KR100995557B1 - 4-(디아릴메틸)-1-피페라지닐 유도체 - Google Patents

4-(디아릴메틸)-1-피페라지닐 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100995557B1
KR100995557B1 KR1020047015302A KR20047015302A KR100995557B1 KR 100995557 B1 KR100995557 B1 KR 100995557B1 KR 1020047015302 A KR1020047015302 A KR 1020047015302A KR 20047015302 A KR20047015302 A KR 20047015302A KR 100995557 B1 KR100995557 B1 KR 100995557B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
piperazin
acetic acid
pharmaceutically acceptable
enyloxy
methyl
Prior art date
Application number
KR1020047015302A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20040101368A (ko
Inventor
미드하아자이소한랄
초크시헤만트애쉬빈브하이
치투리트리나드하라오
테나티라자만나르
Original Assignee
썬 파마 어드밴스트 리서치 컴패니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 썬 파마 어드밴스트 리서치 컴패니 리미티드 filed Critical 썬 파마 어드밴스트 리서치 컴패니 리미티드
Publication of KR20040101368A publication Critical patent/KR20040101368A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100995557B1 publication Critical patent/KR100995557B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

화학식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염:
Figure 112004043802386-pct00064
(I)
식중에서,
X, Y, X' 및 Y'는 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬(직쇄, 측쇄 또는 시클로), 아릴, 알킬옥시 및 할로알킬기로 부터 선택되고; R1, R2, R3 및 R4는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬기(직쇄, 측쇄 또는 시클로), 아릴, 헤테로아릴기 또는 아르알킬기, 1개 이상의 헤테로 원자(즉, N, S, O)를 함유하는 헤테로사이클, 탄소수 2 내지 6개의 치환되거나 비치환된 알케닐 또는 알키닐 기로 부터 선택되며; 피페라지닐 잔기상의 치환기 R1 및 R2는 서로 syn 또는 anti 이며 또 경우에 따라 R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 합쳐져서 포화 모노시클릭 또는 아릴 또는 치환된 아릴 또는 3 내지 6개 고리 크기이며 N, S 및 O로 부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하며; 단 R3 및 R4가 합쳐져서 고리의 일부를 형성하지 않을 때 이들은 E 또는 Z 구조로 존재할 수 있으 며; R5는 (CH2)n-O-CH2-CO-Z 이며, 이때 n은 1 내지 6이고; Z는 OH, OR, NRR', N(OR)R', N(R)-N(R)R' 및
Figure 112004043802386-pct00065
로 부터 선택되며 이때 R 및 R'는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬기(직쇄, 측쇄 또는 시클로), 아릴, 헤테로아릴기 또는 아르알킬기, 1개 이상의 헤테로 원자(즉 N, S, O)를 함유하는 헤테로사이클, 치환되거나 비치환된 탄소수 2 내지 6개의 알케닐 또는 알키닐 기이고; 또 B는 -(CH2)n- (n은 1 내지 6임) 및 -(CH2)x-D-(CH2)y 로부터 선택되며, 이때 D는 O, NR, S 또는 SO2이고, x 및 y는 독립적으로 1 내지 6이며; 또 m은 1 내지 6임.
4-(디아릴메틸)-1-피페라지닐 유도체, 히스타민 매개 질병, 약제학적 조성물

Description

4-(디아릴메틸)-1-피페라지닐 유도체{4-(diarylmethyl)-1-piperazinyl derivatives}
본 발명은 피페라진 단위의 1-위치에서 치환된 알케닐 잔기를 갖는 하기 화학식(I)의 4-(디아릴메틸)-1-피페라지닐 유도체 및 약제학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다:
Figure 112004043802386-pct00001
식중에서,
X, Y, X' 및 Y'는 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬(직쇄, 측쇄 또는 시클로), 아릴, 알킬옥시 및 할로알킬기로 부터 선택되고;
R1, R2, R3 및 R4는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬기(직쇄, 측쇄 또는 시클로), 아릴, 헤테로아릴기 또는 아르알킬기, 1개 이상의 헤테로 원자(즉, N, S, O)를 함유하는 헤테로사이클, 탄소수 2 내지 6개의 치환되거나 비치환된 알케닐 또는 알키닐 기로 부터 선택되며; 피페라지닐 잔기상의 치환기 R1 및 R2는 서로 syn 또는 anti 이며 또 경우에 따라 R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 합쳐져서 포화 모노시클릭 또는 아릴 또는 치환된 아릴 또는 3 내지 6개 고리 크기이며 N, S 및 O로 부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하며; 단 R3 및 R4가 합쳐져서 고리의 일부를 형성하지 않을 때 이들은 E 또는 Z 구조로 존재할 수 있으며;
R5는 (CH2)n-O-CH2-CO-Z 이며, 이때 n은 1 내지 6이고; Z는 OH, OR, NRR', N(OR)R', N(R)-N(R)R' 및
Figure 112004043802386-pct00002
로 부터 선택되며 이때 R 및 R'는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬기(직쇄, 측쇄 또는 시클로), 아릴, 헤테로아릴기 또는 아르알킬기, 1개 이상의 헤테로 원자(즉 N, S, O)를 함유하는 헤테로사이클, 치환되거나 비치환된 탄소수 2 내지 6개의 알케닐 또는 알키닐 기이고; 또
B는 -(CH2)n- (n은 1 내지 6임) 및 -(CH2)x-D-(CH2)y 로부터 선택되며, 이때 D는 O, NR, S 또는 SO2이고, x 및 y는 독립적으로 1 내지 6이며; 또 m은 1 내지 6임.
화학식(I)중의 R5 기는 에스테르, 아미드, 히드록사믹산 또는 히드라지드와 같은 알킬옥시 아세트산 및 그의 유도체를 나타낸다. 이들 화합물은 이들의 비독성 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 히드록시알킬 및 폴리히드록시알킬아민 아민을 비롯한 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 아민으로 부터 유도된 염도 포함한 다.
본 발명의 화합물은 히스타민 매개 질병의 치료에 유용한 항히스타민 화합물이다.
미국특허 4525358호(인디아 참조번호 없음)는 항알레르기, 항히스타민, 기관지 확장제 또는 진경제로서 사용되는 하기 화학식의 항히스타민 화합물을 개시하고 있다:
Figure 112004043802386-pct00003
이것은 상술한 효과를 필요로 하는 질병에 걸린 환자에서 유용하다. 그러나, 피페라진 고리상에 올레핀 측쇄를 갖고 있지 않다.
PCT 공개 WO 01/79188호는 Y가 치환되거나 비치환된 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 폴리시클릭 탄화수소, 헤테로폴리시클릭, 카르보시클릭 아르세닐, 헤테로폴리시클릭 아르세닐 또는 테오필린 기이기 때문에 세티리진보다 더욱 소수성인 하기 화학식의 신규 화합물을 개시하고 있다:
PCT 공개 WO 00/58295호는 천식, 알레르기 및 염증성 질환을 치료하기 위한 하기 화학식의 신규 화합물을 개시하고 있다:
Figure 112004043802386-pct00005
식중에서, W 또는 페닐 고리상의 치환기는 히드록실아민이다.
유럽특허 598123호는 피페라진 고리상에 올레핀 측쇄를 함유하지 않기 때문에 본 발명의 화학식(I)의 화합물과는 상이한 하기 화학식의 피페라진 유도체를 개시하고 있다:
Figure 112004043802386-pct00006
본 발명자는 신규한 항히스타민 화합물을 발견하였다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 화학식(I)의 항히스타민 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 제공하는 것이다.
