EA007794B1 - Производные 4-(диарилметил)-1-пиперазинила - Google Patents
Производные 4-(диарилметил)-1-пиперазинила Download PDFInfo
- Publication number
- EA007794B1 EA007794B1 EA200401259A EA200401259A EA007794B1 EA 007794 B1 EA007794 B1 EA 007794B1 EA 200401259 A EA200401259 A EA 200401259A EA 200401259 A EA200401259 A EA 200401259A EA 007794 B1 EA007794 B1 EA 007794B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- piperazin
- acetic acid
- pharmaceutically acceptable
- methyl
- enyloxy
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 3
- PTRSSCUTHVQRLS-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]methyl]phenyl]methoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COCC1=CC=CC=C1CN1CCN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 PTRSSCUTHVQRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SRWNMQSLZPDGOM-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[4-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]methyl]phenyl]methoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COCC1=CC=CC=C1CN1CCN(C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 SRWNMQSLZPDGOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- ZYAXCLWFQKRUKI-SNAWJCMRSA-N 2-[(e)-4-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]but-2-enoxy]acetic acid Chemical compound C1CN(C/C=C/COCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZYAXCLWFQKRUKI-SNAWJCMRSA-N 0.000 claims 1
- URCCTDRTEHKTGQ-SNAWJCMRSA-N 2-[(e)-4-[4-[(4-fluorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]but-2-enoxy]acetic acid Chemical compound C1CN(C/C=C/COCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URCCTDRTEHKTGQ-SNAWJCMRSA-N 0.000 claims 1
- PXQVDRLCSQHQTO-OWOJBTEDSA-N 2-[(e)-4-[4-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]but-2-enoxy]acetic acid Chemical compound C1CN(C/C=C/COCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 PXQVDRLCSQHQTO-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 101100379080 Emericella variicolor andB gene Proteins 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 55
- 239000000047 product Substances 0.000 description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 26
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 26
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 25
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 23
- XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=CC=C1CO XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100037580 Sesquipedalian-1 Human genes 0.000 description 9
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 8
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101000587820 Homo sapiens Selenide, water dikinase 1 Proteins 0.000 description 7
- 101000701815 Homo sapiens Spermidine synthase Proteins 0.000 description 7
- 102100030413 Spermidine synthase Human genes 0.000 description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 for example Substances 0.000 description 5
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- TTXIFFYPVGWLSE-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCNCC1 TTXIFFYPVGWLSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- MCMGUFINZHGPGM-OWOJBTEDSA-N (e)-4-[4-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]but-2-en-1-ol Chemical compound C1CN(C/C=C/CO)CCN1C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 MCMGUFINZHGPGM-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- PTLFMGDNZYQISN-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(4-chlorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)N1CCNCC1 PTLFMGDNZYQISN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFMSWCQGTUQUFK-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]methyl]phenyl]methoxy]acetic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)COCC1=CC=CC=C1CN1CCN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 SFMSWCQGTUQUFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 102100029721 DnaJ homolog subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000866018 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OJGYACUTDFMCJW-UHFFFAOYSA-N [2-[[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]methyl]phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1CN1CCN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 OJGYACUTDFMCJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATVFQHJWNNHPRW-UHFFFAOYSA-N [2-[[4-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]methyl]phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1CN1CCN(C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ATVFQHJWNNHPRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- DLDJFQGPPSQZKI-UHFFFAOYSA-N but-2-yne-1,4-diol Chemical compound OCC#CCO DLDJFQGPPSQZKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- KAQMKGKFTBFMGE-SEPHDYHBSA-N 2-[(e)-4-[4-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]but-2-enoxy]acetic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(C/C=C/COCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 KAQMKGKFTBFMGE-SEPHDYHBSA-N 0.000 description 2
- RPUJAOFSZSEVPC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobut-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#CCCl RPUJAOFSZSEVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- IHTYTYHXCRAMAV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(O)=O IHTYTYHXCRAMAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 2
- ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N brompheniramine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYXDXBKIXGWZTI-NSCUHMNNSA-N methyl (e)-4-[4-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]but-2-enoate Chemical compound C1CN(C/C=C/C(=O)OC)CCN1C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 DYXDXBKIXGWZTI-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- RWIKCBHOVNDESJ-NSCUHMNNSA-N methyl (e)-4-bromobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\CBr RWIKCBHOVNDESJ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M sodium chloroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCl FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- YYJSUSPLLULZKK-QHHAFSJGSA-N (E)-1-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]but-2-en-1-ol Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C(N1CCN(CC1)C(\C=C\C)O)C1=CC=CC=C1 YYJSUSPLLULZKK-QHHAFSJGSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVAYYCNAZFWKGE-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(2,4-difluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)N1CCNCC1 NVAYYCNAZFWKGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- RVOJVHHZWIMKDT-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[4-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]methyl]phenyl]methoxy]acetic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)COCC1=CC=CC=C1CN1CCN(C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 RVOJVHHZWIMKDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVOIYIKHXJWIJX-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]but-2-yn-1-ol Chemical compound C1CN(CC#CCO)CCN1C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 GVOIYIKHXJWIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WVRLAHTVGOLBEB-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobut-2-en-1-ol Chemical compound OCC=CCCl WVRLAHTVGOLBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHLGFEDCWNVABS-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybut-2-ynyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC#CCO HHLGFEDCWNVABS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YMBKVYRKYPKJSB-UHFFFAOYSA-N [2-(chloromethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1CCl YMBKVYRKYPKJSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- NWVNXDKZIQLBNM-UHFFFAOYSA-N diphenylmethylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NWVNXDKZIQLBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- WCASXYBKJHWFMY-UHFFFAOYSA-N gamma-methylallyl alcohol Natural products CC=CCO WCASXYBKJHWFMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- GQKYKFHZBZETNJ-VMPITWQZSA-N methyl (e)-4-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]but-2-enoate Chemical compound C1CN(C/C=C/C(=O)OC)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 GQKYKFHZBZETNJ-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004585 polycyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000002278 tabletting lubricant Substances 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical group O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Соединение формулы Iв которой X, Y, X' и Y' выбирают из водорода, галогена; замещенного или незамещенного алкила (линейного, разветвленного или циклического), арила, алкилокси- и галоидалкильной группы; R, R, Rи Rвыбирают из водорода, замещенных или незамещенных алкильных групп (линейных, разветвленных или циклических; в которой заместители Rи Rв пиперазинильном фрагменте находятся или в syn-, или в anti-положении друг к другу, и необязательно Rи Rвместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют моноциклическое насыщенное или арильное, или замещенное арильное, или гетероарильное, или замещенное гетероарильное кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из N, S и О, с размером кольца, находящимся в интервале от 3 до 6 атомов; при условии, что когда Rи Rвместе не образуют часть кольца, они могут существовать или в Е-, или в Z-конфигурации; Rпредставляет собой группу (CH)-O-CH-CO-Z, в которой n означает число от 1 до 6; Z выбирают из ОН, OR, NRR', N(OR)R', N(R)-N(R)R' и, где R и R' выбирают из водорода, замещенных или незамещенных алкильных групп (линейных, разветвленных или циклических), арильных, гетероарильных групп или аралкильных групп, гетероциклов, содержащих один или несколько гетероатомов (а именно, N, S, О), замещенных или незамещенных алкенильных или алкинильных групп, содержащих 2-6 атомов углерода; и В выбирают из -(СН)- (n равно 1-6) и -(CH)-D-(CH), где D представляет собой О, NR, S или SO, х и у независимо означают числа от 1 до 6; и m выбирают из чисел от 1 до 6; и их фармацевтически приемлемые соли.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), производным 4-(диарилметил)-1пиперазинила с алкенильным фрагментом, замещенным в положении 1 пиперазинового звена
КЗ
Формула I в которой X, Υ, X' и Υ' выбраны из атомов водорода, галогена, замещенного или незамещенного алкила (линейного, разветвленного или циклического), арила, алкилокси- и галоидалкильной группы;
К1, К2, КЗ и К4 выбраны из водорода, замещенных или незамещенных алкильных групп (линейных, разветвленных или циклических), арильных, гетероарильных групп или аралкильных групп, гетероциклов, содержащих один или несколько гетероатомов (а именно, Ν, 8, О), замещенных или незамещенных алкенильных или алкинильных групп, содержащих 2-6 атомов углерода; в которой заместители К1 и К2 во фрагменте пиперазинила ориентированы или 8уп-, или апб- друг к другу, и необязательно КЗ и К4 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют моноциклическое насыщенное, или арильное, или замещенное арильное, или гетероарильное, или замещенное гетероарильное кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из Ν, 8 и О, с размером кольца, находящемся в интервале от З до 6 атомов; при условии, что когда КЗ и К4 вместе не образуют часть кольца, они могут существовать или в Е-, или в Ζ-конфигурации;
К5 представляет собой группу (СН2)П-О-СН2-СО^, в которой η означает число от 1 до 6; Ζ выбираГв ют из ОН, ОК, ΝΚΚ', Ν(ΟΚ)Κ', Ν(Κ)-Ν(Κ)Κ' и ' где К и К' выбраны из водорода, замещенных или незамещенных алкильных групп (линейных, разветвленных или циклических), арильных, гетероарильных групп или аралкильных групп, гетероциклов, содержащих один или несколько гетероатомов (а именно, Ν, 8, О), замещенных или незамещенных алкенильных или алкинильных групп, содержащих 2-6 атомов углерода; и В выбирают из -(СН2)п-(п равно 1-6) и -(СН2)х-О-(СН2)у, где О представляет собой О, ΝΚ, 8 или 8О2, х и у независимо означают числа от 1 до 6; и т выбирают из чисел от 1 до 6; и их фармацевти чески приемлемые соли.
Группа К5 в формуле I представляет собой алкилоксиуксусную кислоту и ее производные, такие как сложный эфир, амид, гидроксамовую кислоту или гидразид. Эти соединения включают нетоксичные фармацевтически приемлемые кислотно аддитивные соли и соли, полученные из щелочных металлов, щелочно-земельных металлов или аминов, в том числе гидроксиалкиламины и полигидроксиалкилами ны.
Соединение настоящего изобретения представляет собой антигистаминное соединение, используемое при лечении заболеваний, опосредованных гистамином.
