MXPA05003608A - Metodo para inhibir la angiogenesis. - Google Patents

Metodo para inhibir la angiogenesis.

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MXPA05003608A
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Abstract

Los compuestos que tienen la formula son inhibidores de angiogenesis. Tambien se describen composiciones que contienen los compuestos, metodos para elaborar los compuestos, y metodos de tratamiento utilizando los compuestos.

Description

MÉTODO PARA IN HIBIR LA ANGIOGÉNESIS Campo Técnico La presente invención se refiere a métodos para la inhibición de angiogénesis, métodos para el tratamiento de cáncer, y compuestos que tienen actividad útiles para el tratamiento de condiciones que surgen de o se exacerban por la angiogénesis. También se exponen composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y métodos de tratamiento mediante el uso de los compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La angiogénesis es el proceso fundamental mediante el cual se forman nuevos vasos sanguíneos y es esencial para una variedad de actividades corporales normales (tales como reproducción, desarrollo y reparación de heridas). Aunque el proceso no se comprende por completo, se cree que involucra un complejo juego interno de moléculas que tanto estimulan como también inhiben el crecimiento de células endoteliales, las células primarias de los vasos sanguíneos capilares. Bajo condiciones normales, estas moléculas parecen mantener la microvasculatura en un estado de reposo, es decir, uno de no desarrollo capilar) durante periodos prolongados que pueden durar semanas o, en algunos casos, décadas. Sin embargo, cuando es necesario, tal como durante la sanación de heridas, estas mismas células pueden experimentar una rápida proliferación y conversión dentro de tan solo cinco días. Aunque la angiogénesis es un proceso altamente regulado bajo condiciones normales, muchas enfermedades (caracterizadas como "enfermedades angiogénicas") se activan por angiogénesis persistente, no regulada. Puesto de otro modo, la angiogénesis no regulada puede ya sea causar directamente una enfermedad en particular o exacerbar una condición patológica existente. Por ejemplo, el crecimiento y metástasis de tumores sólidos se ha demostrado que es dependiente de angiogénesis. En base a estos hallazgos, existe una necesidad continua de compuestos que demuestran actividad anti-angiogénica debido a su uso potencial en el tratamiento de diversas enfermedades tales como cáncer.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En su modalidad principal, la presente invención proporciona un método para la inhibición de angiogénesis, que comprende la administración, a un mamífero que necesita de tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal terapéutica de la misma, en donde R1 , R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, amino, arilo, arilalquilo, ciano, cianoalquilo, cicioalquilo, (cicloalquil)alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, hidroxi, hidroxialquilo y nitroalquilo; y R5 y R6 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxialquilo, alquilo, alquinilo, alquilsulfanilalquilo, aminoalquilo, cianoalquilo, cicioalquilo, (cicloalquil)alquilo, haloalquilo, heteroarilalquilo y (heterociclo)alquilo. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para la inhibición de angiogénesis, que comprende la administración, a un animal que necesita de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 , R2 y R4 son hidrógeno; y R3 es diferente a hidrógeno. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para la inhibición de angiogénesis, que comprende la administración, a un mamífero que necesita de tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable de la misma, en donde R1 , R3 y R4 son hidrógeno; R2 es diferente a hidrógeno; y R5 y R6 son alquilo.
En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para inhibir la angiogénesis, que comprende la administración, a un mamífero que necesita de tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde R\ R3 y R4 son hidrógeno; R2 es diferente al hidrógeno; y uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es alquilo. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para la inhibición de angiogénesis, que comprende la administración, a un mamífero que necesita de tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal terapéuticamente eficaz del mismo, en donde R1, R3 y R4 son hidrógeno; R2 es diferente a hidrógeno; y uno de R5 y R6 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo y el otro se selecciona a partir del grupo que consiste en cicloalquilo y (cicloalquil)alquilo. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para la inhibición de angiogénesis, que comprende la administración, a un mamífero que necesita de tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 , R3 y R4 son hidrógeno; R2 es diferente a hidrógeno; y uno de R5 y R6 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo y el otro se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxialquilo, cianoalquilo, haloalquilo, y (heterociclo)alquilo. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para la inhibición de angiogénesis, que comprende la administración, a un mamífero que necesita de tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 , R3 y R4 son hidrógeno; R2 es diferente a hidrógeno; y uno de R5 y Rs es alquilo y el otro es aminoalquilo. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para la inhibición de angiogénesis, que comprende la administración, a un mamífero que necesita de tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde R es según se define para la fórmula (I); y R2, R3 y R4 son hidrógeno. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para la inhibición de angiogénesis, que comprende la administración, a un mamífero que necesita de tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz, de un compuesto de la fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 son diferentes a hidrógeno; R3 y R4 son hidrógeno; y uno de R5 y R6 es alquilo y el otro se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para la inhibición de angiogénesis, que comprende la administración, a un mamífero que necesita de tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 son diferentes a hidrógeno; R3 y R4 son hidrógeno; y uno de R5 y R6 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo y el otro se selecciona a partir del grupo que consiste en alcoxialquilo, cianoalquilo y cicloalquilo. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para la inhibición de angiogénesis, que comprende la administración, a un mamífero que necesita de tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 son diferentes a hidrógeno; R3 y R4 son hidrógeno; y Uno de R5 y R6 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo y el otro se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilsulfanilalquilo, alquinilo, (cicloalquil)alquilo, y (heterociclo)alquilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para la inhibición de angiogénesis, que comprende la administración, a un humano que necesita de tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de cáncer, que comprende la administración, a un mamífero que necesita de tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para le tratamiento de cáncer, que comprende la administración, a un humano que necesita de tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R4 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, arilalquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, eterociclo, (heterociclo)alquilo, hidroxi, hidroxialquilo y nitroalquilo; R2 y R3 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, hidroxi, e hidroxialquillo; siempre y cuando al menos uno de R1 , R2, R3 y R4 sea diferente a hidrógeno; y uno de R5 y R6 es alquilo y el otro se selecciona a partir del grupo que consiste en alcoxialquilo y dialquilaminoalquilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I I), o una sal terapéuticamente del mismo, en combinación con un vehículo terapéuticamente aceptable. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para la inhibición de angiogénesis, que comprende la administración, a un mamífero que necesita de tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para la inhibición de angiogénesis, que comprende la administración, a un humano que necesita tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de cáncer, que comprende la administración, a un mamífero que necesita de tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de cáncer, que comprende la administración, a un humano que necesita de tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Según se utilizan en la presente especificación, los siguientes términos tienen los significados indicados: Según se utiliza en la presente, el término "alcoxi", se refiere a un grupo alquilo anexo al elemento molecular principal a través de un átomo de oxígeno. Según se utiliza en la presente, el término "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por al menos un grupo alcoxi . Seg ún se utiliza en la presente, el término "alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo alcoxi anexo al elemento molecular principal a través de un grupo carbonilo. Según se utiliza en la presente, el término "alcoxicarbonilalq uilo" se refiere a un grupo alcoxicarbonilo anexo al elemento molecular principal a través de un grupo alquilo. Según se utiliza en la presente, el término "alquilo" se refiere a un grupo derivado de un hidrocarburo saturado, de cadena recta o ramificado, q ue contiene desde uno hasta diez átomos de carbono. Según se utiliza en la presente, el término "alquilcarbonilo" se refiere a un grupo alquilo anexo al elemento molecular principal a través de un átomo de azufre. Según se utiliza en la presente, el término "alquilsulfanilalq uilo" se refiere a un grupo alq uilsulfanilo anexo al elemento molecular principal a través de un grupo alquilo. Según se utiliza en la presente, el término "alquinilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada de dos hasta seis átomos de carbono q ue contiene al menos un enlace triple de carbono-carbono. Según se utiliza en la presente, el término "aminoalq uilo" se refiere a un g rupo alquilo sustituido por al menos un grupo amino. Según se utiliza en la presente, el término "aminocarbonilo" se refiere a un grupo amino anexo al elemento molecular principal a través de un grupo carbonilo. Según se utiliza en la presente, el término "arilo" se refiere a un grupo fenilo o un sistema anular fusionado, bicíclico o tricíclico, en donde uno o más de los anillos fusionados es un grupo fenilo. Los sistemas anulares fusionados bicíclicos se ejemplifican por un grupo fenilo fusionado a un grupo cicloalquenilo monocíclico, según se define en la presente, un grupo cicloalquilo monocíclico, según se define en la presente, u otro grupo fenilo. Los sistemas anulares fusionados tricíclicos se ejemplifican por un sistema anular fusionado bicíclico, fusionado a un grupo cicloalquenilo monocíclico, según se define en la presente, un grupo cicloalquilo monocíclico, según se define en la presente u otro grupo fenilo. Los ejemplos representativos de arilo incluyen, pero sin limitarse, antracenilo, azulenilo, fluorenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo y tetrahidronaftilo. Los grupos arilo de la presente invención pueden sustituirse opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustitutos seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, ciano, cianoalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, nitro y oxo. Según se utiliza en la presente, el término "arilalquilo" se refiere a un grupo arilo anexo al elemento molecular principal a través de un grupo alquilo. Según se utiliza en la presente, el término "carbonilo" se refiere a -C(O)-.
Según se utiliza en la presente, el término "ciano" se refiere a -CN. Según se utiliza en la presente, el término "cianoalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo ciano. Según se utiliza en la presente, el término "cicloalquenilo" se refiere a un sistema anular cíclico o bicíclico, no aromático, que tiene tres hasta diez átomos de carbono y uno hasta tres anillos, en donde cada anillo integrado por cinco miembros tiene un enlace doble, cada anillo integrado por seis miembros tiene uno o dos enlaces dobles, cada anillo integrado por siete y ocho miembros tiene uno hasta tres enlaces dobles, y cada anillo integrado por nueve hasta diez miembros tiene uno hasta cuatro enlaces dobles. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero sin limitarse, ciclohexenilo, octahidronaftalenilo, norbornilenilo. Según se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo" se refiere a un sistema anular de hidrocarburo monocíclico, bicíclico o tricíclico, saturado, que tiene tres hasta doce átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitarse, ciclopropilo, ciclopentilo, biciclo[3.1 .1]heptilo, y adamantilo. Según se utiliza en la presente, el término "(cicloalquil)alquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo anexo al elemento molecular principal a través de un grupo alquilo. Según se utiliza en la presente, el término "dialquilamino" se refiere a -NRcRd, en donde Rc y Rd son alquilo. Según se utiliza en la presente, el término "dialquilaminoalquilo" se refiere a un grupo dialquilamino anexo al elemento molecular principal a través de un grupo alquilo. Según se utiliza en la presente, los términos "halo" y "halógeno" se refieren a F, Cl, Br o I . Según se utiliza en la presente, el término "haloalcoxi" se refiere a un grupo haloalquilo anexo al elemento molecular principal a través de un átomo de oxígeno. Según se utiliza en la presente, el término "haloalcoxialquilo" se refiere a un grupo haloalquilo anexo al elemento molecular principal a través de un grupo alquilo. Según se utiliza en la presente, el término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por al menos un átomo de halógeno. Según se utiliza en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático integrado por cinco o seis miembros, donde al menos un átomo se selecciona a partir del grupo que consiste en N, O y S, y los átomos restantes son carbono. Los anillos integrados por cinco miembros tienen dos enlaces dobles, y los anillos integrados por seis miembros tienen tres enlaces dobles, Los grupos heteroarilo se conectan al grupo molecular principal a través de un átomo de carbono o de nitrógeno sustituible en el anillo. El término "heteroarilo" también incluye sistemas bicíclicos donde un anillo heteroarilo se fusiona a un grupo fenilo, un grupo cicloalquenilo monocíclico, según se define en la presente, un grupo cicloalquilo monocíclico, según se define en la presente, un grupo heterociclo, según se define en la presente, o un grupo heteroarilo adicional; y sistemas tricíclicos donde un sistema bicíclico se fusiona a un grupo fenilo, un grupo cicloalquenilo monocíclico, según se define en la presente, un grupo cicloalquilo monocíclico, según se define en la presente, un grupo heterociclo, según se define en la presente, o un grupo heteroarilo adicional. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitarse, benzotienilo, benzoxadiazolilo, cinnolinilo, dibenzofuranilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, ¡ndolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienopiridinilo, tienilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinolinilo y triazinilo. Los grupos heteroarilo de la presente invención pueden sustituirse opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustitutos independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonio, alquilsulfanilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, ciano, cianoalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, nitro y oxo. Según se utiliza en la presente, el término "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo heteroarilo anexo al elemento molecular principal a través de un grupo alquilo. Según se utiliza en la presente, el término "heterociclo" se refiere a anillos integrados por cinco, seis o siete miembros, cíclicos, no aromáticos, que contienen al menos un átomo seleccionado a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre. Los anillos integrados por cinco miembros tienen cero o un enlace doble y los anillos integrados por seis y siete miembros tienen cero, uno o dos enlaces dobles. Los grupos heterociclo de la invención se conectan al grupo molecular principal a través de un átomo sustituible de carbono o de nitrógeno en el anillo. El término "heterociclo" también incluye sistemas bicíclicos donde un anillo heterocíclico se fusiona a un grupo fenilo, un grupo cicloalquenilo monocíclico, según se define en la presente, un grupo cicloalquilo monocíclico, según se define en la presente, o un grupo heterociclo monocíclico adicional; y sistemas tricíclicos donde un sistema bicíclico se fusiona a un grupo fenilo, un grupo cicloalquenilo monocíclico, según se define en la presente, un grupo ciciloalquilo monocíclico, según se define en la presente, o un grupo heterociclo monocíclico adicional. Los ejemplos de grupos heterociclo incluyen, pero sin limitarse, benzotiazolilo, dihidroindolilo, dihidropiridinilo, 1 ,3-dioxanilo, 1 ,4-dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, isoindolinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, piperidinilo y tiomorfolinilo. Los grupos heterociclo de la presente invención pueden sustituirse opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustitutos independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, ciano, cianoalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, nitro y oxo. Según se utiliza en la presente, el término "(heterociclo)alquilo" se refiere a un grupo heterociclo anexo al grupo molecular principal a través de un grupo alquilo.
Según se utiliza en la presente, el término "hidroxi", se refiere a -OH. Según se utiliza en la presente, el término "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por al menos un grupo hidroxi. Según se utiliza en la presente, el término "nitro" se refiere a -N02. Según se utiliza en la presente, el término "nitroalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por al menos un grupo nitro. Los compuestos de la presente invención pueden existir como sales terapéuticamente aceptables. Según se utiliza en la presente, el término "sal terapéuticamente aceptable" representa sales o formas iónicas anfotéricas de los compuestos de la presente invención que son solubles o dispersables en agua o aceite, que son adecuados para el tratamiento de enfermedades sin toxicidad indebida, irritación y respuesta alérgica; que pueden medirse con una proporción razonable de beneficio/riesgo y que son eficaces para su uso propuesto. Las sales pueden prepararse durante la purificación y aislamiento finales de los compuestos o por separado mediante reacción de un grupo amino con un ácido adecuado. Las sales de adición ácida representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, mesitilenosulfonato, metanosulfonato, naftilenosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluenosulfonato y undecanoato. También, los grupos amino en los compuestos de la presente invención pueden cuaternizarse con metilo, etilo, propilo y cloruros de butilo, bromuros y yoduros; dimetilo, dietilo, dibutilo y sulfatos de diamilo; decilo, laurilo, miristilo y cloruros de estenio, bromuros y yoduros; y bromuros de benzilo y fenetilo. Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición terapéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácidos hidroclórico, hidrobrómico, sulfúrico y fosfórico y ácidos orgánicos tales como oxálico, maléico, succinico y cítrico. Los presentes compuestos también pueden existir como pro-fármacos terapéuticamente aceptables. El término "pro-fármaco terapéuticamente aceptable" se refiere a aquellos pro-fármacos o iones anfotéricos que son adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad indebida, irritación y respuesta alérgica, pueden medirse con una proporción razonable de beneficio/riesgo y son eficaces para su uso propuesto. El término "pro-fármaco" se refiere a compuestos que se transforman rápidamente in vivo en compuestos principales de la fórmula (I), por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre. Los centros asimétricos existen en los compuestos de la presente invención. Estos centros se designan por los símbolos "R" o "S", dependiendo de la configuración de los sustitutos alrededor del átomo de carbono quirai. Debe entenderse que la invención abarca todas las formas isoméricas estereoquímicas, o mezclas de las mismas, que poseen la habilidad de inhibir la angiogénesis. Las estereoisómeros individuales de los compuestos pueden prepararse sintéticamente a partir de materiales de inicio comercialmente disponibles que contienen centros quirales o mediante preparación de mezclas de productos enantioméricos, seguida por separación, tal como conversión a una mezcla de diaestereómeros seguida por separación o recristalización, técnicas cromatográficas o separación directa de enantiómeros en columnas cromatográficas quirales. Los compuestos de inicio de la estereoquímica particular se encuentran ya sea comercialmente disponibles o pueden elaborarse o resolverse mediante técnicas conocidas en la materia. De acuerdo con métodos de tratamiento y composiciones farmacéuticas de la invención, los compuestos pueden administrarse solos o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. Cuando se utilizan los compuestos, el nivel de dosis terapéuticamente eficaz, específico, para cualquier paciente en particular, dependerá de factores tales como el desorden a tratar y la severidad del desorden; la actividad del compuesto utilizado en particular; la composición específica empleada; la edad , peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; la hora de administración; la ruta de administración; la velocidad de excreción del compuesto empleado; la duración del tratamiento; y los fármacos utilizados en combinación con o de manera coincidente con el compuesto utilizado. Los compuestos pueden administrarse de manera oral, parenteral, osmótica (rocíos nasales), rectal, vaginal, o tópica en formulaciones de dosis de unidad que contienen vehículos, adyuvantes, diluyentes, vehículos o combinaciones de los mismos. El término "parenteral" incluye infusión, así como también inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular e intraesternal. Las suspensiones acuosas u oleaginosas parenteralmente administradas de los compuestos pueden formularse con gentes de dispersión, humectación o suspensión. La preparación inyectable también puede ser una solución o suspensión inyectable en un diluyente o solvente. Entre los diluyentes o solventes aceptables empleados se encuentran agua, solución salina, solución de Ringer, reguladores, monoglicéridos, diglicéridos, ácidos grasos tal como ácido oleico, y aceites fijos tales como monoglicéridos o diglicéridos. El efecto anti-angiogénico de los compuestos parenteralmente administrados puede prolongarse mediante disminución de su absorción. Una manera de disminuir la absorción de un compuesto en particular es la administración de formas inyectables de depósito que comprenden suspensiones de formas cristalinas, amorfas o de otro modo insolubles en agua del compuesto. La velocidad de absorción del compuesto depende de su velocidad de disolución la cual, a su vez, depende de su estado físico. Otra manera de disminuir la absorción de un compuesto en particular es la administración de formas inyectables de depósito que comprenden el compuesto como una solución o suspensión oleaginosa. Todavía otra manera de disminuir la absorción de un compuesto en particular es la administración de formas inyectables de depósito que comprenden matrices de microcápsula del compuesto atrapadas dentro de liposomas, microemulsiones o polímeros biodegradables, tales como poliláctido-poliglicólido, poliortoésteres o polianhídridos. Dependiendo de la proporción del fármaco respecto al polímero y la composición del polímero, puede controlarse la velocidad de liberación del fármaco. Los parches transdérmicos también pueden proporcionar el suministro controlado de los compuestos. La velocidad de absorción puede disminuirse mediante el uso de membranas de control de velocidad o mediante captura del compuesto dentro de una matriz de polímero o gel. Por el contrario, pueden utilizarse mejoradores de absorción para incrementar la absorción. Las formas de dosis sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En estas formas de dosis sólidas, el compuesto activo puede comprender opcionalmente diluyentes tales como sucrosa, lactosa, almidón, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio, polvo de poliamida, lubricantes para la formación de tabletas y auxiliares para la formación de tabletas, tales como estearato de magnesio o celulosa microcristalina. Las cápsulas, tabletas y pildoras también pueden comprender agentes reguladores y las tabletas y pildoras pueden prepararse con cubiertas entéricas u otras cubiertas de control de liberación. Los polvos y rocíos también pueden contener excipientes tales como talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicato de calcio, polvo de poliamida o mezclas de los mismos. Los rocíos pueden contener adicionalmente propulsores acostumbrados, tales como clorofluorohidrocarburos o sustitutos para los mismos. Las formas de dosis líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires que comprenden diluyentes inertes, tales como agua. Estas composiciones también pueden comprender adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsificantes, de suspensión, endulzantes, saborizantes y de perfumes. Las formas de dosis tópicas incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rocíos, inhaladores y parches transdérmicos. El compuesto se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo y cualquier preservativo o regulador necesario. Estas formas de dosis también pueden incluir excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, glicoles de polietileno, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc, o mezclas de los mismos. Los supositorios para administración rectal o vaginal pueden prepararse mediante mezcla de los compuestos con un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao o glicol de polietileno, cada uno de los cuales es sólido a temperatura ordinaria pero fluido en el recto o vagina. Las formulaciones oftálmicas que comprenden gotas para ojos, ungüentos oculares, polvos, y soluciones también se contemplan dentro del alcance de esta invención. La dosis diaria total de los compuestos administrados a un huésped en una sola dosis o divididas puede encontrarse en cantidades desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal o preferentemente desde aproximadamente 0.25 hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de dosis individuales pueden contener estas cantidades o submúltiplos de las mismas para conformar la dosis diaria.