발명의 요약
화학식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염:
Figure 112004043802386-pct00007
(I)
식중에서,
X, Y, X' 및 Y'는 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬(직쇄, 측쇄 또는 시클로), 아릴, 알킬옥시 및 할로알킬기로 부터 선택되고;
R1, R2, R3 및 R4는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬기(직쇄, 측쇄 또는 시클로), 아릴, 헤테로아릴기 또는 아르알킬기, 1개 이상의 헤테로 원자(즉, N, S, O)를 함유하는 헤테로사이클, 탄소수 2 내지 6개의 치환되거나 비치환된 알케닐 또는 알키닐 기로 부터 선택되며; 피페라지닐 잔기상의 치환기 R1 및 R2는 서로 syn 또는 anti 이며 또 경우에 따라 R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 합쳐져서 포화 모노시클릭 또는 아릴 또는 치환된 아릴 또는 3 내지 6개 고리 크기이며 N, S 및 O로 부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하며; 단 R3 및 R4가 합쳐져서 고리의 일부를 형성하지 않을 때 이들은 E 또는 Z 구조로 존재할 수 있으며;
R5는 (CH2)n-O-CH2-CO-Z 이며, 이때 n은 1 내지 6이고; Z는 OH, OR, NRR', N(OR)R', N(R)-N(R)R' 및
Figure 112004043802386-pct00008
로 부터 선택되며 이때 R 및 R'는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬기(직쇄, 측쇄 또는 시클로), 아릴, 헤테로아릴기 또는 아르알킬기, 1개 이상의 헤테로 원자(즉 N, S, O)를 함유하는 헤테로사이클, 치환되거나 비치환된 탄소수 2 내지 6개의 알케닐 또는 알키닐 기이고; 또
B는 -(CH2)n- (n은 1 내지 6임) 및 -(CH2)x-D-(CH2)y 로부터 선택되며, 이때 D는 O, NR, S 또는 SO2이고, x 및 y는 독립적으로 1 내지 6이며; 또 m은 1 내지 6임.
발명의 상세한 설명
따라서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다:
Figure 112004043802386-pct00009
(I)
식중에서,
X, Y, X' 및 Y'는 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬(직쇄, 측쇄 또는 시클로), 아릴, 알킬옥시 및 할로알킬기로 부터 선택되고;
R1, R2, R3 및 R4는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬기(직쇄, 측쇄 또는 시클 로), 아릴, 헤테로아릴기 또는 아르알킬기, 1개 이상의 헤테로 원자(즉, N, S, O)를 함유하는 헤테로사이클, 탄소수 2 내지 6개의 치환되거나 비치환된 알케닐 또는 알키닐 기로 부터 선택되며; 피페라지닐 잔기상의 치환기 R1 및 R2는 서로 syn 또는 anti 이며 또 경우에 따라 R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 합쳐져서 포화 모노시클릭 또는 아릴 또는 치환된 아릴 또는 3 내지 6개 고리 크기이며 N, S 및 O로 부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하며; 단 R3 및 R4가 합쳐져서 고리의 일부를 형성하지 않을 때 이들은 E 또는 Z 구조로 존재할 수 있으며;
R5는 (CH2)n-O-CH2-CO-Z 이며, 이때 n은 1 내지 6이고; Z는 OH, OR, NRR', N(OR)R', N(R)-N(R)R' 및
Figure 112004043802386-pct00010
로 부터 선택되며 이때 R 및 R'는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬기(직쇄, 측쇄 또는 시클로), 아릴, 헤테로아릴기 또는 아르알킬기, 1개 이상의 헤테로 원자(즉 N, S, O)를 함유하는 헤테로사이클, 치환되거나 비치환된 탄소수 2 내지 6개의 알케닐 또는 알키닐 기이고; 또
B는 -(CH2)n- (n은 1 내지 6임) 및 -(CH2)x-D-(CH2)y 로부터 선택되며, 이때 D는 O, NR, S 또는 SO2이고, x 및 y는 독립적으로 1 내지 6이며; 또 m은 1 내지 6임.
R3 및 R4가 이들이 부착된 탄소와 합쳐져서 고리 계 A(화학식 II)를 형성하며 이때 A는 포화 모노시클릭 또는 아릴 또는 치환된 아릴 또는 N, S 및 O로 부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하며 3 내지 6 범위의 고리 크기를 갖는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 본 발명의 화합물을 이후 화학식(II)의 화합물이라 칭한다:
Figure 112008017828356-pct00066
화학식(II)의 바람직한 화합물은 고리가 벤젠 고리인 화합물이다:
Figure 112004043802386-pct00012
(II)
R3 및 R4가 E 구조인 본 발명의 화합물을 이하에서 화학식(III)의 화합물이라 칭한다:
Figure 112004043802386-pct00013
바람직하게는, 화학식(I)의 화합물에서,
X, Y, X' 및 Y'는 수소, 염소 및 플루오로로 부터 선택되며;
R1 및 R2는 수소이고;
R3 및 R4는 E 또는 Z 구조중에 존재하는 수소이거나 또는 경우에 따라 R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 합쳐져서 벤젠 고리를 형성하며; 또
R5는 CH2-O-CH2-CO-Z 이고, 이때 Z는 OH 및 OR로 부터 선택되며 R은 메틸, 에틸 및 이소프로필로 부터 선택될 수 있고; 또
m은 1 이다.
본 발명의 화합물은 상이한 경로를 이용하여 제조될 수 있다. 예컨대 반응식 1 내지 4에 예시되어 있다.
반응식 1에 예시된 방법:
Figure 112004043802386-pct00014
하기 화학식(IV)의 화합물은 하기 화학식(V)의 화합물에 의해 N-알킬화되어 하기 화학식(VI)의 화합물을 생성한 다음 X1CH2COZ (식중, X1은 클로로와 같은 할로 기임)과 반응하여 화학식(I)의 화합물을 생성한다:
Figure 112004043802386-pct00015
Figure 112004043802386-pct00016
Figure 112004043802386-pct00017
식중에서,
X, Y, X', Y', R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같고, 또
L은 할로, 또는 알킬 또는 아릴술포네이트 기, 예컨대 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트로 부터 선택된 이탈기임.
출발물질인 화학식(IV)의 화합물은 Baltzly, R. et al., J. Org. Chem., 14, 775, 1949; Yung, D. K et al J. Pharm. Sci., 67(7), 1978과 같은 공지된 종래기술에 의해 제조할 수 있다.
반응식 2에 예시된 방법:
Figure 112004043802386-pct00018
R3 및 R4가 이들이 부착된 탄소와 합쳐져서 포화된 모노시클릭 또는 아릴 또는 치환된 아릴 또는 N, S 및 O로 부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하며 3 내지 6 범위의 고리 크기를 갖는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 고리로 부터 선택된 고리를 형성하는 화학식(I)의 화합물(이후 화학식(II)로 칭함)은 화학식(IV)의 화합물을 화학식(VII)의 화합물에 의해 N-알킬화시켜 화학식(VIII)의 화합물을 생성한 다음 X1CH2COZ (식중, X1은 클로로와 같은 할로 기임)와 반응시켜 화학식(I)의 화합물을 수득하는 것에 의해 제조할 수 있다:
Figure 112004043802386-pct00019
Figure 112004043802386-pct00020
식중에서,
L은 할로, 또는 알킬 또는 아릴술포네이트 기, 예컨대 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트로 부터 선택된 이탈기임.
반응식 3에 예시된 방법:
Figure 112004043802386-pct00021
R3 및 R4가 E 구조인 화학식(I)의 화합물은 화학식(IV)의 화합물을 하기 화학식(IX)의 화합물에 의해 N-알킬화시켜 화학식(X)의 화합물을 얻은 다음 이를 환원시켜 화학식(XI)의 화합물을 수득하고, 이 화학식(XI)의 화합물을 필요에 따라 보호기를 제거한 후 X1CH2COZ(식중, X1은 클로로와 같은 할로 기임)와 반응시켜 화학식(I)의 화합물을 생성하는 것에 의해 제조할 수 있다:
Figure 112004043802386-pct00022
Figure 112004043802386-pct00023
식중에서, P는 H일 수 있거나 또는 아세테이트와 같은 보호기임.