Уровень техники
В патенте США № 4525358 раскрыто антигистаминное соединение - цетиризин
которое применяется в качестве антиаллергического, антигистаминного, бронхорасширяющего или спазмолитического средства. Оно используется пациентами, страдающими заболеваниями, для лечения которых требуются упомянутые выше средства. Однако в нем отсутствует олефиновая боковая цепь в пиперазиновом кольце.
В публикации РСТ АО 01/79188 раскрыты новые соединения формулы, которые более гидрофобны по природе, чем цетиризин, когда Υ представляет собой замещенный или незамещенный карбоциклический, гетероциклический, полициклический гидрокарбонил, гетерополициклический, карбоциклический аренил, гетерополициклический аренил или теофиллиновую группу.
В публикации РСТ АО 00/58295 раскрыты новые соединения формулы:
- 1 007794
для лечения астмы, аллергии и воспалительных заболеваний, в которой Ш или заместитель в фенильном кольце представляет собой гидроксиламин.
В европейском патенте № 598123 раскрыты производные пиперазина формулы
которые отличаются от соединения формулы I, так как они не содержат олефиновой боковой цепи, связанной с пиперазиновым кольцом.
Заявители обнаружили новые соединения, обладающие антигистаминными свойствами.
Объекты изобретения
Целью настоящего изобретения является предоставление соединения формулы I и его фармацевтически приемлемых солей, обладающих антигистаминными свойствами.
Сущность изобретения
Соединение формулы I
КЗ
Формула I в которой X, Υ, X' и Υ' выбирают из водорода, галогена; замещенного или незамещенного алкила (линейного, разветвленного или циклического), арила, алкилокси- и галоидалкильной группы;
К1, К2, КЗ и К4 выбирают из водорода, замещенных или незамещенных алкильных групп (линейной, разветвленной или циклической), арильных, гетероарильных групп или аралкильных групп, гетероциклов, содержащих один или несколько гетероатомов (а именно, Ν, 8, О), замещенных или незамещенных алкенильных или алкинильных групп с числом атомов углерода от 2 до 6; в которой заместители К1 и К2 на пиперазинильном фрагменте ориентированы, или зуп-, или аий- друг к другу и необязательно КЗ и К4 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют моноциклическое насыщенное, или арильное, или замещенное арильное, или гетероарильное, или замещенное гетероарильное кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из Ν, 8 и О, с размером кольца, находящемся в интервале от 3 до 6 атомов; при условии, что когда К3 и К4 вместе не образуют часть кольца, они могут существовать или в Е-, или в Ζ-конфигурации;
К5 представляет собой группу (СН2)П-О-СН2-СО^, в которой η означает число от 1 до 6; Ζ выбирала
N в о ют из ОН, ОК, ΝΚΚ', Ν(ΟΚ)Κ', Ν(Κ)-Ν(Κ)Κ' и , где К и К' выбраны из водорода, замещенных или незамещенных алкильных групп (линейных, разветвленных или циклических), арильных, гетероарильных групп или аралкильных групп, гетероциклов, содержащих один или несколько гетероатомов (а именно, Ν, 8, О), замещенных или незамещенных алкенильных или алкинильных групп, содержащих 2-6 атомов углерода; и В выбирают из -(СН2)П- (η равно 1-6) и -(СН2)х-О-(СН2)у, где Ό представляет собой О, ИК., 8 или 8О2, х и у независимо означают числа от 1 до 6; и т выбирают из чисел от 1 до 6; и их фармацевтически приемлемые соли.
- 2 007794
Подробное описание изобретения
Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I
КЗ
Формула I в которой X, Υ, X' и Υ' выбирают из водорода, галогена; замещенного или незамещенного алкила (линейного, разветвленного или циклического), арила, алкилокси- и галоидалкильной группы;
К1, К2, КЗ и К4 выбирают из водорода, замещенных или незамещенных алкильных групп (линейной, разветвленной или циклической), арильных, гетероарильных групп или аралкильных групп, гетероциклов, содержащих один или несколько гетероатомов (а именно, Ν, 8, О), замещенных или незамещенных алкенильных или алкинильных групп с числом атомов углерода от 2 до 6; в которой заместители К1 и К2 на пиперазинильном фрагменте ориентированы или §уи-, или анВ- друг к другу и необязательно КЗ и К4 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют моноциклическое насыщенное или арильное, или замещенное арильное, или гетероарильное, или замещенное гетероарильное кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из Ν, 8 и О, с размером кольца в интервале от 3 до 6 атомов; при условии, что когда КЗ и К4 вместе не образуют часть кольца, они могут существовать или в Е-, или в Ζ-конфигурации;
К5 представляет собой группу (С'1 Е)„-О-С'1 Е-С'О-Ζ, в которой η означает число от 1 до 6; Ζ выбирают N В ют из ОН, ОК, ΝΚΚ', Ν(ΟΚ)Κ', Ν(Κ)-Ν(Κ)Κ' и , где К и К' выбирают из водорода, замещенных или незамещенных алкильных групп (линейных, разветвленных или циклических), арильных, гетероарильных групп или аралкильных групп, гетероциклов, содержащих один или несколько гетероатомов (а именно, Ν, 8, О), замещенных или незамещенных алкенильных или алкинильных групп, содержащих 2-6 атомов углерода; и В выбирают из -(СН2)П- (η равно 1-6) и -(СН2)Х-О-(СН2)У, где Ώ представляет собой О, ΝΕ, 8 или 8О2, х и у независимо означают числа от 1 до 6; и т выбирают из чисел от 1 до 6; и их фарма цевтически приемлемые соли.
Соединение настоящего изобретения, в котором КЗ и К4 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют моноциклическое насыщенное, или арильное, или замещенное арильное, или ге тероарильное, или замещенное гетероарильное кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из Ν, 8 и О, с размером кольца, находящемся в интервале от З до 6 атомов, обозначено в на-
Предпочтительным соединением формулы II является соединение, в котором кольцо представляет собой бензольное кольцо
Формула II
Соединение настоящего изобретения, в котором КЗ и К4 находятся в Е-конфигурации, обозначено в настоящем описании как соединение формулы III
КЗ
Формула III
Предпочтительным является соединение формулы I, в которой X, Υ, X' и Υ' выбирают из водорода, хлора и фтора;
К1 и К2 означают водород;
КЗ и К4 представляют собой водород, существующий в Е- или Ζ-конфигурации, или необязательно КЗ и К4 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют бензольное кольцо; и
К5 представляет собой группу СЩ-О-СЩ-СО-Ζ, в которой Ζ выбирают из ОН и ОК, где К может быть выбран из метила, этила и изопропила; и т означает 1.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены с использованием различных схем синтеза. Например, как продемонстрировано на схемах 1-4.
В способе, показанном на схеме 1:
в которой Χ,Υ,Χ', Υ', К1 и К2 такие, как указано выше, Ν-алкилируют соединением формулы V, в которой Ь представляет собой отщепляемую группу, выбранную из галоидной, или алкильной, или арилсульфонатной группы, например, метансульфонат или п-толуолсульфонат и т. п., чтобы получить соединение формулы VI
- 4 007794
КЗ
Формула VI которое затем взаимодействует с соединением Χ^Η^ΟΖ, где Χι является галоидной группой, такой как хлоро-, с образованием соединения формулы I.
Исходный продукт, соединение формулы IV, может быть приготовлен способом, известным из уровня техники, таким как описано Βαίΐζίν, К. и др., I. Огд. СЪет., 14, 775, 1949; Уипд, Ό.Κ и др. 1. РЪагш. 8с1., 67(7), 1978. В способе, показанном на схеме 2
соединение формулы I, в которой КЗ и К4 вместе образуют кольцо, выбранное из циклического арила или замещенного арила, гетероциклических арильных групп или замещенных гетероциклических арильных групп, содержащих один или несколько гетероатомов (а именно, Ν, 8, О), с размером кольца, выбранным в интервале от 3 до 6 атомов, обозначенное в настоящем описании как соединение формулы II, может быть получено по способу, который аналогичен описанному выше, в котором соединение формулы IV Ν-алкилируется соединением формулы VII, в которой Ь представляет собой удаляемую группу, выбранную из галоидной или алкильной, или арилсульфонатной группы, например, метансульфоната или п-толуолсульфоната и т.п., для того чтобы получить соединение формулы VIII
Формула VII
Формула VIII которое затем взаимодействует с соединением Χ^Η^ΟΖ, в котором Χ1 означает галоидную группу, такую как хлоро-, с образованием соединения формулы I.
В способе, показанном на схеме 3:
- 5 007794
соединение формулы I, в которой КЗ и К4 означают водород и находятся в Е- или Ζ-конфигурации, может быть получено путем Ν-алкилирования соединения формулы IV с соединением формулы IX
формула IX
формула X в котором Р может представлять собой Н или любую защитную группу, такую как ацетат, с образованием соединения формулы X, которое восстанавливают, чтобы получить соединение формулы XI. Затем соединение формулы XI, после удаления защитной группы, если это необходимо, взаимодействует с соединением X1СΗ2СΟΖ, в котором X! означает галоидную группу, такую как хлоро-, чтобы получить соединение формулы I.
формула XI
В способе, показанном на схеме 4
Схема 4
IV XIII XV соединение формулы I, в которой КЗ и К4 находятся в Е-конфигурации, может быть получено путем Νалкилирования соединения формулы IV соединением формулы XII с получением соединения формулы XIII, которое затем восстанавливают, для того чтобы получить соединение формулы XIV.
- 6 007794
КЗ
Формула XII
КЗ
Формула XIII
Соединение формулы XIV обрабатывают соединением Х1СН2СО/, в котором Χχ представляет собой галоидную группу, такую как хлоро-, для того чтобы получить соединение формулы I.
КЗ
Формула XIV
В другом аспекте настоящее изобретение относится к составу соединения формулы I в подходящей форме, которую можно вводить пациенту.
Соединения настоящего изобретения могут быть предоставлены в виде фармацевтической композиции для использования при лечении заболеваний, опосредованных гистамином. Эта композиция содержит соединение формулы I и фармацевтически приемлемые компоненты.
Такие композиции могут быть получены путем смешивания соединения формулы I и фармацевтически приемлемых компонентов. Обычно эти композиции предназначены для орального введения. Тем не менее, они могут быть предназначены для других способов введения, например парентерального, подъязычного, введения через кожу (трансдермального) или офтальмологического.
Композиции могут иметь форму таблеток, капсул, порошков, гранул, спреев для носа, аэрозолей, лепешек, мазей, кремов, трансдермальных пластырей, восстанавливаемых порошков или жидких препаратов, таких как оральные или стерильные растворы или суспензии.
