MXPA05004832A - Composiciones para reduccion del crecimiento del vello. - Google Patents

Abstract

En la presente invencion, el crecimiento del vello se puede reducir por la aplicacion topica de una composicion que incluye una emulsion y un compuesto que inhibe el crecimiento del vello. La emulsion (1) se prepara usando un procedimiento de inversion de fase, (2) incluye gotas que tienen un tamano promedio de 10 nm a 150 nm, (3) incluye gotas lo suficientemente pequenas para que la composicion sea clara, (4) esta en la forma de una nanoemulsion, y/o (5) es una emulsion de aceite en agua en la cual el compuesto que inhibe el crecimiento del vello se disuelve en la fase de agua y la fase de aceite incluye glicerilisostearato.

Description

COMPOSICIONES PARA REDUCCION DEL CRECIMIENTO DEL VELLO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a la reducción del crecimiento del vello en mamíferos, particularmente para propósitos cosméticos . Una función principal del vello de mamífero es proporcionar protección contra el medio ambiente. Sin embargo, esa función se ha perdido en gran parte en los seres humanos, en quienes el vello se mantiene o elimina de varias partes del cuerpo esencialmente por razones cosméticas . Por ejemplo, se prefiere generalmente tener cabello en el cuero cabelludo pero no en la cara. Varios procedimientos se han usado para eliminar el vello indeseado, incluyendo el afeitado, electrólisis, cremas o lociones depilatorias, cera, desprendimiento cutáneo, y antiandrógenos terapéuticos . Estos procedimientos convencionales tienen generalmente desventajas asociadas a ellos. El afeitado, por ejemplo, puede causar mellas y cortadas, y puede dejar una percepción de un aumento en la cantidad del nuevo crecimiento del vello. El afeitado también puede dejar barba incipiente indeseable. La electrólisis, por otra parte, puede mantener un área tratada libre de vello por períodos prolongados de tiempo, pero puede ser costoso, doloroso, y deja a veces cicatrices. Las cremas KEF: 163200 depilatorias, aunque son muy efectivas, normalmente no se recomiendan para uso frecuente debido a su alto potencial de irritación. La cera y desprendimiento cutáneo pueden causar dolor, malestar y eliminación pobre del vello corto. Finalmente, los antiandrógenos -- que se han utilizado para tratar el hirsutismo femenino -- pueden tener efectos secundarios indeseados . Se ha descrito previamente que la velocidad y carácter del crecimiento del vello pueden alterarse aplicando a los inhibidores de la piel, ciertas enzimas. Estos inhibidores incluyen inhibidores de la reductasa 5-alfa, ornitinadescarboxilasa, S-adenosilmetionina descarboxilasa, gama-glutamiltranspeptidasa, y transglutaminasa. Ver, por ejemplo, Breuer y colaboradores, Patente Norteamericana 4,885,289; Shander, Patente Norteamericana 4,720,489; Ahluwalia, Patente Norteamericana 5,095,007; Ahluwalia y colaboradores, Patente Norteamericana 5,036,911 y Shander y colaboradores, Patente Norteamericana 5,132,293. La -difluorometilornitina (DF O) es un inhibidor de la ornitinadescarboxilasa (ODC) . Una preparación de la piel que contiene DFMO (vendido bajo el nombre de Vaniqa®, ha sido aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento del crecimiento del vello facial indeseado en mujeres. Su administración tópica en un vehículo basado en crema ha demostrado que reduce el grado de crecimiento del vello facial en mujeres. La crema facial Vaniqa® incluye una mezcla racémica de los enantiómeros "D-" y "L-" de DFMO (es decir, D, L-DFMO) en la forma de monoclorhidrato en una concentración de 13.9% en peso activo (15%, como monoclorhidrato monaohidrato) . El régimen de tratamiento recomendado para Vaniqa® es dos veces al día. El vehículo basado en crema de Vaniqa® se indica en el Ejemplo 1 del documento US 5,648,394, que se incorpora adjunto por referencia . Toma generalmente cerca de ocho semanas de tratamiento continuo antes de que la eficacia de inhibir el crecimiento del vello de la crema de Vaniqa® llegue a ser evidente. La crema de Vaniqa® ha demostrado una disminución del crecimiento del vello en un promedio de 47%. En un estudio, los logros clínicos fueron observados en 35% de las mujeres tratadas con crema de Vaniqa®. Estas mujeres mostraron una marcada mejoría o limpieza completa de su condición de acuerdo a lo dictaminado por los médicos al notar una disminución en la visibilidad del vello facial y una disminución en el manchado de la piel provocado por el vello. Otro 35% de las mujeres probadas experimentó cierta mejora en su condición. Sin embargo, hubo algunas mujeres que exhibieron poca o ninguna respuesta al tratamiento. Por consiguiente, aunque la crema de Vaniqa® es un producto efectivo, sería aún más efectivo si se proporciona un ataque en menor tiempo de la inhibición del crecimiento del vello (es decir, se observe la eficacia antes de ocho semanas) y/o muestre un grado de éxito clínico aumentado (es decir, se observe la eficacia en un mayor porcentaje de usuarios) . La capa córnea (stratum corneum) sirve como una barrera a la afluencia de patógenos y toxinas y salida de líquidos fisiológicos. El encubrimiento de las células en la capa córnea consiste principalmente de lípidos polares, tales como ceramidas, esteróles y ácidos grasos mientras que el citoplasma de las células de la capa córnea permanece polar y acuoso. . La penetración transdérmica pobre de algunos fármacos, hasta ahora, ha frustrado intentos de suministrar dosis clínicamente significativas por la ruta tópica. Las moléculas que son idénticas entre sí en la fórmula estructural química y que aún no son superimpuestas una sobre otra son enantiómeros . En términos de sus propiedades fisicoquímicas los enantiómeros difieren solamente en su capacidad de girar el plano de la luz plano-polarizada, y esta propiedad se utiliza con frecuencia en su designación. Estos enantiómeros que giran la luz plano-polarizada a la derecha son llamados dextrorrotatorios , indicados por a(+)- o d- o D- antes del nombre del compuesto; los que giran la luz a la izquierda se llaman levorrotatorios indicados por el prefijo a(-)- o 1- o L- . Una mezcla racémica es indicada por el prefijo a (+) - o d,l o D,L. Por otra convención (o nomenclatura) , el R, S o la regla de secuencia se puede utilizar para distinguir los enantiomeros basados en su configuración absoluta. Usando este sistema el L-DFMO corresponde al R-DF O, y el D-DFMO corresponde al S-DFMO. Los enantiomeros son fisicoquímícamente similares, porque tienen puntos de fusión similares, puntos de ebullición, solubilidad relativa, y reactividad química en un ambiente aquiral . Un racemato es un compuesto de cantidades molares iguales de dos especies enantioméricas , designadas frecuentemente forma-DL. Los enantiomeros individuales de moléculas quirales pueden poseer diversos perfiles farmacológicos, es decir, diferencias en f rmacocinética, toxicidad, eficacia, etc.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente . invención proporciona un método (normalmente un método cosmético) de reducir ..el crecimiento del vello. El método incluye aplicar a la piel, en una cantidad efectiva para reducir el crecimiento del vello, una composición dermatológicamente aceptable que comprende una emulsión que incluye un compuesto que inhibe el crecimiento del vello. En un aspecto de la invención, la emulsión se ha preparado usando un procedimiento de inversión de fase. Por "procedimiento de _ inversión de f se" , se entiende una emulsión que experimenta una inversión de fase de una emulsión aceite-en-agua a una emulsión agua-en-aceite o de una emulsión agua-en-aceite a una emulsión aceite-en-agua a cierta temperatura, llamada Temperatura de Inversión de Fase. En otro aspecto de la invención, una fase (por ejemplo, la fase de agua) de la emulsión incluye gotas de la otra fase (por ejemplo, la fase de aceite) teniendo un tamaño promedio de 10 nm a 150 nm, y preferiblemente, de 25 nm a 100 nm. La distribución de tamaño de la gota es medida usando la Espectroscopia de Correlación de Fotones como se describe por Diec y colaboradores, (C&T, vol . 116, páginas 61-66, 2001), aunque otras técnicas equivalentes pueden utilizarse. En otro aspecto de la invención, una fase de la emulsión incluye gotas de la otra fase suficientemente pequeñas para que la composición sea clara. Por "clara", entendemos transparente a simple vista. En otro aspecto de la invención, la emulsión es una nanoemulsión . En otro aspecto de la invención, la fase de agua de la emulsión incluye el compuesto que inhibe el crecimiento del vello y la fase de aceite de la emulsión incluye glicerilisostearato . En algunas modalidades, la fase de aceite además incluye un emulsor y un emoliente. \ Un compuesto preferido que inhibe el crecimiento del vello es a-difluorometilornitina (DFMO) .