Figure 112004043802386-pct00024
반응식 4에 예시된 방법:
Figure 112004043802386-pct00025
R3 및 R4가 E 구조인 화학식(I)의 화합물은 화학식(IV)의 화합물을 하기 화학식(XII)의 화합물에 의해 N-알킬화시켜 화학식(XIII)의 화합물을 얻은 다음 이를 환원시켜 화학식(XIV)의 화합물을 얻고, 이 화학식(XIV)의 화합물을 X1CH2COZ(식중, X1은 클로로와 같은 할로 기임)와 반응시켜 화학식(I)의 화합물을 생성하는 것에 의해 제조할 수 있다:
Figure 112004043802386-pct00026
Figure 112004043802386-pct00027
Figure 112004043802386-pct00028
본 발명의 다른 요지는 환자에게 투여될 수 있는 적합한 형태의 화학식(I)의 화합물의 제제에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 히스타민 매개된 질병의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물로 제공될 수 있다. 본 발명의 조성물은 화학식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 성분을 포함한다.
적합한 조성물은 화학식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 성분을 혼합하여 제조할 수 있다. 통상 상기 조성물은 경구 투여에 적합하다. 그러나, 이들은 다른 투여형태, 예컨대 비경구적 투여, 설하투여, 경피투여 또는 안약 투여에 적합할 수 있다.
상기 조성물은 정제, 캅셀, 산제, 과립, 경비 스프레이, 에어로솔, 로젠지, 연고, 크림, 경피 패치, 재구성가능한 산제 또는 경구 또는 멸균 용액 또는 현탁액과 같은 액체 제제 형태일 수 있다.
투여의 연속성을 얻기 위하여 본 발명의 조성물은 단위 투여량 형태인 것이 바람직하다.
경구 투여용 단위 투여량 제공 형태는 정제 및 캅셀일 수 있고 또 결합제와 같은 통상의 부형제, 예컨대 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가탄트 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전제, 예컨대 락토오스, 당, 옥수수 녹말, 인산칼슘, 소르비톨 또는 글리신; 정제화 윤활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘; 붕해제, 예컨대 녹말, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 녹말 글리콜레이트 또는 미세결정성 셀룰로오스; 또는 약제학적으로 허용되는 습윤제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트를 함유할 수 있다.
상기 조성물은 관련 매일 투여량에 적합한 양으로 단일 투여량 형태인 것이 바람직하다.
고형의 경구 조성물은 당업자에게 공지된 블렌딩, 충전 또는 정제화의 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 다량의 충전제를 이용하는 조성물을 통하여 활성성분이 분포되도록 블렌딩 작업을 반복할 수 있다. 이러한 작업은 당업자에게 통상적인 것이다. 정제는 보통 약제학적 실시에서 공지된 방법에 의해 코팅될 수 있다.
경구 액체 제제는 예컨대 유제, 시럽, 또는 엘릭서 형태일 수 있거나, 또는 사용전에 물 또는 기타 적합한 매질에 의해 재구성되는 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 현탁제와 같은 통상의 첨가제, 예컨대 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔, 수소화된 식용 지방; 유화제, 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 또는 아카시아; 비수성 매질(식용 오일을 포함할 수 있다), 예컨대 아몬드 오일, 분획된 코코넛 오일, 오일상 에스테르, 예컨대 글리세린의 에스테르, 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올; 보존제, 예컨대 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산; 및 필요한 경우 통상의 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
비경구적 투여를 위하여, 액상 단위 투여 형태는 상기 화합물 및 멸균 매질을 이용하여 제조하며, 사용된 농도에 따라서 매질에 현탁되거나 용해될 수 있다. 용액의 제조시, 상기 화합물은 주사용으로 물에 용해되고 적합한 바이얼 또는 앰플에 넣기 전에 필터 멸균된 다음 밀봉된다. 유리하게는, 국소적 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보조제가 매질에 용해될 수 있다. 안정성을 향상시키기 위하여, 상기 조성물은 바이얼에 넣기 전에 냉동될 수 있고 진공하에서 물이 제거된다.
안약으로 투여하기 위해, 멸균 용액 또는 현탁액을 제조할 수 있다. 안약 용액은 상기 화합물을 적합한 보존제, 킬레이트화제, 삼투제, 점도 향상제, 산화방지제 및 완충제와 함께 주사용 물에 용해시키는 것에 의해 제조할 수 있다. 용액은 무균적으로 필터링되어 적합한 바이얼이나 적합한 재료의 병에 넣는다. 유사하게 현탁액은 상기 멸균 화합물을 적합한 보존제, 킬레이트화제, 삼투제, 현탁제, 산화방지제 및 완충제를 함유하는 멸균 수성 매질에 무균적으로 분산시키는 것에 의해 제조할 수 있다. 보존제를 갖지 않는 단위 투여는 용액 뿐만 아니라 현탁액 제조에서와 유사한 방식으로 제조할 수 있으며 단위 투여 용기에 무균적으로 넣는다.
조성물은 투여방법에 따라서 0.1% 내지 99.0중량%, 바람직하게는 10 내지 60 중량%의 활성물질을 함유할 수 있다.
조성물은 필요한 경우 사용설명서 또는 인쇄된 지시서를 첨부한 팩 형태일 수 있다.
제제화될 때 화학식(I)의 화합물은 다양한 히스타민 매개 질병에 유용하다. IC50은 본 발명에 의해 제조된 화합물에 대해 결정되었다.
실시예 1
4-{4-[비스-(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}-(Z)-부트-2-엔-1-올, (VIa, X = X' = 4-F; Y = Y' = R1 = R2 = R3 = R4 = H; m = n = 1):
1-[비스-(4-플루오로페닐)메틸]피페라진 (140 g, 0.485 몰), 톨루엔 (700 ml), 4-클로로-2-부텐-1-올 (67.25 g, 0.631) 및 디이소프로필에틸아민 (125.8 g, 0.971 몰)을 함유하는 용액을 47 내지 49℃에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물(350 ml)을 부가하고, 유기층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄(2 x 200 ml)으로 추출하였다. 모아진 유기 층을 물(200 ml)로 세척하고, 또 농축시켜 조 생성물을 얻으며, 이를 디클로로메탄-메탄올(9.6:0.4)을 이동상으로 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 생성물을 얻었다.
Figure 112004043802386-pct00029
실시예 2
(R,S)-4-{4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진-1-일}-(Z)-부트-2-엔-1-올, [VIb(R,S), X = Cl; X' = Y = Y' = R1 = R2 = R3 = R4 = H; m = n = 1):
(R,S)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 8.0 g(몰)을 실시예 1과 유사한 방식으로 (R,S)-4-{4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진-1-일}-(Z)-부트-2-엔-1-올로 전환시켰다. 조 생성물을 시럽상 덩어리로 수득하고, 이것을 톨루엔-메탄올(9:1)을 이동상으로 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물을 얻었다.
Figure 112004043802386-pct00030
실시예 3
4-{4-벤즈히드릴피페라진-1-일}-(Z)-부트-2-엔-1-올, [VIc, X = X' = Y = Y' = H; R1 = R2 = R3 = R4 = H; m = n = 1):
1-벤즈히드릴피페라진 (3 g, 0.0119 몰), 톨루엔 (20 ml), 4-클로로-2-부텐-1-올 (1.65 g, 0.0155몰), 디이소프로필에틸아민 (3.81 g, 0.0295 몰) 및 DMF (3 ml)를 함유하는 용액을 55 내지 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 덩어리를 물(20 ml)을 사용하여 반응중지시키고, 유기 층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄(2 x 20 ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 물(10 ml)로 세척하고 농축시켜 조 생성물을 얻고, 이것을 디클로로메탄-메탄올(9.3: 0.7)을 이동상으로 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 생성물을 얻었다.
Figure 112004043802386-pct00031
실시예 4
4-{4-[비스-(2,4-디플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}-(Z)-부트-2-엔-1-올, [VId, X = X' = Y = Y' = F; R1 = R2 = R3 = R4 = H; m = n = 1):
1-[비스-(2,4-디플루오로페닐)메틸]피페라진 (20.0 g, 0.0617 몰)을 실시예 1과 유사한 방식으로 4-{4-[비스-(2,4-디플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}-(Z)-부트-2-엔-1-올로 전환시켰다. 조 생성물을 시럽상 덩어리로 수득하고, 이것을 톨루엔-메탄올(9:1)을 이동상으로 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물을 얻었다.
