MXPA04009387A - Derivados de 4-(diarilmetil)-1-piperacinilo. - Google Patents

Derivados de 4-(diarilmetil)-1-piperacinilo.

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MXPA04009387A
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Rajamannar Thennati
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Abstract

Un compuesto de formula (I)(ver formula I),en donde X, Y, X??, y Y??, se seleccionan de hidrogeno, halogeno, un grupo alquilo (lineal, ramificado o ciclo), arilo, alquiloxi y haloalquilo, sustituido o no sustituido; R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de hidrogeno, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos (lineal, ramificado o ciclo), grupos arilo, heteroarilo o grupos aralquilo, heterociclos que contienen uno o mas heteroatomos (viz., N, S, O), grupos alquenilo o alquinilo sustituidos o no sustituidos de 2 a 6 carbonos; en donde los sustituyentes R1 y R2 en la porcion piperacinilo son ya sea syn o anti uno con respecto al otro, y opcionalmente R3 y R4 junto con los carbonos a los cuales estan unidos, forman un anillo monociclico saturado o de arilo o arilo sustituido o de heteroarilo o heteroarilo sustituido, que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de N, S y O con un tamano de anillo que varia de 3 a 6, con la condicion de que cuando R3 y R4 juntos no forman parte de un anillo, pueden existir en la configuracion E o Z; R5 es (CH2)n-O-CH2-CO-Z, en donde n es de 1 a 6; Z se selecciona de OH, OR, NRR??, N(OR)R??, N(R)-N(R)R?? y N B, en donde R y R?? se seleccionan de hidrogeno, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos (lineal, ramificado o ciclo), grupos arilo, heteroarilo o grupos aralquilo, heterociclos que contienen uno o mas heteroatomos (viz., N, S, O), grupos alquenilo o alquinilo sustituidos o no sustituidos de 2 a 6 carbonos; y B se selecciona de -(CH2)n-(n es de 1 a 6) y -(CH2)x-D-(CH2)y, en donde D es O, NR, S o SO2, x y y son de manera independiente de 1 a 6; y m se selecciona de 1 a 6; y sales farmaceuticamente aceptables del mismo.

Description

DERIVADOS DE 4- (DIARILMETIL) -1-PIPERACINILO CAMPO TÉCNICO La presente invención se relaciona con compuesto de fórmula (I), derivados de 4- (diarilmetil) piperacinilo con una porción alquenilo sustituida en posición 1 de la unidad de piperacina.
Fórmula en donde X, Y, X' y Y' , se seleccionan de hidrógeno, halógeno, un grupo alquilo (lineal, ramificado o ciclo) , arilo, alquiloxi y haloalquilo, sustituido o no sustituido; Rif í¾/ ¾ y R4 se seleccionan de hidrógeno, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos (lineal, ramificado o ciclo), grupos arilo, heteroarilo o grupos aralquilo, heterociclos que contienen uno o más heteroátomos (viz., N, S, 0) , grupos alquenilo o alquinilo sustituidos o no sustituidos de 2 a 6 carbonos; en donde los sustituyentes Ri y R2 en la porción piperacinilo son ya- sea syn o anti uno con respecto al otro, y opcionalmente R3 y R4 junto con los carbonos a los cuales están unidos, forman un anillo monociclico saturado o de arilo o arilo sustituido o de heteroarilo o heteroarilo sustituido, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, S y 0 con un tamaño de anillo que varía de 3 a 6; con la condición de que cuando R3 y 4 juntos no forman parte de un anillo, pueden existir en la configuración E o Z; R5 es (CH2) n-0-CH2-CO-Z , en donde n es de 1 a 6; Z se selecciona de OH, OR, NRR' , N(OR)R', N(R)-N(R)R' y N B ^—^ , en donde R y R' se seleccionan de hidrógeno, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos (lineal, ramificado o ciclo) , grupos arilo, heteroarilo o grupos aralquilo, heterociclos que contienen uno o más heteroátomos (viz., N, S, 0) , grupos alquenilo o alquinilo sustituidos o no sustituidos de 2 a 6 carbonos; y B se selecciona de -(CH2)n_ (n es de 1 a 6) y - (CH2) X-D- (CH2) y, en donde D es 0, NR, S o S02, x y y son de manera independiente de 1 a 6; y m se selecciona de 1 a 6; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. El grupo R5 en la fórmula (I) representa un ácido alquiloxi acético y sus derivados, tales como un éster, una amida, un ácido hidroxámico o una hidrazida. Estos compuestos incluyen sus sales de adición de ácido no tóxicas farmacéuticamente aceptables, y aquéllas derivadas de los metales alcalinos, metales alcalinotérreos o aminas, incluyendo hidroxialquil y polihidroxialquilaminas. El compuesto de la presente invención es un compuesto antihistaminico útil en el tratamiento de las enfermedades mediadas por la histamina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La Patente de los Estados Unidos número 4525358 (la referencia Hindú no está disponible) , describe un compuesto antihistaminico de cetiricina el cual se utiliza como un agente antialérgico, antihistaminico, broncodilatador o antiespasmódico . Es útil en pacientes que sufren de indicaciones que requieran los efectos mencionados anteriormente. Sin embargo, carece de una cadena lateral olefinica en el anillo de piperacina. La publicación WO 01/79188 del PCT, describe compuestos novedosos de fórmula los cuales son más hidrofóbicos en naturaleza que la cetiricina puesto que Y es un grupo carbocíclico, heterocíclico, hidrocarbonilo policíclico, heteropoliciclico, arenilo carbocíclico, arenilo heteropolicxclico o de teofilina, sustituido o no sustituido . La publicación WO 00/58295 del PCT describe nuevos compuestos de fórmula para tratar el asma, alergias y trastornos inflamatorios, en donde W o un sustituyente en el anillo de fenilo es una hidroxilamina . La patente Europea número 598123 describe derivados de piperacina de fórmula / \ -N N-(CH2>—A B los cuales son diferentes del compuesto de fórmula (I), puesto que no contienen una cadena lateral olefinica en el anillo de piperacina. Hemos encontrado ahora compuestos antihistaminicos novedosos.
OBJETIVO DE IA INVENCIÓN El objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto antihistaminico de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN compuesto de fórmula (I) Fórmula (I) en donde X, Y, X' y Y' , se seleccionan de hidrógeno, halógeno, un grupo alquilo (lineal, ramificado o ciclo), arilo, alquiloxi y haloalquilo, sustituido o no sustituido; Ri R3 y R se seleccionan de hidrógeno, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos (lineal, ramificado o ciclo) , grupos arilo, heteroarilo o grupos aralquilo, heterociclos que contienen uno o más heteroátomos (viz., N, S, 0) , grupos alquenilo o alquinilo sustituidos o no sustituidos de 2 a 6 carbonos; en donde los sustituyentes Ri y R2 en la porción piperacinilo son ya sea syn o anti uno con respecto al otro, y opcionalmente R3 y R4 junto con los carbonos a los cuales están unidos, forman un anillo monociclico saturado o de arilo o arilo sustituido o de heteroarilo o heteroarilo sustituido, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, S y 0 con un tamaño de anillo que varia de 3 a 6; con la condición de que cuando R3 y R4 juntos no forman parte de un anillo, pueden existir en la configuración E o Z; R5 es (CH2) n-0-CH2-CO-Z, en donde n es de 1 a 6; Z se selecciona de OH, OR, NRR' , N (OR) R' , N(R)-N(R)R' y N B J , en donde R y R' se seleccionan de hidrógeno, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos (lineal, ramificado o ciclo) , grupos arilo, heteroarilo o grupos aralquilo, heterociclos que contienen uno o más heteroátomos (viz., N, S, O) , grupos alquenilo o alquinilo sustituidos o no sustituidos de 2 a 6 carbonos; y B se selecciona de -(CH2)n- (n es de 1 a 6) y - (CH2) X-D- (CH2) y, en donde D es 0, NR, S o SC>2, x y y son de manera independiente de 1 a 6; y m se selecciona de 1 a 6; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
DESCRIPCIÓN DETALIADA DE LA INVENCIÓN En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) Fórmula en donde X, Y, X' y Y' , se seleccionan de hidrógeno, halógeno, un grupo alquilo (lineal, ramificado o ciclo) , arilo, alquiloxi y haloalquilo, sustituido o no sustituido; Rií ¾f R3 y R4 se seleccionan de hidrógeno, grupos alquilo sustituidos, o no sustituidos (lineal, ramificado o ciclo) , grupos arilo, heteroarilo o grupos aralquilo, heterociclos que contienen uno o más heteroátomos (viz., N, S, 0) , grupos alquenilo o alquinilo sustituidos o no sustituidos de 2 a 6 carbonos; en donde los sustituyentes Ri y R2 en la porción piperacinilo son ya sea syn o anti uno con respecto al otro, y opcionalmente R3 y R4 junto con los carbonos a los cuales están unidos, forman un anillo monocíclico saturado o de arilo o arilo sustituido o de heteroarilo o heteroarilo sustituido, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, S y 0 con un tamaño de anillo que varia de 3 a 6; con la condición de que cuando R3 y R4 juntos no forman parte de un anillo, pueden existir en la configuración E o Z; R5 es (CH2) n-0-CH2-CO-Z, en donde n es de 1 a 6; Z se selecciona de OH, OR, NRR' , N(OR)R', N(R)-N(R)R' y ^*—^ , en donde R y R' se seleccionan de hidrógeno, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos (lineal, ramificado o ciclo) , grupos arilo, heteroarilo o grupos aralquilo, heterociclos que contienen uno o más heteroátomos (viz., N, S, O) , grupos alquenilo o alquinilo sustituidos o no sustituidos de 2 a 6 carbonos; y B se selecciona de -(CH2)n- (n es de 1 a 6) y - (CH2) X-D- (CH2) y, en donde D es 0, NR, S o S02, x y y son de manera independiente de 1 a 6; y m se selecciona de 1 a 6; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. El compuesto de la presente invención, en donde R3 y R4 junto con los carbonos a los cuales están unidos, forman un anillo monocíclico saturado o de arilo o arilo sustituido o de heteroarilo o heteroarilo sustituido, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, S y 0 con un tamaño de anillo que varia de 3 a 6, se refiere aqui como un compuesto de fórmula (II) fórmula (II) El compuesto preferido de fórmula (II) es donde anillo es un anillo de benceno fórmula (II) El compuesto de la presente invención en donde R3 y R4 están en la configuración E, se refiere aqui como un compuesto de fórmula (III), De manera preferida, el compuesto de fórmula (I) en donde X, Y, X' y Y' se seleccionan de hidrógeno, cloro y flúor; Ri y R2, son hidrógeno; R3 y R son hidrógeno que existe en la configuración E o Z u opcionalmente R3 y R4 junto con los carbonos a los cuales están unidos forman un anillo de benceno; y R5 es CH2-O-CH2-CO-Z, en donde Z se selecciona de OH y OR, en donde R puede seleccionarse de metilo, etilo e isopropilo; y m es 1. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse utilizando diferentes rutas. Por ejemplo, como se ilustra en los Esquemas de Reacción 1 a 4. En el proceso como se ilustra en el Esquema de Reacción (1) Esquema de Reacción el compuesto de fórmula (IV) , fórmula (IV) en donde X, Y, X' , Y' , Rx y R2 son como se describió anteriormente, es N alquilado con un compuesto de fórmula V, en donde L es un grupo saliente seleccionado de halo, o un grupo alquilo o arilsulfonato, por ejemplo, metansulfonato o p-toluensulfonato y lo similar, para dar el compuesto de fórmula (VI), el cual se hace reaccionar a continuación con X1CH2COZ, en donde Xi es un grupo halo tal como cloro, para proporcionar el compuesto de fórmula (I). El material inicial, el compuesto de fórmula (IV) , pueden prepararse por una técnica anterior conocida, tal como Baltzly, R. et al, J. Org. Chem. , 14, 775, 1949; Yung, D.K et al J. Pharm. Sci . , 67(7), 1978. En el proceso como se ilustra en el Esguema de Reacción (2) , Esquema de Reacción IV VII! el compuesto de fórmula (I), en donde R3 y R4 junto con el anillo seleccionado de los grupos cíclicos, arilo o arilo sustituido, arilo heterocíclico o grupos arilo heterocíclicos sustituidos, que contienen uno o más heteroátomos (viz., N, S, 0) con un tamaño de anillo que varia de 3 a 6, referido aquí como el compuesto de fórmula (II) , puede prepararse mediante un proceso similar a aquél descrito anteriormente, en donde el compuesto de fórmula (IV) es N alquilado con el compuesto de fórmula (VII), en donde L es un grupo saliente seleccionado de halo, o un grupo alquilo o arilsulfonato, por ejemplo, metansulfonato o p-toluensulfonato y lo similar, para proporcionar el compuesto de fórmula (VIII), fórmula (VII) fórmula (VIII) el cual se hace reaccionar a continuación con X1CH2COZ, en donde i es un grupo halo tal como cloro para proporcionar el compuesto de fórmula (I).
En un proceso como se ilustra en el Esquema de Reacción (3) , el compuesto de fórmula (I), en donde R3 y R4 son hidrógeno y en la configuración E o Z, puede prepararse N alquilando el compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (IX) , en donde P puede ser H o cualquier grupo protector tal como acetato para dar un compuesto de fórmula (X) , el cual se reduce para dar el compuesto de fórmula (XI) . A continuación, el compuesto de fórmula (XI) se hace reaccionar, después de eliminar el grupo protector cuando se requiera, con XiCH2COZ, en donde Xi es un grupo halo, tal como cloro para proporcionar el compuesto de fórmula (I). fórmula (XI) En un proceso como se ilustra en el Esquema Reacción ( ) , Esquema de Reacción el compuesto de fórmula (I), en donde R3 y R4 están en la configuración E, puede prepararse N alquilando el compuesto de fórmula (IV) con el compuesto de fórmula (XII), para dar el compuesto de fórmula (XIII) , el cual se reduce a continuación para proporcionar el compuesto de fórmula (XIV) . fórmula (XII) fórmula (XIII) El compuesto de fórmula (XIV) se trata con XiCH2COZ, en donde ?? es grupo halo, tal como cloro para proporcionar el compuesto de fórmula (I). fórmula (XIV) Otro aspecto de la presente invención se relaciona con la formulación de un compuesto de fórmula (I) en una forma adecuada, la cual puede administrarse a un paciente . Los compuestos de la presente invención pueden proporcionarse como una composición farmacéutica para utilizarse en el tratamiento de enfermedades mediadas por la histamina. La composición comprende el compuesto de fórmula (I) e ingredientes farmacéuticamente aceptables. Tales composiciones pueden prepararse mezclando el compuesto de fórmula (I) y los ingredientes farmacéuticamente aceptables. Usualmente, las composiciones están adaptadas para la administración oral. Sin embargo, pueden adaptarse a otros modos de administración, por ejemplo, administración parenteral, administración sublingual, transdérmica u oftálmica. Las composiciones pueden estar en la forma de tabletas, cápsulas, gránulos, polvos, rocíos nasales, aerosoles, pastillas, ungüentos, cremas, parches transdérmicos, polvos reconstituibles o preparaciones líquidas, tales como soluciones o suspensiones orales o estériles . Con el fin de obtener consistencia de la administración, se prefiere que una administración de la invención esté en la forma de una dosis unitaria.
Las formas de presentación de una dosis unitaria para la administración oral pueden ser tabletas y cápsulas, y pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes, por ejemplo, jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; rellenos, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para la formación de tabletas, por ejemplo, estearato de magnesio; desintegrantes, por ejemplo, almidón, polivinilpirrolidona, almidón glicolato sódico o celulosa microcristalina ; o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables, tales como lauril sulfato de sodio. Las composiciones están, de manera preferida, en una forma de dosificación unitaria en una cantidad apropiada para la dosificación diaria relevante. Las composiciones orales sólidas pueden prepararse mediante métodos convencionales de mezclado, llenado o formación de tabletas, conocidos por aquellos con experiencia en este campo. Pueden utilizarse operaciones de mezclado repetidas para distribuir el agente activo a través de aquellas composiciones que empleen grandes cantidades de rellenos. Por supuesto, tales operaciones son convencionales en la técnica. Las tabletas pueden recubrirse de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal.
Las preparaciones orales liquidas pueden estar en la forma de, por ejemplo, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden presentarse como un producto seco para la reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo, sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio, grasas hidrogenadas comestibles; agentes emulsificantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitan o acacia; vehículos no acuosos (los cuales pueden incluir aceites -comestibles) , por ejemplo, aceite de almendra, aceite fraccionado de coco, ésteres oleosos, tales como ésteres de glicina, propilenglicol o alcohol etílico; preservativos, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico; y si se desea, agentes saborizantes o colorantes convencionales. Para la administración parenteral, las formas fluidas de dosificación unitaria se preparan utilizando el compuesto y un vehículo estéril, y, dependiendo de la concentración utilizada, pueden suspenderse o disolverse en el vehículo. Al preparar las soluciones, el compuesto puede disolverse en agua para inyección y esterilizarse por filtración antes de llenarse en un vial o ampolla adecuado y sellarse. De manera ventajosa, los adyuvantes tales como un anestésico local, un preservativo y un agente amortiguante pueden disolverse en el vehículo. Para mejorar la estabilidad, la composición puede congelarse después de llenarse en el frasco, y el agua puede eliminarse bajo vacío. Para la administración oftálmica, puede prepararse una solución o suspensión estéril. La solución oftálmica puede prepararse disolviendo el compuesto en agua para inyección, junto con un preservativo adecuado, un agente quelante, un osmógeno, un agente que mejore la viscosidad, un antioxidante y un agente amortiguante. La solución se filtra asépticamente y se llena en viales o botellas adecuadas de un material adecuado. De manera similar, la suspensión puede prepararse dispersando asépticamente el compuesto estéril en un vehículo acuoso estéril que contenga un preservativo adecuado, un agente quelante, un osmógeno, un agente de suspensión, un antioxidante y un agente amortiguante. Las dosis unitarias libres de preservativo también pueden prepararse de manera similar para una solución, así como una suspensión, y llenarse asépticamente en recipientes de dosis unitarias. Las composiciones pueden contener de 0.1% a 99.0% en peso, de manera preferida de 10-60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. La composición puede, si se desea, estar en forma de un empaque acompañado por instrucciones escritas o impresas para el uso. El compuesto de fórmula (I) que se formula, es útil para varias enfermedades mediadas por histamina. Se determinó la CI50 para los compuestos preparados mediante la presente invención.