Preferiblemente, la DFMO comprende por lo menos aproximadamente 80%, preferiblemente por lo menos aproximadamente 90%, y más preferiblemente por lo menos 95%, de L-DFMO. Idealmente, la DFMO es L-DFMO de manera sustancial pura ópticamente. "De manera sustancial ópticamente pura" se entiende que DFMO comprende por lo menos 98% de L-DFMO. L-DFMO "ópticamente pura" se entiende que DFMO comprende esencialmente 100% de L-DFMO. La composición preferida incluye aproximadamente de 0.1% a aproximadamente 30%, preferiblemente de 1% a aproximadamente 20%, y más preferiblemente de 5% a aproximadamente 15%, en peso del compuesto que inhibe el crecimiento del vello. En algunas modalidades preferidas, la emulsión es una emulsión aceite-en-agua y la composición incluye de 0.59% a 50%, más preferiblemente de 1% a 20%, de la fase de aceite en peso y de 40% a 99%, más preferiblemente de 50% a 80%, de la fase de agua en peso. La presente investigación también proporciona composiciones tópicas que incluyen un vehículo dermatológica o cosméticamente aceptable y un compuesto que inhibe el crecimiento del vello. La composición incluye una emulsión (1) preparada usando un procedimiento de temperatura de inversión de fase, (2) que incluye gotas que tienen un tamaño promedio de 10 nm a 150 nm, (3) que incluye gotas suficien emente pequeñas para que la emulsión sea clara, (4) en la forma de una nanoemulsión, y/o (5) es una emulsión aceite-en-agua en la cual el compuesto que inhibe el crecimiento del vello se disuelve en la fase de agua y la fase de aceite incluye glicerilisostearato . La presente invención también proporciona un método para elaborar una composición tópica usada para reducir el crecimiento del vello, que utiliza un procedimiento de inversión de fase. Las composiciones preferiblemente tienen una eficacia mejorada con relación a composiciones similares sin incluir las emulsiones discutidas anteriormente. Esta eficacia mejorada puede manifestarse, por ejemplo, muy al inicio de la actividad que inhibe el crecimiento del vello, en una reducción mayor del grado de crecimiento del vello, y/o del mayor número de sujetos que muestran la reducción del crecimiento del vello. Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción y reivindicaciones . Una composición preferida incluye un compuesto que inhibe el crecimiento del vello y un vehículo en la forma de una nanoemulsión preparada usando un procedimiento de inversión de fase. La composición puede ser sólida, líquida, o en crema. La composición puede ser, por ejemplo, un producto cosmético y dermatológico en la forma de un, por ejemplo, ungüento, loción, espuma, crema, gel o solución. La composición puede también ser en forma de una preparación de afeitar o para después de afeitar. El vehículo por si mismo puede ser inerte o puede poseer beneficios cosméticos, fisiológicos y/o farmacéuticos propios. Un compuesto preferido que inhibe el crecimiento del vello es DFMO, que puede ser L-DFMO ópticamente puro. L-DFMO ópticamente puro se puede preparar por métodos conocidos. Ver, por ejemplo, la Patente Norteamericana 4,309,442; Gao y colaboradores, Ana. Pharm. Fr. 52 (4) : 184-203 (1994); Gao y colaboradores, Ann. Pharm. Fr 52(5):248-59 (1994) ; y Jacques y colaboradores, Tetrahedron Letters, 48:4517 (1971), que se incorporan por referencia en la presente . Otros ejemplos de compuestos que inhiben el crecimiento del vello incluyen inhibidores de 5- -reductasa, compuestos antiandrógenos, y agentes receptores del andrógeno (ver Patente Norteamericana 4,885,289); otros inhibidores de ornitinadescarboxilasa, (ver Patente Norteamericana 4,720,489); inhibidores de S-adenosilmetionina descarboxilasa (ver Patente Norteamericana 5,132,293); inhibidores de ?-glutamiltranspeptidasa (ver Patente Norteamericana 5,096,911); inhibidores de adenilosuccinato sintetasa (ver Patente Norteamericana 5,095,007); inhibidores de aspartatotranscarbamilasa (ver Patente Norteamericana 5,095,007); inhibidores de transglutaminasa (ver Patente Norteamericana 5,143,925); inhibidores de L-asparagina sintetasa (ver Patente Norteamericana 5,444,090); ácido pantoténico y sus análogos (ver Patente Norteamericana 5,364,885); compuestos reactivos sulfhidrilos (ver Patente Norteamericana 5,411,991); inhibidores de lipoxigenasa (ver Patente Norteamericana 6,239,170); inhibidores de ciclooxigenasa (ver Patente Norteamericana 6,248,751); inhibidores de sintetasa de óxido nítrico (Patente Norteamericana 5,468,476); inhibidores de ornitina amino-transferasa (ver Patente Norteamericana 5,474,763); inhibidores de enzimas de ruta de la síntesis de cisteína (ver Patente Norteamericana 5,455,234); inhibidores de proteína cinasa C (ver Patente Norteamericana 5,554,608); compuestos de catecina (ver Patente Norteamericana 5,674,477); polifenoles del té verde (ver Patente Norteamericana 5,776,442); supresores de la angiogénesis no esteroidales (ver Patente Norteamericana 6,093,748); inhibidores de la arginasa (ver Patente Norteamericana 5,728,736); inhibidores de la ruta metabólica para la conversión de la glucosa a acetil-CoA (ver Patente Norteamericana 5,652,273); compuestos que inhiben la formación de glicoproteína, proteoglicanos, y glicosaminoglicanos (ver Patente Norteamericana 5,908,867); inhibidores de la metaloproteinasa de matriz (ver Patente Norteamericana 5,962,466); inhibidores de la ruta de síntesis del colesterol (ver Patente Norteamericana 5,840,752); inhibidores de la topoisomerasa del ADN (ver Patente Norteamericana 6,037,326); inhibidores de la aminoacil-tRNA sintetasa (ver Patente Norteamericana 5,939,458); inhibidores de la ruta de la biosíntesis de ipusina (ver Patente Norteamericana 6,060,471); compuestos que activan la conjugación de andrógeno (ver Patente Norteamericana 5,958,946); inhibidores de la fosfatasa alcalina (ver Patente Norteamericana 6,020,006); inhibidores de la proteína tirosinacinasa (ver Patence Norteamericana 6,121,269); y compuestos que aumentan los niveles de ceramida celular (ver Patente Norteamericana 6,235,737) . Ejemplos de los compuestos anteriores se pueden encontrar en las patentes correspondientes enumeradas arriba. Los ejemplos específicos incluyen acetato de ciproterona; progesterona; acivicina; antglutina; L-alanosina; ácido guanidino-succínico; ácido etacrínico; ácido D-d-pantoténico; alcohol de pantoilo; gabaculina; ¦ canalina; ácido isonicotínico ; verapamil; fentolamina ; pentosanpolisulfato ; nafoxidina; tripelennamina; octapina; floretina; ácido argárico; simvastatina; atorvastatina; lovastatina; fluvastatina; mevastatina; N°-metil -L-arginina; IS^-nitro-L-arginina; benzoil-L-argininamida; L-argininamida; quercetina; apigenina; ácido nordihidroguarático (NDGA) ; cetoprofeno; naproxeno; tolmetina; diclofenaco; diflunisal; sulindac; ácido tiosalicílico; cistearaina; ácido dietilditiocarbámico; D-penicilamina; ?-acetil-L-cisteína,· batocuproina ; enalapril; tamoxifen; cimetidina; ácido micofenólico; tetraciclina; doxiciclina; minociclina; tioridazina; trifluoperizina ; 1- (5-isoquinolinilsulfonil ) -2-metilpiperazina ; ácido glicirretínico; galato de epigalocatecina; galato de epicatecina; epigalocatecina; epicatecina; ácido fusídico; y nitroso-acetil-penicilamina. Las patentes enumeradas arriba, incluyendo los ejemplos específicos de los compuestos mencionados en las patentes, se incorporan por referencia. Las composiciones pueden incluir más de un compuesto que inhiba el crecimiento del vello. La nanoemulsión puede ser una emulsión de aceite-en-agua o una emulsión de agua-en-aceite . La fase de agua incluye agua y puede incluir opcionalmente solventes hidrófilos tales como alcohol etílico, isopropanol, acetona, dietilenglicol , etilenglicol , glicerol, dimetilsulfóxido, y dimetilformamida . La fase de agua generalmente también incluye el compuesto que inhibe el crecimiento del vello, con la condición de que el compuesto activo se hidrofílico y soluble en la misma. La fase de agua puede también incluir otros componentes solubles en agua tales como detergentes o emulsionantes, urea, agentes de formación de película, ácido hialurónico, u otros agentes que puedan proporcionar ventajas de estética o eficacia en la combinación sinérgica con uno o más de los inhibidores del crecimiento del vello. La fase de agua puede constituir, por ejemplo, de 40% a 99% de la composición en peso. La fase de aceite puede incluir, por ejemplo, (1) esteres de un ácido alcanocarboxílico que tengan de 3 a 30 átomos de carbono y alcoholes que tengan de 3 a 30 átomos de carbono, y (2) esteres de ácidos carboxílieos aromáticos y alcoholes que tengan de 3 a 30 átomos de carbono. Ejemplos específicos incluyen el glicerilisostearato, isopropilmiristato, isopropilpalmitato, isopropilestearato, isopropiloleáto, estearato de n-butilo, laurato de n-hexilo, oleato de n-decilo, isooctil estearato, isononil estearato, isononil isononanoato, 2-etilhexil palmitato, 2-hexildecil estearato, 2-octildodecil palmitato, oleato de oleilo, erucato de oleilo, oleato de erucilo y erucato de erucilo. La fase de aceite puede también incluir componentes tales como 2-etilhexil isostearato, octildodecanol , isotridecil isononanoato, isoeicosano, cocato de 2-etilexilo, alquilbenzoato de Ca2-is, triglicéridos del ácido caprílico-caprico, y dicaprilil éter. La fase de aceite puede constituir, por ejemplo, de 1% a 30% de la composición en peso.

