MXPA05011420A - Derivados de indazol. - Google Patents

Derivados de indazol.

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MXPA05011420A
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Kiyoi Hitoshi
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Kyowa Hakko Kogyo Kk
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Abstract

La presente invencion proporciona un compuesto representado por la formula (I):(ver formula (I)) [en donde R1 representa CONR1aR1b (en donde R1a y R1b pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un atomo de hidrogeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido o un grupo heterociclico sustituido o no sustituido, o R1a y R1b se combinan juntos con el atomo de nitrogeno adyacente al mismo para formar un grupo heterociclico sustituido o no sustituido) o similar, R2 representa un atomo de hidrogeno, CONR2aR2b (en donde R2a y R2b pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un atomo de hidrogeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido o un grupo heterociclico sustituido o no sustituido, o R2a y R2b se combinan juntos con un atomo de nitrogeno adyacentes a los mismos para formar un grupo heterociclico sustituido o no sustituido), NR2cR2d (en donde R2c y R2d pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un atomo de hidrogeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alcanoilo inferior sustituido o no sustituido, aroilo sustituido o no sustituido, heteroaroilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo inferior sustituido o no sustituido o arilsulfonilo inferior sustituido o no sustituido) o similar].

Description

DERIVADOS DE INDAZOL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con derivados de indazol o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos los cuales tienen actividades antitumorales o similares. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Como derivados de indazol, se conocen diversos compuestos (solicitud de patente no examinada publicada japonesa ( okai) No. 32059/1990; WO 01/53268; WO 02/10137 y K imiya Geterotsiklicheskikh Soedineii, vol. 7, páginas 957-959 (1978)] . En la solicitud de patente no examinada publicada japonesa (Kokai) No. 32059/1990, se describen compuestos representados por la fórmula (II) {en donde R3A representa un átomo de hidrógeno, nitro, NR3A1R3A2 [en donde R3A1 y R3A2 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido (el número de carbonos en el alquilo inferior es de 1 a 6) , alcanoilo inferior (el número de carbonos en el alcanoilo inferior es 1 Ref.166679 a 6) o similar] o similar, R representa un átomo de hidrógeno o similar, Ar representa piridilo, 2-oxocromenilo sustituido o no sustituido [el 2-oxocromenilo está unido a etenilo (-CH=CH-) o su anillo benceno, y uno o varios de los sustituyentes en el 2-oxocromenilo es alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono] o fenilo sustituido o no sustituido [sustituyentes Q5AI, Q5A2 ^ Q5A3 en e^ feniio sustituido pueden ser iguales o diferentes y cada una representa un átomo de hidrógeno, halógeno, nitro, nitroso, hidroxi, carboxi, alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, NR5A1R5A2 (en donde RSA1 y RSA2 tienen los mismos significados que R3A1 y R3A2 definidos en lo anterior, respectivamente), u 0 (CH2) ndNR5A3R5A4 (en donde nd representa un número entero de 1 a 6 y R5A3 y R54 tienen los mismos significados que R3A1 y R3A2 definidos en lo anterior, respectivamente) o cualquiera dos de los grupos Q5A1 a Q5A3 se combinan juntos para formar -O (CR5A5R5AS) O- (en donde los dos átomos de oxígeno terminales están unidos al fenilo en átomos de carbono adyacentes en el fenilo y R5A5 y R5AS pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior que tiene 1 a 6 átomos de carbono, o R5AS y R5AS se combinan juntos para formar alquileno que tiene 4 ó 5 átomos de carbono) con la condición de que Q r Q y Q los cuales son los sustituyentes en el fenilo sustituido no sean simultáneamente átomos de hidrógeno] } . En el documento WO 01/53268 se describen compuestos que tienen actividad supresora de diferencia celular, representados por la fórmula (III) [en donde RÜB representa CH=CH-RMi (en donde RÜBi representa alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un grupo heterociclico sustituido o no sustituido o similar) y R3B representa alquilo, arilo, CH=CH-R5B2 (en donde R5B2 representa arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido o similar) ] . En WO 02/10137, se describen compuestos que tienen actividad inhibidora contra la cinasa N terminal de c-jun (JNK) representados por la fórmula (IV) H (IV) [en donde R5C representa CH=CH-R5C1 (en donde R5C1 representa arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido o similar) y R representa halógeno, hidroxi, amino o similar] . En Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, vol. 7, páginas 957-959 (1978), se describen compuestos representados por la fórmula (V) (en donde R representa metoxi o nitro) . BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objeto de la presente invención es proporcionar derivados de indazol o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos los cuales sean útiles como un agente antxtumoral o similar . La presente invención se relaciona con los siguientes incisos (1) a (24) (1) Un derivado de indazol representado por la fórmula (I) [en donde R1 representa CONRlaRlb (en donde Rla y Rlb pueden ser iguales o diferentes y cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralguilo sustituido o no sustituido o un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, o Rla y Rlb se combinan juntos con el átomo de nitrógeno adyacente al mismo para formar un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido) o NRlcRld en donde Rlc representa alquilsulfonilo inferior sustituido o no sustituido o arilsulfonilo sustituido o no sustituido y Rld representa un átomo de hidrógeno o alquilo inferior sustituido o no sustituido) , y R2 representa un átomo de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alcoxi inferior sustituido o no sustituido, alcanoilo inferior sustituido o no sustituido, CONR2aR2b en donde R2a y R2b pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido o un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, o R2a y R2b se combinan juntos con un átomo de nitrógeno adyacentes a los mismos para formar un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido) , o NR2cR2d (en donde R2c y R2d pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alcanoilo inferior sustituido o no sustituido, aroilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo inferior sustituido o no sustituido o arilsulfonilo sustituido o no sustituido) ] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (2) El derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el inciso (1) en donde R1 es CONRlRlb (en donde Rla y Rlb tienen los mismos significados que en lo definido en lo anterior, respectivamente) y R2 es un átomo de hidrógeno o un alcoxi inferior sustituido o no sustituido. (3) El derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el inciso (1) en donde R1 es NRlcRld (en donde Rlc y Rld tienen los mismos significados que en lo definido en lo anterior, respectivamente) y R2 es alcoxi inferior sustituido o no sustituido. (4) El derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el inciso (1) en donde R1 es C0NRlaRlb (en donde Rla y Rlb tienen los mismos significados a lo definido en lo anterior, respectivamente) y R2 es halógeno o alquilo inferior sustituido o no sustituido . (5) El derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el inciso (1) en donde R1 es RlcRld (en donde Rlc y Rld tienen los mismos significados a lo definido en lo anterior, respectivamente) y R2 es un átomo de hidrógeno. (6) Una composición farmacéutica la cual comprende, como un ingrediente activo, el derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de los incisos (1) a (5) . (7) Un agente antitumoral el cual comprende, como un ingrediente activo, el derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de los incisos (1) a (5) . (8) Un agente terapéutico para tumores hematopoyéticos el cual comprende, como un ingrediente activo, el derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de los incisos (1) a (5) . (9) Un agente terapéutico para leucemia, el cual comprende como un ingrediente activo, el derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de los incisos (1) a (5) . (10) Un agente terapéutico para mieloma o linfoma el cual comprende, como un ingrediente activo, el derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de los incisos (1) a (5) . (11) Un agente terapéutico para carcinoma sólido el cual comprende, como un ingrediente activo, el derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de los incisos (1) a (5) . (12) Un agente terapéutico para cáncer derivado de cáncer mamario, cáncer del cuerpo uterino, cáncer de cuello uterino, cáncer prostático, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer gástrico, cáncer esofágico, cáncer hepático, cáncer del tracto biliar, cáncer del colon, cáncer rectal, cáncer pancreático, cáncer pulmonar, cáncer de la cavidad bucal y faringe, osteosarcoma, melanoma o neoplasia en el cerebro, el cual comprende, como un ingrediente activo, el derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de los incisos (1) a (5) . (13) El uso del derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de los incisos (1) a (5) para la elaboración de un agente antitumoral . (14) El uso del derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de los incisos (1) a (5) para la elaboración de un agente terapéutico para el tumor hematopoyético . (15) El uso del derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de los incisos (1) a (5) para la elaboración de un agente terapéutico para leucemia. (16) El uso del derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de los incisos (1) a (5) para la elaboración de un agente terapéutico para mieloma o linfoma. (17) El uso del derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de los incisos (1) a (5) para la elaboración de un agente terapéutico para carcinoma sólido. (18) El uso del derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de los incisos (1) a (5) para la elaboración de un agente terapéutico para cáncer derivado de cáncer mamario, cáncer del cuerpo uterino, cáncer de cuello uterino, cáncer prostático, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer gástrico, cáncer esofágico, cáncer hepático, cáncer del tracto biliar, cáncer del colon, cáncer rectal, cáncer pancreático, cáncer pulmonar, cáncer de la cavidad bucal y faringe, osteosarcoma, melanoma o neoplasia en el cerebro. (19) Un método para tratar un tumor, que comprende una etapa de administrar una cantidad eficaz del derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de los incisos (1) a (5) . (20) Un método para tratar un tumor hematopoyético, que comprende una etapa de administrar una cantidad eficaz del derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de los incisos (1) a (5) . (21) Un método para tratar leucemia, que comprende una etapa de administrar una cantidad eficaz del derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de los incisos (1) a (5) . (22) Un método para tratar mieloma o linfoma, que comprende una etapa de administrar una cantidad eficaz del derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de los incisos (1) a (5) . (23) Un método para tratar carcinoma sólido, que comprende una etapa de administrar una cantidad eficaz del derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de los incisos (1) a (5) . (24) Un método para tratar cáncer derivado de cáncer mamario, cáncer del cuerpo uterino, cáncer de cuello uterino, cáncer prostático, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer gástrico, cáncer esofágico, cáncer hepático, cáncer del tracto biliar, cáncer del colon, cáncer rectal, cáncer pancreático, cáncer pulmonar, cáncer de la cavidad bucal y faringe, osteosarcoma, melanoma o neoplasia en el cerebro, que comprende una etapa de administrar una cantidad eficaz del derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de los incisos (1) a (5) . Los compuestos representados por la fórmula general (I) en lo siguiente se denominan como el compuesto (I) . Lo mismo es válido para compuestos representados por otros números de fórmula . En las definiciones para cada uno de los grupos en la fórmula (I) : (i) El halógeno incluye átomos de flúor, cloro, bromo y yodo. (ii) Los ejemplos del alquilo inferior y de las porciones alquilo inferior del alcoxi inferior, el alcoxicarbonilo inferior y alquilsulfonilo inferior incluyen, por ejemplo, la forma lineal, ramificada o cíclica de alquilo o alquilo que comprende estos alquilos en combinación, que tienen 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos más específicos de los mismos son los siguientes . (ii-a) Los ejemplos de alquilo inferior lineal o ramificado incluyen, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo, terbutilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo; (ii-b) los ejemplos de alquilo inferior cíclico incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, noradamantilo, adamantilo, biciclo [2.2.1] heptilo, biciclo [2.2.2] octilo, biciclo [3.3.0] octilo y biciclo [3.3.1] nonilo; y (ii-c) los ejemplos del alquilo inferior que comprenden alquilo lineal o ramificado y alquilo cíclico incluyen, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclooctiletilo . (iii) La porción alquileno del aralquilo tiene el mismo significado que el grupo formado por separación de un átomo de hidrógeno de un alquilo inferior lineal o ramificado (ii-a) en la definición de alquilo inferior definida en lo anterior . (iv) Los ejemplos del arilo y las porciones arilo del aroilo, el arilsulfonilo y el aralquilo incluyen, por ejemplo, arilos monocíclicos o arilo fusionado en el cual dos o más anillos están fusionados, y los ejemplos más específicos incluyen arilo que tienen 6 a 14 átomos de carbono como miembros constitutivos del anillo tal como fenilo, naftilo, indenilo o antranilo. (v) Los ejemplos de alcanoilo inferior incluyen, por ejemplo, alcanoilo inferior lineal, ramificado o cíclico, o alcanoilo inferior que comprende estos alcanoilos inferiores en combinación, que tienen 1 a 8 átomos de carbono, tal como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopropilmetilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, 1-metilciclopropilcarbonilo o cicloheptilcarbonilo. (vi) Los ejemplos del grupo heterocíclico incluyen, por ejemplo, un grupo heteroaromático y un grupo heteroalicíclico . Los ejemplos del grupo heteroaromático incluyen, por ejemplo, un grupo heterocíclico aromático monocíclico o un grupo heteroaromático fusionado en el cual se fusionan dos o más anillos . El tipo y número del heteroátomo contenido en el grupo heteroaromático no está limitado específicamente y el grupo heteroaromático puede contener, por ejemplo, uno o más heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno. Los ejemplos más específicos incluyen un grupo heteroaromático que tiene 5 a 14 átomos de carbono como miembros constitutivos del anillo tal como furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, purinilo o coumarinilo. Los ejemplos del grupo heteroalicíclico incluyen, por ejemplo, un grupo monocxclico heteroalicíclico o un grupo heteroalicíclico fusionado en el cual se fusionan dos o más anillos . El tipo y número de heteroátomo contenido en los grupos heteroalicíclicos no se limita específicamente y el grupo heteroalicíclico puede contener, por ejemplo, uno o más heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno. Los ejemplos más específicos incluyen, por ejemplo, pirrolidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, piperidilo, 1, 2-dihidropiridilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirazolinilo, oxazolinilo, dioxolanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetra idrof rilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroguinoxalinilo, octahidroquinolilo, indolinilo e isoindolinilo. (vii) Los ejemplos del grupo heteroclclico formado junto con el átomo de nitrógeno adyacente incluyen un grupo heteroalicíclico monocíclico -de 5 ó 6 miembros que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno (el grupo heteroalicíclico monocíclico puede contener además cualquiera otro de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre) y un grupo heteroclclico fusionado bicíclico o tricíclico que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno en el cual están fusionados anillos de 3 a 8 miembros (el grupo heterocíclico fusionado puede contener además cualquier otro de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre) . Los ejemplos más específicos incluyen, por ejemplo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperidino, piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, homopiperidino, homopiperazinilo, tetrahidropiridilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, indolilo e isoindolilo. (viii) La porción heteroarilo en el heteroarilo tiene el mismo significado que el grupo heteroaromático en el grupo heterocíclico (vi) definido antes. (ix) Los ejemplos de los sustituyentes en el alquilo inferior sustituido, alcoxi inferior sustituido, alquilsulfonilo inferior sustituido y alcanoilo inferior sustituido, los cuales pueden ser iguales o diferentes y en número de 1 a 3 incluyen: (ix-a) hidroxi, (ix-b) oxo, (ix-c) carboxi , (ix-d) alcoxi inferior, (ix-e) alcoxicarbonilo inferior, (ix-f) arilsulfonilo, (ix-g) heteroaroilo, (ix-h) arilo sustituido o no sustituido (uno o varios de los sustituyentes en el arilo sustituido, los cuales están en número de 1 a 3, son, por ejemplo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, metilendioxi y etilendioxi) , (ix-i) un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido [uno o varios de los sustituyentes (ix-ia) en el grupo heterocíclico sustituido, los cuales están en una cantidad de 1 a 3, son, por ejemplo, alquilo inferior, alcoxi inferior y alcanoilo inferior, y cuando el grupo heterocíclico sustituido es un grupo heteroalicíclico sustituido, el sustituyente puede ser oxo] , (ix-j) NRSaRsb [en donde RSa y Rsb pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido (uno o varios de los sustituyentes es en el alquilo inferior sustituido, el cual está en una cantidad de 1 a 3 son, por ejemplo, halógeno, hidroxi o alcoxi inferior) o alcanoilo inferior sustituido o no sustituido (uno o varios de los sustituyentes en el alcanoilo inferior sustituido, que están en una cantidad de 1 a 3 , son, por ejemplo, halógeno, hidroxi, alcoxi inferior o arilo) o RSa y Rsb se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente al mismo para formar un grupo heterocíclico] , (ix-k) CONR7aR7b (en donde R7 y R7b tienen los mismos significados que RSa y Reb definida en lo anterior, respectivamente) , y (ix-1) alcoxi inferior-alcoxi inferior. En la definición de los sustituyentes (ix) en el alquilo inferior sustituido, alcoxi inferior sustituido, alquilsulfonilo inferior sustituido y alcanoilo inferior sustituido, el halógeno tiene el mismo significado que en el inciso (i) definido antes; el alquilo inferior y la porción alquilo inferior del alcoxi inferior, el alcoxicarbonilo inferior y el alcoxi inferior-alcoxi inferior tienen los mismos significados que en el inciso (ii) definido antes, respectivamente ; la porción alquileno del alcoxi inferior-alcoxi inferior tiene el mismo significado que en el grupo formado al separar un átomo de hidrógeno de un alquilo inferior lineal o ramificado (ii-a) en la definición del alquilo inferior - definida antes; el arilo y la porción arilo del arilsulfonilo tienen los mismos significados que en el inciso (iv) definido antes, respectivamente; el alcanoilo inferior tiene el mismo significado que en el inciso (v) definido antes; el grupo heterocíclico tiene el mismo significado que el inciso (vi) definido antes; el grupo heterocíclico formado junto con el átomo de nitrógeno adyacente tiene el mismo significado que en el inciso (vii) definido antes; y el heteroarilo tiene el mismo significado que en el inciso (viii) definido antes. (x) Los ejemplos de los sustituyentes en el arilo sustituido, aroilo sustituido, aralquilo sustituido, arilsulfonilo sustituido, heteroarilo sustituido, el grupo heterocíclico sustituido y el grupo heterocíclico sustituido formado junto con el átomo de nitrógeno adyacente los cuales pueden ser iguales o diferentes y que están en una cantidad de 1 a 3 incluyen: (x-a) halógeno, (x-b) hidroxi, (x-c) nitro, (x-d) ciano, (x-e) formilo, (x-f) carboxi, (x-g) alcoxicarbonilo inferior, (x-h) alquilo inferior sustituido o no sustituido [uno o varios de los sustituyentes en el alquilo inferior sustituido tienen el mismo significado que en el inciso (ix) definido antes] , (x-i)alcoxi inferior sustituido o no sustituido (uno o varios de los sustituyentes en el alcoxi inferior sustituido tienen el mismo significado que en el inciso (ix) definido antes] , (x-j ) alcanoilo inferior sustituido o no sustituido [uno o varios de los sustituyentes en el alcanoilo inferior sustituido tienen el mismo significado que en el inciso (ix) definido antes] , (x-k) alquilsulfonilo inferior sustituido o no sustituido [uno o varios de los sustituyentes en el alquilsulfonilo inferior sustituido tienen el mismo significado que en el inciso (ix) definido antes] , (x-1) aroilo inferior sustituido o no sustituido [uno o varios de los sustituyentes (x-la) en el aroilo sustituido, los cuales están en una cantidad de 1 a 3, son, por ejemplo, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alcanoilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, aralquilo, aroilo, alquilo inferior sustituido o no sustituido (uno o varios de los sustituyentes en el alquilo inferior sustituido, los cuales están en una cantidad de 1 a 3 son, por ejemplo, hidroxi) y alcoxi inferior sustituido o no sustituido (uno o varios de los sustituyentes en el alcoxi inferior sustituido, los cuales están en una cantidad de 1 a 3 son, por ejemplo, hidroxi) , (x-m) heteroarilo sustituido o no sustituido [uno o varios de los sustituyentes en el heteroarilo sustituido tienen el mismo significado que en el inciso (x-la) definido antes] , (x-n) arilo sustituido o no sustituido [uno o varios de los sustituyentes en el arilo sustituido tienen el mismo significado que en el inciso (x-la) definido antes] , (x-o) un grupo heterociclico sustituido o no sustituido [uno o varios de los sustituyentes en el grupo heterociclico sustituido tienen el mismo significado que en el inciso (x-ia) definido antes] , (x-p) NR8R8b (en donde R8a y R8b pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno mono- o di- (alquilo inferior) aminocarbonilo, alquilo inferior sustituido o no sustituido [uno o varios de los sustituyentes en el alquilo inferior sustituido tienen el mismo significado que en el inciso (ix) definido antes], alcanoilo inferior sustituido o no sustituido [uno o varios de los sustituyentes en el alcanoilo inferior sustituido tienen el mismo significado que en el inciso (ix) definido antes] , alcoxicarbonilo inferior sustituido o no sustituido [uno o varios de los sustituyentes en el alcoxicarbonilo inferior sustituido tienen el .mismo significado que en el inciso (ix) definido antes] , arilo sustituido o no sustituido [uno o varios de los sustituyentes en el arilo sustituido tienen el mismo significado que en el inciso (x-la) definido antes] , aroilo sustituido o no sustituido [uno o varios de los sustituyentes en el aroilo sustituido tienen el mismo significado que en el inciso (x-la) definido antes] , o carbonilo heteroalicíclico sustituido o no sustituido [uno o varios de los sustituyentes en el carbonilo heteroalicíclico sustituido, el cual está en una cantidad de 1 a 3, son, por ejemplo, halógeno, hidroxi, oxo, amino, nitro, ciano, carboxi, alcanoilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, aralquilo, aroilo, alquilo inferior sustituido o no sustituido (en donde uno o varios de los sustituyentes en el alquilo inferior sustituido, el cual está en una cantidad de 1 a 3, son, por ejemplo hidroxi) , alcoxi inferior sustituido o no sustituido [uno o varios de los sustituyentes en el alcoxi inferior sustituido, las cuales están en una cantidad de 1 a 3, son, por ejemplo hidroxi)] o R8 y R8b se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente al mismo para formar un grupo heterociclico sustituido o no sustituido [uno o varios de los sustituyentes en el grupo heterociclico sustituido formado con el átomo de nitrógeno adyacente, los cuales pueden estar en una cantidad de 1 a 3, son, por ejemplo, halógeno, hidroxi, oxo, amino, nitro, ciano, carboxi, alcanoilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, aralquilo, aroilo, alquilo inferior sustituido o no sustituido (uno o varios de los sustituyentes en el alquilo inferior sustituido, los cuales están en una cantidad de 1 a 3, son, por ejemplo, idroxi) o alcoxi inferior sustituido o no sustituido (uno o varios de los sustituyentes en el alcoxi inferior sustituido, los cuales están en una cantidad de 1 a 3 son, por ejemplo hidroxi)] }, (x-q) CONR^R913 (en donde R9a y R9b tienen los mismos significados que R8a y R8b definidos antes, respectivamente) , (x-r) arilsulfonilo sustituido o no sustituido [uno o varios de los sustituyentes en el arilsulfonilo sustituido tienen el mismo significado que en el inciso (x-la) definido antes] , (x-s) cicloalquenilo inferior sustituido o no sustituido [uno o varios de los sustituyentes en el cicloalquenilo inferior sustituido, los cuales están en una cantidad de 1 a 3, son, por ejemplo, amino, oxo, mono- o di- (alquil inferior) amino o un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido [uno o varios de los sustituyentes en el grupo heterocíclico sustituido tienen el mismo significado que en el inciso (x-la) definido antes] ] y (x-t) carbonilo heteroalicíclico sustituido o no sustituido [uno o varios de los sustituyentes en el carbonilo heteroalicíclico sustituido, los cuales están en una cantidad de 1 a 3 , son, por ejemplo, halógeno, hidroxi, oxo, amino, nitro, ciano, carboxi, alcanoilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, aralquilo, aroilo, alquilo inferior sustituido o no sustituido (uno o varios de los sustituyentes en el alquilo inferior sustituido, los cuales están en una cantidad de 1 a 3, son, por ejemplo, hidroxi (o un alcoxi inferior sustituido o no sustituido (uno o varios de los sustituyentes en el alcoxi inferior sustituido, los cuales están en una cantidad de 1 a 3 , son, por ejemplo hidroxi)] . Uno o varios de los sustituyentes en el grupo heteroalicxclico sustituido y uno o varios de los sustituyentes en el grupo heteroclclico sustituido formado con el átomo de nitrógeno adyacente pueden, además de (x-a) a (x-t) , ser que los siguientes (x-u) o (x-v) : (x-u) oxo (x-v) -O(CR10aR10b)nO- (en donde R10a y R10b pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior o similar, n representa 2 ó 3, y los dos átomos de oxígeno terminales se combinan en el mismo átomo de carbono en el grupo heteroclclico sustituido formado con el átomo de nitrógeno adyacente) . En la definición de los sustituyentes (x) en el arilo sustituido, aroilo sustituido, aralquilo sustituido, arilsulfonilo sustituido, heteroarilo sustituido, el grupo heteroclclico sustituido y el grupo heteroclclico sustituido formado con el átomo de nitrógeno adyacente, el halógeno tiene el mismo significado que en el inciso (i) definido antes; el alquilo inferior y la porción alquilo inferior del alcoxi inferior, el alcoxicarbonilo inferior, el alquilsulfonilo inferior, el mono- o di- (alquil inferior) amino y el mono- o di- (alquil inferior) minocarbonilo tienen los mismos significados que en el inciso (ii) definidos antes, respectivamente; y las dos porciones alquilo inferior en el di- (alquil inferior) amino y el di- (alquil inferior) aminocarbonilo pueden ser iguales o diferentes; la porción alquileno en el aralquilo tiene el mismo significado que en el inciso (iii) definido antes; el arilo y la porción arilo en el aralquilo, el aroilo y el arilsulfonilo tienen los mismos significados que en el inciso (iv) definido antes, respectivamente; el alcanoilo inferior tiene el mismo significado que en el inciso (v) definido antes; el grupo heterocíclico tiene el mismo significado que en el inciso (vi) definido antes; el grupo heterocíclico formado con el átomo de nitrógeno adyacente tiene el mismo significado que en el inciso (vii) definido antes; la porción heteroarilo en el heteroarilo tiene el mismo significado que en el inciso (viii) definido antes; y la porción heteroaliciclica en el carbonilo heteroaliciclico tiene el mismo significado que el grupo heteroaliciclico en el grupo heterocíclico del inciso (vi) definido antes . Los ej emplos del cicloalquenilo inferior incluyen, por ejemplo, cicloalquenilo de 4 a 8 átomos de carbono tal como ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo . Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto (I) incluyen, por ejemplo, sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, sales de metal, sales de amonio, sales de adición de amina orgánica y sales de adición de aminoácido. Las sales de adición de ácido incluyen, por ejemplo, sales de ácido inorgánico tales como clorhidratos, sulfatos y fosfatos; y las sales de ácido orgánico tales como acetato, maleato, fumarato, tartratos, ci ratos, lactatos, aspartatos y glutamatos. Las sales de metal incluyen, por ejemplo, sales de metal alcalino tal como sales de sodio y sales de potasio; sales de metal alcalinotérreo tales como sales de magnesio y sales de calcio; asi como sales de aluminio y sales de zinc . Las sales de amonio incluyen, por ejemplo, sales de amonio y tetrametilamonio . Las sales de adición de amina orgánica incluyen, por ejemplo, sales de morfolina y sales de piperidina. Las sales de adición de aminoácido incluyen, por ejemplo, sales de lisina, sales de glicina y sales de fenilalanina . El tumor hematopoyé ico se refiere a tumores típicamente en hemocitos . Los ejemplos de enfermedades basadas en el tumor hematopoyético son leucemia tal como leucemia mieloide crónica y leucemia mieloide aguda; mieloma tal como mieloma múltiple y linfoma. Se describirán a continuación los métodos para la elaboración del compuesto (I) .
