se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se recolectó por filtración y se lavó con etanol para obtener 5- (benciloxi) -3-(4-piperidinil)-lH-indol (0.98 g) . Masa m/z 307 (M+H)+ Ejemplo 38- (4) Se combinaron 5- (benciloxi) -3- (4-piperidinil) -1H-indol (153 mg) , formiato de amonio (79 mg) , etanol (3 ml) , agua (0.3 ml) y paladio al 10% sobre carbono (50% humedad, 60 mg) bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1.5 horas, luego se filtró. El filtrado se evaporó al vacío. El residuo se cristalizó con etanol y los cristales se recolectaron por filtración y se lavaron con etanol para obtener 5-hidroxi-3- (4-piperidinil)-lH-indol (60 mg) . Masa: m/z 217 (M+H)+ Ejemplo 39 Se obtuvo 3- (l-acetil-4-piperidinil) -5-hidroxi-iH-indol (0.34 g) de un modo similar al del Ejemplo 38- (4) utilizando 3- (1-acetil-l, 4-dihidro-4-piridil) -5-(benciloxi) -IH-indol como compuesto de partida. Masa: m/z 259 (M+H)+ Ejemplo 40- (1) Se combinaron 5- (benciloxi) -lH-indol (25 g) , clorhidrato de 4, 4-piperidindiol (25.8 g) , hidróxido de potasio (18.8 g) y metanol (250 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 19 h, y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron cloroformo y agua a la mezcla, y el precipitado se recolectó por filtración para obtener 5- (benciloxi) -3- (l,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-lH-indol (25.0 g) . Masa: m/z 305 (M+H)+ Ejemplo 40- (2) Se combinaron 5- (benciloxi) -3- (1, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridil) -lH-indol (22 g) , ter-butil- (7-bromoheptil) carbamato (21.3 g) , yoduro de sodio (10.8 g) , Et3N (20.1 ml) y DMF (220 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 60 °C durante 20 h. Luego del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de NH-sílice (elución con- AcOEt: hexano = 2:1 a AcOEt) para obtener 3-[l-(7-ter-butoxicarbonilaminoheptil) -1,2, 3, 6-tetrahidro-4-piridil] -5 (benciloxi) -lH-indol (36.4 g) como un aceite marrón. Masa: m/z 518 (M+H)+ Ejemplo 40- (3) Se combinaron 3-[l-(7-ter-butoxicarbonilaminoheptil) -1,2,3, 6-tetrahidro-4-piridil] -5- (benciloxi) -lH-indol (35.5 g) , formiato de amonio (13 g) , paladio sobre carbono al 10% (7.13 g) , agua (70 ml) y DMF (220 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 h. Después de enfriada, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de NH-sílice (elución con metanol : cloroformo = 1:20). Las fracciones que contenían el producto se concentraron al vacío. El residuo se recristalizó de etanol y agua para obtener 3- [1- (7-ter-butoxicarbonilaminoheptil) -4-piperidinil] -5-hidroxi-lH-indol (13.4 g) como un sólido blanco. Masa: m/z 430 (M+H)+ Ejemplo 41 3- [1- (7-ter-Butoxicarbonilaminoheptil) -4-piperidinil] -5-hidroxi-lH-indol (24 mg) se disolvió en metanol (0.5 ml). A la solución se agregó una solución de trimetilsilildiazometano 2 N en hexano (0.1 ml) enfriando con un baño de hielo. A ello se agregó diisopropiletilamina (0.05 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se agregó ácido acético (0.1 ml) a la mezcla. La solución se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (5 ml) y la solución se lavó con agua y salmuera. La solución se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de NH-sílice (elución con metanol/cloroformo : 5/95) para obtener 3-[l- (7-terbutoxicarbonilaminoheptil) -4-píperidinil] -5-metoxi-lH-indol (19 mg) como un aceite incoloro. Masa: m/z 444 (M+H)+ Ejemplo 42- (1) Una mezcla de 5- (benciloxi) -3- (1, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridil) -lH-indol (6 g) , bromuro de 7-flalimidoheptilo (6.39 g) , trietilamina (5.49 ml) y yoduro de sodio (2.95 g) en DMF (60 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La solución se concentró al vacío para obtener 5- (benciloxi) -3- [1- (7-ftalimidoheptil) -1,2, 3, 6-tetrahidro-4-piridil] -lH-indol (10 g) como un aceite amarillo. Masa: m/z 548 (M+H)+ Ejemplo 42- (2) Una mezcla de 5- (benciloxi) -3- [1- (7-ftalimidoheptil) -1, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridil] -lH-indol (10 g) y formiato de amonio (8.64 g) se disolvió en una mezcla de EtOH (100 ml) y agua (10 ml) . A la mezcla se agregó paladio sobre carbono al 10% (100 mg) . La mezcla se agitó a 60 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se lavó con una mezcla de EtOH y cloroformo. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (elución con MeOH/cloroformo = 1/10 a 1/1) para obtener 5-hidroxi-3- [1- (7-ftalimidoheptil) -4-piperidinil] -IH-indol (4 g) como un polvo rosado. Masa: m/z 460 (M+H) Ejemplo 42- (3) Una mezcla de 5-hidroxi-3- [1- (7-ftalimidoheptil) - 4-piperidinil] -lH-indol (4 g) e hidrato de hidrazina en EtOH (40 ml) se sometió a reflujo durante 4 h. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó al vacío para obtener 3-[1- (7-aminohe?til) -4-piperidinil] -5-hidroxi-lH-indol (2.5 g).

