MXPA05010172A - Administracion del virus de la enfermedad de newclastle. - Google Patents

Abstract

Un sujeto mamifero que tiene un tumor es tratado por medio de un metodo que comprende administrar una cantidad efectiva de un Virus de la Enfermedad de Newcastle, en donde el virus se administra al sujeto en uno o mas ciclos, y al menos un ciclo que comprende administrar secuencialmente una o mas dosis iniciales de 1.8 X 1010 PFU a 4.8 X 1010 PFU del virus por metro cuadrado de area superficial del paciente seguido por la administracion de una o mas dosis subsecuentes de 2.4 X 1010 PFU a 1.2 X 1011 PFU del virus por metro cuadrado de area superficial del paciente.

Description

ADMINISTRACIÓN DEL VIRUS DE LA ENFERMEDAD DE NEWCASTLE ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La administración de una dosis desensibilizante de un virus oncolítico antes de dosis subsecuentes, más altas se describe en la Publicación de Patente WO 00/62735 (páginas 35-36) . Véase también Pécora y colaboradores, J. Clin. Oncol. (Mayo 2002) 20 (9) : 2251-2266 ; y Bergsland y colaboradores, J. Clin. Oncol. (Mayo 2002) 20 (9) : 2220-2222. La administración de virus oncolíticos mediante el uso de una bomba intravenosa, bomba de jeringa, goteo intravenoso o inyección lenta durante el curso de 4 minutos a 24 horas, por ejemplo durante el curso de 20 a 60 minutos, se describe en la Publicación de Patente WO 00/62735 (página 36, líneas 16-19) .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona un método para tratar a un sujeto mamífero que tiene un tumor, que comprende administrar al sujeto una cantidad de un virus de la enfermedad de Newcastle que es efectiva para tratar al sujeto, en donde el virus se administra al sujeto en uno o más ciclos; y al menos un ciclo comprende administrar secuencraímente una o más dosis iniciales de 1.8 X 1010 PFU a 4.8 X 1010 PFU del virus por metro cuadrado de área superficial del paciente seguido por la administración de una o más dosis subsecuentes de 2.4 X 1010 PFU a 1.2 X 1011 PFU del virus por metro cuadrado de área superficial del paciente . Esta invención se basa en el descubrimiento que el Virus de la Enfermedad de Ne castle se puede administrar exitosamente en un régimen de administración con una alta dosis inicial, por ejemplo, 2.4 X 1010 PFU/m2.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se utiliza en este texto, el término de transición "que comprende" es abierto. Una reivindicación que utiliza este término puede contener elementos además de aquellos citados en esta reivindicación. De esta manera, por ejemplo, las reivindicaciones pueden versar sobre regímenes de tratamiento que también incluyen otros agentes terapéuticos o dosis de virus terapéuticos que no están citados específicamente en las mismas, siempre y cuando estén presentes los elementos citados o sus equivalentes. Como se utiliza en este texto, "NDV" es una abreviación en inglés del Virus de la Enfermedad de Newcastle. Como se utiliza en este texto, VDLT" es una abreviación en inglés para la toxicidad limitante de la dosis. Como se utiliza en este texto, el término "unidad formadora de placas" (PFU, por sus siglas en inglés) significa una partícula infecciosa de virus. Como se utiliza en este texto, WBPFU" significa mil millones de PFUs . Como se utiliza en este texto, «pp" significa purificado en placa. De esta manera, por ejemplo, PPMK107 significa la cepa de virus de la Enfermedad de Newcastle purificada en placa MK107. Como se utiliza en este texto, uPFU/m2", la cual es una unidad estándar para expresar dosificaciones, significa PFUs por metro cuadrado de área superficial del paciente. Como se utiliza en este texto, el término virus "componente para la replicación" se refiere a un virus que produce progenie infecciosa en células cancerígenas . En una modalidad de esta invención, una o más dosis iniciales son dosis de desensibilización y una o más dosis subsecuentes son dosis intensificadas, ía cantidad de virus en cada dosis intensificada es más alta que la cantidad de virus en cada dosis de desensibilización. En una modalidad más especifica, una o más dosis de desensibilización son de aproximadamente 2.4 X 1010 PFU por metro cuadrado de área superficial del paciente y una o más dosis intensificadas son de aproximadamente 4.8 X 1010 PFU por metro cuadrado de área superficial del paciente. En otra modalidad de esta invención, una o más dosis iniciales son de 2.4 X 1010 PFU a 4.8 X 1010 PFU del virus por metro cuadrado de área superficial del paciente.