EJEMPLOS Ejemplo 1 4-{4-[bis- ( 4-fluorofenil) metil] piperacin-l-il } -(Z) -but-2-en-l-ol, (Vía, X=X'=4-F; Y=Y' =R1=R2=R3=R4=H m=n=l ) : Una solución que contiene la l-[bis-(4-fluorofenil)metil]piperacina (140 g, 0.485 moles), tolueno (700 mi), 4-cloro-2-buten-l-ol (67.25 g, 0.631), y diisopropiletilamina (125.8 g, 0.971 moles), se agitó a 47-49°C durante 5 horas. Se agregó agua (350 mi) a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2x200 mi). La capa orgánica combinada se lavó con agua (200 mi) , y se concentró para obtener el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice, utilizando diclorometano-metanol (9.6:0.4) como la fase móvil, para obtener el producto puro. 1H-NMR (CDCI3, d ppm) : 2.15-2.80 (m, 8H) , 3.01 (d, J=4.90Hz, 2H), 4.13 (d, J=3.96Hz, 2H) , 4.20 (s, 1H) , 5.55-5.75 (m, 1H) , 5.75-6.00 (m, 1H) , 6.96 (t, J=8.14Hz, 4H) , 7.20-7.40 (m, 4H) .
Ejemplo 2 (R,S)-4-{4-[ (4-clorofenil) fenilmetil ] piperacin-l-il }- (Z ) -but-2-en-l-ol , [VIb( ,S), X=C1; X'=Y=Y'=R1=R2=R3=R4=H m=n=l]: La (R, S) -1- [ (4-clorofenil) fenilmetil] piperacina 8.0 g (mol) se convirtió al ( R, S ) -4- { 4 - [ ( -clo ofenil ) fenilmetil ] piperacin-l-il } - ( Z) -but-2-en-l-ol de una manera similar al ejemplo (1) . El producto crudo se obtiene como una masa viscosa, la cual se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice, utilizando tolueno-metanol (9:1) como la fase móvil, para obtener el producto puro. 1H-NMR (CDC13, d ppm) : 2.10-2.90 (m, 8H) , 3.01 (d, J=5.75Hz, 2H), 4.13 (d, J=-5.25Hz, 2H) , 4.19 (s, 1H) , 5.50-5.75 (m, 1H), 5.75-6.00 (m, 1H) , 7.00-7.40 (m, 9H) .
Ejemplo 3 4- { -benzhidrilpiperacin-l-il } - ( ) -but-2-en-l-ol , (VIc, X=X'=Y=Y'=H; R1=R2=R3=R4=H ; m=n=l): Una solución que contiene la 1-benzhidrilpiperacina (3 g, 0.0119 moles), tolueno (20 mi), 4-cloro-2-buten-l-ol (1.65 g, 0.0155 moles), diisopropiletilamina (3.81 g, 0.0295 moles) y DMF (3 ml) , se agitó a 55-60°C durante 5 horas. La masa de reacción se enfrió con agua (20 ml) , la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2x20 ml) . El extracto orgánico se lavó con agua (10 ml) , y se concentró para obtener el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice, utilizando diclorometano-metanol (9.3:0.7) como la fase móvil, para obtener el producto puro. XH-NMR (CDC13, d ppm) : 2.10-2.80 (m, 8H) , 3.01 (d, J=5.52Hz, 2H) , 4.13 (dd, J2=0.68Hz, 2H) , 4.21 (s, 1H) , 5.50-5.75 (m, 1H) , 5.75-6.00 (m, 1H) , 7.00-7.50 (m, 10H) .
Ejemplo 4 4-{4-[bis-(2, 4-difluorofenil ) metil] piperacin-l-il }-( Z ) -but-2-en-l-ol, (Vid, X=X'=Y=Y'=F; R1=R2=R3=R4=H; m=n=l ) : La 1- [bis- (2 , 4-difluorofenil) metil] piperacina (20.0 g, 0.0617 moles), se convirtió al 4- { 4- [bis- (2, 4-difluorofenil) metil ] piperacin-l-il } - (Z ) -but-2-en-l-ol de una manera similar al ejemplo (1). El producto crudo se obtiene como una masa viscosa, la cual se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice, utilizando tolueno-metanol (9:1) como la fase móvil, para obtener el producto puro. 1H-N R (CDCI3, d ppm) : 2.20-2.85 (m, 8H) , 3.02 (dd, Ji=6.00Hz, J2=0.74Hz, 2H) , 4.14 (dd, Ji=5.31Hz, J2=0.98Hz, 2H) , 4.94 (s, 1H) , 5.50-5.75 (m, 1H) , 5.75-6.00 (m, 1H) , 6.55-7.00 (m, 4H) , 7.30-7.60 (m, 2H) .
Ejemplo 5 4-{4-[bis- ( 4-clorofenil ) metil ] iperacin-l-il } -(Z) -but-2-en-l-ol, (VIe, X=X'=C1; Y=Y' =R1=R2=R3=R4=H; m=n=l) : La 1- [bis- (4-clorofenil)metil] iperacina (5.044 g, moles), se convirtió al 4- { 4- [bis- ( 4 -clorofenil)metil] piperacin-l-il }- (Z) -but-2-en-l-ol de una manera similar al ejemplo (1). El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice, utilizando tolueno-metanol (9:1) como la fase móvil, para obtener el producto puro. 1H-NMR (CDCI3, d ppm) : 2.10-2.80 (m, 8H) , 3.01 (d, J=5.87Hz, 2H) , 4.13 (dd, Ji=5.26Hz, J2=0.88, 2H) , 4.18 (s, 1H) , 5.50-5.75 (m, 1H) , 5.75-6.00 (m, 1H) , 7.00-7.40 (m, 8H) .
Ejemplo 6 {2-{4- [bis- (4-fluorofenil)metil]piperacin-l-il-metil }fenil Jmetanol (Villa, ?=?' =F; ?=?' =R1=R2=H; m=n=l, A=anillo de benceno) : La 1- [bis- (4-clorofenil) metil] piperacina (5.0 g, 0.0173 moles), se convirtió al { 2- { 4- [bis- ( 4-fluorofenil ) metil ] piperacin-l-ilmetil } fenil }metanol utilizando alcohol 2- (clorometil) encílico, de una manera similar al ejemplo (1) . El producto crudo obtenido como un jarabe café amarillento, se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice utilizando tolueno-raetanol (9.2:0.8) como la fase móvil, para obtener el producto puro. 1H-NMR (CDCI3, d ppm) : 2.00-2.80 (m, 8H) , 3.6 (s, 2H) , 4.18 (s, 1H) , 4.57 (s, 2H) , 6.70-7.03 (m, 4H) , 7.05-7.40 (m, 8H) .
Ejemplo 7 {2-{ 4- [ (4-clorofenil) fenilmetil] piperacin-l-ilmetil } fenil }metanol , (VlIIb, X=C1; X' =Y=Y' =R1=R2=H; m=n=l, A=anillo de benceno) : La 1- [bis- (4-clorofenil)metil]piperacina (4.0 g, 0.0140 moles) se convirtió al {2-{4-[(4-clorofenil ) fenilmetil ] piperacin-l-ilmetil } fenil }metaño1 de una manera similar al ejemplo (1). El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice, utilizando tolueno-metanol (9.2:0.8) como la fase móvil, para obtener el producto puro como un sólido blanco espumoso. 1H-NMR (CDCI3, d ppm) : 2.00-2.80 (m, 8H) , 3.60 (s, 2H) , 4.16 (s, 1H) , 4.56 (s, 2H) , 6.86 (amplio, intercambiable por D20) , 6.95-7.40 (m, 13H) .
Ejemplo 8 4-{4-[bis- ( 4-fluorofenil) metil] piperacin-1-il}but-2-in-l-ol (Xa, X=X'=4-F; Y=Y' =R1=R2=H; m=l) : Método A: Utilizando el 4-cloro-2-butin-l-ol A una solución que contiene la l-[bis-(4-fluorofenil ) metil ] piperacina (300 g, 1.040 moles), tetrahidrofurano (1800 mi) y diisopropiletilamina (242.1 g, 1.873 moles), se le agregó gota a gota 4-cloro-2-butin-l-ol (130.5 g, 1.248 moles), durante 1 hora a 10-15°C. Después de agitar a 10-15° C durante 1.5 horas, la temperatura se elevó gradualmente a 25-30° C y se agitó durante 7 horas adicionales. Posteriormente, se agregó una solución de ácido cítrico (437.3 g, 2.08 moles) en agua (500 mi) y la mezcla se concentró bajo presión reducida por debajo de 60°C para eliminar casi todo el solvente. La masa acuosa resultante se lavó con tolueno (2x400 mi) , se basificó a pH=9-10, y el producto se extrajo en diclorometano (2x400 mi) . La capa de diclorometano se lavó con agua (300 mi) y se desgasificó para obtener el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía, instantánea en columna sobre gel de sílice, utilizando tolueno-metanol (9:1) como la fase móvil. XH-N R (CDCI3, d ppm) : 1.84 (amplio, 1H, intercambiable por D20) , 2.20-2.80 (m, 8H) , 3.31 (t, J=1.84Hz, 2H) , 4.21 (s, 1H) , 4.29 (t, J=1.80Hz, 2H) , 6.80-7.05 (m, 4H) , 7.10-7.50 (m, 4H) .