Determinación de Actividad Biológica Ensayo In Vitro Para Actividad Angiogénica El ensayo de migración endotelial microvascular humano (HMVEC) se ejecutó de acuerdo con el procedimiento de S.S. Tolsma, O.V. Volpert, D.J. Good, W. F. Frazier, P.J. Polverini y N. Bouck, J. Cell. Biol. 122, 497-51 1 (1993). En ensayo de migración HMVEC se llevó a cabo mediante el uso de Células Dérmicas Endoteliales Microvasculares Humanas (de un solo donador) y Células Endoteliales Microvasculares Humanas (neonatales). Las células BCE o HMVEC se cultivaron durante la noche en DME que contiene 0.01 % de albúmina de suero bovino (BSA). Las células se cosecharon después con tripsina y se resuspendieron en DME con 0.01 % de BSA a una concentración de 1.5 X 106 células por mL. Las células se agregaron al fondo de una cámara Boyden modificada de 48 cavidades (Nucleopore Corporation, Cabin John, MD). La cámara se ensambló e invirtió y las células se permitieron anexarse durante 2 horas a 37°C a membranas de quimiotaxis de policarbonato (5 µ?? de tamaño de poro) que se habían sumergido en gelatina al 0.01 % durante la noche y secado. La cámara se reinvirtió entonces y las substancias de prueba (volumen total de 50 µ?), incluyendo activadores, 15 ng/mL de bFGF/VEGF, se agregaron a las cavidades de la cámara superior. El aparato se incubó durante 4 horas a 37°C. Las membranas se recuperaron, se fijaron y tiñeron (Dic Quick, Fisher Scientific) y se cuantificó el número de células que había migrado a la cámara superior por 3 campos de energía elevada. La migración anterior a DME + 0.1 BSA se sustrajo y los datos se reportaron como el número de células migradas por 10 campos de energía elevada (400X) o, cuando los resultados de múltiples experimentos se combinaron, como la inhibición porcentual de migración en comparación con un control positivo. Los compuestos representativos descritos en los Ejemplos 1 a 171 inhibieron la migración celular endotelial humana en el ensayo anterior en al menos aproximadamente 50% cuando se examinaron a una concentración de 1 nM. Los compuestos preferidos inhibieron la migración celular endotelial humana por aproximadamente 80 hasta aproximadamente 95 por ciento cuando se examinaron a una concentración de 1 nM. Muchas enfermedades (caracterizadas como "enfermedades angiogénicas") se activan por angiogénesis no regulada persistente. Por ejemplo, la neovascularización ocular se ha implicado como la causa más común de ceguera . En ciertas condiciones existentes, tales como artritis, los vasos sanguíneos capilares recientemente formados invaden las articulaciones y destruyen el cartílago. En diabetes, las nuevas capilaridades formadas en la retina invaden el vitreo, sangran y originan ceguera. Por ejemplo, la neovascularización ocular se ha implicado como la causa más común de ceg uera. En ciertas condiciones existentes, tales como artritis, los vasos sanguíneos capilares recientemente formados invaden las articulaciones y destruyen cartílago. En diabetes, las nuevas capilaridades formadas en la retina invaden el vitreo, sangran y originan ceguera. El crecimiento y metástasis de tumores sólidos también son dependientes de angiogénesis (Folkman , J . , Cáncer Res. , 46: 467-473 (1 986), Folkman, J . , J. Nati. Cáncer Inst. , 82: 4-6 (1 989)). Se ha mostrado, por ejemplo, q ue los tumores que se ag randan más de 2 mm deben obtener su propio suministro sanguíneo y así lo hacen mediante inducción del crecimiento de nuevos vasos sang uíneos capilares. Una vez q ue estos nuevos vasos sanguíneos se incrustan en el tumor, proporcionan un medio para q ue las células de tumor entren a la circulación y experimenten metástasis en sitios distantes, tal como el hígado, el pulmón y los huesos (Weidner, N . , et al. , N. Engl. J. Med. , 324(1 ): 1 -8 (1 991 )). Los compuestos de la invención, incluyendo, sin limitarse, aquellos especificados en los ejemplos, poseen actividad anti- angiogénica. Como inhibidores de angiogénesis, tales compuestos son útiles en el tratamiento tanto de tumores primarios como de sólidos metastásicos, incluyendo carcinomas de mama, colon, recto, pulmón, orofaringe, hipofaringe, esófago, estómago, páncreas, hígado, vesícula biliar y ductos biliares, intestino delgado, tracto urinario (incluyendo riñon, vejiga y urotelio), tracto genital femenino (incluyendo cerviz, útero y ovarios, así como también coriocarcinoma y enfermedad trofoblástica gestacional), tracto genital masculino (incluyendo próstata, vesículas seminales, testículos y tumores celulares germinales), glándulas endocrinas (incluyendo las glándulas tiroide, adrenal y pituitaria), y piel, así como hemangiomas, melanomas, sarcomas (incluyendo aquellos que surgen de hueso y tejidos suaves, así como también sarcoma de Kaposi) y tumores del cerebro, nervios, ojos y meninges (incluyendo astrocitomas, gliomas, glioblastomas, retinoblastomas, neuromas, neuroblastomas, Schwanomas, y meningiomas). Tales compuestos también pueden ser útiles en el tratamiento de tumores sólidos que surgen de malignidades hematopoiéticas tales como leucemias (es decir, cloromas, plasmacitomas y las placas y tumores de micosis funguicidas y linfoma/leucemia de célula T cutáneos) así como también en el tratamiento de linfomas (tanto linfomas de Hodgkin como otros diferentes a Hodgkin). Además, estos compuestos pueden ser útiles en la prevención de metástasis a partir de los tumores arriba descritos, ya sea cuando se utilicen solos o en combinación con radioterapia y/u otros agentes quimioterapéuticos. Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de las condiciones antes mencionadas, mediante mecanismos diferentes a la inhibición de angiogénesis. Los usos adicionales incluyen el tratamiento y profilaxis de enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, inmune y degenerativa; diversas enfermedades oculares, tales como retinopatía diabética, retinopatía de premadurez, rechazo de injerto corneal, fibroplasia retrolental, glaucoma neovascular, rubeosis, neovascularización retinal debido a degeneración macular, hipoxia, angiogénesis en el ojo asociada con infección o intervención quirúrgica y otras condiciones de neovascularización anormales del ojo; enfermedades de la piel tal como psoriasis; enfermedades de los vasos sanguíneos tales como hemangiomas y proliferación capilar dentro de placas ateroescleróticas; Síndrome Osler-Webber; angiogénesis al miocardio; neovascularización de placas; telangiectasia; uniones hemofiliacas; angiofibroma; y granulación de heridas. Otros usos incluyen el tratamiento de enfermedades caracterizadas por estimulación excesiva o anormal de células endoteliales, incluyendo, sin limitarse, adhesiones intestinales, enfermedad de Crohn, ateroesclerosis, escleroderma, y cicatrices hipertróficas; es decir, queloides. Otro uso es un agente de control de nacimientos, mediante inhibición de la ovulación y establecimiento de la placenta. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de enfermedades que tienen angiogénesis como una consecuencia patológica, tal como enfermedad por rasguño de gato (Róchele minutesalia quintosa) y úlceras {Hellcobacter pylori). Los compuestos de la invención también son útiles en la reducción del sangrado mediante administración antes de la cirug ía, especialmente para el tratamiento de tumores extraíbles.
Métodos Sintéticos Las abreviaturas q ue se han utilizado en las descripciones del esquema y los ejemplos a continuación son: PPh3 para trifenilfosfina; TH F para tetrahidrofurano; DMSO para dimetilsulfóxido; y TFA para ácido trifluoroacético. Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor en conexión con los siguientes esquemas sintéticos que ilustran los métodos mediante los cuales pueden prepararse los compuestos de la invención . Los materiales de inicio pueden obtenerse de fuentes comerciales o prepararse mediante métodos de literatura bien establecidos, conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la materia. Los g rupos R1 , R2, R3, R4, R5 y R6 son según se define arriba, a menos q ue se anote de otro modo a continuación . Esta invención se propone abarcar los compuestos que tienen la fórmula (I) cuando se preparan mediante procesos sintéticos o mediante procesos metabolicos. La preparación de los compuestos de la invención mediante procesos metabolicos incluye aquellos que ocurren en el cuerpo humano o animal (in vivo) o procesos que ocurren in vitro.
Esquema I El Esquema 1 muestra la síntesis de compuestos de la fórmula (I). Los compuestos de la fórmula (2) pueden convertirse al cloruro de ácido correspondiente mediante tratamiento con cloruro de tionilo. Los ejemplos de solventes utilizados en esta reacción incluyen diclorometano, cloroformo y tetracloruro de carbono. La reacción se conduce típicamente a aproximadamente -5°C hasta aproximadamente 15°C durante aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 2 horas. El cloruro de ácido puede reaccionar entonces con una amina adecuadamente sustituida en presencia de una base, tal como trietilamina o diisopropiletilamina para proporcionar compuestos de la fórmula (I). Lo ejemplos de solventes utilizados en esta reacción incluyen diclorometano, cloroformo y tetracloruro de carbono. La reacción se ejecuta típicamente a aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 40°C durante aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 6 horas. Los compuestos de la fórmula (2) también pueden convertirse en compuestos de la fórmula (I) mediante tratamiento por compuestos de la fórmula (3) en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como DCC, HOBT, y otros reactivos de acoplamiento, conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la materia. Los compuestos de la fórmula (I) donde uno o más de R , R2, R3 y R4 es halo, pueden acoplarse con un organoborano (en presencia de una base tal como carbonato de sodio o fluoruro de cesio), un organoestanano o un reactivo de organozinc en presencia de un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4, PdCI2(PPh3)2 o [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio opcional mente en ausencia de Cul a fin de proporcionar compuestos donde uno o más de R1 , R2, R3 y R4 sea alcoxicarbonilalquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo o heteroarilo. Los ejemplos de solventes utilizados en estas reacciones incluyen diclorometano, tolueno y THF. La reacción se conduce típicamente a aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 170°C (dependiendo de las condiciones utilizadas) durante aproximadamente 8 hasta 24 horas. La presente invención se describirá ahora en conexión con ciertas modalidades preferidas que no pretenden limitar su alcance. Por el contrario, la presente invención cubre todas las alternativas, modificaciones y equivalencias que pueden incluirse dentro del alcance de las reivindicaciones. Por lo tanto, los siguientes ejemplos, que incluyen las modalidades preferidas, ilustrarán la práctica preferida de la presente invención, entendiéndose que los ejemplos son para propósitos de ilustración de ciertas modalidades preferidas y se presentan a fin de proporcionar lo que se cree es la descripción más útil y fácilmente comprensible de sus procedimientos y aspectos conceptuales. Los compuestos de la invención fueron nombrados por ACD/ChemSketch versión 5.0 (desarrollado por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadá) o se les dieron nombres consistentes con la nomenclatura ACD.
Ejemplo 1 N.N-dietil-6-metilnicotinamida El ácido 6-metilnicotínico (8.25 g, 60 mmol) se suspendió en diclorometano seco (90 mL), se enfrió hasta 0°C y se trató con cloruro de tionilo (9 mL, 124 mmol). La mezcla se agitó durante una hora, y el exceso de reactivo y solvente se retiró in vacuo. El cloruro ácido obtenido se agregó entonces gota a gota a una solución de N,N-dietilamina (6.25 mL, 60 mmol) y trietilamina (45 mL) en diclorometano (200 mL) a 0°C. La mezcla se agitó durante 4 horas y se concentró in vacuo. El residuo resultante se disolvió en diclorometano, y se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina. Los extractos combinados se secaron sobre MgS04 y se filtraron. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó en una columna de gen de sílice, levigándose primero con diclorometano y después con una mezcla de (99:1 ) diclorometano/metanol. El producto resultante se disolvió en éter de dietilo, se trató con 2 M de HCI en éter de dietilo (80 mL) y se filtró. La torta de filtro se enjuagó con éter de dietilo, se secó al vacío y se recristalizó a partir de metanol/acetato de etilo/hexano para proporcionar el producto deseado (8.04 g) como la sal de hidrocloruro. MS m/e 193.0 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 1 .12 (d, 6H), 2.76 (s, 3H), 3.34 (dd , 4H), 7.88 (d, 1 H), 8.37 (dd, 1 H), 8.80 (d, 1 H).
Ejemplo 2 N.N-dimetil-6-( H-pirazol-1 -il)nicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de ácido 6-(1 H-pirazoI-1 -iI)nicotínico por ácido 6-metilnicotínico y N,N-dimetilamina por ?, ?-dietilamina en el Ejemplo 1 y escalando la reacción a una escala de 1 mmol. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 217 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) S 3.01 (d , 6H), 6.61 -6.63 (m, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 8.06 (dd, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 8.66 (d, 1 H).
Ejemplo 3 N-etil-6-metilnicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de etilamina por ?,?-dietilamina en el Ejemplo 1 y escalando la reacción a una escala de 1 mmol. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 mediante el uso de un sistema de solvente que Incrementa una gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 165 (M+H)+; 1 H NMR (D SO-d6) d 0.84 (t, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.96-3.07 (m, 2H), 7.67 (d, 1 H), 8.54 (dd, 1 H), 8.89 (d, 1 H), 9.02 (br t, 1 H).
Ejemplo 4 N-etil-2-metilnicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de ácido 2-metllnicotínico por ácido 6-metilnicotínico y etilamina por N,N-dietilamina en el Ejemplo 1 y escalando la reacción a una escala de 1 mmol. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 165 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 1 .12 (t, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.21 -3.30 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 1 H), 7.67 (dd, 1 H), 8.37 (br t, 1 H), 8.48 (dd, 1 H).
Ejemplo 5 N-etil-5-metilnicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de ácido 2-metilnlcotínico por ácido 5-metilnicotínico y etilamina por N,N- dietilamina en el Ejemplo 1 y escalando la reacción a una escala de 1 mmol. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 165 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1 .13 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.26-3.34 (m, 2H), 7.98-8.01 (m, 1 H), 8.53 (d, 1 H), 8.58 (br t, 1 H), 8.80 (d, 1 H).
Ejemplo 6 N-butil-N.6-dimet¡lnicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de N-butil-N-metilamina por ?,?-dietilamina en el Ejemplo 1 y escalando la reacción a una escala de 1 mmol. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 207 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 0.76 (br t, 1 H), 0.88-0.97 (m, 2H), 1 .06-1 .15 (m, 1 H), 1 .29-1 .40 (m, 1 H), 1 .44-1 .62 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.93 (d, 3H), 3.18 (br t, 1 H), 3.45 (br t, 1 H), 7.50-7.59 (m, 1 H), 7.96 (dd, 1 H), 8.61 (d, 1 H).
Ejemplo 7 N-isobutil-N.6-dimetiln¡cot¡namida El producto deseado se preparó mediante sustitución de N-isobutil-N-metilamina por ?,?-dietilamina en el Ejemplo 1 y escalando la reacción a una escala de 1 mmol. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01% TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 207 (M+H)+; H NMR (DMSO-d6) d 0.70 (d, 2H), 0.88-0.96 (m, 4H), 1.82-2.08 (br m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.94 (d, 3H), 3.01-3.09 (m, 1H), 3.30 (d, 1H), 7.51-7.59 (m, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.62 (d, 1H).
Ejemplo 8 N,6-dimetil-N-pent¡lnicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de N-metil-N-pentilamina por ?,?-dietilamina en el Ejemplo 1 y escalando la reacción a una escala de 1 mmol. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01% TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 221 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0.79 (t, 1H), 0.87-0.93 (m, 1H), 1.01-1.09 (m, 1H), 1.11-1.19 (m, 1H), 1.25-1.39 (br m, 3H), 1.46-1.54 (m, 1H), 1.55-1.63 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.93 (d, 3H), 3.12-3.21 (m, 1H), 3.38-3.44 (m, 1H), 7.44-7.58 (m, 1H), 7.96 (dd, 1 H), 8.62 (d, 1 H).