Ejemplo 42- (4) A una solución de 3- [1- (7-aminoheptil) -4-piperidinil] -5-hidroxi-lH-indol (2.5 g) en EtOH, se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo (1.89 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, luego la mezcla se concentró al vacío. El residuo se lavó con éter, y se secó a presión reducida a 45°C durante 9 h para obtener diclorhidrato de 3- [1- (7-aminoheptil) -4-piperidinil] -5-hidroxi-lH-indol (1.7 g) como un polvo amarillo. Masa: m/z 330 (M-2HC1+H)+ Ejemplo 43 Se disolvió diclorhidrato de 3-[l-(7- Aminoheptil) -4-piperidinil] -5-hidroxi-lH-indol (30 mg) en una mezcla de piridina (1 ml) y N,N-dimetilacetamida (0.5 ml) . Se agregó anhídrido acético (0.07 ml) a la anterior.

La mezcla se agitó durante 3 h, luego se agregó AcOEt. La mezcla se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio.

La mezcla se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice NH (elución con cloroformo a cloroformo/metanol: 98/2) para obtener 3- [1- (acetil-aminoheptil) -4-piperidinil] -5-hidroxi-lH-indol (7 mg) como un polvo blanco. Masa: m/z 372 (M+H)+ Ejemplo 44 Se obtuvo 3- [1- (7-Benzoilaminoheptil) -4-piperidinil] -5-hidroxi-lH-indol de un modo similar al del Ejemplo 43. Masa: m/z 434 (M+H)+ Ejemplo 45- (1) Se combinaron 6- (benciloxi) -lH-indol (4.80 g) , clorhidrato de 4, 4-piperidindiol (6.60 g) , hidróxido de potasio (4.26 g) y MeOH (50 ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 días. Posteriormente la mezcla se enfrió, se agregó agua (250 mi) a la mezcla y la misma se agitó durante 2 h. El sólido de la mezcla se recolectó mediante filtración y se lavó con agua para obtener 6- (benciloxi)'-3- (1,2,3, 6-tetrahidro-4-piridil)-lH-indol (6.80 g). Masa: m/z 305 (M+H)+ Ejemplo 45- (2) Se obtuvo 6- (benciloxi) -3- (1-ter-butoxicarbonil-1, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridil) -IH-indol de un modo similar al del Ejemplo 1. Masa: m/z 405 (M+H)+ Ejemplo 45- (3) Se obtuvo 6- (benciloxi) -3- (1-ter-butoxicarbonil- 1,2,3, 6-tetrahidro-4-piridil) -1- (4-ter-butil-bencil) -1H-indol de un modo similar al del Ejemplo 2. Masa: m/z 551 (M+H)+ Ejemplo 45- (4) Se combinaron 6- (benciloxi) -3- [1-ter-butoxicarbonil-1, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridil) -1- (4-ter-butilbencil) -IH-indol (0.80 g) , paladio sobre carbono al % (0.16 g) , EtOH (16 ml) , y THF (16 ml) y la mezcla se agitó durante 2 h bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó al vacío.

El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (elución con hexano/AcOEt = 6/1 a 4/1) para obtener 6-hidroxi-3- [ (1-ter-butoxicarbonil) -4-piperidinil] -1- (4-ter-butilbencil) -IH-indol (0.26 g) y 6-benciloxi-3- [ (1-ter-butoxicarbonil) -4-pi?eridinil] -1- (4-ter-butilbencil) -1H-indol (0.27 g) . 6-Hidroxi-3- [ (1-ter-butoxicarbonii) -4-piperidinil]-4-piperidinil]-l- (4-ter-butilbencil) -lH-indol: Masa: m/z 463 (M+H)+ 6-Benciloxi-3- [ (1-ter-butoxicarbonil) -4- piperidinil] -1- (4-ter-butilbencil) -IH-indol: Masa: m/z 553 (M+H)+ Ej emplo 46 Los siguientes compuestos se obtuvieron de modo similar al de Ejemplo 45.

Ejemplo 47 Se disolvió 6-amino-3- [ (1-ter-butoxicarbonil) -4- piperidinil]-!- (4-terbutilbencil) -lH-indol (500 mg) en cloruro de metileno (5 ml) . A la solución se agregaron Et3N (166 µl) y cloruro de benzoílo (138 µl) y la mezcla se agitó durante 10 min. A la mezcla de reacción se agregó cloruro de metileno y la mezcla se lavó con agua y salmuera, La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (elución con cloruro de metileno/metanol 200/1 a 50/1) para obtener 6- (N-benzoilamino) -3- [ (1-ter- butoxicarbonil) 4-piperidinil] -1- (4-ter-butilbencil) -1H-indol (610 mg) . Masa: m/z 466 (M-Boc+H)+ Ejemplo 48 Se disolvió 6- (N-benzoilamino) -3- [ (1-ter-butoxicarbonil) -4-piperadinil] -1- (4-ter-butilbencil) -1H-indol (300 mg) en DMF (3 ml) y se agregó hidruro de sodio (60%, 42 mg) a la solución. Posteriormente la mezcla se agitó durante 10 min, se agregó yodometano (165 µl) a la misma y luego se agitó la mezcla durante 30 min. A la mezcla se agregó tolueno y la mezcla se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (elución con cloruro de metileno/metanol: 200/1 a 50/1) para obtener 6- (N-benzoil-N-metilamino) -3- [ (1-ter-butoxicarbonil) -4-piperidinil] -1- (4-ter-butilbencil)-lH-indol (300mg) . Masa: m/z 580 (M+H)+ Ejemplo 49 Los siguientes compuestos se obtuvieron de modo similar al de los Ejemplos 45 y 7.

