MXPA04008721A - Derivados de nitrosodifenilamina y su uso farmaceutico contra patologias por estres oxidativo. - Google Patents

Derivados de nitrosodifenilamina y su uso farmaceutico contra patologias por estres oxidativo.

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Abstract

Compuestos de formula I(ver formula I),donde cada uno de los anillos de fenilo que se representan esta opcionalmente sustituido una o mas veces;n representa un entero que se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5;W representa -CO- o -SO2-;Z representa H; alquilo; arilo; o arilalquilo;R1 representa cualquier grupo organico monovalente;y las sales de los mismos que son aceptables para uso farmaceutico,que se pueden usar en el tratamiento de patologias que se caracterizan por una condicion de estres oxidativo.

Description

DERIVADOS DE NITROSODIFENILAMINA Y SU USO FARMACEUTICO CONTRA PATOLOGIAS POR ESTRES OXIDATIVO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a derivados de nitrosodifenilamina, a composiciones farmacéu icas que los comprenden, y a su uso para preparar medicamentos que se pueden usar para tratar patologías que se caracterizan por una condición de estrés oxidativo y falta de disponibilidad de monóxido de nitrógeno endotélico (NO*) . El monóxido de nitrógeno (u óxido nítrico NO") es un mediador importante sn la fisiología de los sistemas cardiovasculares, inmune y nerviosos central y periférico. Entre otros mecanismos, dicho compuesto actúa mediante la activación de la guanilato ciclasa. Su acción es ubicua: es vasodilatador y da un tono basal a todo el sistema vascular. Tiene actividad anticoagulante: su producción por las células normales del endotelio inhibe la formación de trombos. Es antiproliferativo, especialmente sobre las células de músculo liso que subyacen a las células del endotelio. También inhibe la adhesión de monocitos a la pared vascular y, en consecuencia, su conversión a macrófagos . También regula la permeabilidad del endotelio.
REF: 157581 Por lo tanto, en el estado fisiológico existe una situación de equilibrio entre la producción de especies radicales libres y la disponibilidad de NO. El desequilibrio de dicho balance, cuyo resultado es un exceso de aniones superóxido por falta de NO, causa el desarrollo de muchas patologías. El estrés oxidativo es causado por muchos factores, por ejemplo hiperglicemia, dislipidemias (producción de lipoproteínas oxidadas, altamente aterogénicas "de baja.^ densidad" (LDL) ) , hipoxia, resistencia a la insulina, aterosclerosis , técnicas de revascularización (incluso en angioplastías con Stent o sin el mismo) , rechazo crónico después de un trasplante, la mayoría de los procesos inflamatorios, y fumar. A nivel vascular, el estrés oxidativo se caracteriza por un aumento de radicales libres, en particular de los aniones superóxido (02*~) . Dichos radicales 02"~ son capaces de atrapar el NO que producen en forma endógena las células del endotelio para formar especies radicales libres que son aún más perjudiciales, por ejemplo peroxinitritos . Entre las patologías relacionadas con una deficiencia en la producción de monóxido de nitrógeno endotélico y/o con un aumento de estrés oxidativo del tejido, se pueden mencionar (Recent Progress in Hormone Research (1988) , 53, 43-60, tabla V) : > isquemias asociadas con aterosclerosis (peroxidación de lípidos, desarrollo, progreso y ruptura de placas de ateroma, activación de plaquetas) ; > restenosis posterior a una angioplastía ; > estenosis posterior a una cirugía vascular; > diabetes; > resistencia a la insulina; > complicaciones microvasculares retínales y renales de la diabetes ; > el riesgo cardiovascular de la diabetes que los factores convencionales explican solamente en forma parcial; > disfunción eréctil masculina; > hipertensión arterial pulmonar; > hipoxia cerebral; > rechazo crónico posterior al trasplante de órganos; > isquemia fría durante el trasplante de órganos; > circulación extracorpórea ; > patologías articulares. En el contexto de dichas patologías, un conjunto de trastornos que representan factores de riesgo cardiovascular se ha combinado bajo el término "síndrome X" o "síndrome metabólico de resistencia a la insulina" (MIRS) (Reaven GM: Role of insulin resistance in Human disease, Diabetes 1988; 37: 1595-607); dicho término incluye resistencia a la insulina, hiperinsulinismo, intolerancia a la glucosa o diabetes, hipertensión arterial e hipertrigliceridemia . Frecuentemente se asocian otras anomalías con dicho síndrome: obesidad androide, microalbuminia , hiperglicemia, anomalías de la coagulación y anomalías de la fibrinólisis . también se puede asociar con el mismo la esteatosis hepática de origen no alcohólico. Por lo tanto, en el tratamiento de dichas patologías es particularmente deseable la administración de ingredientes activos capaces de reducir la actividad biológica de las especies radicales libres oxidantes (como por ejemplo los aniones superóxido y peroxinitritos) y de aumentar el contenido de monóxido de nitrógeno mediante un mecanismo doble: no-conversión en peroxinitritos y provisión exógena. La presente invención proporciona compuestos que tienen un efecto tanto antioxidante como donador de monóxido de nitrógeno, que son capaces de generar monóxido de nitrógeno en forma espontánea bajo condiciones fisiológicas y de atrapar radicales libres oxidantes. El efecto espontáneo donador de NO no induce un efecto taquifiláctico, a diferencia de los compuestos que son sustratos de la NO sintetasa, y a diferencia de los nitro derivados o derivados del tipo del oxadiazol o del oxatriazol que movilizan a los grupos tioles endógenos para liberar NO. En las patologías donde la actividad de NO sintetasa es insuficiente se puede conseguir la actividad farmacológica del NO por medio del efecto donador de NO espontáneo. En forma más especifica, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I: donde opcionalmente cada uno de los anillos fenilo que se representan está sustituido una o más veces; n representa un entero que se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5; W representa -C0- o -S02-; Z representa H; alquilo; arilo; o arilalquilo; Ri representa cualquier grupo orgánico monovalente; y las sales de los mismos que son aceptables para uso farmacéutico . Se considera que la expresión "cualquier sustituyente orgánico monovalente" significa cualquier sustituyente unido al grupo -NZ- por medio de un átomo de carbono, y más en particular un sustituyente que contiene uno o más átomos de carbono, nitrógeno, oxigeno, azufre, fósforo, halógeno, silicio e hidrógeno. Los compuestos preferidos en particular son aquellos con la fórmula la a continuación: donde W representa -C0- o S02-; n representa un entero que se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5; i representa un entero que se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5; R, que pueden ser idénticos o diferentes, representan alcoxi opcionalmente halogenado; alquiltio opcionalmente halogenado; alquilo opcionalmente halogenado; alquilsulfonilo opcionalmente halogenado; halógeno; dialquilamino; ciano; alquilamino; o nitro; Z representa H; alquilo; arilo; o arilalquilo; T representa H o un átomo de halógeno; o un grupo alquilo; un grupo alcoxi; un grupo alquiltio; un grupo alquilamino; o un grupo dialquilamino; j representa un entero que se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; R1 representa cualquier grupo orgánico monovalente; y las sales de los mismos que son aceptables para uso farmacéutico . Se considera que la expresión "átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente un átomo de cloro o flúor. Se considera que la expresión "alquilo" significa un grupo a base de hidrocarburo saturado que contiene una cadena lineal o ramificada, preferiblemente con entre 1 y 14 átomos de carbono, preferiblemente entre 1 y 10 y mejor aún entre 1 y 6 átomos de carbono, por ejemplo entre 1 y 4 átomos de carbono . Los ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 2-metilbutilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, neohexilo, 1-metilpentilo, 3 -metilpentilo , 1,1-dimetilbutilo, 1 , 3 -dimetil -butilo, 2 -etilbutilo , 1-metil-l-etilpropilo, heptilo, 1-metilhexilo, 1-propilbutilo, 4,4-dimetilpentilo , octilo, 1 -metilheptilo, 2 -metilhexilo, 5,5-dimetilhexilo, nonilo, decilo, 1-metilnonilo, 3,7-dimetiloctilo y 7 , 7-dimetiloctilo . Se considera que la expresión "opcionalmente interrumpido con 0 y/o S" significa que se puede reemplazar cualquier átomo de carbono que no esté localizado en el extremo libre de la cadena de hidrocarburo por un átomo de oxígeno o de azufre. La cadena de hidrocarburo, que puede ser alquilo, puede contener varios átomos de oxígeno y/o de azufre, donde dichos heteroátomos preferiblemente están separados entre sí por lo menos por un átomo de carbono y mejor aún por lo menos por dos átomos de carbono.