Ejemplo 9 N,6-dimetil-N-(3-metilbut¡0nicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de N-metil-N-(3-metiI)butilamina por ?,?-dietilamina en el Ejemplo 1 y escalando la reacción a una escala de 1 mmol. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente durante 50 minutos desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifiuoroacetato. MS m/e 207 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 0.72 (d, 2H), 0.94 (d, 4H), 1 .38-1 .51 (br m, 2H), 1 .56-1 .67 (br m, 1 H), 2.59 (s, 3H), 2.93 (d, 3H), 3.18 (br t, 1 H), 7.50-7.59 (m, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 8.63 (d, 1 H).
Ejemplo 10 N-(cianomet¡l)-N,6-dimetilnicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de (metilamino)acetonitrilo por ?,?-dietilamina en el Ejemplo 1 y escalando la reacción a una escala de 1 mmol. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente durante 50 minutos desde 5% hasta 1 00% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. S m/e 190 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 2.65 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 7.42 (d, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 8.61 (s, 1 H).
Ejemplo 1 N-ciclohexil-N,6-dimetilnicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de N-cicIohexil-N-metllamina por ?,?-dietilamina en el Ejemplo 1 y escalando la reacción a una escala de 1 mmol. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente durante 50 minutos desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 233 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 0.98-1 .18 (br m, 2H), 1 .30-1 .41 (br m, 1 H), 1 .45-1 .86 (br m, 7H), 2.61 (s, 3H), 2.83 (d, 3H), 3.27 (br t, 0.5H), 4.28 (br t, 0.5H), 7.62 (br t, 1 H), 8.05 (dd, 1 H), 8.67 (d, 1 H).
Ejemplo 12 N-butil-N-isopropil-6-metilnicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de N-butil-N-isopropilamina por ?,?-dietilamina en el Ejemplo 1 y escalando la reacción a una escala de 1 mmol. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente durante 50 minutos desde 5% hasta 1 00% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 235 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 0.61 -1 .61 (br m, 1 3H), 2.59 (s, 3H), 3.09 (br s, 0.5H), 3.26 (br s, 1 .5H), 3.74 (br s, 0.75H), 4.39 (br s, 0.25H), 7.57 (d, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 8.61 (s, 1 H).
Ejemplo 13 6-metil-N.N-dipropilnicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de ?,?-dipropilamina por ?, ?-dietilamina en el Ejemplo 1 y escalando la reacción a una escala de 1 mmol. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente durante 50 minutos desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 221 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0.71 -0.63 (br t, 3H), 0.84-0.95 (br t, 3H), 1 .43-1.66 (br d, 4H), 2.53 (s, 3H), 3.08-3.18 (br t, 2H), 3.32-3.42 (br t, 2H), 7.40 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 8.46 (d, 1 H).
Ejemplo 14 N-isopropil-6-metil-N-propilnicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de N-isopropil-N-propilamina por ? ,?-dietiIamina en el Ejemplo 1 y escalando la reacción a una escala de 1 mmol. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente durante 50 minutos desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 221 (M+H)+; 1H NMR (D SO-d6) d 0.63 (br s, 1 H), 0.85-0.97 (br m, 2H), 1 .05-1 .69 (br m, 8H), 2.60 (s, 3H), 2.99-3.29 (br m, 2H), 3.74 (br s, 0.75H), 4.40 (br s, 0.25H), 7.60 (d, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 8.63 (s, 1 H).
Ejemplo 15 N-butil-6-metil-N-propilnicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de N-butil-N-propilamina por ?,?-dietilamina en el Ejemplo 1 y escalando la reacción a una escala de 1 mmol. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente durante 50 minutos desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 235 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 0.63-0.79 (br m, 3H), 0.85-0.99 (br m, 3H), 1 .03-1 .14 (br m, 1 H), 1 .27-1.39 (br m, 1 H), 1 .53 (br d, 4H), 2.60 (s, 3H), 3.05-3.19 (br m, 2H), 3.33-3.47 (br m, 2H), 7.58 (d, 1 H), 7.99 (dd, 1 H), 8.62 (d, 1 H).
Ejemplo 16 N-isopropil-N-(2-metoxietil)-6-metilnicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de N-isoprop¡l-N-(2-metoxietil)amina por ?,?-dietilamina en el Ejemplo 1 y escalando la reacción a una escala de 1 mmol. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente durante 50 minutos desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 237 (M+H)+; H NMR (DMSO-d6) d 0.97-1 .36 (br m, 6H), 2.56 (s, 3H), 3.05-3.59 (br m, 7H), 3.75 (br s, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.87 (br s, 1 H), 8.55 (s, 1 H).
Ejemplo 17 N-but¡l-N-(cianometi0-6-metilnicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de (butilamino)acetonitrilo por ?,?-dietilamina en el Ejemplo 1 y escalando la reacción a una escala de 1 mmol. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente durante 50 minutos desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 232 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0.78 (br m, 3H), 1 .14 (br s, 2H), 1 .48-1 .61 (br m, 2H), 2.55 (s, 3H), 3.23-3.40 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.45 (d, 1 H), 7.86 (dd, 1 H), 8.57 (d, 1 H).
Ejemplo 18 N,6-dimetil-N-(tetrahidro-2-furanilmetil)nicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de N-metil-N-(tetrahidro-2-furanilmetil)amina por ?,?-dietilamina en el Ejemplo 1 y escalando la reacción a una escala de 1 mmol. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente durante 50 minutos desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 235 (M+H)+; H NMR (DMSO-d6) d 1.44-2.02 (br m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.99 (d, 3H), 3.17-3.31 (br m, 1 H), 3.34-3.44 (m, 0.5 H), 3.45-3.55 (m, 0.5H), 3.56-3.71 (br m, 2H), 3.74-3.81 (m, 0.5H), 3.99-4.07 (br m, 0.5 H), 7.52 (d, 1 H), 7.94 (dd, 1 H), 8.59 (br s, 1 H).
Ejemplo 19 2-cloro-N-etil-N-isopropil-6-metilnicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de ácido 2-cloro-6-metilnicotínico por ácido 6-metilnicotínico y N-etil-N-isopropilamina por ?,?-dietilamina en el Ejemplo 1 y escalando la reacción a una escala de 1 mmol. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C- 8 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente durante 50 minutos desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 240.9 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 0.94 (t, 1 H), 1 .05 (d , 2H), 1 .1 5-1 .21 (m, 5H), 1 .24 (br d, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.39-3.47 (m, 1 H), 3.48-3.55 (m, 0.7H), 4.46-4.53 (m, 0.3H), 7.35 (d, 1 H), 7.73 (d, 0.7H), 7.77 (d, 0.3H).
Ejemplo 20 N-r2-(dimetilamino)etin-N.6-dimetilnicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilamina por ?, ?-dietilamina en el Ejemplo 1 y escalando la reacción a una escala de 1 mmol. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente durante 50 minutos desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 222 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 2.55 (s, 3H), 2.79-3.00 (br m, 9H), 3.30-3.42 (br m, 2H), 3.73-3.86 (br m, 2H), 7.43 (d, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 8.60 (s, 1 H).
Ejemplo 21 2-cloro-N,N,6-trimetilnicotinam¡da El producto deseado se preparó mediante sustitución de ácido 2-cloro-6-metiInicotínico por ácido 6-metilnicotínico y N,N- dimetilamina por ?,?-dietilamina en el Ejemplo 1 y escalando la reacción a una escala de 1 mmol. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 164.9 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 2.71 (s, 3H), 2.98 (d , 6H), 7.82 (d, 1 H), 8.33 (dd, 1 H), 8.81 (d, 1 H).
Ejemplo 22 N-r2-(dimetilamino)etin-N-etil-6-metilnicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de N-[2-(dimetilamino)etil-N-etilam¡na por ?,?-dietilamina en el Ejemplo 1 y escalando la reacción a una escala de 1 mmol. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 236.2 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 1 .07 (t, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.88 (br s, 6H), 3.19-3.40 (br m, 4H), 3.68-3.80 (br m, 2H), 7.41 (d, 1 H), 7.82 (dd, 1 H), 8.55 (d, 1 H).
Ejemplo 23 2-cloro-N-ciclohexil-N-etil-6-metilnicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de ácido 2-cloro-6-metilnicotínico por ácido 6-metilnicotínico y N-ciclohexil-N-etilamina por ? ,?-dietilamina en el Ejemplo 1 y escalando la reacción a una escala de 1 mmol. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. S m/e 280.9 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 0.86-0.95 (m, 1 .75H), 0.98-1.06 (br m, 1 H), 1 .1 1 -1 .1 9 (m, 2.25H), 1 .26-1 .38 (br m, 1 H), 1 .43-1.83 (br m, 7H), 2.49 (d, 3H), 2.99-3.07 (m, 0.75H), 3.27-3.51 (m, 2H), 4.12-4.19 (m, 0.25H), 7.34 (d, 1 H), 7.73 (dd, 0.65H), 7.76 (dd, 0.35H).
Ejemplo 24 N,N-diet¡l-2-metil-6-(trifluorometiQnicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de ácido 2-metil-6-trifluorometilnicotínico por ácido 6-metilnicotínico en el Ejemplo 1 y escalando la reacción a una escala de 1 mmol. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato.
Ejemplo 25 6-(2,2.2-trifluoroetox0nicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de ácido 6-(2,2,2-trifIuoroetoxi)nicotínico por ácido 6-metilnicotínico y amoniaco por ?,?-dietilamina en el Ejemplo 1 y escalando la reacción a una escala de 1 mmol. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 221 .1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 5.06 (q, 2H), 7.06 (d, 1 H), 7.51 (br s, 1 H), 8.06 (br s, 1 H), 8.32 (dd, 1 H), 8.70 (d, 1 H).
Ejemplo 26 N.N-dietilnicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de ácido nicotínico por ácido 6-metilnicotínico en el Ejemplo 1 y escalando la reacción a una escala de 1 mmol. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 179 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-de) d 1 .09 (d, 6H), 3.32 (dd, 4H), 7.40 (br s, 1 H), 7.97-8.04 (m, 1 H), 8.43-8.48 (m, 1 H), 8.91 (dd, 1 H).
Ejemplo 27 N,N-dietil-5-(2-metilfenil)nicotinamida Una solución de 5-bromo-N,N-dietilnicotinamida (1 mmol), (preparado mediante sustitución de ácido 5-bromonicotínico por ácido 6-metilnicotínico en el Ejemplo 1 y escalando la reacción a una escala de 1 mmol), ácido 2-metilfenilborónico (2.0 mmol) y éster de titanio(trifenilfosfina)paladio (0) (0.5 mmol) en 1 ,2-dimetoxietano (1 .5 mL) y etanol (0.25 mL), se trató con una solución de 2 M de carbonato de sodio (0.5 mL), se calentó a 87°C durante la noche y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en éter de dietilo y se enjuagó con agua tres veces. Los extractos combinados se secaron (Na2S04), filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por HPLC en una columna C-18 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente durante 50 minutos desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 269.2 (M+H)+; 1 H NMR (D SO-d6) d 1 .13 (br d, 6H), 2.25 (s, 3H), 3.25 (br s, 2H), 3.48 (br s, 2H), 7.26-7.38 (m, 4H), 7.78 (t, 1 H), 8.59 (dd, 2H).
Ejemplo 28 4-f5-rfdietilamino)carbonin-3-piridinil}benzoato de metilo El producto deseado se preparó mediante sustitución de ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborónico por ácido 2-metilfenilborónico en el Ejemplo 27. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/água que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 313.2 (M+H)+; 1 H N R (DMSO-d6) d 1 .14 (br d, 6H), 3.24 (br s, 2H), 3.49 (br s, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.94-7.99 (m, 2H), 8.05-8.1 1 (m, 2H), 8.16 (t, 1 H), 8.62 (d, 1 H), 9.03 (d, 1 H).
Ejemplo 29 5-(3-aminofeniO-N,N-diet¡lnicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de ácido 3-aminofenilborónico por ácido 2-metilfen¡Iborónico en el Ejemplo 27. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que incrementa una gradiente durante 50 minutos desde 5% hasta 1 00% de acetonitrilo/água que contiene 0.01 % TFA a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 270.2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1.13 (br d, 6H), 3.24 (br s, 2H), 3.47 (br s, 2H), 5.32 (br s, 2H), 6.63-6.67 (m, 1 H), 6.86-6.90 (m, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 7.89 (t, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.83 (d, 1 H).
Ejemplo 30 N.N-dietil-5-(2-metoxifenil)nicotinam¡da El producto deseado se preparó mediante sustitución de ácido 2-metoxifenilborónico por ácido 2-metiIfenilborónico en el Ejemplo 27. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 285.2 (M+H)+; H NMR (DMSO-d6) d 1 .14 (br d, 6H), 3.26 (br s, 2H), 3.48 (br s, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.06-7.1 1 (m, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.88 (t, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 8.73 (d, 1 H).
Ejemplo 31 N,N-dietil-5-(4-metoxifeniQnicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de ácido 4-metoxifenilborónico por ácido 2-metilfenilborónico en el Ejemplo 27. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que incrementa una gradiente durante 50 minutos desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 285.2 (M+H)+; H NMR (DMSO-d6) d 1 .1 3 (br d, 6H), 3.24 (br s, 2H), 3.47 (br s, 2H), 3.82 (s, 3H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.72-7.76 (m, 2H), 8.02 (t, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.92 (d, 1 H).
Ejemplo 32 N,N-diet¡l-5-í3-fluorofenil)nicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de ácido 3-fIuorofenilborónico por ácido 2-metilfenilborónico en el Ejemplo 27. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 273.2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1.00-1.27 (br m, 6H), 3.23 (br d, 2H), 3.49 (br d, 2H), 7.25-7.31 (m, 1 H), 7.53-7.59 (m, 1 H), 7.64-7.73 (m, 2H), 8.13 (t, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 9.00 (d, 1 H).
Ejemplo 33 N.N-dietil-5-(4-fluorofenil)nicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de ácido 4-fluorofenilborónico por ácido 2-metilfenilborónico en el Ejemplo 27. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente desde 5% hasta 1 00% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 273.2 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 1 .13 (br d, 6H), 3.23 (br d, 2H), 3.48 (br d, 2H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.82-7.89 (m, 2H), 8.07 (t, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 8.95 (d , 1 H).
Ejemplo 34 5-(3-clorofenil)-N,N-dietilnicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de ácido 3-clorofenilborónico por ácido 2-metilfenilborónico en el Ejemplo 27. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 289.2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1 .13 (br d, 6H), 3.23 (br d, 2H), 3.49 (br d, 2H), 7.49-7.58 (m, 2H), 7.75-7.79 (m, 1 H), 8.1 3 (t, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 8.99 (d, 1 H).
Ejemplo 35 5-(2-bromofenil)-N,N-dietilnicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de ácido 2-bromofeniIborónico por ácido 2-metilfenilborónico en el Ejemplo 27. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente durante 50 minutos desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 333.1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1 .13 (br d , 6H), 3.27 (br d, 2H), 3.47 (br d, 2H), 7.38-7.43 (m, 1 H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.79 (dd, 1 H), 7.83 (t, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 8.65 (d, 1 H).
Ejemplo 36 5-(3-bromofeniD-N ,N-dietilnicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de ácido 3-bromofenilborónico por ácido 2-metilfenilborónico en el Ejemplo 27. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 333.1 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 1 .13 (br d, 6H), 3.23 (br d, 2H), 3.49 (br d, 2H), 7.47 (t, 1 H), 7.62-7.67 (m, 1 H), 7.79-7.83 (m, 1 H), 8.02 (t, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 8.98 (d, 1 H).
Ejemplo 37 5-(3-cianofen¡l)-N,N-dietilnicotinarnida El producto deseado se preparó mediante sustitución de ácido 3-cianofenilborónico por ácido 2-metilfenilborónico en el Ejemplo 27. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 280.2 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 1 .13 (br d , 6H), 3.24 (br d, 2H), 3.49 (br d, 2H), 7.72 (t, 1 H), 7.89-7.93 (m, 1 H), 8.14-8.18 (m, 1 H), 8.20 (t, 1 H), 8.34 (t, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 9.04 (d, 1 H).
Ejemplo 38 5-(4-acetilfenil)-N,N-dietilniotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de ácido 4-acetilfenilborónico por ácido 2-metilfenilborónico en el Ejemplo 27. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C- 8 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. S m/e 297.2 ( +H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1 .15 (br d, 6H), 2.63 (s, 3H), 3.24 (br d, 2H), 3.49 (br d, 2H), 7.94-7.99 (m, 2H), 8.05-8.10 (m, 2H), 8.17 (t, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 9.04 (d, 1 H).
Ejemplo 39 5-(2,5-dimet¡lfenil)-N.N-diet¡lnicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de ácido 2,5-dimetilfenilborónico por ácido 2-metilfenilborónico en el Ejemplo 27. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente desde 5% hasta 1 00% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 283.2 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 1 .13 (br d, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.25 (br s, 2H), 3.47 (br s, 2H), 7.10 (s, 1 H), 7.15 (dd , 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.76 (t, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 8.61 (d, 1 H).
Ejemplo 40 5-(3,4-dimetilfeniO-N,N-dietilnicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de ácido 3,4-dimetilfenilborónico por ácido 2-metilfenilborónico en el Ejemplo 27. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que incrementa una gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 283.2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1 .13 (br d, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.23 (br d, 2H), 3.48 (br d, 2H), 7.27 (d, 1 H), 7.51 (dd , 1 H), 7.59 (s, 1 H), 8.08 (t, 1 H), 8.55 (d , 1 H), 8.95 (d, 1 H).
Ejemplo 41 5-(3,5-dimetilfenilVN,N-diet¡lnicot¡namida El producto deseado se preparó mediante sustitución de ácido 3,5-dimetilfenilborónico por ácido 2-metilfenilborónico en el Ejemplo 27. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 283.2 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 1 .13 (br d, 6H), 2.35 (s, 6H), 3.23 (br d, 2H), 3.48 (br d, 2H), 7.09 (s, 1 H), 7.40 (s, 2H), 8.07 (t, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 8.94 (d, 1 H).
Ejemplo 42 5-(3-etoxifenil)-N,N-dietilnicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de ácido 3-etoxifenilborónico,5-dimetilfenilborónico por ácido 2-metilfenilborónico en el Ejemplo 27. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 299.2 (M + H)+; 1H NMR (D SO-d6) d 1 .14 (br d, 6H), 1 .86 (t, 3H), 3.23 (br d, 2H), 3.49 (br d, 2H), 4.13 (q, 2H), 6.99-7.02 (m, 1 H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.42 (t, 1 H), 8.12 (t, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 8.98 (d, 1 H).