Ejemplo 50 Se combinaron 6-hidroxi-3- [ (1-ter- butoxicarbonil) -4-piperidínil] -1- (4-ter-butilbencil) -1H- indol (46 mg) , hidruro de sodio (60%, 8 mg) y DMF (0.5 ml) y se agitó durante 10 min. A la mezcla se agregó bromuro de 4- (ter-butil) bencilo (55 µl) y la mezcla se agitó durante 1.5 h. Se agregó a la misma, tolueno y agua. Después de separada de la capa orgánica, la capa acuosa se extrajo con tolueno. Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con salmuera. La capa orgánica se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (elución con hexano/AcOEt = 9/1 a 6/1) para obtener 6- (4-ter-butilbenciloxi) -3- [1- (ter-butoxicarbonil) -4-piperidinil] -1- (4-ter-butilbencil) -lH-indol (59 mg) . A la solución de 6- (4-ter-butilbenciloxi) -3- [1- (ter-butoxicarbonil) -4-piperidinil] -1- (4-ter-butilbencil) -1H-indol en cloruro de metileno (0.6 ml), se agregó cloruro de hidrógeno 4 N en AcOEt (0.6 ml) y la mezcla se agitó durante 1.5 h. La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se recolectó por filtración para obtener clorhidrato de 6- (4-ter-butilbenciloxi) -3- (4-piperidinil) -1- (4-ter-butilbencil)-lH-indol (48 mg) . Masa: m/z 509 (M-HCl+H) + Ejemplo 51 Los siguientes compuestos se obtuvieron de modo similar al del Ejemplo 50.

Los siguientes compuestos se obtuvieron de modo similar al del Ejemplo 7.

Ejemplo 52 Se suspendió clorhidrato de 1- (3-cloro-4- metoxibencil) -6-ciano-3- (4-piperidinil) -IH-indol (60 mg) en cloroformo y la mezcla se lavó con solución saturada de carbonato ácido de sodio. La capa orgánica se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en una solución mixta de cloruro de metileno (1 ml) y metanol (2 ml) . A la solución se agregó una solución de formaldehído al 37% (53.1 mg) , cianoborohidruro de sodio (24.7 mg) y ácido acético (5 gotas) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La mezcla se diluyó con cloroformo y se lavó con agua, solución saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera.

La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (gel de sílice, cloroformo/metanol/solución concentrada de amoníaco 10/1/0.1) para obtener l-(3-cloro-4-metoxibencil) -6-ciano-3- (l-metil-4-piperidinil) -lH-indol (42.4 mg) . Masa: m/z 395 (M+H)+ Ejemplo 53 Se combinaron clorhidrato de 1- (3-cloro-4-metoxibencil) -6-ciano-3- (4-piperidinil) -lH-indol (50 mg) , trietilamina (48.6 mg) , anhídrido acético (24.5 mg) y cloruro de metileno seco (1 ml) y se agitó durante 4 h. Se agregó agua a la mezcla y se separó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N, agua, solución saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. La capa orgánica se evaporó al vacío para obtener 3- (l-acetil-4-piperidinil) -6-ciano-1- (3-cloro-4-metoxibencil) -lH-indol (46.0 mg) . Masa: m/z 422 (M+H)+ Ejemplo 54 Se combinó clorhidrato de 1- (3-cloro-4-metoxibencil) -6-ciano-3- (4-piperidinil) -lH-indol (50 mg) con cloruro de metileno anhidro (1 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. A la mezcla se agregó trietilamina anhidra (48.6 mg) y cloruro de metansulfonilo (20.6 mg) y la mezcla se agitó durante 15 h. Se agregaron agua y cloroformo a la mezcla y se separó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N, agua, solución saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio y luego se evaporó al vacío. El residuo se cristalizó con IPE y los cristales se recolectaron mediante filtración para obtener 6-ciano-3- (1-metilsulfonil-4-piperidinil) -1- (3-cloro-4-metoxibencil) -1H-indol (50.5 mg) . RMN XH (Solvente: DMSO-d6 (d) 8.17 (1H, s), 7.78 (ÍH, d, J = 8 Hz) , 7.71 (ÍH, s) , 7.44 (ÍH, d, J = 2 Hz), 7.34 (ÍH, d, J = 8 Hz) , 7.25 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7.09 (ÍH, d, J = 8 Hz), 5.36 (2H, s) , 3.80 (3H, s), 3.73-3.84 (2H, m) , 3.50-3.60 (1H, m) , 2.84-3.05 (5H, m) , 2.00-2.13 (2H, m) , 1.62-1.78 (2H, m) .