Método B: Utilizando 2-butin-l , -diol Una solución de cloruro de metansulfonilo (48.69 g, 0.425 moles) y tetrahidrofurano (100 mi), se agregó gota a gota a una solución agitada de 2-butin-l, 4-diol (100 g, 1.162 moles) y diisopropiletilamina (62.45 g, 0.483 moles) en tetrahidrofurano (400 mi) durante, 2 horas a 0-5°C.
Después de 1 hora de agitación a 0-5°C, la temperatura se elevó a 25-30°C y se agitó durante 1 hora adicional. La mezcla de reacción se enfrió a continuación a 10-15°C, y a esto- se le agregó diisopropiletilamina (99.34 g, 0.769 moles), seguido por la 1- [bis- (4-fluorofenil) metil] -piperacina (110.81 g, 0.384 moles) en porciones, durante 30 minutos. La masa de reacción se agitó a 10-15°C durante 1 hora y a continuación a 25-30°C durante 8 horas adicionales. Se agregó tolueno (500 mi) y el contenido se lavó con agua (2x400 mi) . Posteriormente, se agregó una solución de ácido cítrico (161.52 g, 0.769 moles) en agua (500 mi) y la mezcla se concentró bajo presión reducida por debajo de 60°C para eliminar casi todo el solvente. La masa acuosa resultante se lavó con hexano (2x250 mi), se basificó a pH=9-10 y el producto se extrajo en acetato de etilo (2x300 mi) . La capa de acetato de etilo se lavó con agua (200 mi) , y se desgasificó para obtener el producto crudo, el cuál se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice, utilizando tolueno-metanol (9.3:0.7) como la fase móvil, para obtener el producto puro.
Ejemplo 9 (R,S) -4-{4-[ (4-Clorofenil) fenilmetil] piperacin-1-il } but-2-in-l-ol (mediante el método A en el Ejemplo (10)), (Xb, X=C1; X'=Y=Y'=R1=R2=H; m=l) : Una solución que contiene la (R,S)-l-[(4-clorofenil) fenilmetil] piperacina (10 g, 0.0349 moles), tolueno (50 mi), 4-cloro-2-butin-l-ol (4.74 g, 0.0453 moles), y diisopropiletilamina (9.02 g, 0.0698 moles), se agitó a 45-50°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió con agua (20 mi) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2x30 mi) . Las capas orgánicas se lavaron con agua (20 mi) , y se concentraron para obtener el producto crudo como una masa viscosa, la cual se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice, utilizando diclorometano-metanol (9.6:0.4) como la fase móvil, para obtener el producto puro. 1H-N R (CDC13, d ppm) : 1.88 (amplio, 1H) , 2.20- 2.75 (m, 8H), 3.31 (t, J=1.72Hz, 2H) , 4.20 (s, 1H) , 4.29 (t, J=1.63Hz, 2H) , 7.05-7.50 (m, 9H) .
Ejemplo 10 (R, S) -4-{4- [ (4-fluorofenil) fenilmetil ] piperacin- 1-il } but-2-in-l-ol (mediante el método B en el Ejemplo (10)), (Xc, X=F; X'=Y=Y'=R1=R2=H; m=l) : Una solución de cloruro de metansulfonilo (1.86 g, 16.27 mmoles) y tetrahidrofurano (5 mi), se agregó gota a gota a una solución agitada de 2-butin-l , 4-diol (3.82 g, 44.3 mmoles) y diisopropiletilamina (6.30 g, 48.8 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mi) durante 30 minutos a 0-5°C. Después de 1 hora de agitación, la temperatura se elevó a 25-30°C y se agitó durante 1 hora adicional. La mezcla resultante que contiene el mesilato de 2-butin-l, 4-diol se agregó gota a gota a una solución agitada de (R,S)-l-[(4-fluorofenil) fenilmetil] piperacina (4.0 g, 14.79 moles) en tetrahidrofurano (25 mi) durante 1 hora a 5-10°C. La masa de reacción se agitó a 5-10°C durante 1 hora y a continuación a 25-30°C durante 5 horas adicionales.
Posteriormente, se agregó ácido cítrico (3.2 g, 0.01523 moles) , y la mezcla se concentró bajo presión reducida por debajo de 60°C para eliminar casi todo el solvente. Se cargó agua (50 mi) a la masa residual y la capa acuosa resultante se lavó con hexano (2x30 mi) , se basificó a pH=9-10 y el producto se extrajo con diclorometano (3x30 mi). La capa de diclorometano se lavó con agua (25 mi) y se desgasificó para obtener el producto crudo como un sólido pegajoso, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice, utilizando diclorometano-metanol (9.2:0.8) como la fase móvil, para obtener el producto puro como una masa viscosa. 1H-NMR (CDCI3, d ppm) : 1.87 (b) , 2.25-2.70 (m, 8H), 3.30 (t, J=1.83Hz, 2H) , 4.21 (s, 1H) , 4.29 (t, J=1.78Hz, 2H), 6.85-7.02 (m, 2H) , 7.13-7.42 (m, 7H) .
Ejemplo 11 4-{4- [bis- (4-fluorofenil)metil]piperacin-l-il}- (E) -but-2-en-l-ol, (XlVa, X=X'=4-F; Y=Y' =R1=R2=R3=R4=H; m=n=l) : A una solución agitada del 4-{ 4- [bis- (4-fluorofenil) metil] piperacin-l-il } - (E) -but-2-enoato de metilo (380 g, 0.984 moles) en tetrahidrofurano (1900 mi), de -10 a 0°C, se agregó gota a gota DIBALH (560 g, 3.938 moles, como una solución al 20% en tolueno) durante aproximadamente 2-3 horas. Después de terminar la adición, la masa de reacción se agitó durante 1.0 hora adicional de 0 a 10°C y a continuación se enfrió mediante la adición secuencial de acetato de etilo (400 mi) y agua (800 mi). Después de una agitación vigorosa durante 2 horas, se filtró la masa. La capa orgánica se separó del filtrado, se lavó con agua (1500 mi) y se concentró para obtener el producto puro. El producto crudo se tomó en tolueno (2000 mi) , se extrajo en ácido acético al 10% (2000 mi) , el extracto acuoso se basificó a pH 9-10 con hidróxido de sodio acuoso al 20% y el producto se extrajo en diclorometano (3x1500 mi) . La capa de diclorometano se lavó con agua (800 mi), y se concentró para obtener una masa viscosa que se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice, utilizando tolueno-metanol (9:1) como la fase móvil . 1H-NMR (CDC13, d ppm) : 1.70 (amplio, D20 intercambiable), 2.20-2.70 (m, 8H) , 3.00 (d, J=5.38Hz, 2H) , 4.12 (d, J=4.40Hz, 2H) , 4.21 (s, 1H) , 5.65-5.90 (m, 2H) , 6.85-7.05 (m, 4H) , 7.28-7.40 (m, 4H) .
Ejemplo 12 4-{4-[bis- ( 4-fluorofenil ) metil] piperacin-1-il } -(E) -but-2-en-l-ol (Xla, X=X'=4-F; Y=Y' =R1=R2=H; m=l) : A una solución agitada de 4- { - [bis- (4-fluorofenil)metil]piperacin-l-il}but-2-in-l-ol (135 g, 0.379 moles) en tetrahidrofurano (4300 mi) a 5-10°C, se le agregó hidruro de litio aluminio (43.1 g, 1.136 moles) en porciones durante 3-4 horas. La mezcla de reacción se agitó durante 5-6 horas adicionales, y a continuación se enfrió por la adición de acetato de etilo (135 mi), seguido por agua (100 mi) a 5-10°C. La mezcla resultante se filtró, la capa orgánica se separó del filtrado, y se concentró para obtener el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice, utilizando tolueno-metanol (9:1) como la fase móvil, para obtener el producto puro. 1H-NMR (CDCI3 , d ppm) : 1.77 (amplio, D20 intercambiable), 2.20-2.70 (m, 8H) , 3.00 (d, J=4.91Hz, 2H) , 4.11 (d, J=3.7lHz, 2H) , 4.21 (s, 1H) , 5.55-5.90 (m, 2H) , 6.80-7.05 (m, 4H) , 7.10-7.50 (m, 4H) .
Ejemplo 13 (R,S)-4-{4-[ (4-clorofenil) feniimetil ] piperacin-l-il }- (E) -but-2-en-l-ol, (Xlb, X=C1; X' =Y=Y' =R1=R2=H; m=l) : El (R,S) -4-{4-[ (4-clorofenil) fenilmetil]-piperacin-l-il }but-2-in-l-ol (3.5 g, moles), se convirtió al (R,S)-4-{4-[ (4-clorofenil) feniimetil] piperacin-l-il } -(E) -but-2-en-l-ol de una manera similar al ejemplo (14).