Ejemplo 43 5-(2,4-d¡metox¡fen¡0-N, N-dietilnicot¡namida El producto deseado se preparó mediante sustitución de ácido 2,4-dimetoxifenilborónico por ácido 2-metilfenilborónico en el Ejemplo 27. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 315.2 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 1 .01 -1.22 (br m, 6H), 3.14-3.30 (br m, 2H), 3.39-3.53 (br m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.77 (dd, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.91 (t, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.73 (d, 1 H).
Ejemplo 44 5-(2.5-dimetoxifenilVN,N-dietilnicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de ácido 2,5-dimetoxifenilborónico por ácido 2-metilfenilborónico en el Ejemplo 27. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente durante 50 minutos desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 31 5.2 (M+H)÷; H NMR (D SO-d6) d 1 .14 (br d, 6H), 3.26 (br s, 2H), 3.47 (br s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.08-7.14 (m, 1 H), 7.95 (t, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 8.77 (d, 1 H).
Ejemplo 45 5-(3,4-dimetoxifenil)-N,N-dietilnicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de ácido 3,4-dimetoxifenilborónico por ácido 2-metilfenilborónico en el Ejemplo 27. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente desde 5% hasta 1 00% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 315.2 ( +H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 1 .44 (br d, 6H), 3.24 (br d, 2H), 3.49 (br d, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.08 (d, 1 H), 7.32-7.38 (m, 2H), 8.13 (t, 1 H), 8.53 (d, 1 H), 8.99 (d, 1 H).
Ejemplo 46 5-f3-(acetilamino)fenin-N,N-dietilnicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de ácido 3-(acetilamino)fenilborónico por ácido 2-metilfenilborónico en el Ejemplo 27. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 312.2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1 .14 (br d , 6H), 2.07 (s, 3H), 3.24 (br s, 2H), 3.49 (br s, 2H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.61 -7.66 (m, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.00 (t, 1 H), 8.60 (d, 1 H), 8.91 (d, 1 H), 10.06 (s, 1 H).
Ejemplo 47 N.N-d¡etil-5-í3.4,5-trimetoxifenil)nicotinam¡da El producto deseado se preparó mediante sustitución de ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico por ácido 2-metilfenilborónico en el Ejemplo 27. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 345.2 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 1 .02-1 .26 (br m, 6H), 3.23 (br d, 2H), 3.49 (br d, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.89 (s, 6H), 7.06 (s, 2H), 8.17 (t, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 9.02 (d, 1 H).
Ejemplo 48 N, N-dietil-3.4'-bipiridina-5-carboxamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de ácido 4-piridinilborónico por ácido 2-metiIfenilborónico en el Ejemplo 27. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente desde 5% hasta 1 00% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. S m/e 256.1 (M+H)+; H NMR (DMSO-d6) d 1.01 -1 .27 (br m, 6H), 3.24 (br d, 2H), 3.50 (br d, 2H), 8.17 (dd, 2H), 8.34 (t, 1 H), 8.72 (d, 1 H), 8.86 (dd, 2H), 9.18 (d, 1 H).
Ejemplo 49 N.N-d¡etil-5-(3-furil)nicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de ácido 3-furilborónico por ácido 2-metilfenilborónico en el Ejemplo 27.
Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que incrementa una gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 245.1 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 1 .13 (br d, 6H), 3.22 (br d, 2H), 3.48 (br d, 2H), 7.15 (dd, 1 H), 7.81 (t, 1 H), 8.08 (t, 1 H), 8.42 (t, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.96 (d, 1 H).
Ejemplo 50 N-isopropil-N,6-dimetilnicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de N-isopropil-N-metilamina por ?,?-dietilamina en el Ejemplo 1 . Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 mediante el uso de un sistema de solvente que incrementa una gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 193.0 (M+H)+; H NMR (DMSO-d6) d 1 .07-1 .22 (br m, 6H), 2.78 (s, 4.5H), 2.87 (s, 1 .5H), 3.67-3.81 (br m, 0.5H), 4.60-4.78 (br m, 0.5H), 7.91 (d, 1 H), 8.41 (dd, 1 H), 8.82 (d, 1 H).
Ejemplo 51 N,N-dibutil-6-metilnicotinam¡da El producto deseado se preparó mediante sustitución de ?,?-dibutilamina por ?,?-dietilamina en el Ejemplo 1. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que incrementa una gradiente durante 50 minutos desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 249 (M+H)+; H N R (DMSO-d6) d 0.66-1 .01 (m, 6H), 1 .01 -1 .17 (br m, 2H), 1.27-1 .66 (br m, 6H), 2.77 (s, 3H), 3.15 (br t, 2H), 7.89 (d, 1 H), 8.36 (dd, 1 H), 8.80 (d, 1 H).
Ejemplo 52 6-(4-aminofenil)-N,N-dietilnicot¡namida El producto deseado se preparó mediante sustitución de 6-bromo-N,N-dietilnicotinamida por 5-bromo-N, N-dietilnicotinamida y ácido 4-aminofenilborónico por ácido 2-metilfenilborónico en el Ejemplo 27. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que incrementa una gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 270.1 (M+H)+; H NMR (DMSO-de) d 1 .13 (br s, 6H), 3.38 (br s, 2H), 3.48 (br s, 2H), 6.77 (d, 2H), 7.33-7.41 (m, 1 H), 7.81 (dd, 1 H), 7.84-7.91 (m, 4H), 8.55 (dd, 1 H).
Ejemplo 53 6-(3-acetilfen¡0-N,N-dietilnicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de 6-bromo-N,N-dietiln¡cotinamida por 5-bromo-N,N-d¡etiln¡cotinamida y ácido 3-acetilfenilborónico por ácido 2-metilfeniIborónico en el Ejemplo 27. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que incrementa una gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 297.2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1 .14 (br d, 6H), 2.67 (s, 3H), 3.26 (br s, 2H), 3.48 (br s, 2H), 7.68 (t, 1 H), 7.93 (dd, 1 H), 8.03-8.07 (m, 1 H), 8.14 (dd, 1 H), 8.35-8.39 (m, 1 H), 8.67 (t, 1 H), 8.70 (dd, 1 H).
Ejemplo 54 6-r3-(acetilamino)fenill-N.N-dietilnicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de 6-bromo-N,N-dietilnicotinamida por 5-bromo-N,N-dietilnicotinamida y ácido 3-acetamidofenilborónico por ácido 2-metilfenilborónico en el Ejemplo 27. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que incrementa una gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 312.1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1 .14 (br d, 6H), 2.07 (s, 3H), 3.26 (br s, 2H), 3.48 (br s, 2H), 7.43 (t, 1 H), 7.71 (dd, 1 H), 7.73-7.77 (m, 1 H), 7.89 (dd, 1 H), 7.94 (dd, 1 H), 8.36 (t, 1 H), 8.66 (dd, 1 H), 10.07 (s, 1 H).
Ejemplo 55 6-(3,5-diclorofenil -N ,N-dietilnicotinarnida El producto deseado se preparó mediante sustitución de 6-bromo-N,N-dietilnicotinamida por 5-bromo-N,N-dietilnicotinamida y ácido 3,5-diclorofenilborónico por ácido 2-metilfenilborónico en el Ejemplo 27. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente que incrementa una gradiente durante 50 minutos desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 323.1 (M+H)+; 1 H NMR (D SO-d6) d 1.14 (br d, 6H), 3.23 (br s, 2H), 3.47 (br s, 2H), 7.71 (t, 1 H), 7.93 (dd, 1 H), 8.16-8.20 (m, 3H), 8.68 (dd, 1 H).
Ejemplo 56 N,N-dietil-6-(2-tieninnicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de 6-bromo-N,N-dietilnicotinamida por 5-bromo-N, N-dietilnicotinamida y ácido 2-tienilborónico por ácido 2-metilfenilborónico en el Ejemplo 27. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que incrementa una gradiente durante 50 minutos desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 261 .1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1 .13 (br s, 6H), 3.25 (br s, 2H), 3.45 (br s, 2H), 7.1 9 (q, 1 H), 7.69 (dd , 1 H), 7.83 (dd, 1 H), 7.86 (dd, 1 H), 7.97 (dd, 1 H), 8.52 (dd, 1 H).
Ejemplo 57 6-bromo-N,N-dietiln¡cotínam¡da El producto deseado se preparó mediante sustitución de ácido 6-bromonicotínico por ácido 6-metilnicotínico en el Ejemplo 1 . Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que incrementa una gradiente durante 50 minutos desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 258.7 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 0.92-1.25 (br m, 6H), 3.16 (br d, 2H), 3.43 (br d, 1 H), 8.1 1 (t, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 8.77 (d, 1 H).
Ejemplo 58 6-sec-butil-N.N-dietilnicotinamida Una solución de 6-bromo-N,N-dietilnicotinamida (0.194 mmol) en THF (2.5 mL) se trató con [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (0.01 0 mmol) y Cu l (0.012 mmol), después se trató con 0.5 M de 2-bromuro de butilzinc en THF (0.291 mmol). La mezcla se calentó en un sintetizador de microondas de un solo modo a 160°C bajo nitrógeno durante 10 minutos y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en 1 : 1 DMSO/metanol y se filtró a través de un filtro de membrana. El filtrado se concentró in vacuo y el producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente durante 50 minutos desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01% TFA a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. S m/e 235.2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0.78 (t, 3H), 1.12 (br d, 6H), 1.24 (d, 3H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.66-1.77 (m, 1H), 2.80-2.91 (m, 1H), 3.21 (br s, 2H), 3.44 (br s, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.55 (d, 1H).
Ejemplo 59 N.N-dietil-6-(1-etilpropil)nicotinamida Una solución de 6-bromo-N,N-dietilnicotinamida (0.194 mmol) en THF (2.5 ml_) se trató con [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (0.010 mmol) y Cul (0.012 mmol), después se trató con 0.5 M de 3-bromuro de pentilzinc en THF (0.291 mmol). La mezcla se calentó en un sintetizador de microondas de un solo modo a 160°C bajo nitrógeno durante 10 minutos y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en 1:1 DMSO/metanol y se filtró a través de un filtro de membrana. El filtrado se concentró in vacuo y el producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente durante 50 minutos desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01% TFA a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 249.2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) 0.72 (t, 6H), 1.11 (br d, 6H), 1.62-1.73 (m, 4H), 2.59-2.68 (m, 1H), 3.21 (br s, 2H), 3.44 (br s, 2H), 7.38 (d, 1H) 7.83 (dd, 1H), 8.57 (d, 1H).
Ejemplo 60 N,N-dietil-6-hexiln ¡cotí na mida Una solución de 6-bromo-N,N-dietilnicotinamida (0.194 mmol) en THF (2.5 mL) se trató con [1,1'-bis(difenilfosflno)ferroceno]dicloropaladio (0.010 mmol) y Cul (0.012 mmol), después se trató con 0.5 de 1 -bromuro de hexilzinc en THF (0.291 mmol). La mezcla se calentó en un sintetizador de microondas de un solo modo a 160°C bajo nitrógeno durante 10 minutos y se concentró ¡n vacuo. El residuo se disolvió en 1:1 DMSO/metanol y se filtró a través de un filtro de membrana. El filtrado se concentró in vacuo y el producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente durante 50 minutos desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01% TFA a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 263.2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0.80-0.90 (m, 3H), 1.11 (br d, 6H), 1.23-1.36 (m, 6H), 1.63-1.73 (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.20 (br s, 2H), 3.44 (br s, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 8.56 (d, 1H).
Ejemplo 61 N,N-diet¡l-6-(2-etilbutil)nicotinamida Una solución de 6-bromo-N,N-dietilnicotinamida (0.194 mmol) en THF (2.5 mL) se trató con [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (0.010 mmol) y Cul (0.012 mmol), después se trató con 0.5 de bromuro de (2-etil)butilzinc en THF (0.291 mmol). La mezcla se calentó en un sintetizador de microondas de un solo modo a 160°C bajo nitrógeno durante 10 minutos y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en 1:1 DMSO/metanol y se filtró a través de un filtro de membrana. El filtrado se concentró in vacuo y el producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente durante 50 minutos desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01% TFA a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. S m/e 263.2 (M+H)+; H NMR (DMSO-d6) d 0.84 (t, 6H), 1.11 (br d, 6H), 1.22-1.33 (m, 4H), 1.71-1.81 (m, 1H), 2.74 (d, 2H), 3.20 (br s, 2H), 3.44 (br s, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.56 (d, 1H).
Ejemplo 62 N,N-dietil-6-(1-metilpentil)nicotinamida Una solución de 6-bromo-N,N-dietilnicotinamida (0.194 mmol) en THF (2.5 ml_) se trató con [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (0.010 mmol) y Cul (0.012 mmol), después se trató con 0.5 M de 2-bromuro de hexilzinc en THF (0.291 mmol). La mezcla se calentó en un sintetizador de microondas de un solo modo a 160°C bajo nitrógeno durante 10 minutos y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en 1:1 DMSO/metanol y se filtró a través de un filtro de membrana. El filtrado se concentró in vacuo y el producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente durante 50 minutos desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01% TFA a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 263.2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0.72 (t, 3H), 0.82 (t, 3H), 1.12 (br d, 6H), 1.24 (d, 4H), 1351-1.75 (m, 2H), 2.87-2.98 (m, 1H), 3.21 (br s, 2H), 3.44 (br s, 2H), 7.36-7.44 (m, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.52-8.56 (m, 1H).
Ejemplo 63 N,N-dietil-6-(1-etilbutiDnicot¡namida Una solución de 6-bromo-N,N-dietilnicotinamida (0.194 mmol) en THF (2.5 m!_) se trató con [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (0.010 mmol) y Cul (0.012 mmol), después se trató con 0.5 M de 3-bromuro de hexilzinc en THF (0.291 mmol). La mezcla se calentó en un sintetizador de microondas de un solo modo a 160°C bajo nitrógeno durante 10 minutos y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en 1:1 DMSO/metanol y se filtró a través de un filtro de membrana. El filtrado se concentró in vacuo y el producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente durante 50 minutos desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01% TFA a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 263.2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0.72 (t, 3H), 0.82 (t, 3H), 0.99-1.20 (br m, 8H), 1.24 (d, 1H), 1.51-1.74 (m, 3H), 2.68-2.78 (m, 1H), 3.21 (br s, 2H), 3.45 (br s, 2H), 7.33-7.44 (m, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.52-8.59 (m, 1H).
Ejemplo 64 6-(ciclohexilmetil)-N,N-dietilnicotinamida Una solución de 6-bromo-N,N-dietilnicotinamida (0.194 mmol) en THF (2.5 ml_) se trató con [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (0.010 mmol) y Cul (0.012 mmol), después se trató con 0.5 M de bromuro de ciclohexilmetilzinc en THF (0.291 mmol). La mezcla se calentó en un sintetizador de microondas de un solo modo a 160°C bajo nitrógeno durante 10 minutos y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en 1:1 D SO/metanoI y se filtró a través de un filtro de membrana. El filtrado se concentró in vacuo y el producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente durante 50 minutos desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01% TFA a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 275.2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0.88-1.25 (m, 11H), 1.51-1.69 (m, 5H), 1.69-1.83 (m, 1H), 2.69 (d, 2H), 3.20 (br s, 2H), 3.44 (br s, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.57 (s, 1H).
Ejemplo 65 6-(6-cianohexil)-N.N-diet¡lnicotinamida Una solución de 6-bromo-N,N-dietilnicotinamida (0.194 mmol) en THF (2.5 ml_) se trató con [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (0.010 mmol) y Cul (0.012 mmol), después se trató con 0.5 M de bromuro de (6-c¡ano)hexilzinc en THF (0.291 mmol). La mezcla se calentó en un sintetizador de microondas de un solo modo a 160°C bajo nitrógeno durante 10 minutos y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en 1:1 DMSO/metanol y se filtró a través de un filtro de membrana. El filtrado se concentró in vacuo y el producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente durante 50 minutos desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01% TFA a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 288.3 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1.11 (br d, 6H), 1.29-1.44 (m, 4H), 1.51-1.60 (m, 2H), 1.64-1.75 (m, 2H), 2.47 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 3.20 (br s, 2H), 3.44 (br s, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.56 (s, 1H).
Ejemplo 66 N,N-dietil-6-(4-fluorobenzil)nicotinamida Una solución de 6-bromo-N,N-dietilnicotinamida (0.194 mmol) en THF (2.5 ml_) se trató con [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (0.010 mmol) y Cul (0.012 mmol), después se trató con 0.5 M de 4-bromuro de fluorobenzilzinc en THF (0.291 mmol). La mezcla se calentó en un sintetizador de microondas de un solo modo a 160°C bajo nitrógeno durante 10 minutos y se concentró in, vacuo. El residuo se disolvió en 1:1 DMSO/metanol y se filtró a través de un filtro de membrana. El filtrado se concentró in vacuo y el producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente durante 50 minutos desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01% TFA a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 287.2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1.10 (br d, 6H), 3.18 (br s, 2H), 3.43 (br s, 2H), 4.13 (s, 2H), 7.09-7.17 (m, 2H), 7.30-7.39 (m, 3H), 7.77 (dd, 1H), 8.51 (d, 1H).
Ejemplo 67 (3Sy3-{5-r(diet¡lamino)carboniH-2-piridinil)butanoato Una solución de 6-bromo-N,N-dietilnicotinamida (0.194 mmol) en THF (2.5 ml_) se trató con [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaIadio (0.010 mmol) y Cul (0.012 mmol), después se trató con 0.5 M de bromuro de 2R-(+)-3-metoxi-2- metil-3-oxoprop¡Iz¡nc en THF (0.291 mmol). La mezcla se calentó en un sintetizador de microondas de un solo modo a 160°C bajo nitrógeno durante 10 minutos y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en 1:1 DMSO/metanol y se filtró a través de un filtro de membrana. El filtrado se concentró in vacuo y el producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente durante 50 minutos desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01% TFA a fin de proporcionar el •producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 279.2 ( +H)+; H NMR (DMSO-d6) d 0.97-1.21 (br m, 9H), 2.84-2.92 (m, 1H), 2.97-3.05 (m, 1H), 3.08-3.15 (m, 1H), 3.18 (br s, 2H), 3.44 (br s, 2H), 3.56 (s, 3H), 7.32-7.41 (m, 1H), 7.74-7.81 (m, 1H), 8.50 (s, 1H).