С целью достижения совместимости при введении, предпочтительно, чтобы композиция согласно изобретению находилась в форме единичной дозы.
Формой единичной дозы для орального введения могут быть таблетки и капсулы, при этом они могут содержать традиционные эксципиенты, такие как связывающие агенты, например сироп, смола акации, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например лактоза, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; смазка для таблетирования, например стеарат магния; разрыхлители, например крахмал, поливинилпирролидон, натрий-гликолят крахмала или микрокристаллическая целлюлоза; или фармацевтически приемлемый смачивающий агент, такой как лаурилсульфат натрия.
Предпочтительно композиция находится в форме единичной дозы в количестве, целесообразном для обеспечения соответствующей суточной дозировки.
Твердые оральные композиции могут быть получены традиционными методами смешения, наполнения или таблетирования, которые известны специалистам в этой области техники. С целью равномерного распределения активного вещества могут быть использованы повторные операции смешения этих композиций с использованием больших количеств наполнителей. Конечно, такие операции являются традиционными в этой области техники. На таблетки могут быть нанесены покрытия с использованием методов, которые хорошо известны в обычной фармацевтической практике.
Оральные жидкие препараты могут иметь форму, например, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть представлены в виде сухого продукта для разведения водой или другим подходящим носите
- 7 007794 лем до использования. Такие жидкие препараты могут содержать традиционные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сорбит, сироп, метилцеллюлоза, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия, гидрированные пищевые жиры; эмульгирующие агенты, например, лецитин, моноолеат сорбита, или смола акации; неводные носители (которые могут включать пищевые жиры), например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, масляные сложные эфиры, такие как сложные эфиры глицерина, пропиленгликоля, или этилового спирта; консерванты, например метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновая кислота; и, по желанию, традиционные вкусовые или окрашивающие агенты.
Жидкие формы единичной дозы для парентерального введения готовят с использованием соединения и стерильного носителя, причем, в зависимости от применяемой концентрации, они могут быть или суспендированы, или растворены в носителе. При получении растворов соединения могут быть растворены в воде для инъекции, и фильтрат стерилизуют, прежде чем заполнить им подходящий пузырек или ампулу и герметизировать. Преимущественно, адьюванты, такие как местные анестетики, консерванты и буферные агенты, могут быть растворены в носителе. С целью повышения стабильности композиция может быть заморожена после заполнения ампулы, и вода удалена в вакууме.
Для офтальмологического введения может быть приготовлен стерильный раствор или суспензия. Офтальмологический раствор может быть приготовлен путем растворения соединения в воде для инъекции вместе с подходящим консервантом, хелатным агентом, осмотическим агентом, средством, повышающим вязкость, антиоксидантом и буферным агентом. Раствор фильтруют в стерильных условиях и заполняют им подходящий пузырек или ампулу из подходящего материала. Аналогично может быть приготовлена суспензия путем антисептического диспергирования стерильного соединения в стерильном водном носителе, содержащем подходящий консервант, хелатный агент, осмотический агент, суспендирующее средство, антиоксидант и буферный агент. Кроме того, аналогичным образом могут быть получены единичные дозировки, не содержащие консервант, в виде раствора или суспензии, и ими стерильно заполняют контейнеры для единичных дозировок.
Композиции могут содержать от 0,1 до 99,0%, предпочтительно от 10 до 60% в расчете на вес активного вещества в зависимости от способа введения.
При желании композиция может находиться в виде упаковки с сопроводительной инструкцией по ее использованию.
Соединение формулы I в виде композиции применяется для лечения различных заболеваний, опосредованных гистамином. Для соединений, полученных согласно настоящему изобретению, были найдены значения Κ.'50 (концентрация, вызывающая 50% ингибирование).
Примеры
Пример 1. 4-{4-[бис-(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-ил}-Щ)-бут-2-ен-1-ол, (VI;·!. Х=Х’=4-Р; Υ=Υ'=К1=К2=К3=К4=Н; т=п=1)
Раствор, содержащий 1-[бис-(4-фторфенил)метил]пиперазин (140 г, 0,485 моль), толуол (700 мл), 4хлор-2-бутен-1-ол (67,25 г, 0,631 моль) и диизопропилэтиламин (125,8 г, 0,971 моль), перемешивают при 47-49°С в течение 5 ч. В реакционную смесь добавляют воду (350 мл), отделяют органический слой, и водный слой экстрагируют дихлорметаном (2 раза по 200 мл). Объединенные органические слои промывают водой (200 мл) и концентрируют, для того чтобы получить сырой продукт, который очищают методом флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь дихлорметан-метанол (9,6:0,4) в качестве подвижной фазы, получая чистый продукт.
Спектр 1Н-ЯМР (СПС13, δ, ч./млн): 2,15-2,80 (т, 8Н), 3,01 (4, 1=4,90 Гц, 2Н), 4,13 (4, 1=3,96 Гц, 2Н),
4,20 (8, 1Н), 5,55-5,75 (т, 1Н), 5,75-6,00 (т, 1Н), 6,96 (1, 1=8,14 Гц, 4Н), 7,20-7,40 (т, 4Н).
Пример 2. (К,8)-4-{4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил}-Щ)-бут-2-ен-1-ол [ЩЬ(К,8),
Х=С1; Х^=У=К1=К2=К3=К4=Н; т=п=1] (К,8)-1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазин (8,0 г) превращают в (К,8)-4-{4-[(4хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил}-Щ)-бут-2-ен-1-ол таким же образом, как в примере 1. Неочищенный продукт получают в виде сиропообразной массы, которую очищают методом флэшхроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь толуол-метанол (9:1) в качестве подвижной фазы, чтобы получить чистый продукт.
!Н-ЯМР (СПС13, δ, ч./млн): 2,10-2,90 (т, 8Н), 3,01 (4, 1=5,75К 2Н), 4,13 (4, 1=5,25 Гц, 2Н), 4,19 (8, 1Н), 5,50-5,75 (т, 1Н), 5,75-6,00 (т, 1Н), 7,00-7,40 (т, 9Н).
Пример 3. 4-{4-бензгидрилпиперазин-1-ил}-Щ)-бут-2-ен-1-ол, (Мс, X=X'=Υ=Υ'=Н;
К1=К2=К3=К4=Н; т=п=1)
Раствор, содержащий 1-бензгидрилпиперазин (3 г, 0,0119 моль), толуол (20 мл), 4-хлор-2-бутен-1ол (1,65 г, 0,0155 моль), диизопропилэтиламин (3,81 г, 0,0295 моль) и диметилформамид (ДМФ) (3 мл), перемешивают при 55-60°С в течение 5 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (20 мл), отделяют органический слой и водный слой экстрагируют дихлорметаном (2 раза по 20 мл). Органический экстракт промывают водой (10 мл) и концентрируют, получая сырой продукт, который очищают мето
- 8 007794 дом флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь дихлорметан-метанол (9,3:0,7) в качестве подвижной фазы, для того чтобы получить чистый продукт.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13, δ, ч./млн): 2,10-2,80 (т, 8Н), 3,01 (б, 1=5,52 Гц, 2Н), 4,13 (бб, 11=5,19 Гц, 12=0,68 Гц, 2Н), 4,21 (к, 1Н), 5,50-5,75 (т, 1Н), 5,75-6,00 (т, 1Н), 7,00-7,50 (т, 10Н).
Пример 4. 4-{4-[бис-(2,4-дифторфенил)метил]пиперазин-1-ил}-(2)-бут-2-ен-1-ол, (νΐ6,
Χ=Χ'=Υ=Υ'=Ε; В1=К2=К3=К4=Н; т=п=1)
1-[бис-(2,4-дифторфенил)метил]пиперазин (20,0 г, 0,0617 моль) превращают в 4-{4-[бис-(2,4дифторфенил)метил]пиперазин-1-ил}-(2)-бут-2-ен-1-ол таким же образом, как в примере 1. Сырой продукт получается в виде сиропообразной массы, которую очищают методом флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь толуол-метанол (9:1) в качестве подвижной фазы, для того чтобы получить чистый продукт.
Ή-ЯМР (СПС13, δ, ч./млн): 2,20-2,85 (т, 8Н), 3,02 (бб, 11=6,00 Гц, 12=0,74 Гц, 2Н), 4,14 (бб, 11=5,31 Гц, 12=0,98 Гц, 2Н), 4,94 (к, 1Н), 5,50-5,75 (т, 1Н), 5,75-6,00 (т, 1Н), 6,55-7,00 (т, 4Н), 7,30-7,60 (т, 2Н).
Пример 5. 4-{4-[бис-(4-хлорфенил)метил]пиперазин-1-ил}-(2)-бут-2-ен-1-ол, (Ще, Х=Х'=С1;
Υ=Υ'=Κ1=Κ2=Κ.3=Κ4=Π; т=п=1)
1-[бис-(4-хлорфенил)метил]пиперазин (5,044 г) превращают в 4-{4-[бис-(4хлорфенил)метил]пиперазин-1-ил}-(2)-бут-2-ен-1-ол таким же образом, как в примере 1. Полученный сырой продукт очищают методом флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь толуол-метанол (9:1) в качестве подвижной фазы, для того чтобы получить чистый продукт.
Ή-ЯМР (СПС13, δ, ч./млн): 2,10-2,80 (т, 8Н), 3,01 (б, 1=5,8 Гц, 2Н), 4,13 (бб, 11=5,26 Гц, 12=0,88, 2Н), 4,18 (к, 1Н), 5,50-5,75 (т, 1Н), 5,75-6,00 (т, 1Н), 7,00-7,40 (т, 8Н).
Пример 6. {2-{4-[бис-(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-илметил}фенил}метанол (νί11α. Χ=Χ'=Ε; Υ=Υ'=Κ1=Κ2=Π; т=п=1, А= бензольное кольцо)
1-[бис-(4-хлорфенил)метил] пиперазин (5,0 г, 0,0173 моль) превращают в {2-{4-[бис-(4фторфенил)метил]пиперазин-1-илметил}фенил}метанол, используя 2-(хлорметил)бензиловый спирт, таким же образом, как в примере 1. Полученный сырой продукт (коричневато-желтый сироп) очищают методом флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь толуол-метанол (9,2:0,8) в качестве подвижной фазы, для того чтобы получить чистый продукт.