El producto crudo se obtuvo como una masa viscosa, la cual se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice, utilizando tolueno-metanol (9:1) como la fase móvil, para obtener el producto puro. 1H-NMR (CDCI3, d ppm) : 2.20-2.65 (m, 8H) , 3.00 (d, J=4.83Hz, 2H) , 4.11 (d, J=3.52Hz, 2H) , 4.20 (s, 1H) , 5.60-5.90 (m, 2H), 7.00-7.50 (m, 9H) .
Ejemplo 14 (R,S)-4-{4-[ (4-fluorofenil) fenilmetil ] piperacin-1-il } - (E) -but-2-en-l-ol (XIc, X=F; X' =Y=Y' =R1=R2=H ; m=l) : El (R,S)-4-{4-[ ( 4-fluorofenil ) fenilmetil] -piperacin-l-il } but-2-in-l-ol (2.13 g, 0.0063 moles), se convirtió al (R, S ) -4- { 4- [( 4-fluorofenil ) fenilmetil ] -piperacin-l-il }- (E) -but-2-en-l-ol de una ' manera similar al ejemplo (14). El producto obtenido se obtuvo como una masa viscosa, la cual se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice, utilizando diclorometano-metanol (9.3:0.7) como la fase móvil, para obtener el producto puro. 1H-NMR (CDCI3, d ppm): 1.71 (amplio, intercambiable por D20) , 2.10-2.70 (m, 8H) , 3.00 (d, J=5.23Hz, 2H) , 4.11 (d, J=4.20Hz, 2H) , 4.22 (s, 2H) , 5.65-5.90 (m, 2H) , 6.85-7.02 (m, 2H) , 7.10-7.45 (m, 7H) .
Ejemplo 15 4-{4- [bis- (4-fluorofenil)metil]piperacin-l-il}- (E) -but-2-enoato de metilo, (XIHa, X=X'=4-F; R=CH3; Y=Y'=R1=R2=R3=R4=H; m=n=l) : Una solución de metil-4-bromocrotonato (46.56 g, 0.260 moles) en tolueno (50 mi) , se agregó gota a gota a una mezcla que contiene 1- [bis- (4-fluorofenil) metil] -piperacina (50 g, 0.173 moles), diisopropiletilamina (49.30 g, 0.381 moles) en tolueno (250 mi) a 25-30°C durante 30 minutos. Después de agitar durante 8 horas, la masa de reacción se lavó sucesivamente con agua (2x150 mi), ácido clorhídrico 0.2N (3x150 mi) y agua (150 mi) . A la capa orgánica a 5-10°C, se le agregó ácido clorhídrico 3N (200 mi) , se agitó y la capa acuosa que contiene el producto se separó. A continuación, se lavó con tolueno (200 mi) , se basificó a pH = 9-10 con una solución de hidróxido de sodio al 20% y el producto se extrajo en acetato de etilo (2x150 mi) . La capa orgánica se lavó una vez con agua (100 mi), se concentró y se desgasificó. El residuo se trituró con hexano (150 mi) y el sólido se filtró. El producto se purificó adicionalmente mediante recristalización a partir de ciclohexano. 1H-NMR (CDCI3, d ppm) : 1.63 (amplio, 1H, D20 intercambiable), 2.20-2.65 (m, 8H) , 3.13 (d, J=5.00Hz, 2H) , 3.72 (s, 3H), 4.22 (s, 1H) , 5.88-6.03 (m, 1H) , 6.80-7.05 (m, 5H) , 7.20-7.40 (m, 4H) .
Ejemplo 16 4- { 4- [ ( 4-Clorofenil) fenilmetil] piperacin-l-il } -(E) -but-2-enoato de metilo, (XlIIb, X=C1; X'=Y=Y'=R1=R2=R3=R4=H; m=n=l): Una solución que contiene la (R,S)-l-[(4-clorofenil ) fenilmetil ] piperacina (5 g, 0.0174 moles), DMF (30 mi), metil-4-bromocrotonato (4.7 g, 0.0263 moles), y diisopropiletilamina (6.75 g, 0.0522 moles), se agitó a 27-30°C durante 6 horas. La reacción se enfrió con agua (40 mi) , y el producto se extrajo en diclorometano (3x30 mi) .
La capa orgánica se lavó con agua (2x30 mi) , y se concentró para obtener el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice, utilizando acetato de etilo-hexano (6.5:3.5) como la fase móvil, para obtener el producto puro. ^-NMR (CDC13, d ppm) : 2.20-2.65 (m, 8H) , 3.14 (dd, J!=6.20Hz, J2=1.39Hz, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 4.20 (s, 1H) , 5.85-6.05 (m, 1H) , 6.8-7.05 (m, 1H) , 7.05-7.50 (m, 9H) .
Ejemplo 17 Diclorhidrato del ácido { 4- { 4- [bis- ( 4-fluorofenil) metil ] -piperacin-l-il } - ( ) -but-2-eniloxi } -acético, ( la ) : A una solución agitada del 4- { 4- [bis- ( 4-fluorofenil)metil]piperacin-l-il}- (Z) -but-2-en-l-ol (97.0 g, 0.271 moles) y ter-butóxido de potasio (54.7 g, 0.487 moles) en ter-butanol anhidro (776 mi) , precalentado a 60-65°C durante 1 hora, bajo atmósfera de nitrógeno, se le agregó cloroacetato de sodio seco (63 g, 0.541 moles) . La masa de reacción se sometió a reflujo a continuación durante 5 horas adicionales. A continuación, la mezcla se concentró bajo presión reducida por debajo de 60°C, hasta que se eliminó completamente el ter-butanol. El residuo se tomó en agua (800 mi) y se lavó con acetato de etilo (2x500 mi) . La solución acuosa se acidificó a continuación a pH 5-6, se extrajo en diclorometano (3x500 mi) , la capa de diclorometano se lavó con agua (300 mi), y se concentró para obtener el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice, utilizando tolueno-metanol (4:1) como la fase móvil, para obtener el producto puro. 1H-NMR (CDC13, d ppm) : 2.40-2.80 (m, 4H) , 2.80-3.20 (m, 4H), 3.65 (d, J=7.5lHz, 2H) , 3.96 (s, 2H) , 4.19 (d, J= 4.51Hz, 2H), 4.32 (s, 1H) , 5.00-5.30 (m, 1H) , 5.30-6.10 (m, 1H) , 6.80-7.05 (m, 4H) , 7.00-7.50 (m, 4H) . Una suspensión del ácido { 4- [ 4- [bis- ( 4-fluorofenil) metil] pipericin-l-il] - (Z) -but-2-eniloxi } acético (83.8 g, 0.201 mol) y agua (335 mi), se acidificó bajo agitación a pH 1-2 con ácido clorhídrico 6N a 25-30°C. La solución se filtró, se concentró bajo presión reducida por debajo de 50°C (hasta que el volumen de la solución es de aproximadamente 170 mi) , y se liofilizó para obtener la sal del diclorhidrato.
Ejemplo 18 Diclorhidrato del ácido (R, S) -{ 4- [4- [ (4-clorofenil) fenilmetil] piperacin-l-il] - (Z) -but-2-eniloxi } acético, [Ib (R,S)]: El (R,S)-4-{4-[ (4-clorofenil) fenilmetil] -piperacin-l-il}- (Z) -but-2-en-l-ol (100.0 g, 0.28 moles), se convirtió al ácido (R, S) -{ 4- [4- [ (4-clorofenil) fenilmetil] -piperacin-l-il ]-( Z ) -but-2-eniloxi } acético de una manera similar al ejemplo (19). El producto crudo se obtuvo como un sólido espumoso que se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice, utilizando tolueno-metanol (4:1) como la fase móvil, para obtener el producto puro. 1H-NMR (CDC13, d ppm) : 2.40-2.75 (m, 4H) , 2.75-3.20 (m, 4H), 3.62 (d, J=7.43Hz, 2H) , 3.95 (s, 2H) , 4.17 (d, J= 4.9Hz, 2H) , 4.28 (s, 1H), 5.50-5.80 (m, 1H) , 5.80-6.1 (m, 1H), 6.95-7.40 (m, 9H) , 8.98 (amplio, intercambiable con D20) . Se convirtió a la sal de diclorhidrato como en el ej emplo ( 17 ) .
Ejemplo 19 Diclorhidrato del ácido [4- (4— benzhidrilpiperacin-l-il ) - (Z) -but-2-eniloxi ] acético, (Ic) : El 4- (4-benzhidrilpiperacin-l-il) - (Z) -but-2-en-l-ol (2.1 g, 0.0065 moles) se convirtió al ácido [4-(4-benzhidrilpiperacin-l-il) - (Z ) -but-2-eniloxi] acético, de una manera similar al ejemplo (17). El producto crudo obtenido como un sólido espumoso se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice, utilizando tolueno-metanol (8.5:1.5) como la fase móvil, para obtener el producto puro. 1H-NMR (CDCI3, d ppm) : 2.40-2.85 (m, 4H) , 2.85-3.20 (m, 4H) , 3.68 (d, J=7.53Hz, 2H) , 3.96 (s, 2H) , 4.18 (d, J= 4.60Hz, 2H) , 4.33 (s, 1H) , 5.50-5.80 (m, 1H) , 5.90-6.10 (m, 1H), 7.00-7.50 (m, 10H) . Se convirtió a la sal de diclorhidrato como en el ej emplo ( 19) .