La composición puede también incluir uno o más emolientes que, dependiendo de su solubilidad, pueden ser parte de la fase de agua o de la fase de aceite. Los ejemplos de emoliente que pueden utilizarse incluyen alcohol estearilo, aceite de visón, alcohol cetílico, alcohol oleilo, isopropil laurato, polietilenglicol, aceite de oliva, jalea de petróleo, ácido palmítico, ácido oleico, ciclometicona, y miristilmiristato . La composición puede incluir, por ejemplo, de 0.5% a 20% de emolientes en peso. La composición puede también incluir un emulsor.

El emulsor puede, por ejemplo, tener la fórmula R-0-[(CH2)x-0]n-H, en donde x es 2 ó 3 , n es de 5 a 50, y R es un grupo alquilo o alquileno que tiene de^ 5 a 30 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen polietilenglicol (13-20) esteariléter, polietilenglicol (12-20) isoesteariléter, polietilenglicol (13 -20) cetiléter, polietilenglicol (12-15) oleiléter, polietilenglicol (12) lauriléter, polietilenglicol (13- 20) cetilesteariléter, polietilenglicol (20-25) estearato, polietilenglicol (12-25) isoestearato , polietilenglicol (12-20)oleato, y polietilenglicol (20-23) laurato de glicerilo. La composición puede también incluir compuestos que mejoran la penetración del compuesto que reduce el crecimiento del vello en la piel. Ejemplos de tales compuestos para uso, en particular, con DFMO se describen en U.S.S.N. 10/198,456, U.S.S.N. 10/198,536, y publicación Provisional Norteamericana lío. de Serie 60/372,555. Todas estas solicitudes pertenecen al mismo dueño al igual que la presente solicitud y por lo tanto se incorporan en este documento por referencia. Los estimuladores de la penetración en la piel descritos en las solicitudes incluyen éteres de polioxietileno que tienen la fórmula química (R (OCH2CH2) bOH, donde R es un grupo alquilo saturado o insaturado que incluye de 6 a 22 átomos de carbono y b es de 2 a 200; aceite mineral; ácidos cis-grasos; esteres de ácido graso; terpenos; agentes tensioactivos no iónicos; 2-n-nonil-1, 3-dioxolano; agentes formadores de película,-dipropilenglicol dimetiléter; cetiol; triglicéridos capricos/caprílicos ; alcoholes grasos, triacetin monocaprilato/caprato ; y l-dodecil-2-pirrolidona . La composición puede incluir, por ejemplo, de 0.1% a 15% de uno o más estimuladores de la penetración en la piel en peso. Para preparar una emulsión que usa la inversión de fase, se seleccionan una fase de aceite y una fase de agua que experimentan una inversión de fase (por ejemplo, de una emulsión de agua-en-aceite a una emulsión de aceite-en-agua) conforme la temperatura de la emulsión cae de una temperatura elevada a temperatura ambiente. La temperatura en la cual esto ocurre es la temperatura de inversión de fase. Ver, por ejemplo, los procedimientos descritos en Foster y colaboradores, Phase Inversión Emulsification (C&T 106, páginas 49-52, 1991) y Diec y colaboradores, PIT Microemulsions with Low Surfactant Content (C&T 116, páginas 61-66, 2001) . En un procedimiento preferido, la fase de aceite y la fase de agua se calientan por separado o arriba de la temperatura de la inversión de fase, se combinan, y dejan enfriar, para experimentar la inversión de fase. Los procedimientos generales siguientes se pueden utilizar para preparar los ejemplos específicos subsecuentes. Para composiciones líquidas, la fase de agua incluye DI agua, glicerina, y DF O, y la fase de aceite incluye isoceteth-20, glicerilisostearato, y un aceite emoliente tal como dicaprilil éter. La fase de agua y la fase de aceite fueron calentadas por separado a 85-90°C. A 85-90°C, la fase de agua fue agregada en la fase de aceite y mezclada durante 20 minutos para formar una emulsión de agua-en-aceite. La emulsión se invierte a una emulsión de aceite-en-agua clara sometiéndola a enfriamiento hasta temperatura ambiente a una velocidad de aproximadamente 1 grado/minuto. Los preservativos fueron agregados, después de enfriar a temperatura ambiente. Para lociones, la nanoemulsión de inversión de fase fue preparada de la misma manera general. Sin embargo, en la loción, se espesó la emulsión con Acid Stable Base Po der"R, que es una combinación de fosfato de almidón hidroxipropílico (y) acrilatos/polímero reticulado de vinil isodecanoato (y) goma xantano (y) goma ceratonia siliqua (y) goma ciamopsis tetragonoloba (guar) . La estética fue ajustada con AM (Aesthetic Modifier) 200 [agua (y) ciclometicona (y) PEG-8 (y) fosfolipidos (y) polifosforilcolina glicol acrilato] , AM300 [agua (y) feniltrimeticona (y) cilcometicona (y) fosfolipidos (y) dimeticonol (y) polifosforilcolina glicol acrilato] , y AM400 [agua (y) poliisobuteno hidrogenado (y) PEG-8 (y) cilcometicona (y) fosfolipidos (y) polifosforilcolina glicol acrilato] . El polvo estable ácido fue agregado a la emulsión y mezclado con un agitador de alta velocidad hasta que estuvo hidrolizado completamente (puede utilizarse un homogeneizador, si es necesario). El pH fue ajustado a 4.5-5.0 con trietanolamina y mezclado nuevamente a alta velocidad. Los ??200, AM300 y AM400 fueron agregados y mezclados hasta que el sistema es suave y homogéneo. Una emulsión también fue preparada de la misma manera como se describe anteriormente para el líquido anterior. Pero la emulsión luego fue envasada con el propulsor A-46 (19.1 % de propano + 80.9 % de isobutano) en una lata de aluminio, y distribuida como espuma de interrupción rápida.