Los términos Me, Et, Pr, 1Pr, ^Bu, fcBu y Ph. en los siguientes procesos de reacción, fórmulas estructurales y tablas representan, respectivamente, a metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, terbutilo y fenilo. Las definiciones de cada uno de los grupos en los siguientes procesos de reacción tienen los mismos significados que cada uno de los grupos definidos en lo anterior, a menos que se indique de otra manera. Cuando un grupo definido cambia bajo las condiciones de reacción o no es adecuado para llevar a cabo el método en los siguientes métodos de producción, es posible obtener el compuesto objetivo utilizando un método para introducción y eliminación de un grupo protector utilizado comúnmente en química orgánica de síntesis [por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, T. . Greene, John Wiley & Sons Inc. (1999)] . Si es necesario se puede cambiar el orden de los procesos de reacción, por ejemplo la introducción de los sustituyentes . El compuesto (I) se puede producir de acuerdo con el siguiente proceso de reacción. Método de Producción 1 Se puede producir el compuesto (I) utilizando el compuesto (A) que se obtiene de una manera similar al método conocido [por ejemplo J. Org. Chem. , vol . 52, página 19 (1987); Can. J. Chem., vol. 51, página 792 (1973)] de acuerdo con el siguiente pro (en donde X representa cada uno de los átomos de cloro, bromo o yodo y R1 y R2 tiene los mismos significados a lo definido en lo anterior, respectivamente. Etapa 1 El compuesto (I) se puede obtener al hacer reaccionar el compuesto (A) con el compuesto (B) en presencia de una base, en un solvente tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano (THF) , N, N-dimetilformamida (D F) y mezclas de estos solventes. Se puede utilizar como la base carbonato de potasio, terbutoxido de potasio e hidruro de sodio. Al compuesto (A) se utilizan, respectivamente, 1 a 10 equivalentes del compuesto (B) . La reacción habitualmente se lleva a cabo a temperaturas entre 0 y 100 °C durante 1 a 72 horas. Método de Producción 2 Entre el compuesto (I) , el compuesto (la) el cual tiene un grupo funcional especifico en R1 o R2 también se puede producir utilizando el compuesto (C) el cual tiene otro grupo funcional en R1 o R2 obtenido de acuerdo con el método de producción 1 u otro método conocido (por ejemplo, la solicitud de patente no examinada publicada japonesa (Kokai) No. 32059/1990) de acuerdo con el siguiente proceso. Aunque todos los compuestos mencionados como el compuesto (la) y similares en las siguientes etapas no siempre se incluyen en el alcance del compuesto (I) , están indicados como, por ejemplo, el compuesto (la) con fines de conveniencia. Además, incluso entre los compuestos denominados en la presente como el compuesto (C) en las siguientes etapas 2-1 a 2-5, existen compuestos incluidos en el compuesto (I) . (en donde R , R , R y R representan los grupos definidos en las siguientes etapas 2-1 a 2-5, respectivamente. Rle y Rlf tienen los mismos significados que R1 definido en lo anterior, respectivamente, y R2e y R2£ tienen el mismo significado que R2 definido antes, respectivamente, a menos que se defina de otra manera en las siguientes etapas 2-1 a 2-5. Etapa 2-1 (En la etapa 2-1, por lo menos uno de Rle y R2e es alcoxicarbonilo inferior y por lo menos uno de Rlf y R2f es carboxi) . Se puede obtener el compuesto (la) al someter al compuesto (C) a hidrólisis en agua o en un solvente mixto de agua y otro solvente tal como metanol, etanol o THF, en presencia de una base tal como hidróxido de sodio y un ácido tal como ácido clorhídrico. Para el compuesto (C) , preferiblemente se utilizan 0.1 a 10 equivalentes del ácido o la base. La reacción habitualmente se utiliza a temperaturas entre 20 y 100°C durante 1 a 72 horas. Etapa 2-2 (En la etapa 2-2, por lo menos uno de Rle y R2e es nitro y por lo menos uno de Rlf y R2f es amino) . El compuesto (la) se puede obtener al tratar el compuesto (C) con un agente reductor tal como estaño o hierro en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico concentrado o ácido acético en un solvente tal como agua, etanol o un solvente mixto de los mismos o en ausencia del solvente, o al someter al compuesto (C) a reducción en presencia de un catalizador tal como paladio/carbono, dióxido de platino o níquel Raney en una atmósfera de hidrógeno gaseoso o en presencia de un donador de hidrógeno tal como hidrato de hidrazina o formiato de amonio en un solvente tal como agua, metanol, etanol, THF, DMF o un solvente mixto de los mismos . Para el compuesto (C) , se utilizan preferiblemente 1 a 100 equivalentes del ácido tal como ácido clorhídrico concentrado o ácido acético y 1 a 20 equivalentes del agente reductor tal como estaño o hierro. Para el compuesto (C) se utilizan preferiblemente 0.5 a 100% en peso del catalizador y 1 a 100 equivalentes del donador de hidrógeno. La reacción habitualmente se realiza a temperaturas entre 0 y 100°C durante 1 a 72 horas. Etapa 2-3 (En la etapa 2-3, por lo menos uno de Rle y R2e es carboxi y por lo menos uno de Rlf y R2f es CONR10R11 (en donde R10 y R11 tienen los mismos significados que Rla y Rlb definida antes, respectivamente)]. El compuesto (la) se puede obtener al hacer reaccionar el compuesto (C) con el compuesto (V) representado por H R10R1:L (en donde R10 y R11 tienen los mismos significados a lo definido en lo anterior, respectivamente) en presencia de un agente de condensación y un agente activante, en un solvente tal como diclorometano, THF, 1,4-dioxano, DMF o N-metilpiperidona o un solvente mixto de los mismos . Los ejemplos del agente condensante incluyen diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida, l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida unida a polímero y óxido de trifenilfosfina . anhídrido trifluorometansulfónico . Los ejemplos del agente activante incluyen 1-hidroxibenzotriazol y N-hidroxisuccinimida.
Para el compuesto (C) se utilizan de manera preferible 1 a 20 equivalentes del agente reductor, el agente activante y el compuesto (V) , respectivamente. La reacción habitualmente se realiza a temperaturas entre -20 y 80°C durante 30 minutos a 72 horas. Parte del compuesto (V) se puede someter a la reacción en forma de una sal formada al mezclarlo con un agente activante . Etapa 2-4 [En la etapa 2-4, por lo menos uno de Rle y R2e es amino, y por lo menos uno de Rlf y R2f. es NHS02R12 (en donde R12 representa alquilo inferior sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido) ] En la definición de R12, el alquilo inferior y el arilo tienen los mismos significados que en los incisos (ii) y (iv) definidos en lo anterior, respectivamente. Los sustituyentes en el alquilo inferior sustituido y el arilo sustituido tienen los mismos significados que en los incisos (ix) y (x) definidos en lo anterior, respectivamente. El compuesto (la) se puede obtener al hacer reaccionar el compuesto (C) con el compuesto (VI) representado por R12S02C1 (en donde R12 tiene el mismo significado a lo definido en lo anterior) o el compuesto (VII) representado por (R12so2)20 (en donde R12 tiene el mismo significado a lo definido en lo anterior) en presencia de una base tal como trietilamina, piridina, p-dimetilaminopiridina, polivinilpiridina, 4-morfolinometilpoliestireno o 4-piperidinopoliestireno en un solvente tal como diclorometano, THF, 1-4-dioxano, DMF o N-metilpiperidona o un solvente mixto de los mismos . Para el compuesto (C) , se utilizan preferiblemente 1 a 20 equivalentes de la base y el compuesto (VI) o el compuesto (VII) , respectivamente. La reacción habitualmente se realiza a temperaturas entre -20 y 80°C durante 30 minutos a 24 horas . Etapa 2-5 [En la etapa 2-5, por lo menos uno de Rle y R2e es un sustituyente que incluye halógeno y por lo menos uno de Rlf y R2f es un sustituyente que incluye carboxi. El halógeno tiene el mismo significado que en el inciso (i) definido en lo anterior] El compuesto (la) se puede obtener al tratar el compuesto (C) con una base fuerte tal como hidruro de sodio o n-butil-litio en un solvente tal como THF y hacer reaccionar el compuesto obtenido con dióxido de carbono gaseoso o sólido. Para el compuesto (C) se utilizan preferiblemente 1 a 10 equivalentes de la base fuerte y 1 a 200 equivalentes de dióxido de carbono, respectivamente. La reacción habitualmente se realiza a temperaturas entre -80 y 30°C durante 1 a 24 horas . La transformación de grupos funcionales contenidos en R1 o R2 en el compuesto (I) y el material inicial también se puede llevar a cabo por otros métodos conocidos [por ejemplo, Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, (1989)] además de los procesos anteriores . Se puede obtener un compuesto (I) que tenga el grupo funcional deseado en la posición deseada al llevar a cabo el proceso anterior en cualquier combinación adecuada del mismo. El aislamiento y purificación de los productos en los métodos de producción mencionados antes se puede llevar a cabo por una combinación apropiada de métodos habituales utilizados en síntesis orgánica tales como filtración, extracción, lavado, secado, concentración, cristalización y diversas cromatografías. Los intermediarios también se pueden utilizar en etapas de reacción subsecuentes sin purificación adicional . Pueden existir isómeros tales como isómeros de posición, isómeros geométricos o isómeros ópticos en el compuesto (I) . Todos los isómeros posibles incluyendo a estos isómeros y mezclas de los isómeros en cualquier proporción se pueden utilizar en la presente invención o se pueden incluir en la presente invención. Cuando se desea obtener una sal del compuesto (I) , en el caso en donde se obtiene en una forma de una sal, esta se puede purificar tal cual, cuando se obtiene en una forma libre, se disuelve o suspende en un solvente apropiado seguido por adición de un ácido o una base al mismo para formar una sal . El compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede existir en forma de aductos con agua o solventes . Estos aductos también se incluyen en la presente invención. En la tabla 1 se muestran ejemplos específicos del compuesto (I) los cuales de ninguna manera limitan el alcance de la presente invención.
Tabla 1 (continuación) Tabla 1 (continuación) Tabla 1 (continuación) Tabla 1 (continuación) Tabla 1 (continuación) Tabla 1 (continuación} Tabla 1 (continuación) Tabla 1 (continuación) Tabla 1 (continuación) Tabla 1 (continuación) Tabla 1 (continuación) Tabla 1 (continuación) A continuación se ilustrarán en lo siguiente las actividades farmacológicas del compuesto (I) con referencia al ejemplo de prueba. Ejemplo de Prueba: Actividad citostática en una línea de células de leucemia y una línea de células de carcinoma sólido . Se determinan de la siguiente manera las tasas citostáticas de un compuesto de prueba sobre líneas de células de leucemia mieloide aguda humana MV-4-11 y ML-1, así como la línea de células de leucemia mieloide crónica humana K562. Cada célula se cultiva utilizando el medio Roswell Park Memorial Institute's (RPMI) 1G40 (Gibco, catálogo número 11875-093) que contiene suero bovino fetal 10% (Gibco, catálogo número 10437-028) y 1% de penicilina/estreptomicina (1:1) (Gibco, catálogo número 15140-122) . Cada 80 ul de células MV-4-11 que tienen una concentración de 7.5 x 104 células/ml (o las células ML-1 o células K562 que tienen una concentración de 2.5 x 104 células/ml) se inoculan a los pozos de una placa TC MICROWELL 8 SU (Nalge Nunc International, catálogo número 163320) y se cultivan en un incubador con dióxido de carbono gaseoso 5% a 37°C durante 4 horas. Como un testigo se agrega a un pozo únicamente 80 µ? de medio RPMI. Cada 20 µ? de la solución del compuesto de prueba en sulfóxido de dimetilo (DMSO) el cual se prepara para constituir la concentración final a 10 µp???/?, se agregan a las células MV-4-11, las células ML-1 y las células K562, respectivamente. Cada 20 µ? de DMSO se agrega al pozo control y al pozo testigo hasta una concentración final de 0.1%. Después de agregar el compuesto de prueba, las células se incuban en un incubador con dióxido de carbono gaseoso 5% a 37°C durante 72 horas. Después de agregar 20 µ? de reactivo WST-1 {sal de sodio de disulfonato de 4- [3- (4-yodofenil) -2- (4-nitrofenil) -2H-5-tetrazolio] -1, 3-benceno} (Roche Diagnostics K.K., catálogo número 1644807) diluido con medio RPMI 50%, las células se incuban adicionalmente a 37°C durante 2 horas. Después se determinan las absorbancias a 450 nm (longitud de onda de referencia: 690 nm) con un espectrofotómetro de microplaca SPECTRA max 340PC (Molecular Devices Corporation) . Se determina el crecimiento relativo (%) de un pozo al cual se le ha agregado el compuesto de prueba mientras se establece la absorbancia del pozo al cual no se le ha agregado el compuesto de prueba sino únicamente DMSO (control o testigo) a 100% y la de un pozo que contiene únicamente medio RPMI, a 0%. La tasa citostática (%) del compuesto de prueba se determina al restar de 100 el crecimiento relativo calculado. Cuanto mayor sea la tasa citostática, el compuesto de prueba muestra una actividad citostática más fuerte en la célula. La tasa citostática de un compuesto de prueba en una linea de células de cáncer de colon humanas Colo205 se determina de la siguiente manera. Las células se cultivan utilizando el medio de Roswell Park Memorial Institute's (RPMI) 1640 (Gibco, catálogo número 11875-093) que contiene suero bovino fetal 10% (Gibco, catálogo número 10437-028) y 1% de penicilina/estreptomicina (1:1) (Gibco, catálogo número 15140-122). Cada 80 µ? de Colo205 que tienen una concentración de 1.25 x 104 células/ml se inoculan los pozos de una placa TC ICROWELL 96F (Nalge Nunc International, catálogo número 167008) y se cultivan en un incubador con dióxido de carbono gaseoso 5% a 37 °C durante 24 horas. Como un testigo o blanco,, únicamente se agrega a un pozo 80 µ? de RMPI. Cada 20 mi de una solución del compuesto de prueba en D SO el cual se ha preparado para constituir la concentración final a 10 µp???/?, se agrega a las células Colo205. Cada 20 µ? de DMSO se agregan al pozo control y al pozo testigo hasta una concentración final de 0.1%. Después de agregar el compuesto de prueba, las células se incuban en un incubador de dióxido de carbono gaseoso 5% a 37 °C durante 72 horas. La tasa citostática (%) después se determina de la misma manera que las lineas de células de leucemia. En la tabla 2 se determinan las tasas citostáticas (%) · Tabla 2 Compuesto MV-4-11 (%) (10 ML-1 (%) (10 K562 (%) (10 Colo205 (%) (10 Número µ mol/l) µ????/?) µ????/?) µ?a??/?) 1 98 93 95 - Compuesto MV-4-11 (%) (10 ML-1 (%) (10 K562 (%) (10 Colo205 (%) (10 Número µ mol/I) µ?t???/?) µ????/?) µ? ??/?) 7 97 97 98 89 8 95 84 95 - 9 91 90 98 - 10 91 83 99 41 13 94 90 99 - 14 76 84 98 - 15 91 94 100 92 16 89 97 94 - 18 98 76 91 85 19 97 89 78 89 27 94 77 55 80 32 94 80 86 85 40 98 67 96 88 41 97 83 95 90 44 98 85 92 91 46 98 82 93 87 47 97 88 88 91 51 98 89 95 90 55 97 . 83 81 89 56 98 78 87 88 58 96 74 89 85 61 98 79 85 87 63 98 87 76 88 64 98 89 91 94 65 97 86 85 88 66 99 74 89 83 Compuesto MV-4-11 (%) (10 ML-1 (%) (10 K562 (%) (10 Colo205 (%) (10 Número µ mol/I) pmol/l) µ????/?) pmol/l) 68 97 79 91 90 72 100 80 95 93 73 97 87 68 89 75 99 88 85 88 77 98 80 95 86 78 98 64 90 82 81 98 77 95 85 85 99 78 90 89 86 98 87 88 89 87 99 88 76 86 89 98 86 61 92 90 98 79 85 88 92 98 88 89 89 95 96 70 93 • 86 98 98 79 89 88 99 97 86 94 95 101 99 77 92 87 103 100 83 88 89 105 96 85 90 88 106 98 58 35 37 107 98 77 91 84 112 98 83 81 88 116 98 79 88 91 122 98 79 93 89 124 98 83 94 87 125 98 79 91 86 126 97 87 89 95 Compuesto MV-4-11 (%) (10 ML-1 (%) (10 K562 (%) (10 Colo205 (%) (10 Número µ mol/l) µ????/?) µ????/?) µ?t???/?) 128 98 79 87 88 131 99 85 98 91 132 100 88 95 91 134 100 88 91 91 135 99 79 93 87 136 99 82 94 91 138 99 88 94 91 140 99 82 95 85 143 100 84 95 92 145 99 85 94 92 147 99 89 77 83 148 98 81 91 83 150 97 67 90 88 155 97 79 96 88 156 99 85 94 92 158 98 80 90 91 159 99 86 93 92 La tabla 2 muestra que el compuesto (I) muestra actividades citostáticas sobre lineas de células de leucemia mieloide aguda humana MV-4-11 y ML-1, la linea de células de leucemia mieloide crónica humana K562 y la linea de células de cáncer de colon humano Colo205. El compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede utilizar tal cual o en diversas formas farmacéuticas dependiendo del efecto farmacológico, el propósito de administración, etc. Se puede elaborar una composición farmacéutica de la presente invención por mezclado uniforme del compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad la cual es eficaz como un ingrediente activo con portadores farmacéuticamente aceptables . Estos portadores pueden tener formas en una amplia gama, de acuerdo con la forma de dosificación deseada para administración. Se prefiere que la composición farmacéutica esté en una forma de dosificación unitaria para administración oral (bucal) o administración parenteral tal como inyección. En la elaboración de tabletas se pueden utilizar excipientes tales como lactosa y manitol, desintegrantes tales como almidón, lubricantes tal como estearato de magnesio, aglutinantes tal como alcohol polivinílico e hidroxipropilcelulosa y tensioactivos tales como esteres de ácido graso de sacarosa y ésteres de ácido graso de sorbitol, etc., . de acuerdo con un procedimiento convencional. Se prefieren tabletas que contienen 1 a 200 mg de ingrediente activo por tableta. En la elaboración de inyecciones se pueden utilizar agua, solución salina fisiológica, aceite vegetal tal como aceite de oliva y aceite de cacahuate, solventes tales como oleato de etilo y propilenglicol, agentes de disolución tales como benzoato de sodio, salicilato de sodio y uretano, agentes de isotonicidad tal como cloruro de sodio y glucosa, conservadores tales como fenol, cresol, p-hidroxibenzoato y clorobutanol y antioxidantes tales como ácido ascórbico, y pirosulfito de sodio, etc., por un procedimiento convencional. El compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar ya sea por vía oral o parenteral por medio de solución de inyección, etc. La dosis eficaz y la frecuencia de administración varían en base en la forma de dosificación, edad, peso corporal y síntoma de un paciente, etc. En general, un compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo preferiblemente se puede administrar en una cantidad de 0.01 a 100 mg/kg al día. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se ilustrará con detalle adicional con ejemplos siguientes los cuales de ninguna manera limitan el alcance de la presente invención. En los espectros de resonancia magnética nuclear del protón (RMN aH) utilizado en los ejemplos, el hidrógeno intercambiable puede no ser observado claramente en algunos compuestos bajo ciertas condiciones de medición. Con respecto a la indicación de multiplicidad de señales, aquí se utiliza la anotación usada comúnmente, aunque br significa una señal amplia a juzgar por la inspección visual. Ejemplo 1. (E) -N,N-dimetil-4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzamida (Compuesto 1) Etapa 1 Se suspende ácido lH-indazol-3-carboxllico (45.2 g, 279 mmoles) en 500 mi de THF y a la suspensión se le agrega la sal de dimetilamonio de 1-hidroxibenzotriazol (55.7 g, 308 mmoles) obtenida de una manera similar al método conocido [por ejemplo, Synthesis, página 285 (1992)] y clorhidrato de 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (58.9 g, 307 mmoles) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se agrega con agua, se extrae con acetato de etilo y la capa orgánica se lava secuencialmente con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se recristaliza a partir de un solvente mixto de acetona/agua para obtener la · N,N~dimetil-lH-indazol-3-carboxamida (37.7 g, 71%). RM ¾ (270 MHz, CDC13) d 3.22 (s, 3H) , 3.40 (s, 3H) , 7.24 (ddd, J = 1.3, 6.9, 8.1 Hz, 1H) , 7.40 (ddd, J = 1.0, 6.9, 8.2 Hz, 1H) , 7.48 (dd, J = 1.3, 8.2 Hz , 1H) , 8.15 (dd, J = 1.0, 8.1 Hz), 10.7 (s amplio, 1H) . TOF-EM (m/z) ; 190 [M+l] + Etapa 2 Se suspende hidruro de litio y aluminio (13.7 g, 36.1 mmoles) en 500 mi de THF y la suspensión se agrega con una solución de N,N-dimetil-lH-indazol-3-carboxamida que se obtiene en la etapa 1 (34.2 g, 181 mmoles) en 250 mi de THF seguido por agitación a temperatura ambiente bajo el flujo de nitrógeno gaseoso durante 30 minutos. La mezcla de reacción se mezcla con sulfato de sodio decahidratado, se agita durante 1 hora adicional y se filtra a través de Celite. El solvente se evapora bajo presión reducida para obtener 3-dimetilaminoetil-lH-indazol (24.2 g, 76%). RMN ¾ (270 MHz, CDC13) d 2.33 (s, 6H) , 3.85 (s, 2H) , 7.16 (ddd, J = 1.3, 6.6, 7.9 Hz, 1H) , 7.38 (ddd, J = 1.0, 6.6, 8.3 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.87 (dd, J = 1.0, 7.9 Hz, 1H) , 10.0 (s amplio, 1H) . Etapa 3 Se disuelve 3-dimetilaminometil-lH-indazol (25.6 g, 146 mmoles) obtenido en la etapa 2 (en 350 mi de acetato de etilo y la solución se agrega con yoduro de metilo (33.3 mi, 535 mmoles) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche . Los precipitados resultantes se recolectan por filtración para obtener yoduro de (lH-indazol-3-ilmetil) trimetilamonio (45.0 g, 97%). RMN ¾ (270 MHz, DMSO-d6) d 3.12 (s, 9H) , 4.91 (s, 2H) , 7.27 (dd, J = 7.3, 8.1 Hz, 1H) , 7.45 (dd, J = 7.3, 8.1 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 8.1 Hz , 1H) , 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 13.7 (s amplio, 1H) . TOF-EM (m/z) : 190 [M-127]+ Etapa 4 Se disuelve el yoduro de (lH-indazol-3-ilmetil) trimetilamonio (45.0 g, 142 mmoles) obtenido en la etapa 3 en 220 mi de DMF y la solución se mezcla con trifenilfosfina (44.7 g, 170 mmoles), seguido por calentamiento bajo reflujo durante 2.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agrega con dietiléter y se agita durante la noche. Los precipitados resultantes se recolectan por filtración para obtener yoduro de (lH-indazol-3-ilmetil) trifenilfosfonio (68.3 g, 92%) . RMN ¾ (270 MHz, D SO-d6) d 5.58 (d, J = 15.2 Hz, 2H) , 6.98 (ddd, J = 1.0, 7.3, 8.3 Hz, 1H) , 7.29 (ddd, J = 1.0, 7.3, 8.3 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64-7.85 (m, 15H) , 13.1 (s amplio, 1H) . TOF-EM (m/z) ; 393 [M-127]"1". Etapa 5 Se disuelve yoduro de (lH-indazol-3 -ilmetil) trifenilfosfonio (3.20 g, 6.15 mmoles) obtenido en la etapa 4 en 60 mi de metanol y la solución se agrega con p-formilbenzoato de metilo (1.00 g, 6.09 mmoles) y carbonato de potasio (2.55 g, 18.5 mmoles), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se agrega con agua y se extrae con acetato de etilo, después la capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en capa delgada (cloroformo/metanol = 15/1) , se tritura adicionalmente en un solvente mixto de acetato de etilo/éter diisopropílico para obtener (E) -4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzoato de metilo (0.87 g, 51%) . RMN-XH (270 MHz, DMSO-ds) d 3.84 (s, 3H) , 7.21 (dd, J = 7.1, 8.3 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J = 7.1, 8.3 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H) . TOF-EM (m/z) ; 279 [M+l] + Etapa 6 Se disuelve el (E) -4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzoato de metilo (0.71 g, 2.54 mmoles) obtenido en la etapa 5 en 2.6 mi de metanol y la solución se agrega con una solución acuosa de hidróxido de sodio (1 mol/1, 5.00 mi) seguido por calentamiento bajo reflujo durante 1.5 horas. Se evapora metanol bajo presión reducida, se ajusta el pH del residuo a 3 o menos con 6mol/l de ácido clorhídrico bajo enfriamiento con hielo. Las precipitados resultantes se recolectan por filtración para obtener el ácido (E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) vinil] enzoico (0.70 g, rendimiento cuantitativo) . RMN-^H (270 MHz, DMSO-d6) d 7.21 (dd, J = 7.1, 7.9 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J = 7.1, 8.6 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 13.2 (s amplio, 1H) . TOF-E (m/z) ; 265 [M+l] + Etapa 7 Una mezcla de una solución del ácido (E) -4- [2- (1H- indazol-3-il) vinil] benzoico que se obtiene en la etapa 6 en THF (0.125 mol/1, 0.40 mi, 0.05 mmoles) , una solución de dimetilamina en THF (1 mol/1, 0.08 mi, 0.08 mmoles), una solución de 1-hidroxibenzotriazol en THF (0.33 mol/1, 0.20 mi, 0.07 mmoles) y l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida unido a polímero (1 mol/g, 0.07 g, 0.07 mmoles) se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtra, el solvente se evapora por aire ventilado al filtrado y el residuo se agrega con 0.6 mi de THF, polivinilpiridina (0.03 g, 0.29 mmoles) y 4- cloroformilpoliestireno (3.5 mol/g, 0.03 g, 0.11 mmoles) " seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche . La mezcla de reacción se filtra y el solvente se evapora por ventilación de aire al filtrado. Al residuo se le agregan 0.5 mi de etanol y una resina de intercambio iónico [Bio-Rad AG (marca comercial registrada) 1 X-8 forma OH, 0.15 g] seguido por agitación durante 10 minutos. La mezcla se filtra, la resina se lava con etanol y el adsorbato se eluye con una solución de 4 mol/1 de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo. El solvente se evapora por ventilación de aire al eluato, el residuo se purifica por cromatografía en capa delgada (cloroformo/metanol = 9/1) para obtener el compuesto 1 (0.4 mg, 3%) . TOF-EM (m/z) ; 292 [M+l] + Ejemplo 2: (E) -N- (3-metilbutil) -4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzamida (Compuesto 2) De una manera similar a la etapa 7 del ejemplo 1, se obtiene el compuesto 2 (1.2 mg, 7%) utilizando una solución de ácido (E) -4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzoico que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1 en THF (0.125 mol/1, 0.40 mi, 0.05 mmoles) y una solución de isoamilamina en THF (1 mol/1, 0.08 mi, 0.08 mmoles). TOF-EM (m/z); 334 [M+l] + Ejemplo 3: (E) -N-bencil-4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil [benzamida (Compuesto 3) De una manera similar a la etapa 7 del ejemplo 1, se obtiene el compuesto 3 (1.3 mg, 7%) utilizando una solución de ácido (E) -4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzoico que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1 en THF (0.125 mol/1, 0.40 mi, 0.05 mmoles) y una solución de bencilamina en THF (1 mol/1, 0.08 mi, 0.08 mmoles) . TOF-EM (m/z); 354 (M+l] + Ejemplo 4 : (E) -N- (2-metoxietil) -4- [2- (lH-indazol-3-il) inil [benzamida (Compuesto 4) De una manera similar a la etapa 7 del ejemplo 1, se obtiene el compuesto 4 (0.5 mg, 3%) utilizando una solución de ácido (E) -4- [2- (lH-indazol-3 -il) inil] benzoico que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1 en THF (0.125 mol/1, 0.40 mi, 0.05 mmoles) y una solución de 2-metoxietilamina en THF (1 mol/1, 0.08 mi, 0.08 mmoles). TOF-EM (m/z) ; 322 (M+l] + Ejemplo 5: (E) -N~ (2-metoxietil) -N-metil-4- [2- (lH-indazol-3-il)vinil] benzamida (Compuesto 5) Se disuelve ácido (E) -4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzoico (0.18 g, 0.67 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, en 4 mi de THF y a la solución se le agrega con N- (2-metoxietil) metilamina (0.11 mi, 1.00 mmol) , 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (0.12g, 0.85 mmoles) y clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (0.18 g, 0.92 mmoles) seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas . La mezcla de reacción se agrega con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y se extrae con acetato de etilo, la capa orgánica se lava secuencialmente con agua y salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 25/1) para obtener el compuesto 5 (0.22 g, 99%). ? -^? (270 MHz , DMSO-ds) d 2.97 (s, 3H) , 3.20 (m amplio, 2H) , 3.31 (s, 3H) , 3.50 (m amplio, 2H) , 7.20 (dd, J = 7.3, 7.9 Hz, 1H) , 7.39 (m, 1H) , 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.54 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 13.2 (s amplio, 1H) . TOF-EM (m/z) ; 336 [M+l] + Ejemplo 6: (E) -N- (2-dimetilaminoetil) -4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzamida (Compuesto 6) De una manera similar al ejemplo 5, se obtiene el compuesto 6 (0.06 g, 42%) utilizando ácido (E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) inil] benzoico (0.12 g, 0.40 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, N,N-dimetiletilendiamina (0.07 mi, 0.60 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (0.07 g, 0.52 mmoles) y clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (O.llg, 0.57 mmoles). RMN^H (270 MHz , D SO-ds) d 2.18 (s, 6H) , 2.40 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.31 (m, 2H) , 7.21 (dd, J = 7.3, 7.9 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J = 7.3, 7.9 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.85 (d, J = 8.3 Hz , 2H) , 8.