Un ejemplo de una cadena de hidrocarburo alifático interrumpida por O ó S es alcoxi o tioalcoxi. Los grupos arilo muestran grupos aromáticos carbocíclicos a base de hidrocarburos, preferiblemente de C6-Ci8. Entre dichos grupos, se pueden mencionar en particular los radicales fenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo. Los grupos arilo son monocíclicos o policíclicos ; dichos radicales preferiblemente tienen radicales monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos. En el caso de radicales policíclicos, se debería comprender que dichos radicales consisten en monociclos fundidos de a pares (por ejemplo fundidos en orto o peri- fundidos) , es decir que contienen de a pares por lo menos dos átomos de carbono en común . Preferiblemente, cada monociclo tiene entre 3 y 8 miembros y mejor aún entre 5 y 7 miembros. Se considera que el término "heteroarilo" significa un grupo aromático heterocíclico monocíclico o policíclico, preferiblemente monocíclico, bicíclico o tricíclico. En el caso de radicales policíclicos, se debería comprender que dichos radicales consisten en monociclos fundidos de a pares, es decir que contienen de a pares por lo menos dos átomos de carbono en común . Cada monociclo tiene preferiblemente entre 3 y 8 miembros y mejor aún entre 5 y 7 miembros. Cada monociclo contiene preferiblemente entre 1 y 4 heteroátomos y mejor aún entre 1 y 3 heteroátomos . Dichos heteroátomos se seleccionan entre O, N y S, opcionalmente en forma oxidada (en el caso de S y N) . Los ejemplos de grupos monocíclicos aromáticos heterocíclicos son heteroarilos monocíclicos con entre 5 y 7 miembros, como por ejemplo piridina, furano, tiofeno, pirrol, pirazol, imidazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, furazano, piridazina, pirimidina, pirazina, tiazinas, oxazol, pirazol, oxadiazol, triazol y tiadiazol . Los ejemplos de grupos bicíclicos aromáticos heterocíclicos donde cada monociclo tiene entre 5 y 7 miembros son los grupos indolizina, indol, isoindol, benzofurano, benzopirano, benzotiofeno , indazol, benzimidazol , benzotiazol, benzofurazano, benzotiofurazano, purina, quinolina, isoquinolina , cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, naftiridina, pirazoltriazina (como por ejemplo pirazol-1, 3 , 4-triazina) , pirazolpirimidina y pteridina. Los ejemplos de grupos aromáticos tricíclicos heterocíclicos son aquellos que consisten en monociclos con entre 5 y 7 de miembros, como por ejemplo acridina o carbazol. Se considera que la expresión "cualquier sustituyente orgánico monovalente (R1) " significa cualquier sustituyente unido al grupo -NZ- por medio de un átomo de carbono, y más en particular un sustituyente que contiene uno o más átomos de carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, fósforo, halógeno, silicio e hidrógeno.
Preferiblemente, para los compuestos con las fórmulas I y la, R1 representa -A-Cy donde A representa una unión, alquileno o alquenileno ; y Cy representa arilo, opcionalmente sustituido por uno o más radicales St; heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o más radicales St ; o un heterociclo saturado y/o insaturado, opcionalmente sustituido por uno o más radicales St; o como alternativa R1 representa -A-NRaRb donde A tiene los valores definidos anteriormente; Ra representa H o alquilo; y R representa alquilo; St se selecciona entre nitro; un átomo de halógeno; ciano; alquiltio opcionalmente halogenado; alquilamino; dialquilamino ; alquilo opcionalmente halogenado; alcoxi opcionalmente halogenado; un heterociclo saturado y/o insaturado, opcionalmente sustituido por alquilo o alcoxi. Aún más preferiblemente, R1 representa fenilo opcionalmente sustituido; -(CH2)r-Ph° donde Ph° está opcionalmente sustituido y r representa un entero que se selecciona entre 1, 2 y 3, preferiblemente 1; -B-fenilo donde B representa un alquenileno de C2-C5; -(CH2)t-Het donde t es un entero que se selecciona entre 0, 1, 2 y 3; y Het representa un heterociclo aromático saturado y/o insaturado opcionalmente sustituido, preferiblemente monocíclico, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o Het representa quinuclidina; - (CH2) s-NRaRb donde s es un entero que se selecciona entre 0, 1 y 2 y Ra y Rb, que pueden ser idénticos o diferentes, son alquilos. Los significados ventajosos de - (CH2) C-Het son aquellos donde Het representa un radical piridilo; imidazolilo ; piperidilo; piperazinilo y pirimidilo, donde dicho radical está opcionalmente sustituido. Los radicales heterocíclicos saturados y/o insaturados incluyen radicales monocíclicos y policíclicos ; y dichos radicales tienen preferiblemente radicales monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos. Cada monociclo tiene preferiblemente entre 3 y 8 miembros y mejor aún entre 5 y 7 miembros. Cada uno de los monociclos que constituyen el heterociclo contiene preferiblemente entre 1 y 4 heteroátomos y mejor aún entre 1 y 3 heteroátomos. Dichos heteroátomos se seleccionan entre 0, N y S opcionalmente en forma oxidada. Cada monociclo de dichos radicales policíclicos contiene por lo menos dos átomos de carbono en común con otro monociclo. Un ejemplo de un radical tricíclico preferido es la quinuclidina . Los radicales policíclicos comprenden además radicales que consisten en monociclos fundidos de a pares (por ejemplo fundidos en orto o peri-fundidos) , es decir que contienen por lo menos dos átomos de carbono en común. Los ejemplos de heterociclos insaturados de 7 miembros incluyen tritiatriazepinas y tritiadiazepinas . Los ejemplos de heterociclos monocíclicos saturados de entre 5 y 7 miembros incluyen especialmente tetrahidrofúrano, dioxolano, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, dioxano, morfolina, ditiano, tiomorfolina , piperazina, tritiano, oxepina, azepina y pirrolidina. Los ejemplos de grupos bicíclicos heterocíclicos saturados e insaturados son los derivados saturados o insaturados de los grupos aromáticos heterocíclicos que se mencionaron anteriormente. De manera similar, los ejemplos de grupos tricíclicos heterocíclicos saturados o insaturados son los derivados saturados o insaturados de los grupos aromáticos tricíclicos heterocíclicos que se mencionaron anteriormente. Se considera que la expresión "radicales heterocíclicos saturados y/o insaturados" significa que el radical heterocíclico puede comprender una porción heterocíclica saturada y/o una porción heterocíclica insaturada. De acuerdo con la invención, el término "alquileno" representa una cadena lineal o ramificada divalente a base de hidrocarburo con entre 1 y 14 y preferiblemente entre 1 y 10 átomos de carbono, mejor aún con entre 1 y 6 átomos de carbono, por ejemplo entre 1 y 4 átomos de carbono. Los ejemplos preferidos de cadenas alquileno son las cadenas metileno, etileno y propileno. Una cadena alquenileno es una cadena lineal o ramificada divalente a base de hidrocarburo con entre 2 y 14 átomos de carbono, preferiblemente entre 2 y 10 átomos de carbono y mejor aún entre 2 y 6 átomos de carbono, por ejemplo con entre 2 y 4 átomos de carbono, que comprende una . o más insaturaciones etilénicas, por ejemplo entre 1 y 3 insaturaciones etilénicas. Los ejemplos de cadenas alquenileno son las cadenas : -CH=CH-; -CH=C(CH3)- y -CH2-CH=CH- Se deberla comprender que, de acuerdo con la invención, la expresión "heterociclo saturado o insaturado" también incluye los radicales heterocíclicos monocíclicos y policíclicos saturados e insaturados que se definieron anteriormente, fundidos con uno o más anillos carbocíclicos aromáticos (arilo) o aromáticos heterocíclicos (heteroarilos) , donde arilo y heteroarilo tienen los valores definidos anteriormente. Los anillos arilo fundidos son preferiblemente fenilo o naftilo. De manera similar, los anillos heteroarilo fundidos son piridilo, quinolilo, benzofurilo, oxazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, furazanilo, piridazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, tiazinilo, oxadiazolilo, triazolilo o tiadiazolilo. Un subgrupo preferido de los compuestos de la invención consiste en los compuestos de fórmula I donde Z representa H. Otro subgrupo preferido de los compuestos de la invención consiste en los compuestos de fórmula I donde W representa S02, R1 representa -(CH2)t_Het donde t representa un entero que se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4 y Het representa un heterociclo aromático, que preferiblemente es monocíclico, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido. Entre dichos compuestos, serán preferidos aquellos donde Het representa piridilo y t es 0 ó 1. Un tercer grupo de compuestos de fórmula I consiste en compuestos donde W es -CO-; y R1 representa -(CH2)t-Het donde t es un entero que se selecciona entre 0, 1, 2 y 3; y Het representa un heterociclo aromático, que preferiblemente es monocíclico, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido. Entre dichos compuestos, se prefieren aquellos donde Het es piridilo y t es 0 ó 1. Un quinto grupo de compuestos de fórmula I consiste en los compuestos donde el grupo - (CH2) n-W- (Z) -R1 está localizado en una posición meta o en la posición para con respecto al grupo -N-N=0. La invención también abarca las sales que permiten la separación o la cristalización apropiadas de los compuestos de fórmula I, como por ejemplo ácido pícrico, ácido oxálico o un ácido ópticamente activo, por ejemplo ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico o ácido alcanforsulfónico .