Ή-ЯМР (СПС13, δ, ч./млн): 2,00-2,80 (т, 8Н), 3,6 (к, 2Н), 4,18 (к, 1Н), 4,57 (к, 2Н), 6,70-7,03 (т, 4Н), 7,05-7,40 (т, 8Н).
Пример 7. {2-{4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-илметил}фенил}метанол (νΐΐΐδ, Х=С1; Χ'=Υ=Υ'=Κ1=Κ2-Π; т=п=1, А= бензольное кольцо)
1-[бис-(4-хлорфенил)метил]пиперазин (4,0 г, 0,0140 моль) превращают в {2-{4-[(4хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-илметил}фенил}метанол таким же образом, как в примере 1. Полученный сырой продукт очищают методом флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь толуол-метанол (9,2:0,8) в качестве подвижной фазы, для того чтобы получить чистый продукт в виде белого пенистого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13, δ, ч/млн): 2,00-2,80 (т, 8Н), 3,60 (к, 2Н), 4,16 (к, 1Н), 4,56 (к, 2Н), 6,86 (шир., может замещаться Ό2Θ), 6,95-7,40 (т, 13Н).
Пример 8. 4-{4-[бис-(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-ил}-бут-2-ин-1-ол (Ха, Χ=Χ'=4-Ε;
Υ=Υ'=Κ1=Κ2=Π; т=1)
Способ А: с использованием 4-хлор-2-бутин-1-ола
В раствор, содержащий 1-[бис-(4-фторфенил)метил]пиперазин (300 г, 1,040 моль), тетрагидрофуран (1800 мл) и диизопропилэтиламин (242,1 г, 1,873 моль), по каплям добавляют 4-хлор-2-бутин-1-ол (130,5 г, 1,248 моль) в течение 1 ч при 10-15°С. После перемешивания при 10-15° С в течение 1,5 ч температуру смеси постепенно повышают до 25-30°С и дополнительно перемешивают 7 ч. После этого добавляют раствор лимонной кислоты (437,3 г, 2,08 моль) в воде (500 мл) и смесь концентрируют при пониженном давлении при температуре ниже 60°С, чтобы удалить большую часть растворителя. Полученную водную массу промывают толуолом (2 раза по 400 мл), подкисляют до рН 9-10, и продукт экстрагируют дихлорметаном (2 раза по 400 мл). Дихлорметановый слой промывают водой (300 мл) и дегазируют, получая сырой продукт, который очищают методом флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь толуол-метанол (9:1) в качестве подвижной фазы.
Ή-ЯМР (СОС13, δ, ч./млн): 1,84 (шир., 1Н, может замещаться Ό2Θ), 2,20-2,80 (т, 8Н), 3,31 (1, 1=1,84 Гц, 2Н), 4,21 (к, 1Н), 4,29 (1, 1=1,80 Гц, 2Н), 6,80-7,05 (т, 4Н), 7,10-7,50 (т, 4Н).
Способ В: с использованием 2-бутин-1,4-диола
Раствор метансульфонилхлорида (48,69 г, 0,425 моль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 2-бутин-1,4-диола (100 г, 1,162 моль) и диизопропилэтиламина (62,45 г, 0,483 моль) в тетрагидрофуране (400 мл) в течение 2 ч при температуре 0-5°С. После перемешивания в течение 1 ч при 0-5°С температуру повышают до 25-30°С и смесь перемешивают еще 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 10-15°С, добавляют к ней диизопропилэтиламин (99,34 г, 0,769 моль) и после этого 1-[бис-(4-фторфенил)метил]пиперазин (110,81 г, 0,384 моль) по частям в течение 30 мин.
- 9 007794
Реакционную смесь перемешивают при температуре 10-15°С в течение 1 ч и затем при 25-30°С еще 8 ч. В смесь добавляют толуол (500 мл) и промывают водой (2 раза по 400 мл). После этого добавляют раствор лимонной кислоты (161,52 г, 0,769 моль) в воде (500 мл) и смесь концентрируют при пониженном давлении при температуре ниже 60°С, для того чтобы удалить большую часть растворителя. Образовавшуюся водную массу промывают гексаном (2 раза по 250 мл), подщелачивают до рН=9-10 и продукт экстрагируют этилацетатом (2 раза по 300 мл). Этилацетатный слой промывают водой (200 мл) и дегазируют, получая сырой продукт, который очищают методом флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь толуол-метанол (9,3:0,7) в качестве подвижной фазы, для того чтобы получить чистый продукт.
Пример 9. (К,8)-4-{4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил}бут-2-ин-1-ол (по способу А в примере 10), (ХЬ, Х=С1; Χ'=Υ=Υ'=Κ1=Κ2=Η; т=1)
Раствор, содержащий (К,8)-1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазин (10 г, 0,0349 моль), толуол (50 мл), 4-хлор-2-бутин-1-ол (4,74 г, 0,0453 моль) и диизопропилэтиламин (9,02 г, 0,0698 моль), перемешивают при 45-50° С в течение 6 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (20 мл). Отделяют органический слой, и водный слой экстрагируют дихлорметаном (2 раза по 30 мл). Органические слои промывают водой (20 мл) и концентрируют, получая сырой продукт в виде сиропообразной массы, которую очищают методом флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь дихлорметанметанол (9,6:0,4) в качестве подвижной фазы, для того чтобы получить чистый продукт.
'Н-ЯМР (ΟΌΟ13, δ, ч./млн): 1,88 (шир., 1Н), 2,20-2,75 (т, 8Н), 3,31 (ΐ, 1=1,72 Гц, 2Н), 4,20 (к, 1Н), 4,29 (ΐ, 1=1,63Гц, 2Н), 7,05-7,50 (т, 9Н).
Пример 10. (К,8)-4-{4-[(4-фторфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил}бут-2-ин-1-ол (по способу В в примере 10) (Хс, Χ=Γ; Χ'=Υ=Υ'=Κ1=Κ2=Η; т=1)
Раствор метансульфонилхлорида (1,86 г, 16,27 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляют по каплям в перемешиваемый раствор 2-бутин-1,4-диола (3,82 г, 44,3 ммоль) и диизопропилэтиламина (6,30 г, 48,8 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) в течение 30 мин при температуре 0-5°С. После 1 ч перемешивания температуру повышают до 25-30°С и смесь перемешивают еще 1 ч. Полученную смесь, содержащую мезилат 2-бутин-1,4-диола, добавляют по каплям в перемешиваемый раствор (Я,8)-1-[(4фторфенил)фенилметил]пиперазина (4,0 г, 14,79 моль) в тетрагидрофуране (25 мл) в течение 1 ч при 510°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре 5-10°С в течение 1 ч и затем при 25-30°С еще в течение 5 ч. После этого добавляют лимонную кислоту (3,2 г, 0,01523 моль) и смесь концентрируют при пониженном давлении при температуре ниже 60°С, для того чтобы удалить большую часть растворителя. В оставшуюся массу добавляют воду (50 мл) и образовавшийся водный слой промывают гексаном (2 раза по 30 мл), подщелачивают до рН=9-10 и продукт экстрагируют дихлорметаном (3 раза по 30 мл). Дихлорметановый слой промывают водой (25 мл) и дегазируют, получая сырой продукт в виде клейкого твердого вещества, которое очищают методом флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь дихлорметан-метанол (9,2:0,8) в качестве подвижной фазы, для того чтобы получить чистый продукт в виде густой сиропообразной массы.
'Н-ЯМР (СПС1з, δ, ч./млн): 1,87 (Ь), 2,25-2,70 (т, 8Н), 3,30 (ΐ, 1=1,83 Гц, 2Н), 4,21 (к, 1Н), 4,29 (ΐ, 1=1,78 Гц, 2Н), 6,85-7,02 (т, 2Н), 7,13-7,42 (т, 7Н).
Пример 11. 4-{4-[бис-(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-ил}-(Е)-бут-2-ен-1-ол (Х1Уа, Χ=Χ’=4-Γ; Υ=Υ'=Κ1=Κ2-Κ3=Κ4=Η; т=п=1)
В перемешиваемый раствор метилового эфира 4-{4-[бис-(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-ил}-(Е)бут-2-еновой кислоты (380 г, 0,984 моль) в тетрагидрофуране (1900 мл) при температуре от -10 до 0°С добавляют по каплям 20%-ный раствор диизобутилалюминийгидрида (560 г, 3,938 моль) в толуоле приблизительно в течение 2-3 ч. По окончании добавления реакционную смесь перемешивают еще в течение 1,0 ч при температуре от 0 до 10°С и затем охлаждают, последовательно добавляя этилацетат (400 мл) и воду (800 мл). После интенсивного перемешивания в течение 2 ч смесь фильтруют. Органический слой отделяют от фильтрата, промывают водой (1500 мл) и концентрируют, получая сырой продукт.
Этот сырой продукт распределяют в толуоле (2000 мл), экстрагируют 10%-ной уксусной кислотой (2000 мл), водный экстракт подщелачивают до рН 9-10 водным раствором (20%) гидроксида натрия и продукт экстрагируют дихлорметаном (3 раза по 1500 мл). Дихлорметановый слой промывают водой (800 мл) и концентрируют, получая сиропообразную массу, которую очищают методом флэшхроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь толуол-метанол (9:1) в качестве подвижной фазы.
'Н-ЯМР (СЭС13, 5, ч/млн): 1,70 (шир., может замещаться Э2О), 2,20-2,70 (т, 8Η), 3,00 (б, 1=5,38Гц, 2Н), 4,12 (б, 1=4,40Гц, 2Η), 4,21 (к, 1Η), 5,65-5,90 (т, 2Η), 6,85-7,05 (т, 4Η), 7,28-7,40 (т, 4Η).
Пример 12. 4-{4-[бис-(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-ил}-(Е)-бут-2-ен-1-ол (Χία, Χ=Χ'=4-Γ; Υ=Υ'=Κ1=Κ2=Η; т=1).
В перемешиваемый раствор 4-{4-[бис-(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-ил}бут-2-ин-1-ола (135 г, 0,379 моль) в тетрагидрофуране (4300 мл) при температуре 5-10°С по частям добавляют литийалюминийгидрид (43,1 г, 1,136 моль) в течение 3-4 ч. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 5-6 ч и
- 10 007794 затем реакцию прерывают путем добавления этилацетата (135 мл), затем воды (100 мл) при температуре 5-10°С. Образовавшуюся смесь фильтруют, органический слой отделяют от фильтрата и концентрируют, получая сырой продукт, который очищают методом флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь толуол-метанол (9:1) в качестве подвижной фазы, чтобы получить чистый продукт.