Claims (32)

REIVINDICACIONES

1. Método para prevenir y/o tratar una enfermedad ósea, que comprende administrar un compuesto de la fórmula [I] : R1 es hidrógeno, acilo, alquilo inferior, ar (alquilo inferior) opcionalmente sustituido o un grupo de la fórmula: -A-B, en la cual A es alquileno que presenta uno a diez átomos de carbono, y B es amino opcionalmente sustituido con acilo o alquilo inferior, R2 es hidrógeno, alquilo inferior, ciclo (alquil inferior) (alquilo inferior), acilo, ar (alquilo inferior) opcionalmente sustituido o heterociclo (alquilo inferior) opcionalmente sustituido, R3 es hidrógeno, hidroxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido o ciano, R4 es hidrógeno o alquilo inferior, y X es CH o N, o su sal farmacéuticamente aceptable, a seres humanos o animales .

2. Método según la reivindicación 1, en el cual R1 es (1) hidrógeno, (2) acilo, (3) alquilo inferior, (4) ar (alquilo inferior) opcionalmente sustituido con alcoxi inferior, o (5) un grupo de la fórmula: -A-B en la cual A es alquileno que presenta de uno a diez átomos de carbono, y B es amino opcionalmente sustituido con acilo o alquilo inferior, R2 es (1) hidrógeno, (2) alquilo inferior, (3) ciclo (alquil inferior) (alquilo inferior), (4) acilo, (5) ar (alquilo inferior) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, halo (alquilo inferior), nitro, amino, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, arilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior o halo (alquilo inferior), acilo, ar (alquilo inferior), alquilendioxi inferior, ariloxi, ar (alquenilo inferior), y ar (alcoxi inferior), o (6) heterociclo (alquilo inferior) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, halo (alquilo inferior), nitro, amino, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, arilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior o halo (alquilo inferior), acilo, ar (alquilo inferior), alquilendioxi inferior, ariloxi, ar (alquenilo inferior), y ar (alcoxi inferior), R3 es (1) hidrógeno, (2) hidroxi, (3) aroiloxi o ar (alcoxi inferior), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes del grupo que consiste de: halógeno, acilo, arilo, alquilo inferior, y halo (alquilo inferior), (4) alcoxi inferior, (5) ciclo (alquil inferior) (alcoxi inferior), (6) amino opcionalmente sustituido con alquilo o acilo inferior, o (7) ciano.

Método según la reivindicación 2, en el cual R1 es (1 hidrógeno, (2 alcanoílo inferior, (3 alcoxicarbonilo inferior, (4 amino (alcanoílo inferior), (5 alcoxicarbonilamino inferior (alcanoílo inferior) , (6) alquilsulfonilo inferior, (7) alquilo inferior, fenil (alquilo inferior opcionalmente sustituido con alcoxi inferior, o (9) un grupo de la fórmula: -A-B en la cual A es alquileno que presenta de uno a diez átomos de carbono, y B es amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, alcanoílo inferior, alcoxicarbonilo inferior, benzoílo, y ftaloílo, R es (1) hidrógeno, (2) alquilo inferior, (3) ciclo (alquil inferior) (alquilo inferior), (4) benzoílo opcionalmente sustituido con alquilo inferior o halo (alquilo inferior), (5) alquilsulfonilo inferior, (6) fenilsulfonilo, (7) fenil (alquilo inferior), naftil (alquilo inferior) o antril (alquilo inferior), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, halo (alquilo inferior), nitro, amino, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi inferior, alquiltio inferior, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior o halo (alquilo inferior), alcoxicarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, carboxi, N-fenilcarbamoílo, N-fenil-N- (alquilcarbamoílo inferior), fenil (alquilo inferior), alquilendioxi inferior, fenoxi, fenil (alquenilo inferior), y fenil (alcoxi inferior), (8) quinolil (alquilo inferior) u oxadiazolil (alquilo inferior), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, halo (alquilo inferior), nitro, amino, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi inferior, alquiltio inferior, fenilo - opcionalmente sustituido con alquilo inferior o halo (alquilo inferior), alcoxicarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, carboxi, N-fenilcarbamoílo, N-fenil-N- (alquilcarbamoílo inferior), fenil (alquilo inferior), alquilendioxi inferior, fenoxi, fenil (alquenilo inferior), y fenil (alcoxi inferior), R3 es (1) hidrógeno, (2) hidroxi, (3) benzoiloxi, (4) fenil (alcoxi inferior) o naftil (alcoxi inferior) , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, fenilo, alquilo inferior, halo (alquilo inferior) , y alcoxicarbonilo inferior, (5) alcoxi inferior, (6) ciclo (alquil inferior) (alcoxi inferior), (7) amino opcionalmente sustituido con alquilo inferior o benzoílo, u (8) ciano.

4. Método según la reivindicación 3, en el cual R1 es hidrógeno o alcoxicarbonilo inferior, R2 es fenil (alquilo inferior) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, halo (alquilo inferior), nitro, amino, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi inferior, alquiltio inferior, fenilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, carboxi, N-fenilcarbamoílo, N-fenil-N-(alquilcarbamoílo inferior), fenil (alquilo inferior), alquilendioxi inferior, fenoxi, fenil (alquenilo inferior), y fenil (alcoxi inferior), R3 es (1) hidrógeno, (2) hidroxi, (3) benzoiloxi, (4) fenil (alcoxi inferior) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, fenilo, alquilo inferior, halo (alquilo inferior) , y alcoxicarbonilo inferior, (5) alcoxi inferior, (6) ciclo (alquil inferior) (alcoxi inferior), (7) amino opcionalmente sustituido con alquilo inferior o benzoílo, u (8) ciano, R4 es hidrógeno, y X es CH.