Sin embargo, un subgrupo preferido de sales consiste en las sales de los compuestos de fórmula I con ácidos o bases aceptables para uso farmacéutico. La fórmula I incluye todos los tipos de isómeros geométricos y estereoisómeros de los compuestos de fórmula I .
Entre los compuestos más preferidos en particular, se mencionarán : 4- [1- (4-metoxifenil) -2-oxohidrazino] -N-pirid-3-ilbenzamida; 4- [1- (4-metoxifenil) -2-oxohidrazino] -N-pirid-2-ilbenzamida; 4- [1- (4-metoxifenil) -2-oxohidrazino] -N-pirid-3-ilmetilbenzamida . Los compuestos de la invención se pueden preparar simplemente por nitrosación de los compuestos correspondientes de fórmula II: usando un agente nitrosante, como por ejemplo un nitrito de metal alcalino, en medio acidico. Los ejemplos de agentes nitrosantes son nitritos de metales alcalinos (y especialmente nitrito de sodio o potasio) o un nitrito de un alquilo de C1-C4. Un nitrito de metal alcalino preferido que se puede mencionar es el nitrito de sodio. Un nitrito de alquilo preferido que se puede mencionar es el nitrito de etilo. Sin embargo, una persona experimentada en el arte puede usar cualquier agente nitrosante conocido en el arte, como por ejemplo AgONO, BF4NO, HOS03NO o nBuONO . La cantidad de agente nitrosante que se requiere depende de la naturaleza del agente nitrosante que se utilice y de la reactividad del sustrato de fórmula II. Dicha cantidad es por lo menos estequiométrica . En general, la proporción molar del agente nitrosante respecto del sustrato de fórmula II varía dentro del rango entre 1 y 30 equivalentes y preferiblemente entre 1 y 20 equivalentes. Si el agente nitrosante es un nitrito de metal alcalino, una persona experimentada en el arte puede adaptar fácilmente las condiciones de reacción de tal manera de usar solamente entre 1 y 10, preferiblemente entre 1 y 5 y mejor aún entre 1 y 3 equivalentes de nitrito con respecto al sustrato de fórmula II . Si el agente nitrosante es un nitrito de alquilo, es preferible llevar a. cabo el proceso en presencia entre 10 y 25 equivalentes molares de nitrito, y preferiblemente entre 15 y 20 equivalentes molares, en base a la cantidad de sustrato de fórmula II. La selección del solvente y de las condiciones de temperatura depende especialmente del tipo de agente nitrosante que se seleccione para la reacción. Si el agente nitrosante es AgONO, nBuONO o tBuONO, el solvente se selecciona en forma ventajosa entre un éter cíclico o no cíclico (como por ejemplo éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de dietilenglicol ) , un halohidrocarburo alifático o aromático (como por ejemplo cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno) . Preferiblemente, el solvente es tetrahidrofurano, éter dietílico o cloroformo. En el caso de AgONO, nBuONO y tBuONO la temperatura de reacción en general se mantendrá entre 15 y 70°C y mejor aún entre 17 y 60°C. Más en particular, en el caso de AgONO y nBuONO, el proceso se llevará a cabo en tetrahidrofurano o éter dietílico a una temperatura entre 15 y 30°C, por ejemplo entre 18 y 25°C. En el caso de tBuONO, preferiblemente el proceso se llevará a cabo en cloroformo a una temperatura entre 40 y 65°C, por ejemplo entre 50 y 60°C. Si el agente nitrosante es AgONO, es deseable agregar cloruro de tionilo al medio de reacción. Si el agente nitrosante es HOSO3NO, la reacción preferiblemente se lleva a cabo en una sal de metal alcalino de un ácido carboxílico inferior (C1-C5) , como por ejemplo acetato de sodio, a una temperatura de reacción entre -10°C y 30°C y mejor aún entre -5°C y 25°C. Si el agente nitrosante es BF4NO, un solvente apropiado es un nitrilo, como por ejemplo acetonitrilo o isobutironitrilo . Es deseable agregar piridina o N-dimetilaminopiridina al medio de reacción, manteniendo la temperatura de reacción entre -30°C y 10°C y preferiblemente entre -25°C y 5°C. Si el agente nitrosante es un nitrito de metal alcalino, preferiblemente la reacción de nitrosacion se lleva a cabo en un medio prótico fuertemente polar. Es ventajoso que el medio de reacción comprenda agua y un ácido de Brónsted o Lewis. Los ácidos apropiados son un ácido halogenhídrico (como por ejemplo HCl) , ácido sulfúrico, AL2(S04)3 y ácido acético, y mezclas de los mismos . De acuerdo con una forma en particular de realización de la invención, se puede agregar un alcohol alifático del tipo alcanol (Ci-C4) (como por ejemplo metanol o butanol) . Por lo tanto, un medio de reacción apropiado que se puede seleccionar consiste en uno de los siguientes sistemas: - una mezcla de metanol, agua, ácido clorhídrico y ácido sulfúrico; - una mezcla de agua y ácido sulfúrico; - una mezcla de agua y ácido acético; - una mezcla de agua, butanol y ácido clorhídrico; - una mezcla de agua y Al2(S04)3f o - una mezcla de agua y ácido clorhídrico. Es ventajoso llevar a cabo la reacción entre el nitrito de metal alcalino y el sustrato de fórmula II en una mezcla de ácido acético y agua, con una proporción de ácido acético a agua que varía dentro del rango entre 80:20 y 20:80 y preferiblemente entre 60:40 y 40:60, por ejemplo una mezcla 50:50. De acuerdo con una forma de realización preferida, el nitrito de metal alcalino se agrega gota a gota, predisuelto en agua, a una solución del sustrato de fórmula II en ácido acético . La reacción del nitrito de metal alcalino con el sustrato de fórmula II se lleva a cabo a una temperatura que depende de la reactividad de las especies presentes; y dicha temperatura varía en general dentro del rango entre -10°C y 50°C y preferiblemente entre -5°C y 25°C. Si la reacción de nitrosación se lleva a cabo en una mezcla de ácido acético y agua, es apropiada en particular una temperatura entre 15 °C y 25 °C. Preferiblemente, la reacción del nitrito de alquilo con el sustrato de fórmula II se lleva a cabo en presencia de un alcanol de Ci-C en un solvente aprótico polar. Los alcanoles apropiados que se pueden mencionar incluyen metanol, etanol, isopropanol y ter-butanol, prefiriéndose en particular el etanol . Los solventes polares preferidos son halohidrocarburos , como por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno ; éteres, como por ejemplo éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de dietilenglicol; nitrilos, como por ejemplo acetonitrilo o isobutironitrilo ; amidas, como por ejemplo formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona o hexametilfosforamida ; y mezclas de dichos solventes en cualquier proporción. Si se utiliza un nitrito de alquilo como agente nitrosante, es ventajoso llevar a cabo la reacción de nitrosación en una mezcla a base de un halohidrocarburo alifático y un nitrilo, y por ejemplo en una mezcla de cloroformo y acetonitrilo entre 90:10 y 50:50 y preferiblemente entre 90:10 y 70:30, en presencia de etanol. De acuerdo con la invención, la cantidad de alcanol que es necesario incorporar al medio de reacción no es crítica. En general representa entre un 5% y un 50% en peso del medio de reacción, y preferiblemente entre 5% y 25% en peso. Si el agente nitrosante es un nitrito de alquilo, en general la temperatura de reacción se mantiene entre -20°C y 20°C y preferiblemente entre -10°C y 10°C, por ejemplo entre 0°C y 5°C.