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 8.38 (m amplio, 1H) , 13.2 (s amplio, 1H) . TOF-EM (m/z); 335 [M+l] + Ejemplo 7: (E) -N- {5- [2- (lH-indazol-3-il) inil] -2- (2-morfolinetoxi) fenil}metansulfonamida (Compuesto 7) Etapa 1 Una solución de 4-hidroxi-3-nitrobenzaldehido (6.37 g, 38.1 mmoles) en 10.0 mi de DMF se agrega con carbonato de potasio (15.8 g, 114 mmoles) y clorhidrato de cloruro de 2- (N~ morfolino) etilo (7.09 g, 38.1 mmoles) seguido por agitación a 80°C durante 7 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agrega con 40 mi de agua, se extrae con acetato de etilo (100 mi X 4) , la capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se trata con una solución de 4 mol/1 de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo para obtener el clorhidrato de 4- (2-morfolinetoxi) -3-nitrobenzaldehido (6.07 g, 50%). RMN-1!. (270 MHz , DMSO-d6) d 3.24-4.00 (m, 10H) , 4.78 (t, J = 4.7 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.22 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H) , 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 9.97 (s, 1H) , 11.6 (s amplio, 1H) . APCI-EM (m/z) ; 281 [M+l]+ Etapa 2 Una solución de clorhidrato de 4- (2-morfolinetoxi) -3-nitrobenzaldehido obtenido en la etapa 1 (2.97 g, 9.38 mmoles) en 10.0 mi de diclorometano se agrega con ortoformiato de trimetilo (15.0 mi, 13.7 mmoles) y una solución 10% de cloruro de hidrógeno en 5.00 mi de metano1 seguido por agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se agrega con carbonato de potasio (10.0 g, 72.4 mmoles) , después se agita a temperatura ambiente durante 5 horas y el solvente se evapora bajo presión reducida. Al residuo se agregan 50 mi de agua y se extrae con acetato de etilo (50 mi X 3) . Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se evapora bajo presión reducida para obtener 4-dimetoximetil-l- (2-morfolinetoxi) -2-nitrobenceno (2.98 g, 97%) . RMN-^H (300 MHz , CDC13) d 2.60 (t amplio, J = 4.7 Hz, 4H) , 2.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.32 (s, 6H) , 3.71 (t amplio, J = 4.7 Hz, 4H) , 4.25 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 5.39 (s, 1H) , 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.59 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 327 [M+l] + Etapa 3 Una solución de 4-dimetoximetil-l- (2-morfolinetoxi) -2-nitrobenceno que se obtiene en la etapa 2 (2.97 g, 9.10 mmoles) en 30.0 mi de etanol se agrega con óxido de platino (0.02 g, 0.10 mmoles), seguido por agitación a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtra, el solvente del filtrado se evapora bajo presión reducida, el producto crudo resultante se cristaliza a partir de un solvente mixto de acetato de etilo/hexano (1/1) para obtener 5-dimetoximetil-2- (2-morfolinetoxi) anilina (0.70 g, 26%). RMN-^-H (300 MHz , CDC13) d 2.57 (t amplio, J = 4.7 Hz, 4H) , 2.78 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.30 (s, 6H) , 3.72 (t amplio, J = 4.7 Hz, 4H) , 3.91 (s amplio, 2H) , 4.12 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 5.25 (s, 1H), 6.76-6.81 (m, 3H) . ESI-EM (m/z) ; 297 [M+l] + Etapa 4 Una solución de 5-dimetoximetil-2- (2-morfolinetoxi) anilina obtenida en la etapa 3 (0.27 g, 0.91 mmoles) en 2.00 mi de diclorometano se agrega con cloruro de metansulfonilo (0.11 mi, 1.42 mmoles) y piridina (0.50 mi, 6.18 mmoles), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla de reacción se agrega con ácido clorhídrico (3 mol/1, 3.00 mi), se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos, se neutraliza con 50 mi de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y se extrae con acetato de etilo (50 mi X 3) . La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se evapora bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo, después metanol/cloroformo = 1/6) para obtener 3-metansulfonilamino-4- (2-morfolinetoxi) benzaldehido (0.28 g, 95%). RMN-¾ (300 MHz , CDC13) d 2.56 (t amplio, J = 4.6 Hz, 4H) , 2.70 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.99 (s, 3H) , 3.80 (t amplio, J = 4.6 HZ, 4H) , 4.28 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.71 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 9.91 (s, 1H) . ESI-EM (Itl/z) ; 327 [M-l] " Etapa 5 Una solución de 3 -metansulfonilamino-4- (2-morfolinetoxi) benzaldehido que se obtiene en la etapa 4 (0.27 g, 0.83 mmoles) en 5.0 mi de DMF se agrega con yoduro de (1H-indazol-3 -ilmetil) trifenilfosfonio en la etapa 4 del ejemplo 1 (0.40 g, 0.77 mmoles) y carbonato de potasio (0.23 g, 1.66 mmoles) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas y agitación adicional a 60°C durante 11 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se evapora bajo presión reducida, el producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice [gel de sílice unido químicamente, modificado con amino Chromatorex (marca comercial registrada ) NH, Fuji Silysia Chemical Ltd.; acetato de etilo, después metanol/acetato de etilo = 1/19] , que cristaliza a partir de acetato de etilo para obtener el compuesto 7 (0.05 g, 14%) . RMN-^H (300 Hz, CDC13) d 2.58 -2.61 (m, 6H) , 2.94 (s, 3H) , 3.87 (t amplio, J = 4.7 Hz, 4H) , 4.23 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.23-7.29 (m, 1H) , 7.39 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 16.5 Hz , 1H) , 7.40-7.51 (m, 3H) ; 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 443 [M+l] + Ejemplo 8: '(E) -5- [2- (lH-indazol-3-il) inil] -2- (2-morfolinetoxi) benzamida (Compuesto 8) Etapa 1 Una solución de 4- idroxibenzaldehido (10.0 g, 81.9 mmoles) en 100 mi de cloroformo se agrega con bromo (4.30 mi, 83.5 mmoles), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le agregan 100 mi de agua y el solvente y la capa orgánica se evaporan bajo presión reducida para obtener 3-bromo-4-hidroxibenzaldehido como un sólido amarillo claro (rendimiento cuantitativo) . RM ^H (270 MHz , CDC13) d 6.27 (s, 1H) ; 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.78 (dd, J = 1.9, 8.4 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 9.83 (s, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 199, 201 [M-l] " Etapa 2 De una manera similar a la etapa 1 del ejemplo 7, se obtiene clorhidrato de 3-bromo-4- (2-morfolinetoxi) enzaldehido (10.9 g, 49%) utilizando 3-bromo-4-hidroxibenzaldehido obtenido en la etapa 1 (14.3 g, 71.0 mmoles), carbonato de potasio (20.0 g, 145 mmoles) y clorhidrato de cloruro de 2- (N-morfolino) etilo (13.5 g, 72.6 mmoles). RM -^Í (270 MHz, CDC13) d 2.65 (t amplio, J = 4.7 Hz, 4H) , 2.91 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.73 (t amplio, J = 4.7 Hz, 4H) , 4.26 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.80 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H) , 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 9.84 (s, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 314, 316 [M+H] + Etapa 3 De una manera similar a la etapa 2 del ejemplo 7, se obtiene l-bromo-5-dimetoximetil~2- (2-morfolinetoxi) benceno (4.57 g, 98%) utilizando clorhidrato de 3-bromo-4- (2-mor olinetoxi) benzaldehido que se obtiene en la etapa 2 (4.08 g, 13.0 mmoles) , ortoformiato de trimetilo ( 20.0 mi, 18.3 mmoles) y una solución 10% de cloruro de hidrógeno en 10 mi de metanol . RMN-1!. (300 MHz, CDC13) d 2.60 (t amplio, J = 4.7 Hz, 4H) , 2.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.32 (s, 6H) , 3.71 (t amplio, J = 4.7 Hz, 4H) , 4.25 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 5.39 (s, 1H) , 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.59 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H) . ESI-E (m/z); 327 [M+H] + Etapa 4 Una solución de l-bromo-5-dimetoximetil-2- (2-morfolinetoxi) benceno (3.11 g, 8.63 mmoles) que se obtiene en la etapa 3 en 40.0 mi de THF se enfria a -78°C a lo cual se agrega a gotas durante 3 minutos n-butil-litio (1.60 mol/1, 20.0 mi, 32.0 mmoles) seguido por agitación a -78°C durante 5 minutos . La mezcla de reacción se agrega con hielo seco y se agita durante 3 horas mientras se calienta hasta la temperatura ambiente. El solvente de la mezcla se reacción se evapora bajo presión reducida. El residuo se agrega con 1 mol/1 de una solución de 30 mi de acetato de amonio acuoso, se purifica por cromatografía en columna HP-20 (agua, después acetonitrilo/agua = 2/1) y posteriormente cristaliza a partir de un solvente mixto de acetato de etilo/hexano (1/1) para obtener ácido 5-dimetoximetil-2- (2-morfolinetoxi) benzoico (0.58 g, 21%) . RMN-^H (300 MHz , CD30D) d 2.64 (t amplio, J = 4.8 Hz, 4H) , 2.83 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.28 (s, 6H) , 3.70 (t amplio, J = 4.8 Hz, 4H) , 4.19 (t, J = 5.6 Hz , 2H) , 5.31 (s, 1H) , 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.29 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 362 [M+H] + Etapa 5 Una solución de ácido 5-dimetoximetil-2- (2-morfolinetoxi) enzoico (0.40 g, 1.23 mmoles) que se obtiene en la etapa 4 en 5.00 mi de DMF se agrega con la sal de amonio de 1-hidroxibenzotriazol (0.30 g, 1.97 mmoles) y clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (0.35 g, 1.84 mmoles) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante 35 horas. El solvente de la mezcla de reacción se evapora bajo presión reducida y el residuo se agrega con ácido clorhídrico (3 mol/1, 3.00 mi) seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se neutraliza con 50 mi de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y se extrae con acetato de etilo (50 mi X 3) . Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro el solvente se evapora bajo presión reducida para obtener 5-formil-2- (2-morfolinetoxi) benzamida (0.25 g, 73%). RMN-^-H (300 MHz , CDC13) d 2.55 (t amplio, J = 4.7 Hz, 4H) , 2.87 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.71 (t amplio, J = 4.7 Hz, 4H) , 4.32 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 5.80 (s amplio ¡ H) , 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.04 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H) , 8.50 (s amplio, 1H) , 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 9.98 (s, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 279 [M+H] + Etapa 6 De una manera similar a la etapa 5 del ejemplo 7 se obtiene el compuesto 8 (0.13 g, 46%) utilizando 5-formil-2- (2-morfolinetoxi) benzamida (0.20 g, 0.72 mmoles) que se obtiene en la etapa 5, yoduro de (lH-indazol-3-ilmetil) trifenilfosfonio (0.38 g, 0.72 mmoles) que se obtiene en la etapa 4 del ejemplo 1 y carbonato de potasio (0.20 g, 1.45 mmoles) . RMN-XH (300 MHz, CDC13) d 2.55 (t amplio, J = 4.6 Hz, 4H), 2.84 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.71 (t amplio, J = 4.6 Hz, 4H) , 4.27 (t, J = 5.4 Hz , 2H) , 5.71 (s amplio, 1H) , 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.23-7.28 (m, 1H) , 7.40-7.51 (m, 2H) , 7.44 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 7.69 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.62 (s amplio, 1H) , 10.1 (s amplio, 1H) .
ESI-EM (m/z) ; 393 [M+H] + Ejemplo 9: (E) -1- {4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoilmorfolina (Compuesto 9) De una manera similar al ejemplo 5, se obtiene el compuesto 9 (2.65 g, 84%) utilizando ácido (E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) inil] benzoico (2.50g, 9.47 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, morfolina (1.24 mi, 14.2 mmoles), 1-hidrobenzotriazol monohidratado (1.70 g, 11.2 mmoles) y clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (2.54 g, 13.3 mmoles). R -^-H (270 MHz , CDC13) d 3.50-3.80 (m amplio, 8H) , 6.91 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 7.45-7.54 (m, 6H) , 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 10.2 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z); 334 [M+H] + Ejemplo 10: (E) -N- (2-morfolinetil) -4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzamida (Compuesto 10) De una manera similar al ejemplo 5, se obtiene el compuesto 10 (0.24 g, 55%) utilizando ácido (E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) inil] benzoico (0.30 g, 1.14 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, 2-morfolinetilamina (0.22 mi, 0.71 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (0.20 g, 1.31 mmoles) y clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (0.31 g, 1.62 mmoles). R N-^H (270 MHz, CDC13) d 2.54 (t amplio, J = 4.6 Hz, 4H) , 2.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.59 (c, J = 5.5 Hz, 2H) , 3.76 (t amplio, J = 4.8 Hz, 4H) , 6.92 (m amplio, 1H) , 7.26 (t, J = 6.6 Hz, 1H) , 7.43 (t, J = 7.3 Hz , 2H) , 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H) . ESI-E (m/z) ; 377 [M+H] + Ejemplo 11: (E) -N- [2- (acetilamino) etil] -4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] enzamida (Compuesto 11) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 11 (0.30 g, 64%) utilizando ácido (E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) inil] enzoico (0.35 g, 1.33 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, N-acetiletilendiamina (0.41 mi, 4.01 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (0.23 g, 1.51 mmoles) y clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (0.36 g, 1.62 mmoles). RM -1!! (270 MHz, DMSO-d6) d 1.81 (s, 3H) , 3.19-3.31 (m, 4H) , 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.39 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.52-7.88 (m, 4H) , 7.98 (m amplio, 1H) , 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.51 (t amplio, J = 8.1 Hz, 1H) , 13.3 (s amplio, 1H) . ESI-EM (m/z); 349 [M+H] + Ejemplo 12: (E) -N-raetil-5- [2- (lH-indazol-3-il) inil] -2- (2-morfolinetoxi) benzamida (Compuesto 12) Etapa 1 De una manera similar al ejemplo 5, se obtiene N-metil-5-dimetoximetil-2- (2-morfolinetil) enzamida (0.16 g, 94%) utilizando ácido 5-dimetoximetil-2- (2-morfolinetoxi) benzoico (0.19 g, 0.59 mmoles) que se obtiene en la etapa 4 del ejemplo 8, clorhidrato de metilamina (0.08 g, 1.18 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (0.13 g, 0.85 mmoles) y clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (0.18 g, 1.17 mmoles). R N-XH (300 MHz, CDC13) d 2.56 (t amplio, J = 4.6 Hz, 4H) , 2.88 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.05 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 3.75 (t amplio, J = 4.6 Hz, 4H) , 4.32 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.99 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H) , 8.43 (s amplio, 1H) , 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 9.97 (s, 1H) . APCI-EM (m/z) ; 293 [M+H] + Etapa 2 De una manera similar a la etapa 5 del ejemplo 7 se obtiene el compuesto 12 (0.06 g, 25%) utilizando N-metil-5-dimetoximetil-2- (2-morfolinetil) benzamida (0.16 g, 0.54 mmoles) que se obtiene en la etapa 1, yoduro de (lH-indazol-3-ilmetil) trifenilfosfonio (0.13 g, 0.85 mmoles) que se obtiene en la etapa 4 del ejemplo 1 y carbonato de potasio (0.08 g, 1.18 mmoles) . RMN-^H (270 MHz, CDC13) d 2.56 (t amplio, J = 4.6 Hz, 4H) , 2.85 (t, J = 5.4 Hz , 2H) , 3.07 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 3.76 (t amplio, J = 4.6 Hz, 4H) , 4.26 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.23-7.29 (m, 1H) , 7.42 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 7.43-7.50 (m, 2H) , 7.53 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 7.65 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 8.2 Hz , 1H) , 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 8.53 (s amplio, 1H) , 9.99 (s amplio 1H) . APCI-E (m/z) ; 407 [M+H] + Ejemplo 13: (E) -4-acetil-l-{4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoil}piperazina (Compuesto 13) De una manera similar al ejemplo 5, se obtiene el compuesto 13 (0.69 g, 98%) utilizando ácido (E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) inil] enzoico (0.50g, 1.89 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, 4-acetilpiperazina (0.73 g, 5.67 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (0.33 g, 2.17 mmoles) y clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (0.51 g, 2.66 mmoles). RMN^H (270 MHz, DMS0-de) d 1.81 (s, 3 H) , 3.42-3.63 (m amplio, 8H) , 7.22 (t, J = 7.2 Hz , 1H) , 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.52-7.68 (m, 3H) , 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 8.21 (d, J = 8.2 Hz , 1H) , 13.2 (s amplio, 1H) . ESI-EM (m/z); 375 [M+H] + Ejemplo 14: (E) -N-metil-4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzamida (Compuesto 14) De una manera similar al ejemplo 5, se obtiene el compuesto 14 (0.12 g, 55%) utilizando ácido (E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) inil] benzoico (0.20 g, 0.76 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, clorhidrato de metilamina (0.08 g, 1.19 mmoles) y clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (0.20 g, 1.06 mmoles). R N-^-H (270 MHz, DMS0-de) d 2.79 (d, J = 4.4 Hz, 3H) , 7.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.50-7.88 (m, 7H) , 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.42 (m amplio, 1H) , 13.2 (amplio 1H) . ESI-EM (m/z) ; 278 [M+H] + Ejemplo 15: clorhidrato de (E) -N, N-dietil- - [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzamida (Compuesto 15) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene una base libre del compuesto 15 utilizando ácido (E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) inil] enzoico (0.50 g, 1.89 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, dietilamina (0.29 mi, 2.80 mmoles) y clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (0.51 g, 2.67 mmoles). Después, la base libre del compuesto 15 se disuelve en 5 mi de ácido acético y se agrega con 1.00 mi de una solución 4 mol/1 de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los precipitados resultantes se recolectan por filtración para obtener el compuesto 15 (0.11 g, 18%). RMN-^Í (270 Hz , DMSO-d6) d 1.10 (m amplio, 6H) , 3.27-3.37 (m amplio, 4H) , 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.38 (t, J = 6.9 Hz , 1H) , 7.49-7.64 (m, 3H) , 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 10.9 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z); 320 [M+H] + Ejemplo 16: clorhidrato de (E) -4-etilendioxi-1- {4- [2- (1H-indazol-3 -il) inil] enzoiljpiperidina (compuesto 16) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene una base libre del compuesto 16 utilizando ácido (E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) inil] benzoico (0.50 g, 1.89 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, l,4-dioxa-8-azaspiro [ .5] decano (0.36 mi, 2.81 mmoles) y clorhidrato de 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (0.51 g, 2.67 mmoles) y después la base libre del compuesto 16 se trata con una solución de 4 mol/1 de cloruro de hidrógeno de un acetato de etilo para obtener el compuesto 16 (0.56 g, 76%) de una manera similar al ejemplo 15. RM -Hí (270 MHz, DMSO-de) d 1.61-1.71 (m amplio, 4H) , 4.17-4.39 (m amplio, 8H) , 7.20 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.39 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.47-7.64 (m, 3 H) , 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 11.0 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 390 [M+H] + Ejemplo 17: éster 1 , 1-dimetiletílico del ácido (E)-4-{4-[2-(lH-indazol-3-il) vinil] benzoil}piperazin-l-carboxilico (compuesto 17) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 17 (0.27 g, 33%) utilizando ácido (E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) inil] benzoico (0.50 g, 1.89 mmoles) obtenido en la etapa 6 del ejemplo 1, 4- (terbutoxicarbonil) piperazina (0.53 g, 2.84 mmoles) , 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (0.33 g, 2.17 mmoles) y clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodlimida (0.51 g, 2.66 mmoles) . RMN-^-H (270 MHz , DMSO-ds) d 1.41 (s, 9H) , 3.23-3.57 (m amplio, 8H) , 7.20 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 13.2 (s amplio, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 431 [M-H] " Ejemplo 18: (E) -l-{4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoil}piperazina (Compuesto 18) Etapa 1 A la solución del compuesto 17 (0.27 g, 0.62 mmoles) en 2 mi de metanol, se agrega 2 mi de una solución de 10% cloruro de hidrógeno-metanol , seguido por agitación a 60°C durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente se evapora el metanol para obtener el diclorhidrato del compuesto 18 (0.21 g, 74%). Etapa 2 Se agregan 0.10 g del diclorhidrato del compuesto 18 que se obtiene en la etapa 1 con 20 mi de cloroformo y 20 mi de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, después la mezcla de reacción se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evapora bajo presión reducida. Después el residuo se recristaliza a partir de acetato de etilo, el cristal que se obtiene se lava con un solvente mixto de acetato de etilo/hexano (1:1) para obtener el compuesto 18 (0.022 g, 27%). RMN-½ (270 MHz, CDC13) d 2.78-3.02 (m, 4H) , 3.32-3.89 (m, 4H) , 7.20-7.52 (m, 7H) , 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 10.8 (s amplio, 1H) . APCI-EM (m/z) ; 333 [M+H] + Ejemplo 19: (E) -4-{4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzoil}piperazin-l-carbaldehido (Compuesto 19) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 19 (0.34 g, 99%) utilizando el compuesto 18 (0.40 g, 0.95 mmoles) , 0.03 mi de ácido fórmico, 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (0.27 g, 1.96 mmoles) y clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (0.17 g, 0.90 mmoles). RMN-^-H (270 MHz, DMSO-d6) d 3.45-3.57 (m amplio, 8H) , 7.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 16.6 Hz, 1H) ; 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 8.06 (s, 1H) , 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 13.2 (s amplio, 1H) . ESI-EM (m/z); 361 [M+H] + Ejemplo 20: (E) -1- {4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzoil}-4-metilpiperidina (Compuesto 20) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 20 (160 mg, 25%) utilizando ácido (E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) inil] benzoico (0.50 g, 1.89 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, 4-metilpiperidina (0.34 mi, 2.84 mmoles), clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (510 mg, 2.67 mmoles) y N-metilmorfolina (0.41 mi, 3.73 mmoles). RMN-Hí (270 MHz , CDC13) d 0.92 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 1.02-1.16 (m, 2H) , 1.58-1.64 (m, 3H) , 2.82-2.94 (m amplio, 4H) , 7.20 (dt, J = 7.9, 0.8 Hz , 1H) , 7.36-7.42 (m, 3H) , 7.49-7.54 (m, 2H) , 7.61 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 7.76 (d amplio, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 13.2 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 346 [M+H] + Ejemplo 21: (E) -1- {4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoil} -4-metilpiperazina (Compuesto 21) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 21 (230 mg, 35%) utilizando ácido (E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) inil] benzoico (0.50 g, 1.89 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, N-metilpiperazina (0.315 mi, 2.84 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (510 mg, 2.67 mmoles) y N-metilmorfolina (0.41 mi, 3.73 mmoles). RM -aH (270 MHz, DMSO-d5) d 2.20 (s, 3H) , 2.32-2.40 (ra, 4H) , 3.47-3.53 (m, 4H) , 7.21 (dt, J = 7.3, 0.8 Hz, 1H) , 7.38-7.45 (m, 3H) , 7.50-7.66 (m, 2H) , 7.68 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 7.77 (d amplio, J = 8.1 Hz, 2H) , 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 13.2 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 347 [M+H] + Ejemplo 22: (E) -1- {4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoil} -4- (2-pirimidinil) piperazina (Compuesto 22) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 22 (56.0 mg, 7%) utilizando ácido (E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) inil] enzoico (0.50 g, 1.89 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, N-(2-pirimidinil) piperazina (674 mg, 2.84 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (510 mg, 2.67 mmoles) y N-metilmorfolina (0.41 mi, 3.73 mmoles). RMN^H (270 MHz, DMSO-d6) d 3.45-3.56 (m amplio, 4H) , 3.75-3.84 (m amplio, 4H) , 6.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.21 (dt, J = 7.9, 0.8 Hz, 1H) , 7.40 (dt, J = 7.3, 0.8 Hz, 1H) , 7.45-7.57 (m, 4H) , 7.66 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 7.79 (d amplio, J = 8.0 HZ, 2H) , 8.20 (d, J = 8.2 Hz , 1H) , 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 13.2 (s amplio, 1H) . ESI-EM (m/z); 411 [M+H] + Ejemplo 23: (E) -4- (2-furoil) -l-{4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoil}piperazina (Compuesto 23) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 23 (436 mg, 53%) utilizando ácido (E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) vinil] benzoico (500 mg, 1.89 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, N- (2-furoil) piperazina (512 mg, 2.84 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (510 mg, 2.67 mmoles) y N-metilmorfolina (0.42 ml, 3.82 mmoles) . RM -¾ (270 MHz , DMSO-ds) d 3.48-3.81 (ra amplio, 8H) , 6.63 (m, 1?) , 7.02 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.39 (t, J = 7.1 Hz , 1H) , 7.49-7.68 (m, 4H) , 7.78-7.84 (m, 3H) , 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 13.2 (s amplio, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 427 [M+H] + Ejemplo 24: (E) -1- {4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzoil} -4-fenil~l , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina (Compuesto 24) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 24 (98.9 mg, 12%) utilizando ácido (E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) inil] benzoico (0.50 g, 1.89 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, clorhidrato de 4-fenil-1, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina (555 mg, 2.84 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3 -dimetilaminopropil) carbodiimida (510 mg, 2.66 mmoles) y N-metilmorfolina (0.42 ml, 3.82 mmoles) . RMN^H (270 MHz, DMS0-ds) d 2.57 (amplio, 2H) , 3.30 (amplio, 2H) , 4.01-4.03 (m, 2H) , 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.24-7.58 (m, 10H) , 7.64 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 13.2 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z); 406 [M+H] + Ejemplo 25: (E) -N- [2- (2-piridil) etil] -4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzamida (Compuesto 25) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 25 (238 mg, 34%) utilizando ácido (E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) inil] benzoico (500 rag, 1.89 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, 2- (2-aminoetil) piridina (0.34 mi, 2.84 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (510 mg, 2.67 mmoles) y N-metilmorfolina (0.42 mi, 3.82 mmoles). RMN^H (270 MHz, DMSO-ds) d 3.