EJEMPLO 1 EJEMPLO 3 Nombre INCI p/p (%) DFMO 1.00 Glicerol (Glicerina) 3.00 Isoceteth-20 4.60 Glicerilisostearato 2.40 Coco-Caprilato/Caprato 5.0 Preservativo, fragancia y color c. s .

Agua a 100.00 EJEMPLO 4 EJEMPLO 6 Nombre INCI p/p (%) DFMO 1.00 Glicerol (Glicerina) 3.00 Isocetet-20 4.60 Glicerilisostearato 2.40 Bis (2-etilhexil) carbonato 5.0 Preservativo, fragancia y color c . s .

Agua a 100.00 EJEMPLO 7 EJEMPLO 9 Nombre INCI p/p (%) DFMO 0.5-15.00 Glicerol (Glicerina) 0-5 Isoceteth-20 3-7 Glicerilisostearato 1.5-5 Coco-Caprilato/Caprato 3-15 Preservativo, fragancia y color c . s .

Agua a 100.00 EJEMPLO 10 Nombre INCI p/p (%) DFMO 0.5-15.00 Glicerol (Glicerina) 0-5 Isoceteth-20 3-7 Glicerilisostearató 1.5-5 Dicaprilil éter 3-15 Preservativo, fragancia y color es.

Agua a 100.00 EJEMPLO 11 Nombre INCI p/p (%) DFMO 0.5-15.00 Glicerol (Glicerina) 0-5 Isoceteth-20 3-7 Glicerilisostearato 1.5-5 Alcohol oleilo 3-15 Preservativo, fragancia y color c . s .

Agua a 100.00 EJEMPLO 12 Nombre INCI P/p (%) DFMO 0.5-15.00 Glicerol (Glicerina) 0-5 Isoceteth-20 3-7 Glicerilisostearato 1.5-5 Bis (2-etilhexil) carbonato 3-15 Preservativo, fragancia y color c . s .

Agua a 100.00 EJEMPLO 13 EJEMPLO 14 EJEMPLO 15 Nombre INCI P/P (%) DFMO 0.5-15.00 Glicerol (Glicerina) 0-5 Sorbitan Isostearato PEG 20 3-7 Sorbitan Isostearato 1.5-5 Dicaprilil éter 3-15 Ciclometicona 1-5 Preservativo, fragancia y color c . s .

Agua a 100.00 EJEMPLO 16 EJEMPLO 18 Nombre INCI P/p (%) DFMO 0.5-15.00 Glicerol (Glicerina) 0-5 Isócetet-20 3-7 Glicerilisostearato 1.5-5 Dicaprilil éter 3-15 Ácidos cis-grasos* 0.5-10% Preservativo, fragancia y color c . s .

Agua a 100.00 *ácidos cis-grasos pueden incluir pero no se restringen a ácido olaíco, palmitoleico, petroselénico y erúcico.

EJEMPLO 19 *Un terpeno puede incluir pero no se restringe siguientes compuestos : nerolidol , mentona, mentó1 , cineolor terpineolr D-limoneno, linaool y carvacrol .

EJEMPLO 20 Nombre INCI p/p (%) DFMO 0.5-15.00 Glicerol (Glicerina) 0-5 Isoceteth-20 3-7 Glicerilisostearato 1.5-5 Dicaprilil éter 3-15 Éteres de polioxietileno* 0.5-10% Preservativo, fragancia y color c . s . Agua a 100.00 *Un éter de polioxietileno puede incluir pero no se restringue a Brij-30, Brij-72, Brij-78, Brij-92 y Brij-700.

EJEMPLO 21 *Un sorbitan polioxietileno puede incluir pero no se restringe a Tween-20, Tween-40, Tween-60 y Tween-80.

EJEMPLO 22 Nombre INCI p/p (%) DFMO 0.5-15.00 Glicerol (Glicerina) 0-5 Isoceteth-20 3-7 Glicerilisostearato 1.5-5 Dicaprilil éter 3-15 SEPA* 0.5-10% Preservativo, fragancia y color c . s . Agua a 100.00 *SEPA es también conocido como 2-n-nonil-l,'3-dioxolano.

EJEMPLO 23 *ün agente de formación de película puede incluir pero restringe a Metocel y Dermacry-LT (Dow, Midland, MI) .

EJEMPLO 24 Nombre INCI p/p (%) Agua q.s a 100 DFMO 0.5-15.00 Glicerol (Glicerina) 0-5 Isoceteth-20 3-7 Glicerilisostearato 1.5-5 Dicaprilil éter 3-15 Dimetiléter de dipropilenglicol 0.5-10% Preservativo, fragancia y color c . s . Agua a 100.00 EJEMPLO 25 EJEMPLO 26 EJEMPLO 27 Nombre INCI p/p (%) DFMO 0.5-15.00 Glicerol (Glicerina) 0-5 Isoceteth-20 3-7 Glicerilisostearato 1.5-5 Dicaprilil éter 3-15 l-dodecil-2-pirrolidanona 0.5-10% Preservativo, fragancia y color c . s .

Agua a 100.00 EJEMPLO 28 EJEMPLO 29 Nombre INCI p/p (%) DFMO 0.5-15.00 Glicerol (Glicerina) 0-5 Isoceteth-20 3-7 Glicerilisostearato 1.5-5 Dicaprilil éter 3-15 Isopropil miristato 0.5-10% Preservativo, fragancia y color c . s .

Agua a 100.00 EJEMPLO 30 Nombre INCI p/p (%) DFMO Glicerol (Glicerina) Isoceteth-20 Glicerilisostearato Dicaprilil éter Fosfato de almidón hidroxipropilico (y) acrilatos / polímero reticulado de vinil isodecanoato (y) goma de xantano (y) goma de ceratonia siliqua (y) goma de cyamopsis tetragonoloba (guar) .1 agua (y) ciclometicona (y) PEG-8 1-10 (y) fosfolípidos (y) polifosforilcolina glicol acrxlato.2 agua (y) fenil trimeticona (y) p/p(%) cilcometicona (y) fosfolípidos (y) dimeticonol (y) polifosforilcolina glicol acrxlato3. agua (y) poliisobuteno hidrogenado 0.5-15.00 (y) PEG-8 (y) cilcometicona (y) fosfolípidos (y) polifosforilcolina glicol acrilato.4 Preservativo, fragancia y color 0-5 Agua 3-7 1.5-5 3-15 1.0-5.0 1Acid Stable Base Powder; 2AM200; 3AM300; 4AM400; (da Collaborative Laboratories, Inc. Stony Brook, NY) EJEMPLO 31 Nombre INCI p/p (%) DFMO 0.5-15.00 Glicerol (Glicerina) 0-5 Isocetet-20 3-7 Gliceril isostearato 1.5-5 Dicaprilil éter 3-15 Fosfato de almidón hidroxipropilico 1.0-5.0 (y) acrilatos / polímero reticulado de vinil isodecanoato (y) goma de xantano (y) goma de ceratonia siliqua (y) goma de cyamopsis tetragonoloba (guar).1 agua (y) ciclometicona (y) PEG-8 1-10 (y) fosfolípidos (y) polifosforilcolina glicol acrilato.2 agua (y) fenil trimeticona (y) 1-10 cilcometicona (y) fosfolípidos (y) dimeticonol (y) polifosforilcolina glicol acrilato3. agua (y) polímero reticulado de 1-10 dimeticona/vinil dimeticona (y) PEG-8 (y) cilcometicona (y) fosfolípidos (y) polifosforilcolina glicol acrilato.4 Preservativo, fragancia y color c . s . Agua a 100.00 1Acid Stable Base Powder; 2AM200; 3AM300; 4AM600; (de Collaborative Laboratories, Inc. Stony Brook, NY) Los ejemplos 1-5 y 18-22 se pueden replicar generalmente con otros compuestos activos hidrófilos que sean inhibidores del crecimiento del vello en lugar de la DFMO. Para propósitos de comparación, una formulación en crema (como se muestra en la Tabla 1) fue preparada como se describe en la Patente Norteamericana 5,648,394. Brevemente, una fase de agua que incluyó agua desyonizada y DFMO, y una fase de aceite que incluye glicerilestearato, PEG 100, alcohol cetearilo, ceteareth-20 , aceite mineral, alcohol estearilo y dimeticona, fueron calentadas a 70°C. A 70°C, la fase de aceite fue agregada a la fase de agua y mezclada durante 20 minutos. La emulsión fue enfriada lentamente a 40-45°C y luego los preservativos fueron agregados. También con el fin de comparación, una formulación hidroalcohólica fue preparada como se describe en la Patente Norteamericana 5,132,293. Para esta formulación, el vehículo hidroalcohólico fue preparado mezclando los componentes enumerados bajo la formulación hidroalcohólica (HA) en la Tabla 1 (abajo) . DFMO fue agregada a esta solución para obtener una concentración deseada, y la solución fue mezclada hasta que ocurrió la disolución completa.