Figure 112004043802386-pct00032
실시예 5
4-{4-[비스-(4-클로로페닐)메틸]피페라진-1-일}-(Z)-부트-2-엔-1-올, [VIe, X = X' = Cl; Y = Y' = R1 = R2 = R3 = R4 = H; m = n = 1):
1-[비스-(4-클로로페닐)메틸]피페라진 (5.044 g, 몰)을 실시예 1과 유사한 방식으로 4-{4-[비스-(4-클로로페닐)메틸]피페라진-1-일}-(Z)-부트-2-엔-1-올로 전 환시켰다. 수득한 조 생성물을 톨루엔-메탄올(9:1)을 이동상으로 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물을 얻었다.
Figure 112004043802386-pct00033
실시예 6
{2-{4-[비스-(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일-메틸}페닐}메탄올 (VIIIa, X = X' = F; Y = Y' = R1 = R2 = H; m = n = 1, A = 벤젠 고리):
1-[비스-(4-클로로페닐)메틸]피페라진 (5.0 g, 0.0173몰)을 실시예 1과 유사한 방식으로 2-(클로로메틸)벤질 알코올을 사용하여 {2-{4-[비스-(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일메틸}페닐}메탄올로 전환시켰다. 황갈색 시럽으로 수득한 조 생성물을 톨루엔-메탄올(9.2:0.8)을 이동상으로 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물을 얻었다.
Figure 112004043802386-pct00034
실시예 7
{2-{4-{(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진-1-일메틸}페닐}메탄올, (VIIIb, X = Cl; = X' = Y = Y' = R1 = R2 = H; m = n = 1, A = 벤젠 고리):
1-[비스-(4-클로로페닐)메틸]피페라진 (4.0 g, 0.0140몰)을 실시예 1과 유사한 방식으로 {2-{4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진-1-일메틸}페닐}메탄올로 전 환시켰다. 수득한 조 생성물을 톨루엔-메탄올(9.2:0.8)을 이동상으로 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물을 백색 거품이 있는 고체로서 수득하였다.
Figure 112004043802386-pct00035
실시예 8
4-{4-[비스-(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}부트-2-인-1-올, (Xa, X = X' = 4-F; Y = Y' = R1 = R2 = H; m = 1):
방법 A: 4-클로로-2-부틴-1-올을 사용
1-[비스-(4-플루오로페닐)메틸]피페라진 (300 g, 1.040몰), 테트라히드로푸란 (1800 ml) 및 디이소프로필에틸아민 (242.1 g, 1.873몰)을 함유하는 용액에 4-클로로-2-부틴-1-올 (130.5 g, 1.248 몰)을 10 내지 15℃에서 1시간 동안 적가하였다. 10 내지 15℃에서 1.5 시간 동안 교반하면서, 온도를 25 내지 30℃로 서서히 증가시키고 또 7시간 더 교반하였다. 그후, 물에 시트르산(437.3 g, 2.08 몰)이 용해된 용액을 부가하고 그 혼합물을 감압하, 60℃ 미만의 온도에서 농축시켜 대부분의 용매를 제거시켰다. 생성한 수성 덩어리를 톨루엔(2 x 400 ml)으로 세척하고, pH 9-10으로 염기성화 시킨 다음 그 생성물을 디클로로메탄 (2 x 400 ml)으로 추출하였다. 디클로로메탄층을 물(300 ml)로 세척하고 탈기시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 톨루엔-메탄올(9:1)을 이동상으로 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼 럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
Figure 112004043802386-pct00036
방법 B: 2-부틴-1,4-디올을 사용
메탄술포닐 클로라이드(48.69 g, 0.425 몰) 및 테트라히드로푸란 (100 ml)의 용액을 2-부틴-1,4-디올 (100 g, 1.162 몰) 및 디이소프로필에틸아민 (62.45 g, 0.483 몰)이 테트라히드로푸란(400 ml)에 용해된 교반되는 용액에 0-5℃에서 2시간 동안 적가하였다. 0-5℃에서 1시간 교반한 후 온도를 25-30℃로 상승시키고 1시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 10-15℃로 냉각시킨 다음 여기에 디이소프로필에틸아민 (99.34 g, 0.769 몰)을 부가한 다음 1-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진 (110.81 g, 0.384 몰)을 일부분씩 30분 동안 부가하였다. 반응 덩어리를 10-15℃에서 1시간 동안 교반한 다음 25 내지 30℃에서 8시간 동안 더 교반하였다. 여기에 톨루엔(500ml)을 부가하고 내용물을 물(2 x 400 ml)로 세척하였다. 이후, 물(500ml)중에 시트르산(161.52 g, 0.769몰)이 용해된 용액을 부가하고 그 혼합물을 감압하 60℃ 미만에서 농축시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 생성한 수성 덩어리를 헥산(2 x 250 ml)으로 세척하고 pH = 9-10 으로 염기성화시킨 다음 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 300 ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물(200 ml)로 세척하고 탈기시켜 조생성물을 수득하며, 이것을 톨루엔-메탄올(9.3: 0.7)을 이동상으로 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 생성물을 수득하였다.
실시예 9
(R,S)-4-{4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진-1-일}부트-2-인-1-올, (실시예 10의 방법 A에 의해), (Xb, X = Cl; X' = Y = Y'= R1 = R2 = H; m = 1):
(R,S)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 (10g, 0.0349 몰), 톨루엔(50 ml), 4-클로로-2-부틴-1-올 (4.74 g, 0.0453 몰) 및 디이소프로필에틸아민 (9.02 g, 0.0698 몰)을 함유하는 용액을 45-50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물은 물(200ml)을 사용하여 반응중지시켰다. 유기층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄(2 x 30 ml)을 사용하여 추출하였다. 유기층을 물(20ml)로 세척하고 농축시켜 시럽상 덩어리로 조생성물을 수득하며, 이것을 톨루엔-메탄올(9.6: 0.4)을 이동상으로 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 생성물을 수득하였다.
Figure 112004043802386-pct00037
실시예 10
(R,S)-4-{4-[(4-플루오로페닐)페닐메틸]피페라진-1-일}부트-2-인-1-올, (실시예 10의 방법 B에 의해), (Xc, X = F; X' = Y = Y'= R1 = R2 = H; m = 1):
메탄술포닐 클로라이드 (1.86 g, 16.27 밀리몰) 및 테트라히드로푸란(5 ml)의 용액을 테트라히드로푸란(20ml)에 2-부틴-1,4-디올 (3.82 g, 44.3 밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민 (6.30 g, 48.8 밀리몰)의 교반되는 용액에 0-5℃에서 30분간 에 걸쳐 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후 온도를 25-30℃로 상승시킨 다음 1시간 동안 더 교반시켰다. 2-부틴-1,4-디올의 메시틸레이트를 함유하는 생성된 혼합물을 테트라히드로푸란(25 ml)에 (R,S)-1-[(4-플루오로페닐)페닐메틸]피페라진 (4.0 g, 14.79몰)이 용해된 교반되는 용액에 5-10℃에서 1시간 동안 적가하였다. 이 반응 덩어리를 5-10℃에서 1시간 동안 교반한 다음 25-30℃에서 5시간 동안 더 교반하였다. 그후, 시트르산(3.2 g, 0.01523몰)을 부가하고 그 혼합물을 감압하, 60℃ 미만의 온도에서 농축시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 잔류 덩어리에 물(50 ml)을 넣고 생성한 수성 층을 헥산(2 x 30 ml)으로 세척한 다음 pH = 9-10으로 염기성으로 만들고 그 생성물을 디클로로메탄 (3 x 30 ml)을 사용하여 추출하였다. 디클로로메탄층을 물(25 ml)로 세척하고 탈기시켜 점착성 고체로서 조생성물을 수득하며, 이것을 디클로로메탄-메탄올(9.2: 0.8)을 이동상으로 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 점착성 시럽 덩어리로 순수한 생성물을 수득하였다.