En otra modalidad de esta invención, las dosis subsecuentes son de 4.8 X 1010 PFU a 1.2 X 1011 PFU del virus por metro cuadrado de área superficial del paciente . De acuerdo con los métodos de esta invención, el Virus de la Enfermedad de Newcastle terapéutico, utilizado puede ser de virulencia baja (lentogénico) , moderada (mesogénico) o alta (velogénico) . El nivel de virulencia se determina de acuerdo con la prueba de Tiempo Promedio de Muerte en Huevos (MDT, por sus siglas en inglés) . (Alexander, "Capítulo 27: Newcastle Disease" en Laboratory Manual for the Isolation and Identification of Avian Pat ogens, 3- edición, Purchase y colaboradores, eds . (Kendall/Hunt , Iowa) , página 117) . Los virus se clasifican por la prueba MDT como lentogénicos (MDT >90 horas) ; mesogénicos (MDT de 60-90 horas) ; y velogénicos (MDT <60 horas) . De acuerdo con esta invención, se puede utilizar cualquier ruta o técnica convencional para administrar los virus a un sujeto. En una modalidad de esta invención, el virus se administra por la ruta sistémica, por ejemplo intravenosa. Para la administración intravenosa de un virus terapéutico de acuerdo con esta invención, el virus es preferiblemente una cepa mesogénica del Virus de la Enfermedad de Newcastle . Cuando el virus se administra por la ruta intravenosa, se ha descubierto que los efectos secundarios se pueden disminuir mediante la administración de fluidos por vía intravenosa después de la primera dosis inicial. Debido a que este efecto se basa en el volumen de los fluidos preferiblemente que en su composición específica, cualquier fluido convencional que sea adecuado para la administración intravenosa se puede administrar de acuerdo con esta invención. Generalmente, al menos un litro de fluidos es adecuado, aunque se prefieren 4 litros o más. Se ha descubierto que los efectos secundarios, indeseados se pueden disminuir al controlar la proporción a la cual se administra el virus. Cuando se administra una cepa mesogénica del Virus de la Enfermedad de Newcastle por la ruta intravenosa, es preferible que la dosis del virus se administre durante un período de tiempo de administración de hasta 24 horas; y la dosis se administre en una proporción de hasta 7.0 x 108 PFU por metro cuadrado de área superficial del paciente en cualquier período de tiempo de muestreo de diez minutos dentro del período de tiempo de administración. Más preferiblemente, la proporción a la cual se administra la „dosis es hasta 2.0 x 108 PFU por metro cuadrado de área superficial del paciente en cualquier período de tiempo de muestreo de diez minutos dentro del período de tiempo de administración. Generalmente, es conveniente seleccionar la proporción de administración de manera que el período de tiempo de administración sea al menos 1 hora. Todavía se observan generalmente algunos efectos secundarias cuando el período de tiempo de administración es al menos 3 horas . Es especialmente útil controlar la proporción a la cual se administra la primera dosis de desensibílización del virus. El sujeto que es tratado de acuerdo con esta invención puede ser ya sea un sujeto humano o un sujeto mamífero, no humano. De acuerdo con esta invención, cualquier tumor puede ser tratado, inclusive, pero no limitado a, los siguientes: cáncer rectal, cáncer pélvico, cáncer de colon, carcinoide, melanoma, cáncer ovárico, sarcoma, cáncer de la unión gastro-esofágica, cáncer gástrico, cáncer esofágico, cáncer hepático y cáncer cervical. Aunque la supervisión del tratamiento no es un aspecto esencial de la invención, existen técnicas para medir los efectos terapéuticos del tratamiento. Estas incluyen medir el tamaño del tumor después de la administración del virus y una disminución en el tamaño del tumor es un resultado positivo. La invención será mejor entendida por referencia a los siguientes ejemplos, los cuales ilustran, pero no limitan, la invención descrita en este texto. En los siguientes ejemplos, el DV utilizado fue una versión atenuada (mesogénica) , purificada en placas triples de la cepa MK107 del Virus de la Enfermedad de Newcastle, descrita más completamente en la Publicación de Patente Internacional O 00/62735, publicada el 26 Octubre de 2000 (Pro-Virus, Inc.) . El documento completo de la Publicación de Patente WO 00/62735 se incorpora en este texto por este acto a manera de referencia.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Métodos Programa de Dosificación y Cantidades de las Dosis : Cursos 1-6 Para los primeros 2 cursos, se administraron seis dosis a pacientes con cáncer durante un periodo de tiempo de 2 semanas seguido por una semana sin el tratamiento con DV durante un ciclo de 21 días. Programa : Dosis 1 Dia 0 Administrada durante 3 horas mediante la infusión intravenosa Dosis 2 Día 3 Administrada durante 1 hora mediante la infusión intravenosa Dosis 3 Día 7 Administrada durante 1 hora mediante la infusión intravenosa Dosis 4 Día 9 Administrada durante 1 hora mediante la infusión intravenosa Dosis 5 Día 11 Administrada durante 1 hora mediante la infusión intravenosa Dosis 6 Día 14 Administrada durante 1 hora mediante la infusión intravenosa Para los siguientes 4 cursos, se administraron seis dosis a pacientes con cáncer durante un periodo de tiempo de 2 semanas seguido por una semana sin el tratamiento con DV durante un ciclo de 21 días.