1Н-ЯМР (СЭС13. δ, ч./млн): 1,77 (шир., может замещаться Э2О), 2,20-2,70 (т, 8Н), 3,00 (6, 1=4,91 Гц, 2Н), 4,11 (6, 1=3,71 Гц, 2Н), 4,21 (8, 1Н), 5,55-5,90 (т, 2Н), 6,80-7,05 (т, 4Н), 7,10-7,50 (т,4Н).
Пример 13. (К,8)-4-{4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил}-(Е)-бут-2-ен-1-ол, (ХШ Х=С1; Х^=^=К1=К2=Н; т=1) (К,8)-4-{4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил}бут-2-ин-1-ол (3,5 г) превращают в (К,8)-4{4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил}-(Е)-бут-2-ен-1-ол таким же образом, как в примере 14. Сырой продукт получают в виде сиропообразной массы, которую очищают методом флэшхроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь толуол-метанол (9:1) в качестве подвижной фазы, чтобы получить чистый продукт.
'Н-ЯМР (СОС13, δ, ч./млн): 2,20-2,65 (т, 8Н), 3,00 (6, 1=4,83 Гц, 2Н), 4,11 (6, 1=3,52 Гц, 2Н), 4,20 (8, 1Н), 5,60-5,90 (т, 2Н), 7,00-7,50 (т, 9Н).
Пример 14. (К,8)-4-{4-[(4-фторфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил}-(Е)-бут-2-ен-1-ол (ХК, Х=Г; Х^=^=К1=К2=Н; т=1) (К,8)-4-{4-[(4-фторфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил}бут-2-ин-1-ол (2,13 г, 0,0063 моль) превращают в (К,8)-4-{4-[(4-фторфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил}-(Е)-бут-2-ен-1-ол таким же образом, как в примере 14. Сырой продукт получают в виде сиропообразной массы, которую очищают методом флэшхроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь дихлорметан-метанол (9,3:0,7) в качестве подвижной фазы, для того чтобы получить чистый продукт.
'Н-ЯМР (СЭС13. δ, ч./млн): 1,71 (шир., может замещаться Э2О), 2,10-2,70 (т, 8Н), 3,00 (6, 1=5,23 Гц, 2Н), 4,11 (6, 1=4,20 Гц, 2Н), 4,22 (8, 2Н), 5,65-5,90 (т, 2Н), 6,85-7,02 (т, 2Н), 7,10-7,45 (т,7Н).
Пример 15. Метиловый эфир 4-{4-[бис-(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-ил}-(Е)-бут-2-еновой кислоты (ХШа, Х=Х'=4-Г; К=СН3; Υ=Υ'=К1=К2=К3=К4=Н; т=п=1)
Раствор метилового эфира 4-бромкротоновой кислоты (46,56 г, 0,260 моль) в толуоле (50 мл) добавляют по каплям к смеси, содержащей 1-[бис-(4-фторфенил)метил]пиперазин (50 г, 0,173 моль), диизопропилэтиламин (49,30 г, 0,381 моль) в толуоле (250 мл), при температуре 25-30°С в течение 30 мин. После перемешивания в течение 8 ч реакционную смесь последовательно промывают водой (2 раза по 150 мл), 0,2н. соляной кислотой (3 раза по 150 мл) и водой (150 мл). В органический слой при температуре 5-10°С добавляют 3н. соляную кислоту (200 мл), смесь перемешивают и отделяют водный слой, содержащий продукт. Затем его промывают толуолом (200 мл), подщелачивают до рН= 9-10 20%-ным раствором гидроксида натрия и продукт экстрагируют этилацетатом (2 раза по 150 мл). Органический слой промывают 1 раз водой (100 мл), концентрируют и дегазируют. Остаток растирают в порошок в гексане (150 мл) и отфильтровывают твердое вещество. Продукт дополнительно очищают путем перекристаллизации из циклогексана.
!Н-ЯМР (СЭС13. δ, ч./млн): 1,63 (шир., 1Н, может замещаться Э2О), 2,20-2,65 (т, 8Н), 3,13 (6, 1=5,00Гц, 2Н), 3,72 (8, 3Н), 4,22 (8, 1Н), 5,88-6,03 (т, 1Н), 6,80-7,05 (т, 5Н), 7,20-7,40 (т, 4Н).
Пример 16. Метиловый эфир 4-{4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил}-(Е)-бут-2-еновой кислоты (ХШЬ, Х=С1; Х^=У=К1=К2=К3=К4=Н; т=п=1)
Раствор, содержащий (К,8)-1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазин (5 г, 0,0174 моль), ДМФ (30 мл), метиловый эфир 4-бромкротоновой кислоты (4,7 г, 0,0263 моль) и диизопропилэтиламин (6,75 г, 0,0522 моль), перемешивают при температуре 27-30°С в течение 6 ч. Реакцию прерывают, добавляя воду (40 мл), и продукт экстрагируют дихлорметаном (3 раза по 30 мл). Органический слой промывают водой (2 раза по 30 мл) и концентрируют, получая сырой продукт, который очищают методом флэшхроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь этилацетат-гексан (6,5:3,5) в качестве подвижной фазы, для того чтобы получить чистый продукт.
'Н-ЯМР (СОС13, δ, ч./млн): 2,20-2,65 (т, 8Н), 3,14 (66, 11=6,20 Гц, 12=1,39 Гц, 2Н), 3,72 (8, 3Н), 4,20 (8, 1Н), 5,85-6,05 (т, 1Н), 6,8-7,05 (т, 1Н), 7,05-7,50 (т, 9Н).
Пример 17. Дигидрохлорид {4-{4-[бис-(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-ил}-^)-бут-2енилокси}уксусной кислоты, Ца)
В перемешиваемый раствор 4-{4-[бис-(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-ил}-^)-бут-2-ен-1-ол (97,0 г, 0,271 моль) и трет-бутоксида калия (54,7 г, 0,487 моль) в безводном трет-бутаноле (776 мл), нагретом до 60-65° С, в течение 1 ч добавляют в атмосфере азота сухой хлорацетат натрия (63 г, 0,541 моль). Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником еще в течение 5 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении при температуре ниже 60°С, пока трет-бутанол полностью не удалится. Остаток диспергируют в воде (800 мл) и промывают этилацетатом (2 раза по 500 мл). Затем водный раствор подкисляют до рН 5-6, экстрагируют дихлорметаном (3 раза по 500 мл), промывают дихлорметановый слой водой (300 мл) и концентрируют, получая сырой продукт, который очищают методом флэш
- 11 007794 хроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь толуол-метанол (4:1) в качестве подвижной фазы, для того чтобы получить чистый продукт.
1Н-ЯМР (СПС13, δ, ч./млн): 2,40-2,80 (т, 4Н), 2,80-3,20 (т, 4Н), 3,65 (б, 6=7,51 Гц, 2Н), 3,96 (8, 2Н),
4.19 (б, 1= 4,51 Гц, 2Н), 4,32 (8, 1Н), 5,00-5,30 (т, 1Н), 5,30-6,10 (т, 1Н), 6,80-7,05 (т, 4Н), 7,00-7,50 (т, 4Н)
Суспензию {4-[4-[бис-(4-фгорфенил)метил]пиперазин-1-ил]-(2)-бут-2-енилокси}уксусной кислоты (83,8 г, 0,201 моль) в воде (335 мл) при перемешивании при 25-30°С подкисляют 6н. соляной кислотой до рН 1-2. Раствор фильтруют, концентрируют при пониженном давлении при температуре ниже 50°С (пока объем раствора не составит приблизительно 170 мл) и подвергают лиофилизации, для того чтобы получить дигидрохлоридсодержащую соль.
Пример 18. Дигидрохлорид (К,8)-{4-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил]-(2)-бут-2енилокси}уксусной кислоты [1Ь (К.,8)].
(К,8)-4-{4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил}-(2)-бут-2-ен-1-ол (100,0 г, 0,28 моль) превращают в (К,8)-{4-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]шшеразин-1-ил]-(2)-бут-2-енилокси}уксусную кислоту таким же образом, как в примере 19. Полученный сырой продукт представляет собой пенистое твердое вещество, которое очищают методом флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь толуол-метанол (4:1) в качестве подвижной фазы, для того чтобы получить чистый продукт.
'Н-ЯМР (СПС13, δ, ч./млн): 2,40-2,75 (т, 4Н), 2,75-3,20 (т, 4Н), 3,62 (б, 1=7,43 Гц, 2Н), 3,95 (8, 2Н),
4.17 (б, 1= 4,9 Гц, 2Н), 4,28 (8, 1Н), 5,50-5,80 (т, 1Н), 5,80-6,1 (т, 1Н), 6,95-7,40 (т, 9Н), 8,98 (шир., может замещаться Ό2Θ).
Продукт превращают в дигидрохлоридсодержащую соль, как в примере 17.
Пример 19. Дигидрохлорид [4-(4-бензгидрилпиперазин-1-ил)-(2)-бут-2-енилокси]уксусной кислоты (1с)
4-(4-бензгидрилпиперазин-1-ил)-(2)-бут-2-ен-1-ол (2,1 г, 0,0065 моль) превращают в [4-(4бензгидрилпиперазин-1-ил)-(2)-бут-2-енилокси]уксусную кислоту таким же образом, как в примере 17. Сырой продукт, полученный в виде пенистого твердого вещества, очищают методом флэшхроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь толуол-метанол (8,5:1,5) в качестве подвижной фазы, для того чтобы получить чистый продукт.
'Н-ЯМР (СИС13, δ, ч./млн): 2,40-2,85 (т, 4Н), 2,85-3,20 (т, 4Н), 3,68 (б, 1=7,53 Гц, 2Н), 3,96 (8, 2Н),
4.18 (б, 1= 4,60 Гц, 2Н), 4,33 (8, 1Н), 5,50-5,80 (т, 1Н), 5,90-6,10 (т, 1Н), 7,00-7,50 (т, 10Н)
Продукт превращают в дигидрохлоридсодержащую соль, как в примере 19.
Пример 20. Дигидрохлорид {4-{4-[бис-(2,4-дифторфенил)метил]пиперазин-1-ил}-(2)-бут-2енилокси}уксусной кислоты (1б).