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.62 (c, J = 6.8 Hz, 2H) , 7.18-7.30 (m, 3H) , 7.40 (t, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.51-7.86 (m, 8H) , 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 8.50 (d amplio, J = 4.0 Hz, 1H) , 8.57 (t amplio, J = 5.5 Hz, 1H) , 13.2 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 369 [M+H] + Ejemplo 26: clorhidrato de (E) -4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] -N- [3- (2-oxopirrolidin-l-il) propil] benzamida (Compuesto 26) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene una base libre del compuesto 26 utilizando ácido (E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) inil] enzoico (500 mg, 1.89 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, 1- (3-aminopropil) -2-pirrolidinona (0.27 mi, 1.93 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (510 mg, 2.67 mmoles) y N-metilmorfolina (0.42 mi, 3.82 mmoles), después la base libre del compuesto 26 se disuelve en 5.00 mi de ácido acético y se agregan 1.00 mi de una solución 4 mol/1 de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos . El precipitado en la mezcla de reacción se filtra para obtener el compuesto 26 (124 mg, 15%) . RMN-^H (270 MHz , DMSO-d6) d 1.70 (quin, J = 6.9 Hz, 2H) , 1.93 (quin, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.22 (t, J = 8.1 Hz, 2H) , 3.23 (t amplio, J = 7.0 Hz, 4H) , 3.35 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.21 (dt, J = 7.9, 0.8 Hz, 1H) , 7.39 (dt, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H) , 7.51-7.57 (m, 3H) , 7.67 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 7.71-7.88 (8m, 4H) , 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.50 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 389 [M+H] + Ejemplo 27: (E) -N-{3- [2- (lH-indazol-3-il) inil] fenil}metansulfonamida (Compuesto 27) De una manera similar a la etapa 5 del ejemplo 1 se obtiene el compuesto 27 (50.0 mg, 6%) utilizando yoduro de (lH-indazol-3-ilmetil) trifenilfosfonio (880 mg, 3.01 mmoles) , N- (3-formilfenil) metansulfonamida (880 mg, 3.01 mmoles) y carbonato de potasio (694 mg, 5.02 mmoles) . RMN^H (270 MHz, CDC13) d 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.25-7.30 (m, 1H) , 7.42-7.53 (m, 9H) , 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H) . APCI-EM (m/z); 314 [M+H] + Ejemplo 28: clorhidrato de (E) -N- {3- [2- (lH-indazol-3 -il) vinil] feniljbencensulfonamida (Compuesto 28) De una manera similar a la etapa 5 del ejemplo 1 se obtiene una base libre del compuesto 28 utilizando yoduro de (lH-indazol-3-ilmetil) trifenilfosfonio (672 mg, 2.3 mmoles), N- (3 -formilfenil) bencensulfonamida (500 mg, 1.91 mmoles) y carbonato de potasio (528 mg, 3.82 mmoles) y después la base libre del compuesto 28 se trata con una solución de 4 mol/1 de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo para obtener el compuesto 28 (85.3 mg, 12%) de una manera similar al ejemplo 15. RMN-aH (270 MHz, CDC13) d 6.85-7.10 (m, 2H) , 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.36-7.55 (m, 7H) , 7.23-7.64 (m, 4H) , 7.84-7.90 (m, 2H) , 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H) . APCI-EM (m/z) ; 376 [M+H] + Ejemplo 29: (E) -1- {4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoil} -4-(etoxicarbonilmetil) piperazina (Compuesto 29) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 29 (86.7 mg, 11%) utilizando ácido (E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) inil] benzoico (500 mg, 1.89 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, 1-(etoxicarbonilmetil) piperazina (490 mg, 2.84 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (332 mg, 2.46 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3 -dimetilaminopropil) carbodiimida (510 mg, 2.67 mmoles) y N-metilmorfolina (0.42 mi, 3.82 mmoles) . RM -¾ (270 MHz, DMSO~de) d 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 2.48-2.55 (m, 4H) , 3.30 (s, 2H) , 3.51-3.68 (m, 4H) , 4.08 (c, J = 7.2 Hz, 2H) , 6.81 (d, J = 12.9 Hz, 1H) , 6.92-6.99 (m, 2H) , 7.24-7.33 (m, 4H) , 7.50 (d, J = 7.9 Hz , 1H) , 7.66 (d amplio, J = 8.2 Hz, 2H) , 13.2 (amplio, 1H) . APCI-EM (m/z) ; 419 [M+H] + Ejemplo 30: (E) -1- {4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoil} -4- (2-morfolin-2-oxoetil] piperazina (Compuesto 30) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 30 (363 mg, 42%) utilizando ácido (E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) inil] benzoico (500 mg, 1.89 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, 1-(etoxicarbonilmetil) piperazina (606 mg, 2.84 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (332 mg, 2.46 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (510 mg, 2.67 mmoles) y N-metilmorfolina (0.42 mi, 3.82 mmoles) . RMN-Hí (270 MHz , DMSO~ds) d 2.49-2.54 (m, 4H) , 3.21 (s, 2H) , 3.35-3.58 (m, 10H) , 7.21 (t, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.35-7.43 (m, 3H) , 7.50-7.66 (m, 4H) , 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 8.19 (d amplio, J = 8.1 Hz, 2H) , 13.2 (amplio, 1H) . APCI-EM (m/z) ; 460 [M+H] + Ejemplo 31: (E) -l-{4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzoil} -4- (benzo [1, 3] dioxol-5-il) metilpiperazina (Compuesto 31) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 31 (246 mg, 28%) utilizando ácido (E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) vinil] benzoico (0.50 g, 1.89 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, 4- (benzo [1.3] dioxol-5-il) metilpiperazina (626 mg, 2.85 mmoles), clorhidrato de 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (510 rag, 2.66 mmoles) y N-metilmorfolina (0.42 ml, 3.82 mmoles) . RMN-1!! (270 MHz , DMSO-ds) d 2.48-2.49 (m, 4H) , 3.41 (amplio, 6H) , 5.98 (s, 2H) , 6.82-S.86 (m, 2H) , 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.36-7.41 (m, 4H) , 7.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 13.2 (amplio, 1H) . APCI-EM (m/z) ; 467 [M+H] + Ejemplo 32: (E) -1- {4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoil}-4-etoxicarbonilpiperazina (Compuesto 32) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 32 (346 mg, 45%) utilizando ácido (E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) inil] benzoico (500 mg, 1.89 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, éster etílico del ácido 1-piperazincarboxílico (0.42 ml, 2.84 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (332 mg, 2.46 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (510 mg, 2.67 mmoles) y N-metilmorfolina (0.42 ml, 3.82 mmoles) . RMN-^H (270 MHz , DMSO-ds) d 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 3.27-3.43 (m, 8H) , 4.05 (c, J = 7.1 Hz, 2H) , 7.21 (t, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.37-7.45 (m, 3H) , 7.53-7.67 (m, 3H) , 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 8.19 (d amplio, J = 8.2 Hz, 1H) , 13.2 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z); 405 [M+H] + Ejemplo 33: clorhidrato de (E) -l-{4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoil} -4-metoxipiperidina (Compuesto 33) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene una base libre del compuesto 33 utilizando ácido (E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) inil] benzoico (0.30 g, 1.14 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, 4-metoxipiperidina (200 mg, 1.71 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (305 mg, 1.60 mmoles) y N-metilmorfolina (0.3 mi, 32.28 mmoles) y después la base libre del compuesto 33 se disuelve en 5.00 mi de acetato de etilo y se agrega 1.00 mi de una solución 4 mol/1 de cloruro de hidrógeno-dioxano, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado en la mezcla de reacción se filtra para obtener el compuesto 33 (45.7 mg, 10%) . RM ^H (270 MHZ , D SO-ds) d 1.43 (amplio, 2H) , 1.83-1.90 (m, 2H) , 3.26 (s, 3H) , 3.40-3.47 (m, 1H) , 4.64 (amplio, 4H) , 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.36-7.41 (m, 1H) , 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.52 (d, J = 16.6 Hz , 1H) , 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 16.6 Hz , 1H) , 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 362 [M+H] + Ejemplo 34: clorhidrato de (E) -1- {4- [2- (lH-indazol-S-il) vinil] benzoil} -4-metansulfonilpiperidina (Compuesto 34) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene una base libre del compuesto 34 utilizando ácido (E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) inil] benzoico (0.40 g, 1.52 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, 4-metansulfonilpiperidina (469 mg, 2.35 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (410 mg, 2.13 mmoles) y N-metilmorfolina (0.34 mi, 3.03 mmoles) y después la base libre del compuesto 34 se disuelve en 5.00 mi de acetato de etilo y se agregan 1.00 mi de una solución 4 mol/1 de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado en la mezcla de reacción se filtra para obtener el compuesto 34 (8.2 mg, 1.2%) . RMN-^H (270 MHz, DMS0-d6) d 1.16 (amplio, 2H) , 3.37 (amplio, 6H) , 3.82 (s, 3H) , 3.91 (amplio, 1H) , 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.31-7.43 (m, 1H) , 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.57 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 8.2 Hz , 2H) , 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 410 [M+H] + Ejemplo 35: clorhidrato de (E) -l-{4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoil} -4- (2 -piridil) piperazina (Compuesto 35) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene una base libre del compuesto 35 utilizando ácido (E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) vinil] benzoico (0.50 g, 1.89 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, 2-piridilpiperazina (671 mg, 2.84 mmoles) , clorhidrato de l-etil-3-(3- dimetilaminopropil) carbodiimida (510 mg, 2.67 mmoles) y N- metilmorfolina (0.84 mi, 7.64 mmoles) y después la base libre del compuesto 35 se disuelve en 5.00 mi de ácido acético y se agregan 1.00 mi de una solución 4 mol/1 de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado en la mezcla de reacción se- filtra para obtener el compuesto 35 (190 mg, 23%) . R N^H (270 MHz , DMSO-ds) d 3.60-3.81 (m, 8H) , 6.96 (t amplio, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H) , 7.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.29-7.40 (m, 2H) , 7.47-7.62 (m, 4H) , 7.65 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.95-8.06 (m, 2H) , 8.19 (d amplio, J = 8.1 Hz, 1H) . APCI-EM (m/z) ; 410 [M+H] + Ejemplo 36: clorhidrato de (E) -4-acetil-l-{3~ [2- (lH-indazol-3- il) vinil] benzoiljpiperazina (Compuesto 36) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene una base libre del compuesto 36 utilizando ácido (E) -3- [2- (1H- indazol-3-il) inil] benzoico (500 mg, 1.89 mmoles) que se obtiene de una manera similar a la etapa 6 del ejemplo 1, N-' acetilpiperazina (490 mg, 3.82 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (332 mg, 2.46 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (510 mg, 2.66 mmoles) y N- metilmorfolina (0.42 mi, 3.82 mmoles) y después la base libre del compuesto 36 se disuelve en 5.00 mi de acetato de etilo y se agregan 1.00 mi de una solución 4 mol/1 de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado en la mezcla de reacción se filtra para obtener el compuesto 36 (491 mg, 69%) . RMN-1!. (270 MHz , DMSO-ds) d 2.02 (s, 3H) , 3.51-3.61 (m amplio, 8H) , 7.19 (t, 1H, J = 7.9 Hz) , 7.30 (d amplio, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.39 (d amplio, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.44-7.66 (m, 4H) , 7.75 (m amplio, 1H) , 7.80 (d amplio, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.21 (d, J = 8.2 HZ, 1H) . APCI-EM (m/z) ; 375 [M+H] + Ejemplo 37: clorhidrato de (E) -4-{3- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoil}morfolina (Compuesto 37) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene una base libre del compuesto 37 utilizando ácido (E) -3- [2- (1H-indazol-3-il) vinil] benzoico (500 mg, 1.89 mmoles) que se obtiene de una manera similar a la etapa 6 del ejemplo 1, morfolina (0.33 mi, 3.82 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (332 mg, 2.46 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (510 mg, 2.66 mmoles) y N-metilmorfolina (0.42 mi, 3.82 mmoles) y después la base libre del compuesto 37 se disuelve en 5.00 mi de acetato de etilo y se agregan 1.00 mi de una solución 4 mol/1 de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado en la mezcla de reacción se filtra para obtener el compuesto 37 (240 mg, 34%) .
RMN-1-! (270 MHz, DMSO-d6) d 3.50-3.90 (m amplio, 8H) , 7.20 (t amplio, J = 7.8 Hz , 1H) , 7.27 (d amplio, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.39 (d amplio, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.43-7.66 (m, 4H) , 7.73 (m, 1H) , 7.80 (d amplio, J = 7.9 Hz, 1H) , 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H) . APCI-EM (m/z) ; 334 [M+H] + Ejemplo 38: clorhidrato de (E) -N- [2- (acetilamino) etil] -3- [2-(lH-indazol-3 -il) vinil] benzamida (Compuesto 38) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 38 (240 mg, 36%) utilizando ácido (E) -3- [2- (1H-indazol-3-il) vinil] enzoico (500 mg, 1.89 mmoles) que se obtiene de una manera similar a la etapa 6 del ejemplo 1, N-acetiletilendiamina (290 mg, 3.82 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (332 mg, 2.46 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3 -dimetilaminopropil) carbodiimida (510 mg, 2.66 mmoles) y N-metilmorfolina (420 µ?, 3.82 mmoles) . RMN-^H (270 MHz, DMSO-d6) d 1.82 (s, 3H) , 3.22-3.35 (m, 4H) , 7.21 (dt, J = 7.9, 0.7 Hz, 1H) , 7.37-7.99 (m, 7H) , 8.19 (s amplio, 1H) , 8.20 (t amplio, J = 8.4 Hz, 1H) , 13.3 (s amplio, 1H) . ESI-EM (m/z); 349 [M+H] + Ejemplo 39: (E) -N- (l-acetilpiperidin-4-il) -4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzamida (Compuesto 39) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 39 (156 mg, 21%) utilizando ácido (E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) inil] benzoico (500 mg, 1.89 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, 4-amino-l-acetilpiperidina (507 mg, 2.84 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (332 mg, 2.46 mmoles), clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (510 mg, 2.67 mmoles) y N-metilmorfolina (650 µ?, 5.73 mmoles). RMN-XH (270 MHz, DMSO-d6) d 1.53-1.62 (m, 2H) , 1.72-1.78 (m, 2H) , 1.98-2.07 (m, 2H) , 2.82 (d amplio, J = 10.7 Hz, 2H) , 3.32 (s, 3H) , 3.79 (m, 1H) , 7.18-7.42 (m, 3H) , 7.50-7.57 (m, 2H) , 7.66 (d, J = 16.2 Hz , 1H) , 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 8.19 (d amplio, J = 8.1 Hz, 1H) ; 13.2 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 389 [M+H] + Ejemplo 40: (E) -1~- {4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzoil}-4- (pivaloil) iperaz na (Compuesto 40) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 40 (74.7 mg, 10%) utilizando ácido (E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) inil] benzoico (500 mg, 1.89 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, N-pivaloilpiperazina (587 mg, 2.84 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (332 mg, 2.46 mmoles), clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (510 mg, 2.67 mmoles) y N-metilmorfolina (1.04 mi, 9.55 mmoles). RMN-^H (270 MHz, DMSO-d6) d 1.19 (s, 9H) , 3.31-3.59 (m, 8H) , 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.49 (t, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.50-7.67 (m, 3H) , 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 8.19 (d amplio, J = 8.3 Hz, 1H) , 13.2 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 417 [M+H] + Ejemplo 41: (E) -1- {4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoil } -4-(morfolincarbonil) iperazina (Compuesto 41) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 41 (491 mg, 58%) utilizando ácido (E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) vinil] benzoico (500 mg, 1.89 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, clorhidrato de N-morfolincarbonilpiperazina (223 mg, 0.947 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (333 mg, 2.46 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (510 mg, 2.67 mmoles) y N-metilmorfolina (1.00 mi, 9.55 mmoles) . RMN-Hi (270 MHz, DMSO-ds) d 3.15-3.28 (m, 8H) , 3.54-3.57 (m, 8H) , 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.49-7.69 (m, 3H) , 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.19 (d amplio, J = 8.2 Hz, 1H) ; 13.2 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z); 446 [M+H] + Ejemplo 42: (E) -1- {4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzoil} -4- (terbutoxicarbonilamino) piperidina (Compuesto 42) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 42 (242 mg, 29%) utilizando ácido (E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) inil] benzoico (500 mg, 1.89 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, 4- (terbutoxicarbonilamino)piperidina (538 mg, 2.84 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (332 mg, 2.46 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3 -dimetilaminopropil) carbodiimida (510 mg, 2.67 mmoles) y N-metilmorfolina (0.420 mi, 3.82 mmoles) . RMN-^H (270 MHz, DMSO-ds) d 1.14-1.16 (m, 2H) , 1.37 (s, 9H) , 1.61-1.98 (m, 2H) , 2.88-3.31 (m, 2H) , 3.51 (amplio, 2H) , 4.29 (amplio, 1H) , 6.88 (d, J = 7.1 Hz , 1H) , 7.21 (t, J = 7.1 HZ, 1H) , 7.37 (d, J = 8.1 Hz , 2H) , 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.66-7.70 (m, 3H) , 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.19 (d amplio, J = 8.1Hz, 1H) , 13.2 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 447 [M+H] + Ejemplo 43: (E) -1- {4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzoil} -4- (acetilamino) piperidina (Compuesto 43) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 43 (283 mg, 39%) utilizando ácido (E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) inil] benzoico (500 mg, 1.89 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, 4- (acetilamino) piperidina (404 mg, 2.84 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (332 mg, 2.46 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (510 mg, 2.67 mmoles) y N-metilmorfolina (0.42 mi, 3.82 mmoles). RMN^H (270 MHz, DMSO-ds) d 1.32 (m amplio, 2H) , 1.78-1.98 (m, 2H) , 1.79 (s, 3H) , 3.06 (m amplio, 2H) , 3.79-3.82 (m, 2?) , 4.15 (m, 1?) , 7.18-7.25 (m, 1H) , 7.37-7.41 (m, 3H) , 7.48-7.66 (ra, 3H) , 7.76-7.86 (ra, 3H) , 8.19 (d amplio, J = 8.1 Hz, 1H) , 13.2 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 389 [M+H] + Ejemplo 44: (E) -1- {4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzoil} -4- (isonicotinoil) piperazina (Compuesto 44) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 44 (108 mg, 13%) utilizando ácido (E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) vinil] benzoico (477 mg, 1.81 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, diclorhidrato de 4- (isonicotinoil) iperazina (617 mg, 2.71 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (332 mg, 2.46 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (510 mg, 2.67 mmoles) y N-metilmorfolina (1.00 mi, 9.55 mmoles) . RMN-½ (270 MHz , DMS0-ds) d 3.36-3.70 (m, 8H) , 7.22 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.38-7.67 (m, 8H) , 7.80 (d, 2H, J = 8.1 Hz) , 8.20 (d, 1H, J = 8.2 Hz) , 8.68 (d, 2H, J = 5.8 Hz) , 13.2 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z); 438 [M+H] + Ejemplo 45: (E) -1- {4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzoil} -4-(nicotinoil) piperazina (Compuesto 45) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 45 (58.6 mg, 7%) utilizando ácido (E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) vinil] benzoico (500 rag, 1.89 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, clorhidrato de 4- (nicotinoil) piperazina (617 mg, 2.71 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (332 mg, 2.46 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (510 mg, 2.67 mmoles) y N-metilmorfolina (1.00 mi, 9.55 mmoles) . RMN-^H (270 MHz , DMS0-d6) d 3.33-3.58 (m, 8H) , 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.37-7.68 (m, 7H) , 7.83 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 3H) , 8.20 (d, J = 8.1 Hz , 1H) , 8.68 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 2H) , 13.2 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 438 [M+H] + Ejemplo 46: (E) -1- {4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzoil} -4-benzoilpiperazina (Compuesto 46) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 46 (168 mg, 20%) utilizando ácido (E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) inil] benzoico (500 mg, 1.89 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, clorhidrato de 4-benzoilpiperazina (643 mg, 2.71 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (332 mg, 2.46 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (510 mg, 2.67 mmoles) y N-metilmorfolina (1.00 mi, 9.55 mmoles). RM ^H (270 MHZ, DMSO-d6) d 3.36-3.70 (m, 8H) , 7.22 (t, J = 7.1 HZ, 1H) , 7.38-7.68 (m, 11H) , 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 13.2 (amplio, 1H) .
ESI-EM (m/z) ; 437 [M+H] + Ejemplo 47: (E) -1- {4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoil} -4-(metansulfonil) piperazina (Compuesto 47) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 47 (100 mg, 13%) utilizando ácido (E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) inil] benzoico (500 mg, 1.89 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, clorhidrato de 4-(metansulfonil) piperazina (570 mg, 2.71 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (332 mg, 2.46 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (510 mg, 2.67 mmoles) y N-metilmorfolina (0.65 mi, 5.91 mmoles) . RMN^H (270 MHz , DMSO-d6) d 2.92 (s, 3H) , 3.15-3.25 (m, 6H) , 3.51-3.65 (m, 2H) , 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.40 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 7.9 Hz , 2H) , 7.52-7.69 (m, 3H) , 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 13.2 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z); 411 [M+H] + Ejemplo 48: (E) -1- {4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoil} -4- [ (lH-imidazol-l-il) carbonil] piperazina (Compuesto 48) Una solución de diclorhidrato del compuesto 18 (400 mg, 1.09 mmoles) en 20 mi de THF se agrega con etilamina (177 mg, 2.18 mmoles) y 1, 1' -carbonildiimidazol (352 mg, 2.18 mmoles) seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se agrega con agua y se extrae con acetato de etilo . La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evapora y el residuo se purifica por cromatografía preparativa en capa delgada (cloroformo/acetona = 1/1) para obtener el compuesto 48 (350 mg. 44%) . RM -^-H (270 MHz, DMSO-ds) d 3.59 (amplio, 8H) , 7.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.40 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 8.2 Hz , 2H) , 7.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 13.2 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 427 [M+H] + Ejemplo 49: (E) -1- {4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzoil} -4- (etoxicarbonil) piperidina (Compuesto 49) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 49 (3.04 g, 59%) utilizando ácido (E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) vinil] enzoico (3.38 g, 12.8 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, isonipecotato de etilo (2.4 mi, 15.4 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (2.94 g, 19.2 mmoles), clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (3.68 g, 19.2 mmoles) y N-metilmorfolina (2.8 mi, 25.6 mmoles). R -^H (300 MHz, DMSO-de) d 1.02 (dd, J = 1.83, 6.1 Hz, 2H) , 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.47-1.58 (m, 2H) , 1.85 (s amplio, 2H) , 2.59-2.67 (m, 1H) , 3.03 (s amplio, 2H) , 4.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.18-7.27 (m, 1H) , 7.36-7.41 (m, 3H) , 7.48-7.59 (m, 2H) , 7.63-7.66 (m, 1H) , 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 13.2 (s, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 404 [M+H] + Ejemplo 50: (E) -1- {4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoil} -4-carboxipiperidina (Compuesto 50) Se disuelve el compuesto 49 (1.0 g, 2.80 mmoles) en 40 mi de etanol, después a la solución se le agregan 15 mi de una solución 2 mol/1 de hidróxido de sodio acuoso a 0°C y se calienta hasta la temperatura ambiente. Después de agitar 6 horas, la mezcla de reacción se neutraliza con 2 mol/1 de ácido clorhídrico y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra. El residuo recristaliza a partir de acetato de etilo y metanol para obtener el compuesto 50 (654 mg, 70%) . RMN-1!. (300 MHz , DMS0-ds) d 1.44-1.53 (m, 2H) , 1.85 (m amplio, 2H) , 2.71 (s amplio, 2H) , 3.04-3.34 (m amplio, 3H) , 4.30 (m amplio, 1H) , 7.20 (m, 1H) , 7.40 (dd, J = 3.3, 1.4 Hz, 2H) , 7.50-7.65 (m, 4H) , 7.77 (d, J = 8.3 Hz , 2H) , 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 13.2 (s, 1H) . ESI-EM (m/z); 376 [M+H] + Ejemplo 51: (E) -1- {4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzoil} -4-(morfolinocarbonil) iperidina (Compuesto 51) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 51 (101 mg, 34%) utilizando el compuesto 50 (250 mg, 0.67 mmoles) , morfolina (0.087 mi, 0.99 mmoles) , 1-hidroxlbenzotriazol monohidratado (133 mg, 0.870 mmoles) y clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (178 mg, 0.93 mmoles). RMN-XH (300 MHz , DMSO-de) d 1.45-1.65 (m, 4H) ; 2.93- 3.32 (m amplio, 3H) , 3.43-4.03 (m amplio, 10 H) , 7.18-7.23 (m, 1H) , 7.37-7.41 (m, 2H) , 7.50-7.65 (m, 4H) , 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 13.20 (s, 1H) , 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 445 [M+H] + Ejemplo 52: { (E) -4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoilamino} -acetato de metilo (Compuesto 52) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 52 (1.65 g, 87%) utilizando ácido (E) -4- [2- (1H-indazol-3 -il) inil] benzoico (1.50 g, 5.68 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, clorhidrato del éster metílico de glicina (856 mg, 6.82 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (1.30 g, 8.52 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (1.63 g, 8.52 mmoles) y N-metilmorfolina (1.87 mi, 17.0 mmoles) . R N-^H (300 MHz, DMSO-de) d 3.62 (s, 3H) , 3.90 (dd, J = 17.8, 5.7 Hz, 2H) , 7.21 (m, 1H) , 7.40 (m, 1H) , 7.54 (m, 1H) , 7.67 (m, 1H) , 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 8.35 (m, 1H) , 8.79 (m, 1H) , 13.2 (s, 1H) . ESI-EM (ra/z) ; 336 [M+H] + Ejemplo 53: ácido { (E) -4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzoilamino}acético (Compuesto 53) Se disuelve el compuesto 52 (1.65 g, 4.93 mmoles) en mi de THF, después a la solución se le agregan 15.0 mi de una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 mol/1 a 0°C, seguido por agitación a 70°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se neutraliza con 2 mol/1 de ácido clorhídrico y después se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra. El residuo recristaliza a partir de acetato de etilo y metanol para obtener el compuesto 53 (662 mg, 42%) . RMN-^H (300 H , DMSO-ds) d 3.90 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 7.21 (m, 1H) , 7.39 (m, 1H) , 7.51-7.71 (m, 3H) , 7.83 (dd, J = 21.8, 8.4 HZ, 4H) , 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 8.76 (m, 1H) , 13.2 (s amplio, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 322 [M+H] + Ejemplo 54: (E) -4-acetil-l- {4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] -2-metoxibenzoiljpiperazina (Compuesto 54) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 54 (108 mg, 14%) utilizando ácido (E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) inil] -2-metoxibenzoico (500 mg, 1.70 mmoles), N-acetilpiperazina (327 mg, 2.55 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (300 mg, 2.22 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (456 mg, 2.40 mmoles) y N-metilmorfolina (0.40 mi, 3.41 mmoles). RMN^H (270 MHz, DMSO-ds) d 1.99 (s, 3H) , 3.13-3.66 (m amplio, 8H) , 3.90 (s, 3H) , 7.22 (t, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.34-7.43 (m, 2H) , 7.48 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 7.51-7.57 (m, 2H) , 7.66 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 13.2 (s amplio, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 405 [M+H] + Ejemplo 55: (E) -4-ciclopropancarbonil-l- {4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoil}piperazina (Compuesto 55) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 55 (343 mg, 87%) utilizando el diclorhidrato del compuesto 18 (400 mg, 1.09 mmoles), ácido ciclopropilcarboxílico (0.078 mi, 0.987 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (173 mg, 1.28 mmoles), clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (265 mg, 1.38 mmoles) y N-metilmorfolina (0.20 mi, 1.82 mmoles). RMN^H (270 MHz, DMS0-d6) d 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 4H) , 2.81 (m, 1H) , 3.54-3.98 (m, 8H) , 7.21 (dt, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H) , 7.36-7.67 (m, 6H) , 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 13.2 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z); 401 [M+H] + Ejemplo 56: (E) -4-isobutiril-l- {4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzoil}piperazina (Compuesto 56) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 56 (201 mg, 51%) utilizando el diclorhidrato del compuesto 18 (400 mg, 1.09 mmoles) , ácido 2-metilpropionico (0.092 mi, 0.987 mmoles) , 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (173 mg, 1.28 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (265 mg, 1.38 mmoles) y N-metilmorfolina (0.40 mi, 3.64 mmoles). R N-^B (270 MHz, DMSO-ds) d 0.68-0.78 (m, 6H) , 3.33-3.79 (m, 9H) , 7.21 (dt, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H) , 7.39 (dt, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.51-7.67 (m, 3H) , 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 13.2 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 403 [M+H] + Ejemplo 57: (E) -4- (2-tiofencarbonil) -l-{4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoil}piperazina (Compuesto 57) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 57 (382 mg, 88%) utilizando el diclorhidrato del compuesto 18 (400 mg, 1.09 mmoles), ácido 2-tiofencarboxílico (127 mg, 0.987 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (173 mg, 1.28 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (265 mg, 1.38 mmoles) y N-metilmorfolina (0.400 mi, 3.64 mmoles). ???-^? (270 MHz, DMSO-d6) d 3.38-3.98 (m, 8H) , 7.13 (dt, J = 8.6, 2.3 HZ, 1H) , 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.37-7.68 (m, 7H) , 7.78 (t, J = 8.3 Hz, 3H) , 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 13.2 (amplio, 1H) .