TABLA 1 Componentes de dos formulaciones estándares sin DFMO aPatente Norteamericana 5, 132,293; bPatente Norteamericana 5,648,394. La composición se debe aplicar de forma tópica a un área seleccionada del cuerpo del cual se desea para reducir el crecimiento del vello. Por" ejemplo, la composición se puede aplicar a la cara, particularmente al área de la barba de la cara, es decir, la mejilla, cuello, labio superior, o barbilla. La composición también se puede utilizar como un adjunto a otros métodos de retiro del vello, por ejemplo, afeitar, encerar, depilación mecánica, depilación química, y electrólisis . La composición se puede también aplicar a las piernas, brazos, torso o axilas. La composición es particularmente conveniente para reducir el crecimiento del vello indeseado en mujeres, particularmente vello facial indeseado, por ejemplo, en el labio superior o barbilla. La composición se debe aplicar una vez o dos veces al dia, o incluso con más frecuencia, para lograr una reducción percibida en el crecimiento del vello. La percepción del crecimiento reducido del vello puede ocurrir desde 24 horas o hasta 48 horas (por ejemplo, entre los intervalos de afeitado normales) después del uso o puede tomar hasta, por ejemplo, tres meses. La reducción en el crecimiento del vello se demuestra cuando, por ejemplo, la velocidad del crecimiento del vello se retarda, la necesidad de eliminación se reduce, el sujeto percibe menos vello en el sitio tratado, o cuantitativamente, cuando el peso de vello eliminado (es decir, masa del vello) se reduce (cuantitativamente) , los sujetos perciben una reducción, por ejemplo, en el vello facial, o los sujetos están menos preocupados o incómodos acerca de su vello indeseado (por ejemplo, vello facial) . La emulsión preparada que utiliza el procedimiento de la inversión de fase se puede formular de diversas maneras basado en el sitio potencial de aplicación. Por ejemplo, la emulsión se puede formular como un spray hidroalcohólico, una loción para después de afeitar o espuma de interrupción rápida para el control del crecimiento del vello en la cara masculina. Además, las emulsiones también son convenientes como loción, espuma de interrupción y como toallitas disponibles para un producto de control del crecimiento del vello en las piernas femeninas. Algunos de los ejemplos descritos anteriormente fueron probados en varios ensayos . Los procedimientos de ensayo serán descritos primero, seguidos de los resultados.

Ensayo de Penetración en la Piel La piel dorsal de hámsteres Golden Syrian fue trasquilada con esquiladores eléctricos, ajustada al tamaño apropiado, y colocada en una cámara de cristal de difusión. El fluido receptor consistió en una solución isotónica, salina amortiguada con fosfato para mantener la viabilidad celular y 0.1% de azida sódica (un preservativo) y fue colocada en la cámara inferior del aparato de difusión tal que el nivel del fluido receptor estaba en paralelo a la piel montada. Después del equilibrio a 37°C por al menos 30 minutos, 25 µ de la prueba o formulación de control que contenia cantidades iguales de DFMO, fueron agregados a la superficie de la piel y se expandieron suavemente sobre la superficie entera con una barra de agitación de vidrio. Una cantidad del radiotrazador de 3H-DFMO (0.5-1 microcurio por cámara de difusión) fue utilizada en las formulaciones para determinar la penetración de DFMO. La penetración de DFMO fue determinada retirando una alícuota (400 µ?) periódicamente a lo largo del curso del experimento, y cuantificando la radiactividad usando centelleo líquido.

Ensayo de Reducción de Masa del Vello El método emplea el uso de hámsteres Golden Syrian. Los animales fueron alojados individualmente en jaulas de acero inoxidable y alimentados con una dieta de Purina Certified y agua ad libitum. Los hámsteres de diez semanas de edad masculinos fueron asignados a los grupos de 16 y el vello en ambos lados de la parte posterior fue eliminado con esquiladores quirúrgicos (Navaja No. 40) . A cada animal se le colocó un collar de Elizabethan para prevenir la ingestión posible de las formulaciones de prueba. Los animales fueron alojados en un cuarto con un ambiente controlado con temperaturas entre 18°C y 26°C con una humedad relativa de 30% a 70%. Además, se mantiene un ciclo de luz/oscuridad de 14/10-horas, y 10 o más cambios de aire por hora ocurrirán. La administración tópica de las formulaciones de prueba ocurrió una vez por día, Lunes - Viernes, para un total de 13 dosis por sitio. Diez microlitros de la formulación fueron aplicados de forma tópica a cada órgano del flanco y se expandió suavemente con una punta de pipeta. Normalmente, las formulaciones que contenían DFMO fueron aplicadas al órgano del flanco izquierdo y la formulación de control de vehículo se aplicó al órgano del flanco derecho. En las situaciones donde una acumulación de residuo se observa, ambos órganos del flanco en el animal (tratados y con control de vehículo) fueron lavados con agua caliente antes de la dosis siguiente. Cerca de 24 horas después del último tratamiento a los animales se les aplicó la eutanasia. La piel dorsal incluyendo la región alrededor de los órganos del flanco fue cortada y se hicieron las observaciones finales. Los vellos del órgano del flanco fueron recolectados con un escalpelo y pesados. La reducción de masa del vello fue determinada calculando el % de inhibición medio de la masa del vello para el grupo (comprendido normalmente de 8 animales) .

Ensayo de Masa Espacial del Folículo del Vello Después d haberse completado el ensayo de masa del vello, las pieles restantes son colocadas en el lado superficial inferior y una cantidad pequeña de glicerina se aplica a la superficie inferior de los órganos del flanco. Después de dejar pasar 5 minutos para permitir la clarificación del tejido, las superficies inferiores del órgano del flanco se proyectaron en imágenes bajo un microscopio de disección con una ampliación de lOx. Las condiciones de iluminación se mantuvieron constantes dentro de un animal, pero, puede ajustarse entre animales puesto que hay la variabilidad entre los animales que en algunos casos requieren más o menos luz. Las imágenes entonces fueron cuantificadas usando el software de IMAQ Vision Builder (National Instruments, Inc.) . El software mide la intensidad de la luz que pasa a través de la imagen dentro de un área seleccionada. Cuanto mayor es la intensidad, poco es el número o un tamaño más pequeño de folículos que está presente, así, más atrofia ocurre.

Ensayo de Ornitinadescarboxilasa Los órganos del flanco del hámster fueron homogeneizados en un amortiguador que contenía 50 mm de fosfato de sodio, pH 7.2, 0.4 mm de fosfato de piridoxal, 4 mm de ditiotreitol y 1 mm de EDTA. Los homogeneizados luego fueron centrifugados a 12,000 x g durante 5 minutos a 4°C para generar el sobrenadante soluble de ODC. Normalmente, 2 órganos del flanco fueron agrupados juntos para dar una concentración de proteína de 2 mg/ml . Este sobrernadante fue utilizado como la fuente de enzima en el ensayo de ODC. Descrito previamente, (Kozumbo y colaboradores Cáncer Res. 43: 2255-2259, 1983) el ensayo radiométrico para ODC fue utilizado para determinar la actividad enzimática en folículos del vello humano y en el órgano del flanco del hámster. Este ensayo mide la liberación de 1C02 del clorhidrato de L- [1-14C] ornitina en presencia del cofactor de fosfato de piridoxal . La mezcla de reacción incluyó una alícuota de 10 µ? de 50 mm de fosfato de sodio, pH 7.2; 1 mm de EDTA; 0.2 mm de fosfato de piridoxal; 4 mm de ditiotreitol ; 0.4 mm de L-ornitina, y hasta 0.5 µ? de clorhidrato de Ci L- [1-14C] ornitina . La reacción fue iniciada con la adición de 20 µ? de sobrernadante del tejido homogeneizado y, al mismo tiempo, 5 µ? de 40% de KOH fue depositado en la superficie inferior de la tapa del tubo de Eppendorf . La reacción fue realizada a 37°C por hasta tres horas, con lo cual la mezcla de reacción fue calentada a 95°C durante 2 minutos y después mantenida durante la noche a temperatura ambiente. Las tapas de Eppendorf fueron retiradas y colocadas en frascos de centelleo que contenían 12 mis de Econoscint y 100 µ? de ácido acético. La liberación de 14C02 fue cuantificada usando el centelleo líquido .