Programa : Dosis 1 Día 0 Administrada durante 1 hora mediante la infusión intravenosa Dosis 2 Día 2 Administrada durante 1 hora mediante la infusión intravenosa Dosis 3 Día 4 Administrada durante 1 hora mediante la infusión intravenosa Dosis 4 Día 7 Administrada durante 1 hora mediante la infusión intravenosa Dosis 5 Día 9 Administrada durante 1 hora mediante la infusión intravenosa Dosis 6 Día 11 Administrada durante 1 hora mediante la infusión intravenosa Cursos 7+ Comenzando con el 7- curso de DV, los cursos subsecuentes consistieron de únicamente 3 dosis administradas en una semana seguido por 3 semanas sin recibir el NDV antes de comenzar el siguiente curso durante un curso de 4 semanas .

Dosis 1 Día 0 Administrada durante 1 hora mediante la infusión intravenosa Dosis 2 Día 2 Administrada durante 1 hora mediante la infusión intravenosa Dosis 3 Día 4 Administrada durante 1 hora mediante la infusión intravenosa Cantidades de las Dosis por Grupo: Grupo # # de Pacientes Dosis 1 Dosis 2-6 [para los (mil cursos 1-6] Dosis OR millones 2-3 [para los cursos de PFU/m2 7 o mayores] 1 3 12 24 2 6 24 48 3 3 24 96 4 4 pacientes 24 120 tratados hasta la fecha (serán inscritos hasta 6) En este experimento, la dosis 1 no fue intensificada a más de 24 mil millones de PFU/m2 debido a la hipotensión asintomática y fiebre moderada observadas a esta dosis en pacientes del grupo 2. Sin embargo, una dosis inicial tan alta como 48 mil millones de PFU/m2 se puede administrar en un entorno de hospital debido a que un hospital puede proporcionar un manejo adecuado de la hipotención sintomática, anticipada y la fiebre con esta dosis inicial .

Antes de la primera dosis del primer curso : Se administró acetaminofeno (650 mg) inmediatamente antes de la dosificación. Comenzando con el paciente 2304 (último paciente del grupo #3) , se administró una dosis de ibuprofeno adicional (400 mg) inmediatamente antes de la dosis 1 para el control profiláctico, adicional de la fiebre. Comenzando con el paciente 2201 (primer paciente del grupo #2) , también se administró una dosis intravenosa de ondansetron (8 mg) inmediatamente antes de la dosificación para el control profiláctico de las náuseas.

Después de su primera dosis del primer curso : Se administró acetaminofeno (650 mg) en 4 , 8 y 12 horas después de la dosificación. Se administró ibuprofeno (400 mg) en 6, 12, 18, 24 horas después de la dosificación. Se administró ondansetron (8 mg) en 12 ? 24 horas después de la dosificación. Los pacientes se mantuvieron en el hospital durante toda la noche para la supervisión y se administraron fluidos i.v. a 200 cc/h durante 24 horas, iniciando cuando se administraron las pre-medicaciones . Para el día después de la descarga, se administró otro litro de fluidos i.v. en el hogar.

Antes de la segunda dosis del primer curso: Se administró acetaminofeno (650 mg) inmediatamente antes de la dosificación. Comenzando con el paciente 2201, se administró Dolasetron IV (100 mg) inmediatamente antes de la dosificación. Comenzando con el paciente 2304, también se administró ibuprofeno (400 mg) inmediatamente antes de la dosificación.