Figure 112004043802386-pct00038
실시예 11
4-{4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}-(E)-부트-2-인-1-올, (XIVa, X = X' = 4-F; Y = Y'= R1 = R2 = R3 = R4 = H; m = 1):
테트라히드로푸란(1900 ml)에 메틸 4-{4-[비스-(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}-(E)-부트-2-에노에이트 (380 g, 0.984 몰)이 용해된 교반되는 용액에 -10 내지 0℃에서 DIBALH (560 g, 3.938 몰, 톨루엔중의 20% 용액)을 약 2-3 시간에 걸쳐 적가하였다. 부가 완료 후, 반응 덩어리를 0 내지 10℃에서 1.0시간 동안 더 교반한 다음 에틸 아세테이트(400 ml) 및 물 (800 ml)을 차례로 부가하여 반응중지시켰다. 2시간 동안 급격하게 교반한 후 덩어리를 여과하였다. 유기층을 여액으로부터 분리하고, 물(1500 ml)로 세척한 다음 농축시켜 조 생성물을 수득하였다.
조 생성물을 톨루엔(2000 ml)에 용해시키고, 10% 아세트산 (200 ml)으로 추출한 다음 20% 수성 산화나트륨을 사용하여 수성 추출액을 pH 9-10으로 염기성화시키고 그 생성물을 디클로로메탄(3 x 1500 ml)으로 추출하였다. 디클로로메탄 층을 물(800 ml)로 세척하고 농축시켜 시럽상 덩어리를 수득하며, 이것을 톨루엔-메탄올(9: 1)을 이동상으로 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
Figure 112004043802386-pct00039
실시예 12
4-{4-[비스-(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}-(E)-부트-2-인-1-올, (XIa, X = X' = 4-F; Y = Y'= R1 = R2 = H; m = 1):
테트라히드로푸란(4300 ml)에 4-{4-[비스-(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}부트-2-인-1-올 (135 g, 0.379몰)이 용해된 교반되는 용액에 5 내지 10℃에서 리튬 알루미늄 히드리드 (43.1 g, 1.136 몰)을 일부분씩 3 내지 4시간에 걸쳐 적가하였다. 이 반응 혼합물을 5 내지 6시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트 (135 ml)를 부가한 다음 물(100 ml)을 5-10℃에서 부가함으로써 반응중지시켰다. 생성한 혼합물을 여과하고, 유기층을 여액으로부터 분리시킨 다음 농축시켜 조 생성물을 수득하며, 이것을 톨루엔-메탄올(9: 1)을 이동상으로 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 생성물을 수득하였다.
Figure 112004043802386-pct00040
실시예 13
(R,S)-4-{4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진-1-일}-(E)-부트-2-엔-1-올, (XIb, X = Cl; X' = Y = Y'= R1 = R2 = H; m = 1):
(R,S)-4-{4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진-1-일}부트-2-인-1-올 (3.5 g, 몰)을 실시에 14와 유사한 방식으로 (R,S)-4-{4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진-1-일}-(E)-부트-2-엔-1-올로 전환시켰다. 조생성물을 시럽상 덩어리로 수득하며, 이것을 톨루엔-메탄올(9:1)을 이동상으로 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 생성물을 수득하였다.
Figure 112004043802386-pct00041
실시예 14
(R,S)-4-{4-[(4-플루오로페닐)페닐메틸]피페라진-1-일}-(E)-부트-2-엔-1-올, (XIc, X = F; X' = Y = Y'= R1 = R2 = H; m = 1):
(R,S)-4-{4-[(4-플루오로페닐)페닐메틸]피페라진-1-일}부트-2-인-1-올 (2.13 g, 0.0063 몰)을 실시에 14와 유사한 방식으로 (R,S)-4-{4-[(4-플루오로페닐)페닐메틸]피페라진-1-일}-(E)-부트-2-엔-1-올로 전환시켰다. 조생성물을 시럽상 덩어리로 수득하며, 이것을 디클로로메탄-메탄올(9.3: 0.7)을 이동상으로 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 생성물을 수득하였다.
Figure 112004043802386-pct00042
실시예 15
메틸 4-{4-[비스-(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}-(E)-부트-2-에노에이트, (XIIIa, X = X' = 4-F; R = CH 3 ; Y = Y'= R1 = R2 = R3 = R4 = H; m = n = 1):
톨루엔( 50 ml)에 메틸-4-브로모크로토네이트 (46.56 g, 0.260 몰)이 용해된 용액을 25-30℃에서 30분간에 걸쳐 톨루엔(250ml)중에 1-[비스-(4-플루오로페닐)메틸]피페라진 (50g, 0.173 몰), 디이소프로피에틸아민 (49.30 g, 0.381 몰)을 함유하는 혼합물에 적가하였다. 8시간 동안 교반한 후, 반응 덩어리를 물(2 x 150 ml), 0.2N 염산 (3 x 150 ml) 및 물(150 ml)로 연속적으로 세척하였다. 유기층에 5-10℃에서 3N 염산 (200 ml)을 부가하고 혼합한 다음 생성물을 함유하는 수성층을 분리하였다. 이어 톨루엔(200ml)으로 세척한 다음 20% 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 9-10으로 염기성화시킨 다음 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 150 ml)에 의해 추출하였다. 유기 층을 물(100 ml)을 사용하여 1회 세척한 다음 농축시키고 탈기 시켰다. 잔류물을 헥산(150 ml)으로 트리튜레이트시키고 고체 여과하였다. 생성물을 시클로헥산으로부터 재결정시키는 것에 의해 더욱 정제시켰다.
Figure 112004043802386-pct00043
실시예 16
메틸 4-{4-[비스-(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진-1-일}-(E)-부트-2-에노에이트, (XIIIb, X = Cl; X' = Y = Y'= R1 = R2 = R3 = R4 = H; m = n = 1):
(R,S)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 (5g, 0.0174 몰), DMF (30 ml), 메틸-4-브로모크로토네이트 (4.7 g, 0.0263 몰) 및 디이소프로필에틸아민 (6.75 g, 0.0522 몰)을 함유하는 용액을 27-30℃에서 6시간 동안 교반하였다. 물(40 ml)을 사용하여 반응을 중지시키고 생성물을 디클로로메탄(3 x 30 ml)으로 추출하였다. 유기층을 물(2 x 30 ml)로 세척하고 농축시켜 조 생성물을 수득하며, 이것을 에틸 아세테이트-헥산(6.5:3.5)를 이동상으로 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 생성물을 수득하였다.
Figure 112004043802386-pct00044
실시예 17
4-{4-[비스-(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}-(Z)-부트-2-에닐옥시}아세트산 디히드로클로라이드, (Ia):
무수 삼차-부탄올(776 ml)에 4-{4-[비스-(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}-(Z)-부트-2-엔-1-올 (97.0 g, 0.271 몰) 및 칼륨 삼차-부톡사이드 (54.7 g, 0.487 몰)이 용해되어 교반되고 질소 분위기하 60-65℃에서 1시간 동안 예열된 용액에 무수 나트륨 클로로아세테이트 (63 g, 0.541 몰)를 부가하였다. 반응 덩어리를 5시간 동안 더 환류시켰다. 이 혼합물을 감압하 60℃ 미만에서 농축시켜 삼차-부탄올을 완전히 제거시켰다. 잔류물을 물(800 ml)에 용해시키고 에틸 아세테이트(2 x 500 ml)로 세척하였다. 수용액을 pH 5-6으로 산성화시키고, 디클로로메탄(3 x 500 ml)으로 추출하고, 디클로로메탄층을 물(300 ml)로 세척한 다음 농축시켜 조 생성물을 수득하며, 이것을 톨루엔-메탄올 (4:1)을 이동상으로 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 생성물을 수득하였다.
Figure 112004043802386-pct00045
4-{4-[비스-(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}-(Z)-부트-2-에닐옥시}아세트산 (83.8 g, 0.201 몰) 및 물(335 ml)의 현탁액을 교반하에서 6N 염산을 사용하여 25-30℃에서 pH1-2로 될 때 까지 산성화시켰다. 이 용액을 여과하고, 감압하 50℃ 미만에서 농축시키며(용액의 부피가 약 170 ml로 될 때 까지) 또 동결건조시켜 디히드로클로라이드 염을 수득하였다.