De acuerdo con una forma de realización preferida de la invención, se agrega gota a gota una solución del nitrito de alquilo en el alcanol al sustrato de fórmula II predisuelto en el solvente polar seleccionado. Como una variante, la reacción se lleva a cabo en un medio fuertemente polar que consiste en una mezcla de un ácido carboxilico alifático de C1-C4 (alquilo (C1-C4) -COOH) , el anhídrido de ácido correspondiente y la correspondiente sal carboxilato de metal alcalino, en presencia de P2O5. Por ejemplo, se puede seleccionar un medio de reacción que consiste en ácido acético, anhídrido acético, acetato de potasio y P205. En dicho caso, es ventajoso mantener la temperatura de reacción entre 10°C y 100°C y preferiblemente entre 15°C y 85°C. Los compuestos de fórmula II se pueden preparar llevando a cabo uno de los siguientes procesos. A - Preparación de los compuestos de fórmula II donde W representa CO o S02. Un método para preparar los compuestos de fórmula II donde W representa CO o S02 consiste en hacer reaccionar un compuesto de fórmula V: donde R e i tienen los valores definidos anteriormente para fórmula II, con un compuesto de fórmula VI: donde Hal representa un átomo de halógeno, como por ejemplo bromo o cloro, preferiblemente bromo; T, j, n, , Z y R1 tienen los valores definidos anteriormente . Es ventajoso llevar a cabo dicha reacción en presencia de una base. Las bases que se pueden seleccionar como ejemplos son cualquiera de aquellas que se mencionaron anteriormente. Preferiblemente, se selecciona un alcóxido de metal alcalino, como por ejemplo metóxido de sodio o potasio, etóxido o ter-butóxido, y se introduce al medio de reacción en una proporción entre 1 y 2 equivalentes por cada equivalente de compuesto VI, por ejemplo entre 1,2 y 1,7 equivalentes . En general, dicha reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 50 y 180°C y preferiblemente a una temperatura entre 80 y 150°C. La temperatura depende de la naturaleza de las especies presentes y especialmente de la fuerza de la base y de la reactividad de los compuestos V y VI presentes.
En general el solvente se selecciona entre los solventes apróticos polares que se definieron anteriormente. Los solventes preferidos que se pueden mencionar incluyen éteres y especialmente glimas, como por ejemplo 1,2- dimetoxietano, éter dimetilico de dietilenglicol (diglima) o éter dimetilico de trietilenglicol (triglima) , donde en particular la diglima se prefiere más, e hidrocarburos aromáticos, como por ejemplo xileno y tolueno. De acuerdo con una forma de realización preferida de la invención, la proporción molar entre la amina V y el compuesto VI varia dentro del rango entre 1 y 2 y mejor aún entre 1 y 1,5, por ejemplo entre 1,1 y 1,3. Con ventaja, es deseable introducir al medio de reacción un catalizador de paladio(O). Un catalizador de dicho tipo se puede obtener introduciendo al medio de reacción el sistema (dba)3Pd2 (tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) ) + BINAP, donde BINAP es la difosfina de fórmula: A modo de ilustración, cada una de las sustancias catalíticas (dba)3Pd2 y BINAP se introduce al medio de reacción en una proporción menor del 10% en peso. En una forma particularmente ventajosa, la proporción molar entre la BINAP y el (dba^Pc varia dentro del rango entre 1,5 y 4 y preferiblemente entre 2 y 3. Una persona experimentada en el arte puede inspirarse para llevar a cabo dicha reacción por J. Org. Chem. (2000), 65, 1144 - 1157. B. Preparación de los compuestos de fórmula II donde W representa CO. Un método para preparar los compuestos de fórmula II donde W representa CO consiste en llevar a cabo con éxito los siguientes pasos: i) se hace reaccionar un compuesto de fórmula VII: donde : R, i, T, j y n tienen los valores definidos para la fórmula II e Y representa una función éster, como por ejemplo alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo , arilalcoxicarbonilo, donde las porciones arilo y alquilo tienen los valores definidos anteriormente y están sustituidas opcionalmente por alquilo, alcoxi o halógeno; con un agente electrofilico apropiado, de tal manera de proteger la función amina de la difenilamina de fórmula VII mencionada anteriormente, mediante la cual se aisla un compuesto de fórmula VIII: donde : R, i, T, n e Y tienen los valores definidos anteriormente y Pro representa un grupo protector, ii) se saponifica la función éster del compuesto resultante de fórmula VIII, usando una base apropiada, que da el ácido carboxilico de fórmula: Pro donde : R, i, T, j, Pro y n tienen los valores definidos anteriormente; iii) el ácido carboxilico de fórmula IX se acopla con una amina de fórmula X: R1-NZH, opcionalmente después de la activación de la función carboxilica; que da el compuesto de fórmula XII: Pro donde : R, i, Pro, T, j, n, Z y R1 tienen los valores definidos anteriormente ; iv) se elimina la función protectora Pro de tal manera que se libera la función amina de la difenilamina, mediante la cual se aisla el compuesto de fórmula II. Para el paso i) , una persona experimentada en el arte puede seleccionar cualquiera de los grupos protectores que se conocen en el arte, que se describen especialmente en "Protective Groups in Organic Synthesis" , Greene T.W. y Wuts P.G.M., publicado por John Wiley & Sons, 1991, y "Protecting Groups", Kocienski P.J., 1994, Georges Thieme Verlag. A modo de ejemplo, la función amina se puede proteger mediante una función ter-butoxi -carbonilo . Con dicho objetivo, se puede hacer reaccionar el compuesto de fórmula VII por lo menos con un equivalente de dicarbonato de di- ter-butilo, en presencia de una base fuerte, como por ejemplo un hidróxido de amonio o metal alcalino o en presencia de un hidruro de metal alcalino, como por ejemplo hidruro de sodio. Preferiblemente, dicha reacción se lleva a cabo en un solvente aprótico polar, como por ejemplo un hidrocarburo aromático o alifático opcionalmente halogenado; un éter (éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de dietilenglicol ) ; una cetona (acetona, metil etil cetona, isoforona o ciclohexanona) ; un nitrilo (acetonitrilo o isobutironitrilo) ; una amida (formamida, dimetilformamida , dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona o hexametilfosforilamida) . Como solvente se selecciona pre eriblemente la dimetil-formamida . La temperatura de reacción preferiblemente es de entre 0 y 35°C, por ejemplo 5 entre 5 y 25°C. Otros grupos para proteger la función amino, grupos acilo del tipo R-CO (donde R es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, y donde R está opcionalmente sustituido por alquilo, alcoxi o halógeno) , grupos formadores de urea de fórmula -CO-NA2B2 o grupos formadores de uretano con la fórmula -CO-OA2 (donde A2 y B2 son, independientemente, alquilo, arilo, arilalquilo o cicloalquilo - opcionalmente sustituidos por alquilo, alcoxi o halógeno - o como alternativa A2 y B2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo saturado, insaturado o aromático, monociclico o policiclico, preferiblemente monociclico o biciclico, opcionalmente sustituido por alquilo, alcoxi o halógeno) , grupos formadores de tiouretano de fórmula -CS-NA2B2 (donde A2 y B2 tienen los valores definidos anteriormente), grupos diacilo donde: \ N-P y en las fórmulas III e IV representa el grupo: donde : Ai y Bi son, independientemente, alquilo, arilo, arilalquilo o cicloalquilo - opcionalmente sustituidos por alquilo, alcoxi o