Después de la segunda dosis del primer curso: Se administró acetaminofeno (650 mg) en 4 , 8 y 12 horas después de la dosificación. Se administró ibuprofeno (400 mg) en 6, 12, 18, 24 horas después de la dosificación. A los pacientes se administraron de 500 mi a 1 litro de fluidos i.v. con la dosificación. Para cada uno de los siguientes 3 días, se administró otro litro de fluidos i.v. en el hogar.

A tes de cada dosis sucesiva del primer curso: Se administró acetaminofeno (650 mg) inmediatamente antes de la dosificación. Comenzando con el paciente 2304, también se administró ibuprofeno (400 mg) inmediatamente antes de la dosificación.

Después de cada dosis sucesiva del primer curso: Se administró acetaminofeno (650 mg) en 4, 8 y 12 horas después de la dosificación. Se administró ibuprofeno (400 mg) en 6, 12, 18, 24 horas después de la dosificación.

Descripción de los Pacientes Grupo 1 (12/24x5) Paciente 2101 (mujer de 59 años de edad con cáncer de colon) ; Enfermedad Estable durante 6+ meses Primera dosis administrada: 8-7-02 # de cursos recibidos : 8 Descripción: Después del tratamiento con DV, este paciente tuvo un fluido cístico incrementado en la pelvis asociado con su masa tumoral, pélvica, cística.

Todas las otras metástasis mostraron una reducción del tumor (pero no lo suficiente para llamarlo una respuesta) .

El fluido asociado con la masa pélvica se aspiró sin revelar evidencia de células malignas, únicamente material necrótico y células inflamatorias. El paciente tuvo una enfermedad estable durante 6 meses (después de recibir un total de 8 cursos de NDV) y luego tuvo evidencia de progreso del tumor (evidenciado por un crecimiento continuo de la masa pélvica, cística y la idronefrosis) .

Paciente 2102 (mujer de 63 años de edad con carcinoma maligno) ; Respuesta Radiográfica Menor; Progreso de la Respuesta Bioquímica Mayor; Ahora en estudio durante 8+ meses Primera dosis administrada: 22-7-02 # de cursos recibidos: 10+ Descripció : Este paciente tuvo síndrome de carcinoide (principalmente diarrea y fatiga con algo de bochorno) y estuvo en tratamiento con octreótido antes de iniciar el estudio con un control incompleto de la diarrea. Después de comenzar el tratamiento con el NDV, se observó que ella tenía: 1) Un mejoramiento sintomático, completo. Ella se retiró del tratamiento con octreótido y permaneció fuera durante 100 días sin signos de diarrea/bochorno. Su inyección de acción prolongada al regresar los síntomas en 100 días dio por resultado una liberación completa de los síntomas durante 114 días adicionales. 2) Una calda en 5HIAA. de 43% comparando los niveles previos al tratamiento de NDV con octreótido con los niveles posteriores al tratamiento de NDV mientras esta fuera del tratamiento con octreótido. 3) Una reducción >90% en su masa mesentérica (respuesta menor, total basada en cambios mínimos en el tamaño de sus metástasis hepáticas) Ella está aún en estudio.

Paciente 2103 (mujer de 40 años de edad con carcinoma ovárico, limítrofe con metástasis peritoneales) ; Enfermedad Estable durante 4 meses; luego progreso del tumor (3 nuevos nodulos tumorales) Primera dosis administrada: 29-7-02 # de cursos recibidos : 6 Descripción: Después del primer curso, el CA-125 mostró un declive de 50%.

Grupo 2 (24/48x5) ' Paciente 2201 (hombre de 61 años de edad con cáncer rectal) ; Respuesta parcial confirmada y progreso; en estudio ahora durante 7+ meses Primera dosis administrada: 19-8-02 ¿Aún en estudio? : Si # de cursos recibidos : 7+ Descripción: Después de la primera exploración de CT, se observó una reducción del tumor de 50%. El PR se confirmó en la segunda exploración. La tercera exploración mostró una reducción total de 75% en el tamaño del tumor a partir de una línea de referencia. Su CEA también mostró inicialmente una reducción de 70%.