ESI-EM (m/z) ; 443 [M+H] + Ejemplo 58: (E) -4- (3-tiofencarbonil) -l-{4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzoil}piperazina (Compuesto 58) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 58 (356 mg, 82%) utilizando el diclorhidrato del compuesto 18 (400 mg, 1.09 mmoles) , ácido 3 -tiofencarboxílico (127 mg, 0.987 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (173 mg, 1.28 mmoles), clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (265 mg, 1.38 mmoles) y N-metilmorfolina (0.40 mi, 3.64 mmoles). RM -^ (270 MHz, DMSO-d6) d 3.38-3.98 (m, 8H) , 7.13 (dt, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H) , 7.21 (dt, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.37-7.68 (m, 7H) , 7.67-7.88 (m, 3H) , 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 13.2 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z); 443 [M+H] + Ejemplo 59: (E) -4-etilaminocarbonil-l- {4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoil}piperazina (Compuesto 59) Una solución de diclorhidrato del compuesto 18 (400 mg, 1.09 mmoles) en 20 mi de THF se agrega con trietilamina (0.42 mi, 3.01 mmoles) e isocianato de etilo (117 mg, 1.65 mmoles) seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas . La mezcla de reacción se agrega con agua y se recolecta por filtración los cristales depositados y se secan para obtener el compuesto 59 (218 mg, 55%) . RMN-XH (270 MHz, DMSO-de) d 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 3.00-3.07 (m, 2H) , 3.33-3.44 (m, 8H) , 6.55 (t, J = 5.3 Hz, 1H) , 7.21 (t, J = 7.8Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 7.43 (t, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.50-7.67 (m, 3H) , 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 13.2 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 404 [M+H] + Ejemplo 60: (E) -4 -butiril-1- { 4 - [2- (lH-indazol-3 -il) inil] benzoil}piperazina (Compuesto 60) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 60 (221 mg; 61%) utilizando el diclorhidrato del compuesto 18 (400 mg, 1.09 mmoles) , ácido n-butanoico (0.082 mi, 0.896 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (173 mg, 1.28 mmoles), clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (265 mg, 1.38 mmoles) y N-metilmorfolina (0.40 mi, 3.64 mmoles). RM -1!! (270 MHz , DMSO-d6) d 0.88 (t, J = 7.4 Hz , 3H) , 1.50 (c, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.28 (t, J = 7.3 Hz , 2H) , 3.81-3.98 (m, 8H) , 7.21 (t, J = 7.4 Hz , 1H) , 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.53-7.67 (m, 3H) , 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 13.2 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z); 403 [M+H] + Ejemplo 61: (clorhidrato de (E) - -aminoacetil-1- {4- [2- (1JÍ-indazol-3-il) inil] benzoil }piperazina (Compuesto 61) De una manera similar al ej emplo 5 , se obtiene (E) -4- (terbutoxicarbonilamino) acetil-1- {4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzoil Jpiperazina utilizando el diclorhidrato del compuesto 18 (800 mg, 2.18 inmoles) , N~ (terbutoxicarboriil) glicina (314 mg, 1.79 mmoles) , 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (315 mg, 2.56 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3 -dimetilaminopropil) carbodiimida (482 mg, 2.51 mmoles) y N-metilmorfolina (0.80 mi, 7.28 mmoles) . De una manera similar al ejemplo 18 se trata (B) -4-(terbutoxicarbonilamino) acetil-1- {4- [2- (lJT-indazol-3-il) inil] benzoil] iperazina con una solución de 10% de cloruro de hidrógeno-metanol para obtener el compuesto 61 (448 mg, 64%) . RMN ¾ (270 MHz , DMS0-ds) d 3.41-3.68 (m, 8H) , 3.88-3.92 (d amplio, J = 2.9 Hz, 2H) , 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.37-7.67 (m, 7H) , 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.14 (m amplio, 1H) , 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 390 [ +H] + Ejemplo 62: (fí) -N- (2-oxo-2-morfolinetil) -4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzamida (Compuesto 62) De una manera similar al ejemplo 5, se obtiene el compuesto 62 (105 mg, 36%) utilizando el compuesto 53 (250 mg, 0.776 mmoles), morfolina (0.098 mi, 1.12 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (149 mg, 0.97 mmoles) y clorhidrato de l-etil-3 - (3 -dimetilaminopropil) carbodiimida (200 mg, 1.04 mmoles). RMN ¾ (270 MHz , DMSO-ds) d 3.15-3.31 (m, 1H) , 3.40-3.59 (m, 8H) , 4.13 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.35-7.42 (m, 2H) , 7.52-7.65 (m, 2H) , 7.72 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 7.86 (dd, J = 24.8, 8.4 Hz , 4H) , 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.59 (t, J = 5.9 Hz, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 391 [M+H] + Ejemplo 63: (E) -N- [2- (dietilamino) etil] -4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] enzamida (Compuesto 63) De una manera similar al ejemplo 5, se obtiene el compuesto 63 (3.00 g, 55%) utilizando el ácido (£) -4- [2- (1H-indazol-3-il) inil] benzoico (4.00 g, 15.1 mmoles) , N, N-dietiletilendiamina (2.60 mi, 18.2 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (3.00 g, 19.70 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3 -dimetilaminopropil) carbodiimida (4.10 g, 21.2 mmoles) y iV-metilmorfolina (3.40 mi, 30.3 mmoles) . R N ¾ (300 MHz, DMSO-ds) d 0.97 (t, J = 7.5 Hz , 6H) , 2.54 (m, 8H) , 7.20 (m, 1H) , 7.40 (m, 1H) , 7.51-7.69 (m, 3H) , 7.81 (dd, J = 18.3, 8.3 Hz, 4H) , 8.20 (d, = 8.1 Hz, 1H) , 8.40 (m, 1H) , 13.2 (s, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 363 [M+H] + Ejemplo 64: (E) -1- {4- [2-lfí-indazol-3 -il) inil] benzoil } -4-aminopiperidina (Compuesto 64) Se disuelve en 10.0 mi de metanol el producto que se obtiene utilizando el ácido (E) -4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzoico (500 mg, 1.89 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, 4- ( terbutoxicarbonilamino) iperidina (538 mg, 2.84 mmoles) , 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (332 mg, 2.46 mraoles) , clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (510 mg, 2.67 mmoles) y N-metilmorfolina (0.420 ml, 3.82 mmoles) de una menera similar al ejemplo 5 y la solución se agrega con 5.0 ml de una solución de 4 mol/1 de cloruro de hidrógeno-metanol seguido por calentamiento bajo reflujo a 60°C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, el residuo se extrae después de agregar con una solución acuosa saturada de carbonato de potasio y acetato de etilo. El producto crudo se cristaliza a partir de acetato de etilo para obtener el compuesto 64 (435 mg, 66%) . RMN XH (270 MHz , DMSO-ds) d 1.15-1.20 (m, 2H) , 1.72-2.00 (m, 2H) , 2.79-3.60 (m, 7H) , 7.22 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.37-7.43 (m, 1H) , 7.54 (d, J = 16.9 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 7.9 Hz , 1H) , 7.63 (d, J = 16.9 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H) . ESI-EM fm/zj: 347 [ +H] + Ejemplo 65: [E) -4-metoxiacetil-l- {4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] enzoiljpiperazina (Compuesto 65) De una manera similar al ejemplo 5, se obtiene el compuesto 65 (225 mg, 62%) utilizando el diclorhidrato del compuesto 18 (400 mg, 1.09 mmoles) , ácido metoxiacético (0.069 ml, 0.896 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (173 mg, 1.28 mmoles), clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (265 mg, 1.38 mmoles) y -Y-me ilmorfolina (0.40 ml , 3.64 mmoles) . RMN ¾ (270 MHz , DMSO-d6) d 3.28 (s, 3H) , 3.33-3.49 (m, 8H) , 4.10 (s, 2H) , 7.21 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.51-7.67 (m, 3H) , 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.20 (d, J = 8.1 Hz , 1H) , 13.2 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z) : 405 [M+H] + Ejemplo 66: (E) -4- (3 -metilbutiril ) -l-{4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] enzoil}piperazina (Compuesto 66) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 66 (207 mg, 56%) utilizando el diclorhidrato del compuesto 18 (400 mg, 1.09 mmoles), ácido isovalérico (0.094 ml, 0.896 mmoles), 1-h.idroxibenzotriazol monohidratado (176 mg, 1.28 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (265 mg, 1.38 mmoles) y JV-metilmorfolina (0.400 ml, 3.64 mmoles) . RM ¾ (270 MHz, DMS0-de) d 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6H) , 1.93-2.03 (m, 1H) , 2.21 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.39-3.52 (m, 8H) , 7.21 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.51-7.67 (m, 3H) , 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.20 (d, J = 8.1 Hz , 1H) , 13.2 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z) : 417 [M+H] + Ejemplo 67: {E) -4- (4-metilfenilsulfonil) -1- {4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] enzoil}piperazina (Compuesto 67) De una manera similar al ejemplo 47 se obtiene el compuesto 67 (210 mg, 48%) utilizando el diclorhidrato del compuesto 18 (400 mg, 1.09 mmoles) , trietilamina (0.420 mi, 3.01 mmoles) y clorhidrato p-toluensulfonilo (376 mg, 1.97 mmoles) . RM ¾ (270 MHz, DMSO-d6) d 2.42 (s, 3H) , 2.94-3.26 (m, 4H) , 3.39-3.57 (m, 4H) , 7.20 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.35-7.64 (m, 10H) , 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 13.2 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 487 [ +H] + . Ejemplo 68: (E) -4- (2-metil-2-hidroxipropionil) -1- (4- [2- (lií-indazol-3-il) inil] benzoiljpiperazina (Compuesto 68) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 68 (223 mg, 60%) utilizando el diclorhidrato del compuesto 18 (400 mg, 1.09 mmoles), ácido cx-hidroxiisobutírico (93.2 mg, 0.896 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (176 mg, 1.28 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (265 mg, 1.38 mmoles) y N-metilmorfolina (0.40 mi, 3.64 mmoles) . RMN XH (270 MHz, DMS0-ds) d 1.52 (s, 6H) , 3.71-3.99 (m, 8H) , 5.65 (amplio, 1H) , 7. 41 (t, J = 7. 3 Hz, 1H) , 7. 58 (d, ,7 = 8. 2 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.71-7.87 (m, 3H) , 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 8.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 13.4 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z); 419 [M+H] + Ejemplo 69: [E) -4-acetil-l- {2-cloro-4- [2- (lií-indazol-3 -il) inil] enzoil }piperazina (Compuesto 69) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 69 (42 mg, 30%) utilizando ácido (E) -4- [2- (lfí-indazol-3-il) inil] -2-clorobenzoico (100 mg, 0.34 mmoles), JNT-acetilpiperazina (64 mg, 0.50 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (67 mg, 0.44 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3 -dimetilaminopropil) carbodiimida (90 mg, 0.47 mmoles) y N-metilmorfolina (0.40 mi, 3.41 mmoles) . RMN ¾ (270 MHz, DMSO-de) d 2.04 (s, 3H) , 3.12-3.91 (amplio, 8H) , 6.71-7.69 (m, 8H) , 7.99 (d, J" = 8.1 Hz, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 409 [M+H] + Ejemplo 70: {E) -4- [2- {lH-indazol-3-il) inil] -N- (metilcarbamoilmetil) benzamida (Compuesto 70) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 70 (63 mg, 24%) utilizando el compuesto 53 (300 mg, 0.932 mmoles), clorhidrato de metilamina (65.0 mg, 0.960 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (159 mg, 1.04 mmoles), clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (215 mg, 1.12 mmoles) y .W-metilmorfolina (0.220 mi, 2.00 mmoles) . RMN 1H (270 MHz, DMSO-ds) d 2.59 (d, J = 4.6 Hz, 3H) , 3.19-3.45 (m, 1H) , 3.82 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 7.20 (m, 1H) , 7.39 (m, 1H) , 7.51:7.71 (m, 3H) , 7.84 (dd, J = 27.8,8.4 Hz, 4H) , 8.20 (d, «7 = 8.1 Hz, 1H) , 8.73 (m, 1H) , 13.2 (s, 1H) .
ESI-EM (m/z) ; 335 [M+H] + Ejemplo 71: (E) -4- (N-acetilamino) acetil-1- {4- [2- (lH-indazol-3 -il) inil] enzoil}piperazina (Compuesto 71) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 71 (320 mg, 83%) utilizando el diclorhidrato del compuesto 18 (400 mg, 1.09 mmoles) , JV-acetilglicina (105 mg, 0.896 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (175 mg, 1.28 mmoles), clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (265 mg, 1.38 mmoles) y .N-metilmorfolina (0.400 mi, 3.64 mmoles) . RMN ¾ (270 MHz , DMS0-dG) d 1.98 (s, 3H) , 3.42-3.58 (m, 8H) , 3.94-3.98 (m, 2H) , 7.21 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.51-7.67 (m, 3H) , 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.97 (t, J = 5.5 Hz , 1H) , 8.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 13.2 (amplio, 1H) . ESI-E (m/z); 432 [M+H] + Ejemplo 72: (E) -4- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropionil) -1- {4- [2- (lfí-indazol-3-il) vinil] benzoil}piperazina (Compuesto 72) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 72 (40 mg, 10%) utilizando el diclorhidrato del compuesto 18 (400 mg, 1.09 mmoles), ácido 3-hidroxi-2, 2-dimetilpropiónico (106 mg, 0.896 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (176 mg, 1.28 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3 -dimetilaminopropil) carbodiimida (265 mg, 1.38 mmoles) y .N-metilmorfolina (0.40 mi, 3.64 mmoles) . RMN 1H (270 MHz, DMSO-ds) d 1.15 (s, 6H) , 3.41-3.42 (m, 2H) , 3.45-3.65 (m, 8H) , 4.58 (t, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.51-7.67 (m, 3H) , 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 13.2 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 433 [M+H] + Ejemplo 73: (E) -4-acetil-l- { 2-metil- - [2 - (lH-indazol-3 -il) inil] benzoil}piperazina (Compuesto 73) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 73 (37 mg, 16%) utilizando ácido (fí) -4- [2- (1H-indazol-3-il) inil] -2-metilbenzoico (174 mg, 0.60 mmoles), JV-acetilpiperazina (114 mg, 0.892 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (118 mg, 0.873 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (160 mg, 0.835 mmoles) y N-metilmorfolina (0.40 mi, 3.41 mmoles) . RMN ¾ (270 MHz, CDC13) d 2.17 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 3.19-3.49 (amplio, 4H) , 3.57-3.85 (amplio, 4H) , 6.86-7.52 (m, 8H) , 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H) . ESI-EM (m/z); 389 [M+H] + Ejemplo 74: clorhidrato de (E) -4-hidroxiacetil-l- {4- [2- (1H-indazol-3-il) inil] enzoil}piperazina (Compuesto 74) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene una base libre del compuesto 74 utilizando el diclorhidrato del compuesto 18 (400 mg, 1.09 mmoles) , ácido glucólico (68.0 mg, 0.896 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (178 mg, 1.29 mmoles) , clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil}carbodiimida (265 mg, 1.38 mmoles) y .N-metilmorfolina (0.40 mi, 3.64 mmoles), y después la base libre del compuesto 74 se disuelve en 2.0 mi de 1,4-dioxano y a la solución se le agregan 2.0 mi de una solución de 4 mol/1 de cloruro de hidrógeno- 1,4 -dioxano, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado en la mezcla de reacción se filtra para obener el compuesto 74 (200 mg, 52%) . RM ¾ (270 Hz, DMSO-ds) d 3.41-3.52 (m, 4H) , 3.55-3.65 (m, 4H) , 4.10 (s, 2H) , 7.20 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 7.46-7.66 (m, 3H) , 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 391 [M+H] + Ejemplo 75: clorhidrato de {E) -4-metoxicarbonil-l- {4- [2- (1H-indazol-3-il) inil] benzoil }piperazina (Compuesto 75) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 75 (1.00 g, 78%) utilizando el ácido {E} -4- [2- (1H-indazol-3 -il) vinil] benzoico (1.00 g, 2.97 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, -NT-metoxicarbonilpiperazina (970 mg, 4.47 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (520 mg, 3.85 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (800 mg, 4.17 mmoles) y JV-metilmorfolina (1.30 ml, 11.8 mmoles) . RMN ¾ (270 Hz, DMS0-ds) d 3.41-3.52 (m, 4H) , 3.61 (s, 3H) , 3.78-4.00 (m, 4H) , 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 16.1 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 7.63 (d, J = 16.1 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 391 [M+H] + Ejemplo 76: clorhidrato de {E) -4-{4- [2- (lH-indazol-3-il) -vinil] enzoil } tiomorfolina (Compuesto 76) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene una base libre del compuesto 76 utilizando ácido [E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) vinil] benzoico (500 mg, 1.89 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, tiomorfolina (0.307 ml, 3.05 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (333 mg, 2.46 mmoles), clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (510 mg, 2.67 mmoles) y jV-metilmorfolina (1.00 ml, 9.55 mmoles), y después la base libre del compuesto 76 se disuelve en 2.0 ml de 1,4-dioxano y la solución se agrega con 2.0 ml de una solución 4 mol/1 de cloruro de hidrógeno- 1, 4-dioxano seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado en la mezcla de reacción se filtra para obtener el compuesto 76 (443 mg, 57%) . RMN ¾ (270 MHz, DMSO-de) d 2.55-2.74 (m, 4H) , 3.48-3.71 (m, 4H) , 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.39 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.5 Hz , 2H) , 7.53 (d, J = 16.3 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 16.3 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H) . ESI-EM (ra/z) ; 350 [M+H] + Ejemplo 77: (£") -4- (1-metilciclopropancarbonil) -1- {4- [2- (1H-indazol-3-il) inil] benzoil}piperazina (Compuesto 77) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 77 (311 mg, 67%) utilizando el diclorhidrato del compuesto 18 (400 mg, 1.09 mmoles) , ácido 1-metilciclopropancarboxílico (0.091 ral, 0.896 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (176 mg, 1.28 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (265 mg, 1.38 mmoles) y N-metilmorfolina (0.40 mi, 3.64 mmoles) . RMN ¾ (270 MHz, DMSO-ds) d 0.48-0.57 (m, 2H) , 0.80-0.84 (m, 2H) , 1.24 (s, 3H) , 3.48-3.71 (m, 8H) , 7.23 (t, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.41 (t, J = 8. 2 Hz , 1H) , 7. 47 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 16.1 Hz , 1H) , 7.58 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 16.3 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 13.2 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 415 [M+H] + Ejemplo 78: {E) -4- (3 , 3-dimetilbutiril) -1- {4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoiljpiperazina (Compuesto 78) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 78 (201 mg, 52%) utilizando el diclorhidrato del Compuesto 18 (400 mg, 1.09 mmoles) , ácido terbutilacético (0.115 mi, 0.896 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (176 mg, 1.28 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (265 mg, 1.38 mmoles) y N-metilmorfolina (0.400 mi, 3.64 mmoles). RMN ½ (270 MHz, DMSO-d5) d 0.98 (s, 9H) , 2.25 (s amplio, 2H) , 3.41-3.54 (m, 8H) , 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.38 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.51 (d, J = 16.2 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 16.2 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 13.2 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 431 [M+H] + Ejemplo 79 : (E) -N- [2- (ethoxicarbonil) etil] -4- [2- (lfí-indazol-3-il) inil] benzamida (Compuesto 79) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 79 (123 mg, 6%) utilizando ácido (E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) inil] benzoico (1.50 g, 5.68 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, clorhidrato de éster etílico de ß-alanina (1.05 g, 6.81 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (1.30 g, 8.52 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3 -dimetilaminopropil) carbodiimida (1.63 g, 8.52 mmoles) y IV-metilmorfolina (1.87 mi, 17.0 mmoles) . RMN ¾ (270 MHz, DMSO-ds) d 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 2.58 (t, J" = 7.1 Hz, 2H) , 3.39-3.53 (m, 2H) , 4.0 (c, J = 7.1 HZ, 2H) , 7.23-7.17 (m, 1H) , 7.36-7.42 (m, 1H) , 7.49-7.72 (m, 3H) , 7.79 (dd, J = 16.3,8.4 Hz, 4H) , 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.55 (m, 1H) , 13.2 (s, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 364 [M+H] + Ejemplo 80: (.Ej-N~met±l-l-{4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] enzoil}piperidin-4-carboxamida (Compuesto 80) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 80 (22 mg, 7%) utilizando el compuesto 50 (300 mg, 0.80 mmoles) , clorhidrato de metilamina (64.8 mg, 0.96 mmoles) , l-hidroxibenzotriazol monohidratado (184 mg, 1.2 mmoles) , clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (230 mg, 1.2 mmoles) y JV-metilmorfolina (0.264 mi, 2.4 mmoles). RM ¾ (270 MHz , DMS0-dG) d 2.78 (d, J = 4.4 Hz, 3H) , 3.14-3.65 (m, 9H) , 7.18-7.24 (m, 1H) , 7.36-7.42 (m, 1H) , 7.50-7.68 (m, 3H) , 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 2H) , 7.84 (d, J = 8.4 Hz . 2H) . 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.42 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 13.2 (s, 1H) . ESI-EM (m/z); 389 [M+H] + Ejemplo 81: {E) -N, {4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoil}piperidin-4-carboxamida (Compuesto 81) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 81 (48 mg, 14%) utilizando el compuesto 50 (300 mg, 0.80 mmoles), dietilamina (0.099 mi, 0.96 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (184 mg, 1.20 mmoles) , clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (230 mg, 1.20 mmoles) y JV-metilmorfolina (0.13 mi, 1.20 mmoles) . RMN ¾ (270 MHz , DMSO-ds) d 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.51-1.59 (m, 4H) , 2.49 (m, 1H) , 2.82-3.29 (m, 4H) , 3.35-3.43 (m, 4H) , 7.17-7.23 (m, 1H) , 7.37-7.42 (m, 2H) , 7.53-7.65 (m, 2H) , 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 13.2 (s, 1H) . ESI-EM (ra/z) ; 431 [M+H] + Ejemplo 82: [E) -1- (terbutoxicarbonil) -4-{4- [2- (lfí-indazol-3-il) inil] benzoil) homopiperazina (Compuesto 82) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 82 (1.52 g, 30%) utilizando ácido (S) -4- [2- (1H-indazol-3-il) inil] benzoico (3.00 g, 11.4 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, 1- (terbutoxicarbonil) homopiperazina (3.41 g, 17.0 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (1.99 g, 14.7 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (3.05 g, 15.9 mmoles) y W-metilmorfolina (4.13 mi, 37.6 mmoles) . RMN ¾ (270 MHz, DMSO-d6) 1.41 (s, 9H) , 1.52 (m, 1H) , 1.46 (m, 1H) , 3.33-3.69 (m, 8H) , 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.36 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 7.53 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 7.56 (d, J =8.1 Hz , 1H) , 7.66 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 13.2 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 447 [M+H] + Ejemplo 83: éster 1 , 1-dimetiletilico del ácido (£) -4- (2-cloro-4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoil}piperazin~l-carboxllico (Compuesto 83) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 83 (157 mg, 34%) utilizando ácido (fí) -4- ['2- (1H-indazol-3-il) inil] -2-clorobenzoico (300 mg, 1.00 mmoles) , N- (terbutoxicarbonil) iperazina (280 mg, 1.51 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (199 mg, 1.30 mmoles) y clorhidrato de l-etil-3- (3 -dimetilaminopropil) carbodiimida (268 mg, 1.40 mmoles) . RMN ¾ (270 MHz, DMS0-d6) d 1.47 (s, 9H) , 3.23-3.57 (m, 6H) , 3.71-3.89 (m, 2H) , 7.26-7.32 (m, 3H) , 7.42-7.55 (m, 4H) , 7.62 (d, J = 1.3 HZ, 1H) , 8.02 (d, J = 8.1 Hz . 1H) , 10.1-10.2 (s amplio, 1H) . ESI-EM (m/z); 467 [M+H] + Ejemplo 84: (E) -4- {2-metil-4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoil}piperazin-l-carbaldehido (Compuesto 84) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 84 (4.5 mg. 13%) utilizando ácido [E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) inil] -2-metilbenzoico (221 mg, 0.761 mmoles), N-formilpiperazina (0.120 mi. 1.13 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (151 mg, 0.982 mmoles) y clorhidrato de l-etil-3- (3 -dimetilaminopropil) carbodiimida (203 mg. 1.06 mmoles) . RM ¾ (300 MHz , CDC13) d 2.37 (s. 3H) . 3.25-3.32 (amplio, 4H) , 3.51-3.85 (amplio, 4H) . 6. 88 (m, 1H) , 7.19-7, 31 (m, 3H) , 7.42-7.53 (m, 4H) , 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 10.1 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 375 [M+H] + Ejemplo 85: diclorhidrato de (j_7) -1- {4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] enzoiljhomopiperazina (Compusto 85) Una solución del Compuesto 82 (100 mg, 0.224 mmoles) en 10.0 mi de metano! se agrega con 10.0 mi de una solución 10% de cloruro de hidrógeno-metanol seguido por agitación a 60°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, los cristales depositados se recolectan por filtración para obtener el compuesto 85 (48.7 mg, 47%) . RMN ¾ (270 MHZ , DMSO-ds) d '2.00-2.18 (m, 2H) , 3.21-3.32 (m, 4H) , 3.45-3.69 (m, 4H) , 7.21 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.38 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 16.1 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 16.1 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 8. 3 Hz, 2H) , 8. 19 (d , J = 8.3 Hz, 1H) , 9. 37 (amplio, 2H) , 9.60 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z); 347 [M+H] + Ejemplo 86: (E) -l-{4 - [2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzoil}piperidin-4-carboxamida (Compuesto 86) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 86 (89 mg, 22%) utilizando el Compuesto 50 (400 mg; 1.06 mmoles) , sal de monoamonio de 1-hidroxibenzotriazol (400 mg, 1.6 mmoles), clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (307 mg, 1.6 mmoles) y N-metilmorfolina (0.350 mi, 3.18 mmoles) . RMN ¾ (270 MHz, DMSO-d6) d 1.47 (s amplio, 2H) , 1.72 (s amplio, 2H) , 2.49 (m, 1H) , 3.34 (s amplio, 2H) , 3.45 (s amplio, 2H) , 6.82 (s amplio, 1H) , 7.21 (m, 1H) , 7.31 (s amplio, 2H) , 7. 39 (m, 2H) , 7.59 (m, 3H) , 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 13.2 (s amplio, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 375 [M+H] + Ejemplo 87: (E) -l-{4- [2- ( lH-indazol-3 -il ) vinil] benzoil } -4-hidroxipiperidina (Compuesto 87) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 87 {99.1 mg, 15%) utilizando ácido {E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) vinil] benzoico (300 mg, 1.89 mmoles), 4-hidroxipiperidina (230 mg, 2.27 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (434 mg, 2.84 mmoles), clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (543.5 mg, 2.84 mmoles) y iV-metilmorfolina (0.623 mi, 5.67 mmoles) . RMN ¾ (300 MHz, DMSO-d5) d 1.36 (s amplio, 2H) , 1.74 (s amplio, 2H) , 3.20 (s amplio, 2H) , 3.48 (s amplio, 2H) , 3.73 (s amplio, 1H) , 4.81 (amplio, 1H) , 7.21 (m, 1H) , 7.39 (m, 3H) , 7.55 (m, 3H) , 7.76 (d, J ¦ = 8.4 Hz , 2H) , 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H) .
ESI-EM (m/z) ; 348 [M+H] + Ejemplo 88: (E) -N-metil-N- (2-oxo-2-morfolinetil) -4- [2- {1H-indazol-3-il) inil] benzamida (Compuesto 88) Etapa 1 Se neutraliza el producto que se obtiene utilizando ácido {E) -4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoico (1.50 g, 5.68 mmoles) , clorhidrato del éster etílico de sarcosina (1.05 g, 6.81 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (1.31 g, 6.81 mmoles) , clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (1.63 g, 8.52 mmoles) y N-metilmorfolina (1.87 mi, 17.0 mmoles) de una manera similar al Ejemplo 5, al agregar 20 mi de una solución 2 mol/1 de hidróxido de sodio acuoso y la mezcla se filtra para obtener (E) -Itf~metil-i\T-carboximetil-4- [2- (lfí-indazol-3-il) inil] benzamida (1.04 g, 55%) . Etapa 2 De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 88 (218 mg, 61%) utilizando (E) -N-metil-N-carboximetil-4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzamida (300 mg, 0.89 mmoles) que se obtiene en la etapa 1, morfolina (0.093 mi, 1.07 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (205 mg, 1.34 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (256 mg, 1.34 mmoles) y N-metilmorfolina (0.294 mi, 2.67 mmoles) . RMN ¾ (300 MHz , DMS0-ds) d 2.94 (s, 3H) , 3.20-3.60 (m, 8H) , 4.33 (s, 2H) , 7.20 (ra, 1H) , 7.30 (d, J" = 7.8 Hz, 1H) , 7.36-7.45 (m, 2H) , 7.53-7.60 (m, 3H) , 7.73-7.80 (m, 2H) , 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 13.2 (s, 1H) . ESI-EM (tn/z) ; 405 [M+H] + Ejemplo 89: (E) -4- {4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzoil}piperadin-2-ona (Compuesto 89) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 89 (309 mg, 60%) utilizando ácido (£) -4- [2- (1H-indazol-3-il) vinil] benzoico (500 mg, 1.89 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, piperadin-2-ona (284 mg, 2.83 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (332 mg, 2.46 mmoles), clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (510 mg, 2.67 mmoles) y N-metilmorfolina (850 mi, 7.73 mmoles) . RMN ½ (300 MHz, DMSO-d6) d 3.20-3.28 (m, 2H) , 3.55- 3.64 (m, 2H) , 4.00-4.04 (s amplio, 2H) , 7.21 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.40 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.52 (d, J = 16.1 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 16.1 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 8.13 (amplio, 1H) , 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 13.2 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 347 [M+H] + Ejemplo 90: (E) -4- (3-metil-3- hidroxibutiril) -1- {4- [2- (1H-indazol-3-il) inil] benzoil}piperazina (Compuesto 90) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 90 (204 mg, 66%) utilizando el diclorhidrato del compuesto 18 (320 mg, 0.963 mmoles) , ácido ß-hidroxiisovalérico (85.0 mg, 0.718 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (126 mg, 0.932 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3 -dimetilaminopropil) carbodiimida (193 mg, 1.01 mmoles) y -metilmorfolina (0.322 mi, 2.93 mmoles) . RM ½ (270 Hz, DMSO-de) d 1.18 (s, 6H) , 3.30 (s, 2H) , 3.36-3.55 (m, 8H) , 4.76 (amplio, 1H) , 7.21 (t, J = 8.1 Hz. 1H) , 7.38 (t, J = 7.3 Hz , 1H) , 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.51 (d, J = 16.3 Hz , 1H) , 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 16.3 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 8.1 Hz , 2H) , 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 13.2 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 433 [M+H] + Ejemplo 91: (JE?) -N- (3-oxo~3-mor£olinopropil) -4- [2- (líí-indazol-3-il) vinil] benzamida (Compuesto 91) Etapa 1 Se disuelve el compuesto 79 (1.0 g, 2.75 mmoles) en 30 mi de THF y a la solución se le agrega 20 mi de una solución 2 ml/1 de hidróxido de sodio acuoso, seguido por neutralización y filtración para obtener (E) -N- (2-carboxietil) -4- [2- (lH-indazol- 3-il) vinil] benzamida (710 mg, 77%) . Etapa 2 De una manera similar al Ejemplo 5 se obtiene el compuesto 91 (466 mg, 66%) utilizando {E) -N- (2-carboxietil) -4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] enzamida (300 mg, 0.900 mmoles) , morfolina (0.094 mi, 1.07 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (206 mg, 1.34 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (257 mg, 1.34 mmoles) y N-metilmorfolina (0.295 mi, 2.69 mmoles). M ¾ (270 MHz, DMSO-d6) d 2.57-2.63 (m, 2H) , 3.27-3.31 (m, 3H) , 3.36-3.39 (m, 4H) , 3.44-3.55 (m, 4H) , 7.21 (m, 1H) , 7.39 (m, 1H) , 7.50-7.63 (m, 3H) , 7.69-7.87 (m, 4H) , 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.51 (m, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 405 [M+H] + Ejemplo 92: (E) -N,JV-dimetil-l-{4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoil}piperidin-4-carboxamida (Compuesto 92) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 92 (27 mg, 5%) utilizando el compuesto 50 (500 mg, 1.33 mmoles), clorhidrato de dimetilamina (230 mg, 1.50 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (306 mg, 2.00 mmoles), clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (383 mg, 2.00 mmoles) y N-metilmorfolina (0.439 mi, 4.00 mmoles). RMN ¾ (300 MHz, DMS0-de) d 1.43 (s amplio, 2H) , 1.53 (s amplio, 2H) , 2.80 (s, 3H) , 2.92 (s amplio, 2H) , 3.02 (s, 3H) , 3.20 (s amplio, 2H) , 4.00 (s amplio, 1H) , 4.44 (s amplio, 1H) , 7.20 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.38 (m, 3H) , 7.55 (m, 3H) , 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 8.19 (d, J = 8.1 Hz , 1H) , 13.2 (s amplio, 1H) .