Ejemplo 68 6-rMS,2R.4R)-biciclor2.2.1lhept-2-in-N.N-dietilnicotinamida Una solución de 6-bromo-N,N-dietilnicotinamida (0.194 mmol) en THF (2.5 ml_) se trató con [1,1'-bis(difeniIfosfino)ferroceno]dicloropaladio (0.010 mmol) y Cul (0.012 mmol), después se trató con 0.5 de solución de bromuro de exo-2-norbornilzinc en THF (0.291 mmol). La mezcla se calentó en un sintetizador de microondas de un solo modo a 160°C bajo nitrógeno durante 10 minutos y se concentró ¡n vacuo. El residuo se disolvió en 1:1 DMSO/metanol y se filtró a través de un filtro de membrana. El filtrado se concentró ¡n vacuo y el producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente durante 50 minutos desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01% TFA a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. S m/e 273.2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0.96-1.32 (br m, 9H), 1.34-1.68 (m, 4H), 1.78-1.90 (m, 1H), 2.29-2.41 (m, 1.5H), 2.53-2.58 (m, 0.5H), 2.89-2.95 (m, 0.5H), 3.21 (br s, 2H), 3.35-3.54 (br m, 2.5H), 7.43 (t, 1H), 7.75-7.86 (m, 1H), 8.54 (dd, 1H).
Ejemplo 69 6-ciclohexil-N,N-dietilnicotinamida Una solución de 6-bromo-N,N-dietilnicotinamida (0.194 mmol) en THF (2.5 ml_) se trató con [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (0.010 mmol) y Cul (0.012 mmol), después se trató con 0.5 M de bromuro de ciclohexilzinc en THF (0.291 mmol). La mezcla se calentó en un sintetizador de mícroondas de un solo modo a 160°C bajo nitrógeno durante 10 minutos y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en 1:1 DMSO/metanol y se filtró a través de un filtro de membrana. El filtrado se concentró in vacuo y el producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente durante 50 minutos desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01% TFA a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 261.2 (M+H)+; H NMR (DMSO-d6) d 1.11 (br d, 6H), 1.19-1.30 (m, 1H), 1.31-1.44 (m, 2H), 1.46-1.59 (m, 2H), 1.67-1.75 (m, 1H), 1.77-1.93 (m, 4H), 2.72-2.81 (m, 1H), 3.20 (br s, 2H), 3.44 (br s, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 8.55 (d, 1H).
Ejemplo 70 6-metil-N-propilnicotinamida Una suspensión de ácido 6-metilnicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de propilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diciorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente q ue se incrementa en gradiente desde 5% hasta 1 00% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. S m/e 179.1 (M+Hf; 1 H NMR (DMSO-d6) d 0.90 (t, 3H), 1 .50-1 .60 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 3.20-3.28 (m, 2H), 7.54 (d, 1 H), 8.28 (dd , 1 H), 8.65 (t, 1 H), 8.95 (d , 1 H).
Ejemplo 71 N-isopropil-6-metilnicotínamida Una suspensión de ácido 6-metilnicotínico (6 mmol) en diciorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (1 2.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de isopropilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diciorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diciorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El prod ucto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 1 00% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 179.1 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 1 .18 (d, 6H), 2.59 (s, 3H), 4.05-4.15 (m, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 8.29 (dd, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 8.95 (d, 1 H).
Ejemplo 72 N-(sec-butiD-6-metilnicotinamida Una suspensión de ácido 6-metilnicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 ml_) se trató con cloruro de tíonilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de sec-butilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 ml_) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 193.2 ( + H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 0.87 (t, 3H), 1 .15 (d, 3H), 1 .45-1 .60 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 3.87-3.99 (m, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 8.28 (dd, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 8.95 (d, 1 H).
Ejemplo 73 N-isobutil-6-metilnicotinamida Una suspensión de ácido 6-metiInicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de isobutilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 1 00% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 193.2 ( +H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 0.90 (d, 6H), 1 .79-1 .90 (m, 1 H), 2.61 (s, 3H), 3.08-3.13 (m, 2H), 7.59 (d, 1 H), 8.34 (dd, 1 H), 8.68 (t, 1 H), 8.97 (d, 1 H).
Ejemplo 74 N-(tert-butil)-6-metilnicotinamida Una suspensión de ácido 6-metilnicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de tert-butilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL).
La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina , se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 1 00% de acetonitrilo/agua q ue contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 193.2 (M+H)+; 1 H N MR (DMSO-d6) d 1 .39 (s, 9H), 2.59 (s, 3H), 7.53 (d , 1 H), 8.01 (s , 1 H), 8.27 (dd , 1 H), 8.92 (d, 1 H) .
Ejemplo 75 6-metíl-N-pentilnicotinamida Una suspensión de ácido 6-metilnicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo ( 1 2.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de n-pentilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, ag ua y solución salina, se secó (MgS0 ), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por H PLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 1 00% de acetonitrilo/agua q ue contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 207.2 (M+H)+; H NMR (DMSO-d6) d 0.86-0.92 (m, 3H), 1.26-1.36 (m, 4H), 1.49-1.58 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 3.24-3.30 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.67 (t, 1H), 8.96 (d, 1H).
Ejemplo 76 6-metil-N-(1-metilbutil)nicot¡namida Una suspensión de ácido 6-metiInicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 ml_) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de 2-pentilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 ml_) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó ( gS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01% TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 207.2 (M+H)+; H NMR (DMSO-d6) d 0.88 (t, 3H), 1.14 (d, 3H), 1.24-1.38 (m, 2H), 1.39-1.58 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 3.98-4.08 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.95 (d, 1H).
Ejemplo 77 6-metil-N-(2-metllbutil)nicotinamida Una suspensión de ácido 6-metilnicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de 2-metilbutilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01% TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 207.2 ( +H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0.84-0.93 (m, 6H), 1.08-1.19 (m, 1H), 1.37-1.47 (m, 1H), 1.60-1.70 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 3.05-3.13 (m, 1H), 3.18-3.26 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.96 (d, 1H).
Ejemplo 78 6-metil-N-(3-metilbuti0nicotinamida Una suspensión de ácido 6-metilnicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de 3- metilbutilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El resid uo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuenciaimente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por H PLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 1 00% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 207.2 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 0.91 (d, 6H), 1 .39-1 .47 (m, 2H), 1 .58-1 .69 (m, 1 H), 2.59 (s, 3H), 3.26-3.34 (m, 2H), 7.55 (d, 1 H), 8.29 (dd , 1 H), 8.62 (d , 1 H), 8.94 (d , 1 H).
Ejemplo 79 6-metil-N-neopentilnicotinamida Una suspensión de ácido 6-metilnicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo ( 1 2.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de 2,2-dimetilpropilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuenciaimente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 207.2 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 0.91 (s, 9H), 2.60 (s, 3H), 3.13 (d, 2H), 7.56 (d, 1 H), 8.32 (dd, 1 H), 8.54 (t, 1 H), 8.97 (d, 1 H).
Ejemplo 80 N-(3,3-dimetilbutil)-6-metilnicotinamida Una suspensión de ácido 6-metilnicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de 3,3-dimetilbutilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C- 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 221 .2 (M+H)+; H NMR (DMSO-d6) d 0.93 (s, 9H), 1 .42-1 .52 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 3.26-3.34 (m, 2H), 7.53 (d, 1 H), 8.26 (dd, 1 H), 8.60 (t, 1 H), 8.93 (d, 1 H).
Ejemplo 81 6-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)nicotinamida Una suspensión de ácido 6-metiInicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se ag regó gota a gota a un solución fría de 2,2,2-trifluoroetilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 21 9.1 ( +H)+; 1 H NMR (D SO-d6) d 2.58 (s, 3H), 4.06-4.20 (m, 2H), 7.51 (d , 1 H), 8.25 (dd , 1 H), 8.97 (d , 1 H), 9.27 (t, 1 H).
Ejemplo 82 N-(2-metoxietil)-6-metilnicotinamida Una suspensión de ácido 6-metiln¡cotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de 2-metoxietilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 195.1 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) S 2.58 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.42-3.49 (m, 4H), 7.51 (d, 1 H), 8.26 (dd, 1 H), 8.37 (t, 1 H), 8.94 (d, 1 H).
Ejemplo 83 N-(2-metoxi-1 -metiletil)-6-metilnicotinamida Una suspensión de ácido 6-metilnicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de 1 -metil-2-metoxietilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó ( gS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01% TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. S m/e 209.1 (M+H)+; H NMR (DMSO-d6) d 1.15 (d, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.30 (q, 1H), 3.41 (q, 1H), 4.16-4.25 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 4.44 (d, 1H), 8.94 (d, 1H).
Ejemplo 84 N-(2-etoxietil)-6-metilnicotinamida Una suspensión de ácido 6-metilnicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró ¡n vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de 2-etoxietilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró ¡n vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01% TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 209.1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) S 1.11 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.39-3.53 (m, 6H), 7.53 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.74 (t, 1H), 8.95 (d, 1H).
Ejemplo 85 N-(2-isopropoxietil)-6-metilnicotinamida Una suspensión de ácido 6-metilnicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 ml_) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de 2-isopropoxietilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. S m/e 223.2 ( +H)+; 1 H N R (DMSO-d6) d 1.08 (d, 6H), 2.59 (s, 3H), 3.37-3.43 (m, 2H), 3.47-3.52 (m, 2H), 3.54-3.61 (m, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 8.29 (dd, 1 H), 8.72 (t, 1 H), 8.95 (d, 1 H).
Ejemplo 86 6-met¡l-N-(3-propoxipropil)nicotinamida Una suspensión de ácido 6-metilnicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de 3- propoxietilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y conpentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 237.2 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) S 0.86 (t, 3H), 1 .45-1 .56 (m, 2H), 1 .73-1 .81 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 3.29-3.37 (m, 4H), 3.39-3.46 (m, 2H), 7.55 (d, 1 H), 8.28 (dd, 1 H), 8.65 (t, 1 H), 8.94 (d, 1 H).
Ejemplo 87 N-(3-metoxipropil)-6-metilnicot¡namida Una suspensión de ácido 6-metilnicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de 3-metoxipropilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 209.1 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 1 .72-1 .84 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.22 (q, 2H), 3.38 (t, 2H), 7.51 (d, 1 H), 8.24 (dd, 1 H), 8.64 (t, 1 H), 8.93 (d, 1 H).
Ejemplo 88 6-metil-N-r(2S)-tetrahidro-2-furanilmetillnicotinamida Una suspensión de ácido 6-metilnicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 ml_) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de (2S)-tetrahidro-2-furanilmetilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 ml_) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 221.1 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 1 .53-1 .63 (m, 1 H), 1 .74-1 .98 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.34 (t, 2H), 3.61 -3.66 (m, 1 H), 3.75-3.81 (m, 1 H), 3.95-4.01 (m, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 8.31 (dd, 1 H), 8.77 (t, 1 H), 8.96 (d , 1 H).
Ejemplo 89 6-metil-N-f(2R)-tetrahidro-2-furanilmetill nicotina mida Una suspensión de ácido 6-metilnicotínico (6 mmol) en diciorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (1 2.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de (2R)-tetrahidro-2-furanilmetilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diciorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diciorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C- 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua q ue contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 221 .1 ( +H)+; H NMR (D SO-d6) d 1 .53-1 .63 (m, 1 H), 1 .75-1 .98 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.34 (t, 2H), 3.6-3.68 (m, 1 H), 3.74-3.82 (m, 1 H), 3.94-4.02 (m, 1 H), 7.57 (d , 1 H), 8.33 (dd , 1 H), 8.79 (t, 1 H), 8.97 (d, 1 H).
Ejemplo 90 6-met¡l-N-(tetrahidro-3-furanilmetil)nicotinamida Una suspensión de ácido 6-metilnicotínico (6 mmol) diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se ag itó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de (2RS)-tetrahidro-2-furanilmetilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 221 .1 (M+H)+; H N MR (DMSO-d6) d 1 .56-1 .65 (m, 1 H), 1 .91 -2.00 (m, 1 H), 2.44-2.53 (m, 1 H), 2.60 (s, 3H), 3.21 -3.33 (m, 2H), 3.48 (q , 1 H), 3.59-3.65 (m, 1 H), 3.69 (q , 1 H), 3.72-3.78 (m, 1 H), 7.57 (d , 1 H), 8.31 (dd, 1 H), 8.79 (t, 1 H), 8.96 (d , 1 H).
Ejemplo 91 N-(cianometil)-6-metilnicotinamida Una suspensión de ácido 6-metilnicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (1 2.4 mmol) a 0°C, se agitó d urante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de aminoacetonitrilo (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó d urante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 176.1 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 2.59 (s, 3H), 4.07-4.10 (m, 2H), 7.49 (d , 1 H), 8.41 (dd, 1 H), 8.94 (d , 1 H), 9.37 (t, 1 H).
Ejemplo 92 N-ciclopropil-6-metilnicotinamida Una suspensión de ácido 6-metilnicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de ciclopropilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 177.1 ( +H)+; 1 H N R (D SO-d6) d 0.53-0.63 (m, 2H), 0.67-0.76 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.82-2.91 (m, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 8.62 (d, 1 H), 8.90 (d , 1 H).
Ejemplo 93 N-(ciclopropilmetil)-6-metilnicotinamida Una suspensión de ácido 6-metilnicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 ml_) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de ciclopropilmetilamina (6 mmol) y trietilamina ' (4.5 ml_) en diclorometano (20 ml_). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 1 91 .1 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 0.20-0.29 (m, 2H), 0.39-0.51 (m, 2H), 0.97-1 .08 (m, 1 H), 2.57 (s, 3H), 3.12-3.20 (m, 2H), 7.52 (d, 1 H), 8.27 (dd, 1 H), 8.75 (t, 1 H), 8.95 (d, 1 H).
Ejemplo 94 N-ciclobutil-6-metilnlcotinamida Una suspensión de ácido 6-metilnicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de ciclobutilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 1 00% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 191.1 (M+H)+; H NMR (DMSO-d6) d 1 .68-1 .78 (m, 2H), 2.00-2.12 (m, 2H), 2.19-2.28 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 4.36-4.49 (m, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 8.28 (dd, 1 H), 8.80 (d, 1 H), 8.95 (d, 1 H).
Ejemplo 95 N-ciclopentil-6-metilnicotinamida Una suspensión de ácido 6-metilnicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de ciclopentilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó ( gS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua q ue contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 205.2 ( +H)+¡ H N R (D SO-d6) d 1 .48-1 .60 (m, 4H), 1 .64-1 .75 (m, 2H), 1 .85-1 .97 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 4.1 8-4.28 (m, 1 H), 7.53 (d , 1 H), 8.28 (dd, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.94 (d, 1 H).
Ejemplo 96 N-(c¡clopentilmetil)-6-metilnicot¡namida Una suspensión de ácido 6-metiInicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (1 2.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de ciclopentilmetilamina (6 mmol) y trietilamirta (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 - Di minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 219.2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1.20-1.31 (m, 2H), 1.45-1.64 (m, 4H), 1.64-1.74 (m, 2H), 2.09-2.19 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 3.18-3.24 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.67 (t, 1H), 8.95 (d, 1H).
Ejemplo 97 N-ciclohexíl-6-metilnicotinamida Una suspensión de ácido 6-metilnicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 ml_) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró ¡n vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de ciclohexilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 ml_) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01% TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 219.2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1.07-1.20 (m, 1H), 1.25-1.37 (m, 4H), 1.57-1.65 (m, 1H), 1.68-1.79 (m, 2H), 1.79-1.89 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 3.73-3.81 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.93 (d, 1H).
Ejemplo 98 6-metil-N-(2-metilc¡clohexil)nicotinamida Una suspensión de ácido 6-metilnicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de 2-metilciclohexilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se Incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. S m/e 233.2 (M + H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 0.87 (dd, 3H), 0.98-1 .13 (m, 1 H), 1 .13-1.41 (m, 3H), 1 .42-1 .58 (m, 2H), 1 .59-1 .86 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.45-3.55 (m, 1 H), 7.51 -7.57 (m, 1 H), 8.27-8.32 (m, 1 H), 8.37 (d, 1 H), 8.93-8.96 (m, 1 H).
Ejemplo 99 6-metil-N-(4-metilciclohex¡l)nicotinamida Una suspensión de ácido 6-metilnicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de 4-metilciclohexilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, ag ua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. S m/e 233.2 (M+H)+; H NMR (DMSO-d6) d 0.89 (d , 1 .5H), 0.94 (d , 1 .5H), 0.97-1 .08 (m, 1 H), 1 .29-1 .46 (br m, 2.5H), 1 .47-1 .75 (br m, 4.5H), 1 .81 -1 .89 (m, 1 H), 2.61 (d , 3H), 3.68-3.77 (m , 0.5H), 3.89-3.96 (m , · 0.5H), 7.58 (t, 1 H), 8.30-8.36 (m, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 8.96 (t, 1 H).
Ejemplo 100 N-ciclopentil-6-metilnicotinamida Una suspensión de ácido 6-metilnicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (1 2.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se ag regó gota a gota a un solución fría de ciclopentilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 233.2 ( +H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 1 .34-1 .75 (m, 1 0H), 1 .82-1.93 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 3.91 -4.01 (m, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 8.30 (dd, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.94 (d, 1 H).
Ejemplo 101 N-ffM S, 2R. 5S)-6,6-dimetilbic¡clof3.1 . nhept-2-il1metil -6- metilnicotinamida Una suspensión de ácido 6-metiInicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de (-)-cis-mirtanilamina(6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. S m/e 273.2 ( +H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0.86 (d, 1 H), 1 .07 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1 .47-1 .57 (m, 1 H), 1 .78-1 .97 (m, 5H), 2.25-2.38 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 3.26-3.33 (m, 2H), 7.55 (d, 1 H), 8.28 (dd, 1 H), 8.64 (t, 1 H), 8.94 (d, 1 H).
Ejemplo 102 N-(1 -adamatilmetil)-6-metilnicotinamida Una suspensión de ácido 6-metilnicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de 1 -adamantilmetilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 285.2 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 1 .50 (d, 6H), 1 .63 (q , 6H), 1 .93 (br s, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.01 (d, 2H), 7.57 (d, 1 H), 8.33 (dd, 1 H), 8.50 (t, 1 H), 8.97 (d, 1 H).
Ejemplo 1 03 N-isopropil-N,2-dimetil-6-(trifluorometil)mcotinamida Una suspensión de ácido 2-metil-6-(trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 ml_) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de IM-isopropil-IM-metilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 ml_). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por H PLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente que se incrementa en g radiente desde 5% hasta 1 00% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 261 .2 (M+H)+.
Ejemplo 1 04 N-butil-N,2-dimetil-6-(trifluoromet¡l)n¡cot¡namida Una suspensión de ácido 2-metil-6- (trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (1 2.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de N-butil-N-metilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por H PLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua q ue contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 275. 1 (M+H)+.