Ejemplo 20 Diclorhidrato del ácido { 4- { 4- [bis- (2 , 4-difluorofenil)metil] -piperacin-l-il } - (Z) -but-2-eniloxi } -acético, ( Id) : El 4-{4-[bis-(2, 4-difluorofenil) metil] piperacin-l-il }- (Z) -but-2-en-l-ol (6.2 g, 0.0157 moles) se convirtió al ácido { 4-{ - [bis- (2, 4-difluorofenil)metil] -piperacin-1-il }-( Z ) -but-2-eniloxi } acético de una manera similar al ejemplo (17) . El producto crudo se obtuvo como un sólido espumoso, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice, utilizando tolueno-metanol (4:1) como la fase móvil, para obtener el producto puro. JH-NMR (CDC13, d ppm) : 2.20-2.75 (m, 4H) , 2.75-3.20 (m, 4H), 3.57 (d, J=6.07Hz, 2H) , 3.96 (3, 2H) , 4.17 (d, J=3.90Hz, 2H), 4.99 (s, 1H) , 5.50-6.10 (m, 2H) , 6.45-7.0 (m, 4H), 7.20-7.65 (m, 2H) , 9.87 (amplio). El producto se tomó en acetato de etilo (12 mi), se acidificó con una solución de HC1 anhidro en acetato de etilo a pH 1.0 a 2.0, se concentró y desgasificó para obtener la sal del diclorhidrato.
Ejemplo 21 Diclorhidrato del ácido { - [ 4- [bis- ( -clorofenil) metil] -piperacin-1-i1] - (Z) -but-2-eniloxi } -acético, ( le) : El 4-{4- [bis- ( 4-clorofenil ) metil ] piperacin-l-il } - ( Z ) -but-2-en-l-ol (2.26 g, mol), se convirtió al ácido {4-[4- [bis- (4-clorofenil) metil] -piperacin-l-il] - (Z) -but-2-eniloxi } acético de una manera similar al ejemplo (17). El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice utilizando tolueno-metanol (4:1) como la fase móvil, para obtener el producto puro. 1H-NMR (CDCI3, d ppm) : 2.50-2.80 (m, 4H) , 2.80-3.20 (m, 4H) , 3.60 (d, J=7.38Hz, 2H) , 3.94 (s, 2H) , 4.20 (d, J=4.08Hz, 2H) , 4.31 (s, 1H) , 5.23 (br, intercambiable con D20) , 5.50-5.80 (m, 1H) , 5.80-6.10 (m, 1H) , 7.10-7.40 (m, 8H) . El producto se convirtió a la sal de diclorhidrato como en el ejemplo (17).
Ejemplo 22 Diclorhidrato del éster metílico del ácido {4-{4-[bis- ( 4-fluorofenil ) metil] -piperacin-l-il } - (Z ) -but-2-eniloxi } acético, (If): A una solución agitada del ácido { 4-{ 4- [bis- (4-fluorofenil) metil] -piperacin-l-il } - (Z ) -but-2-eniloxi } -acético (35 g, 0.084 moles) en metanol (560 mi), se le agregó una solución de HCl anhidro en acetato de etilo hasta que el pH es de 1-2. La solución se sometió a reflujo durante 2 horas, se enfrió a 25-30°C y se agitó durante 4 horas. El sólido cristalizado se filtró, se lavó con acetato de etilo (2x5 mi), y se secó en un horno a 60-65°C para obtener el producto. 1H-NMR (D20, d ppm): 3.20-3.60 (m, 8H) , 3.64 (s, 3H), 3.94 (d, J=7.66Hz, 2H) , 4.00-4.20 (m, 4H) , 5.31 (s, 1H) , 5.50-5.78 (m, 1H) , 5.90-6.20 (m, 1H) , 6.85-7.15 (m, 4H) , 7.30-7.60 (m, 4H) .
Ejemplo 23 Diclorhidrato del éster etílico del ácido {4-{4-[bis- ( 4-flúorofenil ) metil ] -piperacin-l-il } - (Z ) -but-2-eniloxi } acético, (Ig): A una solución agitada del ácido { 4- { 4- [bis- (4-fluorofenil ) metil] -piperacin-l-il } - (Z ) -but-2-eniloxi } -acético (1.0 g, 0.0024 moles) en etanol (20 mi), se le agregó una solución de HC1 etanólico anhidro hasta que el pH es de 1-2. La solución se sometió a reflujo durante aproximadamente 2 horas, se enfrió a 25-30°C y se agitó durante 4 horas. El sólido cristalizado.se filtró, se lavó con etanol (2x5 mi) , y se secó en un horno a 60-65°C para obtener el producto. 1H-NMR (CDCl3+DMSO-d6, d ppm) : 1.28 (t, J=7.10Hz, 3H), 2.70-4.30 (m, 17H) , 5.70-6.20 (m, 2H) , 7.10 (t, J=8.62Hz, 4H), 7.40-7.80 (m, 4H) .
Ejemplo 24 Diclorhidrato del éster isopropilico del ácido { 4- { 4- [bis- (4-fluorofenil) metil] -piperacin-l-il ) - (Z) -but-2-eniloxi } acético, (Ih): A una solución agitada del ácido { - { - [bis- ( 4-fluorofenil ) metil ] piperacin-l-il } - ( Z ) -but-2-eniloxi } acético (1.0 g, 0.0024 moles) en alcohol isopropilico (20 mi), se le agregó una solución de HC1 anhidro en alcohol isopropilico hasta que el pH de la solución es de 1-2. La solución se sometió a reflujo durante aproximadamente 2 horas, se enfrió a 25-30°C y se agitó durante 4 horas. El sólido cristalizado se filtró, se lavó con alcohol isopropilico (2x5 mi) , y se secó en un horno a 60-65°C para obtener 0.968 g del producto (75.85% de rendimiento). ^-NMR (CDCl3+DMSO-d5, d ppm) : 1.23 (d, J=6.25Hz, 6H) , 2.60-3.70 (m, 8H) , 3.70-4.40 (m, 7H) , 4.80-5.20 (m, 1H) , 5.60-5.90 (m, 1H) , 5.90-6.10 (m, 1H) , 7.16 (t, J=8.56Hz, 4H), 7.40-7.90 (m, 4H) .
Ejemplo 25 Diclorhidrato del éter isopropilico del ácido (R,S)-{4-[4-[ (4-clorofenil) fenilmetil] piperacin-l-il] - (Z) -but-2-eniloxi } acético, (Ii) : La preparación se llevó a cabo utilizando el ácido (R,S)-{4-[4-[ (4-clorofenil ) fenilmetil] piperacin-l-il ]- (Z ) -but-2-eniloxi } acético de una manera similar al ejemplo 24. 1H-NMR (CDCl3+DMSO-d6, d ppm): 1.26 (d, J=6.26Hz, 6H) , 2.80-3.70 (m, 8H) , 3.80-4.15 (m, 3H) , 4.21 (d, J=5.57Hz, 4H) , 4.90-5.15 (m, 1H) , 5.70-5.95 (m, 1H) , 5.95-6.15 (m, 1H), 7.10-7.90 (m, 9H) .
Ejemplo 26 Diclorhidrato del éster metílico del ácido (R,S)- { 4- [4- [ ( 4-clorofenil) fenilmetil]piperacin-l-il] - (Z) -but-2-eniloxi } acético, (Ij): A una solución agitada del ácido (R, S) - { 4- [4- [ (4-c1orofenil ) fenilmetil ] piperacin-l-il] - (Z ) -but-2-eniloxi } -acético (1 g, 0.0024 moles) en metanol (20 mi), se le agregó una solución de HC1 anhidro en acetato de etilo hasta que el pH de la solución es de 1-2. La solución se sometió a reflujo durante 2 horas, se enfrió a 25-30°C, se le agregó éter dietílico anhidro hasta una ligera turbidez y se agitó durante 4 horas. El sólido cristalizado se filtró, se lavó con éter dietílico (2x5 mi) , y se secó en un horno a 60-65°C para obtener el producto. 1H-NMR (CDCl3+DMSO-d6, d ppm) : 3.10-3.90 (m, 8H) , 3.73 (s, 3H), 3.90-4.30 (m, 7H) , 5.70-6.00 (m, 1H) , 6.00-6.20 (m, 1H) , 7.10-7.50 (m, 5H) , 7.50-8.00 (m, 4H) .
Ejemplo 27 Diclorhidrato del éster etílico del ácido (R,S)-{ 4- [4- [ (4-clorofenil) fenilmetil] piperacin-l-il] - (Z) -but-2-eniloxi }acético, (Ik) : La preparación se llevó a cabo utilizando el ácido (R,S)-{4-[4-[ (4-clorofenil) fenilmetil] piperacin-1-il] - (Z) -but-2-eniloxi }acético de una manera similar al ejemplo (25), para obtener el producto. 1H-NMR (CDCl3+DMSO-d6, d ppm) : 1.27 (t, J=7.12Hz, 3H) , 3.10-3.90 (m, 8H) , 3.90-4.30 (m, 9H) , 5.75-5.95 (m, 1H) , 5.95-6.15 (m, 1H) , 7.10-7.50 (m, 5H) , 7.50-8.00 (m, 4H) .