5. Método según la reivindicación 3, en el cual R1 es un grupo de la fórmula: -A-B en la cual A es alquileno que presenta de uno a diez átomos de carbono, y B es amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, alcanoílo inferior, alcoxicarbonilo inferior, benzoílo, y ftaloílo, R2 es (1) hidrógeno, (2) alquilo inferior, (3) ciclo (alquil inferior) (alquilo inferior), (4) benzoílo opcionalmente sustituido con alquilo inferior o halo (alquilo inferior), (5) alquilsulfonilo inferior, (6) fenilsulfonilo, (7) fenil (alquilo inferior) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, halo (alquilo inferior), nitro, amino, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi inferior, alquiltio inferior, fenilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, carboxi, N-fenilcarbamoílo, N-fenil-N- (alquilcarbamoílo inferior), fenil (alquilo inferior), alquilendioxi inferior, fenoxi, fenil (alquenilo inferior), y fenil (alcoxi inferior), R3 es (1) hidrógeno, (2) hidroxi, (3) benzoiloxi, . (4) fenil (alcoxi inferior) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, fenilo, alquilo inferior, halo (alquilo inferior) , y alcoxicarbonilo inferior, (5) alcoxi inferior, (6) ciclo (alquil inferior) (alcoxi inferior), (7) amino opcionalmente sustituido con alquilo inferior o benzoílo, u (8) ciano, R4 es hidrógeno, y X es CH.

6. Método según la reivindicación 1, en el cual la enfermedad ósea se selecciona del grupo que consiste de: masa ósea reducida, osteoporosis, fractura de huesos, refractura de huesos, defecto óseo, osteomalacia, síndrome de Behcet en huesos, osteotomía, defecto de cartílagos, enfermedad de Paget, mielitis rígida, artritis reumatoide crónica, artritis reumatoide crónica que involucra a cartílagos, osteoartritis, osteoartritis de la rodilla, osteoartritis que involucra a cartílagos, osteoartritis de una rodilla que involucra a cartílago, pérdida ósea asociada con periodontitis, crecimiento interno de una prótesis, pérdida ósea alveolar o mandibular, pérdida ósea idiopática de la niñez y osteoporosis secundaria.

7. Uso de un compuesto de la fórmula [I]: en la cual R1 es hidrógeno, acilo, alquilo inferior, ar (alquilo inferior) opcionalmente sustituido o un grupo de la fórmula: -A-B, en la cual A es alquileno que presenta de uno a diez átomos de carbono, y B es amino opcionalmente sustituido con acilo o alquilo inferior, R2 es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquil (inferior) (alquilo inferior), acilo, ar (alquilo inferior) opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo (inferior) opcionalmente sustituido, R3 es hidrógeno, hidroxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido o ciano, R4 es hidrógeno o alquilo inferior, y X es CH o N, o su sal farmacéuticamente . aceptable, para preparar un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad ósea.

8. Uso según la reivindicación 7, en el cual R1 es (1) hidrógeno, (2) acilo, (3) alquilo inferior, (4) ar (alquilo inferior) opcionalmente sustituido con alcoxi inferior, o (5) un grupo de la fórmula: -A-B en la cual A es alquileno que presenta de uno a diez átomos de carbono, y B es amino opcionalmente sustituido con acilo o alquilo inferior, R2 es (1) hidrógeno, (2) alquilo inferior, (3) ciclo (alquil inferior) (alquilo inferior), (4) acilo, (5) ar (alquilo inferior) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, halo (alquilo inferior), nitro, amino, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, arilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior o halo (alquilo inferior), acilo, ar (alquilo inferior), alquilendioxi inferior, ariloxi, ar (alquenilo inferior), y ar (alcoxi inferior), o (6) heterociclo (alquilo inferior) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, halo (alquilo inferior), nitro, amino, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, arilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior o halo (alquilo inferior), acilo, ar (alquilo inferior), alquilendioxi inferior, ariloxi, ar (alquenilo inferior), y ar (alcoxi inferior), R3 es (1) hidrógeno, (2) hidroxi, (3) aroiloxi o ar (alcoxi inferior), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes del grupo que consiste en: halógeno, acilo, arilo, alquilo inferior, y halo (alquilo inferior), (4) alcoxi inferior, (5) ciclo (alquil inferior) (alcoxi inferior), (6) amino opcionalmente sustituido con alquilo inferior o acilo, o (7) ciano.