Ejemplo 105 N-isobut¡l-N.2-dimetil-6-(trifluorometil)nicotinamida Una suspensión de ácido 2-metil-6- (trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de N-isobutil-N-metilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por H PLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 1 00% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 275.1 (M+H)+.
Ejemplo 106 N-(1 ,3-dioxolan-2-ilmetil)-N ,2-d¡metil-6-(trifluoromet¡nnicotinamida Una suspensión de ácido 2-metil-6-(trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de N-(1 ,3-dioxolan-2-ilmetil)-N-metilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina , se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 1 00% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 305.1 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 2.55 (d, 3H), 2.95 (s, 1 .5H), 3.21 (s, 1 .5H), 3.38 (br s, 1 H), 3.76 (br s, 1 H), 3.80-3.89 (m, 2H), 3.89-3.94 (m, 1 H), 4.01 -4.06 (m, 1 H), 4.92 (t, 0.5H) , 5.1 8 (t, 0.5H), 7.69 (q , 1 H), 7.87 (q , 1 H).
Ejemplo 107 N ,2-dimetil-N-2-propinil-6-(tr¡fluorometinnicotinamida U na suspensión de ácido 2-metil-6- (trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 ml_) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de N-metil-N-propargilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 ml_). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C- 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 1 00% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS míe 257.0 (M+H)+; H NMR (DMSO-d6) d 2.55 (d , 3H), 2.76-2.78 (m, 0.5H), 2.85-2.87 (m , 0.5H), 2.93 (s, 1 .5H), 3.20 (s, 1 .5H), 3.96 (br s, 1 H), 4.43 (br s, 1 H), 7.72 (dd , 1 H), 7.88 (q, 1 H).
Ejemplo 108 N-ciclohexil-N,2-dimetil-6-(trifluorometil)nicotinamida Una suspensión de ácido 2-metil-6- (trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de N-ciclohexil-N-metilam¡na (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01% TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS míe 301.1 ( +H)+; 1H N R (DMSO-d6) d 1.06-1.13 (br m, 1H), 1.19-1.33 (br m, 1H), 1.44-1.52 (m, 1H), 1.59-1.64 (m, 1H), 1.66-1.83 (br m, 5H), 1.87-1.93 (br m, 1H), 2.53 (d, 3H), 2.73 (s, 1.5H), 3.04 (s, 1.5H), 4.45-4.53 (m, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.83 (t, 1H).
Ejemplo 109 N-etil-2-metil-N-propil-6-(tr¡fíuorometil)nicotinamida Una suspensión de ácido 2-metil-6- (trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 ml_) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de N-etil-N-propilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 ml_) en- diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4.horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 1 00% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 275.1 (M+H)+.
Ejemplo 1 10 N-butil-N-¡sopropil-2-metil-6-(trifluorometinnicotinamida Una suspensión de ácido 2-metil-6- (trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se ag itó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de N-butil-N-isopropilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, ag ua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por H PLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 303.1 (M+H)+.
Ejemplo 1 1 1 N-ciclohexil-N-etil-2-metil-6-(trifluorometinn¡cotinamida U na suspensión de ácido 2-metil-6- (trifluorometil)nicotinico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se ag regó gota a gota a un solución fría de N-cicIohexil-N-etilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS0 ), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C- 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 1 00% de acetonitrilo/ag ua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. S m/e 315.1 (M+H)+.
Ejemplo 1 12 N-isopropil-2-metil-N-propil-6-(trifluorometil)nicotinamida Una suspensión de ácido 2-metil-6- (trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de N-isopropil-N-propilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04) , se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 289.1 (M+H)+.
Ejemplo 1 13 N-butil-2-metil-N-propil-6-(trifluorometil)nícotinam¡da Una suspensión de ácido 2-metil-6-(trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de N-butil-N-propilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 303.1 (M+H)+.
Ejemplo 1 14 N-(cianometin-N ,2-dimetil-6-(trifluoromet¡nnicotinamida Una suspensión de ácido 2-metil-6- (trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 ml_) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0° C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de N-cianometil-N-metilamina (6 mmol) y trietilamlna (4.5 ml_) en diclorometano (20 ml_). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 1 00% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 %> TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 258.0 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 2.56 (s, 3H), 2.98 (s, 2.5H), 3.24 (s, 0.5H), 4.62 (s, 2H), 7.73 (d , 1 H), 7.92 (d, 1 H).
Ejemplo 1 1 5 N, N-dibutil-2-metil-6-(trifluorometiQnicotinamida Una suspensión de ácido 2-metil-6- (trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 ml_) se trató con cloruro de tionilo (1 2.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de N, N-dibutilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, ag ua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 1 00% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 31 7.1 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 0.77 (t, 3H), 1 .01 (t, 3H), 1 . 10-1 . 1 9 (m, 2H), 1 .39-1 .55 (br m, 2H), 1 .66-1.75 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 3.1 2 (br s, 2H), 3.57 (br s, 2H), 7.70 (d , 1 H), 7.85 (d , 1 H).
Ejemplo 1 1 6 N , N-diisobutil-2-metil-6-(trifluorometil)nicot¡namida Una suspensión de ácido 2-metil-6- (trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de N,N-diisobutilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se ag itó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente q ue se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01% TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 317.1 (M+H)+; 1H NMR (D SO-d6) d 0.79 (d, 6H), 1.03 (d, 6H), 1.83-1.92 (m, 1H), 2.14-2.22 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 3.04 (br s, 2H), 3.44 (br s, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.84 (d, 1H).
Ejemplo 117 N-(2-cianoeti0-N,2-dimetil-6-(trifluorometil)nicotinamida Una suspensión de ácido 2-metil-6- (trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de N-cianoetil-N-metilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01% TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 272.0 (M+H)+; H NMR (DMSO-de) d 2.54-2.57 (m, 1.5H), 2.59 (s, 1.5H), 2.90-2.93 (m, 1.5H), 2.95 (s, 1.5H), 3.12-3.22 (m, 2H), 3.83-3.90 (m, 1H), 4.52 (br s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.89 (d, 1H).
Ejemplo 118 N-butil-N-(cianometil)-2-met¡l-6-(trifluoromet¡l)nicotinam¡da Una suspensión de ácido 2-metil-6- (trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de N-butil-N-cianometilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01% TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 300.1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-de) d 0.81 (t, 2H), 1.03 (t, 1H), 1.15-1.24 (m, 1.5H), 1.41-1.50 (m, 0.5H), 1.54-1.63 (m, 1.5H), 1.71-1.80 (m, 0.5H), 2.56 (s, 3H), 3.26 (t, 1.5H), 3.69 (t, 0.5H), 4.29 (s, 0.5H), 4.58 (s, 1.5H), 7.74 (t, 1H), 7.90-7.95 (m, 1H).
Ejemplo 119 N-(sec-butil)-2-cloro-6-metilnicotinamida Una suspensión de ácido 2-cloro-6-metilnicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de sec-butilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enj uagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, ag ua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por H PLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente q ue se incrementa en gradiente desde 5% hasta 1 00% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 227.1 ( +H)+; H NMR (DMSO-d6) d 0.90 (t, 3H), 1 .1 1 (d, 3H), 1 .43-1 .51 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.80-3.83 (m, 1 H), 7.31 (d, 1 H) , 7.72 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 H).
Ejemplo 120 2-cloro-6-metil-N-pentilnicotinamida Una suspensión de ácido 2-cloro-6-metiInicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de pentilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo.
El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 241 .0 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0.85-0.92 (m, 3H), 1 .27-1 .36 (m, 4H), 1 .45-1.56 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.17-3.24 (m, 2H), 7.32 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 8.43 (t, 1 H).
Ejemplo 121 2-cloro-6-metil-N-(2-met¡lbutil)nicotinamida Una suspensión de ácido 2-cloro-6-metilnicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 ml_) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de 2-metilbutilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 ml_) en diclorometano (20 ml_). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. S m/e 241.0 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0.82-0.95 (m, 6H), 1.09-1.21 (m, 1H), 1.37-1.49 (m, 1H), 1.54-1.66 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.99-3.08 (m, 1H), 3.11-3.19 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.43 (t, 1H).
Ejemplo 122 2-cloro-N-f2-etoxietil)-6-metilnicotinamida Una suspensión de ácido 2-cloro-6-metilnicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de 2-etoxietilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01% TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 243.0 (M+H)+; H NMR (DMSO-d6) d 1.12 (t, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.37 (q, 2H), 3.43-3.51 (m, 4H), 7.32 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.53 (t, 1H).
Ejemplo 123 2-cloro-6-metil-N-(3-propoxipropil)nicotinamida Una suspensión de ácido 2-cloro-6-metilnicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de 3-propoxipropilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, ag ua y solución salina, se secó ( gS0 ), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 271 .0 ( +H)+; H NMR (DMSO-d6) d 0.86 (t, 3H), 1 .36-1 .46 (m , 2H), 1 .68-1 .77 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.24-3.34 (m, 4H), 3.43 (t, 2H) , 7.32 (d , 1 H), 7.74 (d, 1 H) , 8.44 (t, 1 H).
Ejemplo 124 2-cloro-N-(3-metoxipropil)-6-metílnicotinamida Una suspensión de ácido 2-cloro-6-metilnicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de 3-metoxipropilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por H PLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 243.0 (M+H)+; 1 H N MR (DMSO-d6) d 1 .68-1 .77 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.24-3.29 (m, 2H), 3.39 (t, 2H), 7.32 (d, 1 H), 7.74 (d , 1 H) , 8.46 (t, 1 H).
Ejemplo 125 2-cloro-6-metil-N-[(2S)-tetrahidro-2-furan¡lmetillnicotinamida Una suspensión de ácido 2-cloro-6-metilnicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de (2S)-tetrahidro-2-furanilmetilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trlfluoroacetato. MS m/e 255.0 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 1 .56-1.67 (m, 1 H), 1 .76-1 .99 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.22-3.35 (m, 2H), 3.59-3.66 (m, 1 H), 3.74-3.81 (m, 1 H), 3.90-3.97 (m, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 8.55 (t, 1 H).
Ejemplo 126 2-cloro-6-metil-N-r(2R)-tetrahidro-2-furanilmetinnicot¡namida Una suspensión de ácido 2-cloro-6-metiInicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de (2R)-tetrahidro-2-furanilmetiIamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó ( gS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 255.0 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 1 .55-1.67 (m, 1 H), 1 .77-1 .97 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.21 -3.36 (m, 2H), 3.59-3.68 (m, 1 H), 3.74-3.81 (m, 1 H), 3.90-3.97 (m, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.72 (d , 1 H), 8.55 (t, 1 H).
Ejemplo 127 2-cloro-N-(cianometiO-6-metilnicotinamida Una suspensión de ácido 2-cloro-6-metilnicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora , y se concentró in vacuo. El concentrado se ag regó gota a gota a un solución fría de hidrocloruro de aminoacetonitrilo (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente q ue se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de aceíonitrilo/agua q ue contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 21 0 (M+H)+; 1 H N MR (DMSO-d6) d 2.49 (s, 3H), 4.33 (d , 2H), 7.37 (d , 1 H) , 7.83 (d, 1 H), 9.25 (t, 1 H).
Ejemplo 128 2-cloro-N-ciclopropil-6-metilnicotinamida Una suspensión de ácido 2-cloro-6-metilnicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de ciclopropilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, ag ua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua q ue contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 21 1 ( +H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 0.49-0.54 (m , 2H), 0.67-0.72 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.76-2.84 (m, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.73 (d , 1 H), 8.50 (d , 1 H).
Ejemplo 129 2-cloro-N-(ciclopropilmetil)-6-metilnicotinamida Una suspensión de ácido 2-cloro-6-metilnicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tioniio (1 2.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de ciclopropilmetilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, ag ua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. S m/e 225 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 0.19-0.26 (m, 2H), 0.40-0.48 (m, 2H), 0.94-1 .04 (m, 1 H), 2.47 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 7.32 (d, 1 H), 7.74 (d , 1 H), 8.54 (t, 1 H).
Ejemplo 130 2-cloro-N-ciclohexil-6-metilnicotinamida Una suspensión de ácido 2-cloro-6-metilnicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 ml_) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de ciclohexilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 ml_). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 253 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 1 .08-1 .36 (m, 5H), 1 .53-1 .61 (m, 1 H), 1 .67-1 .76 (m, 2H), 1 .79-1 .87 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.65-3.75 (m, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 8.33 (d, 1 H).
Ejemplo 131 2-cloro-6-metil-N-(3-metilciclohexil)nicotinamida Una suspensión de ácido 2-cloro-6-met¡Inicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de 3-metilciclohexilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 267 (M+H)+; H NMR (DMSO-d6) d 0.73-0.84 (m, 0.65H), 0.85-0.93 (m, 3.35H), 0.97-1 .05 (m, 0.35H), 1 .06-1 .16 (m, 0.65H), 1 .22-1 .37 (m, 1 H), 1 .39-1 .75 (m, 4H), 1 .77-1 .89 (m, 2H), 2.47 (d, 3H), 3.64-3.74 (m, 0.65H), 4.07 (br s, 0.35H), 7.30 (d, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 8.32 (d, 1 H).
Ejemplo 132 N-(4-tert-butilciclohexil)-2-cloro-6-metilnicotinamida suspensión de ácido 2-cloro-6-métilnicotínico mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de 4-tert-butilciclohexilamina(6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01% TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS míe 309 (M+H)+; H NMR (DMSO-d6) d 0.80-0.87 (m 9H), 0.91-1.13 (m, 2.5H), 1.15-1.27 (m, 1.5H), 1.27-1.38 (m, 0.5H), 1.42-1.56 (m, 1H), 1.72-1.80 (m, 1.5H), 1.83-1.90 (m, 0.5H), 1.90-1.96 (m, 1.5H), 2.47 (d, 3H), 3.57-3.66 (, 0.7H), 4.05 (br s, 0.3H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 8.29-8.35 (m, 1H).
Ejemplo 133 2-cloro-N-(ciclohexilmetil)-6-metilnicotinamida Una suspensión de ácido 2-cloro-6-metilnicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de ciclohexilmetilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina , se secó ( gS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por H PLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente q ue se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 267 (M+H)+; H NMR (DMSO-d6) d 0.87-1 .00 (m, 2H), 1 .07-1 .26 (m, 3H), 1 .44-1 .56 (m, 1 H), 1 .57-1 .79 (m, 5H), 2.47 (s, 3H), 3.06 (t, 2H), 7.31 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 8.43 (t, 1 H).
Ejemplo 134 2-cloro-N-cicloheptil-6-metilnicotinam¡da Una suspensión de ácido 2-cloro-6-metilnicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (1 2.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de cicloheptilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enj uagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 1 00% de acetonitrilo/agua q ue contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 267 (M+H)+; H NMR (DMSO-d6) d 1 .37-1 .69 (m, 1 0H), 1 .81 -1 .92 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.84-3.95 (m, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 8.38 (d , 1 H).
Ejemplo 135 N-etil-2-metil-6-(tr¡fluorometi0nicotinamida Una suspensión de ácido 2-metil-6-(trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (1 2.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de hidrocloruro de etilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS0 ), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C- 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 233 (M+H)+; 1 H N MR (DMSO-d6) d 1 .1 3 (t, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.25-3.32 (m, 2H), 7.78 (d , 1 H), 7.96 (d , 1 H), 8.55 (br t, 1 H).
Ejemplo 1 36 2-metil-N-propil-6-(trifluorometil)nicotinamida Una suspensión de ácido 2-metil-6- (trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0° C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de hidrocloruro de propilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS0 ), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 247 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 0.92 (t, 3H), 1 .49- 1.58 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 3.22 (q , 2H), 7.78 (d , 1 H), 7.95 (d, 1 H), 8.55 (br t, 1 H).
Ejemplo 1 37 N-isopropil-2-metil-6-(trifluorometil)nicotinamida Una suspensión de ácido 2-metil-6~ (trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de isopropílamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se d isolvió en diclorometano, se enj uagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 1 00% de acetonitrilo/ag ua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 247 ( +H)+; 1 H N R (D SO-d6) d 1 .16 (d , 6H), 2.56 (s, 3H), 4.02-4.1 0 (m, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.93 (d , 1 H), 8.43 (d , 1 H).
Ejemplo 138 N-butil-2-metil-6-(trifluorometil)nicot¡namida Una suspensión de ácido 2-metil-6- (trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de butilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01% TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 261 (M+H)+; 1H N R (DMSO-d6) d 0.91 (t, 3H). 1.31-1.40 (m, 2H), 1.47-1.55 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 3.26 (q, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.54 (br t, 1H).
Ejemplo 139 N-(sec-butil)-2-met¡l-6-(trifluorometil)nicotinamida Una suspensión de ácido 2-metil-6- (trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de sec-butilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01% TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 261 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0.91 (t, 3H), 1.14 (d, 3H), 1.45-1.54 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 3.85-3.94 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.37 (d, 1H).
Ejemplo 140 N-isobutil-2-metil-6-(trifluorometil)nicotinamida Una suspensión de ácido 2-metil-6-(trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tioniio (12.4 mmol) a 0°C, se ag itó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de isobutilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (Mg S04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 1 00% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. S m/e 261 ( +H)+; 1 H N MR (DMSO-d6) d 0.92 (d, 6H), 1 .78-1 .87 (m, 1 H), 2.57 (s, 3H), 3.1 0 (t, 2H), 7.79 (d, 1 H), 7.95 (d , 1 H), 8.56 (br t, 1 H).
Ejemplo 141 N-(tert-butil)-2-metil-6-(trifluorometil)nicotinamida Una suspensión de ácido 2-metiI-6- (trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tioniio (1 2.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de tert-butilamina (6 mmoi) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó d urante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por H PLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente q ue se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua q ue contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 261 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-de) d 1 .37 (s, 9H), 2.57 (s, 3H) , 7.74 (d, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 8.16 (br s, 1 H) .
Ejemplo 142 2-metil-N-pentil-6-(trifluorometil)nicotinamida Una suspensión de ácido 2-metil-6- (trifluorometil)nicotínico (6 mmoi) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (1 2.4 mmoi) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de pentilamina (6 mmoi) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 275 (M+H)+; 1H N R (DMSO-d6) d 0.86-0.91 (m, 3H), 1 .29-1 .36 (m, 4H), 1 .48-1 .56 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 3.23-3.29 (m, 2H), 7.78 (d, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 8.54 (br t, 1 H).
Ejemplo 143 2-metil-N-(1 -met¡lbutin-6-(trifluorometinnicotinamida Una suspensión de ácido 2-metil-6- (trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de 2-pentilamina(6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 275 (M+H)+; H NMR (DMSO-d6) d 0.91 (t, 3H), 1.14 (d, 3H), 1.29-1.52 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 3.93-4.03 (m, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 8.37 (d, 1 H).