halógeno - o como alternativa Ai y Bi forman, junto con N y los dos grupos carbonilo, un heterociclo saturado, insaturado o aromático, monociclico o policiclico, preferiblemente monociclico o biciclico, opcionalmente sustituido por alquilo, alcoxi o halógeno como por ejemplo grupos ftalimida, tetrahidropiranoilo, y menos comúnmente grupos alquilo, grupos alquenilo (alilo o isopropenilo) , grupos arilalquilo, como por ejemplo tritilo o bencilo, y grupos del tipo bencilideno. Los ejemplos de grupos protectores de amino que se pueden mencionar son el grupo formilo, el grupo acetilo, el grupo cloroacetilo, el grupo dicloroacetilo, el grupo fenilacetilo, el grupo tienilacetilo, el grupo ter-butoxicarbonilo; el grupo benciloxicarbonilo, el grupo tritilo, el grupo p-metoxibencilo, el grupo difenilmetilo, el grupo bencilideno, el grupo p-nitrobencilideno, el grupo m-nitrobencilideno, el grupo 3, 4-metilenodioxibencilideno y el grupo m-clorobencilideno . Los grupos protectores que se prefieren especialmente en particular son alcoxicarbonilo ( Ci - C6 ) y aril ( C8 - Ci0 ) -alcoxicarbonilo (Ci-C5) , como por ejemplo te:r-butoxicarbonilo y benciloxicarbonilo . En el paso ii) se saponifica la función éster. Dicha saponificación se lleva a cabo en una forma conocida por sí misma en presencia de una base fuerte, en general una base mineral que se selecciona entre NaOH, KOH, NaHC03 , Na2C03 , Dicha saponificación se puede llevar a cabo en una mezcla de agua y un alcohol inferior, como por ejemplo etanol o metanol . Es ventajoso llevar a cabo dicho proceso en presencia de un exceso de base con respecto a la cantidad de éster de fórmula VIII. A modo de ejemplo, la proporción molar entre la base y el compuesto de fórmula VIII varía dentro del rango entre 1 y 5 equivalentes y preferiblemente entre 1 y 3 equivalentes . En el paso iii) , preferiblemente se lleva a cabo el acoplamiento haciendo reaccionar la amina R1-NHZ con una forma activada de dicho ácido, que opcionalmente se prepara in si tu. Los grupos activantes preferidos para la función ácido carboxílico, que son bien conocidos en el arte anterior, son, por ejemplo, cloro, bromo, un grupo azida, imidazólido, p-nitrofenoxi o 1 -benzotriazol , un grupo N-O-succinimida, aciloxi y más en particular pivaloiloxi, ( 0? - 04 alcoxi ) carboniloxi , como por ejemplo C2H50-CO-0-, dialquil- o dicicloalquil-O-ureido . Preferiblemente, la reacción de la amina X, de fórmula I^-NHZ, con el ácido carboxílico de fórmula XII, opcionalmente en forma activada; se lleva a cabo en presencia de un agente acoplante, como por ejemplo una carbodiimida o cloruro de bis (2-oxo-3-oxazolidinil) fosfonilo. Los ejemplos de carbodiimidas son especialmente diciclohexil- y diisopropil-carbodiimidas o carbodiimidas solubles en un medio acuoso. Otro tipo de agente acoplante es el cloruro de oxalilo. Es ventajoso llevar a cabo el proceso en presencia de una base, como por ejemplo una base orgánica. Los ejemplos de bases preferidas son triet ilamina , tributilamina y diisopropiletilamina . El proceso se lleva a cabo en general en un solvente aprótico polar, como por ejemplo uno de aquellos que se mencionaron anteriormente. Los hidrocarburos alifáticos y aromáticos opcionalmente halogenados que se pueden mencionar incluyen benceno, tolueno, xileno, cloruro de metileno, cloroformo, tetra-cloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno y dicloro-benceno . Entre los solventes preferidos que se seleccionarán primariamente se encontrarán una glima, como por ejemplo diglima, dimetilformamida y cloruro de metileno, y mezclas de los mismos . Es preferible que la cantidad de agente acoplante sea por lo menos igual (en porcentajes molares) a la cantidad de ácido de fórmula IX. Es preferible variar la proporción molar entre el agente acoplante y el ácido de fórmula IX dentro del rango entre 1 y 3 equivalentes, por ejemplo entre 1 y 2. Con respecto a la proporción molar entre la base y el ácido, preferiblemente dicha proporción varía dentro del rango entre 1 y 3 equivalentes, preferiblemente entre 1 y 2 equivalentes . Los agentes acoplantes que se prefieren son cloruro de oxalilo y cloruro de bis (2 -oxo-3 -oxazolidinil ) fosfonilo . Una base preferida que se puede mencionar es la trietilamina . En general, el procedimiento que se sigue incluye hacer reaccionar el ácido con el agente acoplante, opcionalmente en presencia de la base, a una temperatura que varía dentro del rango entre 15°C y 55°C, por ejemplo entre la temperatura ambiente y 45°C. En una segunda etapa, se introduce al medio de reacción la amina de fórmula X opcionalmente en combinación con la base seleccionada para dicha reacción, y la mezcla se lleva a una temperatura entre 80°C y 150°C, por ejemplo entre 110°C y 130°C. La preparación de los compuestos de fórmula II donde representa CO se puede llevar a cabo sin protección intermediaria de la función nitrogenada de la difenilamina, realizando : - un primer paso de saponificación similar al paso ii) descrito anteriormente, pero usando como materia prima el compuesto de fórmula VII en una forma sin modificar; - un segundo paso de acoplar el compuesto carboxilico resultante de fórmula XVII según se definió anteriormente con una amina de fórmula X: R1-NZH según se definió anteriormente bajo condiciones de reacción similares a aquellas que se describieron anteriormente en general en el paso iii) . Se pueden obtener los compuestos de fórmula VII haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XI: OH donde : R e i tienen los valores definidos anteriormente, con un compuesto de fórmula XI donde : n, T, j e Y tienen los valores definidos anteriormente, en presencia de un activante apropiado, como por ejemplo acetato de cobre, y de una base, preferiblemente una base orgánica . Es ventajoso, variar la proporción molar entre el compuesto XI y el compuesto XIII dentro del rango entre 1 y 5 equivalentes y preferiblemente entre 1,2 y 3, por ejemplo entre 1,5 y 2,5. Preferiblemente, la base se utiliza en una proporción entre 1 y 5 equivalentes molares con respecto a la cantidad de compuesto XIII. Por último, en general se utilizan entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2 equivalentes de acetato de cobre con respecto a la cantidad de compuesto XIII. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en un solvente aprótico polar según se definió anteriormente, por ejemplo diclorometano, a temperatura ambiente, es decir a una temperatura 25 entre 15 y 30°C. Como una variante, se pueden preparar los compuestos de fórmula VII haciendo reaccionar una amina XIV: donde : R e i tienen los valores definidos anteriormente, con un compuesto de fórmula XV: donde : T, j, n e Y tienen los valores definidos anteriormente, en presencia de Cs2C03 y una mezcla de Pd(OAc)2 y BINAP, donde BINAP corresponde a la fórmula: De acuerdo con una forma de realización preferida de la invención, la proporción molar entre el compuesto XIV y el compuesto XV varia dentro del rango entre 1 y 3 equivalentes y preferiblemente entre 1 y 2 equivalentes. El Cs2C03 se utiliza en una proporción entre 1 y 2 equivalentes, por ejemplo entre 1 y 1,5 equivalentes, con respecto a la cantidad de compuesto XV. Se utilizan Pd(0Ac)2 y BINAP en cantidad catalítica. La reacción se lleva a cabo en un solvente aprótico polar e orgánico, como por ejemplo en un hidrocarburo aromático, por ejemplo en tolueno, a una temperatura entre 40 y 150°C, por ejemplo entre 80 y 110°C.