실시예 18
(R,S)-{4-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진-1-일}-(Z)-부트-2-에닐옥시} 아세트산 디히드로클로라이드, [Ib (R,S)]:
(R,S)-4-{4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진-1-일}-(Z)-부트-2-엔-1-올 (100.0 g, 0.28 몰)을 실시예 19와 유사한 방식으로 (R,S)-{4-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진-1-일]-(Z)-부트-2-에닐옥시}아세트산으로 전환시켰다. 조생성물을 기포상 고체로서 수득하며, 이것을 톨루엔-메탄올(4:1)을 이동상으로 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 생성물을 얻었다.
Figure 112004043802386-pct00046
이것을 실시에 17에서와 같이 하여 디클로로히드로클로라이드염으로 전환시켰다.
실시예 19
[4-(4-벤즈히드릴피페라진-1-일)-(Z)-부트-2-에닐옥시]아세트산 디히드로클로라이드, (Ic):
4-(4-벤즈히드릴피페라진-1-일)-(Z)-부트-2-엔-1-올 (2.1 g, 0.0065 몰)을 실시예 17과 유사한 방식으로 [4-(4-벤즈히드릴피페라진-1-일)-(Z)-부트-2-에닐옥시]아세트산으로 전환시켰다. 기포가 있는 고체로 수득한 조생성물을 톨루엔-메탄올(8.5: 1.5)을 이동상으로 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 에 의해 정제시켜 순수한 생성물을 수득하였다.
Figure 112004043802386-pct00047
이것을 실시예 19에서와 같이 디히드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
실시예 20
{4-{4-[비스-2,4-디플루오로페닐)메틸]-피페라진-1-일}-(Z)-부트-2-에닐옥시}아세트산 디히드로클로라이드, (Id):
4-{4-[비스-(2,4-디플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}-(Z)-부트-2-엔-1-올 (6.2 g, 0.0157 몰)을 실시예 17과 유사한 방식으로 {4-{4-[비스-(2,4-디플루오로페닐)메틸]-피페라진-1-일}-(Z)-부트-2-에닐옥시}아세트산으로 전환시켰다. 조생성물을 거품이 있는 고체상으로 수득하며, 이것을 톨루엔-메탄올(4:1)을 이동상으로 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 생성물을 수득하였다.
Figure 112004043802386-pct00048
생성물을 에틸 아세테이트(12 ml)에 용해시키고, 무수 HCl을 에틸 아세테이트에 용해시킨 용액으로 pH 1.0 내지 2.0으로 산성화시키고 농축시키며 탈기시켜 디히드로클로라이드 염을 수득하였다.
실시예 21
{4-[4-[비스-(4-클로로페닐)메틸]피페라진-1-일}-(Z)-부트-2-에닐옥시]아세트산 디히드로클로라이드, (Ie):
4-{4-[비스-(4-클로로페닐)메틸]피페라진-1-일}-(Z)-부트-2-엔-1-올 (2.26g, 몰)을 실시예 17과 유사한 방식으로 {4-{4-[비스-(4-클로로페닐)메틸]-피페라진-1-일}-(Z)-부트-2-에닐옥시}아세트산으로 전환시켰다. 수득한 조생성물을 톨루엔-메탄올(4:1)을 이동상으로 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 생성물을 수득하였다.
Figure 112004043802386-pct00049
상기 생성물을 실시예 17에서와 같이 디히드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
실시예 22
{4-[4-[비스-(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}-(Z)-부트-2-에닐옥시]아세트산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드, (If):
메탄올(560 ml)에 {4-{4-[비스-(4-플루오로페닐)메틸]-피페라진-1-일}-(Z)-부트-2-에닐옥시}아세트산 (35 g, 0.084 몰)이 용해된 교반되는 용액에, 에틸 아세테이트중에 무수 HCl이 용해된 용액을 pH 1-2로 될 때 까지 부가하였다. 이 용액을 2시간 동안 환류시키고, 25-30℃로 냉각시킨 다음 4시간 동안 교반하였다. 결정화된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트(2 x 5 ml)로 세척한 다음 60-65℃ 오븐 에서 건조시켜 생성물을 수득하였다.
Figure 112004043802386-pct00050
실시예 23
{4-[4-[비스-(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}-(Z)-부트-2-에닐옥시]아세트산 에틸 에스테르 디히드로클로라이드, (Ig):
에탄올에 {4-{4-[비스-(4-플루오로페닐)메틸]-피페라진-1-일}-(Z)-부트-2-에닐옥시}아세트산 (1.0 g, 0.0024 몰)이 용해된 교반되는 용액에, 무수 에탄올성 HCl 용액을 pH 1-2로 될 때 까지 부가하였다. 이 용액을 2시간 동안 환류시키고, 25-30℃로 냉각시킨 다음 4시간 동안 교반하였다. 결정화된 고체를 여과하고, 에탄올 (2 x 5 ml)로 세척한 다음 60-65℃ 오븐에서 건조시켜 생성물을 수득하였다.
Figure 112004043802386-pct00051
실시예 24
{4-[4-[비스-(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}-(Z)-부트-2-에닐옥시]아세트산 이소프로필 에스테르 디히드로클로라이드, (Ih):
이소프로필 알코올(20ml)에 {4-{4-[비스-(4-플루오로페닐)메틸]-피페라진-1-일}-(Z)-부트-2-에닐옥시}아세트산 (1.0 g, 0.0024 몰)이 용해된 교반되는 용액에, 이소프로필 알코올에 무수 HCl이 용해된 용액을, pH 1-2로 될 때 까지 부가하였다. 이 용액을 2시간 동안 환류시키고, 25-30℃로 냉각시킨 다음 4시간 동안 교반하였 다. 결정화된 고체를 여과하고, 이소프로필 알코올 (2 x 5 ml)로 세척한 다음 60-65℃ 오븐에서 건조시켜 생성물 0.968 g (7585% 수율)을 수득하였다.
Figure 112004043802386-pct00052
실시예 25
(R,S)-{4-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진-1-일}-(Z)-부트-2-에닐옥시]아세트산 이소프로필 에스테르 디히드로클로라이드, (Ii):
(R,S)-{4-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진-1-일]-(Z)-부트-2-에닐옥시}아세트산을 사용하여 실시예 24와 유사한 방식으로 제조를 실시하였다.
Figure 112004043802386-pct00053
실시예 26
(R,S)-{4-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진-1-일}-(Z)-부트-2-에닐옥시}아세트산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드, (Ij):
메탄올(20 ml)에 (R,S)-{4-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진-1-일}-(Z)-부트-2-에닐옥시}아세트산 (1g, 0.0024 몰)이 용해된 교반되는 용액에 에틸 아세테이트에 무수 HCl이 용해된 용액을 용액의 pH가 1-2로 될 때 까지 부가하였다. 이 용액을 2시간 동안 환류시키고, 25-30℃로 냉각시킨 다음 무수 디에틸 에테르를 약간 운무가 생길 때 까지 부가하고 4시간 동안 교반하였다. 결정화된 고체를 여과 하고, 디에틸 에테르 (2 x 5 ml)로 세척한 다음 60-65℃ 오븐에서 건조시켜 생성물을 수득하였다.
Figure 112004043802386-pct00054
실시예 27
(R,S)-{4-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진-1-일}-(Z)-부트-2-에닐옥시}아세트산 에틸 에스테르 디히드로클로라이드, (Ik):
(R,S)-{4-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진-1-일}-(Z)-부트-2-에닐옥시}아세트산을 사용하여 실시예 25와 유사한 방식으로 제조를 실시하여 생성물을 수득하였다.
Figure 112004043802386-pct00055
실시예 28
{2-{4-[비스-(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일메틸}벤질옥시}아세트산 디히드로클로라이드, (IIa):
{2-{4-[비스-(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일메틸}페닐}메탄올 (5.0 g, 0.0122 몰)을 실시예 17과 유사한 방식으로 {2-{4-[비스-(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일메틸}벤질옥시}아세트산으로 전환시켰다. 수득한 조 생성물을 톨루엔-메탄올(8.5: 1.5)을 이동상으로 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색의 기포가 있는 고체로서 순수한 생성물을 수득하였다.