Ejemplo 144 2-metil-N-(2-metilbutil)-6-(trifluorometiQnicotinamida Una suspensión de ácido 2-metil-6- (trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 ml_) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de (2-metil)butilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 ml_) en diclorometano (20 ml_). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 275 (M+H)+; H NMR (DMSO-de) d 0.86-0.93 (m, 6H, 1 .12-1 .20 (m, 1 H), - 1 .37- .47 (m, 1 H), 1 .57-1 .66 (m, 1 H), 2.57 (s, 3H), 3.05-3.13 (m, 1 H), 3.17-3.24 (m, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.94 (d , 1 H), 8.54 (t, 1 H).
Ejemplo 145 2-metil-N-(3-metilbutil)-6-(trifluorometil)nicotinamida Una suspensión de ácido 2-metil-6- (trifluorometil)nicotinico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (1 2.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de (3-metil)butilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, ag ua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por H PLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 1 00% de acetonitrilo/ag ua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 275 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-de) d 0.91 (d, 6H), 1 .42 (q , 2H), 1 .61 -1 .70 (m, 1 H), 2.56 (s , 3H), 3.24-3.29 (m, 2H), 7.78 (d , 1 H), 7.94 (d , 1 H), 8.52 (br t, 1 H).
Ejemplo 146 N-( 1 , 1 -dimetilpropin-2-metil-6-(trifluorometil)nicotinamida Una suspensión de ácido 2-metil-6-(trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se ag regó gota a gota a un solución fría de (1 , 1 -dimetil)propilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C- 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 275 ( +H)+; 1 H N R (DMSO-de) d 0.86 (t, 3H), 1 .31 (s, 6H), 1 .76 (q , 2H), 2.56 (s, 3H), 7.75 (d, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 8.01 (s, 1 H).
Ejemplo 147 N-(1 -etüpropiO-2-metil-6-(trifluorometH)nicotinarnida Una suspensión de ácido 2-metil-6- (trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de 3-pentilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 275 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 0.91 (t, 6H), 1 .36-1 .47 (m, 2H), 1 .50-1 .60 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 3.71 -3.81 (m, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 8.28 (d, 1 H).
Ejemplo 148 N-hexil-2-metil-6-(trifluorometiQnicotinamida Una suspensión de ácido 2-metil-6- (trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 ml_) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de hexilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 ml_) en diclorometano (20 ml_). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 289 (M+H)÷; H NMR (DMSO-d6) d 0.88 (t, 3H), 1.26-1 .37 (m, 6H), 1 .47-1 .56 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 3.22-3.29 (m, 2H), 7.78 (d, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 8.54 (br t, 1 H).
Ejemplo 149 N-(3,3-dimetilbutil)-2-metil-6-(trifluorometinnicotinamida Una suspensión de ácido 2-metil-6- (trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 ml_) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se ag regó gota a gota a un solución fría de 3,3-dimetilbutilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 ml_) en diclorometano (20 m!_). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, ag ua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C- 8. y un sistema de solvente q ue se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. S m/e 289 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 0.88 (t, 3H), 1.26-1.37 (m, 6H), 1 .47-1 .56 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 3.22-3.29 (m, 2H), 7.78 (d , 1 H), 7.94 (d , 1 H), 8.54 (br t, 1 H). > i Ejemplo 1 50 N-(2-metoxi-1 -metilet¡l)-2-metil-6-(tr¡fluorometil)nicotinam¡da Una suspensión de ácido 2-metil-6- (trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 ml_) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de 2-metoxi-1 -metiletilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 ml_) en diclorometano (20 ml_). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C- 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 1 00% de acetonitrilo/agua q ue contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 277 (M+H)+; 1 H N R (DMSO-de) d 1 .13 (d , 3H), 1 .22-1 .27 (m, 2H), 2.54 (s , 3H), 2.57 (s, 3H), 3.36-3.40 (m, 1 H), 7.78 (d , 1 H), 7.92 (d , 1 H), 8.46 (d , 1 H).
Ejemplo 151 2-metil-N-f2-metilsulfaninetin-6-(tr¡fluorometil)n¡cotinamida Una suspensión de ácido 2-metil-6-(trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0° C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de 2-metiltioetilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente q ue se incrementa en gradiente desde 5% hasta 1 00% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. S m/e 279 (M+H)+; 1 H N R (DMSO-d6) d 2.1 1 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.67 (t, 2H), 3.46 (q, 2H), 7.80 (d, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 8.70 (br t, 1 H).
Ejemplo 152 N-(2-isopropoxietil)-2-metil-6-(trifluorometil)nicotinamida Una suspensión de ácido 2-metil-6- (trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de 2-isopropoxietilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C- 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 291 .1 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 1 .10 (d, 6H), 2.57 (s, 3H), 3.39 (q, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.55-3.63 (m, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.93 (d , 1 H), 8.60 (br t, 1 H).
Ejemplo 153 2-metil-N-(3-propoxipropil)-6-(trifluorometil)nicotinamida Una suspensión de ácido 2-metil-6- (trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 ml_) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se ag regó gota a gota a un solución fría de 3-propoxipropilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 ml_) en diclorometano (20 ml_). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó ( gS04) , se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por H PLC en una columna C- 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 1 00% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 305.1 ( +H)+; H NM (DMSO-d6) d 0.87 (t, 3H), 1 .47-1 .55 (m, 2H), 1 .72-1 .79 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 3.28-3.34 (m, 4H), 3.43 (t, 2H), 7.78 (d, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 8.54 (br t, 1 H).
Ejemplo 1 54 N-(3-metoxipropin-2-metil-6-(trifluorometM)nicotinamida Una suspensión de ácido 2-metil-6-(trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de 3-metoxipropilamina (6 mmol) y trietüamina (4.5 ml_) en diclorometano (20 ml_). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por H PLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 277.0 (M+H)+; 1 H N R (DMSO-de) d 1 .72-1 .79 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.27-3.33 (m, 2H), 3.39 (t, 2H) , 7.79 (d, 1 H), 7.96 (d, 1 H) , 8.56 (br t, 1 H).
Ejemplo 155 2-metil-N-r(2S)-tetrahidro-2-furanilmetin-6-(trifluorometil)nicot¡namida Una suspensión de ácido 2-metil-6- (trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de (2S)-tetrahidro-2-furanilmetilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 1 00% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 289.0 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 1 .55-1 .64 (m , 1 H), 1 .78-1 .99 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.29-3.35 (m, 2H), 3.64 (q 1 H), 3.78 (q 1 H), 3.94-4.00 (m, 1 ), 7.78 (d, 1 H), 7.94 (d , 1 H), 8.66 (br t, 1 H).
Ejemplo 156 2-metil-N-r(2R)-tetrahidro-2-furanilmetil-6-(tr¡fluorometil)n¡cotinamida Una suspensión de ácido 2-metil-6- (trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de (2R)-tetrahidro-2-furanilmetilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enj uagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 1 00% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 289.0 (M+H)+; H NMR (DMSO-d6) d 1 .55-1 .63 (m, 1 H), 1 .77-1 .99 (m, 3H) , 2.57 (s, 3H), 3.29-3.35 (m, 2H), 3.64 (q , 1 H), 3.78 (q , 1 H), 3.94-4.00 (m, 1 H), 7.78 (d , 1 H), 7.94 (d , 1 H), 8.66 (br t, 1 H).
Ejemplo 157 N-(cianometil)-2-metil-6-(trifluorometinnicotinamida Una suspensión de ácido 2-metil-6- (trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 ml_) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de aminoacetonitrilo (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 1 00% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS míe 244.0 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 2.59 (s, 3H), 4.37 (d, 2H), 7.83 (d, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 9.35 (br t, 1 H).
Ejemplo 158 2-met¡l-N-2-propinil-6-(trifluorometi0nicotinamida Una suspensión de ácido 2-metil-6- (trifluorometil)nicotinico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de propargilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente q ue se incrementa en gradiente desde 5% hasta 1 00% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 243.2 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 2.58 (s, 3H), 3.1 8 (t, 1 H), 4.08 (q , 2H), 7.80 (d , 1 H), 7.98 (d , 1 H), 9.05 (br t, 1 H).
Ejemplo 1 59 N-(ciclopropilmetil)-2-metil-6-(trifluorometinnicotinamida U na suspensión de ácido 2-metil-6-(trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de aminometilciclopropano (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 259 (M+H)+; H NMR (DMSO-d6) d 0.21 -0.27 (m, 2H), 0.43-0.49 (m, 2H), 0.97-1.07 (m, 1 H), 2.58 (s, 3H), 3.16 (t, 2H), 7.78 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 8.67 (br t, 1 H).
Ejemplo 160 N-ciclobut¡l-2-metil-6-(trifluorometi0nicotinam¡da Una suspensión de ácido 2-metil-6- (trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de ciclobutilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó ( gS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 259.0 ( +H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1.64-1.75 (m, 2H), 1.95-2.06 (m, 2H), 2.20-2.31 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 4.33-4.43 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.79 (d, 1H).
Ejemplo 161 N-ciclopentil-2-metil-6-(tr¡fluoromet¡nnicotinamida Una suspensión de ácido 2-metil-6- (trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de ciclopentiiamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01% TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 273.1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1.47-1.60 (m, 4H), 1.61-1.72 (m, 2H), 1.84-1.94 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 4.17-4.25 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.51 (d, 1H).
Ejemplo 1 62 N-ciclohexil-2-metil-6-(trifluorometil)nicotinamida Una suspensión de ácido 2-metil-6-(trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo ( 1 2.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de ciclohexilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El resid uo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó ( gS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por H PLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 287.1 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) 5 1 .10-1 .37 (m, 5H), 1 .54- 1 .62 (m, 1 H), 1 .69-1 .76 (m, 2H), 1 .82-1 .89 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 3.71 -3.80 (m, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.92 (d , 1 H), 8.43 (d, 1 H).
Ejemplo 1 63 2-metil-N-(2-metilciclohexil)-6-(trifluorometil)nicot¡namida Una suspensión de ácido 2-metil-6-(trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de 2-metilciclohexilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 ml_) en diclorometano (20 ml_). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 301 .1 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 0.89 (d, 1 H), 0.93 (d, 2H), 1.00-1 .1 1 (m, 0.7H), 1 .12-1 .33 (br m, 2.3H), 1 .33-1 .45 (br m, 1 .5H), 1 .46-1 .78 (br m, 3.5H), 1 .87 (br d, 1 H), 2.56 (s, 1 H), 2.57 (s, 2H), 3.41 -3.50 (m, 0.65H), 4.07-4.14 (m, 0.35H), 7.75-7.81 (m, 1 H), 7.87-7.81 (m, 1 H), 8.30 (d, 0.35H), 8.36 (d, 0.65H).
Ejemplo 164 2-metil-N-(4-metilciclohexil)-6-(tr¡fluorometil)nicotinamida Una suspensión de ácido 2-metil-6- (trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de 4-metilciclohexilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó ( gS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 y un sistema de solvente que se' incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01% TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 301.1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0.89 (q, 3H), 0.97-1.07 (m, 1H), 1.21-1.37 (br m, 2.5H), 1.45-1.61 (br m, 2.5H), 1.64-1.73 (m, 2H), 1.85-1.92 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 3.64-3.72 (m, 0.5H), 3.98-4.05 (m, 0.5H), 7.77 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.41 (d, 1H).
Ejemplo 165 N-2-adamantil-2-metil-6-(trifluorometiDnicotinamida Una suspensión de ácido 2-metil-6- (trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se agregó gota a gota a un solución fría de 2-adamantamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente q ue se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua q ue contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 339.1 (M+H)+; H NMR (DMSO-de) d 1 .53 (br d , 2H), 1 .71 (br s, 2H), 1 .83 (br t, 6H), 1 .95 (br s, 2H), 2.03 (br d , 2H), 2.56 (s, 3H), 4.06-4. 10 (br m, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.92 (d , 1 H), 8.47 (d , 1 H).
Ejemplo 166 N-f 1 -adamantilmetilo)-2-metil-6-(trifluoromet¡l)n¡cotinamida Una suspensión de ácido 2-metil-6- (trifluorometil)nicotínico (6 mmol) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de tionilo (12.4 mmol) a 0°C, se agitó durante una hora, y se concentró in vacuo. El concentrado se ag regó gota a gota a un solución fría de 1 -adamantilmetilamina (6 mmol) y trietilamina (4.5 mL) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se enjuagó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina, se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 y un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua q ue contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 353.1 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 1 .52 (br d, 6H), 1 .58-1 .71 (br m , 6H), 1 .95 (br s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.98 (d, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.44 (br t, 1H).
Ejemplo 167 6-(dietilamino)-N,N-dietilnicotinamida Una solución de 6-cloro-N,N-dietilnicotinamida (0.213 g, 1.0 mmol), N,N-dietilamina (0.696 mL, 5.0 mmol) y trietilamina (0.696 ml_, 5.0 mmol) en N-metilpirrolidinona (5 mL) se calentó hasta 150°C durante 24 horas y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por HPLC mediante el uso de una columna C-18 y una mezcla de solvente que varía en gradiente desde 10% hasta 50% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01% TFA durante 50 minutos. Las fracciones puras se liofilizaron para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. Esta se disolvió en diclorometano y se agitó con resina de trisamina (sustitución 4.42 mmol/g, 2.2 mmol). La resina se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en éter de dietilo tratado con 2 M de HCI en éter de dietilo (2 mL, 4.0 mmol). El precipitado se filtró y cristalizó a partir de metanol/acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto deseado como la sal dihidrocloruro. MS m/e 250.1 (M+H)+; H N R (DMSO-d6) d 1.09-1.16 (m, 12H), 3.35 (q, 4H), 3.54 (q, 4H), 6.78 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 8.08 (dd, 1H).
Ejemplo 168 N,N-dietil-6-(2-metil-1-pirrol¡dinil)nicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de 2-metilpirrolidina por ?,?-dietilamina en el Ejemplo 167. La purificación y formación de la sal proporcionaron la sal de dihidrocloruro. MS m/e 262.1 (M+H)+; H N R (DMSO-d6) S 1.13 (t, 6H), 1.19 (d, 3H), 1.71-1.82 (m, 1H), 1.98-2.18 (m, 3H), 3.26-3.49 (m, 5H), 3.59-3.69 (m, 1H), 4.23-4.33 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.09 (dd, 1H).
Ejemplo 169 6-f3-aminocarbonil)-1 -piperidinin-N,N-d¡etilnicotinamida El producto deseado se preparó mediante sustitución de nipecotamida por ?,?-dietilamina en el Ejemplo 167. La purificación y formación de la sal proporcionaron la sal de dihidrocloruro. MS m/e 305.2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1.12 (t, 6H), 1.40-1.54 (m, 1H), 1.60-1.78 (m, 2H), 1.87-1.98 (m, 1H), 2.32-2.43 (m, 1H), 2.98-3.17 (m, 2H), 3.28-3.41 (m, 4H), 4.12-4.32 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H).
Ejemplo 170 N-r3-(dimetilamino)propin-N.6-dimetilnicot¡namida El producto deseado se preparó mediante sustitución de N-[3-(dimetilamino)propil-N-metilamina) por ?,?-dietilamina en el Ejemplo 1. Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-18 mediante el uso de un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 100% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS M+hf m/e 236; 1 H NMR (DMSO-d6) d 1 .83-2.14 (br m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.75-2.85 (br m, 6H), 2.90-3.02 (br m, 3H), 3.02-3.30 (br m, 4H), 7.36-7.42 (m, 1 H), 7.73-7.88 (br m, 1 H), 8.57 (br s, 1 H).
Ejemplo 171 N-r2-(dietilamino)etin-N ,6-dimetiln¡cot¡nam¡da El producto deseado se preparó mediante sustitución de N-[3-(dietilamino)propil-N-metilamina) por ?, ?-dietilamina en el Ejemplo 1 . Después del avance, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna C-1 8 mediante el uso de un sistema de solvente que se incrementa en gradiente desde 5% hasta 1 00% de acetonitrilo/agua que contiene 0.01 % TFA durante 50 minutos a fin de proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 250 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 1 .25 (br t, 6 H), 2.54 (s, 3H) , 2.99 (s, 3H), 3.29 (br d , 6H), 3.79 (br s, 2H), 7.40 (d, 1 H), 7.85 (d , 1 H) , 8.56 (s, 1 H).
Será evidente para un experto en la material , que la presente invención no se limita a los ejemplos ilustrativos anteriores y que puede incorporarse en otras formas específicas sin apartarse de los atributos esenciales de la misma. Por consiguiente, se desea que los ejemplos sean considerados en todo aspecto como ilustrativos y no restrictivos, haciendo referencia a las reivindicaciones anexas, en vez de a los ejemplos anteriores y todos los cambios vendrán dentro del significado y rango de equivalencia de las reivindicaciones y, por consiguiente, se intenta que se abarquen en las mismas.