4-{4-[бис-(2,4-дифторфенил)метил]пиперазин-1-ил}-(2)-бут-2-ен-1-ол (6,2 г, 0,0157 моль) превращают в {4-{4-[бис-(2,4-дифторфенил)метил]пиперазин-1-ил}-(2)-бут-2-енилокси}уксусную кислоту таким же образом, как в примере 17. Полученный сырой продукт представляет собой пенистое твердое вещество, которое очищают методом флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь толуол-метанол (4:1) в качестве подвижной фазы, чтобы получить чистый продукт.
'Н-ЯМР (СИС13, δ, ч./млн): 2,20-2,75 (т, 4Н), 2,75-3,20 (т, 4Н), 3,57 (б, 1=6,07 Гц, 2Н), 3,96 (8, 2Н), 4,17 (б, 1=3,90 Гц, 2Н), 4,99 (8, 1Н), 5,50-6,10 (т, 2Н), 6,45-7,0 (т, 4Н), 7,20-7,65 (т, 2Н), 9,87 (шир.)
Продукт диспергируют в этилацетате (12 мл), подкисляют раствором НС1 в безводном этилацетате до значения рН от 1,0 до 2,0, концентрируют и дегазируют, получая дигидрохлоридсодержащую соль.
Пример 21. Дигидрохлорид {4-[4-[бис-(4-хлорфенил)метил]пиперазин-1-ил]-(2)-бут-2енилокси}уксусной кислоты (1е)
4-{4-[бис-(4-хлорфенил)метил]пиперазин-1-ил}-(2)-бут-2-ен-1-ол (2,26 г) превращают в {4-[4-[бис(4-хлорфенил)метил]пиперазин-1-ил]-(2)-бут-2-енилокси}уксусную кислоту таким же образом, как в примере 17. Полученный сырой продукт очищают методом флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь толуол-метанол (4:1) в качестве подвижной фазы, для того чтобы получить чистый продукт.
'Н-ЯМР (СИС13, δ, ч./млн): 2,50-2,80 (т, 4Н), 2,80-3,20 (т, 4Н), 3,60 (б, 1=7,38 Гц, 2Н), 3,94 (8, 2Н),
4.20 (б, 1=4,08 Гц, 2Н), 4,31 (8, 1Н), 5,23 (шир., может замещаться Ό2Θ), 5,50-5,80 (т, 1Н), 5,80-6,10 (т, 1Н), 7,10-7,40 (т, 8Н).
Продукт превращают в дигидрохлоридсодержащую соль, как в примере 17.
Пример 22. Метиловый эфир {4-{4-[бис-(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-ил}-(2)-бут-2-енилокси} уксусной кислоты, дигидрохлорид, (1И)
В перемешиваемый раствор {4-{4-[бис-(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-ил}-(2)-бут-2енилокси}уксусной кислоты (35 г, 0,084 моль) в метаноле (560 мл) добавляют раствор НС1 в безводном этилацетате до рН 1-2. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают до 25-30°С и перемешивают в течение 4 ч. Кристаллы твердого вещества фильтруют, промывают этилацетатом (2 раза по 5 мл) и сушат в шкафу при температуре 60-65°С, для того чтобы получить продукт.
- 12 007794 !Н-ЯМР (Ό2Θ, δ, ч./млн): 3,20-3,60 (т, 8Н), 3,64 (к, ЗН), 3,94 (4, 1=7,66 Гц, 2Н), 4,00-4,20 (т, 4Н), 5,31 (к, 1Н), 5,50-5,78 (т, 1Н), 5,90-6,20 (т, 1Н), 6,85-7,15 (т, 4Н), 7,30-7,60 (т, 4Н).
Пример 23. Этиловый эфир {4-{4-[бис-(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-ил}-^)-бут-2енилокси}уксусной кислоты, дигидрохлорид Од)
В перемешиваемый раствор {4-{4-[бис-(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-ил}-^)-бут-2-енилокси} уксусной кислоты (1,0 г, 0,0024 моль) в этаноле (20 мл) добавляют раствор НС1 в безводном этаноле до значения рН 1-2. Раствор кипятят с обратным холодильником приблизительно в течение 2 ч, охлаждают до 25-30°С и перемешивают еще 4 ч. Кристаллическое твердое вещество отфильтровывают, промывают этанолом (2 раза по 5 мл) и сушат в шкафу при температуре 60-65° С, для того чтобы получить продукт.
’Н-ЯМР (СЭС13 + (ДМСО-б6), δ, ч./млн): 1,28 (1, 1=7,10 Гц, 3Н), 2,70-4,30 (т, 17Н), 5,70-6,20 (т, 2Н), 7,10 (1, 1=8,62Гц, 4Н), 7,40-7,80 (т, 4Н).
Пример 24. Изопропиловый эфир {4-{4-[бис-(4-фгорфенил)метил]пиперазин-1-ил}-^)-бут-2енилокси} уксусной кислоты, дигидрохлорид (Чп)
В перемешиваемый раствор {4-{4-[бис-(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-ил}-^)-бут-2-енилокси} уксусной кислоты (1,0 г, 0,0024 моль) в изопропиловом спирте (20 мл) добавляют раствор НС1 в безводном изопропиловом спирте, пока значение рН раствора не станет равным 1-2. Раствор кипятят с обратным холодильником приблизительно 2 ч, охлаждают до 25-30°С и перемешивают в течение 4 ч. Кристаллы твердого вещества отфильтровывают, промывают изопропиловым спиртом (2 раза по 5мл) и сушат в шкафу при 60-65°С, для того чтобы получить 0,968 г продукта (выход 75,85%).
’Н-ЯМР (СЭСи+ДМСО-дб, δ, ч./млн): 1,23 (б, 1=6,25 Гц, 6Н), 2,60-3,70 (т, 8Н), 3,70-4,40 (т, 7Н), 4,80-5,20 (т, 1Н), 5,60-5,90 (т, 1Н), 5,90-6,10 (т, 1Н), 7,16 (1, 1=8,56 Гц, 4Н), 7,40-7,90 (т, 4Н).
Пример 25. Изопропиловый эфир (К,8)-{4-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил]-^)-бут2-енилокси}уксусной кислоты, дигидрохлорид (И):
Соединение получают, используя (К,8)-{4-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил]-^)-бут2-енилокси} уксусную кислоту таким же образом, как в примере 24.
’Н-ЯМР (СЭС13+ДМСО-б6, δ, ч./млн): 1,26 (б, 1=6,26 Гц, 6Н), 2,80-3,70 (т, 8Н), 3,80-4,15 (т, 3Н),
4,21 (б, 1=5,57 Гц, 4Н), 4,90-5,15 (т, 1Н), 5,70-5,95 (т, 1Н), 5,95-6,15 (т, 1Н), 7,10-7,90 (т, 9Н).
Пример 26. Метиловый эфир (К,8)-{4-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил]-^)-бут-2енилокси}уксусной кислоты, дигидрохлорид (Ц)
В перемешиваемый раствор (К,8)-{4-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил]-^)-бут-2енилокси} уксусной кислоты (1 г, 0,0024 моль) в метаноле (20 мл) добавляют безводный раствор НС1 в этилацетате, пока значение рН раствора не станет равным 1-2. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают до 25-30°С, добавляют безводный диэтиловый эфир до небольшого помутнения и перемешивают в течение 4 ч. Кристаллическое твердое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром (2 раза по 5 мл) и сушат в шкафу при 60-65°С, для того чтобы получить продукт.
’Н-ЯМР (СЭС13+ДМСО-б6, δ, ч./млн): 3,10-3,90 (т, 8Н), 3,73 (к, 3Н), 3,90-4,30 (т, 7Н), 5,70-6,00 (т, 1Н), 6,00-6,20 (т, 1Н), 7,10-7,50 (т, 5Н), 7,50-8,00 (т, 4Н).
Пример 27. Этиловый эфир (К,8)-{4-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил]-^)-бут-2енилокси}уксусной кислоты, дигидрохлорид (П<):
Используют (К,8)-{4-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил]-^)-бут-2-енилокси}уксусную кислоту таким же образом, как в примере 25, чтобы получить продукт.
’Н-ЯМР (СЭС13+ДМСО-б6, δ, ч./млн): 1,27 (1, 1=7,12 Гц, 3Н), 3,10-3,90 (т, 8Н), 3,90-4,30 (т, 9Н), 5,75-5,95 (т, 1Н), 5,95-6,15 (т, 1Н), 7,10-7,50 (т, 5Н), 7,50-8,00 (т, 4Н).
Пример 28. Дигидрохлорид {2-{4-[бис-(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-илметил}бензилокси}уксусной кислоты (Ла) {2-{4-[бис-(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-илметил}фенил}метанол (5,0 г, 0,0122 моль) превращают в {2-{4-[бис-(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-илметил}бензилокси}уксусную кислоту таким же образом, как в примере 17. Полученный сырой продукт очищают методом флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь толуол-метанол (8,5:1,5) в качестве подвижной фазы, для того чтобы получить чистый продукт в виде белого пенистого твердого вещества.
’Н-ЯМР (СЭС13, δ, ч./млн): 2,40-2,75 (т, 4Н), 2,75-3,20 (т, 4Н), 4,06 (к, 2Н), 4,10 (к, 2Н), 4,28 (к, 1Н), 4,58 (к, 2Н), 6,70-7,10 (т, 4Н), 7,10-7,50 (т, 8Н).
Продукт диспергируют в этилацетате (12 мл), подкисляют раствором НС1 в безводном этилацетате до значения рН от 1,0 до 2,0, концентрируют и дегазируют, чтобы получить дигидрохлоридную соль в виде белого твердого вещества.
Пример 29. Дигидрохлорид (К,8){2-{4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-илметил}бензилокси}уксусной кислоты (ИЬ) {2-{4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-илметил}фенил}метанол (4,0 г, 9,83 ммоль) превращают в {2-{4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-илметил}бензилокси}уксусную кислоту таким же образом, как в примере 17. Полученный сырой продукт, имеющий вид твердой не совсем белой пены, очищают методом флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь толуол-метанол
- 13 007794 (8,5:1,5) в качестве подвижной фазы, для того чтобы получить чистый продукт в виде белого пенистого твердого вещества.
1Н-ЯМР (СБС13, δ, ч./млн): 2,40-2,80 (т, 4Н), 2,80-3,20 (т, 4Н), 4,06 (δ, 2Н), 4,14 (8, 2Н), 4,28 (8, 1Н), 4,58 (8, 2Н), 7,00-7,50 (т, 13Н).
Продукт превращают в дигидрохлоридную соль, используя раствор НС1 в безводном этилацетате, как в примере 28.
Пример 30. Дигидрохлорид {4-[4-[бис-(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-ил]-(Е)-бут-2енилокси}уксусной кислоты (111а)
В перемешиваемый раствор 4-{4-[бис-(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-ил}-(Е)-бут-2-ен-1-ола (247,0 г, 0,689 моль) и трет-бутоксида калия (139,2 г, 1,240 моль) в безводном трет-бутаноле (2000 мл), нагретом до 60-65°С, в течение 1 ч, в атмосфере азота, добавляют сухой хлорацетат натрия (160,5 г, 1,378 моль). Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником еще в течение 5 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении при температуре ниже 60°С, пока трет-бутанол полностью не удалится. Остаток диспергируют в воде (1500 мл) и промывают этилацетатом (2 раза по 1500 мл). Затем водный раствор подкисляют до рН 5-6, экстрагируют дихлорметаном (2 раза по 750 мл), промывают дихлорметановый слой водой (300 мл) и концентрируют, для того чтобы получить сырой продукт в виде пенистого твердого вещества. Сырой продукт очищают методом флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь толуол-метанол (4:1) в качестве подвижной фазы. Продукт превращают в дигидрохлоридную соль, как в примере 17.
!Н-ЯМР (Б2О, δ, ч./млн): 3,20-3,70 (т, 8Н), 3,82 (й, 1=6,79Гц, 2Н), 3,93-4,05 (т, 4Н), 5,35 (8, 1Н), 5,65-5,80 (т, 1Н), 5,97-6,12 (т, 1Н), 6,80-7,00 (т, 4Н), 7,36-7,50 (т, 4Н).
Пример 31. Дигидрохлорид (К,8)-{4-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил]-(Е)-бут-2енилокси}уксусной кислоты (ШЬ) (К,8)-4-{4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил}-(Е)-бут-2-ен-1-ол (1,9 г, 0,0053 моль) превращают в (К,8)-{4-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил]-(Е)-бут-2-енилокси}уксусную кислоту, как в примере 30. Сырой продукт получают в виде пенистого твердого вещества, которое очищают методом флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь толуол-метанол (8:2) в качестве подвижной фазы, для того чтобы получить чистый продукт.
!Н-ЯМР (СБС13, δ, ч./млн): 2,40-2,75 (т, 4Н), 2,75-3,20 (т, 4Н), 3,30-3,50 (т, 2Н), 3,93 (8, 2Н), 4,004,15 (т, 2Н), 4,26 (8, 1Н), 5,70-6,00 (т, 2Н), 6,82 (шир.), 7,00-7,50 (т, 9Н).
Этот продукт превращают в дигидрохлоридную соль, как в примере 17.
Пример 32. Дигидрохлорид (К,8)-{4-[4-[(4-фторфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил]-(Е)-бут-2енилокси}уксусной кислоты (111с) (К,8)-4-{4-[(4-фторфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил}-(Е)-бут-2-ен-1-ол (0,7 г, 2,06 ммоль) превращают в (К,8)-{4-[4-[(4-фторфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил]-(Е)-бут-2-енилокси}уксусную кислоту, как в примере 30. Полученный сырой продукт (0,77 г) очищают методом флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь толуол-метанол (3:2) в качестве подвижной фазы, для того чтобы получить чистый продукт.
!Н-ЯМР (СБС13, δ, ч./млн): 2,40-3,20 (т, 8Н), 3,20-3,50 (т, 2Н), 3,92 (8, 2Н), 4,00-4,15 (т, 2Н), 4,26 (8, 1Н), 5,65-5,95 (т, 2Н), 6,80-7,03 (т, 2Н), 7,07-7,50 (т, 7Н), 10,70 (шир., может замещаться).
Этот продукт превращают в дигидрохлоридную соль, как в примере 17.
Определение значений 1С50 с использованием функционального анализа выделенной подвздошной кишки морской свинки
Терминальный сегмент соединения подвздошной кишки морской свинки Бипкеп Нагйеу приблизительно на расстоянии 10 см от илеоцекального соединения, отделенный от брыжеечных связок, немедленно удаляют и помещают в раствор Тироде состава: Ναί,Ί 137,0 мМ, КС1 2,7 мМ, СаС12 1,8 мМ, МдС12 1,05 мМ, №НС.’О3 11,9 мМ, ΝαΠ2ΡΘ4 0,42 мМ и глюкозы 5,6 мМ, при постоянной температуре 35°С.
Просвет подвздошной кишки осторожно промывают раствором Тироде, чтобы удалить какие-либо частицы, без воздействия на мукозный слой ткани. Нарезают кусочки длиной 1,5-2,0 см и помещают их в ванночку для органов емкостью 20 мл, соединяя один конец с держателем ткани, а другой с датчиком с помощью тонкой хлопковой нити. Систему предварительно калибруют до начала каждого эксперимента. Ткань выдерживают в натяжении покоя, равном 0,5-0,75 г. Раствор в ванночке непрерывно барботируют смесью газов 95% О2 и 5% СО2 и поддерживают при температуре 35°С. После первоначального 30минутного периода уравновешивания регистрируют нулевую линию, и первоначально регистрируют некумулятивные ответы на субмаксимальную дозу гистамина (7,2·10-7 М) до тех пор, пока ответы являлись воспроизводимыми. Сокращения в ответ на эту типичную дозу гистамина в отсутствие (т. е. только для носителя) и в присутствии по меньшей мере трех различных концентраций испытуемых соединений регистрируют спустя постоянное время инкубации - 15 мин. Для определения величины 1С50 строят график «процент ингибирования», вызванного различными концентрациями, относительно логарифма молярной концентрации испытуемых соединений.
- 14 007794
Таблица. Испытание активности соединений формулы I в виде гидрохлоридной соли
| Соеди- нение | X | Υ | X’ | Υ’ | К! | к2 | Кз | Кд | ш | η | Ζ | 1С5о (средн.) ± 8ЕМ* (моли) |
| 1а | 4-Р | н | 4-Р | н | н | н | н | Н | 1 | 1 | он | 2.17 х 10-6 ± 4.23x10-7 |
| 1Ь | 4-С1 | н | н | н | н | н | н | Н | 1 | 1 | он | 2.13 X 10-7 ± 5.37 X 10-8 |
| 1с | Н | н | н | н | н | н | н | Н | 1 | 1 | он | 1.30x10-6 + 4.17 х 10-7 |
| Ιά | 2-Е | 4-Р | 2-Р | 4-Р | н | н | н | Н | 1 | 1 | он | 2.26x 10-6+ 5.37x 10-7 |
| 1е | 4-С1 | н | 4-С1 | Н | н | н | н | Н | 1 | 1 | он | 3.27 X 10-7 ± 3.59 X 10-7 |
| 1£ | 4-Р | н | 4-Р | н | н | н | н | Н | 1 | 1 | ОСНз | 4.00x10-7+ 2.91x10-7 |
| 4-Р | н | 4-Р | н | н | н | н | Н | 1 | 1 | ОС2Н5 | 4.09x 10-7+ 3.39x 10-8 | |
| 1Ь | 4-Р | н | 4-Р | н | н | н | н | Н | 1 | 1 | О-изопропил | 4.66x 10-7+ 1.20x 10-8 |
| П | 4-С1 | н | Н | н | н | н | н | Н | 1 | 1 | О-изопропил | 2.37x 10-7+ 3.54x 10-9 |
| ΰ | 4-С1 | н | н | н | н | н | н | Н | 1 | 1 | ОСНз | 4.66 х 10-7+ 3.54 х 10-8 |
| 1к | 4-С1 | н | н | н | н | н | н | Н | 1 | 1 | ОС2Н5 | 7.35x 10-7+ 1.85x 10-7 |
| Па | 4-Р | н | 4-Р | н | н | н | Часть бензольного кольца | I | 1 | ОН | 1.19 X 10-6 ±7.01 X 10-7 | |
| ПЪ | 4-С1 | н | н | н | н | н | Часть бензольного кольца | 1 | 1 | ОН | 5.64 X 10-7 ± 1.91 X 10-8 | |
| П1а | 4-Р | н | 4-Р | н | н | н | Н | Н | 1 | 1 | ОН | 4.72x10-6+ 5.90x10-6 |
| ШЬ | 4-С1 | н | н | н | н | н | Н | Н | 1 | 1 | ОН | 3.93 x 10-7+ 1.84x 10-7 |
| Шс | 4-Р | н | н | н | н | н | Н | н | 1 | 1 | ОН | 8.77x10-7+ 5.13x10-7 |
| Цетиризин | 3.16x10-6+ 4.09x10-6 |
* Среднеквадратичная ошибка
Claims (19)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы I в которой X, Υ, X' и Υ' выбирают из водорода, галогена; замещенного или незамещенного алкила, линейного, разветвленного или циклического, алкилокси- и галоидалкильной группы; К1, К2, КЗ и К4 выбирают из водорода, замещенных или незамещенных алкильных групп, линейных, разветвленных или циклических; в которой заместители К1 и К2 в пиперазинильном фрагменте находятся или в зуп-, или в апй-положении друг к другу, и необязательно КЗ и К4 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют моноциклическое насыщенное или арильное, или замещенное арильное, или гетероарильное, или замещенное гетероарильное кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из Ν, 8 и О, с размером кольца, находящемся в интервале от 3 до 6 атомов; при условии, что когда КЗ и К4 вместе не образуют часть кольца, они могут существовать или в Е- или в Ζ-конфигурации; К5 представляет собой группу (СН2)П-О-СН2-СО^, в которой η означает число от 1 до 6; Ζ выбирают из ОН, ОК,ΝΕΕ', Ν(ΟΕ)Ε, Ν(Ε)-Ν(Ε)Ε и , где К и К' выбирают из водорода, замещенных или незамещенных алкильных групп, линейных, разветвленных или циклических, и В выбирают из -(СН2)П- (η равно 1-6) и (СН2)х-О-(СН2)у, где Ώ представляет собой О, ΝΡ, 8 или 8О2, х и у независимо означают числа от 1 до 6; и т выбирают из чисел от 1 до 6; и их фармацевтически приемлемые соли.