ESI-EM (m/z) ; 403 [M+H] + Ejemplo 93 : (E) -N- [2- (dietilcarbamoil) etil] -4- [2- (IH-indazol-3-il) inil] enzamida (Compuesto 93) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 93 (119 mg, 24%) utilizando (E) -N- (2-carboxietil) -4- [2- (lH-indazol-3 -il) inil] benzamida (400 mg, 1.25 mmoles) que se obtiene en la etapa 1 del Ejemplo 91, dietilamina (0.155 mi, 1.5 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (287 mg, 1.88 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (359 mg, 1.88 mmoles) y N-metilmorfolina (0.041 mi, 3.7 mmoles) . RM ¾ (270 MHz, DMSO-ds) d 0.91 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 2.39 (s, 1H) , 3.19 (dd, J = 12.6, 6.9 Hz, 4H) , 3.28 (m, 2H) , 3.39 (dd, J = 12.9, 6.9 Hz, 2H) , 7.08-7.14 (m, 1H) , 7.27-7.33 (m, 1H) , 7.43-7.62 (m, 2H) , 7.72 (dd, J = 19.5, 8.3 Hz, 5H) , 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.42 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 13.1 (s, 1H) . APCI-EM (m/z) ; 391 [M+H] + Ejemplo 94: (B) -N-dietilcarbamoilmetil-4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzamida (Compuesto 94) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 94 (103 mg, 29%) utilizando el compuesto 53 (300 mg, 0.932 mmoles), dietilamina (123 mg, 1.12 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (214 mg, 1.40 mmoles) y clorhidrato de l-etil-3 - (3 -dimetilaminopropil) carbodiimida (268 mg, 1.40 mmoles) . R ¾ (270 Hz, DMSO-ds) d 1.02 (t, J" = 7.0 Hz , 3H) , 1.16 (t, J = 7.0 Hz; 3H) , 3.27-3.36 (m, 4H) , 4.10 (d, <J = 5.5 Hz, 2H) , 7.21 (m, 1H) , 7.39 (m, 1H) , 7.53-7.71 (m, 3H) , 7.86 (dd, J = 26.4, 8.1 Hz, 4H) , 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 13.2 (s, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 377 [M+H] + Ejemplo 95: diclorhidrato de (E) -1- {4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] -2-raetilbenzoil}piperazína (compuesto 95) Etapa 1 De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el éster 1, 1-dimetiletílico del ácido (E) -4-{4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] -2-metilbenzoil}piperazin-l-carboxílico (980 mg, 66%) utilizando ácido (E) -4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] -2-metilbenzoico (970 mg, 3.32 mmoles), iV-(l,l-dimetiletoxicarbonil) piperazina (926 mg, 4.98 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (661 mg, 4.32 mmoles) y clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (891 mg, 4.65 mmoles) . RMN XE (270 MHz, CDC13) d 1.57 (s, 9H) , 2.36 (s, 3H) , 3.24-3.28 (amplio, 2H) , 3.36-3.38 (amplio, 2H) , 3.50-3.56 (amplio, 2H) , 3.76-3.82 (amplio, 2H) , 7.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.23-7.32 (m, 2H) , 7.44-7.49 (m, 5H) , 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 10.1 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z); 447 [M+H] + Etapa 2 Se trata el ester 1, 1-dimetiletílico del ácido (E) -4-{4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] -2-metilbenzoil}piperazin-l-carboxílico (980 mg, 2.20 mmoles) que se obtiene en la etapa 1 con una solución de 10% de cloruro de hidrógeno-metanol para obtener el compuesto 95 (585 mg, 77%) . RMN XH (270 MHz , DMSO-d6) d 2.26 (s, 3H) , 3.04-3.41 (amplio, 4H) , 3.55-3.60 (amplio, 4H) , 7.14-7.64 (m, 8H) , 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 9.35-9.45 (amplio, 2H) . ESI-EM (m/z) ; 347 [M+H] + Ejemplo 96: (E) -4 - {4- [2- (líT-indazol-3-il) vinil] benzoil} -1-metilpiperazin-2-ona (Compuesto 96) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 96 (198 mg, 46%) utilizando ácido (£) -4- [2- (1H-indazol- 3 -il) vinil] benzoico (400 mg, 1.19 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, l-metilpiperazin-2-ona (780 mg, 5.18 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol mono idratado (210 mg, 1.55 mmoles), clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (320 mg, 1.70 mmoles) y N-metilmorfolina (0.70 mi, 6.37 mmoles) . RMN ¾ (270 MHz , DMSO-d6) d 2.87 (s, 3H) , 3.37-3.39 (m, 2H) , 3.60-3.82 (m amplio, 2H) , 4.03-4.09 (m, 2H) , 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.39 (t, J = 7.6 Hz , 1H) , 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.51 (d, J = 16.1 Hz , 1H) , 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 16.1 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 13.2 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 360 [ +H] + Ejemplo 97: diclorhidrato de {E) -N- (3 -morfolinopropil) -4- [2-(lH-indazol-3-il) inil] benzamida (Compuesto 97) El producto crudo que se obtiene utilizando ácido (£) -4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoico (500 mg, 1.89 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, N- (3-aminopropil) morfolina (0.365 mi, 2.50 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (333 mg, 2.46 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (510 mg, 2.67 mmoles) y JV-metilmorfolina (0.75 mi, 6.82 mmoles) de una manera similar al Ejemplo 5 se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener una base libre del compuesto 97. Después la base libre del compuesto 97 se disuelve en 5.00 mi de acetato de etilo y a la solución se le agregan 1.00 mi de una solución de 4 mol/1 de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado en la mezcla de reacción se filtra para obtener el compuesto 97 (340 mg, 78%) . RMN ¾ (270 MHz, DMS0-d6) d 1.98 (amplio, 2H) , 3.03-3.12 (m,4H), 3.34-3.44 (m, 4H) , 3.73-3.97 (m, 4H) , 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.40 (t, J = 7.4 Hz , 1H) , 7.55 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.90 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 8. 71 ( br, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 391 [M+H] + Ejemplo 98: (E) -4 - (3 -metoxipropionil) -1- { 4- [2 - (lH-indazol-3 -il) inil] benzoiljpiperazina (Compuesto 98) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 98 (220 mg, 59%) utilizando diclorhidrato del compuesto 18 (400 mg, 0.99 mmoles) , ácido ß-3 -metoxipropiónico (84.4 mg, 0.82 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (178 mg, 1.32 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (265 mg, 1.38mmoles) y N-metilmorfolina (0.4 mi, 1.64 mmoles) . RMN ¾ (270 MHz, DMSO-d6) d 2.58 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.22 (s, 3H) , 3.26-3.29. (m, 2H) , 3.52-3.57 (m, 8H) , 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7. 38 (d , J = 8. 2 Hz, 1H) , 7. 44 (d, J = 8. 2 Hz, 2H) , 7.54 (d, J = 16. 8 Hz, 1H) , 7. 55 (d, J = 8. 2 Hz, 1H) , 7. 64 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 13. 2 (amplio, 1H) . APCI-EM (m/z); 419 [M+H] + Ejemplo 99: (E) -1- {4- [2- ( lH-indazol-3 -il) vinil] benzoil } -4- (morfolincarbonilamino) piperidina (Compuesto 99) Se disuelve el compuesto 64 (500 mg, 1.19 mmoles) en diclorometano y a la solución se le agrega trietilamina (0.498 mi, 3.57 mmoles), cloruro de 4-morfolincarbonilo (468 mg, 2.62 mmoles) y clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (200.2 mg, 1.04 mmoles) a 0°C seguido por agitación durante 4 horas para obtener el compuesto 99 (1.5 mg, 0.3%) . R XH (270 MHz , DMSO-ds) d 1.37 (s amplio, 4H) , 1.77 (s amplio, 4H) , 3.18-3.53 (m, 9H) , 6.30 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.20-7.23 (m, 1H) , 7.35-7.42 (m, 3H) , 7.53-7.65 (m, 4H) , 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 8. 18 ( d, J = 8. 1 Hz , 1H) . APCI-EM (m/z) ; 460 [M+H] + Ejemplo 100: {?) -4- (2-metoxiacetil) -l-{4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] -2-metilbenzoil}piperazina (Compuesto 100) Una solución de ácido metoxiacético (0.019 mi, 0.24 mmoles) en 5.0 mi de THF se agrega con el compuesto 95 (0.10 g, 0.29 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (52 mg, 0.337 mmoles) y clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (69 mg, 0.36 mmoles), seguido por agitación a 60 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se agrega acetato de etilo y 4.0 mi de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y se extrae. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol 10/1) , y al producto se le agrega acetato de etilo, después el precipitado se recolecta por filtración para obtener. el compuesto 100 (39 mg, 39%) . RMN ¾ (270 MHz, DMSO-d6) d 2.27 (s, 3H) , 3.19 (s amplio, 2H) , 3.29 (s amplio, 3H) , 3.37 (s amplio, 2H) , 3.51 (s amplio, 2H) , 4.10 (d amplio, 2H) , 7.21 (t, J = 6.6 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.40 (t, J" = 6.6 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 16.6 Hz , 1H) , 7.67 -7.50 (m, 3H) , 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 13.18 (s, 1H) . APCI-EM (m/z) ; 419 [M+H] + Ejemplo 101: diclorhidrato de (S) - [E) -l-{4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoil } -3-metilpiperazina (Compuesto 101) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene una base libre del compuesto 101 utilizando ácido [E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) inil] enzoico (250 mg, 0.83 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, (S) - (+) -2-metilpiperazina (170 mg, 1.66 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (217 mg, 1.60 mmoles), clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (303 mg, 1.58 mmoles) y N-metilmorfolina (0.23 mi, 2.08 mmoles), después la base libre el compuesto 101 se disuelve en 2.00 mi de metanol y a la solución se le agregan 1.50 mi de una solución 4 mol/1 de cloruro de hidrógeno-metanol , seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se recristaliza a partir de acetona para obtener el compuesto 101 (158 mg 45%) . RM ¾ (270 MHz, DMSO-deJ d 1.26 (amplio, 3H) , 2.75 (amplio, 1H) , 3.05-3.34 (m, 6H) , 7.22 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 16.1 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.21 (d, «7 = 8.3 Hz, 1H) , 9.47-9.51 (m, 1H) , 9.65 (amplio, 1H) . APCI-EM (m/z) ; 347 [M+H] + Ejemplo 102: diclorhidrato de (R) - {E) -l-{4- [2- (lif-indazol-3-il) inil] benzoil} -3-metilpiperazina (Compuesto 102) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene una base libre del compuesto 102 utilizando ácido (E) -4- [2- (lff-indazol- 3 -il) inil] benzoico (250 mg, 0.83 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, (R) - (+) -2-metilpiperazina (170 mg, 1.66 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (217 mg, 1.60 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (303 mg, 1.58 mmoles) y N-metilmorfolina (0.23 mi, 2.08 mmoles), después la base libre del compuesto 102 se disuelve en 2.00 mi de metanol y a la solución se le agregan 1.50 mi de una solución 4 mol/1 de cloruro de hidrógeno-metanol, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se recristaliza a partir de acetona para obtener el compuesto 102 (50 mg 14%) . RMN ½ (270 MHz, DMSO-d d 1.26 (amplio, 3H) , 2.75 (amplio, 1H) , 3.09-3.45 (m, 6H) , 7.22 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 16.8 Hz , 1H) , 7.66 (d, J = 16.1 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 8.3 Hz , 2H) , 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 9.47-9.51 (m,' 1H) , 9.65 (amplio, 1H) . APCI-EM (m/z) ; 347 [M+H] + Ejemplo 103: diclorhidrato de {S*, S*) - (E) -1- {4- [2- (lff-indazol-3-il) inil] benzoil} -3 , 5-metilpiperazina (Compuesto 103) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene una base libre del compuesto 103 utilizando ácido (S) -4- [2- (1H-indazol-3-il) vinil] benzoico (250 mg, 0.83 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, 2, 6-dimetilpiperazina (243 mg, 1.66 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (217 mg, 1.60 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (303 mg, 1.58 mmoles) y N-metilmorfolina (0.23 mi, 2.08 mmoles), después la base libre del compuesto 103 se disuelve en 2.00 mi de metanol y a la solución se le agregan 1.50 mi de una solución 4 mol/1 de cloruro de hidrógeno-metanol, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se recristaliza a partir de acetona para obtener el compuesto 103 (140 mg, 51%) . RMN ¾ (270 MHz , DMSO-d d 1.28 (amplio, 6H) , 3.03- 3.33 (amplio, 4H) , 4.5 (amplio, 2H) , 7.24 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.54 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 7.56 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 9.48-9.51 (m, 1H) , 9.87-9.90 (m, 1H) .
APCI-EM (m/z) ; 361 [M+H] + Ejemplo 104: diclorhidrato de (E) -1- {4- [2- (lfí-indazol-3-il) inil] enzoil} -4-etilpiperazina (Compuesto 104) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene una base libre del compuesto 104 utilizando ácido (E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) inil] benzoico (300 mg, 1.00 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, iV-etilpiperazina (171 mg, 1.50 mmoles) , 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (176 mg, 1.30 mmoles) , clorhidrato de l~etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (270 g, 1.40 mmoles) y N-metilmorfolina (0.22 mi, 2.00 mmoles), después la base libre del compuesto 104 se disuelve en 2.00 mi de metanol y a la solución se le agregan 1.50 mi de una solución 4 mol/1 de cloruro de hidrógeno-metanol, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se recristaliza a partir de acetona para obtener el compuesto 104 (280 mg, 65%) . RMN ¾ (270 MHz, DMS0-d5J d 1.27 (t, J = 7.4 Hz , 3H) , 3.03-3.14 (m, 4H) , 3.46 (amplio, 2H) , 4.54 (amplio, 4H) , 7.22 (dd, J- = 7.4, 7.4 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.54 (d, J" = 7.4 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 11.2 (amplio, 1H) . APCI-EM (m/z); 361 [M+H] + Ejemplo 105: (E) -1- {4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoil} -4- (2-hidroxletil) piperazina (Compuesto 105) De una manera similar al - ejemplo 5 se obtiene el compuesto 105 (230 mg, 61%) utilizando ácido (E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) inil] benzoico (300 mg, 1.00 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, 2- (piperazin-l-il) etanol (195 mg, 1.50 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol mono idratado (176 mg, 1.30 mmoles), clorhidrato de l-etil~3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (270 mg, 1.40 mmoles) y N-metilmorfolina (0.22 mi, 2.00 mmoles). RM ¾ (270 MHz, DMSO-dJ d 2.41-2.49 (m, 8H) , 3.48-3.55 (m, 4H) , 4.43 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.23 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H) , 7.18-7.28 (m, 1H) , 7.23 (d, J = 8.1, 8.1 Hz, 2H) , 7.54 (d, J = 16.1 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 8.1 HZ, 1H) , 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 13.2 (amplio, 1H) . APCI-EM (m/z) ; 377 [M+H] + Ejemplo 106: (E) -l-{4- [2- (lH-indazol-3 -il) inil] benzoil } -4 -morfolinpiperidin (Compuesto 106) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 106 (319 mg, 77%) utilizando ácido [E) -4- [2- (lff-indazol-3-il) inil] benzoico (300 mg, 1.00 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, 4-morfolinpiperidina (255 mg, 1.50 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (176 mg, 1.30 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (270 mg, 1.40 mmoles) y N-metilmorfolina (0.22 ml, 2.00 mmoles) . RM XH (270 MHz, OMS0-d6) d 1.31-1.43 (ra, 2H) , 1.81 (amplio, 2H) , 2.38 (amplio, 2H) , 2.42 (amplio, 4H) , 2.86-3.00 (m, 2H) , 3.55-3.58 (m, 4H) , 4.44 (amplio, 1H) , 7.22 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.57 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.64 (d, J- = 16..8 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 13.2 (amplio, 1H) . APCI-EM (tn/z) ; 417 [M+H] + Ejemplo 107: clorhidrato de (E) -1- {4 - [2- (lH-indazol-3 -il) inil] benzoil} -4-isopropilpiperazina (Compuesto 107) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene una base libre del compuesto 107 utilizando ácido (jE7) -4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzoico (300 mg, 1.00 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, 1-isopropilpiperazina (192 mg, 1.50 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (176 mg, 1.30 mmoles), clorhidrato de l-etil-3~(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (270 mg, 1.40 mmoles) y N-metilmorfolina (0.22 ml, 2.00 mmoles), después la base libre del compuesto 107 se disuelve en 2.00 ml de metanol y a la solución se le agregan 1.50 ml de una solución 4 mol/1 de cloruro de hidrógeno-metanol, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se cristaliza a partir de acetona para obtener el compuesto 107 (24.5 mg 5.5%). RM ¾ (270 MHZ , DMSO-dJ d 1.28 (d, J = 6.8 Hz , 6H) , 3.15 (amplio, 1H) , 3.33-3.41 (m, 8H) , 7.23 (dd, «7 = 7.9, 7.9 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.57 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 7.61 (d, «7 = 16.7 Hz, 1H) , 7.67 (d, «7 = 16.7 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 10.0 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 375 [M+H] + Ejemplo 108: diclorhidrato de (E) -1- {4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoil} -4- [2- (dimetilamino) etil] piperazina (Compuesto 108) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene una base libre del compuesto 108 utilizando ácido {£?) -4- [2- (Ifí-indazol- 3 -il) inil] benzoico (300 mg, 1.00 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, 1- (2-dimetilaminoetil) iperazina (235 mg, 1.50 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (176 mg, 1.30 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (270 mg, 1.40 mmoles) y -V-metilmorfolina (0.22 mmoles, 2.00 mmoles) , después la base libre del compuesto 108 se disuelve en 2.00 mi de metanol, y a la solución se le agrega 1.50 mi de una solución 4 mol/1 de cloruro de hidrógeno/metanol seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se cristaliza a partir de acetona para obtener el compuesto 108 (144 mg, 30%) . RMN ¾ (270 MHz, DMSO-d6) d 2.86 (s, 6H) , 3.17-3.53 (m, 12H) , 7.23 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 8.3 Hz , 2H) , 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 7.83(d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 10.0 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 404 [M+H] + Ejemplo 109: clorhidrato de {E) -1- {4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoil} -4- (2-metoxietil) piperazina (Compuesto 109) Se disuelve bromuro de (lH-indazol-3-ilmetil) trifenilfosfonio (473 mg, 1.00 mmoles) en 10 mi de metanol, después se obtiene una base libre del compuesto 109 utilizando 4- [4- (2-metoxietil)piperazin-l-carbonil] benzaldehido (230 g, 0.83 mmoles) y carbonato de potasio (345 mg, 2.50 mmoles) . La base libre del compuesto 109 se disuelve en 2.00 mi de metanol y a la solución se le agregan 1.50 mi de una solución 4 mol/de cloruro de hidrógeno-metanol seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se cristaliza a partir de acetona para obtener el compuesto 109 (178 mg, 38%) . RMN ¾ (270 MHz , DMSO-d6) d 3.13-3.17 (m, 2H) , 3.32 (s, 3H) , 3.46 (amplio, 8H) , 3.70-3.74 (m, 2H) , 7.22 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J = 7.9 , 7.9 Hz , 1H) , 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.56 (d, J" = 16.8 Hz , 1H) , 7.57 (d, J" = 8.2 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 16.8 Hz , 1H) , 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 10.0 (amplio, 1H) . APCI-EM (m/z) ; 391 [M+H] + Ejemplo 110: (E) -N- [2- (etilamino) etil] -4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzamida (Compuesto 110) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 110 (40 mg, 12%) utilizando ácido [E) -4- [2- (1H-indazol-3 -il) inil] benzoico (300 mg, 1.00 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, .W-etiletilendiamina (440 mg, 5.00 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (176 mg, 1.30 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (270 mg, 1.40 mmoles) y N-metilmorfolina (0.22 mi, 2.00 mmoles) . R ST 1H (270 MHz, DMSO-d6) d 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 2.52-2.60 (m, 2H) , 2.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.32-3.36 (m, 3H),7.22 (dd, <T = 7.1, 7.1 Hz, 1H) , 7.41 (dd, .7 = 7.1, 7.1 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 8.3 Hz , 2H) , 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.40 (t, J = 8.3Hz, 1H) , 13.2 (amplio, 1H) . APCI-EM (m/z); 335 [M+H] + Ejemplo 111: diclorhidrato de {E) -N- (2-aminoetil) -4- [2- (líf-indazol-3 -il) inil] benzamida (Compuesto 111) El producto que se obtiene utilizando ácido (£7) -4- [2- (lff-indazol-3-il) vinil] benzoico (300 mg, 1.00 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, éster terbutílico del ácido N- (2-aminoetil) carbámico (240 mg, 1.50 inmoles) , 1-hidroxibenzotriazol monohídratado (176 mg, 1.30 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (270 mg, 1.40 mmoles) y AT-metilmorfolina (0.22 mmoles, 2.00 mmoles) de una manera similar al ejemplo 5 se disuelve en 2.00 mi de metanol y la solución se agrega 1.50 mi de una solución 4 mol/1 de cloruro de hidrógeno-metanol seguido por calentamiento bajo reflujo a 60°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción de concentra bajo presión reducida y el residuo se cristaliza a partir de acetona para obtener el compuesto 111 (206 mg, 54%) . R N ½ (270 MHz, DMSO-d6) d 2.98-3.04 (m, 2H) , 3.52-3.57 (m, 2H) , 7.23 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J = 7.9, 7.9. Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.04 (amplio, 2H) , 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.76 (t, J = 5.3 Hz, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 307 [M+H] + Ejemplo 112: clorhidrato de {E) -N- [2- (metilamino) etil] -4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzamida (Compuesto 112) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene la base libre del compuesto 112 utilizando ácido {E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) vinil] enzoico (300 mg, 1.00 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, IV-metiletilendiamina (111 mg, 1.50 mmoles) , 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (176 mg, 1.30 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (270 mg, 1.40 mmoles) y N-metilmorfolina (0.22 mmoles, 2.00 mmoles), después la base libre del compuesto 112 se disuelve en 2.00 mi de metanol y a la solución se le agregan 1.50 mi de una solución 4 mol/1 de cloruro de hidrógeno-metanol, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se cristaliza a partir de acetona para obtener el compuesto 112 (105 mg, 29%) . RMN ¾ (270 MHz, DMSO-ds) d 2.58-2.61 (m, 3H) , 3.11 (amplio, 2H) , 3.56-3.63 (m, 2H) , 7.23 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz , 1H) , 7.56 (d, J" = 8.3 Hz, 1H) , 7.57 (d, J =16.8 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 16.8 Hz , 1H) , 7.83 (d, J" = 8.3 Hz, 2H) , 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.80-8.84 (m, 2H) . APCI-EM (m/z) : 321 [M+H] + Ejemplo 113: {E) -l-metoxiacetil-4-{4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoiljhomopiperazina (Compuesto 113) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 113 (98 mg, 35%) utilizando el compuesto 85 (285 mg, 0.68 mmoles), ácido metoxiacético (0.05 mi, 0.62 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (110 mg, 0.81 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (166 mg, 0.87 mmoles) y .W-metilmorfolina (0.34 mmoles, 3.10 mmoles) . RMN ¾ (270 MHz , DMSO-ds) d 3.22-3.77 (m, 13H) , 4.11 (amplio, 2H) , 7.22 (dd, J = 7.1, 7.1 Hz, 1H) , 7.35-7.43 (m, 3H) , 7.54 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.64 (d, J =16.8 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 13.2 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 413 [M+H] + Ejemplo 114: (E) -1- (3-metil-3-hidroxibutiril) -4- {4- [2- {1H-indazol-3-il) vinil] benzoil) omopiperazina (Compuesto 114) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 114 (62 mg, 20%) utilizando el compuesto 85 (285 mg, 0.68 mmoles), ácido ß-hidroxiisovalérico (73 mg, 0.62 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (110 mg, 0.81 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (166 mg, 0.87 mmoles) y N-metilmorfolina (0.34 mi, 3.10 mmoles) . RMN ¾ (270 MHz , DMSO-ds) d 1.12-1.19 (m, 6H) , 1.91 (amplio, 1H) , 3.53 (amplio, 12H) , 7.22 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H) , 7.32-7.44 (m,3H), 7.54 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 16.8 Hz , 1H) , 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 13.2 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z); 447 [M+H] + Ejemplo 115: clorhidrato de [E) -4-{4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] enzoil} -1- (n-propil) piperazin-2-ona (Compuesto 115) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene una base libre del compuesto 115 utilizando ácido (E) -4- [2- (líf-indazol-3-il) inil] benzoico (260 mg, 0.87 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, l-zi-propilpiperazin-2-ona (309 mg, 1.74 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (153 mg, 1.13 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (234 mg, 1.22 mmoles) y N-metilmorfolina (0.50 mi, 4.35 mmoles), después la base libre del compuesto 115 se disuelve en 2.00 mi de metanol y a la solución se le agregan 1.50 mi de una solución 4 mol/1 de cloruro de hidrógeno-metanol seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se cristaliza a partir de acetona para obtener el compuesto 115 (240 mg, 65%) . RMN ¾ (270 MHz, DMSO-d6) d 0.83 (t, J = 7,4 Hz, 3H) , 3.26-3.63 (m, 6H) , 3.73 (amplio, 2H) , 4.11 (amplio, 2H) , 7.22 (dd, J = 7.1, 7.1 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.53 (d, J" = 7.1 Hz , 1H) , 7.55 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H) . - APCI-EM (m/z) ; 389 [M+H] + Ejemplo 116: clorhidrato de [E) -4- {4 - [2 - (lH-indazol-3 -il) inil] benzoil } -1- (secbutil) piperazin-2-ona (Compuesto 116) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene una base libre del compuesto 116 utilizando ácido {E) -4- [2- (1H~ indazol-3-il) vinil] benzoico (128 mg, 0.42 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, l-secbutilpiperazin-2-ona (121 mg, 0.63 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (75 mg, 0.55 mmoles), clorhidrato de l-etil-3~(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (115 mg, 0.59 mmoles) y JNT-dimetilmorfolina (0.24 mi, 2.10 mmoles), después la base libre del compuesto 116 se disuelve en 2.00 mi de metanol y a la solución se le agregan 1.50 mi de una solución de 4 mol/1 de cloruro de hidrógeno-metanol , seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se cristaliza a partir de acetona para obtener el compuesto 116 (74 mg, 40%) . R ¾ (270 Hz, DMSO-de) d 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.05 (d, J = 6.9, Hz, 3H) , 1.34-1.47 (m, 2H) , 3.23-3.32 (m, 1H) , 4.39 (amplio, 6H) , 7.21 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H) . APCI-EM (m/z) ; 403 [M+H] + Ejemplo 117: (E) -1- { 4~ [2- (lH-indazol-3 -il) inil] benzoil} -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina (Compuesto 117) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 117 (196 mg, 72%) utilizando ácido [E) -4 - [2- (Iff-indazol-3-il) vinil] benzoico (250 mg, 0.83 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, 1,2,3,6-tetrahidropiridina (0.11 mi, 1.25 mmoles), l-hidroxibenzotriazol monohidratado (146 mg, 1.08 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (224 mg, 1.16 mmoles) y N-metilmorfolina (0.18 mi, 1.66 mmoles) . RMN ¾ (270 MHz, D SO-ds) d 2.15 (amplio, 2H) , 3.44-4.03 (m, 4H) , 5.74-5.88 (m, 2H) , 7.21 (dd, J = 7.1, 7.1 Hz , 1H) , 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.40-7.43 (m, 1H) , 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 15.6 Hz , 1H) , 7.63 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 13.2 (amplio, 1H) . APCI-EM (m/z) ; 330 [M+H] + Ejemplo 118: clorhidrato de (S) - (E) -4-metoxiacetil~3-metil~l-{4- [2- (líí-indazol-3-il) vinil] benzoil }piperazina (Compuesto 118) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene una base libre del compuesto 118 utilizando el compuesto 101 (300 mg, 0.72 mmoles) , ácido metoxiacético (0.05 mi, 0.52 mmoles), l-hidroxibenzotriazol monohidratado (106 mg, 0.81 mmoles) , clorhidrato de l-etil-3- (3 -dimetilaminopropil) carbodiimida (161 mg, 0.87 mmoles) y jV-metilmorfolina (0.34 ml, 3.10 mmoles) , después la base libre del compuesto 118 se disuelve en 2.00 ml de metanol y a la solución se le agregan 1.50 ml de una solución de 4 mol/1 de cloruro de hidrógeno-metanol, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se cristaliza a partir de acetona para obtener el compuesto 118 (87 mg, 27%) . RMN 1H (270 MHz , DMSO-ds) d 1.08 -1.15 (m, 3H) , 3.29 (s, 3H) , 4.04 (amplio, 9H) , 7.22 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.38-7.45 (m, 1H) , 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H) . APCI-EM (m/z) ; 419 [M+H] + Ejemplo 119: clorhidrato de (S) - (E) -4- (3-metil-3-hidroxibutiril) -3-metil-l{4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzoil}piperazina (Compuesto 119) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene una base libre del compuesto 119 utilizando el compuesto 101 (500 mg, 1.19 mmoles), ácido ß-hidroxiisovalérico (0.12 ml, 0.99 mmoles) , 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (174 mg, 1.29 mmoles) , clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (270 mg, 1.39 mmoles) y W-metilmorfolina (0.50 ml, 4.46 mmoles), después la base libre del compuesto 119 se disuelve en 2.00 ml de metanol y a la solución se le agregan 1.50 ml de una solución de 4 mol/1 de cloruro de hidrógeno-metanol, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se cristaliza a partir de acetona para obtener el compuesto 119 (237 mg, 41%) . RM ½ (270 MHz, D SO-de) d 1.04 -1.18 (m, 9H) , 2.30 (amplio, 1H) , 4.02 (amplio, 9H) , 7.22 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.38-7.46 (m, 1H) , 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H) . APCI-EM (m/z) ; 447 [M+H] + Ejemplo 120: diclorhidrato de (E) -4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] -N- (piperidin-4-il) benzamida (Compuesto 120) Se disuelve en 2.00 ml de metanol el producto que se obtiene utilizando ácido (ß) -4- [2- (lH-indazol-B-il) vinil] benzoico (500 mg, 1.66 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, l-terbutoxicarbonil-4 -aminopiperidina (500 mg, 2.49 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (291 mg, 2.16 mmoles), clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (450 mg, 2.32 mmoles) y -metilmorfolina (0.37 mmoles, 3.32 mmoles), de una manera similar al ejemplo 5 y a la solución se le agregan 1.50 ml de una solución de 4 mol/1 de clroruro de hidrógeno-metanol seguido por calentamiento bajo reflujo a 60 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se cristaliza a partir de acetona para obtener el compuesto 120 (337 mg, 48%) . RMN ¾ (270 MHz , DMSO-d6) d 1.78-1.85 (m, 2H) , 1.96-2.09 (m, 2H) , 3.00-3.03 (m, 2H) , 3.30-3.34 (m, 2H) , 4.07 (amplio, 1H) , 7.22 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 7.73 (d, <J = 16.8 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.22 (d, J = 8.4 HZ, 1H) , 8.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.86 (amplio, 1H) . APCI-EM (m/z) : 347 [M+H] + Ejemplo 121: (E) -1- {4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzoil} -4- [2-oxo-2- (pirrolidin-l-il) etil] piperazina (Compuesto 121) El producto crudo que se obtiene utilizando ácido (B)_4- [2- (iH-indazol-3-il) inil] benzoico (300 mg, 1.14 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, JNT-metilmorfolina (0.25 mi, 2.28 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (3.05 mg, 1.59 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (200 mg, 1.48 mmoles) y 2-(piperidin-l-il) -1- (pirrolidin-l-il) etanona (337 mg, 1.71 mmoles) de una manera similar a la etapa 7 del ejemplo 1, se tritura en un solvente mixto de acetato de etilo/metanol para obtener el compuesto 121 (298 mg, 60%) .