Paciente 2202 (hombre de 35 años de edad con cáncer rectal y metástasis pélvicas) ; reducción de 50% en el tamaño del tumor (respuesta parcial) , aún en estudio Primera dosis administrada: -9-9-02 # de cursos recibidos : 5 Descripción: Este paciente desarrolló sepsis después de la dosis 1 del curso 1. Los cultivos de sangre mostraron viridans strep {Strep salivarius) . Este paciente, antes de la dosis 1, habla tenido una limpieza de dientes vigorosa, la cual es una fuente posible para la sepsis a partir de estas bacterias orales. Se mantuvieron el resto de sus dosis durante el curso 1. Después de responder a la terapia con antibióticos, el paciente comenzó nuevamente el tratamiento con DV. Durante el curso 2, desarrolló un empeoramiento de dolor ciático y se comenzó en una frecuencia alta de dosis altas de Dilaudid (hidromorfona) y no tomó ablandadores de deposición adecuados. Él desarrolló posteriormente una obstrucción del intestino delgado junto con una infección subsecuente por E. coli, que se cree que fue probablemente debido a un cuidado no aséptico de su ileostomia. El paciente ha desarrollado recientemente una fístula rectal, sometida a reparación quirúrgica. Las exploraciones subsecuentes después de 5 ciclos y antes de la cirugía mostraron una reducción de 50% en el tamaño de tumor total (respuesta parcial) y el paciente continúa en estudio.

Paciente 2203 inscrito pero nunca dosificado Paciente 2204 (hombre de 50 años de edad con cáncer de colon) ; estable durante 2 meses luego desarrolló progreso del tumor Primera dosis administrada: 7-10-02 # de cursos recibidos : 3 Paciente 2205 (hombre de 45 años de edad con carcinoide de la laringe) : Progreso de respuesta menor; ahora en estudio durante 5+ meses Primera dosis administrada: 21-10-02 # de cursos recibidos : 6+ Descripción: El tumor laríngeo del paciente disminuyó 30% de la línea de referencia después de 2 ciclos . Actualmente en espera de evaluación después de 6 ciclos .

Paciente 2206 (mujer de 56 años de edad con melanoma metastático de paso) : Progreso de respuesta parcial; en estudio ahora durante 4+ meses Primera dosis administrada: 28-10-02 # de cursos recibidos : 6+ Descripción: Este paciente tuvo >30 metástasis cutáneas de paso, las 10 más grandes que habían sido localizadas por su tamaño. Éstas mostraron una disminución ~67% en la suma de las áreas tumorales con algunas lesiones que retrocedieron completamente. De manera interesante, el paciente observa que el día después de la dosificación las lesiones se inflamaron (rojas) y esto se resolvió al siguiente día. El paciente se siente bien actualmente.

Paciente 2207 (hombre de 58 años de edad con cáncer de colon) : Recientemente completó 2 ciclos; aún en estudio Primera dosis administrada: 4-11-02 # de cursos recibidos : 6 Descripción: Él completó 6 ciclos de NDV sin incidentes y tuvo una enfermedad estable en su primera exploración.

Grupo 3 (24/96x5) Paciente 2301 (mujer de 67 años de edad con cáncer ovárico) : El tumor progresó después de 2 ciclos y el paciente se retiró del estudio. Primera dosis administrada: 18-11-02 # de cursos recibidos : 2 Paciente 2302 inscrito pero nunca tratado. Paciente 2303 (mu er de 45 años de edad con cáncer ovárico) : En estudio durante 3 meses con enfermedad estable . Primera dosis administrada: 2-12-02 # de cursos recibidos : 4+ Descripción: Durante su 3- dosis alta de 96 mil millones de PFU/m2, ella experimentó dolor de pecho severo con escalofríos e hipoxia asociada con escalofríos (3 de Enero de 2003, dosis 4 del ciclo 2) . El dolor se resolvió cuando se terminó la infusión. Ella también fue tratada con Demerol, nitropulverización y oxígeno. Para sus varias dosis siguientes, se le administró Benedrilo profiláctico, el tiempo de infusión se incrementó a 2 horas y no tuvo recurrencia posteriormente de estos efectos secundarios relacionados con la infusión. Actualmente ella no necesita pre- ratamiento con Benedrilo y el tiempo de infusión es 1 hora. Ella ha tenido una enfermedad estable hasta ahora durante 3+ meses.

Paciente 2304 (hombre de 45 años de edad con sarcoma de células redondas del muslo derecho y metástasis en el hueso pélvico). Recientemente completó 2 cursos. Evaluación pendiente. El requirió admisión para el control del dolor relacionado con sus metástasis en los huesos. Primera dosis administrada: 20-1-03 # de cursos recibidos : 2 Grupo 4 (24/120x5) Paciente 2401 (hombre de 62 años de edad con cáncer de la unión GE (gastro-esofágica) con metástasis hepáticas) . Recientemente completó 2 cursos. Él tuvo dolor en el hígado donde están localizadas las metástasis. Él también ha tenido vómito y apetito disminuido. Él ha requerido una hidratación progresiva intermitente en el hogar para la prevención de la deshidratacion. Evaluación pendiente. Primera dosis administrada: 03-2-03 # de cursos recibidos: 2 Paciente 2402 (mujer de 33 años de edad con cáncer cervical, recurrente) . Recientemente completó el primer curso y toleró bien el tratamiento. La fatiga suave y náusea fueron únicamente síntomas.