RESULTADOS Ensayo de Penetración en la Piel La penetración en la piel de DF O fue mejorada cuando la composición incluyó una emulsión preparada por un proceso de inversión de fase. Inicialmente, fueron estudiadas dos emulsiones con diversos tamaños de partícula, un tamaño de gota (<100 nm) que era transparente (ejemplo 1) y un tamaño más grande de gota (> 100 nm) que era lechosa en aspecto (ejemplo 4). La formulación del ejemplo 1 produjo un aumento de tres veces más en la penetración de la piel de DFMO, basado en el % de dosis aplicada en el compartimiento receptor, al compararse con la formulación CR en crema, como se muestra en la Tabla 2A. Además, el grado de penetración de DFMO fue determinado para cada formulación y los resultados se muestran en la Tabla 2B, donde puede verse que la formulación del ejemplo 1 exhibió un aumento de 2.90-veces en el grado de penetración de DFMO contra la formulación CR en crema.

TABLA. 2A Penetración en la Piel de DFMO aumentada (1%) en crema de CR y formulaciones del ejemplo 1 % de Dosis aplicada Tiempo (hrs) CR E emplo 1 Aumento-Veces 2 0.69 + .11 1.05 + .43 1.52 4 0.90 + .12 1.78 + .69 1.98 6 1.26 + .14 2.55 + .85 2.02 24 2.49 + .22 1.07 + 1.69 2.83 TABLA 2B Grado Creciente de Penetración de 3H-DFM0 a Través de la Piel del Hámster Usando el Sistema de Liberación del Ejemplo 1 El grado se expresa como % de dosis aplicada/hora x cm2; + valores representan sem; los valores p fueron determinados usando una prueba t en par. La concentración de DFMO fue 1/% en ambas formulaciones .

En un experimento similar, las propiedades del mejoramiento de la penetración de DFMO de la formulación del ejemplo 1 fueron comparadas con la formulación de HA. Como se describe en la Tabla 3?, cerca de 4-veces de aumento en la penetración de DFMO, fue demostrado con la formulación del ejemplo 1 con respecto a la formulación HA, 24 horas después de la aplicación a la piel. El análisis del grado de penetración también reveló casi 4 veces de aumento en el grado de penetración de DFMO de la formulación del ejemplo 1 (Tabla 3B) sobre un periodo de 24 horas contra la formulación HA.

TABLA 3A Penetración en la Piel de DFMO (1%) en las Formulaciones ?? y del Ejemplo 1 TABLA 3B Grado Creciente de Penetración de 3H-DFMO a Través de la Piel del Hámster Usando el Sistema de Liberación del Ejemplo 1 El grado se expresa como % de dosis aplicada/hora x cm2; +_ valores representan sem; los valores p fueron determinados usando una prueba t en par. La concentración de DFMO fue 1/% en ambas formulaciones .

El ejemplo 4 también fue evaluado para que su capacidad aumente la penetración en la piel de DFMO contra la formulación de CR. El ejemplo 4 difiere de la formulación del ejemplo 1 con respecto a la concentración del dicaprilil éter (Cetiol OE, Cognis), es decir, con el ejemplo 4 que contiene 15% contra 5% para la formulación del ejemplo 1 -cuyo balance se compone con agua. La figura 4A muestra que el mejoramiento significativo de la penetración de DFMO a través de la piel y la Tabla 4B destaca el aumento correspondiente en el grado de penetración de DFMO. En cada caso, la formulación del ejemplo 4 exhibió aproximadamente un aumento de 3 veces contra la formulación de CR.

TABLA 4A Penetración en la Piel de DFMO (1%) en las Formulaciones del Ejemplo 4 y CR. % de Dosis aplicada Tiempo (hrs) CR Ejemplo 4 Aumento-Veces 2 0.85 + 1.5 0.98 + .16 1.15 6 1.14 + .15 2.44 + .16 2.14 24 3.03 + .52 10.2 + .89 3.37 TABLA 4B Grado Creciente de Penetración de 3H-DFMO a Través de la Piel del Hámster Usando el Sistema de Liberación del Ejemplo 4 El grado se expresa como % de dosis aplicada/hora x cm2; + valores representan sem; los valores p fueron determinados usando una prueba t en par. La concentración de DFMO fue 1/% en ambas formulaciones . Estos datos sugieren que la penetración en la piel se puede aumentar de manera significativa con las composiciones que incluyen una emulsión preparada usando un procedimiento de inversión de fase. Además, el intervalo del 'tamaño de gota probado produjo el mejoramiento significativo en la penetración en la piel. Varios ejemplos adicionales también fueron probados por su capacidad de aumentar la penetración en la piel de DFMO. Estas formulaciones son similares en que todas tienen entre 75 y 85% de agua, 3% de glicerol y niveles relativamente bajos de agentes tensioactivos y agentes co- tensioactivos . Como se muestra en la Tabla 5, por lo menos un aumento de 2-veces en la penetración de la piel de DFMO fue obtenido con cada uno de los ejemplos en comparación a la formulación de HA con el ejemplo 1, ejemplo 2 y ejemplo 4, demostrando los aumentos más pronunciados de la penetración de DFMO.

TABLA 5 Penetración Aumentada en la Piel de DFMO (1%) con Seis Ejemplos Comparados con la Formulación de HA.

Ensayo del Crecimiento del Vello Un aumento en eficacia de la reducción de la masa del vello con 1% DFMO fue demostrado en dos ensayos separados para el ejemplo 1, en comparación a la formulación de HA. La Tabla 6 representa un 34% de reducción de la masa del vello con la formulación de HA y una reducción del 67% con la formulación del ejemplo 1, representando un aumento de 2-veces en la eficacia de la reducción de la masa del vello mediada por DFMO entre las formulaciones. Similarmente, la Tabla 7 muestra un aumento de 2-veces en eficacia con el ejemplo 1 con respecto a la formulación de CR y, de manera interesante, muestra que 1 % de DFMO en el ejemplo 1 da lugar a un grado similar de eficacia alcanzado por un 10% de DFMO en la formulación de HA. En total, el ejemplo 1 que contenia 1% de DFMO fue evaluado en 3 ensayos separados de la masa del vello y demostraron resultados similares en cada prueba.

TABLA 6 Reducción de la Masa del Vello por 1% de DFMO en Formulaciones del Ejemplo 1 y HA.

Los valores representan el resultado de dos experimentos , cada uno conducido con 8 animales por grupo.

TABLA 7 Reducción de Masa del Vello por 1% de DFMO en Formulaciones del Ejemplo 1 y CR' or 10% de DFMO en la Formulación de HA.

Formulación* Concentración % de Reducción de Masa de DFMO del Vello CR 1% 28111 Ejemplo 1 1% 57+9 HA 10% 54+8 *Tres de estas formulaciones fueron evaluadas concurrentemente en el mismo ensayo de reducción de la masa de vello. Además de la evaluación en un ensayo de la masa del vello donde cada animal recibe una formulación que contiene DFMO en un órgano del flanco y una formulación de control de vehículo en el órgano del flanco contralateral, el ejemplo 1 también fue comparado con la formulación de HA en un experimento diseñado para determinar diferencias dentro de un sólo animal. Por ejemplo, la formulación del ejemplo 1 fue aplicada a un órgano del flanco (izquierdo) y la formulación de HA fue aplicada al órgano del flanco contralateral (derecho) . Como se muestra en la Tabla 8, la formulación del ejemplo 1 produjo una mayor inhibición del 40% de la masa del vello que la formulación de HA.