RMN ¾ (270 MHz , DMSO-de) d 1.72-1.91 (m, 4H) , 3.28 (t J = 6.5 Hz, , 2H) , 3.45 (t J = 6.5 Hz , 2H) , 3.40-7.70 (amplio, 8H) , 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.54 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 8.21 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 13.22 (s, 1H) . APCI-EM (m/z) ; 444 [M] + Ejemplo 122: diclorhidrato de (E) -1- { - [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoil} -3-aminopirrolidina (Compuesto 122) El producto que se obtiene utilizando ácido (£?)—4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoico (800 mg, 2.66 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, éster terbutílico del ácido (pirrolidin-3-il) carbámico (1.00 g, 5.32 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (470 mg, 3.46 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) cabodiimida (720 mg, 3.72 mmoles) y N-metilmorfolina (0.58 mi, 5.32 mmoles) de una manera similar al ejemplo 5 se disuelve en 5.00 mi de metanol y a la solución se le agregan 2.00 mi de una solución de 4 mol/1 de cloruro de hidrógeno-metanol seguido por calentamiento bajo reflujo a ,60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se cristaliza a partir de acetona para obtener el compuesto 122 (398 mg, 38%) . RMN ¾ (270 MHz , DMSO-ds) d 2.23 (amplio, 1H) , 3.54-3.87 (m, 6H) , 7.22 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 8.3 Hz , 2H) , 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.21 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 8.30 (amplio, 1H) , 8.42 (amplio, 1H) . APCI-EM (m/z) ; 333 [M] + Ejemplo 123: diclorhidrato de (S) - {E) -1- {4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzoil} -4- (2~amino~3-hidroxipropionil) piperazina (Compuesto 123) Se disuelve en 2.00 mi de metano! el producto que se obtiene utilizando el compuesto 18 (300 mg, 0.90 mmoles) , N-(terbutoxicarbonil) -L-serina (155 mg, 0.76 mmoles) , 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (133 mg, 0.99 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3 -dimetilaminopropil) cabodiimida (204 mg, 1.06 mmoles) y iV-metilmorfolina (0.17 mi, 1.52 mmoles) de una manera similar al ejemplo 5 y la solución se agrega con 1.50 mi de una solución de 4 mol/1 de cloruro de hidrógeno-metanol seguido por calentamiento bajo reflujo a 60 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se cristaliza a partir de acetona para obtener el compuesto 123 (290 mg, 78%) . RjVDST ¾ (270 MHz, DMSO-d6) d 3.63-3.73 (m, 8H) , 4.43 (amplio, 1H) , 4.95 (amplio, 3H) , 7.22 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 16.8 Hz , 1H) , 7.66 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 8.20-8.23 (m, 3H) .
APCI-EM (m/z) ; 420 [M+H] + Ejemplo 124: diclorhidrato de (S) - (E) -1- {4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] enzoil } -4- (pirrolidin-3-ilcarbonil)piperazina (Compuesto 124) -Se disuelve en 2.00 mi de metanol el producto que se obtiene utilizando el compuesto 18 (300 mg, 0.90 mmoles) , éster 1-terbutílico del ácido (S) -pirrolidin-1 , 3-dicarboxílico (162 mg, 0.76 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (133 mg, 0.99 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) cabodiimida (204 mg, 1.05 mmoles) y N-metilmorfolina (0.17 mi, 1.52 mmoles) de una manera similar al ejemplo 5 y la solución se agrega con 1.50 mi de una solución de 4 mol/1 de cloruro de hidrógeno-metanol seguido por calentamiento bajo reflujo a 60°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se cristaliza a partir de acetona para obtener el compuesto 124 (278 mg, 61%) . RM ¾ (270 Hz, DMS0-de) d 1.78-1.94 (m, 2H) , 2.40 (amplio, 1H) , 3.15-3.26 (m, 2H) , 3.58 (amplio, 8H) , 4.60 (ampliol, 2H) , 7.22 (dd, J = 7.1, 7.1 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 8.2 Hz , 1H) , 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 8 2 Hz, 2H) , 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 8.50 (amplio, 1H)-, 9.96-9.98 (m, 1H) . APCI-EM (m/z) ; 430 [M+H] + Ejemplo 125: (E) -4-dimetilaminoacetil-l- { 4 - [2- (lH-indazol-3 -il) inil] benzoiljpiperazina (Compuesto 125) De una manera similar al ejemplo 5 se obtiene el compuesto 125 (77 mg, 31%) utilizando el compuesto 18 (200 mg, 0.65 mmoles) y N,N-dimetilglicina (70 mg 0.50 mmoles) , 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (88 mg, 0.65 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (134 mg, 0.70 mmoles) y N-metilmorfolina (0.11 mi, 1.00 mmoles) . RMN ¾ (270 MHz, DMS0-ds) d 2.17 (s, 6H) , 3.08 (amplio, 2H) , 3.50-3.58 (m, 8H) , 7.21 (dd, J = 7.1, 7.1 Hz, 1H) , 7.37-7.46 (m, 1H) , 7.47 (d, J = 8.2 Hz , 2H) , 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 13.2 (amplio, 1H) . APCI-EM (m/z) ; 418 [M+H] + Ejemplo 126: (E) -4- [ (isobutirilamino) acetil] -1- {4- [2- (1H-indazol-3-il) inil] benzoil jpiperazina (Compuesto 126) Una cantidad de 174 mg del producto crudo que se obtiene utilizando el compuesto 18 (200 mg, 0.602 mmoles), N-metilmorfolina (0.132 mi, 1.20 mmoles), clorhidrato de 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (161 mg, 0.842 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (106 mg, 0.783 mmoles) y ácido 3 - (metilbutirilamino) acético (115 mg, 0.722 mmoles) de una manera similar al ejemplo 5, se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 80/20) , seguido al triturar en el solvente mixto de acetato de etilo/etanol para obtener el compuesto 126 (105 mg, 37%) . RM ¾ (300 MHz, DMSO-ds) d 0.89 (d, J = 6.0 Hz , 6H) , 1.90-2.08 (m, 3H) , 3.25-3.75 (amplio, 8H) , 3.80-4.04 (s amplio, 2H) , 7.22 (t, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.41 (t, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.56 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H) . 7.91 (amplio, 1H) , 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 13.22 (S, 1H) . APCI-E (m/z) ; 474 [M] + Ejemplo 127: (E) -4- [ (2-metoxietoxi) acetil] -1- {4- [2- (1H-indazol-3-il) inil] benzoil}piperazina (Compuesto 127) El producto crudo que se obtiene utilizando el compuesto 18 (200 mg, 0.602 mmoles) , W-metilmorfolina (0.132 mi, 1.20 mmoles), clorhidrato de l-etil~3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (161 mg, 0.842 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (106 mg, 0.783 mmoles) y ácido 2-metoxietoxiacético (0.0674 mi, 0.722 mmoles) de una manera similar al ejemplo 5 se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 80/20) para obtener el compuesto 127 (0.011 g, 4%). RMN ¾ (270 MHz, DMSO-ds) d 3.25 (s, 3H) , 3.40-3.65 (m, 12H) , 4.18 (s, 1H) , 7.22 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.41 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 7.9 Hz , 2H) , 7.55 (d, J = 16.4 Hz , 1H) , 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 13.21 (s, 1H) . APCI-EM (m/z) : 449 [M] + Ejemplo 128: (E) -4-etoxiacetil-l- {4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzoil}pipsrazina (Compuesto 128) El producto crudo que se obtiene utilizando diclorhidrato del compuesto 18 (300 mg, 0.741 mmoles) N-metilmorfolina (0.163 mi, 1.48 mmoles), clorhidrato de 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (199 mg, 1.04 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (130 mg, 0.963 mmoles) y ácido etoxiacético (0.0700 mi, 0.741 mmoles) de una manera similar al ejemplo 5 se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 90/10) , seguido por recristalización a partir del solvente mixto de acetato de etilo/metanol para obtener el compuesto 128 (62.0 mg, 20%) . RMN 1H (300 MHz , DMSO-de) d 1.13 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 3.40-3.65 (amplio 8H) , 3.47 (c, J = 6.9 Hz , 2H) , 4.13 (s amplio, 2H) , 7.22 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 13.22 (s, 1H) . APCI-EM (m/z); 419 [M] + Ejemplo 129: diclorhidrato de (E) -4 (3 -aminopropionil) -1- {4- [2-(lH-indazol-3-il) vinil] benzoil jpiperazina (Compuesto 129) Se disuelve en 2.00 mi de metanol, de una manera similar al ejemplo 5, el producto que se obtiene utilizando el compuesto 18 (300 mg, 0.90 mmoles) , ácido 3-(terbutoxicarbonilamino) propiónico (143 mg, 0.75 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (132 mg, 0.98 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) cabodiimida (202 mg, 1.05 mmoles) y N-metilmorfolina (0.16 mi, 1.50 mmoles) a la solución se agrega 1.50 mi de una solución 4 mol/1 de cloruro de hidrógeno-metanol seguido por calentamiento bajo reflujo a 60°C durante 40 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se cristaliza a partir de acetona para obtener el compuesto 129 (0.11 mg, 24%) . RM ¾ (270 MHz , DMSO-de) d 2.70-2.75 (m, 2H) , 3.01-3.03 (m, 2H) , 3.56 (amplio, 8H) , 7.22 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 7.62-7.69 (m, 2H) , 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H) . APCI-EM (m/z) ; 404 [M+H] + Ejemplo 130: (E) -4- [ (fenilacetilamino)acetil] -l-{4- [2- (1H-indazol-3-il) vinil] benzoil}piperazina (Compuesto 130) De una manera similar al Ejemplo 5, se obtiene el Compuesto 130 (0.21 mg, 46%) utilizando el Compuesto 18 (366 mg, 0.90 mmoles) ácido fenacetúrico (175 mg, 0.90 mmoles) , 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (132 mg, 0.98 mmoles) clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (202 mg, 1.05 mmoles) y N-metilmorfolina (0.16 mi, 1.50 mmoles) . RMN-^-H (270 MHz, DMS0-d6) d 3.56 (amplio, 10H) , 3.99-4.00 (m, 2H) , 7.18-7.33 (m, 6H) , 7.38-7.41 (m, 1H) , 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 16.6 Hz , 1H) , 7.65 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 8.16 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 13.2 (amplio, 1H) . APCI-EM (m/z) ; 508 [M+H] + Ejemplo 131: Diclorhidrato de (E) -4- (2-amino-2-metilpropionil) -1- {4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoil}piperazina (Compuesto 131) Se disuelve en 2.00 mi de metanol, el producto obtenido utilizando el Compuesto 18 (300 mg, 0.90 mmoles), ácido 2- (ter-butoxicarbonil) amino-2-metilpropiónico (153 mg, 0.75 mmoles). 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (132 mg, 0.98 mmoles) clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (202 mg, 1.05 mmoles) y N-metilmorfolina (0.16 mi, 1.50 mmoles) de una manera similar al Ejemplo 5, y la solución se agrega con 1.50 mi de una solución de 4 mol/1 de cloruro de hidrógeno-metanol , seguido por calentamiento bajo reflujo a 60°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, y el residuo se cristaliza a partir de acetona para obtener Compuesto 131 (0.10 mg, 23%) . RMN-XH (270 MHz , DMS0-de) d 1.57 (amplio, 6H) , 3.65 (amplio, 4H) , 4.36 (amplio, 4H) , 7.22 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 16.6 Hz , 1H) , 7.66 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.27 (amplio, 2H) . APCI-EM (m/z) ; 418 [M+H] + Ejemplo 132: (E) -4-dimetilcarbamoilamino-l- {4- [2- (IH-indazol-3-il) vinil] benzoiljpiperidina (Compuesto 132) El producto crudo obtenido utilizando ácido (E) -4- [2- (lH-indazol-3 -il) vinil] benzoico (200 mg, 0.76 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del Ejemplo 1, 1 , l-dimetil-3- (piperidin-4-il) urea (0.20 mi 1.14 mmoles) 1-hidroxibenzotriazol mono idratado (133 mg, 1.00 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (204 mg, 1.06 mmoles) y N-metilmorfolina (0.18 mi, 1.66 mmoles) de una manera similar al Ejemplo 5, se cristaliza a partir de acetato de etilo para obtener el Compuesto 132 (195 mg, 62%) . RMN-^-H (270 MHz, DMSO-d6) d 1.38 (amplio, 2H) , 1.75 (amplio, 2H) , 2.77 (s, 6H) , 3.02 (amplio, 2H) , 3.69 (amplio, 2H) , 4.30 (amplio, 1H) , 6.01 (d, J = 7.4 Hz . 1H) , 7.22 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H) , 7.38-7.41 (m, 1H) , 7.45 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.53 (d, J 7.4 Hz, 1H) , 7.55 (d, J" = 16.8 Hz , 1H) , 7.65 (d, J = 16.8 Hz 1H) , 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.21 (d, J" = 8.4 Hz, 1H) 13.2 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 418 [M+H] + Ejemplo 134: Clorhidrato de (E) -4-{4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoil} -1 (2-metoxietil) iperazin-2-ona (Compuesto 134) El producto crudo obtenido utilizando ácido (E) -4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoico (50.0 mg, 0.189 mmoles) obtenido en la etapa 6 del Ejemplo 1, N-metilmorfolina (0.0415 mi, 0.378 mmoles) clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (50.7 mg, 0.265 mmoles) 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (33.2 mg, 0.246 mmoles) y 1-(2-metoxietil) piperazin-2-ona (44.8 mg, 0.284 mmoles) de una manera similar a la etapa 7 del Ejemplo 1, se trata con una solución de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (4 mol/1, 0.236 mi) para obtener el compuesto 134 (10.0 mg, 12%). RMN-1!. (270 MHz, DMSO-d6) d 3.26 (s, 3H) , 3.40-3.55 (m, 4H) , 3.60-4.20 (amplio, 6H) , 7.22 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.40 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 7.6 Hz , 1H) , 7.66 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 7.81 (d, «7= 7.4 Hz, 2H) , 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H) . APCI-EM (m/z) ; 405 [M+H] + Ejemplo 135: Diclorhidrato de (E) -l-{4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoil} -4- [2-oxo-2- (isopropilamino) etil] iperazina (Compuesto 135) El producto crudo obtenido utilizando ácido (E)-4-[2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzoico (200 mg, 0.757 mmoles) obtenido en la etapa 6 del Ejemplo 1, N-metilmorfolina (0.166 mi, 1.51 mmoles), clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (203 mg, 1.06 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (133 mg, 0.984 mmoles) y N-isopropil-2 (piperazin-l-il) acetamida (210 mg, 1.14 mmoles) de una manera similar a la etapa 7 del Ejemplo 1, se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 80/20), seguido por tratamiento con 0.665 mi de una solución de 4 mol/1 de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo para obtener el Compuesto 135 (99.7 mg, 26%). RMN^H (300 MHz, DMS0-ds) d 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 3.20-3.65 (amplio, 8H) , 3.95 (s, 2H) , 4.03 (C, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.56 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 16.5 Hz 1H) , 7.82 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.67 (d, J" = 7.5 Hz, 1H) , 10.61 (s amplio, 1H) . APCI-EM (m/z) ; 432 [M+H] + Ejemplo 136: Clorhidrato de (E) -4- (3-hidroxi-2-hidroximetil~2-metilpropionil) -l-{4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzoil }piperazina (Compuesto 136) Se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice cloroformo/metanol = 80/20 el producto crudo obtenido utilizando el diclorhidrato del Compuesto (300 mg, 0.741 mmoles) , N-metilmorfolina (0.163 mi, 1.48 mmoles) , clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (199 mg, 1.04 mmoles), l-hidroxibenzotriazol monohidratado (130 mg, 0.963 mmoles) y ácido 3~hidroxi-2-hidroximetil~2-metilpropiónico (99.4 mg, 0.741 mmoles) de una manera similar al Ejemplo 5, seguido por tratamiento con 0.932 mi de una solución de 10% de cloruro de hidrógeno-metanol y trituración con acetona para obtener el compuesto 136 (10.0 mg, 3%) . RMN-^-H (300 Hz, DMSO-ds) d 3.17 (s amplio, 3H) , 3.60- 3.85 (amplio, 4H) , 4.00-4.45 (amplio, 8H) , 7.22 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 8.4 Hz . 2H) , 7.56 (d, J = 16.5 Hz , 1H) , 7.57 (d, J = 8.1 Hz , 1H) , 7.66 (d, J = 16.5 Hz, 1H) 7.81 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 9.14 (s amplio, 1H) . Ejemplo 137: (E) -4- [4- (acetilamino) butiril] -1- {4- [2- (1H-indazol-3-il) vinil] benzoil}piperazina (Compuesto 137) De una manera similar al Ejemplo 5, se obtiene el Compuesto 137 (0.12 mg, 52%) utilizando el diclorhidrato del Compuesto 18 (200 mg, 0.49 mmoles), ácido 4-acetilaminobutírico (72 mg, 0.49 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (87 mg, 0.64 mmoles), clorhidrato de l-etil-3 - (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (133 mg, 0.69 inmoles) y N-metilmorfollna (0.11 mi, 0.98 inmoles) . RMN-^H (270 MHz, DMS0-de) d 1.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 1.79 (s 3H) , 2.31-2.34 (m, 2H) , 3.04 (c, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.51 (amplio, 8H) , 7.22 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H) , 7.38-7.41 (m, 1H) , 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 16.8 Hz , 1H) , 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.21 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 13.2 (amplio, 1H) . ESI-EM (m/z) ; 460 [M+H] + Ejemplo 138: (E) -4- (N-acetil-N-metilarainoacetil) -1- {4- [2 (1H-indazol-3-il) inil] benzoil}piperazina (Compuesto 138) Se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 90/10) el producto crudo obtenido utilizando el diclorhidrato del Compuesto 18 (300 mg, 0.741 mmoles) , N-metilmorfolina (0.163 mi, 1.48 mmoles) , clorhidrato de l-etil-3- (3 -dimetilaminopropil) carbodiimida (199 mg, 1.04 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (130 mg, 0.963 mmoles) y N-acetilsarcosina (77.7 mg, 0.593 mmoles) de una manera similar al Ejemplo 5, seguido por trituración en un solvente mixto de acetato de etilo/metanol para obtener el Compuesto 138 (54.8 mg, 25%). R N-¾ (270 MHz, DMSO-de) d 2.02 (s, 3H) , 2.97 (s, 3H) , 3.42-3.60 (amplio, 8H) , 4.18 (s, 2H) , 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.55 (d, «7 = 16.7 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.1 Hz , 1H) , 7.66 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 8.21 (d, J" = 8.1 Hz, 1H) , 13.21 (s, 1H) . APCI-EM (m/z) 446 [M] + Ejemplo 139: (E) -4- {4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzoil} -1-(ciclopropil) piperazin-2 , 6-diona (Compuesto 139) De una manera similar al Ejemplo 5, se obtiene el Compuesto 139 (64 mg, 28%) utilizando ácido (E) -4- [2- (1H-indazol-3il) vinil] enzoico (150 mg, 0.57 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del Ejemplo 1, 1- (ciclopropil) iperazin-2, 6-diona (100 mg, 0.86 mmoles) 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (100 mg, 0.74 mmoles), clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (153 mg, 0.80 mmoles) y N~ metilmorfolina (0.13 mi, 1.14 mmoles). RMN-^H (270 MHz, DMSO-d6) d 0.57-0.64 (m, 2H) . 0.86-0.94 (m, 2H) , 2.43-2.49 (m, 1H) . 4.44 (amplio, 4H) , 7.23 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.56 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.68 (d, J.= 16.8 Hz . 1H) , 7.83 (d, J = 8.2 Hz , 2H) , 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 13.2 (amplio, 1H) . APCI-EM (m/z); 401 [M+H] + Ejemplo 140: (S) - (E) -4- [ (pirrolidin-2-il) carbonil] -1- {4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoil}piperazina (Compuesto 140) Se disuelve en 2.00 mi de metanol el producto obtenido utilizando el diclorhidrato del Compuesto 18 (100 mg, 0.25 mmoles), N- (ter-butoxicarbonil) -L-prolina (53 mg. 0.25 mmoles) , 1-hidroxibenzotriazol mono idratado (43 mg, 0.33 mmoles) clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (66 mg, 0.35 mmoles) y limetilmorfolina (0.06 mi, 0.50 mmoles) de una manera similar al Ejemplo 5, y la solución se agrega con 1.50 mi de una solución de 4 mol/1 de cloruro de hidrógeno-metanol seguido por calentamiento bajo reflujo a 60°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, y el residuo se agrega con una solución saturada de carbonato ácido de sodio y acetato de etilo seguido por extracción. El producto crudo se cristaliza a partir de acetona para obtener el compuesto 140 (21 mg, 20%) . R ^H (270 MHz, DMS0-d5) d 1.85-1.91 (m, 4H) , 2.32-2.36 (m, 2H) , 3.14-3.21 (m, 4H) , 3.57 (amplio, 4H) . 4.52 (amplio, 1H) , 7.22 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz , 1H) , 7.41 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 13.2 (amplio, 1H) . APCI-EM (m/z) ; 430 [M+H] + Ejemplo 141: (E) -4- {4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzoil} -1- (2-metoxietil) iperazin-2 , 6-diona (Compuesto 141) De una manera similar al Ejemplo 5, se obtiene el Compuesto 141 (155 mg, 49%) utilizando el ácido (E) -4- [2- (1H-indazol-3-il) vinil] benzoico (200 mg, 0.76 mmoles) obtenido en la etapa 6 del Ejemplo 1, 1- (2-metoxietil) piperazin~2 , 6-diona (200 mg, 1.14 mmoles) , 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (134 mg, 0.99 mmoles), clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (204 mg, 1.06 mmoles) y N-metilmorfolina (0.17 mi, 1.52 mmoles) . RMN^H (270 MHz, DMSO-ds) d 3.23 (s, 3H) , 3.41 (t, J = 6.3 Hz. 2H) , 3.84 (t, J = 6.3 Hz . 2H) , 4.51 (amplio, 4H) , 7.23 (dd, J = 7.1, 7.1 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz , 1H) , 7.49 (d, J = 8.1 Hz , 2H) , 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 8.1 Hz. 2H) , 8.22 (d, J= 8.1 Hz, 1H) , 13.2 (amplio, 1H) . APCI-EM (m/z) ; 419 [M+H] + Ejemplo 142: Diclorhidrato de (E) -4- [ (piperidin-4-il) carbonil] -1- {4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] enzoil}piperazina (Compuesto 142) Se disuelven 200 mi de metanol, el producto obtenido utilizando el diclorhidrato del Compuesto 18 (200 mg, 0.49 mmoles) , éster terbutílico del ácido isonipecótico (122 mg, 0.49 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (86 mg, 0.64 mmoles), clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (132 mg, 0.69 mmoles) y N-metilmorfolina (0.1 mi, 0.98 mmoles) de una manera similar al Ejemplo 5, y la solución se agrega con 1.50 mi de una solución de 4 mol/1 de cloruro de hidrógeno-metanol , seguido por calentamiento bajo reflujo a 60°C durante 30 minutos. La - 156 - mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, y el residuo se cristaliza a partir de acetona para obtener Compuesto 142 (0.09 mg, 41%) . RMN-Hl (270 MHz, DMS0-d6) d 1.76 (amplio, 6H) , 2.94 (amplio, 2H) , 3.25-3.63 (m, 9H) , 7.22 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J" = 7.4, 7.4 Hz, 1H) , 7.46 (d, J= 8.2 Hz, 2H) , 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.55 (d. J = 16.8 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 7.81 (d. J = 8.2 Hz , 2H) , 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 8.56 (amplio, 1H) , 8.83 (amplio, 1H, ) . ESI-EM (m/z) ; 444 [M+H] + Ejemplo 143: (E) -4- [ (l-metilpiperidin-4 -il) carbonil] -1- {4 [2-(lH-indazol-3 -il) inil] benzoil) piperazina (Compuesto 143) De una manera similar al Ejemplo 5, se obtiene el Compuesto 143 (0.02 mg, 9%) utilizando el diclorhidrato del Compuesto 18 (200 mg, 0.49 mmoles) , ácido l-metilpiperidin-4-carboxilico (70 mg, 0.49 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (86 mg, 0.64 mmoles), clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (132 mg, 0.69 mmoles) y N-metilmorfolina (0.10 mi, 0.98.mmoles) . RMN-XH (270 MHz, DMS0-d6) d 1.58-1.59 (m, 4H) , 1.91 (amplio, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 2.76-2.80 (m, 2H) , 3.51 (amplio, 9H) , 7.22 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 16.6 Hz-, 1H) , 7.80 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 8.21 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 13.2 (amplio, 1H) . ESI-E (m/z) ; 458 [M+H] + Ejemplo 144: Diclorhidrato de (E) -4- [N,N-di (2-hidroxietil) aminoacetil] -1- {4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] enzoil}piperazina (Compuesto 144) Se purifica por cromatografía en columna C-18 (agua/metanol = 67/33) el producto crudo obtenido utilizando el diclorhidrato del Compuesto 18 (150 mg, 0.370 mmoles) , N-metilmorfolina (0.0812 mi, 0.740 mmoles), clorhidrato de 1-etil-3- (3 -dimetilaminopropil) carbodiimida (99.3 mg, 0.370 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (64.9 mg, 0.481 mmoles) y ácido di (hidroxietil) aminoacético (60.4 mg, 0.370 mmoles) de una manera similar al Ejemplo 5, seguido por tratamiento con 0.775 mi de una solución de 10% de cloruro de hidrógeno-metanol y al triturar el acetato de etilo para obtener el compuesto 144 (43.5 mg, 21%). RM -Hi (270 MHz, DMS0-de) d 2.72-7.76 (m amplio, 2H) , 3.20-3.25 (m amplio, 4H) , 3.22-3.26 (m amplio, 4H) , 3.60-3.80 (amplio, 8H) , 7.21 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.49 (d, J= 7.8 Hz, 2H) , 7.54 (d, J = 18.6 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 7.65 (d. J = 18.6 Hz , 1H) , 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 8.20 (d, J= 9.4 Hz, 1H) , 8.94 (s amplio, 1H) . ESI-EM (m/z); 417 [M-C2H402] + Ejemplo 145: (E) -4- [ (l-metilpirrolidin-2-il) carbonil] -l-{4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoil}piperazina (Compuesto 145) De una manera similar a la etapa 1 del Ejemplo 1, se obtiene el Compuesto 145 (97 mg, 87%) utilizando el compuesto 18 (83 mg, 0.25 mmoles), N-metilprolina monohidratada (44 mg, 0.30 mmoles), l-hidroxibenzotriazol monohidratado (110 mg, 0.83 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3 -dimetilaminopropil) -carbodiimida (160 mg, 0.85 mmoles) y N-metilmorfolina (0.12 mi, 1.10 mmoles) . RM -1!. (270 MHz, CDC13) d 1.75-2.31 (m, 6H) , 2.38 (s, 3H) , 3.16-3.22 (m, 1H) , 3.30-4.00 (m, 8H) , 7.21-7.28 (m, 1H) , 7.36-7.42 (m, 1H) , 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.50-7.52 (m, 3H) , 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H) . APCI-EM (m/z) ; 444 [M+H] + Ejemplo 146: (E) -4- [ (4-metilmorfolin-2-il) carbonil] -1- {4- [2-(lH-indazol-3 -il) vinil] benzoiljpiperazina (Compuesto 146) De una manera similar a la etapa 1 del Ejemplo 1, se obtiene el Compuesto 146 (60 mg, 52%) utilizando el compuesto 18 (100 mg, 0.25 mmoles), clorhidrato del ácido 4-metilmorfolina-2-carboxílico (56 mg, 0.30 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (56 mg, 0.40 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3 -dimetilaminopropil) -carbodiimida (82 mg, 0.43 mmoles) y N-metilmorfolina (0.16 mi, 1.4 mmoles) . RMN^H (270 MHz, CDC13 ) d 2.17-2.27 (m, 1H) , 2.35-2.44 (m, 4H) , 2.67 (d amplio, J = 11.4 Hz , 1H) , 2.90 (d amplio, J = 11.8 Hz, 1H) , 3.30-4.00 (m, 10H) , 4.25-4.28 (m, 1H) , 7.21-7.28 (m, 1H) , 7.36-7.51 (m, 6H) , 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H) . APCI-EM (m/z) : 460 [M+H] + Ejemplo 147: (E) -4-hidroxi-l- {4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoil}piperazina (Compuesto 147) Se disuelve el compuesto 18 (0.35 g, 1.1 mmol) en 2.1 mi de metanol y se agrega con una solución de peróxido de hidrógeno 31% (0.13 g, 1.1 mol) seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se agrega con sulfito ácido de sodio (0.1 g, 0.96 mmoles) y después los cristales depositados se separan por filtración después de confirmar la desaparición de peróxido de hidrógeno utilizando un papel de almidón con yoduro de potasio. El solvente del filtrado se evapora bajo presión reducida, el producto crudo se purifica por cromatografía preparativa en gel de sílice (gel de sílice unida químicamente y modificada con amino Chromatorex (marca comercial registrada) NH, Fuji Silysia Chemical Ltd., metanol/cloroformo = 1/9] para obtener el compuesto 147 (57 mg, 15%) . MN-1!! (270 MHz , DMSO-d6) d 2.44-2.52 (m, 4H) , 2.95-3.29 (m amplio, 4H) , 7.28 (t amplio, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.44-7.50 (m, 3H) , 7.60 (d, J = 16.7 Hz , 1H) , 7.61-7.63 (m, 1H) , 7.70 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 13.1-13.4 (m, 1H) . APCI-EM (m/z) ; 349 [M+H] +.