Primera dosis administrada: 17-2-03 # de cursos proporcionados: Im¬ paciente 2403 Paciente inscrito pero no tratado.

Paciente 2404 (hombre de 52 años de edad con cáncer de colon y metástasis hepáticas) . Este paciente ha completado recientemente el 1— curso del tratamiento con NDV y toleró bien los tratamientos solo con fatiga moderada y algo de emesis. Primera dosis administrada: 24-2-03 # de cursos proporcionados : 1 Paciente 2405 (mujer de 53 años de edad con cáncer de colon y metástasis hepáticas) . Este paciente inició recientemente su primer curso. Se observó fatiga moderada. Ella experimentó una reacción de infusión suave durante la 3-dosis que se resolvió con Benadrilo y un tiempo de infusión más prolongado. No se administró Benadrilo con la 5- dosis pero se mantuvo el tiempo de infusión más prolongado. Primera dosis administrada: 03-3-03 # de cursos proporcionados : 1

Claims (19)

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar a un sujeto mamífero que tiene un tumor, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad de un virus de la enfermedad de Newcastle que es efectiva para tratar al sujeto, en donde el virus se administra al sujeto en uno o más ciclos; al menos un ciclo comprende administrar secuencialmente una o más dosis iniciales de 1.8 X 1010 PFU a 4.8 X 1010 PFU del virus por metro cuadrado de área superficial del paciente seguido por la administración de una o más dosis subsecuentes de 2.4 X 1010 PFU a 1.2 X 1011 PFU del virus por metro cuadrado de área superficial del paciente .

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque una o más dosis iniciales son dosis de desensibilización y las dosis subsecuentes son dosis intensificadas, la cantidad del virus en cada dosis intensificada es más alta que la cantidad de virus en cada dosis de desensibilización.

3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque una o más dosis de desensibilización son de aproximadamente 2.4 X 1010 PFU por metro cuadrado de área superficial del paciente y una o más dosis intensificadas son de aproximadamente 4.8 X 1010 PFU por metro cuadrado de área superficial del paciente .

4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque una o más dosis iniciales son de 2.4 X 1010 PFU a 4.8 X 1010 PFU del virus por metro cuadrado de área superficial del paciente .

5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque una o más dosis subsecuentes son de 4.8 X 1010 PFU a 1.2 X 1011 PFU del virus por metro cuadrado de área superficial del paciente.

6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el virus es una cepa mesogénica del Virus de la Enfermedad de Newcastle .

7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el virus se administra por la ruta sistémica.

8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el virus se administra por la ruta intravenosa.

9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el virus administrado es una cepa mesogénica del Virus de la Enfermedad de Newcastle .

10. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la dosis de virus se administra durante un periodo de tiempo de administración de hasta 24 horas; y la dosis se administra en una proporción de hasta 7.0 x 108 PFU por metro cuadrado de área superficial del paciente en cualquier periodo de tiempo de muestreo de diez minutos dentro del periodo de tiempo de administración.

11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la proporción es hasta 2.0 x 108 PFU por metro cuadrado de área superficial del paciente en cualquier periodo de tiempo de muestreo de diez minutos dentro del periodo de tiempo de administración .

12. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el periodo de tiempo de administración es al menos 1 hora.

13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el periodo de tiempo de administración es al menos 3 horas.

14. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sujeto es un sujeto humano.

15. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sujeto es un mamífero no humano.

16. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el tamaño del tumor disminuye después de la administración del virus.

17. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue el tumor se selecciona del grupo que consiste de cáncer rectal, cáncer pélvico, cáncer de colon, carcinoide, melanoma, cáncer ovárico, sarcoma, cáncer de la unión gastro-esofágica, cáncer gástrico, cáncer esofágico, cáncer hepático y cáncer cervical .

18. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porgue además comprende administrar fluidos por la ruta intravenosa al sujeto después de la administración de la primera de una o más dosis iniciales .

19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porgue el sujeto es un humano y se administran al menos 4 litros de fluidos i.v. en las 24 horas después de la primera dosis inicial.