TABLA 8 Reducción Total del Vello por 1 % de DFMO en HA y Ejemplo 1 Masa de Vello (mg) % de Reducción de Ejemplo 1 HA Masa del Vello* (Órgano Flanco Izquierdo) (Órgano Flanco Derecho) 0.99 ± .25 1.68 ± .22 40 ± 13 *La determinación de la reducción de la masa del vello se basa en las diferencias dentro del mismo animal (n=8) . Varios otros ejemplos también fueron mostrados para aumentar el nivel de la reducción de la masa del vello en comparación con la formulación de HA, como se describe en la Tabla 9. Estos ejemplos difieren principalmente con respecto a sus aceites emolientes, que incluyen el diacaprilil éter, ciclometicona, triglicérido caprílico/cáprico, dietilciclohexano y/o coco-caprilato/caprato .

TABLA 9 Reducción de Masa del Vello por 1% de DFMO en HA y Ejemplos Ensayo de Masa Espacial del Folículo del Vello Otro efecto de DFMO sobre el órgano del flanco, folículos del vello, es la inducción de contracción o atrofia.. Los estudios fueron conducidos para cuantificar la diferencia en la inducción de atrofia entre las formulaciones de Ha y del ejemplo 1, después de la aplicación tópica. Una diferencia significativa entre la formulación de HA y el ejemplo 1 y ejemplo 5 fue demostrada. Las Tablas 10 y 11 muestran una inducción significativa en la intensidad de luz promedio con el ejemplo 1 en comparación con la formulación de HA. La intensidad representa la cantidad de luz que pasa a través de la imagen del órgano del flanco, asi una imagen más oscura tendrá una intensidad media más baja -indicativo de más folículos del vello y/o de folículos más grandes del vello. Las condiciones de iluminación y la ampliación así como el área de la imagen medida, se mantuvieron constantes dentro de un animal. Sin embargo, debido a la variación de animal a animal en el tamaño y pigmento de la superficie inferior del órgano del flanco, comparaciones inter-animal pueden hacerse solamente en el cambio de intensidad media y no en los valores de intensidad absolutos.

TABLA 10 Inducción de Atrofia del folículo del Vello con 1% de DFMO el Ejemplo 1 Los valores p fueron determinados usando una prueba t para comparar la intensidad entre los órganos de flanco tratados con DFMO y tratados con vehículo para cada formulación .

TABLA 11 Atrofia del Folículo de Vello del Órgano de Flanco Después de la Aplicación Tópica de 1% de DFMO en Formulaciones de HA, Ejemplo 1 y Ejemplo 5.

Ensayo de Omitinadescarboxilasa DFMO inhibe la omitinadescarboxilasa, la enzima que cataliza la etapa que limita el grado en la síntesis de novo de poliaminas. Los órganos del flanco del hámster fueron tratados de forma tópica por 3 semanas con 1% de DFMO en la formulación de HA o ejemplo 1, con lo cual los órganos del flanco fueron retirados y probados para la actividad de ODC. La actividad de ODC fue inhibida por 22 + 10% con la formulación de HA e inhibida por 66 + 3% con el ejemplo 1. La diferencia en la magnitud de inhibición aumentó de manera significativa con el ejemplo 1 como se muestra en la Tabla 12. El nivel de inhibición obtenido con 1% de DFMO en el ejemplo 1 es similar al obtenido con 15% de DFMO en la formulación de CR.