9. Uso según la reivindicación 8, en el cual R1 es (1) hidrógeno, (2) alcanoílo inferior, (3) alcoxicarbonilo inferior, (4) amino (alcanoílo inferior), (5) alcoxicarbonilamino inferior (alcanoílo inferior) , (6) alquilsulfonilo inferior, (7) alquilo inferior, (8) fenil (alquilo inferior) opcionalmente sustituido con alcoxi inferior, o (9) un grupo de la fórmula: -A-B en la cual A es alquileno que presenta de uno a diez átomos de carbono, y B es amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, alcanoílo inferior, alcoxicarbonilo inferior, benzoílo, y ftaloílo, R2 es (1) hidrógeno, (2) alquilo inferior, (3) ciclo (alquil inferior) (alquilo inferior), (4) benzoílo opcionalmente sustituido con alquilo inferior o halo (alquilo inferior), (5) alquilsulfonilo inferior, (6) fenilsulfonilo, (7) fenil (alquilo inferior), naftil (alquilo inferior) o antril (alquilo inferior), cada uno de los cuales ' está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, halo (alquilo inferior), nitro, amino, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi inferior, alquiltio inferior,' fenilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior o halo (alquilo inferior), alcoxicarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, carboxi, N-fenilcarbamoílo, N- fenil-N- (alquilcarbamoílo inferior), fenil (alquilo inferior), alquilendioxi inferior, fenoxi, fenil (alquenilo inferior), y fenil (alcoxi inferior), (8) quinolil (alquilo inferior) u oxadiazolil (alquilo inferior), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, halo (alquilo inferior), nitro, •amino, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi inferior, alquiltio inferior, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior o halo (alquilo inferior), alcoxicarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, carboxi, N-fenilcarbamoílo, N- fenil-N- (alquilcarbamoílo inferior), fenil (alquilo inferior), alquilendioxi inferior, fenoxi, fenil (alquenilo inferior), y fenil (alcoxi inferior), R3 es (1) hidrógeno, (2) hidroxi, (3) benzoiloxi, (4) fenil (alcoxi inferior) o naftil (alcoxi inferior) , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, fenilo, alquilo inferior, halo (alquilo inferior) , y alcoxicarbonilo inferior, (5) alcoxi inferior, (6) ciclo (alquil inferior) (alcoxi inferior), (7) amino opcionalmente sustituido con' alquilo inferior o benzoílo, u (8) ciano.

10. Uso según la reivindicación 9, en el cual R1 es hidrógeno o alcoxicarbonilo inferior, R2 es fenil (alquilo inferior) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, halo (alquilo inferior), nitro, amino, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi inferior, alquiltio inferior, fenilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior carboxi, N-fenilcarbamoílo, N-fenil-N- (alquilcarbamoílo inferior), fenil (alquilo inferior), alquilendioxi inferior, fenoxi, fenil (alquenilo inferior), y fenil (alcoxi inferior) , R3 es (1) hidrógeno, (2) hidroxi, (3) benzoiloxi, (4) fenil (alcoxi inferior) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, fenilo, alquilo inferior, halo (alquilo inferior) , y alcoxicarbonilo inferior, (5) alcoxi inferior, (6) ciclo (alquil inferior) (alcoxi inferior), (7) amino opcionalmente sustituido con alquilo inferior o benzoílo, u - (8) ciano, R4 es hidrógeno, y X es CH.

11. Uso según la reivindicación 9, en el cual R1 es un grupo de la fórmula: -A-B en la cual A es alquileno que presenta de uno a diez átomos de carbono, y B es amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, alcanoílo inferior, alcoxicarbonilo inferior, benzoílo, y ftaloílo, R2 es (1) hidrógeno, (2) alquilo inferior, (3) ciclo (alquil inferior) (alquilo inferior), (4) benzoílo opcionalmente sustituido con alquilo inferior o halo (alquilo inferior), (5) alquilsulfonilo inferior, (6) fenilsulfonilo, (7) fenil (alquilo inferior) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, halo (alquilo inferior), nitro, amino, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi inferior, alquiltio inferior, fenilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, carboxi, N-fenilcarbamoílo, N-fenil-N- (alquilcarbamoílo inferior), fenil (alquilo inferior), alquilendioxi inferior, fenoxi, fenil (alquenilo inferior), y fenil (alcoxi inferior), R3 es (1) hidrógeno, (2) hidroxi, (3) benzoiloxi, (4) fenil (alcoxi inferior) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, fenilo, alquilo inferior, halo (alquilo inferior) , y alcoxicarbonilo inferior, (5) alcoxi inferior, (6) ciclo (alquil inferior) (alcoxi inferior), (7) amino opcionalmente sustituido con alquilo inferior o benzoílo, u (8) ciano R4 es hidrógeno, y X es CH.

12. Uso según la reivindicación 7, en el cual la enfermedad ósea se selecciona del grupo que consiste de: masa ósea reducida, osteoporosis, fractura de huesos, refractura de huesos, defecto óseo, osteomalacia, síndrome de Behcet en huesos, osteotomía, defecto de cartílagos, enfermedad de Paget, mielitis rígida, artritis reumatoide crónica, artritis reumatoide crónica que involucra a cartílagos, osteoartritis, osteoartritis de la rodilla, osteoartritis que involucra a cartílagos, osteoartritis de una rodilla que involucra a cartílago, pérdida ósea asociada con periodontitis, crecimiento interno de una prótesis, pérdida ósea alveolar o mandibular, pérdida ósea idiopática de la niñez y osteoporosis secundaria.

13. Agente para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad ósea, que comprende un compuesto de la fórmula [I] : en la cual R1 es hidrógeno, acilo, alquilo inferior, ar (alquilo inferior) opcionalmente sustituido o un grupo de la fórmula: -A-B en la cual A es alquileno que presenta de uno a diez átomos de carbono, y B es amino opcionalmente sustituido con acilo o alquilo inferior, R2 es hidrógeno, alquilo inferior, ciclo (alquil inferior) alquilo (inferior) , acilo, ar (alquilo inferior) opcionalmente sustituido o heterociclo- (alquilo inferior) opcionalmente sustituido, R3 es hidrógeno, hidroxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido o ciano, R4 es hidrógeno o alquilo inferior, y X es CH o N, o su sal farmacéuticamente aceptable.