Otra variante de preparación para los compuestos de fórmula VII consiste en hacer reaccionar una amina de fórmula XIV, según se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula XVI: Br G), (CH2)n-Y donde T, j, n e Y tienen los valores definidos anteriormente, en presencia de una mezcla de Pd(dba)2 y P(tBu)3 y de una base del tipo alcóxido de metal alcalino, como por ejemplo metóxido, etóxido o ter-butóxido de potasio o sodio. Pd(dba)2 significa bis (dibencilidenacetona) paladio . Dicha reacción se lleva a cabo preferiblemente en un solvente aprótico apolar, como por ejemplo un hidrocarburo aromático, por ejemplo tolueno. En general, la proporción molar entre el compuesto XVI y el compuesto XIV varia dentro del rango entre 1 y 1,5 equivalentes, mientras que Pd(dba)2 y P(tBu)3 se utilizan en cantidad catalítica. En general, la base se incorpora al medio de reacción en un gran exceso. El compuesto de fórmula IX se puede obtener introduciendo un grupo protector para la función amino, comenzando con un compuesto de fórmula XVII: donde : R, i, j, T y n tienen los valores definidos anteriormente . Para la determinación de las condiciones de reacción, una persona experimentada en el arte puede inspirarse en las condiciones que se describieron anteriormente en general para el método B, paso i para la preparación de los compuestos de fórmula II donde W representa' CO . Los compuestos de fórmula XVII se pueden obtener simplemente a partir de los compuestos correspondientes de la XVIII fórmula XVIII: donde : R, i, T, j y n tienen los valores definidos anteriormente; mediante la acción de una base, como por ejemplo una base mineral. Entre las bases minerales que se mencionaron anteriormente, se prefieren KOH y NaOH. En general, dicha reacción se lleva a cabo en un solvente, como por ejemplo un solvente acuoso, o en un medio alcohólico (por ejemplo en un alcohol inferior, como por ejemplo metanol o etanol, donde el término "inferior" significa alcoholes con 1 y 6 átomos de carbono) . Otro tipo de solvente consiste en éteres, como por ejemplo etilenglicol, propilenglicol y polietilenglicol . La temperatura de reacción varia dentro del rango entre la temperatura ambiente (15-25°C) y 150°C. Los compuestos de fórmula XVIII se pueden preparar acoplando un compuesto de fórmula XIV según se definió anteriormente con un compuesto de fórmula XIX: donde : T, j, y n tienen los valores definidos anteriormente, en presencia de una base del tipo alcóxido de metal alcalino y una mezcla de Pd(dba)2 y P(tBu)3. Las condiciones para llevar a cabo dicha reacción son las que se recomiendan en el caso de la reacción del compuesto XIV con el compuesto XVI. También se pueden preparar los compuestos de fórmula XVIII mediante la reacción de acoplamiento de una amina de fórmula XIV con un compuesto de fórmula XX: donde , j y n tienen los valores definidos anteriormente, en presencia de una base del tipo alcóxido de metal alcalino, preferiblemente ter-butóxido de potasio. Los solventes apropiados son especialmente solventes polares y más en particular solventes del tipo amida o nitrilo, como por ejemplo acetonitrilo o isobutironitrilo, formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida o hexametilfosforilamida; o como alternativa un solvente por ejemplo del tipo del dimetilsulfóxido . El proceso se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una cantidad equimolar de los compuestos XIV y XX. Sin embargo, puede ser ventajoso llevar a cabo el proceso en presencia de un exceso de la amina XIV, por ejemplo hasta de 5 equivalentes y mejor aún hasta de 2 equivalentes. Es ventajoso llevar a cabo dicha reacción en dimetilsulfóxido, con una proporción molar entre la base y el compuesto de fórmula XX que varia dentro del rango entre 1 y 5 equivalentes y preferiblemente entre 1 y 3 equivalentes. La invención también se refiere a los compuestos de fórmula II que son novedosos. Entre los compuestos que se distinguen en particular figuran los compuestos de fórmula III: III donde : i, j, R, Z y T tienen los valores definidos anteriormente; R1 representa fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más radicales St; -(CH2)rPh°, donde Ph° está opcionalmente sustituido por uno o más radicales St y r representa un entero que se selecciona entre 1, 2 y 3, o como alternativa R1 representa -(CH2)t-Het, donde Het es un radical que se selecciona entre piridilo; imidazolilo; piperidilo; piperazinilo ; y pirimidilo, donde dicho radical está sustituido opcionalmente por uno o más radicales St, y t se selecciona entre un entero 0, 1, 2 y 3; excluyendo los siguientes compuestos definidos por la fórmula III donde: a) R en posición 2 = R en posición 4 = N02 ; i= 2; j= 0; Z= H; y Rx= 2 -piridilo; o b) R en posición 2 = R en posición 4 = N02; i= 2; j= 0; Z= H; y R1 representa 2 , 6-dimetil-4-pirimidilo, o 4,6-dimetil-2 -pirimidilo ; c) R1 representa fenilo; Z= H; i= 0,1; j= 0; y R representa dietilamino; d) R1 representa 2 , 4 -dinitrofenilo ; i= 2; R en posición 2 = R en posición 4 = N02; j= 0; Z= H; e) R1 representa 2 , 4 , 6- triisopropilfenilo; Z= H; i= 1; j= 0; R= di (n-hexil) amino; I -(CH2)rPh0, donde PhÍ° está opcionalmente sustituido por I uno o más radicales St, j donde St se selecciona entre nitro; un átomo de '. halógeno; ciano; alquiltio opcionalmente i halogenado; alquilamino; ¡ dialquilamino; alquilo opcionalmente I halogenado; alcoxi opcionalmente halogenado; un heterociclo saturado o insaturado, ojpcionalmente sustituido por alquilo o alcoxi, y r representa ún entero que se selecciona entre 1, 2 y 3; o R' representa - t-Het, donde Het es un radical que se selecciona entre piridilo; imidazolilo ; piperidilo; piperazinilo; y pirimidilo, donde dicho radical está sustituido opcionalmente por uno o más radicales St seleccionados entre nitro; un átomo de halógeno; ciano; alquiltio opcionalmente halogenado; alquilamino; dialquilamino; alquilo opcionalmente halogenado; alcoxi opcionalmente halogenado; un heterociclo saturado y/o insaturado, opcionalmente sustituido por alquilo o alcoxi; y t se selecciona entre los enteros 0, 1, 2 y 3. Los compuestos de fórmula II mencionados anteriormente se pueden usar no solamente como intermediarios en la síntesis de los compuestos de fórmula I, sino que también tienen una actividad antioxidante que los hace capaces de limitar la actividad destructiva de especies radicales libres oxidantes. Los compuestos de fórmula I de la invención aumentan el nivel de óxido nítrico. Una solución de un compuesto de fórmula I de la invención libera óxido nítrico en forma espontánea. Los iones nitrito resultantes de la misma se titulan por colorimetría por medio de un reactivo específico (Griess) . Para considerar cualquier liberación de iones nitrato además de los nitritos, se agrega nitrato reductasa bacteriana al medio de reacción para reducir los iones nitrato que se forman. Se llevaron a cabo los siguientes ensayos para demostrar dicha actividad.
Las reacciones y mediciones se llevaron a cabo en placas transparentes de 96 cavidades. Los productos de prueba se disolvieron en el momento del uso, a una concentración 3mM en dimetilsulfóxido. Luego se agregaron a cada cavidad 95µ1 de un reactivo que contiene nitrato reductasa (0,18U/ml en solución amortiguadora de pH de PBS lOOmM a pH 7,5, P-NADPH 210µ?, FAD 5µ??) y 5µ1 de la solución del producto de prueba (concentración final 150µ?) . Después de agitar, las mezclas se incubaron durante 4 horas a 37 °C. Luego se detuvo la reacción agregando ???µ? de reactivo de Griess (Sigma G4410) . La mezcla resultante se agitó durante 5 min a temperatura ambiente, y después se leyó la densidad óptica a 540nm. Dicho valor es proporcional a la concentración de nitritos + nitratos en el medio. Se realizó un rango de calibración para cada placa, usando NaN02. Los resultados se expresaron como µp???/l (µ?) de nitritos + nitratos liberados en la tabla A para algunos de los compuestos de fórmula I que se dan como ejemplos a continuación . Los compuestos de fórmula I de la invención disminuyen la actividad biológica de especies radicales libres oxidantes . El protocolo que se utilizó para demostrar la actividad de los compuestos de fórmula I se describe más adelante. Los LDLs humanos que se ponen en solución acuosa en presencia de iones cúpricos se oxidan en forma espontánea en su componente proteico, la apolipoproteína-B . Dicha oxidación hace fluorescente a la partícula, y eso se aprovecha para medir un efecto farmacológico. La reacciones y mediciones se llevaron a cabo en placas negras de 96 cavidades. Primero se mezclaron ??µ? de una solución del producto de prueba disuelto en dimetilsulfóxido con 170µ1 de una solución de LDL humano a una concentración de 12C^ug/ml y 20µ1 de CuCl2 ???µ?. Después de agitar, la mezcla se incubó durante 2 horas a 37°C, y se tomó una primera lectura de fluorescencia (excitación a 360nm, lectura a 460nm) . Luego la mezcla se incubó durante 22 horas adicionales, para tomar una segunda lectura bajo las mismas condiciones. La diferencia es proporcionalmente menor cuanto mayor es el poder antioxidante del producto de prueba. Como producto de referencia se utilizó Probucol a una concentración ??µ?. Se prepararon las concentraciones que inhiben la oxidación en un 50% (IC50) a partir de tres concentraciones del producto de prueba. En la tabla B a continuación se dan dichas concentraciones para algunos de los compuestos de fórmula I que se utilizan como ejemplos más adelante.