Claims (3)

REIVINDICACIONES 1 . Un método para la inhibición de angiogénesis, caracterizado porque comprende la administración, a un mamífero que necesita de tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal terapéutica de la misma, en donde R , R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, amino, arilo, arilalquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, halo, haloalcoxi, haloaiquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, hidroxi, hidroxialquilo y nitroalquilo; y R5 y R6 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxialquilo, alquilo, alquinilo, alquilsulfanilalquilo, aminoalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, haloaiquilo, heteroarilalquilo y (heterociclo)alquilo. 2. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque R4 es hidrógeno. 3. El método según la reivindicación 2, caracterizado porque R y R2 son hidrógeno; y R3 es diferente a hidrógeno. 4. El método según la reivindicación 3, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (I) se selecciona a partir del grupo que consiste en N-etil-5-metilnicotinamida; N,N-dietil-5-(2-metilfenil)nicotinamida; 4- {5-[(dietilamino)carbonil]-3-piridinil}benzoato de metilo; 5- (3-aminofenil)-N,N-dietilnicotinamida; N,N-dietil-5-(2-metoxifenil)nicotinamida; N,N-dietil-5-(4-metoxifenil)nicotinamida; N,N-dietil-5-(3-fluorofenil)nicotinamida; N,N-dietil-5-(4-fluorofen¡l)nicotinamida; 5-(3-clorofenil)-N,N-diet¡Inicotinamida; 5-(2-bromofeniI)-N,N-dietilnicotinamida; 5-(3-bromofenil)-N,N-dietilnicot¡namida; 5-(3-cianofenil)-N,N-dietilnicotinamida; 5-(4-acetilfenil)-N, N-dietilnicotinamida; 5-(2,5-dimetilfenil)-N,N-dietilnicotinamida; 5-(3,4-dimetilfenil)-N,N-dietilnicotinamida; 5-(3,5-dimetilfenil)-N,N-dietilnicotinamida; 5-(3-etoxifenil)-N,N-dietilnicot¡namida; 5-(2,4-dimetoxifenil)-N,N-dietilnicotinamida; 5-(2,5-dimetoxifenil)-N,N-dietilnicotinamida; 5-(3,4-dimetoxifenil)-N,N-dietilnicotinamida; 5- [3-(acetilamino)feni!]-N,N-dietilnicotinamida; N,N-dietiI-5-(3,4,5-trimetoxifen¡l)nicotinamida; N,N-dietil-3,4'-bipiridina-5-carboxamida; y N,N-dietil-5-(3-furil)nicotinamida. 5. El método según la reivindicación 2, caracterizado porque R1 y R3 son hidrógeno; y R3 es diferente a hidrógeno. 6. El método según la reivindicación 5, caracterizado porque R5 y R6 son alquilo. 7. El método según la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (I) se selecciona a partir del grupo que consiste en N,N-dietil-6-metilnicotinamida; N,N-dimetil-6-(1 H-pirazol-1 -il)nicotinamida; N-butiI-N,6-dimetilnicotinamida; N-isobutil-N,6-dimetilnicotinamida; N,6-dimetil-N-pentilnicotlnam¡da; N,6-dimetil-N-(3-metilbut¡l)nicotinamida; N-buti!-N-isopropil-6-metilnicotinamida; 6- metil-N,N-dipropiln¡cotinamida; N-isopropil-6-metil-N-propilnicptinamida; N-butil-6-metil-N-propilnicotinamida; N-isopropil-N,6-dimetilnicotinamida; N,N-dibutil-6-metilnicotinamida; 6-(4.aminofenil)-N,N-dietilnicotinamida; 6-(3-acetilfeniI)-N,N-dietilnicotinamida; 6-[3-(acetilamino)fenil]-N,N-dietilnicotinamida; 6-(3,5-diclorofenil)-N,N-dietilnicotinamida; N,N-dietil-6-(2-tienil)nicotinamida; 6-bromo-N,N-diet¡ln¡cot¡namida; 6-sec-butil-N,N-etilnicotinamida; N, N-dietiI-6-(1 -etilpropil)nicotinamida; N,N-dietil-6-hexiInicotinamida; N,N-dietil-6-(2-etilbutil)nicotinamida; N,N-dietil-6-(1 -metilpentil)nicotinamida; N,N-dietil-6-(1-etilbutiI)nicotinamida; 6-(ciclohexilmetil)-N,N-dietilnicotinamida; 6-(6-cianohexil)-N,N-dietilnicotinamida; N,N-dietiI-6-(4-fluorobenzil)nicotinamida; (3S)-3-{5-[(dietilamino)carbonil]-2-piridinil}butanona; 6-[(1 S, 2R, 4R)-biciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-N,N-dietilnicotinamida; 6-ciclohexil-N,N-dietilnicotinamida; 6-(dietilamino-N,N-dietilnicotinamida; N,N-dietil-6-(2-metil-1 -pirrolidinil)nicotinamida; y 6-[3-(aminocarbonil)-1-piperidinil]-N,N-dietilnicotinamida. 8. El método según la reivindicación 5, caracterizado porque uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es alquilo. 9. El método según la reivindicación 8, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (I) se selecciona a partir del grupo que consiste en N-etiI-6-metilnicotinamida; 6-metil-N-propilnicotinamida; N-isopropil-6-metilnicotinamida; N-(sec-butil)-6-metilnicotinamida; N-isobutil-6-metilnicotinamida; N-(tert-butil)-6-metilnicotinamida; 6-metil-N-pentilnicotinamida; 6-metil-N-(1 -metilbutil)nicotinamida; 6-metil-N-(2-metiIbutil)nicotinamida; 6-metil-N-(3-metilbutil)nicotinamida; 6-metíl-N-neopentilnicotinamida; y N-(3,3-dimetilbutil)-6-met¡lnicotinamida. 10. El método según la reivindicación 5, caracterizado porque uno de R5 y R6 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo y el otro se selecciona a partir del grupo que consiste en cicloalquilo y (cicloalquil)alquilo. 1 1 . El método según la reivindicación 1 0, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (I) se selecciona a partir del grupo que consiste en N-ciclohexil-N,6-dimetilnicotinamida; N-ciclopropil-6-metilnicotinamida; N-(cicloprop¡lmetil)-6-metilnicotinam¡da; N-ciclobutil-6-metilnicotinamida; N-ciclopentil-6-metilnicotinamida; N-(ciclopentilmetil)-6-metilnicotinamida; N-ciclohexil-6-metilnicotinamida; 6-metil-N-(2-met¡lciclohexil)nicotinamida; 6-metil-N-(4-metilciclohexil)nicotinam¡da; N-cicloheptil-6-metilnicotinam¡da; N-{[(1 S, 2R, 5S)-6,6-dimetilbiciclo[3.1 .1 ]hept-2-il]met¡l}-6-meíilnicotinamida; y N-(1 -adamantilmetil)-6-metiln¡cotinamida. 12. El método según la reivindicación 5, caracterizado porque uno de R5 y R6 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo y el otro se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxialquilo, cianoalquilo, haloalquilo y (heterociclo)alquilo. 13. El método según la reivindicación 12, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (I) se selecciona a partir del grupo que consiste en N-(cianometil)-N,6-dimetilnicotinamida; N-isopropil-N-(2-metoxietil)-6-metilnicotinamida; N-butil-N-(cianometil)-6-metiln¡cotinamida; N,6-dimetil-N-(tetrahidro-2-furanilmetil)nicotinamida; 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; 6-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)nicotinamida; N-(2-metoxietil)-6-metilnicotinamida; N-(2-metoxi-1 -metiletil)-6-metilnicotinamida; N-(2-etoxietil)-6-metilnicotinamida; N-(2-isopropoxietil)-6-metilnicot¡namida; 6-metil-N-(3-propoxipropil)nicotinamida; N-(3-metoxipropil)-6-metilnicot¡namida; 6-metil-N-[(2S)-tetrahidro-2-furan¡lmetil]n¡cotinamida; 6-metil-N-[(2R)-tetrahidro-2-furanilmetil]nicotinamida; 6-metil-N-(tetrahidro-3-furanilmetil)nicotinamida; y N-(cianomet¡l)-6-metiInicotinam¡da. 14. El método según la reivindicación 5, caracterizado porque uno de R5 y R6 es alquilo y el otro es aminoalquilo. 15. El método según la reivindicación 14, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (I) se selecciona a partir del grupo que consiste en: N-[2-(dimetilamino)etil]-N,6-dimetiln¡cotinamida; N-[2-(dimetilamino)etil]-N-etil-6-metilnicotinamida; N-[3-(dimetilamino)propil]-N ,6-dimetilnicotinamida; y N-[2-(dietilamino)etil]-N,6-dimetilnicotinamida. 16. El método según la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es según se define en la reivindicación 1 ; y R2 y R3 son hidrógeno. 17. El método según la reivindicación 16, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (I) se selecciona a partir del grupo que consiste en N-etil-2-metilnicotinamida; y N,N-dietilnicotinamida.
1 8. El método según la reivindicación 2, caracterizado porque R1 y R2 son diferentes a hidrógeno; y R3 es hidrógeno. 19. El método según la reivindicación 1 8, caracterizado porque uno de R5 y R6 es alquilo y el otro se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. 20. El método según la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto según la fórmula (I) se selecciona a partir del grupo que consiste en 2-cIoro-N-etil-N-isopropil-6-metilnicotinamida; 2-cIoro-N,N,6-trimetiln¡cotinamida; N,N-dietil-2-metil-6-(trifluorometil)nicotinamida; N-isopropil-N,2-dimetiI-6-(trifluorometil)nicotinamida; N-butil-N,2-dimetiI-6-(trifluorometil)nicotinamida; N-isobutil-N ,2-dimetil-6-(trifluorometil)nicotinamida; N-etil-2-metil-N-propil-6-(trifluorometiI)nicotinamida; N-butil-N-isopropil-2-metil-6-(trifluorometil)nicotinamida; N-isopropil-2-metil-N-propil-6-(trifluorometil)nicotinamida; N-butil-2-metil-N-propil-6-(trifluorometil)nicotinamida; N,N-dibutil-2-metil-6-(trifluorometil)nicotinamida; N,N-diisobutil-2-metil-6-(trifluorometil)nicotinamida; N-(sec-butil)-2-cloro-6-metilnicotinamida; 2-cloro-6-metil-N-pentilnicotinamida; 2-cloro-6-metil-N-(2-metilbutil)nicotinamida; N-etil-2-metil-6-(trif!uorometil)nicotinamida; 2-metil-N-propil-6-(trifluoromeíil)nicotinamida; N-isopropil-2-metil-6-(trifluorometil)nicotinamida; N-butil-2-meíil-6-(tr¡fluorometil)n¡cotinamida; N-(sec-butil)-2-metil-6-(trifluoromet¡l)nicotinam¡da¡ N-¡sobutil-2-metil-6-(tr¡fluorometil)nicotinamida; N-(tert-butil)-2-metil-6-(tr¡fluorometil)n¡cotinamida; 2-metil-N-pent¡l-6-(trifluorometil)nicotinamida; 2-metil-N-(1 -metilbut¡l)-6-(trifluorometil)nicotinamida; 2-metil-N-(2-metilbutil)-6-(trifluorometil)nicotinamida; 2-metil-N-(3-metilbutil)-6-(trifluorometil)n¡cotinamida; N-(1 , 1 -dimetilprop¡l)-2-rnetil-6-(trifluoromeíil)nicoíinamida; N-(1 -etilpropil)-2-metil-6-(trifluorometil)nicotinamida; N-hexil-2-met¡l-6-(trifluorometil)nicotinamida; y N-(3,3-dimet¡lbut¡l)-2-met¡l-6-(trifluorornet¡l)nicotinam¡da. 21 . El método según la reivindicación 1 8, caracterizado porque uno de R5 y R6 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo y el otro se selecciona a partir del grupo que consiste en alcoxialquilo, cianoalquilo y cicloalquilo. 22. El método según la reivindicación 21 , caracterizado porque el compuesto de la fórmula (I) se selecciona a partir del grupo que consiste en 2-cloro-N-ciclohexil-N-etil-6-metilnicotinamida; N-ciclohexil-N,2-dimetil-6-(trifluorometil)n¡cotinamida; N-ciclohexil-N-etil-2-metil-6-(trifluorometil)nicotinamida; N-(c¡anometil)-N,2-dimet¡l-6-(trifluorometil)nicotinamida; N-(2-cianoetil)-N,2-dimetil-6-(trifluorometil)nicotinamida; N-butil-N-(cianomet¡l)-2-metil-6-(trifluorometil)nicot¡nam¡da; 2-cloro-N-(2-etoxietil)-6-metilnicotinamida; 2-cIoro-6-metil-N-(3-propoxipropil)nicotinamida; 2-cloro-N-(3-metoxipropil)-6-metilnicotinamida; 2-cloro-N-(cianometil)-6-metilnicotinamida; 2-cloro-N-c¡clopropil-6-met¡ln¡cotinamida; 2-cloro-N-ciclohexil-6-met¡ln¡cotinamida; 2-cloro-6-metil-N-(3-rnetilcicIohexil)nicotinamida; N-(4-tert-but¡lciclohexil)-2-cloro-6-metilnicotinamida; 2-cloro-N-cicloheptil-6-metilnicotinamida; N-(2-metoxi-1 -metiletil)-2-metil-6-(trifluorometil)nicotinamida; N-(2-isopropox¡et¡l)-2-metil-6-(tr¡fluoromet¡l)nicot¡namida; 2-metil-N-(3-propoxipropil)-6-(tr¡fluorometil)nicotinamida; N-(3-metoxipropil)-2-metil-6-(trifIuorometil)nicotinamida; N-(cianometil)-2-metil-6-(trifluorometil)nicotinamida; N-ciclobut¡l-2-metil-6-(trifluorometil)nicotinamida; N-ciclopentil-2-meíil-6-(írifluorometil)nicotinamida; N-ciclohexil-2-metil-6-(trifluoromet¡l)n¡cot¡namida; 2-metil-N-(2-metilciclohex¡l)-6-(trifluorometil)nicotinamida; 2-met¡l-N-(4-metilcicIohexil)-6-(trifluorometi])nicotinamida; y N-2-adamantil-2-metil-6-(trifluoromet¡l)nicotinamida. 23. El método según la reivindicación 18, caracterizado porque uno de R5 y R6 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo y el otro se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilsulfanilalquilo, alquilvinilo, (cicloalquil)alquilo, y (heterociclo)alquilo. 24. El método según la reivindicación 23, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (I) se selecciona a partir del grupo que consiste en N-(1 ,3-dioxolan-2-ilmetil)-N,2-dimetil-6-(trifluorometil)nicotinamida; N,2-dimetil-N-2-propinil-6-(trifluoromet¡l)nicotinamida; 2-cloro-6-metil-N-[(2S)-tetrahidro-2-furanilmetil]nicotinamida; 2-cloro-6-metil-N-[(2R)-tetrahidro-2-furanilmetil]nicotinamida; 2-cIoro-N-(ciclopropilmetil)-6-met¡lnicotinamida; 2-cloro-N-(ciclohexilmetil)-6-metilnicotinamida; 2-metil-N-[2-(metilsulfanil)etil]-6-(trifluorometil)nicotinamida; 2-metil-N-[(2S)-tetrahidro-2-furanilmetil]-6-(trifluorometil)nicotinamida; 2-metil-N-[(2R-tetrahidro-2-furanilmetil]-6-(trifluorometil)nicotinamida;
2-metil-N-2-propinil-6-(trifluorometil)nicotinamida; N-(ciclopropilmetil)-2-metil-6-(trifIuorometil)nicotinamida; y N-(1 -adamantilmet¡I)-2-metil-6-(trifluorometil)nicotinamida. 25. Un método para la inhibición de angiogénesis, caracterizado porque comprende la administración, a un humano que necesita de tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 o un sal terapéuticamente aceptable del mismo. 26. Un método para el tratamiento de cáncer, caracterizado porque comprende la administración, a un mamífero que necesita de tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 o un sal terapéuticamente aceptable del mismo. 27. Un método para el tratamiento de cáncer, caracterizado porque comprende la administración, a un humano que necesita de tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 o un sal terapéuticamente aceptable del mismo. 28. Un compuesto según la fórmula (II) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde R y R4 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, arilalquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, hidroxi, hidroxialquilo y nitroalquilo; R2 y R3 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, hidroxi, e hidroxialquillo; siempre y cuando al menos uno de R1, R2, R3 y R4 sea diferente a hidrógeno; y uno de R5 y R6 es alquilo y el otro se selecciona a partir del grupo que consiste en alcoxialquilo y dialquilaminoalquilo. 29. El compuesto según la reivindicación 28, caracterizado porque se selecciona a partir del grupo que consiste en N-isopropil-N-(2-metoxietil)-6-metiInicotinamida; N-[2-(dimetiIamino)etiI]-N,6-dimetilnicotinamida; N-[2-(d¡metilamino)etil]-N-etil-6-metilnicotinamida; N-[
3-(dimetilamino)prop¡l]-N,6-dimetilnicotinamida; y N-[2-(dietilamino)etil]-N,6-dimetilnicotinamida. 30. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto según la reivindicación 28 o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo terapéuticamente aceptable o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. 31 . Un método para la inhibición de angiogénesis, caracterizado porque comprende la administración, a un mamífero que necesita de tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 28 o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. 32. Un método para la inhibición de angiogénesis, . caracterizado porque comprende la administración, a un humano que necesita de tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 28 o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. 33. Un método para el tratamiento de cáncer, caracterizado porque comprende la administración, a un mamífero que necesita de tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 28 o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. 34. Un método para el tratamiento de cáncer, caracterizado porque comprende la administración, a un humano que necesita de tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 28 o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2572223C (en) 2004-06-25 2014-08-12 The Johns Hopkins University Angiogenesis inhibitors
US7507748B2 (en) * 2004-07-22 2009-03-24 Amgen Inc. Substituted aryl-amine derivatives and methods of use
WO2007062459A1 (en) * 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
AU2006329007A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-28 Novartis Ag Nicotinic acid derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
FR2921657A1 (fr) * 2007-09-28 2009-04-03 Sanofi Aventis Sa Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique
BRPI0910734A2 (pt) * 2008-04-22 2015-09-29 Astrazeneca Ab composto, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
US20120094974A1 (en) * 2008-06-17 2012-04-19 Wei Chen Smoothened receptor modulators
AR086113A1 (es) * 2011-04-30 2013-11-20 Abbott Lab Isoxazolinas como agentes terapeuticos
WO2016033150A1 (en) * 2014-08-28 2016-03-03 X-Chem, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors and uses thereof
CN104387319A (zh) * 2014-12-07 2015-03-04 河南领先科技药业有限公司 一种n,n-二乙基-3-吡啶甲酰胺的制备方法
CN109641871B (zh) 2016-07-20 2021-10-22 诺华股份有限公司 氨基吡啶衍生物及其作为选择性alk-2抑制剂的用途
WO2018231704A1 (en) * 2017-06-12 2018-12-20 Dow Agrosciences, Llc 6-bromonicotinamide and processes of preparation
TW202024023A (zh) * 2018-09-03 2020-07-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及其使用方法
CN109748866B (zh) * 2018-12-13 2021-02-26 杭州金仕源医药化工有限公司 一种n,n-二乙基烟酰胺的制备方法
CR20220280A (es) 2019-11-22 2022-09-02 Incyte Corp Terapia de combinación que comprende un inhibidor de alk2 y un inhibidor de jak2
CA3187767A1 (en) 2020-06-16 2021-12-23 Incyte Corporation Alk2 inhibitors for the treatment of anemia

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2994182B2 (ja) * 1992-07-23 1999-12-27 石原産業株式会社 アミド系化合物又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する有害動物防除剤
US6028111A (en) * 1996-03-08 2000-02-22 Oxigene, Inc. Compositions and use of benzamides and nicotinamides as anti-inflammatory agents
GB9715584D0 (en) * 1997-07-23 1997-10-01 Eisai Co Ltd Compounds
AP2002002455A0 (en) * 1999-10-11 2002-06-30 Pfizer 5-(2-substituted-5-heterocyclylsulphonylpyrid-3-yl)-dIhydropyrazolo[4,3-D] pyrimidin-7-ones as phosphodiesterase inhibitors.
GB0001930D0 (en) * 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
SE0200979D0 (sv) * 2002-03-28 2002-03-28 Astrazeneca Ab New compounds

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