TABLA 12 Inhibición de la Actividad Catalítica de ODC del Órgano del Flanco Después del Tratamiento Tópico de 1% de DFMO en las Formulaciones de HA y del Ejemplo 1 Valores P fueron determinados usando una prueba t en par. Otras modalidades están dentro del alcance de las reivindicaciones siguientes.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Método para reducir el crecimiento del vello humano, caracterizado porque comprende seleccionar un área de la piel en .la cual se desea reducir el crecimiento del vello, y aplicar al área de la piel, en una cantidad efectiva para reducir el crecimiento del vello, una composición que comprende una emulsión, la cual incluye un compuesto que inhibe el crecimiento del vello, en donde la emulsión se ha preparado usando un procedimiento de inversión de fase para resultar en una emulsión donde el tamaño de gota promedio es de lOnm a 150nm. 2. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el tamaño promedio de gota es de 25 nm a 100 nm. 3. Método para reducir el crecimiento del vello humano, caracterizado porque comprende seleccionar un área de piel en la cual se desea reducir el crecimiento, del vello, y aplicar al área de la piel, en una cantidad efectiva para reducir el crecimiento del vello, una composición que comprende una emulsión que incluye un compuesto que inhibe el crecimiento del vello, la emulsión incluye gotas que tienen un tamaño promedio de 10 nm a 150 nm. 4. Método de conformidad con las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizado porque la emulsión es una emulsión de aceite en agua en la cual las gotas de aceite se dispersan en una fase de agua. 5. Método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque las gotas de aceite tienen un tamaño promedio de 25 nm a 100 nm. 6. Método de conformidad con la reivindicación 4 ó 5, caracterizado porque las gotas son lo suficientemente pequeñas para que la emulsión sea clara. 7. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el compuesto es oí-difluorometilornitina . 8. Método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la a-difluorometilornitina comprende por lo menos 80% de L- -difluorometilornitina . 9. Método de conformidad con la reivindicación 7 u 8, caracterizado porque la composición comprende de 1% a 20% en peso de a-difluorometilornitina . 10. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de inhibidores de la reductasa de HMG CoA, inhibidores de la sintetasa NO, inhibidores de la lipoxigenasa, inhibidores de la ciclooxigenasa, compuestos activos sulfidrilos, agentes anti-angiogénicos , inhibidores de la metaloproteinasa de matriz, inhibidores de la proteína cinasa C, y derivados de catecina. 11. Método de conformidad con las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste en simvastatina, ¦ atorvastatina; lovastatina; fluvastatina; mevastatina; üK^-metil-L-arginina; NG-nitro-L-arginina; benzoil-L-argininamida; L-argininamida; quercetina; apigenina; ácido nordihidroguar tico; cetoprofeno,- naproxeno; tolmetina; diclofenaco; diflunisal; sulindac; ácido tiosalicílico ; cisteamina; ácido dietilditiocarbámico; D-penicilamina; N-acetil-L-cisteína; batocuproina ; enalapril; tamoxifen; cimetidina; ácido micofenólico; tetraciclina ; doxiciclina; minociclina; verapamil; tioridazina; trifluoperizina; 1- (5-isoquinolinilsulfonil) -2-metilpiperazina; ácido glicirretinico; galato de epigalocatecina; galato de epicatecina ; epigalocatecina; epicatecina; ácido fusídico; y nitroso-acetil-penicilamina . 12. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4-6 o de las reivindicaciones 7-11 cuando dependen de la reivindicación 4, caracterizado porque la composición comprende de 1% a 30% de fase de aceite y comprende de 40% a 99% de fase de agua en peso. 13. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la composición es un líquido. 14. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1-12, caracterizado porque la composición es una crema. 15. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la composición comprende un emoliente. 16. Método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el emoliente- se selecciona del grupo que consiste de alcohol estearilo, aceite de visón, alcohol cetílico, alcohol de oleilo, isopropil laurato, polietilenglicol , jalea de petróleo, ácido palmítico, ácido oleico, y miristilmiristato . 17. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-5 o de las reivindicaciones 6-10 cuando dependen de la reivindicación 3, caracterizado porque la fase de agua comprende, además de agua, un componente seleccionado del grupo que consiste de alcohol etílico, isopropanol, acetona, dietilenglicol , etilenglicol , dimetilsulfóxido , y dimetilformamida . 18. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4-6 o de las reivindicaciones 7-11 cuando dependen de la reivindicación 4, caracterizado porque además comprende un emulsor que tiene la fórmula R-0- [ (CH2) ?-O] n-H, en donde x es 2 ó 3 , n es de 5 a 50, y R es un grupo alquilo o alquileno que tiene de 5 a 30 átomos de carbono. 19. Método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el emulsor se selecciona del grupo que consiste en polietilenglicol (13-20) esteariléter, polietilenglicol (12-20) isosteariléter , polietilenglicol (13-20) cetiléter, polietilenglicol (13-20) isocetiléter, polietilenglicol (12-15) oleiléter, polietilenglicol (12) lauriléter, polietilenglicol (13-20) cetilesteariléter, polietilenglicol (20-25) estearato, polietilenglicol (12-25) isostearato, polietilenglicol (12-20) oleato y polietilenglicol (20-23 ) laurato de glicerilo. 20. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4-6 o de las reivindicaciones 7-11 cuando dependen de la reivindicación 4, caracterizado porque la composición de fase de aceite comprende un éster seleccionado del grupo que consiste en (1) esteres de un ácido alcanocarboxílico que tiene de 3 a 30 átomos de carbono y alcoholes que tienen de 3 a 30 átomos de carbono, y (2) esteres de ácidos carboxílicos aromáticos y alcoholes que tienen de 3 a 30 átomos de carbono. 21. Método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el éster se selecciona del grupo que consiste en glicerilisostearato, isopropilmiristato, isopropilpalmitato, isopropilestearato, isopropiloleato, estearato de n-butilo, laurato de n-hexilo, oleato de n-decilo, isooctil estearato, isononil estearato, isononil isononanoato, 2-etilhexil palmitato, 2-hexildecil estearato, 2-octildodecil palmitato, oleato de oleilo, erucato de oleilo, oleato de erucilo y erucato de erucilo. 22. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4-6 o de las reivindicaciones 7-11 cuando dependen de la reivindicación 4, caracterizado porque la fase de aceite comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en 2-etilhexil isostearato, octildodecanol , isotridecil isononanoato, isoeicosano, cocoato de 2-etilexilo, alquilbenzoato de C12-is, triglicéridos del ácido caprílico-cáprico, y dicaprilil éter. 23. Método de conformidad con c alquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el área de la piel está en la cara y/o cuello del ser humano. 2 . Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la composición incluye un estimulador de la penetración seleccionado del grupo que consiste en un éter de polioxietileno que tiene la fórmula química R (OCH2CH2) bOH, en donde R es un grupo alquilo saturado o insaturado que incluye de 6 a 22 átomos de carbono y b es de 2 a 200; aceite mineral; ácidos cis-grasos; esteres del ácido graso; terpenos; tensioactivos no iónicos; 2-n-nonil-l , 3-dioxolano; agentes de formación de película; dimetiléter de dipropilenglicol ; cetiol; triglicéridos cápricos/caprílicos ; triacetin monocaprilato/caprato ; y l-dodecil-2-pirrolidona . 25. Método para reducir el crecimiento del vello humano, caracterizado porque comprende: seleccionar un área de la piel en la cual se desea reducir el crecimiento del vello; y aplicar al área de la piel, en una cantidad efectiva para reducir el crecimiento del vello, una composición que comprende una emulsión que incluye un compuesto que inhibe el crecimiento del vello, la emulsión incluye gotas lo suficientemente pequeñas para que la composición sea sustancialmente clara. 26. Mécodo de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la emulsión es una emulsión de aceite en agua. 27. Composición para reducir el crecimiento del vello, caracterizada porque comprende una emulsión de aceite en agua que comprende un compuesto que inhibe el crecimiento del vello, la emulsión incluye una fase de aceite dispersada como gotas que tienen un tamaño promedio de 10 nm a 150 nm en una fase de agua . 28. Composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque el compuesto es a-difluorometilornitina. 29. Composición de conformidad con la reivindicación 27 ó 28, caracterizada porque las gotas de la fase de aceite tienen un tamaño promedio de 25 nm a 100 nm. 30. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27, 28 ó 29, caracterizada porque la composición incluye de 1% a 20% en peso de a-difluorometilornitina . 31. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 30, caracterizada porque la composición de aceite comprende de 1% a 30% en peso de la fase de aceite y de 40% a 99% de la fase de agua. 32. Composición de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque la fase de aceite comprende un componente seleccionado del grupo que consiste en isoceteth-20 , gl cerilisostearato, y dicaprilil éter. 33. Composición de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque la composición incluye de 2% a 10% de isoceteth-20 en peso; de 0.5% a 10% de glicérilisostearato en peso; y de 5% a 30% de dicaprilil éter en peso. 34. Composición de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque además comprende de 1% a 10% de glicerol en peso. 35. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27-34, caracterizada porque las gotas son lo suficientemente pequeñas para que la composición sea sustancialmente clara. 36. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27-35, caracterizada porque la fase de aceite comprende glicérilisostearato. 37. Composición de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada porque además comprende un emulsor que tiene la fórmula R-O- [ (C¾) ?-?] n-H, en donde x es 2 ó 3, n es de 5 a 50, y R es un grupo alquilo o alquileno que tiene de 5 a 30 átomos de carbono. 38. Composición de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque el emulsor es isoceteth-20. 39. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27-38, caracterizada porque la fase de aceite además incluye un emoliente. 40. Composición de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada porque el emoliente se selecciona del éter del grupo que consiste en dicaprilil éter, triglicérídos caprílicos/cápricos , coco-capriliato, alcohol de oleilo y bis (2-etilhexil) carbonato. 41. Método para hacer una emulsión de aceite en agua que comprende un compuesto que inhibe el crecimiento del vello, la emulsión incluye una fase de aceite y una fase de agua que incluye el compuesto disuelto en la misma, el método está caracterizado porque comprende: mezclar la fase de aceite y la fase de agua juntas a una temperatura a o sobre una temperatura de la inversión de fase para que la emulsión forme una emulsión de agua en aceite, después enfriar la emulsión de agua en aceite a una temperatura debajo de la temperatura de la inversión de fase para hacer que la emulsión de agua en aceite se invierta a una emulsión de aceite en agua que tiene un tamaño de gota promedio de 10 nm a 150 nm. 42. Método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el producto tiene un tamaño promedio de gota de 25 nm a 100 nm. 43. Método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el compuesto es a-difluorometilornitina . 44 Método para reducir el crecimiento del vello humano, caracterizado porque comprende: seleccionar un área de la piel en la cual se desea reducir el crecimiento del vello; y aplicar al área de la piel, en una cantidad efectiva para reducir el crecimiento del vello, una composición que comprende una nanoemulsión que tiene un tamaño promedio de gota de 10 nm a 150 nm que incluye un compuesto que inhibe el crecimiento del vello. 45. Método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el tamaño promedio de gota es de 25 nm a 100 nm. 46. Método de conformidad con ¦ la reivindicación 44, caracterizado porque el compuesto es or-difluorometilornitina . 47. Composición tópica que inhibe el crecimiento del vello, caracterizada porque comprende una emulsión de aceite en agua, en donde el tamaño promedio de gota es de 10 nm a 150 nm, la emulsión comprende una fase de aceite que incluye glicerilisostearato y una fase de agua que incluye un compuesto que inhibe el crecimiento del vello disuelto en la misma . 48. Composición tópica que inhibe el crecimiento del vello de conformidad con la reivindicación 47, caracterizada porque el tamaño promedio de gota es de 25 nm a 100 nm. 49. Composición de conformidad con la reivindicación 47, caracterizada porque además comprende un emulsor que tiene la fórmula R-O- [ (CH2) ?-?] n-H, en donde x es 2 ó 3, n es de 5 a 50, y R es un grupo alquilo o alquileno que tiene de 5 a 30 átomos de carbono. 50. Composición de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque el emulsor es isoceteth-20. 51. Composición de conformidad con la reivindicación 47, caracterizada porque la fase de aceite además comprende un emoliente . 52. Composición de conformidad con la reivindicación 51, caracterizada porque el emoliente se selecciona del grupo que consiste en dicaprilil éter, triglicéridos caprílico/cáprico, coco-capriliato, alcohol de oleilo, y bis (2-etilhexil) carbonato . 53. Composición de conformidad con las reivindicaciones 49-52, caracterizada porque el compuesto es a-difluorometilornitina . 54. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-26 ó 44-46, caracterizado porque es un método cosmético. 55. Uso de una emulsión preparada por un procedimiento de inversión de fase que tiene gotas de un tamaño promedio de gota de 10 nm 150 nm y que contiene un compuesto que inhibe el crecimiento del vello para la producción de un medicamento para la eliminación terapéutica del vello indeseado. 56. Uso de conformidad con la reivindicación 55, en donde el tamaño promedio de gota es de 25 nm a 100 nm. 57. Uso de una emulsión que incluye gotas que tienen un tamaño de partícula promedio de 10 nm a 150 nm y que contienen un compuesto que inhibe el crecimiento del vello para la producción de un medicamento para la eliminación terapéutica del vello indeseado.