14. Agente según la reivindicación 13, en la cual R1 es (1) hidrógeno, (2) acilo, (3) alquilo inferior, (4) ar (alquilo inferior) opcionalmente sustituido con alcoxi inferior, o (5) un grupo de la fórmula: -A-B en la cual A es alquileno que presenta de uno a diez átomos de carbono, y B es amino opcionalmente sustituido con acilo o alquilo inferior, R2 es (1) hidrógeno, (2) alquilo inferior, (3) ciclo (alquil inferior) (alquilo inferior), (4) acilo, (5) ar (alquilo inferior) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, halo (alquilo inferior), nitro, amino, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, arilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior o halo (alquilo inferior), acilo, ar (alquilo inferior), alquilendioxi inferior, ariloxi, ar (alquenilo inferior), y ar (alcoxi inferior), o (6) heterociclo (alquilo inferior) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, halo (alquilo inferior), nitro, amino, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, arilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior o halo (alquilo inferior), acilo, ar (alquilo inferior), alquilendioxi inferior, ariloxi, ar (alquenilo inferior), y ar (alcoxi inferior), R3 es (1) hidrógeno, (2) hidroxi, (3) aroiloxi o ar (alcoxi inferior), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes del grupo que consiste de: halógeno, acilo, arilo, alqu inferior, y halo (alquilo inferior), (4) alcoxi inferior, (5) ciclo (alquil inferior) (alcoxi inferior), (6) amino opcionalmente sustituido con alquilo inferior o acilo, o (7) ciano.

15. Agente según la reivindicación 14, en el cual Rx es (1) hidrógeno, (2) alcanoílo inferior, (3) alcoxicarbonilo inferior, (4) amino (alcanoílo inferior), (5) alcoxicarbonilamino inferior (alcanoílo inferior) , (6) alquilsulfonilo inferior, (7) alquilo inferior. (8) fenil (alquilo inferior) opcionalmente sustituido con alcoxi inferior, o (9) un grupo de la fórmula: -A-B en la cual A es alquileno que presenta de uno a diez átomos de carbono, y B es amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, alcanoílo inferior, alcoxicarbonilo inferior, benzoílo, y ftaloílo, R2 es (1) hidrógeno, (2) alquilo inferior, (3) ciclo (alquil inferior) (alquilo inferior), (4) benzoílo opcionalmente sustituido con alquilo inferior o halo (alquilo inferior), (5) alquilsulfonilo inferior, (6) fenilsulfonilo, (7) fenil (alquilo inferior, naftil (alquilo inferior) o antril (alquilo inferior), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, halo (alquilo inferior), nitro, amino, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi inferior, alquiltio inferior, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior o halo (alquilo inferior), alcoxicarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, carboxi, N-fenilcarbamoílo, N-fenil-N- (alquilcarbamoílo inferior), fenil (alquilo inferior), alquilendioxi inferior, fenoxi, fenil (alquenilo inferior), y fenil (alcoxi inferior), (8) quinolil (alquilo inferior) u oxadiazolil (alquilo inferior), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, halo (alquilo inferior), nitro, amino, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi inferior, alquiltio inferior, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior o halo (alquilo inferior), alcoxicarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, carboxi, N-fenilcarbamoílo, N- fenil-N- (alquilcarbamoílo inferior), fenil (alquilo inferior), alquilendioxi inferior, fenoxi, fenil (alquenilo inferior), y fenil (alcoxi inferior), R3 es (1) hidrógeno, (2) hidroxi, (3) benzoiloxi, (4) fenil (alcoxi inferior) o naftil (alcoxi inferior) , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, fenilo, alquilo inferior, halo (alquilo inferior) , y alcoxicarbonilo inferior, (5) alcoxi inferior, (6) (cicloalquil inferior) (alcoxi inferior), (7) amino opcionalmente sustituido con alquilo inferior o benzoílo, u (8) ciano.

16. Agente según la reivindicación 15, en el cual R1 es hidrógeno o alcoxicarbonilo inferior. R2 es fenil (alquilo inferior) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, halo (alquilo inferior), nitro, amino, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi inferior, alquiltio inferior, fenilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, carboxi, N-fenilcarbamoílo, N-fenil-N-(alquilcarbamoílo inferior), fenil (alquilo inferior), alquilendioxi inferior, fenoxi, fenil (alquenilo inferior), y fenil (alcoxi inferior), R3 es (1) hidrógeno, (2) hidroxi, (3) benzoiloxi, (4) fenil (alcoxi inferior) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, fenilo, alquilo inferior, halo (alquilo inferior) , y alcoxicarbonilo inferior, (5) alcoxi inferior, (6) ciclo (alquil inferior) (alcoxi inferior), (7) amino opcionalmente sustituido con alquilo inferior o benzoílo, u (8) ciano, R4 es hidrógeno, y X es CH.