Tabla A Ej emplos Nitritos-Nitratos (µ?) Ib 63 ' 4b 70 5b 47 6b 58 9b 46 10b 67 13b 92 14b 90 15b 82 16b 97 17b 82 18b 81 19b 52 20b 53 22b 68 23b 60 29b 90 54b 108 55b 60 58b 96 132b 82 133b 51 134b 55 135b 75 136b 98 137b 94 138b 95 139b 88 Tabla B Los compuestos de fórmula II anteriores se pueden usar no solamente como intermediarios en la síntesis de los compuestos de fórmula I, sino que también tienen una actividad antioxidante que los hace capaces de limitar la actividad destructiva de las especies radicales libres oxidantes. La actividad antioxidante de los compuestos de fórmula II se revela in vitro, por ejemplo, evaluando la capacidad de los compuestos de fórmula II de impedir la oxidación de lipoproteínas humanas de bajo peso molecular. En la tabla C a continuación se dan los valores IC50 que se midieron en el caso de algunos compuestos de fórmula II. Tabla C Ejemplos Efecto antioxidante IC50 (µ ) 4a 9,1 8a 10, 0 33a 12, 9 132a 7,7 134a 4,5 135a 7,5 136a 19, 8 Los compuestos de la invención con las fórmulas I y II también tienen una actividad que hace disminuir los niveles de triglicéridos . Los inventores observaron especialmente dicha actividad en un modelo patológico animal. Además, los compuestos de la invención con las fórmulas I y II tienen el efecto de reducir los niveles de ácidos grasos libres en la sangre y de aumentar los niveles de colesterol HDL en sangre . El efecto del tratamiento afecta la insulinemia, haciéndola disminuir, y permite modular la resistencia a la insulina. Dichas propiedades de los compuestos de la invención son útiles para la prevención y el tratamiento de la diabetes, especialmente si se tiene en cuenta la mejora en la sensibilidad a la insulina. Por lo tanto, de acuerdo con otro de sus aspectos, la invención se refiere al uso de los compuestos de la invención con las fórmulas I y II para la preparación de un medicamento que se puede usar en el tratamiento del síndrome metabólico de resistencia a la insulina (MIRS) . De acuerdo con otro de sus aspectos, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula I según se definió anteriormente en combinación por lo menos con un excipiente aceptable para uso farmacéu ico.
De acuerdo con aún otro de sus aspectos, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula II en combinación con por lo menos un excipiente aceptable para uso farmacéutico. Dichos compuestos se pueden administrar en forma oral en la forma de tabletas, cápsulas de gel o gránulos de liberación inmediata o liberación controlada, en forma intravenosa como una solución inyectable, en forma transdérmica como un dispositivo transdérmico adhesivo, o en forma local como una solución, crema o gel. Una composición sólida para administración oral se prepara agregando una carga al ingrediente activo y, cuando sea apropiado, un aglutinante, un desintegrante, un lubricante, un colorante o un corrector del sabor, y dándole a la mezcla forma de tableta, de tableta recubierta, de gránulo, de polvo o de cápsula . Los ejemplos de cargas incluyen lactosa, almidón de maíz, sacarosa, glucosa, sorbitol, celulosa cristalina y dióxido de silicio, y los ejemplos de aglutinantes incluyen poli (vinil alcohol), poli (vinil éter), etilcelulosa, metilcelulosa, acacia, goma tragacanto, gelatina, shellac, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, citrato de calcio, dextrina y pectina. Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, talco, polietilenglicol , sílice y aceites vegetales hidrogenados. El colorante puede ser cualquier colorante permitido para usar en medicamentos. Los ejemplos de correctores del sabor incluyen polvo de cacao, menta en forma de hierba, polvo aromático, menta en forma de aceite, borneol y canela en polvo. Es innecesario recalcar que dicha tableta o granulado se puede recubrir en forma apropiada con azúcar, gelatina etc. Cuando sea apropiado, se prepara una forma inyectable que comprende el compuesto de la presente invención como ingrediente activo mezclando dicho compuesto con un regulador del pH, un agente amortiguador del pH, un agente de suspensión, solubilizante, un estabilizante, un agente de tonicidad y/o un conservante, y convirtiendo dicha mezcla en una forma para inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular, de acuerdo con un proceso convencional. Cuando sea apropiado, la forma inyectable que se obtiene se puede liofilizar mediante un proceso convencional . Los ejemplos de agentes de suspensión incluyen metilcelulosa, polisorbato 80, hidroxietilcelulosa, acacia, goma tragacanto en polvo, carboximetilcelulosa sódica y monolaurato de sorbitán polietoxilado. Los ejemplos de solubilizantes incluyen aceite de castor solidificado con polioxietileno, polisorbato 80, nicotinamida , monolaurato de sorbitán polietoxilado y el éster etílico de ácidos grasos de aceite de castor. Además, el estabilizante abarca sulfito de sodio, metasulfito de sodio y éter, mientras que el agente conservante abarca p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de etilo, ácido sórbico, fenol, cresol y clorocresol . De acuerdo con otro de sus aspectos, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I según se definió anteriormente para la preparación de un medicamento para tratar patologías que se caracterizan por una deficiencia en la producción de monóxido de nitrógeno y/o una condición de estrés oxidativo . De acuerdo con uno de sus aspectos finales, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula II para la preparación de un medicamento antioxidante que se puede usar como neutralizador de radicales libres. La presente invención se ilustra a continuación a la luz de los siguientes ejemplos. La frecuencia de la máquina RMN que se utilizó para registrar los espectros protónicos en los ejemplos que se dan a continuación fue de 300MHz. Los espectros LC-MS se obtuvieron en una máquina de cuadrupolo simple, equipada con una sonda de electrospray. Ejemplo 1 4- [1- ( - etoxifenil) -2 -oxo idrazino] -N-pirid-3 -ilbenzamida a) 4- [ (4 -Metoxifenil) amino] -N-pirid-3-ilbenzamida Se agregaron 5 , 4g (5, 85mmol) de tris (dibencilidenacetona) dipaladio 10, 9g (17,55mmol) de BINAP racémico (2 , 2-bis (difenilfosfino) -1 , l-binaf ilo) y 33,7g (351mmol) de t-butóxido de sodio; a una mezcla bajo nitrógeno, de 65g (234mmol) de 4 -bromo-N-pirid-3 -ilbenzamida preparada de acuerdo con C.A. (1967), 66, 37125h, 34, 7g (281mmol) de 4-metoxianilina y 825ml de diglima (éter dimetílico de dietilenglicol) . La mezcla de reacción se calentó a 130°C durante 15 horas. Después de enfriar, se agregaron 4 litros de agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con ¾0, se secó sobre Na2S0 y luego se concentró para dar un residuo sólido, que se recristalizó desde etanol después de una trituración en 250ml de diclorometano y de secar al vacío, para dar 41, 8g de un sólido de color beige. Rendimiento= 55,9% P.F.= 178-180°C IR (KBr) : V= 3235 ( H) ; 1647 (CO) LC-MS ES+ : 320,34 (M+l) RMN (DMSO-dg) : 3,84 y 3,86 (3H, 2s) ; 6,9 (4H, m) ; 7,2 (2H, m) ; 7,4 (1H, m) ; 7,85 (2H, d, J= 8,7Hz); 8,2 (1H, m) ; 8,3 (1H, m) ; 8,5 (1H, s) ; 8,9 (1H, d, J= 2,2Hz); 10,1 (1H, s, intercambiable con CF3COOD) . b) 4- [1- (4-Metoxifenil) -2 -oxohidrazino] -N-pirid-3 -ilbenzamida Se agregó gota a gota una solución de 18, lg (262mmol) de nitrito de sodio en 375ml de agua, a temperatura ambiente, a una solución de 41, 8g (131mmol) del compuesto preparado en el ejemplo la, en 1300ml de ácido acético. Después de agitar durante 2,5 horas a temperatura ambiente, el medio de reacción se volcó en 8,7 litros de agua enfriada con hielo y se extrajo con CHC13 (3 x 1 litro) y luego con CH2C12 (6 litros) . La fase orgánica, separada después de la sedimentación de las fases, se lavó con solución de NaHC03 y luego con agua hasta neutralidad, y después se secó sobre Na2S04. Después de filtrar y concentrar al vacío a 25°C, se obtuvo un sólido, que se trituró con 600ml de pentano. El sólido se separó por filtración y se secó al vacío a temperatura ambiente para dar 44, 2g de un sólido color anaranj ado-beige . Rendimiento: 96,9% P.F.