Figure 112004043802386-pct00056
상기 생성물을 에틸 아세테이트 (12 ml)에 용해시키고, 에틸 아세테이트에 무수 HCl이 용해된 용액을 사용하여 pH 1.0 내지 2.0으로 산성화시키며, 농축시키고 탈기시켜 디히드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 29
(R,S){2-{4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진-1-일메틸}벤질옥시}아세트산 디히드로클로라이드, (IIb):
{2-{4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진-1-일메틸}페닐}메탄올 (4.0 g, 9.83 밀리몰)을 실시예 17과 유사한 방식으로 {2-{4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진-1-일메틸}벤질옥시}아세트산으로 전환시켰다. 회색을 띤 백색의 기포가 있는 고체로서 수득한 조 생성물을 톨루엔-메탄올(8.5: 1.5)을 이동상으로 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색의 기포가 있는 고체로서 순수한 생성물을 수득하였다.
Figure 112004043802386-pct00057
상기 생성물을 에틸 아세테이트중에 무수 HCl이 용해된 용액을 사용하여 실시예 28에서와 같이 디히드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
실시예 30
{4-{4-[비스-(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}-(E)-부트-2-에닐옥시}아 세트산 디히드로클로라이드, (IIIa):
4-{4-[비스-(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}-(E)-부트-2-엔-1-올 (247.0 g, 0.689 몰) 및 삼차부톡시화 칼륨(139.2 g, 1.240 몰)이 무수 삼차부탄올(2000 ml)에 용해되어 질소 분위기하 60-65℃에서 1시간 동안 예열된 교반되는 용액에 무수 나트륨 클로로아세테이트 (160.5 g, 1.378 몰)을 부가하였다. 이 반응 덩어리를 5시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 감압하, 60℃ 미만에서 삼차부탄올이 완전히 제거될 때 까지 농축시켰다. 잔류물을 물(1500 ml)에 용해시키고 에틸 아세테이트 (2 x 1500 ml)로 세척하였다. 수용액을 pH 5-6으로 산성화시킨 다음 디클로로메탄(2 x 750 ml)로 추출하고 디클로로메탄층을 물(300 ml)로 세척하며 농축시켜 조 생성물을 기포가 있는 고체로 수득하였다. 이 조 생성물을 톨루엔-메탄올(4:1)을 이동상으로 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물을 실시예 17에서와 같이 디히드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
Figure 112004043802386-pct00058
실시예 31
(R,S)-{4-{4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진-1-일]-(E)-부트-2-에닐옥시}아세트산 디히드로클로라이드, (IIIb):
(R,S)-{4-{4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진-1-일]-(E)-부트-2-엔-1-올 (1.9 g, 0.0053 몰)을 실시예 30에서와 같이 (R,S)-{4-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진-1-일]-(E)-부트-2-에닐옥시}아세트산으로 전환시켰다. 조 생성물을 기포가 있는 고체로 수득하며, 이것을 톨루엔-메탄올(8:2)을 이동상으로 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 생성물을 수득하였다.
Figure 112004043802386-pct00059
이것을 실시예 17에서와 같이 디히드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
실시예 32
(R,S)-{4-{4-[(4-플루오로페닐)페닐메틸]피페라진-1-일]-(E)-부트-2-에닐옥시}아세트산 디히드로클로라이드, (IIIc):
(R,S)-{4-{4-[(4-플루오로페닐)페닐메틸]피페라진-1-일]-(E)-부트-2-엔-1-올(0.7g, 2.06 밀리몰)을 실시예 30에서와 같이 (R,S)-{4-[4-[(4-플루오로페닐)페닐메틸]피페라진-1-일]-(E)-부트-2-에닐옥시}아세트산으로 전환시켰다. 수득한 조 생성물(0.77g)을 기포가 있는 고체로 수득하며, 이것을 톨루엔-메탄올(3:2)을 이동상으로 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 생성물을 수득하였다.
Figure 112004043802386-pct00060
이것을 실시예 17에서와 같이 그의 디히드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
분리된 기니아 피그 회장 기능 에세이를 이용한 IC 50 측정
장간막 부착으로부터 분리된 맹장으로 부터 얻은 약 10 cm의 덩켄 하트리 기니아 피그의 회장 접합부의 말단부를 즉시 제거하고 NaCl 137.0 mM, KCl 2.7 mM, CaCl2 1.8 mM, MgCl2 1.05 mM, NaHCO3 11.9 mM, NaH2PO4 0.42 mM 및 글루코오스 5.6 mM으로 구성된 타이로드(Tyrode) 액에 넣고 35℃로 유지시켰다.
회장의 내강을 타이로드로 부드럽게 세척하여 조직의 점성층에 영향을 주지 않게 입자를 제거하였다. 1.5-2.0 cm 길이의 조작을 절단해내고 20 ml 부피의 기관 욕에 두어 1개 단부는 조직 홀더에 부착시키고 나머지는 미세 면사에 의해 트랜스듀서에 부착시켰다. 이 시스템은 각 시험을 개시하기 전에 미리 검량하였다. 조직을 0.5-0.75 g의 휴식 인장하에서 유지시켰다. 욕액은 95% O2 및 5% CO2로써 연속적으로 기포발생시키고 35℃ 온도로 유지시켰다. 초기 30분의 평형 시간 후 베이스라인을 기록하고 최대치 아래의 히스타민 투여량(7.2 x 10-7 M)에 대한 비누가적 반응을 그 반응이 재현가능할 때 까지 기록하였다. 적어도 3개의 상이한 농도의 시험 화합물의 부재하(매질만) 및 존재하에서 상기 전형적인 히스타민 투여량에 대한 수축을 15분 일정한 배양시간 후 기록하였다. IC50을 측정하기 위하여 상이한 농도의 시험 화합물에 의해 유발된 억제%를 시험 화합물의 몰 농도의 대수에 대하여 플로팅하였다.
Figure 112004043802386-pct00061






Claims (19)

  1. 화학식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염:
    Figure 112010024694550-pct00062
    (I)
    식중에서,
    X, Y, X' 및 Y'는 수소, 할로겐, 직쇄, 측쇄 또는 시클로알킬, 알킬옥시 및 할로알킬기로 부터 선택되고;
    R1 및 R2는 수소이고, R3 및 R4는 수소, 직쇄, 측쇄 또는 시클로알킬기, 아릴이고 또 경우에 따라 R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 합쳐져서 아릴을 형성하며; 단 R3 및 R4가 합쳐져서 상기 아릴 고리의 일부를 형성하지 않을 때 이들은 E 또는 Z 구조로 존재할 수 있으며;
    R5는 (CH2)n-O-CH2-CO-Z 이며, 이때 n은 1 내지 6이고; Z는 OH, OR, NRR', N(OR)R'로 부터 선택되며 이때 R 및 R'는 수소, 직쇄, 측쇄 또는 시클로알킬기 또는 탄소수 2 내지 6개의 알케닐 또는 알키닐 기이고; 또
    m은 1 내지 6임.
  2. 제 1항에 있어서,
    X, Y, X' 및 Y'는 수소, 염소 및 플루오로로 부터 선택되며;
    R1 및 R2는 수소이고;
    R3 및 R4는 E 또는 Z 구조중에 존재하는 수소이거나 또는 경우에 따라 R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 합쳐져서 벤젠 고리를 형성하며; 또
    R5는 CH2-O-CH2-CO-Z 이고, 이때 Z는 OH 및 OR로 부터 선택되며 R은 메틸, 에틸 및 이소프로필로 부터 선택될 수 있고; 또
    m은 1 인 화학식(I)의 화합물.