17. Agente según la reivindicación 15, en el cual R1 es un grupo de la fórmula: -A-B en la cual A es alquileno que presenta de uno a diez átomos de carbono, y B es amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, alcanoílo inferior, alcoxicarbonilo inferior, benzoílo, y ftaloílo, R2 es (1) hidrógeno, (2) alquilo inferior, (3) ciclo (alquil inferior) (alquilo inferior), (4) benzoílo opcionalmente sustituido con alquilo inferior o halo (alquilo inferior), (5) alquilsulfonilo inferior, (6) fenilsulfonilo, (7) fenil (alquilo inferior) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, halo (alquilo inferior), nitro, amino, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi inferior, alquiltio inferior, fenilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, carboxi, N-fenilcarbamoílo, N-fenil-N- (alquilcarbamoílo inferior), fenil (alquilo inferior), alquilendioxi inferior, fenoxi, fenil (alquenilo inferior), y fenil (alcoxi inferior), R3 es (1) hidrógeno, (2) hidroxi, (3) benzoiloxi, (4) fenil (alcoxi inferior) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, fenilo, alquilo inferior, halo (alquilo inferior) , y alcoxicarbonilo inferior, (5) alcoxi inferior, (6) ciclo (alquil inferior) (alcoxi inferior), (7) amino opcionalmente sustituido con alquilo inferior o benzoílo, u (8) ciano, R4 es hidrógeno, y X es CH.

18. Agente según la reivindicación 13, en donde la enfermedad ósea se selecciona del grupo que consiste de masa ósea reducida, osteoporosis, fractura de huesos, refractura de huesos, defecto óseo, osteomalacia, síndrome de Behcet en huesos, osteotomía, defecto de cartílagos, enfermedad de Paget, mielitis rígida, artritis reumatoide crónica, artritis reumatoide crónica que involucra a cartílagos, osteoartritis, osteoartritis de la rodilla, osteoartritis que involucra a cartílagos, osteoartritis de una rodilla que involucra a cartílago, pérdida ósea asociada con periodontitis, crecimiento interno de una prótesis, pérdida ósea alveolar o mandibular, pérdida ósea idiopática de la niñez y osteoporosis secundaria.

19. Compuesto de la fórmula (If) en la cual Rlc es hidrógeno o acilo, R2b es ar (alquilo inferior) opcionalmente sustituido, R3a es hidrógeno, hidroxi, alcoxi inferior, ciano, amino o acilamino, R4 es hidrógeno o alquilo inferior, y X es CH o N, o su sal farmacéuticamente aceptable,

20. Compuesto según la reivindicación 19, en el cual Rlc es hidrógeno o alcoxicarbonilo inferior, R2b es fenil (alquilo inferior) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, halo (alquilo inferior), nitro, amino, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi inferior, alquiltio inferior, fenilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, carboxi, N-fenilcarbamoílo, N-fenil-N-(alquilcarbamoílo inferior), fenil (alquilo inferior), alquilendioxi inferior, fenoxi, fenil (alquenilo inferior) y fenil (alcoxi inferior), R3a es (1) hidrógeno, (2) hidroxi, (3) alcoxi inferior, (4) amino opcionalmente sustituido con benzoílo, (5) ciano, R4 es hidrógeno, y X es CH.

21. Compuesto según la reivindicación 20, en el cual R2b es fenil (alquilo inferior) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, halógeno, alcoxicarbonilo inferior, nitro, halo (alquilo inferior), y alquilendioxi inferior, R3a es hidrógeno o ciano.

22. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 19, como ingrediente activo, asociado con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, sustancialmente no tóxico.

23. Compuesto según la reivindicación 19, para su uso como un medicamento .

24. Método para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad ósea, que comprende administrar el compuesto según la reivindicación 19 a seres humanos o a animales .

25. Uso de un compuesto según la reivindicación 19 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad ósea.

26. Compuesto de la fórmula [Ig] en la cual R es un grupo de la fórmula -A^B1 en la cual A1 es alquileno que presenta de seis a diez átomos de carbono, y B1 es amino opcionalmente sustituido con acilo o alquilo inferior, R2c es hidrógeno o ar (alquilo inferior) opcionalmente sustituido, R3b es hidrógeno, hidroxi o alcoxi inferior, R4 es hidrógeno o alquilo inferior, y X es CH o N, o su sal farmacéuticamente aceptable.

27. Compuesto según la reivindicación 26, en el cual Rld es un grupo de la fórmula: -A^B1 en la cual A1 es alquileno que presenta de siete a diez átomos de carbono, y B1 es amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, alcanoílo inferior, alcoxicarbonilo inferior, benzoílo y ftaloílo, R2c es (1) hidrógeno, (2) fenil (alquilo inferior) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, halo (alquilo inferior), nitro, amino, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi inferior, alquiltio inferior, fenilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, carboxi, N-fenilcarbamoílo, N-fenil-N-(alquilcarbamoílo inferior), fenil (alquilo inferior), alquílendioxi inferior, fenoxi, fenil (alquenilo inferior) y fenil (alcoxi inferior), R es hidrógeno, y X es CH.

28. Compuesto según la reivindicación 27, en el cual Rld es un grupo de la fórmula: A^B1 en la cual A1 es alquileno lineal que presenta de siete a diez átomos de carbono, ,y B1 es alcanoilamino inferior o alcoxicarbonilamino inferior, R2c es hidrógeno.

29. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 26 como ingrediente activo, asociado con un portador o un excipiente farmacéuticamente aceptable, sustancialmente no tóxico.

30. Compuesto según la reivindicación 26 para su uso como un medicamento.

31. Método para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad ósea, que comprende administrar el compuesto según la reivindicación 26 a seres humanos o a animales.

32. Uso de un compuesto según la reivindicación 26 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad ósea.