Ejemplo 28 Diclorhidrato del ácido { 2- { 4- [bis- ( 4-fluorofenil ) metil ] piperacin-l-ilmetil Jbenciloxi } acético, (Ha) : El {2-{4-[bis- ( 4-fluorofenil) metil ] piperacin-1-ilmetil } fenil }metanol (5.0 g, 0.0122 moles) se convirtió al {2-{4-[bis- ( -fluorofenil ) metil ] piperacin-l-ilmetil } -benciloxi } acético de una manera similar al ejemplo (17). El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice, utilizando tolueno-metanol (8.5:1.5) como la fase móvil, para obtener el producto puro como un sólido blanco espumoso . 1H-NMR (CDC13, d ppm): 2.40-2.75 (m, 4H) , 2.75-3.20 (m, 4H) , 4.06 (s, 2H) , 4.10 (s, 2H) , 4.28 (s, 1H) , 4.58 (s, 2H) , 6.70-7.10 (m, 4H) , 7.10-7.50 (m, 8H) .
El producto se tomó en acetato de etilo (12 mi), se acidificó con una solución de HC1 anhidro en acetato de etilo a pH de 1.0 a 2.0, se concentró y desgasificó para obtener la sal de diclorhidrato como un sólido blanco.
Ejemplo 29 Diclorhidrato del ácido (R,S) {2-{4-[(4-clorofenil) fenilmetil] piperacin-l-ilmetil }benciloxi } -acético, (Ilb) : El {2-{ 4- [ (4-clorofenil) fenilmetil] piperacin-l-ilmetil } fenil Jmetanol (4.0 g, 9.83 mmoles) se convirtió al ácido { 2- { - [ (4-clorofenil) fenilmetil ] piperacin-l-ilmetil } -benciloxi } acético de una manera similar al ejemplo (17). El producto crudo obtenido como un sólido espumoso blanco mate se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice, utilizando tolueno-metanol (8.5:1.5) como la fase móvil, para obtener el producto puro como un sólido blanco espumoso. 1H-NMR (CDC13, d ppm) : 2.40-2.80 (m, 4H) , 2.80-3.20 (m, 4H) , 4.06 (s, 2H) , 4.14 (s, 2H) , 4.28 (s, 1H) , 4.58 (s, 2H) , 7.00-7.50 (m, 13H) . El producto se convirtió a la sal de diclorhidrato utilizando una solución de HC1 anhidro en acetato de etilo como en el ejemplo (28) .
Ejemplo 30 Diclorhidrato del ácido { 4- [4- [bis- (4-fluorofenil ) metil ] piperacin-l-il ] -(E) -but-2-eniloxi } -acético, (Illa) : A una solución agitada de 4- { 4- [bis- ( -fluorofenil) metil] piperacin-l-il}- (E) -but-2-en-l-ol (247.0 g, 0.689 moles) y ter-butóxido de potasio (139.2 g, 1.240 moles) en ter-butanol anhidro (2000 mi) , precalentada a 60-65°C durante 1 hora, bajo atmósfera de nitrógeno, se le agregó cloroacetato de sodio seco (160.5 g, 1.378 moles). La masa de reacción se sometió a reflujo a continuación durante 5 horas adicionales. La mezcla se concentró a continuación bajo presión reducida por debajo de 60°C hasta que se eliminó completamente el ter-butanol. El residuo se tomó en agua (1500 mi), y se lavó con acetato de etilo (2 x 1500 mi). La solución acuosa se acidificó a continuación a pH 5-6, se extrajo en diclorometano (2 x 750 mi) , la capa de diclorometano se lavó con agua (300 mi), y se concentró para obtener el producto crudo como un sólido espumoso. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice, utilizando tolueno-metanol (4:1) como la fase móvil. El producto se convirtió a su sal de diclorhidrato como en el ejemplo (17). 1H-NMR (D20, d ppm) : 3.20-3.70 (m, 8H) , 3.82 (d, J=6.79Hz, 2H) , 3.93-4.05 (m, 4H) , 5.35 (s, 1H) , 5.65-5.80 (m, 1H) , 5.97-6.12 (m, 1H) , 6.80-7.00 (m, 4H) , 7.36-7.50 (m, 4H) .
Ejemplo 31 Diclorhidrato del ácido (R, S) - { 4- [ 4- [ ( 4-clorofenil) fenilmetil] piperacin-l-il] - (E) -but-2-eniloxi } -acético, (Illb) : El (R, S) -4-{ 4- [ (4-clorofenil) fenilmetil] -piperacin-l-il }- (E) -but-2-en-l-ol (1.9 g, 0.0053 moles), se convirtió al ácido (R, S) -{ 4- [4- [( -clorofenil) fenilmetil] -piperacin-l-il ]- (E) -but-2-eniloxi } acético como en el ejemplo (30). El producto crudo se obtuvo como un sólido espumoso, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice, utilizando tolueno-metanol (8:2) como la fase móvil, para obtener el producto puro. 1H-NMR (CDC13, d ppm): 2.40-2.75 (m, 4H) , 2.75-3.20 (m, 4H) , 3.30-3.50 (m, 2H), 3.93 (s, 2H) , 4.00-4.15 (m, 2H) , 4.26 (s, 1H) , 5.70-6.00 (m, 2H) , 6.82 (amplio), 7.00-7.50 (m, 9H) . Se convirtió a la sal de diclorhidrato como en el ej emplo ( 17 ) .
Ejemplo 32 Diclorhidrato del ácido (R, S) - { 4- [4- [ (4-fluorofenil ) fenilmetil] piperacin-l-il] -(E) -but-2-eniloxi } -acético, (lile) : El (R, S) -4-{ 4- [ (4-fluorofenil) fenilmetil] -piperacin-l-il }- (E) -but-2-en-l-ol (0.7 g, 2.06 mmoles) se convirtió al ácido (R, S) - { - [ 4- [ ( 4-fluorofenil) fenilmetil] piperacin-l-il] -(E) -but-2-eniloxi }-acético como en el ejemplo (30). El producto crudo obtenido (0.77 g) , se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice, utilizando tolueno-metanol (3:2) como la fase móvil, para obtener el producto puro. 1H-NMR (CDCI3, d ppm) : 2.40-3.20 (m, 8H) , 3.20-3.50 (m, 2H) , 3.92 (s, 2H) , 4.00-4.15 (m, 2H) , 4.26 (s, 1H) , 5.65-5.95 (m, 2H) , 6.80-7.03 (m, 2H) , 7.07-7.50 (m, 7H) , 10.70 (amplio, intercambiable). Se convirtió a su sal de diclorhidrato como en el ej emplo ( 17 ) .
Determinación de la CI50 utilizando el ensayo funcional del íleon aislado de cobayo El segmento terminal del íleon de unión de cobayo Dunken Hartley, de aproximadamente 10 cm del íleon-ciego, separado de los ligamentos mesentéricos, se retiró inmediatamente y se colocó en solución Tyrode, de composición NaCl 137.0 mM, KC1 2.7 mM, CaCl2 1.8 mM, MgCl2 1.05 mM, NaHC03 11.9 mM, NaH2P04 0.42 mM y glucosa 5.6 mM, mantenida a 35°C. La luz del íleon se limpió suavemente con Tyrode, para eliminar cualquier partícula, sin afectar a la capa mucosa del tejido. Se cortaron piezas de 1.5-2.0 cm de largo, y se colocaron en el baño del órgano de 20 mi de capacidad, uniendo un extremo al sujetador de tejido y el otro al transductor mediante un hilo fino del algodón. El sistema se calibró previamente antes de iniciar cada experimento. El tejido se mantuvo bajo una tensión en reposo de 0.5-0.75 g. La solución del baño se burbujeó continuamente con 95% de 02 y 5% de C02 y se mantuvo a 35°C de temperatura. Después de 30 minutos de tiempo de equilibrio inicial, la línea base se registró y las respuestas no acumulativas con la dosis submáxima de histamina (7.2 X 10~7 M) , se registraron inicialmente hasta que las respuestas fueron reproducibles. Las contracciones para esta dosis típica de histamina en ausencia (sólo vehículo) y presencia de al menos 3 diferentes concentraciones de los compuestos de prueba, se registraron después de un tiempo de incubación constante de 15 minutos. El porcentaje de inhibiciones causadas por diferentes concentraciones de los compuestos de prueba se graficaron contra el logaritmo de las concentraciones molares de los compuestos de prueba para la determinación de la CI5o.
TABLA - (1) El compuesto de fórmula (I) se probó por su actividad en su forma de sal de clorhidrato.