  3. 4-{4-[비스-(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}-(Z)-부트-2-에닐옥시}아세트산 디히드로클로라이드 및 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  4. {4-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진-1-일}-(Z)-부트-2-에닐옥시}아세트산 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  5. [4-(4-벤즈히드릴피페라진-1-일)-(Z)-부트-2-에닐옥시]아세트산 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  6. {4-{4-[비스-2,4-디플루오로페닐)메틸]-피페라진-1-일}-(Z)-부트-2-에닐옥시}아세트산 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  7. {4-[4-[비스-(4-클로로페닐)메틸]-피페라진-1-일}-(Z)-부트-2-에닐옥시]아세트산 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  8. {4-[4-[비스-(4-플루오로페닐)메틸]-피페라진-1-일}-(Z)-부트-2-에닐옥시]아세트산 메틸 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  9. {4-[4-[비스-(4-플루오로페닐)메틸]-피페라진-1-일}-(Z)-부트-2-에닐옥시]아 세트산 에틸 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  10. {4-[4-[비스-(4-플루오로페닐)메틸]-피페라진-1-일}-(Z)-부트-2-에닐옥시]아세트산 이소프로필 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  11. {4-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진-1-일}-(Z)-부트-2-에닐옥시]아세트산 이소프로필 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  12. {4-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진-1-일}-(Z)-부트-2-에닐옥시}아세트산 메틸 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  13. {4-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진-1-일}-(Z)-부트-2-에닐옥시}아세트산 에틸 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  14. {2-{4-[비스-(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일메틸}벤질옥시}아세트산 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  15. {2-{4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진-1-일메틸}벤질옥시}아세트산 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  16. {4-{4-[비스-(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}-(E)-부트-2-에닐옥시}아세트산 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  17. {4-{4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진-1-일]-(E)-부트-2-에닐옥시}아세트산 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  18. {4-{4-[(4-플루오로페닐)페닐메틸]피페라진-1-일]-(E)-부트-2-에닐옥시}아세트산 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  19. 제 1항 내지 제18항중 어느 한 항에 기재된 화학식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항히스타민 활성을 갖는 약제학적 조성물.
KR1020047015302A 2002-03-27 2003-03-27 4-(디아릴메틸)-1-피페라지닐 유도체 KR100995557B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN302-MUM-2002 2002-03-27
IN302MU2002 2002-03-27
PCT/IN2003/000089 WO2003079970A2 (en) 2002-03-27 2003-03-27 4-(diarylmethyl)-1-piperazinyl derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040101368A KR20040101368A (ko) 2004-12-02
KR100995557B1 true KR100995557B1 (ko) 2010-11-22

Family

ID=28053441

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047015302A KR100995557B1 (ko) 2002-03-27 2003-03-27 4-(디아릴메틸)-1-피페라지닐 유도체

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7297697B2 (ko)
EP (1) EP1487810B9 (ko)
JP (1) JP4454314B2 (ko)
KR (1) KR100995557B1 (ko)
CN (1) CN100340551C (ko)
AT (1) ATE457983T1 (ko)
AU (1) AU2003231921B8 (ko)
BR (1) BR0308913A (ko)
CA (1) CA2480367C (ko)
CY (1) CY1110038T1 (ko)
DE (1) DE60331295D1 (ko)
DK (1) DK1487810T3 (ko)
EA (1) EA007794B1 (ko)
EG (1) EG24927A (ko)
ES (1) ES2341236T3 (ko)
IL (1) IL164196A0 (ko)
MX (1) MXPA04009387A (ko)
NZ (1) NZ535476A (ko)
PL (1) PL375439A1 (ko)
PT (1) PT1487810E (ko)
SI (1) SI1487810T1 (ko)
UA (1) UA76609C2 (ko)
WO (1) WO2003079970A2 (ko)
ZA (1) ZA200407731B (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4782441B2 (ja) * 2005-02-28 2011-09-28 勤 竹内 ジフェニルメチルピペラジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物
EP2041088B1 (en) 2006-06-28 2014-01-08 Amgen Inc. Glycine transporter-1 inhibitors
CN106309443B (zh) * 2016-07-26 2021-01-22 上海璃道医药科技有限公司 二苯甲烷类药物的用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2082168A5 (en) * 1970-03-05 1971-12-10 Aries Robert (-1-benzhydryl-4-piperazinyl)-alkoxy-alkyl esters of benzoic - or phenyl-alkanoic acids - analgesic, antipyretic, sympathomimetic,
NO155805C (no) 1981-02-06 1987-06-10 Ucb Sa Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter.
AU658656B2 (en) 1991-07-19 1995-04-27 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. 4-phenylmethylpiperazine derivatives and their use as antiallergic and antihistaminic agents
JP3352184B2 (ja) * 1993-11-12 2002-12-03 株式会社アズウェル ピペラジン不飽和脂肪酸誘導体
PE20001566A1 (es) * 1999-03-26 2001-02-05 Ucb Sa Piperazinas 1,4-sustituidas, piperidinas 1,4-sustituidas y 4-alquilidenilpiperidinas 1-sustituidas
US6239277B1 (en) * 1999-10-20 2001-05-29 Salsbury Chemicals, Inc. Process for preparing piperazine-substituted aliphatic carboxylates
GB0009479D0 (en) * 2000-04-17 2000-06-07 Cipla Limited Antihistaminic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP4454314B2 (ja) 2010-04-21
CN1649856A (zh) 2005-08-03
EP1487810A2 (en) 2004-12-22
EG24927A (en) 2011-01-02
US20050107393A1 (en) 2005-05-19
ES2341236T3 (es) 2010-06-17
EA200401259A1 (ru) 2005-02-24
ZA200407731B (en) 2006-02-22
EA007794B1 (ru) 2007-02-27
CY1110038T1 (el) 2015-01-14
IL164196A0 (en) 2005-12-18
WO2003079970A8 (en) 2005-03-24
PT1487810E (pt) 2010-04-27
CA2480367A1 (en) 2003-10-02
CA2480367C (en) 2011-01-25
CN100340551C (zh) 2007-10-03
DE60331295D1 (de) 2010-04-01
JP2005527533A (ja) 2005-09-15
BR0308913A (pt) 2005-01-04
SI1487810T1 (sl) 2010-06-30
EP1487810B1 (en) 2010-02-17
EP1487810B9 (en) 2011-02-23
DK1487810T3 (da) 2010-05-17
AU2003231921A1 (en) 2003-10-08
WO2003079970A3 (en) 2003-11-06
NZ535476A (en) 2006-03-31
ATE457983T1 (de) 2010-03-15
KR20040101368A (ko) 2004-12-02
WO2003079970A2 (en) 2003-10-02
AU2003231921B8 (en) 2009-04-02
MXPA04009387A (es) 2005-01-25
US7297697B2 (en) 2007-11-20
UA76609C2 (en) 2006-08-15
AU2003231921B2 (en) 2008-11-13
PL375439A1 (en) 2005-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0912512B1 (en) Sulphonamide derivatives and their use in the treatment of cns disorders
US6548504B1 (en) Compounds
AU2002255077B2 (en) Derivatives of N-(arylsulfonyl)beta-aminoacids comprising a substituted aminomethyl group, the preparation method thereof and the pharmaceutical compositions containing same
EP0563345B1 (en) Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
EP0144986B1 (en) Indole-3-carboxamide derivatives
EP0345808A1 (en) 1-Indolylalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines
EP0640601B1 (en) Benzamide derivative
JP2009503048A (ja) 尿路機能障害を治療するためのｍｃ４ｒ作動薬
EP0599240B1 (en) Indole-7-carboxamide derivatives as analgesics
US5395832A (en) Benzamide derivatives
EP0325406B1 (en) Diamine compounds
KR100995557B1 (ko) 4-(디아릴메틸)-1-피페라지닐 유도체
AU678815B2 (en) Substituted piperazines
GB2098204A (en) Piperazine derivatives processes for producing the same and medicines containing the same
CA1094070A (en) 1-phenyl-piperazine derivatives
EP0080992B1 (en) 1-piperazinocarboxylates, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0034481B1 (en) 2-methyl-5-thiazole-methylamine and carboxamide derivatives
US6706705B1 (en) Quinazoline derivatives
SE429863B (sv) Analogiforfarande for framstellning av 3-(4-(2?721-pyridyl)-piperazin-1-yl)-1-(3,4,5-trimetoxi-bensoyloxi)-propan
US20020077357A1 (en) N-substituted-N'-substituted urea derivatives and the use thereof as TNF-alpha production inhibitory agents
US20030130275A1 (en) Sulfonamide compounds with pharmaceutical activity
JPH10298197A (ja) 置換ベンズアミド誘導体
JPH0546341B2 (ko)

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee