CN100340551C - 4－(二芳基甲基)－1－哌嗪基衍生物 - Google Patents

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Abstract

通式(I)的化合物和其药学上可接受的盐，其中X，Y，X’和Y’选自氢、卤素、取代或未取代的烷基(直链、支链或环状)、芳基、烷氧基和卤代烷基；R1，R2，R3和R4选自氢、取代或未取代的烷基(直链、支链或环状)、芳基、杂芳基或芳烷基、含有一个或多个杂原子(即N，S，O)的杂环，具有2-6个碳原子的取代或未取代的烯基或炔基，其中哌嗪基部分上的取代基R1和R2相互呈顺式或反式，而R3和R4任选与它们所连接的碳原子一起形成饱和的单环、芳基或取代的芳基、含有一个或多个选自N、S或O的杂原子，且含有3到6个环原子的杂芳基或取代的杂芳基；条件是当R3和R4一起不形成环的一部分时，它们可能以E或Z构型存在；R5为(CH2)n-O-CH2-CO-Z，其中n为1至6；Z选自OH，OR，NRR’，N(OR)R’，N(R)-N(R)R’，其中的R和R’选自氢、取代或未取代的烷基(直链、支链或环状)，芳基，杂芳基或芳烷基，含有一个或多个杂原子(即N，S，O)的杂环，具有2-6个碳原子的取代或未取代的烯基或炔基；以及B选自-(CH2)n-(n为1至6)和-(CH2)x-D-(CH2)y，其中D为O，NR，S或SO2，x和y独立地为1至6，且m选自1至6。

Description

4-(二芳基甲基)-1-哌嗪基衍生物
技术领域
本发明涉及通式I化合物：具有在哌嗪单元的1-位进行取代的烯基部分的4-(二芳基甲基)-1-哌嗪基衍生物及其药学上可接受的盐
Figure C0380956400051
其中X，Y，X’和Y’选自氢、卤素、取代或未取代的烷基(直链、支链或环状)、芳基、烷氧基和卤代烷基；
R1，R2，R3和R4选自氢、取代或未取代的烷基(直链、支链或环状)、芳基、杂芳基或芳烷基、含有一个或多个杂原子(即N，S，O)的杂环，具有2-6个碳原子的取代或未取代的烯基或炔基，其中哌嗪基部分上的取代基R1和R2相互呈顺式或反式，R3和R4任选与它们所连接的碳原子一起形成饱和的单环、芳基或取代的芳基、或含有一个或多个选自N、S或O的杂原子，且环的大小为3到6元环的杂芳基或取代的杂芳基，条件是当R3和R4一起不形成环的一部分时，它们可以E或Z构型存在；
R5为(CH2)n-O-CH2-CO-Z，其中n为1至6；Z选自OH，OR，NRR’，N(OR)R’，N(R)-N(R)R’和 ，其中的R和R’选自氢、取代或未取代的烷基(直链、支链或环状)，芳基，杂芳基或芳烷基，含有一个或多个杂原子(即N，S，O)的杂环，具有2-6个碳原子的取代或未取代的烯基或炔基；以及B选自-(CH2)n-(n为1至6)和-(CH2)x-D-(CH2)y，其中D为O，NR，S或SO2，x和y独立地为1至6，且m选自1至6。
通式I中的R5代表烷氧基乙酸和其衍生物，如酯、酰胺、异羟肟酸或酰肼。这些化合物包括其非毒性的药学上可接受的酸加成盐和从碱金属、碱土金属或包括羟烷基和聚羟烷基胺等胺在内的胺衍生而得的化合物。
本发明的化合物是用于治疗由组胺介导的疾病的抗组胺化合物。
背景技术
专利号为4525358的美国专利(未获悉其印度文献)公开了抗组胺化合物西替利嗪(cetirizine)
Figure C0380956400061
其可用作抗过敏剂、抗组胺剂、支气管扩张剂或镇痉剂。其可用于遭受上述适应症的患者。然而，其在哌嗪环上缺少烯烃侧链。
PCT公开文献WO01/79188公开了新的通式化合物
Figure C0380956400062
其在性质上比西替利嗪更具疏水性，原因是Y为取代或未取代的碳环、杂环、多环烃基、杂环、多环烃基、杂多环、碳环的亚芳基、杂多环亚芳基或茶碱基。
PCT公开文献WO00/58295公开了用于治疗哮喘、过敏和炎症疾病的新的通式化合物，
Figure C0380956400063
其中W或苯环上的取代基为羟胺。
专利号为598123的欧洲专利公开了通式的哌嗪衍生物
Figure C0380956400071
其由于在哌嗪环上不含有烯烃侧链而不同于通式I的化合物。
我们现在已经发现了新型的抗组胺化合物。
发明内容
发明目的
本发明的目的在于提供通式I的抗组胺化合物及其药学上可接受的盐。
发明概述
通式I化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C0380956400072
其中X，Y，X’和Y’选自氢、卤素、取代或未取代的烷基(直链、支链或环状)、芳基、烷氧基和卤代烷基；
R1，R2，R3和R4选自氢、取代或未取代的烷基(直链、支链或环状)、芳基、杂芳基或芳烷基、含有一个或多个杂原子(即N，S，O)的杂环，具有2-6个碳原子的取代或未取代的烯基或炔基，其中哌嗪基部分上的取代基R1和R2相互呈顺式或反式，R3和R4任选与它们所连接的碳原子一起形成饱和的单环、芳基或取代的芳基、含有一个或多个选自N、S或O的杂原子，且环的大小为3到6元环的杂芳基或取代的杂芳基，条件是当R3和R4一起不形成环的一部分时，它们可以E或Z构型存在；
R5为(CH2)n-O-CH2-CO-Z，其中n为1至6；Z选自OH，OR，NRR’，N(OR)R’，N(R)-N(R)R’和
Figure C0380956400081
，其中的R和R’选自氢、取代或未取代的烷基(直链、支链或环状)，芳基，杂芳基或芳烷基，含有一个或多个杂原子(即N，S，O)的杂环，具有2-6个碳原子的取代或未取代的烯基或炔基；以及B选自-(CH2)n-(n为1至6)和-(CH2)x-D-(CH2)y，其中D为O，NR，S或SO2，x和y独立地为1至6，且m选自1至6。
发明详述
因此，本发明提供了通式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C0380956400082
其中X，Y，X’和Y’选自氢、卤素、取代或未取代的烷基(直链、支链或环状)、芳基、烷氧基和卤代烷基；
R1，R2，R3和R4选自氢、取代或未取代的烷基(直链、支链或环状)、芳基、杂芳基或芳烷基、含有一个或多个杂原子(即N，S，O)的杂环，具有2-6个碳原子的取代或未取代的烯基或炔基，其中哌嗪基部分上的取代基R1和R2相互呈顺式或反式，而R3和R4任选与它们所连接的碳原子一起形成饱和的单环、芳基或取代的芳基、含有一个或多个选自N、S或O的杂原子，且环的大小为3到6元的杂芳基或取代的杂芳基，条件是当R3和R4一起不形成环的一部分时，它们可以E或Z构型存在；
R5为(CH2)n-O-CH2-CO-Z，其中n为1至6；Z选自OH，OR，NRR’，N(OR)R’，N(R)-N(R)R’和
Figure C0380956400091
，其中的R和R’选自氢、取代或未取代的烷基(直链、支链或环状)，芳基，杂芳基或芳烷基，含有一个或多个杂原子(即N，S，O)的杂环，具有2-6个碳原子的取代或未取代的烯基或炔基；以及B选自-(CH2)n-(n为1至6)和-(CH2)x-D-(CH2)y，其中D为O，NR，S或SO2，x和y独立地为1至6，且m选自1至6。
其中R3和R4与它们相连接的碳原子一起形成饱和单环、芳基或取代芳基，或含有一个或多个选自N，S和O的杂原子，且环的大小为3到6元的杂芳基或取代杂芳基环的本发明的化合物在本文中称为通式II化合物
Figure C0380956400092
优选的通式II化合物是其中环为苯环的化合物
Figure C0380956400093
其中R3和R4为E构型的本发明化合物在本文中被称为通式III化合物：
Figure C0380956400101
优选地，通式I化合物中，
X，Y，X’，Y’选自氢、氯和氟；
R1和R2为氢；
R3和R4为以E或Z构型存在的氢，或R3和R4任选与它们所连接的碳原子一起形成苯环；以及
R5为CH2-O-CH2-CO-Z，其中Z选自OH或OR，其中R可选自甲基、乙基和异丙基；
且m为1。
本发明的化合物可由不同路线制备。例如由路线1到4所示的路线。
在路线1的方法中
路线1
Figure C0380956400102
通式IV化合物与通式V的化合物进行N-烷基化，生成通式VI的化合物，通式VI的化合物随后与其中X1为卤素基团如氯的X1CH2COZ反应生成通式I的化合物。
Figure C0380956400111
通式IV中X，Y，X’，Y’，R1和R2如上定义；通式V中L为选自卤素、烷基或烷基磺酸酯基团如甲基磺酸酯或对-甲苯磺酸酯等的离去基团。
作为起始原料的通式IV化合物可用现有技术中公知的方法制备，如Baltzly，R.et al，J.Org.Chem.，14，775，1949；Yung，D.K et al J.Pharm.Sci.，67(7)，1978.
在路线2的方法中，
路线2
Figure C0380956400112
其中R3和R4共同形成环、芳基或取代芳基，或含有一个或多个选自N，S和O的杂原子，且环的大小为3到6元的杂芳基或取代杂芳基环的通式I化合物，即在本文中称为通式II的化合物可通过与上述类似的方法制备，其中通式IV化合物与通式VII化合物进行N-烷基化，生成通式VIII化合物，通式VIII化合物随后与其中X1为例如氯的卤素基团的X1CH2COZ反应，生成通式I化合物，
Figure C0380956400121
通式VII中L为选自卤素、烷基或烷基磺酸酯基团如甲基磺酸酯或对-甲苯磺酸酯等的离去基团。
在路线3的方法中，
路线3
Figure C0380956400122
其中R3和R4为氢且呈E或Z构型的通式I化合物可由通式IV化合物与通式IX化合物进行N-烷基化，生成通式X化合物，然后通式X化合物被还原为通式XI化合物。通式XI化合物在需要的地方除去保护基之后，然后与其中X1为例如氯的卤素基团的X1CH2COZ反应生成通式I的化合物，
Figure C0380956400123
在通式IX中，P可为H或例如醋酸酯的任何保护基团。
在路线4的方法中，
路线4
Figure C0380956400131
其中R3和R4为E构型的通式I化合物可由通式IV化合物与通式XII化合物进行N-烷基化，生成通式XIII化合物，其随后被还原为通式XIV化合物。
Figure C0380956400132
用其中X1为例如氯的卤素基团的X1CH2COZ处理通式XIV的化合物，生成通式I的化合物。
Figure C0380956400133
本发明的另一方面涉及可向患者给药的、合适剂型的通式I化合物制剂。
可采用本发明的化合物作为用于治疗组胺介导的疾病的药物组合物。该组合物包括通式I的化合物和其药学上可接受的盐。
此类组合物可通过混合通式I的化合物和药学上可接受的成分可制备得到。通常该组合物适于口服给药。然而，它们可适于其它的给药模式，如肠胃外给药、舌下给药、经过皮肤给药或眼部给药。
该组合物可为片剂、胶囊、粉末、颗粒、鼻喷雾剂、气雾剂、锭剂、油膏、乳霜、皮肤贴剂、可复水的粉末或液体制剂，如口服或无菌溶液或悬浮液等形式。
为获得给药的一致性，优选本发明的组合物是单一剂量的形式。
用于口服给药的代表性单位剂型可为片剂和胶囊，且可包括常规的赋形剂如粘结剂、填充剂、压片润滑剂、崩解剂或药学上可接受的润湿剂，其中粘结剂的例子有糖浆、阿拉伯树胶、白明胶、山梨糖醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂的例子有乳糖、食糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或氨基乙酸；压片润滑剂的例子有硬脂酸镁；崩解剂的例子有淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟乙酸钠或微晶纤维素；药学上可接受的润湿剂的例子有十二烷基硫酸钠。
该组合物优选为单位剂型，其量适合于相关的日剂量。
固态的口服组合物可由本领域技术人员公知的混合、填充或压片等常规方法制备得到。可采用重复的混合操作以使活性成分分散于使用了大量填充剂的整个组合物中。此类操作当然在本领域使公知的。片剂可采用标准制药实践中公知的方法进行包衣。
口服液体制剂可为例如乳液、糖浆或酏剂的形式，或也可为在使用前复水或加入其它合适载体的干产品形式。此类液体制剂可包括常规的添加剂如悬浮剂、乳化剂、非水性载体(其可包括食用油)、防腐剂以及视需要而加入的常规调味剂或着色剂，其中悬浮剂的例子有山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、白明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、氢化的可食用脂肪；乳化剂的例子有卵磷脂、山梨糖醇酐单油酸酯或阿拉伯树胶；非水性载体的例子有杏仁油、分馏的椰子油、油酯如丙三醇、丙二醇或乙醇的酯；防腐剂的例子有对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，或山梨酸。
对于肠胃外给药，利用化合物和无菌溶媒，根据所采用的浓度可进行悬浮或溶解于溶媒中，从而制备液体单位剂型。在制备溶液中，可将化合物溶于注射用水并进行无菌过滤，然后装入合适的瓶中或安瓿中进行密封。有利地，可在溶媒中溶解例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂的辅剂。为提高稳定性，在装入小瓶中后可使组合物被冷冻，在真空下除去水。
对于眼部给药，可制备无菌溶液或悬浮液。通过将化合物和合适的防腐剂、鳌合剂、酶原、增稠剂、抗氧化剂和缓冲剂一起溶解于注射用水中制备得到眼部溶液。溶液进行无菌过滤，然后装入合适的瓶中或用合适材料制成的瓶中。类似地，通过将无菌化合物无菌地分散在含有合适的防腐剂、鳌合剂、酶原、悬浮剂、抗氧化剂和缓冲剂的无菌水性溶媒中，可制备得到悬浮液。不含防腐剂的单位剂型也可以与制备溶液和悬浮液的类似方式制备得到，然后在无菌条件下装入单位剂型的容器中。
根据给药方式，组合物可包括0.1wt％到99.0wt％，优选为10-60wt％的活性物质。
如果需要，组合物的形式可为带有书写的或打印的使用说明书的包装品。
被制剂的通式I化合物用于各种组胺介导的疾病中。测定由本发明制备的化合物的IC50值。
具体实施方式
实施例
实施例1
4-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯-1-醇，(VIa，X＝X’＝4-F；Y＝Y’＝R1＝R2＝R3＝R4＝H；m＝n＝1)：
将含有1-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪(140g，0.485mol)，甲苯(700ml)，4-氯-2-丁烯-1-醇(67.25g，0.631mol)，以及二异丙基乙基胺(125.8g，0.971mol)的溶液在47-49℃下搅拌5小时。向反应混合物中加入水(350ml)，分离有机层并用二氯甲烷(2×200ml)萃取水层。将合并的有机层用水(200ml)洗涤，然后浓缩得到粗产物，采用二氯甲烷-甲醇(9.6∶0.4)作为流动相在硅胶上通过闪柱色谱纯化粗产物，得到纯化的产物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：2.15-2.80(m，8H)，3.01(d，J＝4.90Hz，2H)，4.13(d，J＝3.96Hz，2H)，4.20(s，1H)，5.55-5.75(m，1H)，5.75-6.00(m，1H)，6.96(t，J＝8.14Hz，4H)，7.20-7.40(m，4H).
实施例2
(R，S)-4-{4-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯-1-醇，(VIb(R，S)，X＝Cl；X’＝Y＝Y’＝R1＝R2＝R3＝R4＝H；m＝n＝1)：
按照类似于实施例1的方式将(R，S)-1-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪8.0g(mol)转化为(R，S)-4-{4-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯-1-醇。获得的粗产物为糖浆状物质，采用甲苯-甲醇(9∶1)作为流动相通过硅胶闪柱色谱纯化粗产物，得到纯化的产物。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)：2.10-2.90(m，8H)，3.01(d，J＝5.75Hz，2H)，4.13(d，J＝-5.25Hz，2H)，4.19(s，1H)，5.50-5.75(m，1H)，5.75-6.00(m，1H)，7.00-7.40(m，9H).
实施例3
4-{4-二苯甲基哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯-1-醇，(VIc，X＝X’＝Y＝Y’＝H；R1＝R2＝R3＝R4＝H；m＝n＝1)：
将含有1-二苯甲基哌嗪(3g，0.0119mol)，甲苯(20ml)，4-氯-2-丁烯-1-醇(1.65g，0.0155mol)，二异丙基乙胺(3.81g，0.0295mol)，以及DMF(3ml)的溶液在55-60℃下搅拌5小时。加水(20ml)停止反应，分离有机层，用二氯甲烷(2×20ml)萃取水层。用水(10ml)洗涤有机提取物，并浓缩得到粗产物，以二氯甲烷-甲醇(9.3∶0.7)作为流动相通过硅胶闪柱色谱纯化该粗产物，得到纯产物。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)：2.10-2.80(m，8H)，3.01(d，J＝5.52Hz，2H)，4.13(dd，J1＝5.19Hz，J2＝0.68Hz，2H)，4.21(s，1H)，5.50-5.75(m，1H)，5.75-6.00(m，1H)，7.00-7.50(m，10H).
实施例4
4-{4-[二-(2，4-二氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯-1-醇，(VId，X＝X’＝Y＝Y’＝F，R1＝R2＝R3＝R4＝H，m＝n＝1)：
按照与实施例1类似的方式将1-[二-(2，4-二氟苯基)甲基]哌嗪(20.0g，0.0617mol)转换为4-{4-[二-(2，4-二氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯-1-醇。得到的粗产物为糖浆状物质，以甲苯-甲醇(9∶1)作为流动相通过硅胶闪柱色谱纯化该粗产物，得到纯产物。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)：2.20-2.85(m，8H)，3.02(dd，JL＝6.00Hz，J2＝0.74HZ，2H)，4.14(dd，J1＝5.31HZ，J2＝0.98Hz，2H)，4.94(s，1H)，5.50-5.75(m，1H)，5.75-6.00(m，1H)，6.55-7.00(m，4H)，7.30-7.60(m，2H).
实施例5
4-{4-[二-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯-1-醇，(VIe，X＝X’＝Cl；Y＝Y’＝R1＝R2＝R3＝R4＝H，m＝n＝1)：
按照与实施例1类似的方式将1-[二-(4-氯苯基)甲基]哌嗪(5.044g，mol)转换为4-{4-[二-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯-1-醇。以甲苯-甲醇(9∶1)作为流动相，通过硅胶闪速柱色谱法纯化粗产物以获得提纯的产物。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)：2.10-2.80(m，8H)，3.01(d，J＝5.87Hz，2H)，4.13(dd，JL＝5.26Hz，J2＝0.88，2H)，4.18(s，1H)，5.50-5.75(m，1H)，5.75-6.00(m，1H)，7.00-7.40(m，8H).
实施例6
{2-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基-甲基}苯基}甲醇(VIIIa，X＝X＝F，Y＝Y’＝R1＝R2＝H，m＝n＝1，A＝苯环)：
采用2-(氯甲基)苄基醇按照与实施例1类似的方式将1-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪(5.0g，0.0173mol)转换为{2-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}苯基}甲醇。得到的粗产物为棕黄色糖浆状物质，以甲苯-甲醇(9.2∶0.8)作为流动相通过硅胶闪柱色谱法纯化该粗产物以获得提纯的产物。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)：2.00-2.80(m，8H)，3.6(s，2H)，4.18(s，1H)，4.57(s，2H)，6.70-7.03(m，4H)，7.05-7.40(m，8H).
实施例7
{2-{4-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基甲基}苯基}甲醇，(VIIIb，X＝Cl；X’＝Y＝Y’＝R1＝R2＝H；m＝n＝1；A＝苯环)：
按照与实施例1类似的方式将1-[二-(4-氯苯基)甲基]哌嗪(4.0g，0.0140mol)转换为{2-{4-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基甲基}苯基}甲醇。以甲苯-甲醇(9.2∶0.8)作为流动相，通过硅胶闪柱色谱法纯化该粗产物，获得白色泡沫状固体纯化产物。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)：2.00-2.80(m，8H)，3.60(s，2H)，4.16(s，1H)，4.56(s，2H)，6.86(br，可用D2O交换)，6.95-7.40(m，13H).
实施例8
4-[4-二(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}丁-2-炔-1-醇，(Xa，X＝X’＝4-F；Y＝Y’＝R1＝R2＝H；m＝1)：
方法A：采用4-氯-2-丁炔-1-醇
在10-15℃的温度条件下于1hr期间，向含有1-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪(300g，1.040mol)，四氢呋喃(1800ml)和二异丙基乙胺(242.1g，1.873mol)的溶液中逐滴加入4-氯-2-丁炔-1-醇(130.5g，1.248mol)。在0-15℃的温度条件下搅拌1.5hr，然后逐渐升温到25-30℃并继续搅拌7小时。此后，加入柠檬酸(437.3g，2.08mol)的水(500ml)溶液，在低于60℃的减压条件下浓缩混合物以除去大部分的溶剂。用甲苯(2×400ml)洗涤得到的含水物质，用碱调节PH＝9-10，并用二氯甲烷(2×400ml)萃取产物。用水(300ml)洗涤二氯甲烷层，进行脱气而得到粗产物，以甲苯-甲醇(9∶1)作为流动相，通过硅胶闪柱色谱法纯化该粗产物，得到纯产物。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)：1.84(br，1H，可用D2O交换)，2.20-2.80(m，8H)，3.31(t，J＝1.84Hz，2H)，4.21(s，1H)，4.29(t，J＝1.80Hz，2H)，6.80-7.05(m，4H)，7.10-7.50(m，4H).
方法B：采用2-丁炔-1，4-二醇
在0-5℃的温度条件下在2hr的期间，将含有甲磺酰氯(48.69g，0.425mol)和四氢呋喃(100ml)的溶液滴加到处于搅拌下、含有2-丁炔-1，4-二醇(100g，1.162mol)和二异丙基乙胺(62.45g，0.483mol)的四氢呋喃(400ml)溶液中。在0-5℃的温度条件下搅拌1hr，然后逐渐升温到25-30℃并继续搅拌1小时。将反应混合物冷却到10-15℃，并在30分钟内按份数向混合物中加入二异丙基乙胺(99.34g，0.769mol)，随后加入1-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪(110.81g，0.384mol)。使反应物在10-15℃下搅拌1hr，然后在25-30℃下继续搅拌8hr。向其中加入甲苯(500ml)，用水(2×400ml)进行洗涤。此后，加入柠檬酸(161.52g，0.769mol)的水(500ml)溶液，在低于60℃的减压条件下浓缩混合物以除去大部分的溶剂。用己烷(2×250ml)洗涤得到的含水物质，用碱调节PH＝9-10，用乙酸乙酯(2×300ml)萃取产物。用水(200ml)洗涤乙酸乙酯层，进行脱气而得到粗产物，以甲苯-甲醇(9.3∶0.7)作为流动相，通过硅胶闪柱色谱法纯化该粗产物，得到提纯的产物。
实施例9
(R，S)-4-{4-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基}丁-2-炔-1-醇(采用实施例8的方法A)，(Xb，X＝Cl；X’＝Y＝Y’＝R1＝R2＝H；m＝1)：
将含有(R，S)-1-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪(10g，0.0349mol)，甲苯(50ml)，4-氯-2-丁炔-1-醇(4.74g，0.0453mol)，以及二异丙基乙胺(9.02g，0.0698mol)的溶液在45-50℃下搅拌6hr。用水(20ml)停止反应。分离有机层并用二氯甲烷(2×30ml)萃取水层。用水(20ml)洗涤有机层并将有机层浓缩得到粗产物，其为糖浆状物质。以二氯甲烷-甲醇(9.6∶0.4)作为流动相，通过硅胶闪柱色谱法纯化该粗产物，得到提纯的产物。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)：1.88(br，1H)，2.20-2.75(m，8H)，3.31(t，J＝1.72Hz，2H)，4.20(s，1H)，4.29(t，J＝1.63Hz，2H)，7.05-7.50(m，9H).
实施例10
(R，S)-4-{4-[(4-氟苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基}丁-2-炔-1-醇(采用实施例8的方法B)，(Xc，X＝F；X’＝Y＝Y’＝R1＝R2＝H；m＝1)：
在0-5℃的温度条件下于30分钟内将含有甲磺酰氯(1.86g，16.27mmol)和四氢呋喃(5ml)的溶液滴加到处于搅拌下、含有2-丁炔-1，4-二醇(3.82g，44.3mmol)和二异丙基乙胺(6.30g，48.8mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中。搅拌1hr后升温到25-30℃并继续搅拌1小时。在5-10℃的温度条件下于1hr内将得到的含有2-丁炔-1，4-二醇的甲磺酸酯的混合物滴加到处于搅拌下的(R，S)-1-[(4-氟苯基)苯基甲基]哌嗪(4.0g，14.79mol)的四氢呋喃(25ml)溶液中。反应物在5-10℃下搅拌1hr，然后在25-30℃继续搅拌5小时。此后，加入柠檬酸(3.2g，0.01523mol)，在低于60℃的减压条件下浓缩混合物以除去大部分的溶剂。向残留物中加入水(50ml)，用己烷(2×30ml)洗涤得到的含水层，用碱调节PH＝9-10，用二氯甲烷(3×30ml)萃取产物。用水(25ml)洗涤二氯甲烷层，进行脱气而得到粗产物，其为粘性固体。以二氯甲烷-甲醇(9.2∶0.8)作为流动相，通过硅胶闪柱色谱法纯化该粗产物，得到提纯的产物，其为浓稠的糖浆状物质。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)：1.87(b)，2.25-2.70(m，8H)，3.30(t，J＝1.83Hz，2H)，4.21(s，1H)，4.29(t，J＝1.78Hz，2H)，6.85-7.02(m，2H)，7.13-7.42(m，7H).
实施例11
4-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-(E)-丁-2-烯-1-醇(XIVa，X＝X’＝4-F；Y＝Y’＝R1＝R2＝R3＝R4＝H；m＝n＝1)：
在-10-0℃下于2-3hrs的时间期间，向处于搅拌下的4-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-(E)-丁-2-烯酸酯(380g，0.984mol)的四氢呋喃(1900ml)溶液中滴加入DIBALH(560g，3.983mol，为20％的甲苯溶液)。滴加完毕之后，反应物在0-10℃下继续搅拌1hr，然后用随后加入的乙酸乙酯(400ml)和水(800ml)停止反应。剧烈搅拌2小时后过滤反应物。从滤液中分离出有机层，用水(1500ml)洗涤该有机层并浓缩得到粗产物。
将粗产物置于甲苯(2000ml)中，用10％乙酸(2000ml)萃取，用20％氢氧化钠水溶液调节含水提取物至PH9-10，用二氯甲烷(3×1500ml)萃取该产物。用水(800ml)洗涤该二氯甲烷层，并将其浓缩得到糖浆状物质，以甲苯-甲醇(9∶1)作为流动相，通过硅胶闪柱色谱法纯化该糖浆状物质。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)：1.70(br，可用D2O替换)，2.20-2.70(M，8H)，3.00(d，J＝5.38Hz，2H)，4.12(d，J＝4.40HZ，2H)，4.21(s，1H)，5.65-5.90(m，2H)，6.85-7.05(m，4H)，7.28-7.40(m，4H).
实施例12
4-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-(E)-丁-2-烯-1-醇(XIa，X＝X’＝4-F；Y＝Y’＝R1＝R2＝H；m＝1)：
在5-10℃下于3-4hrs内向处于搅拌下的4-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}丁-2-炔-1-醇(135g，0.379mol)的四氢呋喃(4300ml)溶液中按照份数加入氢化锂铝(43.1g，1.136mol)。反应物继续搅拌5-6hr，然后加入乙酸乙酯(135ml)，随后加入水(100ml)停止反应。过滤反应物，从滤液中分离出有机层，并浓缩得到粗产物。以甲苯-甲醇(9∶1)作为流动相，通过硅胶闪柱色谱法纯化该粗产物。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)：R(CDCl3，BPPM)：1.77(br，可被D2O交换)，2.20-2.70(m，8H)，3.00(d，J＝4.91HZ，2H)，4.11(d，J＝3.71HZ，2H)，4.21(s，1H)，5.55-5.90(m，2H)，6.80-7.05(m，4H)，7.10-7.50(m，4H).
实施例13
(R，S)-4-{4-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基}-(E)-丁-2-烯-1-醇，(XIb，X＝Cl；X’＝Y＝Y’＝R1＝R2＝H；m＝1)：
按照与实施例12相类似的方式将(R，S)-4-{4-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基}丁-2-炔-1-醇(3.5g，mol)转化为(R，S)-4-{4-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基}-(E)-丁-2-烯-1-醇。获得的粗产物为糖浆状物质，以甲苯-甲醇(9∶1)作为流动相，通过硅胶闪柱色谱法纯化该粗产物，获得提纯的产物。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)：2.20-2.65(m，8H)，3.00(d，J＝4.83Hz，2H)，4.11(d，J＝3.52Hz，2H)，4.20(s，1H)，5.60-5.90(m，2H)，7.00-7.50(m，9H).
实施例14
(R，S)-4-{4-[(4-氟苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基}-(E)-丁-2-烯-1-醇，(XIc，X＝F；X’＝Y＝Y’＝R1＝R2＝H；m＝1)：
按照与实施例12相类似的方式将(R，S)-4-{4-[(4-氟苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基}丁-2-炔-1-醇(2.13g，0.0063mol)转化为(R，S)-4-{4-[(4-氟苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基}-(E)-丁-2-烯-1-醇。获得的粗产物为糖浆状物质，以二氯甲烷-甲醇(9.3∶0.7)作为流动相，通过硅胶闪柱色谱法纯化该粗产物，获得提纯的产物。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)：1.71(br，可被D2O交换)，2.10-2.70(m，8H)，3.00(d，J＝5.23Hz，2H)，4.11(d，J＝4.20Hz，2H)，4.22(s，2H)，5.65-5.90(M，2H)，6.85-7.02(M，2H)，7.10-7.45(m，7H).
实施例15
4-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-(E)-丁-2-烯酸甲基酯(XIIIa，X＝X’＝4-F；R＝CH3；Y＝Y’＝R1＝R2＝R3＝R4＝H；m＝n＝1)：
在25-30℃下于30分钟内将甲基-4-溴丁烯酸酯(46.56g，0.260mol)的甲苯(50ml)溶液滴加到甲苯(250ml)中含有1-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪(50g，0.173mol)和二异丙基乙胺(49.30g，0.381mol)的混合物中。搅拌8hrs后，相继用水(2×150ml)，0.2N盐酸(3×150ml)和水(150ml)洗涤反应物。向处于5-10℃的有机层中加入3N盐酸(200ml)，进行搅拌，然后分离出含有产物的含水层。接下来用甲苯(200ml)洗涤含水层，用20％氢氧化钠溶液调节至pH＝9-10，用乙酸乙酯(2×150ml)萃取产物。用水(100ml)洗涤有机层一次，浓缩并进行脱气处理。用己烷(150ml)研磨残留物并过滤出固体。用环己烷重结晶得到产物。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)：1.63(br，1H，可被D2O交换)，2.20-2.65(m，8H)，3.13(d，J＝5.00Hz，2H)，3.72(s，3H)，4.22(s，1H)，5.88-6.03(m，1H)，6.80-7.05(m，5H)，7.20-7.40(m，4H).
实施例16
4-{4-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基}-(E)-丁-2-烯酸甲基酯(XIIIb，X＝Cl；X’＝Y＝Y’＝R1＝R2＝R3＝R4＝H；m＝n＝1)：
将含有(R，S)-1-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪(5g，0.0174mol)、DMF(30ml)、甲基-4-溴丁烯酸酯(4.7g，0.0263mol)以及二异丙基乙胺(6.75g，0.0522mol)的溶液在27-30℃下搅拌6hrs。加水(40ml)停止反应，用二氯甲烷(3×30ml)萃取产物。用水(2×30ml)洗涤有机层并浓缩得到粗产物，以乙酸乙酯-己烷(6.5∶3.5)作为流动相，通过硅胶闪柱色谱法纯化该粗产物，获得提纯的产物。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)：2.20-2.65(m，8H)，3.14(dd，J1＝6.20Hz，J2＝1.39Hz，2H)，3.72(s，3H)，4.20(s，1H)，5.85-6.05(m，1H)，6.8-7.05(m，1H)，7.05-7.50(m，9H).
实施例17
4-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸二盐酸盐，(Ia)：
向处于搅拌下、在60-65℃下预热1hr的处于氮气氛围中，无水叔丁醇(776ml)中的4-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯-1-醇(97.0g，0.271mol)和叔丁氧基钾(54.7g，0.487mol)的溶液中加入干燥氯乙酸钠(63g，0.541mol)。反应物质回流5hrs。在低于60℃的减压条件下浓缩混合物直至叔丁醇完全除去。将残余物置于水(800ml)中并用乙酸乙酯(2×500ml)洗涤。然后将水溶液酸化至Ph5-6，用二氯甲烷(3×500ml)萃取。用水(300ml)洗涤二氯甲烷层，并浓缩得到粗产物，以甲苯-甲醇(4∶1)作为流动相通过硅胶闪柱色谱法纯化该粗产物，获得提纯的产物。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)：2.40-2.80(m，4H)，2.80-3.20(m，4H)，3.65(d，J＝7.51Hz，2H)，3.96(s，2H)，4.19(d，J＝4.51Hz，2H)，4.32(s，1H)，5.00-5.30(m，1H)，5.30-6.10(m，1H)，6.80-7.05(m，4H)，7.00-7.50(m，4H)
将4-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸(83.8g，0.201mol)和水(335ml)的悬浮液在搅拌条件下用6N盐酸于25-30℃酸化至pH1-2，过滤溶液，在低于50℃的减压条件下进行浓缩(直至溶液体积约为170ml)，冻干得到二盐酸盐。
实施例18
(R，S)-{4-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基]-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸二盐酸盐，(Ib，(R，S))：
按照与实施例17相类似的方式将(R，S)-4-{4-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯-1-醇(100.0g，0.28mol)转化为(R，S)-4-{4-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸。获得的粗产物为泡沫状固体，以甲苯-甲醇(4∶1)作为流动相，通过硅胶闪柱色谱法纯化该粗产物，获得提纯的产物。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)：2.40-2.75(m，4H)，2.75-3.20(m，4H)，3.62(d，J＝7.43Hz，2H)，3.95(s，2H)，4.17(d，J＝4.9Hz，2H)，4.28(s，1H)，5.50-5.80(m，1H)，5.80-6.1(m，1H)，6.95-7.40(m，9H)，8.98(br，可被D2O交换)
按照实施例17的方法可将其转化为二盐酸盐。
实施例19
[4-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-(Z)-丁-2-烯氧基]乙酸二盐酸盐，(Ic)：
按照与实施例17相类似的方式将4-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-(Z)-丁-2-烯-1-醇(2.1g，0.0065mol)转化为[4-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-(Z)-丁-2-烯氧基]乙酸。获得的粗产物为泡沫状固体，以甲苯-甲醇(8.5∶1.5)作为流动相，通过硅胶闪柱色谱法纯化该粗产物，获得提纯的产物。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)：2.40-2.85(M，4H)，2.85-3.20(m，4H)，3.68(d，J＝7.53HZ，2H)，3.96(s，2H)，4.18(d，J＝4.60HZ，2H)，4.33(s，1H)，5.50-5.80(m，1H)，5.90-6.10(m，1H)，7.00-7.50(m，10H)
按照实施例17的方法将其转化为二盐酸盐。
实施例20
{4-{4-[二-(2，4-二氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸二盐酸盐，(Id)：
按照与实施例17相类似的方式将4-{4-[二-(2，4-二氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯-1-醇(6.2g，0.0157mol)转化为{4-{4-[二-(2，4-二氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸。获得的粗产物为泡沫状固体，以甲苯-甲醇(4∶1)作为流动相，通过硅胶闪柱色谱法纯化该粗产物，获得提纯的产物。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)：2.20-2.75(m，4H)，2.75-3.20(m，4H)，3.57(d，J＝6.07Hz，2H)，3.96(s，2H)，4.17(d，J＝3.90Hz，2H)，4.99(s，1H)，5.50-6.10(m，2H)，6.45-7.0(m，4H)，7.20-7.65(m，2H)，9.87(br)
将产物置于乙酸乙酯(12ml)中，用乙酸乙酯中的无水HCl酸化至pH1.0-2.0，浓缩并脱气得到二盐酸盐。
实施例21
{4-{4-[二-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸二盐酸盐，(Ie)：
按照与实施例17相类似的方式将4-{4-[二-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯-1-醇，(2.26g，mol)转化为{4-[4-[二-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基]-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸。以甲苯-甲醇(4∶1)作为流动相，通过硅胶闪柱色谱法纯化粗产物，获得提纯的产物。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)：2.50-2.80(m，4H)，2.80-3.20(m，4H)，3.60(d，J＝7.38Hz，2H)，3.94(s，2H)，4.20(d，J＝4.08Hz，2H)，4.31(s，1H)，5.23(br，可被D2O交换)，5.50-5.80(m，1H)，5.80-6.10(m，1H)，7.10-7.40(m，8H).
按照实施例17的方法将其转化为二盐酸盐。
实施例22
{4-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]-哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸甲基酯二盐酸盐，(If)：
向处于搅拌下、溶于甲醇(560ml)中的{4-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]-哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸(35g，0.084mol)的溶液中加入乙酸乙酯中的干燥HCl溶液直至pH为1-2。将溶液回流约2hrs，冷却到25-30℃，并搅拌4hrs。过滤结晶的固体，用乙酸乙酯(2×5ml)洗涤并在烤箱中于60-65℃下干燥，得到产物。
1H-NMR(D2O，δPPM)：3.20-3.60(m，8H)，3.64(s，3H)，3.94(d，J＝7.66Hz，2H)，4.00-4.20(m，4H)，5.31(s，1H)，5.50-5.78(m，1H)，5.90-6.20(m，1H)，6.85-7.15(m，4H)，7.30-7.60(m，4H).
实施例23
{4-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]-哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸乙基酯二盐酸盐，(Ig)：
向处于搅拌下、溶于乙醇(20ml)中的{4-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]-哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸(1.0g，0.0024mol)的溶液中加入无水的乙醇中的HCl直至pH为1-2。将溶液回流约2hrs，冷却到25-30℃，并搅拌4hrs。过滤结晶的固体，用乙醇(2×5ml)洗涤并在烤箱中于60-65℃下干燥，得到产物。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6，δPPM)：1.28(t，J＝7.10Hz，3H)，2.70-4.30(m，17H)，5.70-6.20(m，2H)，7.10(t，J＝8.62Hz，4H)，7.40-7.80(m，4H).
实施例24
{4-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]-哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸异丙基酯二盐酸盐，(Ih)：
向处于搅拌下、溶于异丙基醇(20ml)中的{4-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]-哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸(1.0g，0.0024mol)的溶液中加入异丙基醇中的无水HCl直至pH为1-2。将溶液回流约2hrs，冷却到25-30℃，并搅拌4hrs。过滤结晶的固体，用异丙基醇(2×5ml)洗涤并在烤箱中于60-65℃下干燥，得到产物0.968g(收率75.85％)。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6，δPPM)：1.23(d，J＝5.25Hz，6H)，2.60-3.70(m，8H)，3.70-4.40(m，7H)，4.80-5.20(m，1H)，5.60-5.90(m，1H)，5.90-6.10(m，1H)，7.16(t，J＝8.56Hz，4H)，7.40-7.90(m，4H).
实施例25
(R，S)-{4-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-哌嗪-1-基]-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸异丙基酯二盐酸盐，(Ii)：
按照类似于实施例24的方式，采用(R，S)-{4-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-哌嗪-1-基]-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸进行制备。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6，δPPM)：1.26(d，J＝6.26Hz，6H)，2.80-3.70(m，8H)，3.80-4.15(m，3H)，4.21(d，J＝5.57Hz，4H)，4.90-5.15(m，1H)，5.70-5.95(m，1H)，5.95-6.15(m，1H)，7.10-7.90(m，9H).
实施例26
(R，S)-{4-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-哌嗪-1-基]-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸甲基酯二盐酸盐，(Ij)：
向处于搅拌下、溶于甲醇(20ml)中的(R，S)-{4-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-哌嗪-1-基]-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸(1g，0.0024mol)的溶液中加入乙酸乙酯中的无水HCl直至pH为1-2。将溶液回流约2hrs，冷却到25-30℃，加入无水二乙醚直到出现轻微的浑浊，并搅拌4hrs。过滤结晶的固体，用二乙醚(2×5ml)洗涤并在烤箱中于60-65℃下干燥，得到产物。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6，δPPM)：3.10-3.90(m，8H)，3.73(s，3H)，3.90-4.30(m，7H)，5.70-6.00(m，1H)，6.00-6.20(m，1H)，7.10-7.50(m，5H)，7.50-8.00(m，4H).
实施例27
(R，S)-{4-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-哌嗪-1-基]-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸乙基酯二盐酸盐，(Ik)：
按照类似于实施例25的方式，采用(R，S)-{4-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-哌嗪-1-基]-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸进行制备而获得产物。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6，δPPM)：1.27(t，J＝7.12Hz，3H)，3.10-3.90(m，8H)，3.90-4.30(m，9H)，5.75-5.95(m，1H)，5.95-6.15(m，1H)，7.10-7.50(m，5H)，7.50-8.00(m，4H).
实施例28
{2-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]-哌嗪-1-基甲基}苯甲氧基}乙酸二盐酸盐，(IIa)：
按照类似于实施例17的方式，将{2-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]-哌嗪-1-基甲基}苯基}甲醇(5.0g，0.0122mol)转化为{2-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]-哌嗪-1-基甲基}苯甲氧基}乙酸。以甲苯-甲醇(8.5∶1.5)作为流动相，通过硅胶闪柱色谱法纯化粗产物，获得提纯的产物，其为白色泡沫状固体。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)：2.40-2.75(m，4H)，2.75-3.20(m，4H)，4.06(s，2H)，4.10(s，2H)，4.28(s，1H)，4.58(s，2H)，6.70-7.10(m，4H)，7.10-7.50(m，8H).
将产物置于乙酸乙酯(12ml)中，用乙酸乙酯中的无水HCl溶液酸化至pH1.0-2.0，浓缩并脱气得到二盐酸盐，其为白色固体。
实施例29
(R，S){2-{4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-哌嗪-1-基甲基}苯甲氧基}乙酸二盐酸盐，(IIb)：
按照类似于实施例17的方式，将{2-{4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-哌嗪-1-基甲基}苯基}甲醇(4.0g，9.83mmol)转化为{2-{4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-哌嗪-1-基甲基}苯甲氧基}乙酸。以甲苯-甲醇(8.5∶1.5)作为流动相，通过硅胶闪柱色谱法纯化呈米色泡沫状固体的粗产物，获得提纯的产物，其为白色泡沫状固体。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)：2.40-2.80(m，4H)，2.80-3.20(m，4H)，4.06(s，2H)，4.14(s，2H)，4.28(s，1H)，4.58(s，2H)，7.00-7.50(m，13H).
采用乙酸乙酯中的无水HCl溶液按照实施例28的方法将产物转化为二盐酸盐。
实施例30
{4-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-(E)-丁-2-烯氧基}乙酸二盐酸盐，(IIIa)：
向处于搅拌下、于60-65℃预热1hr且处于氮气氛围中的，含有溶于无水叔丁醇(2000ml)中的4-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-(E)-丁-2-烯-1-醇(247.0g，0.689mol)和叔丁氧基钾(139.2g，1.240mol)的溶液中加入干燥氯乙酸钠(160.5g，1.378mol)。然后使反应物质回流5hrs。在低于60℃的减压条件下浓缩混合物直至叔丁醇完全除去。将残余物置于水(1500ml)中并用乙酸乙酯(2×1500ml)洗涤。然后将水溶液酸化至Ph5-6，用二氯甲烷(2×750ml)萃取。用水(300ml)洗涤二氯甲烷层，并浓缩得到呈泡沫固体状的粗产物。以甲苯-甲醇(4∶1)作为流动相通过硅胶闪柱色谱法纯化粗产物。按照实施例17的方法将产物转化为二盐酸盐。
1H-NMR(D2O，δPPM)：3.20-3.70(m，8H)，3.82(d，J＝6.79Hz，2H)，3.93-4.05(m，4H)，5.35(s，1H)，5.65-5.80(m，1H)，5.97-6.12(m，1H)，6.80-7.00(m，4H)，7.36-7.50(m，4H).
实施例31
(R，S)-{4-{4-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基}-(E)-丁-2-烯氧基}乙酸二盐酸盐，(IIIb)：
按照实施例30的方法将(R，S)-4-{4-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基}-(E)-丁-2-烯-1-醇(1.9g，0.0053mol)转化为(R，S)-{4-{4-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基}-(E)-丁-2-烯氧基}乙酸。所得的粗产物为泡沫状固体，以甲苯-甲醇(8∶2)作为流动相通过硅胶闪柱色谱法纯化粗产物，得到提纯的产物。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)：2.40-2.75(m，4H)，2.75-3.20(m，4H)，3.30-3.50(m，2H)，3.93(s，2H)，4.00-4.15(m，2H)，4.26(s，1H)，5.70-6.00(m，2H)，6.82(br)，7.00-7.50(m，9H)
按照实施例17的方法将其转化为二盐酸盐。
实施例32
(R，S)-{4-{4-[(4-氟苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基}-(E)-丁-2-烯氧基}乙酸二盐酸盐，(IIIc)：
按照实施例30的方法将(R，S)-4-{4-[(4-氟苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基}-(E)-丁-2-烯-1-醇(0.7g，2.06mmol)转化为(R，S)-{4-{4-[(4-氟苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基}-(E)-丁-2-烯氧基}乙酸。所得的粗产物(0.77g)以甲苯-甲醇(3∶2)为流动相，通过硅胶闪柱色谱法纯化得到提纯的产物。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)：2.40-3.20(m，8H)，3.20-3.50(m，2H)，3.92(s，2H)，4.00-4.15(m，2H)，4.26(s，1H)，5.65-5.95(m，2H)，6.80-7.03(m，2H)，7.07-7.50(m，7H)，10.70(br，可替换).
按照实施例17的方法将其转化为二盐酸盐。
采用分离出的豚鼠回肠功能试验测定IC50
从Dunken Hartley豚鼠肠系膜附件分离出的回盲肠上立即切出长约10cm的回肠汇合处的末端片断，并放置到组成为NaCl 137.0mM、KCl2.7mM、CaCl2 1.05mM、NaHCO3 11.9mM、NaH2PO4 0.42Mm和葡萄糖5.6mM的Tyrode溶液中，保存于35℃下。
用Tyrode轻轻洗净回肠的内腔，以除去颗粒物质，而并不影响到组织粘膜层。将回肠切成1.5-2.0cm长的片并放置到容积为20ml的器官浴中，该器官浴的一端与组织储存器相连，而另一端通过棉线与传感器连接。在每个实验开始之前，预先对系统进行校准。在0.5-0.75g的静止张力下保存组织。连续向浴液中鼓入95％O2和5％CO2构成的气泡，并保持温度为35℃。在最初的30分钟平衡时间之后，记录基线并开始记录采用亚最大剂量的组胺(7.2×10-7M)的非累计性响应，直至响应发生重现。在15分钟的稳定培养时间之后，对缩减至不含该典型剂量的组胺(仅有溶媒)和存在至少三种不同浓度的测试化合物的情况进行记录。用测试化合物的各个浓度导致的抑制百分比对测试化合物的摩尔浓度的对数值进行作图，以确定IC50值。
表1
采用通式I的化合物的盐酸盐对其活性进行测试
  化合物   X   Y   X’   Y’   R1   R2   R3   R4   m   n   Z   IC50(平均)±SEM(mol)
  Ia   4-F   H   4-F   H   H   H   H   H   1   1   OH   2.17×10-6±4.23×10-7
  Ib   4-Cl   H   H   H   H   H   H   H   1   1   OH   2.13×10-7±5.37×10-8
  Ic   H   H   H   H   H   H   H   H   1   1   OH   1.30×10-6±4.17×10-7
  Id   2-F   4-F   2-F   4-F   H   H   H   H   1   1   OH   2.26×10-6±5.37×10-7
  Ie   4-Cl   H   4-Cl   H   H   H   H   H   1   1   OH   3.27×10-7±3.59×10-7
  If   4-F   H   4-F   H   H   H   H   H   1   1   OCH3   4.00×10-7±2.91×10-7
  Ig   4-F   H   4-F   H   H   H   H   H   1   1   OC2H5   4.09×10-7±3.39×10-8
  Ih   4-F   H   4-F   H   H   H   H   H   1   1   OisoPr   4.66×10-7±1.20×10-8
  Ii   4-Cl   H   H   H   H   H   H   H   1   1   OisoPr   2.37×10-7±3.54×10-9
  Ij   4-Cl   H   H   H   H   H   H   H   1   1   OCH3   4.66×10-7±3.54×10-8
  Ik   4-Cl   H   H   H   H   H   H   H   1   1   OC2H5   7.35×10-7±1.85×10-7
  IIa   4-F   H   4-F   H   H   H    苯环部分   1   1   OH   1.19×10-6±7.01×10-7
  IIb   4-Cl   H   H   H   H   H    苯环部分   1   1   OH   5.64×10-7±1.91×10-8
  IIIa   4-F   H   4-F   H   H   H   H   H   1   1   OH   4.72×10-6±5.90×10-6
  IIIb   4-Cl   H   H   H   H   H   H   H   1   1   OH   3.93×10-7±1.84×10-7
  IIIc   4-F   H   H   H   H   H   H   H   1   1   OH   8.77×10-7±5.13×10-7
  西替利嗪   3.16×10-6±4.09×10-6

Claims (19)

1.通式I的化合物和其药学上可接受的盐：
Figure C038095640002C1
                            通式I
其中X，Y，X’和Y’选自氢、卤素、直链烷基、支链烷基、环烷基、烷氧基和卤代烷基；
R1和R2都为氢；R3和R4选自氢、直链烷基、支链烷基、环烷基和芳基，R3和R4任选与它们所连接的碳原子一起形成芳环，条件是当R3和R4不一起形成环的一部分时，它们可以E或Z构型存在；
R5为(CH2)n-O-CH2-CO-Z，其中n为1至6；Z选自OR、NRR’、N(OR)R’，其中R和R’选自氢、直链烷基、支链烷基、环烷基和具有2-6个碳原子的烯基或炔基；m选自1至6。
2.权利要求1的化合物，其中
X，Y，X’和Y’选自氢、氯和氟；
R1和R2为氢；
R3和R4为以E或Z构型存在的氢，或R3和R4任选与它们所连接的碳原子一起形成苯环；以及
R5为CH2-O-CH2-CO-Z，其中Z选自OH或OR，其中R选自甲基、乙基和异丙基；
且m为1。
3.权利要求1的化合物，其为{4-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]-哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1的化合物，其为{4-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-哌嗪-1-基]-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1的化合物，其为[4-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-(Z)-丁-2-烯氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1的化合物，其为{4-{4-[二-(2，4-二氟苯基)甲基]-哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸或其药学上可接受的盐。
7.权利要求1的化合物，其为{4-{4-[二-(4-氯苯基)甲基]-哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸或其药学上可接受的盐。
8.权利要求1的化合物，其为{4-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]-哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸甲基酯或其药学上可接受的盐。
9.权利要求1的化合物，其为{4-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]-哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸乙基酯或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1的化合物，其为{4-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]-哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸异丙基酯或其药学上可接受的盐。
11.权利要求1的化合物，其为{4-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-哌嗪-1-基]-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸异丙基酯或其药学上可接受的盐。
12.权利要求1的化合物，其为{4-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-哌嗪-1-基]-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸甲基酯或其药学上可接受的盐。
13.权利要求1的化合物，其为{4-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-哌嗪-1-基]-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸乙基酯或其药学上可接受的盐。
14.权利要求1的化合物，其为{2-[4-[二-(4-氟苯基)甲基]-哌嗪-1-基甲基]苯甲氧基}乙酸或其药学上可接受的盐。
15.权利要求1的化合物，其为{2-{4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-哌嗪-1-基甲基]-苯甲氧基}乙酸或其药学上可接受的盐。
16.权利要求1的化合物，其为{4-[4-[二-(4-氟苯基)甲基]-哌嗪-1-基]-(E)-丁-2-烯氧基}乙酸或其药学上可接受的盐。
17.权利要求1的化合物，其为{4-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-哌嗪-1-基]-(E)-丁-2-烯氧基}乙酸或其药学上可接受的盐。
18.权利要求1的化合物，其为{4-[4-[(4-氟苯基)苯基甲基]-哌嗪-1-基]-(E)-丁-2-烯氧基}乙酸或其药学上可接受的盐。
19.一种药物组合物，其包括权利要求1的通式I化合物和药学上可接受的载体。
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