- 2. Соединение по п.1, в котором X, Υ, X' и Υ' выбирают из водорода, хлора и фтора;К1 и К2 представляют собой водород;КЗ и К4 означают водород, причем существуют в Е- или Ζ-конфигурации или необязательно, когда они находятся в Ζ-конфигурации, КЗ и К4 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют бензольное кольцо; иК5 означает группу С Р-О-О Р-СО-/., в которой Ζ выбирают из ОН и ОК, где К может быть выбран из метила, этила и изопропила; и т означает 1.- 15 007794
- 3. {4-{4-[бис-(4-Фторфенил)метил]пиперазин-1-ил}-^)-бут-2-енилокси}уксусная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
- 4. {4-[4-[(4-Хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил]-^)-бут-2-енилокси}уксусная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
- 5. [4-(4-Бензгидрилпиперазин-1-ил)-^)-бут-2-енилокси]уксусная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
- 6. {4-{4-[бис-(2,4-Дифторфенил)метил]пиперазин-1-ил}-^)-бут-2-енилокси}уксусная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
- 7. {4-[4-[бис-(4-Хлорфенил)метил]пиперазин-1-ил]-^)-бут-2-енилокси}уксусная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль,
- 8. Метиловый эфир {4-{4-[бис-(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-ил}-^)-бут-2-енилокси}уксусной кислоты или его фармацевтически приемлемая соль.
- 9. Этиловый эфир {4-{4-[бис-(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-ил}-^)-бут-2-енилокси}уксусной кислоты или его фармацевтически приемлемая соль.
- 10. Изопропиловый эфир {4-{4-[бис-(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-ил}-^)-бут-2- енилокси}уксусной кислоты или его фармацевтически приемлемая соль.
- 11. Изопропиловый эфир {4-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил]-^)-бут-2- енилокси}уксусной кислоты или его фармацевтически приемлемая соль.
- 12. Метиловый эфир {4-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил]-^)-бут-2- енилокси}уксусной кислоты или его фармацевтически приемлемая соль.
- 13. Этиловый эфир {4-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил]-^)-бут-2-енилокси}уксусной кислоты или его фармацевтически приемлемая соль.
- 14. {2-{4-[бис-(4-Фторфенил)метил]пиперазин-1-илметил}бензилокси}уксусная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
- 15. {2-{4-[(4-Хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-илметил}бензилокси}уксусная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
- 16. {4-[4-[бис-(4-Фторфенил)метил]пиперазин-1-ил]-(Е)-бут-2-енилокси}уксусная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
- 17. {4-[4-[(4-Хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил]-(Е)-бут-2-енилокси}уксусная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
- 18. {4-[4-[(4-Фторфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил]-(Е)-бут-2-енилокси}уксусная кислота или фармацевтически приемлемая соль.
- 19. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I по любому из пп.1-18, и фармацевтически приемлемый носитель.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN302MU2002 | 2002-03-27 | ||
| PCT/IN2003/000089 WO2003079970A2 (en) | 2002-03-27 | 2003-03-27 | 4-(diarylmethyl)-1-piperazinyl derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200401259A1 EA200401259A1 (ru) | 2005-02-24 |
| EA007794B1 true EA007794B1 (ru) | 2007-02-27 |
Family
ID=28053441
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200401259A EA007794B1 (ru) | 2002-03-27 | 2003-03-27 | Производные 4-(диарилметил)-1-пиперазинила |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7297697B2 (ru) |
| EP (1) | EP1487810B9 (ru) |
| JP (1) | JP4454314B2 (ru) |
| KR (1) | KR100995557B1 (ru) |
| CN (1) | CN100340551C (ru) |
| AT (1) | ATE457983T1 (ru) |
| AU (1) | AU2003231921B8 (ru) |
| BR (1) | BR0308913A (ru) |
| CA (1) | CA2480367C (ru) |
| CY (1) | CY1110038T1 (ru) |
| DE (1) | DE60331295D1 (ru) |
| DK (1) | DK1487810T3 (ru) |
| EA (1) | EA007794B1 (ru) |
| EG (1) | EG24927A (ru) |
| ES (1) | ES2341236T3 (ru) |
| IL (1) | IL164196A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA04009387A (ru) |
| NZ (1) | NZ535476A (ru) |
| PL (1) | PL375439A1 (ru) |
| PT (1) | PT1487810E (ru) |
| SI (1) | SI1487810T1 (ru) |
| UA (1) | UA76609C2 (ru) |
| WO (1) | WO2003079970A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200407731B (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4782441B2 (ja) * | 2005-02-28 | 2011-09-28 | 勤 竹内 | ジフェニルメチルピペラジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 |
| NZ573129A (en) | 2006-06-28 | 2011-06-30 | Amgen Inc | Piperazine acetic acid glycine transporter-1 inhibitors |
| CN106309443B (zh) * | 2016-07-26 | 2021-01-22 | 上海璃道医药科技有限公司 | 二苯甲烷类药物的用途 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2082168A5 (en) * | 1970-03-05 | 1971-12-10 | Aries Robert | (-1-benzhydryl-4-piperazinyl)-alkoxy-alkyl esters of benzoic - or phenyl-alkanoic acids - analgesic, antipyretic, sympathomimetic, |
| WO2001029016A1 (en) * | 1999-10-20 | 2001-04-26 | Salsbury Chemicals, Inc. | Process for preparing piperazine-substituted aliphatic carboxylates |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI75816C (fi) | 1981-02-06 | 1988-08-08 | Ucb Sa | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2-/4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl/-aettiksyror eller dess amid. |
| AU658656B2 (en) | 1991-07-19 | 1995-04-27 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-phenylmethylpiperazine derivatives and their use as antiallergic and antihistaminic agents |
| JP3352184B2 (ja) * | 1993-11-12 | 2002-12-03 | 株式会社アズウェル | ピペラジン不飽和脂肪酸誘導体 |
| PE20001566A1 (es) | 1999-03-26 | 2001-02-05 | Ucb Sa | Piperazinas 1,4-sustituidas, piperidinas 1,4-sustituidas y 4-alquilidenilpiperidinas 1-sustituidas |
| GB0009479D0 (en) | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Cipla Limited | Antihistaminic compounds |
-
2003
- 2003-03-27 DK DK03744972.5T patent/DK1487810T3/da active
- 2003-03-27 BR BR0308913-4A patent/BR0308913A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-03-27 WO PCT/IN2003/000089 patent/WO2003079970A2/en active Application Filing
- 2003-03-27 IL IL16419603A patent/IL164196A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-03-27 SI SI200331786T patent/SI1487810T1/sl unknown
- 2003-03-27 JP JP2003577803A patent/JP4454314B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-27 AU AU2003231921A patent/AU2003231921B8/en not_active Ceased
- 2003-03-27 DE DE60331295T patent/DE60331295D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-27 EP EP03744972A patent/EP1487810B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-27 NZ NZ535476A patent/NZ535476A/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-03-27 PT PT03744972T patent/PT1487810E/pt unknown
- 2003-03-27 MX MXPA04009387A patent/MXPA04009387A/es active IP Right Grant
- 2003-03-27 CN CNB038095645A patent/CN100340551C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-27 KR KR1020047015302A patent/KR100995557B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-03-27 UA UA20041008775A patent/UA76609C2/uk unknown
- 2003-03-27 CA CA2480367A patent/CA2480367C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-27 US US10/509,052 patent/US7297697B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-27 EA EA200401259A patent/EA007794B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-03-27 PL PL03375439A patent/PL375439A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-03-27 AT AT03744972T patent/ATE457983T1/de active
- 2003-03-27 ES ES03744972T patent/ES2341236T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-09-23 ZA ZA200407731A patent/ZA200407731B/xx unknown
- 2004-09-27 EG EGNA2004000094 patent/EG24927A/xx active
-
2010
- 2010-05-14 CY CY20101100428T patent/CY1110038T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2082168A5 (en) * | 1970-03-05 | 1971-12-10 | Aries Robert | (-1-benzhydryl-4-piperazinyl)-alkoxy-alkyl esters of benzoic - or phenyl-alkanoic acids - analgesic, antipyretic, sympathomimetic, |
| WO2001029016A1 (en) * | 1999-10-20 | 2001-04-26 | Salsbury Chemicals, Inc. | Process for preparing piperazine-substituted aliphatic carboxylates |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0912512B1 (en) | Sulphonamide derivatives and their use in the treatment of cns disorders | |
| US6548504B1 (en) | Compounds | |
| EP0345808A1 (en) | 1-Indolylalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines | |
| AU2010201457A1 (en) | 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridine-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester methane sulphonate and use thereof as a medicament | |
| CZ2003297A3 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
| CN1160344C (zh) | 治疗哮喘、过敏和炎症的化合物及其用途 | |
| HU196195B (en) | Process for producing 1,4-disubstituted piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds | |
| EP0325406B1 (en) | Diamine compounds | |
| EA007794B1 (ru) | Производные 4-(диарилметил)-1-пиперазинила | |
| JP2002053577A (ja) | 新規ｎ−トリアゾリルメチル−ピペラジン誘導体、その製造方法および中間生成物、および前記誘導体を含有する医薬品 | |
| US4247549A (en) | Piperazine-1-carboxylic acid esters possessing antidepressant or analgesic activity | |
| US8865897B2 (en) | Crystal modifications-3-(1H-indol-3-yl)-4- [4-methyl-piperazin-1-yl)-quinazolin-4-yl] -pyrrole-2, 5-D ione | |
| CA2173693A1 (en) | 4-indolylpiperazinyl derivatives | |
| RU2265598C2 (ru) | Производные имидазола, способ их получения, фармацевтические композиции на их основе и способ лечения с их использованием | |
| JP3426242B2 (ja) | ジアザシクロアルカンアルキルスルホンアミド誘導体 | |
| CA2093771A1 (en) | Piperazine derivatives | |
| EP0034752B1 (en) | Phenoxyalkane derivative and processes for preparing same | |
| JPH05148234A (ja) | アルカン酸誘導体 | |
| JPH09241241A (ja) | Ｎ−（１−置換−４−ピペリジル）ベンズアミド誘導体 | |
| JPH04217945A (ja) | 置換アルキルベンゼン誘導体およびそれを含有する抗潰瘍剤 | |
| DK163237B (da) | Phenyl-propanolderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og kvaternaere ammoniumsalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk praeparat og fremgangsmaade til fremstilling heraf | |
| US20030130275A1 (en) | Sulfonamide compounds with pharmaceutical activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |
|
| NF4A | Restoration of lapsed right to a eurasian patent |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM BY KZ MD TJ TM RU |