Ejemplo 148: (E) -1- { 4 - [2- ( lH-indazol-3 -il) vinil] benzoil} -4 - (terbutiloxicarbonilamino) iperazina (Compuesto 148) De una manera similar a la etapa 1 del Ejemplo 1, se obtiene el Compuesto 148 (97 mg, 87%) utilizando ácido (E) -4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzoico (66 mg, 0.25 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, 1- (terbutiloxicarbonilamino) -piperazina (60 mg, 0.30 mmoles) que se obtiene de una manera similar al método descrito en W098/35951, 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (44 mg, 0.32 mmoles), clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (71 mg, 0.35 mmoles) y N-metilmorfolina (55 µ?, 0.50 mmoles). RMN-hi (270 MHz, DMS0-de) d 1.39 (s, 9H) , 2.66-2.82 (m, 4H) , 3.30-3.72 (m, 4H) , 7.22 (t amplio, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.38-7.43 (m, 3H) , 7.54 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 13.2 (s amplio, 1H) . APCI-EM (m/z) ; 448 [M+H] + Ejemplo 149; (E) -1- {4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoil} -4-aminopiperazina (Compuesto 149) De una manera similar al ejemplo 18, se obtiene el ejemplo 149 (28 mg, 42%) utilizando el compuesto 148 (85 mg, 0.19 mmoles), 0.19 mi de metanol y 0.38 mi de una solución 10% de cloruro de hidrógeno/metanol . RMN-^H (270 MHz, CDC13) d 2.46-2.82 (ra, 4H) , 3.40-4.00 (m, 4H) , 7.22-7.27 (m, 1H) , 7.37-7.48 (m, 4H) , 7.51 (s, 2H) , 7.59 (d amplio, J = 8.1 Hz , 2H) , 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 10.8-12.0 (m, 1H) . APCI-EM (p?/?) ; 348 [M+H]+. Ejemplo 150: (E) -1- {4- [2- (lH-indazol-3 -il) inil] benzoil} -4- (morfolinocarbonilamino) iperazina (Compuesto 150) De una manera similar a la etapa 1 del ejemplo 1, se obtiene el compuesto 150 (87 mg, 74%) utilizando ácido (E) -4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzoico (68 mg, 0.26 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, 1-morfolinocarbonilamino-piperazina (65 mg, 0.30 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (46 mg, 0.33 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (68 mg, 0.35 mmoles) y N-metilmorfolina (56 µ?, 0.51 mmoles). RM -1!! (270 MHz, CD3OD) d 2.69-2.95 (m, 4H) , 3.35-3.39 (m, 4H) , 3.62-3.86 (m, 8H) , 7.22-7.28 (m, 1H) , 7.40-7.47 (m, 3H) , 7.53-7.57 (m, 3H) , 7.75 (d amplio, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H) . APCI-EM (m/z) ; 461 [M+H] + Ejemplo 151: (E) -3-amino-4- { [4- (2- (lH-indazol-3-il) inil) benzoil] piperazin-l-il} -3 -ciclobuteno-l, 2-diona (Compuesto 151) Etapa 1 Se disuelve en 9.9 mi de metanol (E) -1- {4- [2- (1H-indazol-3-il) inil] benzoil }piperazina (1.0 g, 2.5 mmoles) que se obtiene en el ejemplo 18 y la solución se agrega con 3,4-diisopropoxi-3-ciclobuteno-l, 2-diona (0.69 g, 3.5 mmoles) y trietilamina (0.69 mi, 4.9 mmoles), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 13 horas . La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el producto crudo se agrega con etanol, seguido por agitación. Él cristal depositado se recolecta por filtración para obtener (E)-3-{4- [4- (2- (lH-indazol-3-il) vinil) benzoil] piperazin-l-il } -4-isopropoxi-3-ciclobuten-l , 2-diona (0.94 g, 81%). Etapa 2 Se disuelve en 0.74 mi de metanol y 0.5 mi de DMF la (E) -3- {4- [4- (2- (lH-indazol-3-il) vinil) benzoil] piperazin-l-il} -4-isopropoxi-3 -ciclobuten-1 , 2-diona (87 mg, 0.19 mmoles) que se obtiene en la etapa 1 y la solución se agrega con cloruro de amonio (100 mg, 1.9 mmoles) y trietilamina (0.26 mi, 1.9 mmoles), seguido por agitación a 50°C durante 4 horas. La reacción se detiene por adición de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la mezcla de reacción se extrae con cloroformo (100 mi x 2) . La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después el solvente se evapora bajo presión reducida. El producto crudo se cristaliza a partir de 5 mi de metanol para obtener el compuesto 151 (16.3 mg, 21%) . R -1!. (270 MHz, DMSO-ds) d 3.45-3.90 (m, 8H) , 7.22 (t amplio, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.41 (t amplio, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 16.7 Hz , 1H) , 7.75 (s amplio, 2H) , 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 13.2 (s amplio, 1H) . APCI-EM (m/z) ; 426 [M+H] " Ejemplo 152: (E) -3-metilamino-4- { [4- (2- (lH-indazol-3-il) vinil) benzoil] piperazin-l-il} -3-ciclobuten-l, 2-diona (Compuesto 152) De una manera similar a la etapa 2 del ejemplo 151 se obtiene el compuesto 152 (112 mg, 100%) utilizando (E)-3-{4- [4- (2- (lH-indazol-3-il) inil) benzoil] piperazin-l-il} -4-isopropoxi-3-ciclobutan-l, 2-diona (120 mg, 0.25 mmoles) que se obtiene en la etapa 1 del ejemplo 151, una solución 40% de metilamina-metanol (0.16 mi, 1.9 mmoles) y 0.99 mi de DMF. R -^-H (270 MHz , DMSO-d6) d 3.18 (s, 3H) , 3.50-3.82 (m, 8H) , 7.19-7.24 (m, 1H) , 7.37-7.43 (m, 1H) , 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 16.9 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 16.9 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H) . APCI-EM (m/z); 442 [M+H] + Ejemplo 153: (E) -3-dimetilamino-4- { [4- (2- (lH-indazol-3-il) inil) benzoil] piperazin-l-il} -3-ciclobuten-l, 2-diona (Compuesto 153) De una manera similar a la etapa 2 del ejemplo 151, se obtiene el compuesto 153 (94 mg, 87%) utilizando (E)-3-{4- [4- (2- (lH-indazol-3-il) inil) benzoil] iperazin-l-il } -4-isopropoxi-3-ciclobuten-l , 2-diona (110 mg, 0.24 ramoles) que se obtiene en la etapa 1 del ejemplo 151, una solución de 2.0 mol/1 de dimetilamina-metanol (0.90 mi, 1.8 mmoles) y 0.95 mi de D F. RMN-^H (270 MHz , DMS0-d6) d 3.17 (s, 6H) , 3.48-3.85 (m, 8H) , 7.20-7.25 (m, 1H) , 7.38-7.44 (m, 1H) , 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 16.6 Hz , 1H) , 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 13.2 (s amplio, 1H) . APCI-EM (m/z) , 456 [M+H]+. Ejemplo 154: (E) -3- (pirrolidin-l-il) -4- { [4- (2- (lH-indazol-3-il) inil) benzoil] piperazin-l-il} -3 -ciclobuten-1, 2-diona (Compuesto 154) De una manera similar a la etapa 2 del ejemplo 151, se obtiene el compuesto 154 (97 mg, 93%) utilizando (E)-3-{4- [4- (2- (lH-indazol-3-il) inil) benzoil] piperazin-l-il} -4-isopropoxi-3-ciclobuten-l , 2-diona (100 mg, 0.22 mmoles) que se obtiene en la etapa 1 del ejemplo 151, pirrolidina (0.14 mi, 1.6 mmoles) y 0.86 mi de DMF. RMN-^-H (270 MHz, DMSO-d6) d 1.84-1.89 (m, 4H) , 3.49-3.91 (m, 12H) , 7.19-7.25 (m, 1H) , 7.38-7.43 (m, 1H) , 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 9.9 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 13.2 (s amplio, 1H) .
APCI-E (m/z) ; 482 [M+H] + Ejemplo 155: (E) -3 -piperidin-4 - { [4- (2- (lH-indazol-3-il) vinil) benzoil] piperazin-l-il} -3-ciclobuten-l, 2-diona (Compuesto 155) De una manera similar a la etapa 2 del ejemplo 151, se obtiene el compuesto 155 (93 rag, 87%) utilizando (E)-3-{4- [4- (2- (lH-indazol-3-il) inil) benzoil] piperazin-l-il } -4-isopropoxi-3- ciclobuten-1 , 2-diona (100 mg, 0.22 mmoles) que se obtiene en la etapa 1 del ejemplo 151, piperidina (0.16 mi, 1.6 mmoles) y 0.86 mi de DMF. RM -^-H (270 MHz , DMS0-de) d 1.57-1.65 (m, SE), 3.47-3.85 (m, 12H) , 7.20-7.25 (m, 1H) , 7.38-7.43 (m, 1H) , 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 16.7 Hz , 1H) , 7.57 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 16.7 Hz , 1H) , 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 13.2 (s amplio, 1H) . APCI-EM (m/z); 496 [M+H] + Ejemplo 156: (E) - -morfolin-4- { [4- (2- (lH-indazol-3-il) inil) benzoil] piperazin-l~il } -3-ciclobuten-l, 2-diona (Compuesto 156) De una manera similar a la etapa 2 del ejemplo 151, se obtiene el compuesto 156 (79 mg, 74%) utilizando (E)-3-{4- [4- (2- (lH-indazol-3-il) vinil) benzoil] piperazin-l-il) -4-isopropoxi -3- ciclobuten-1 , 2-diona (100 mg, 0.21 mmoles) que se obtiene en la etapa 1 del ejemplo 151, morfolina (0.14 mi, 1.6 mmoles) y 0.86 mi de DMF.
RMN-^-H (270 MHz , DMSO-ds) d 3.57-3.83 (m, 16H) , 7.19-7.25 (m, 1H) , 7.37-7.43 (m, 1H) , 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 8.2 Hz , 2H) , 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H) . APCI-EM (m/z) ; 498 [ +H] + Ejemplo 157: (E) -3- (4 -metilpiperazin-l-il) -4- { [4- (2- (1H-indazol-3-il) inil) benzoil] piperazin-l-il} -3-ciclobuten-l , 2-diona (Compuesto 157) De una manera similar a la etapa 2 del ejemplo 151 se obtiene el compuesto 157 (49 mg, 45%) utilizando (E)-3-{4-[4- (2- (lH-indazol-3-il) inil) benzoil] piperazin-l-il} -4-isopropoxi-3-ciclobuten-l , 2-diona (100 mg, 0.21 mmoles) que se obtiene en la etapa 1 del ejemplo 151 y N-metilpiperazina (0.18 ml, 1.6 mmoles) y 0.86 ml de DMF. RMN^H (270 MHz , DMS0-ds) d 2.20 (s, 3H) , 2.38-2.42 (m, 4H) , 3.52-3.82 (m, 12H) , 7.19-7.25 (ra, 1H) , 7.37-7.43 (m, 1H) , 7.46 (d, J = 8.1 Hz , 2H) , 7.55 (d, J = 16.9 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 16.9 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 8.21 (d, J = 8.2 Hz , 1H) . APCI-EM (m/z); 511 [M+H] + Ejemplo 158: (R) - (E) -1- {4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] benzoil} -3-aminopirrolidina (Compuesto 158) Se disuelve en 1.5 ml de metanol el producto que se obtiene utilizando ácido (E) -4- [2- (lH-indazol-3-il) vinil] benzoico (700 mg, 2.65 mmoles) que se obtiene eri la etapa 6 del ejemplo 1, (R) - (pirrolidin-3-il) carbamato de terbutilo (740 mg, 3.98 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohid atado (470 mg, 3.46 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (710 mg, 3.72 mmoles) y N-metilmorfolina (0.608 ral, 5.32 mmoles) de una manera similar al ejemplo 5, y la solución se agrega con 1.50 mi de una solución 4 mol/1 de cloruro de hidrógeno en metanol, seguido por calentamiento bajo reflujo a 60°C durante 60 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, el residuo se agrega con una solución saturada de carbonato de potasio acuoso y acetato de etilo y se extrae . El producto crudo se cristaliza a partir de acetato de etilo para obtener el compuesto 158 (506 mg, 58%) . RMN-^-H (270 MHz , DMSO-d6) d 1.59-1.99 (m, 4H) , 3.08- 3.18 (m, 1H) , 3.67-3.78 (m, 4H) , 7.22 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H) , 7.51-7.57 (m, 4H) , 7.64 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 13.2 (s amplio, 1H) . APCI-EM (ra/z) ; 333 [M+H] + Ejemplo 159: (S) - (E) -1- {4- [2- (lH-indazol-3 -il) inil] benzoil} -3-aminopixrolidina (Compuesto 159) Se disuelve en 1.5 mi de metanol el producto que se obtiene utilizando el ácido (E) -4- [2- (lH-indazol-3-il) inil] enzoico (700 mg, 2.65 mmoles) que se obtiene en la etapa 6 del ejemplo 1, éster terbutílico del ácido (S) -(pirrolidin-3 -il) carbámico (740 g, 3.98 mmoles) , 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (470 mg, 3.46 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (710 mg, 3.72 mmoles) y N-metilmorfolina (0.608 mi, 5.32 mmoles) de una manera similar al ejemplo 5, y la solución se agrega con 1.50 mi de una solución de 4 mol/1 de cloruro de hidrógeno-metanol , seguido por calentamiento bajo reflujo a 60°C durante 60 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se agrega con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y acetato de etilo seguido por extracción. El producto crudo se cristaliza a partir de acetona para obtener el compuesto 159 (190 mg, 22%) . R -^-H (270 MHz, DMSO-d6) d 1.50-1.99 (m, 4H) , 3.08-3.18 (m, 1H) , 3.67-3.78 (m, 4H) , 7.22 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H) , 7.51-7.57 (m, 4H) , 7.64 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 8.2 Hz , 2H) , 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 13.2 (s amplio, 1H) . APCI-EM (m/z) ; 333 [M+H] + Ejemplo 160: Ejemplo de Preparación (Tableta) Se prepara de una manera convencional una tableta que tiene la siguiente formulación: Compuesto 2 5 mg Lactosa 60 mg Almidón de papa 30 mg Poli (alcohol vinílico) 2 mg Estearato de magnesio 1 mg Pigmento de alquitrán cantidades en trazas Aplicabilidad Industrial La presente invención proporciona derivados de indazol o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos los cuales tienen actividades antitumorales o similares . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un derivado de indazol caracterizado porque está representado por la fórmula (I) [en donde R1 representa CONRlaRlb (en donde Rla y Rlb pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido o un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, o Rla y Rlb se combinan juntos con el átomo de nitrógeno adyacente al mismo para formar un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido) o NRlcRld en donde Rlc representa alquilsulfonilo inferior sustituido o no sustituido o arilsulfonilo sustituido o no sustituido y Rld representa un átomo de hidrógeno o alquilo inferior sustituido o no sustituido) , y R2 representa un átomo de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alcoxi inferior sustituido o no sustituido, alcanoilo inferior sustituido o no sustituido, CONR2aR2 en donde R2a y R2b pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido o un grupo heterociclico sustituido o no sustituido, o R2a y R2b se combinan juntos con un átomo de nitrógeno adyacentes a los mismos para formar un grupo heterociclico sustituido o no sustituido) , o NRcR2d (en donde R2c y R2d pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alcanoilo inferior sustituido o no sustituido, aroilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo inferior sustituido o no sustituido o arilsulfonilo sustituido o no sustituido)], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado por R1 es C0NRlaRlb (en donde Rla y Rlb tienen los mismos significados que en lo definido en lo anterior, respectivamente) y R2 es un átomo de hidrógeno o un alcoxi inferior sustituido o no sustituido.
  3. 3. El derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es NRlcRld (en donde Rlc y R tienen los mismos significados que en lo definido en lo anterior, respectivamente) y R2 es alcoxi inferior sustituido o no sustituido.
  4. 4. El derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es CONRlaRlb (en donde Rla y Rlb tienen los mismos significados a lo definido en lo anterior, respectivamente) y R2 es halógeno o alquilo inferior sustituido o no sustituido.
  5. 5. El derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es RlcRld (en donde Rlc y Rld tienen los mismos significados a lo definido en lo anterior, respectivamente) y R2 es un átomo de hidrógeno.
  6. 6. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende, como un ingrediente activo, el derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
  7. 7. Un agente antitumoral caracterizado porque comprende como un ingrediente activo, el derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
  8. 8. Un agente terapéutico para tumores hematopoyéticos caracterizado porque comprende, como un ingrediente activo, el derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ~¾ 5.
  9. 9. Un agente terapéutico para leucemia, caracterizado porque comprende como un ingrediente activo, el derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
  10. 10. Un agente terapéutico para mieloma o linfoma caracterizado porque comprende, como un ingrediente activo, el derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
  11. 11. Un agente terapéutico para carcinoma sólido caracterizado porque comprende, como un ingrediente activo, el derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
  12. 12. Un agente terapéutico para cáncer derivado de cáncer mamario, cáncer del cuerpo uterino, cáncer de cuello uterino, cáncer prostático, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer gástrico, cáncer esofágico, cáncer hepático, cáncer del tracto biliar, cáncer del colon, cáncer rectal, cáncer pancreático, cáncer pulmonar, cáncer de la cavidad bucal y faringe, osteosarcoma, melanoma o neoplasia en el cerebro, caracterizado porque comprende como un ingrediente activo, el derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
  13. 13. El uso del derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de de las reivindicaciones 1 a 5 para la elaboración de un agente antitumoral.
  14. 14. El uso del derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la elaboración de un agente terapéutico para el tumor hematopoyético .
  15. 15. El uso del derivado de indazol o la sal f rmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la elaboración de un agente terapéutico para leucemia.
  16. 16. El uso del derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la elaboración de un agente terapéutico para mieloma o linfoma.
  17. 17. El uso del derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la elaboración de un agente terapéutico para carcinoma sólido.
  18. 18. El uso del derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la elaboración de un agente terapéutico para cáncer derivado de cáncer mamario, cáncer del cuerpo uterino, cáncer de cuello uterino, cáncer prostático, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer gástrico, cáncer esofágico, cáncer hepático, cáncer del tracto biliar, cáncer del colon, cáncer rectal, cáncer pancreático, cáncer pulmonar, cáncer de la cavidad bucal y faringe, osteosarcoma, melanoma o neoplasia en el cerebro. RESUMEN DE LA INVENCIÓN presente invención proporciona un compuesto [en donde R1 representa CONRlaRlb (en donde Rla y Rlb pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido o un grupo heterociclico sustituido o no sustituido, o Rla y Rl se combinan juntos con el átomo de nitrógeno adyacente al mismo para formar un grupo heterociclico sustituido o no sustituido) o similar, R2 representa un átomo de hidrógeno, CONR2aR2b (en donde R2a y R2b pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido o un grupo heterociclico sustituido o no sustituido, o R2a y R2b se combinan juntos con un átomo de nitrógeno adyacentes a los mismos para formar un grupo heterociclico sustituido o no sustituido), NR2cR2d (en donde R2c ? R pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alcanoilo inferior sustituido o no sustituido, aroilo sustituido o no sustituido, heteroaroilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo inferior sustituido o no sustituido o arilsulfonilo inferior sustituido o no sustituido) o similar] .
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003076438A1 (en) 2002-03-13 2003-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
DK1485354T3 (da) 2002-03-13 2008-09-01 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfonylamino-derivater som nye inhibitorer af histandeacetylase
DK1485353T3 (da) 2002-03-13 2011-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Nye inhibitorer af histondeacetylase
KR20040090981A (ko) 2002-03-13 2004-10-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 신규한 히스톤 디아세틸라제 저해제로서의카보닐아미노-유도체
US7470717B2 (en) * 2003-07-30 2008-12-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Indazole derivatives
EP1781639B1 (en) 2004-07-28 2012-01-25 Janssen Pharmaceutica NV Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CA2596527C (en) 2005-01-27 2013-02-12 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Igf-1r inhibitors
EP1878737A4 (en) * 2005-04-28 2010-08-04 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd METHOD OF SYNTHESIZING INDAZOLE-3-YLMETHYLPHOSPHONIUM SALT
CA2605272C (en) 2005-05-18 2013-12-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
EP1943232B1 (en) * 2005-10-27 2011-05-18 Janssen Pharmaceutica NV Squaric acid derivatives as inhibitors of histone deacetylase
WO2007082878A1 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminophenyl derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
US8101616B2 (en) 2006-01-19 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
EP1981875B1 (en) 2006-01-19 2014-04-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl-alkyl-amino-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
AU2007206942B2 (en) 2006-01-19 2012-08-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
JPWO2008001885A1 (ja) 2006-06-30 2009-11-26 協和発酵キリン株式会社 Ａｂｌキナーゼ阻害剤
US20090209537A1 (en) * 2006-06-30 2009-08-20 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Aurora inhibitors
WO2008020606A1 (fr) * 2006-08-16 2008-02-21 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Agent anti-angiogénique
GB0619325D0 (en) 2006-09-30 2006-11-08 Univ Strathclyde New compounds
TW200901960A (en) 2007-03-05 2009-01-16 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pharmaceutical composition
CA2680122A1 (en) 2007-03-05 2008-09-18 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Pharmaceutical composition
WO2008114812A1 (ja) * 2007-03-19 2008-09-25 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Jak阻害剤
US20090325964A1 (en) * 2008-05-23 2009-12-31 Wyeth Piperazine Metabotropic Glutamate Receptor 5 (MGLUR5) Negative Allosteric Modulators For Anxiety/Depression
CN103804382A (zh) * 2012-11-05 2014-05-21 韩文毅 一类治疗湿疹的化合物及其用途
CN103804306A (zh) * 2012-11-12 2014-05-21 韩文毅 一类治疗糖尿病的化合物及其用途
GB201511382D0 (en) 2015-06-29 2015-08-12 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
MA42953A (fr) 2015-09-22 2018-08-01 Graybug Vision Inc Composés et compositions pour le traitement de troubles oculaires
JP7217022B2 (ja) 2017-03-23 2023-02-02 グレイバグ ビジョン インコーポレイテッド 眼障害の治療のための薬物及び組成物
MX2019013363A (es) 2017-05-10 2020-01-13 Graybug Vision Inc Microparticulas de liberacion extendida y suspensiones de las mismas para terapia medica.
WO2019051396A1 (en) * 2017-09-08 2019-03-14 President And Fellows Of Harvard College SMALL MOLECULE INHIBITORS OF EBOLA VIRUSES AND LASSA FEVER, AND METHODS OF USE THEREOF
MX2021000657A (es) * 2018-07-23 2021-05-12 Celgene Quanticel Res Inc Proceso para la preparacion de inhibidor de bromodominio.

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0232059A (ja) * 1988-07-18 1990-02-01 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd インダゾール誘導体
TWI262914B (en) * 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
PE20010306A1 (es) * 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
US6632815B2 (en) 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
US7238853B2 (en) 2000-07-14 2007-07-03 Unicrop Ltd Molecular mechanisms for gene containment in plants
US20050009876A1 (en) 2000-07-31 2005-01-13 Bhagwat Shripad S. Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith
US7211594B2 (en) 2000-07-31 2007-05-01 Signal Pharmaceuticals, Llc Indazole compounds and compositions thereof as JNK inhibitors and for the treatment of diseases associated therewith
US6897231B2 (en) 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
JP4535680B2 (ja) 2001-04-16 2010-09-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 新規１ｈ−インダゾール化合物
TW200406385A (en) 2002-05-31 2004-05-01 Eisai Co Ltd Pyrazole compound and pharmaceutical composition containing the same
JPWO2004050088A1 (ja) * 2002-12-03 2006-03-30 協和醗酵工業株式会社 Ｊｎｋ阻害剤
US7470717B2 (en) * 2003-07-30 2008-12-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Indazole derivatives

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