Comp. X Y X' Y' R2 R3 R, m n z (media) ± SEM (moles ) la 4-F H 4-F H H H H H 1 1 OH 2.17 x 10-6 ± 4.23 x 10-7 Ib 4-C1 H H H H H H H 1 1 OH 2.13 X 10-7 ± 5.37 X 10-8 Ic H H H H H H H H 1 1 OH 1.30 x 10-6 ± 4.17 x 10-7 Id 2-F 4-F 2-F 4-F H H H H 1 1 OH 2.26 x 10-6 ± 5.37 x 10-7 le 4-C1 H 4-C1 H H H H H 1 1 OH 3.27 X 10-7 ± 3.59 X 10-7 If 4-F H 4-F H H H H H 1 1 OCH3 4.00 x 10-7 ± 2.91 x 10-7 ig 4-F H 4-F H H H H H 1 1 0C2H5 4.09 x 10-7 ± 3.39 x 10-8 Ih 4-F H 4-F H H H H H 1 1 0"°Pr 4.66 x 10-7 ± 1.20 x 10-8 Ii 4-C1 H H H H H H H 1 1 0"°Pr 2.37 X 10-7 ± 3.54 x 10-9 Ij 4-C1 H H H H H H H 1 1 OCH3 4.66 x 10-7 ± 3.54 x 10-8 Ik 4-C1 H H H H H H H 1 1 OC2H5 7.35 x 10-7 + 1.85 x 10-7 Ila 4-F H 4-F H H H Parte 1 1 OH 1.19 X 10-6 ± 7.01 X del 10-7 anillo de benceno Ilb 4-C1 H H H H H Parte 1 1 OH 5.64 X 10-7 ± 1.91 X del 10-8 anillo de benceno Illa 4-F H 4-F H H H H H 1 1 OH 4.72 x 10-6 + 5.90 x 10-6 Illb 4-C1 H H H H H H H 1 1 OH 3.93 10-7 ± 1.84 x 10-7 IIIo 4-F H H H H H H H 1 1 OH 8.77 x 10-7 + 5.13 x 10-7 Cetiricina 3.16 x 10-6 ± 4.09 x 10-6

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES : compuesto de fórmula (I)
  2. Fórmula (I) en donde X, Y, X' y Y' , se seleccionan de hidrógeno, halógeno, un grupo alquilo (lineal, ramificado o ciclo) , arilo, alquiloxi y haloalquilo, sustituido o no sustituido; Ri, R2, R3 y R4 se seleccionan de hidrógeno, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos (lineal, ramificado o ciclo) , grupos arilo, heteroarilo o grupos aralquilo, heterociclos que contienen uno o más heteroátomos (viz., N, S, 0) , grupos alquenilo o alquinilo sustituidos o no sustituidos de 2 a 6 carbonos; en donde los sustituyentes Ri y R2 en la porción piperacinilo son ya sea syn o anti uno con respecto al otro, y opcionalmente R3 y R4 junto con los carbonos a los cuales están unidos, forman un anillo monociclico saturado o de arilo o arilo sustituido o de heteroarilo o heteroarilo sustituido, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, S y 0 con un tamaño de anillo que varia de 3 a 6; con la condición de que cuando R3 y R4 juntos no forman parte de un anillo, pueden existir en la configuración E o Z; R5 es (CH2) n-0-CH2-CO-Z, en donde n es de 1 a 6; Z se selecciona de OH, OR, NRR' , N(OR)R', N(R)-N(R)R' y N B , en donde R y R' se seleccionan de hidrógeno, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos (lineal, ramificado o ciclo) , grupos arilo, heteroarilo o grupos aralquilo, heterociclos que contienen uno o más heteroátomos (viz., N, S, O) , grupos alquenilo o alquinilo sustituidos o no sustituidos de 2 a 6 carbonos; y B se selecciona de -(CH2)n~ (n es de 1 a 6) y - (CH2) X-D- (CH2) y, en donde D es 0, NR, S o SO2, x y y son de manera independiente de 1 a 6; y m se selecciona de 1 a 6; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde X, Y, X' y Y' se seleccionan de hidrógeno, cloro y flúor; Ri y R2 son hidrógeno; R3 y R son hidrógeno que existen en la configuración E o Z u opcionalmente cuando están en la configuración Z, R3 y R4 junto con los carbonos a los cuales están unidos, forman un anillo de benceno; y R5 es CH2-0-CH2-CO-Z, en donde Z se selecciona de OH y OR, en donde R puede seleccionarse de metilo, etilo e isopropilo; y m es 1.
  3. 3. El ácido { - { - [bis- (4-fluorofenil) metil] -piperacin-l-il }- (Z ) -but-2-eniloxi } acético o su sal farmacéuticamente .aceptable . .. . .
  4. 4. El ácido { 4- [4- [ (4-clorofenil) fenilmetil] -piperacin-l-il ]-( Z ) -but-2-eniloxi } acético o su sal farmacéuticamente aceptable.
  5. 5. El ácido [4- (4-benzhidrilpiperacin-l-il) - (Z) -but-2-eniloxi ] acético o su sal farmacéuticamente aceptable.
  6. 6. El ácido {4-{4-[bis-(2,4-difluorofenil)metil]-piperacin-l-il }-( Z ) -but-2-eniloxi } acético o su sal farmacéuticamente aceptable.
  7. 7. El ácido {4-[4-[bis-(4-clorofenil)metil]-piperacin-l-il] - (Z) -but-2-eniloxi } acético o su sal farmacéuticamente aceptable.
  8. 8. El éster metílico del ácido { 4- { 4- [bis- ( 4-fluorofenil ) metil] -piperacin-l-il } - (Z) -but-2-eniloxi } -acético o su sal farmacéuticamente aceptable.
  9. 9. El éster etílico del ácido { 4- { 4- [bis- ( 4-fluorofenil) metil] -piperacin-l-il}- (Z) -but-2-eniloxi } -acético o su sal farmacéuticamente aceptable.
  10. 10. El éster isopropilico del ácido {4-{4-[bis-( 4-fluorofenil ) metil] -piperacin-l-il } - (Z) -but-2-eniloxi } -acético o su sal farmacéuticamente aceptable.
  11. 11. El éster isopropilico del ácido {4- [4- [(4-clorofenil ) feniimetil] piperacin-l-il ] - ( Z) -but-2-eniloxi } -acético o su sal farmacéuticamente aceptable.
  12. 12. El éster metílico del ácido {4-[4-[(4-clorofenil ) feniimetil ]piperacin-^l--i-l-]---(-Z) -but-2-en-üoxi-} · acético o su sal farmacéuticamente aceptable.
  13. 13. El éster etílico del ácido {4-[4-[(4-clorofenil) feniimetil] piperacin-l-il] - (Z) -but-2-eniloxi } -acético o su sal farmacéuticamente aceptable.
  14. 14. El ácido {2-{4-[bis-(4-fluorofenil)metil]-piperacin-l-ilmetil } enciloxi } acético o su sal farmacéuticamente aceptable.
  15. 15. El ácido {2-{4-[ (4-clorofenil) fenilmetil]-piperacin-l-ilmetil }benciloxi } acético o su sal farmacéuticamente aceptable.
  16. 16. El ácido { 4- [4- [bis- (4-fluorofenil) metil] -piperacin-l-il] - (E) -but-2-eniloxi } acético o su sal farmacéuticamente aceptable.
  17. 17. El ácido { 4- [4-[ (4-clorofenil) feniimetil] -piperacin-l-il] - (E) -but-2-eniloxi } -acético o su sal farmacéuticamente aceptable.
  18. 18. El ácido {4- [4- [ (4-fluorofenil) fenilmetil] -piperacín-l-il] - (E) -but-2-eniloxi } acético o su sal farmacéuticamente aceptable.
  19. 19. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y su portador farmacéuticamente aceptable . RESUMEN DE LA INVENCIÓN Un compuesto de fórmula (I) Fórmula (I) en donde X, Y, X' y Y' , se seleccionan de hidrógeno, halógeno, un grupo alquilo (lineal, ramificado o ciclo) , arilo, alquiloxi y haloalquilo, sustituido o no sustituido; Ri R? 3 4 se seleccionan de hidrógeno, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos (lineal, ramificado o ciclo) , grupos arilo, heteroarilo o grupos aralquilo, heterociclos que contienen uno o más heteroátomos (viz., N, S, 0) , grupos alquenilo o alquinilo sustituidos o no sustituidos de 2 a 6 carbonos; en donde los sustituyentes Ri y R2 en la porción piperacinilo son ya sea syn o anti uno con respecto al otro, y opcionalmente R3 y R4 junto con los carbonos a los cuales están unidos, forman un anillo monociclico saturado o de arilo o arilo sustituido o de heteroarilo o heteroarilo sustituido, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, S y 0 con un tamaño de anillo que varia de 3 a 6; con la condición de que cuando R3 y R juntos no forman parte de un anillo, pueden existir en la configuración E o Z; R5 es (CH2) n-0-CH2-C0-Z, en donde n es de 1 a 6; Z se selecciona de OH, OR, NRR' , N(OR)R', N (R) - N(R)R' y , en donde R y R' se seleccionan de hidrógeno, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos (lineal, ramificado o ciclo) , grupos arilo, heteroarilo o grupos aralquilo, heterociclos que contienen uno o más heteroátomos (viz., N, S, 0), grupos alquenilo o alquinilo sustituidos o no sustituidos de 2 a 6 carbonos; y B se selecciona de -(CH2)n- (n es de 1 a 6) y - (CH2) X-D- (CH2) y, en donde D es 0, NR, S o S02, x y y son de manera independiente de 1 a 6; y m se selecciona de 1 a 6; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
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