= 167-169°C IR (KBr) : v= 3326 (NH) ; 1649 (CO) LC-MS ES-: 347,29 (M-l) LC-MS ES+: 319,30 (M-NO+1) RMN (DMSO-de) de los 2 confórmeros : 3,80 (3H, 2s) ; 7,0-7,6 (7H, m) ; 8,05 (2H, m) ; 8,15 (1H, m) ; 8,30 (1H, m) ; 8,90 (1H, d, J= 2, 2Hz) ; 10, 5 (1H, 2s) . Análisis elemental : C19HiS 403 (348,36) C% H% N% Calculado 65, 17 4, 66 16, 00 Encontrado 65, 28 4, 62 15,84 Ejemplo 2 N- (4-metoxifenil) -4- [1- (4-metoxifenil) -2-oxohidrazino]benzamida a) 4- [( 4 -Metoxifenil ) amino] enzoato de etilo Se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente una mezcla de 0,545g (3,3mmol) de 4-aminobenzoato de etilo, 0,597g (3,3mmol) de acetato de cobre, lg (6,6mmol) de ácido 4-metoxifenilborónico y 0,670g (6,6mmol) de trietilamina en 20ml de diclorometano . Luego se agregaron al medio lg (6,6mmol) de ácido 4-metoxifenilborónico, l,19g (6,6mmol) de acetato de cobre y 0,67g (6,6mmol) de trietilamina adicionales. Después de agitar durante 48 horas a temperatura ambiente, el medio de reacción se volcó en agua y se extrajo con CH2CI2. Después de separar por filtración un material insoluble y de separar las fases por sedimentación, se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre Na2S04 y luego se concentró al vacio. El residuo, purificado por cromatografía en columna de sílice en una mezcla heptano/acetato de etilo (6:1), dio 0,543g de cristales de color beige. Rendimiento: 60,7% RMN (DMSO-d6) : 1,1 (3H, t, J= 7,1Hz); 3,6 (3H, s) ; 4,1 (2H, q, J= 7,1Hz); 6,7-6,9 (4H, m) ; 7,0 (2H, m) ; 7;6 (2H, d, J= 8 , 8Hz) ; 8,4 (1H, s) IR (KBr) : v= 3344 (NH) ; 1697 (CO) b) 4- [ (t-butoxicarbonil) (4-metoxifenil) amino] benzoato de etilo Se agregaron por porciones 0,354g (8,84mmol) de NaH al 60% en aceite, a 10°C, a una solución que consistía en 2g (7,37mmol) del compuesto preparado en el ejemplo 2a, en 20ml de DMF. Después de agitar durante media hora a temperatura ambiente, se agregó gota a gota una solución de 1 , 6g (7,37mmol) de dicarbonato de di - ter-butilo en 10ml de DMF. Se agitó el medio de reacción a temperatura ambiente durante 40 horas y luego se volcó en 300ml de agua, acidificada a pH. 3 con ácido acético y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica, lavada con agua y se secada sobre Na2S04, se concentró al vacío. El residuo, purificado por cromatografía en columna de sílice en una mezcla heptano/acetato de etilo (4:1), dio 2,14g de un aceite amarillo pálido. Rendimiento: 78,4% RMN (CDC13) : 1,35 (3H, t, J= 7,1Hz); 1,4 (9H, s) 3,8 (3H, s) ; 4,35 (2H, q, J= 7,1Hz); 6,85 (2H, d, J= 9,1Hz); 7,1 (2H, d, J= 9,1Hz); 7,25 (2H, d, J= 8,7Hz); 7,9 (2H, d, J= 8, 7Hz) . c) ácido 4 - [(t-butoxicarbonil) (4-metoxifenil) amino] enzoico Se agitó una mezcla compuesta de 2,14g (5,8mmol) del éster preparado en el ejemplo 2b, 0,387g (6,9mmol) de KOH, 28ml de etanol y llml de agua durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de concentrar el etanol y de agregar 60ml de agua, se lavó el medio de reacción con éter (2 x 60ml) y se acidificó con ácido acético. Se separó por filtración el precipitado que se formó, se lavó con agua y se secó al vacío para dar l,88g de un sólido blanco. Rendimiento: 94,5% RM (D SO-d6) : 1,3 (9H, s) ; 3,7 (3H, s) ; 6,9 (2H, m) ; 7,05 (2H, m) ; 7,2 (2H, m) ; 7,8 (2H, m) ; 12,8 (1H, s amplio) . d) 4 -metoxifenil (4- { [ (4-metoxifenil) amino] carbonil } fenil) carbamato de t-butilo Se agregaron 0,293g (2,89mmol) de trietilamina a una solución de 0,51g (l,48mmol) del ácido preparado en el ejemplo 2c y 0,37g (l,48mmol) de cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil) fosfonilo en 20ml de diglima. Después de agitar durante 1,5 horas a 45 °C, se agregaron 0,178g (l,45mmol) de 4 -metoxianilina en 2ml de diglima. Se agitó el medio de reacción durante seis horas a 120°C y luego se volcó en 300ml de agua y se extrajo con éter (3 x 200ml) . La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. Después de la purificación por - cromatografía en columna de sílice en una mezcla heptano/acetato de etilo (1:1), se obtuvieron 0,3g de un sólido de color beige. Rendimiento: 45,3% RMN (DMSO-d6) : 1,4 (9H, s) ; 3,75 (3H, s) ; 3,8 (3H, s) ; 6,95 (4H, m) ; 7,15 (2H, m) ; 7,3 (2H, d, J= 8,6Hz); 7,65 (2H, m) ; 7,9 (2H, d, J= 8,6Hz); 10,1 (1H, s) . e) N- (4-metoxifenil) -4-4- [ (4 -metoxifenil ) amino] benzamida Se agregaron l,25ml de ácido trifluoroacético a una solución de 0,27g (0,6mmol) del compuesto preparado en el ejemplo 2d, en 2 , 9ml de CH2C12. Se agitó el medio de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente y luego se volcó en agua, se basificó a pH 9 con solución 1N de hidróxido de sodio y se extrajo con diclorómetano . La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S0 , y luego se concentró al vacío para dar un sólido de color beige. Rendimiento: cuantitativo P.F.= 145°C RMN (DMSO-d6) : 3,75 (6H, 2s) ; 6,92 (6H, m) ; 7,1 (2H, d, J= 9,0Hz); 7,65 (2H, d, J= 9,1Hz); 7,8 (2H, d, J= 8,7Hz); 8,35 (1H, s) ; 9, 75 (1H, s) . f) N- (4 -Metoxifenil) -4- [1- (4-metoxifenil) -2 -oxohidrazino] benzamida Se obtuvo trabajando como en el ejemplo Ib, comenzando con el compuesto preparado en el ejemplo 2e, para dar un sólido rosado-beige . Rendimiento: 89,8% P.F.= 206-208°C RMN (DMSO-d6) de los 2 confórmeros : 3,75 (3H, s) ; 3,8 (3H, 2s); 6,9-7,55 (8H, m) ; 7,65 (2H, d, J= 9Hz) ; 8,05 (2H, d, J= 8,7Hz); 10,25 (1H, 2s). Ejemplo 3 4- [1- {4-Metoxifenil) -2 -oxohidrazino] -N-pirid-3-ilbenzamida a) 4-Metoxifenil (4- [ (pirid-3 - ilamino) carbonil] fenil} -carbamato de ter-butilo Se agregaron 116mg (0,9mmol) de cloruro de oxalilo a temperatura ambiente a una solución de 206mg (0,6mmol) de ácido 4 -[( ter-butoxicarbonil ) (4-metoxifenil) amino] benzoico preparado en el ejemplo 2c y 5 gotas de DMF en 10ml de CH2C12. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se agregaron 116mg (0,9mmol) adicionales de cloruro de oxalilo y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente . Luego se concentró al vacío el medio de reacción. El residuo que se obtuvo se recogió en 10ml de CH2C12 y se agregó una solución compuesta por 68mg (0,72mmol) de 3 -aminopiridina y 0,124g (l,24mmol) de trietilamina en 10ml de CH2C12. Después de agitar durante tres días a temperatura ambiente, el medio de reacción se volcó en agua y se extrajo con CH2C12. La fase orgánica, previamente lavada con agua y secada sobre Na2S04, se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice con acetato de etilo, para dar 96mg de un sólido de color beige.
Rendimiento: 38,1% b) 4- [ (4-Metoxifenil) mino] -N-pirid-3-ilbenzamida Se obtuvo trabajando como en el ejemplo 2c, comenzando con el compuesto preparado en el ejemplo 3a. c) 4- [1- (4-Metoxifenil) -2 -oxohidrazino] -N-pirid-3 - ilbenzamida Se obtuvo trabajando como en el ejemplo Ib. Ejemplo 4 3- [1- (4-Metoxifenil) -2 -oxohidrazino] -N-pirid-3 -ilbenzamida a) 3- { [ (Trifluorometil) sulfonil] oxijbenzoato de metilo Se agregaron gota a gota 4 , 6ml (27,5mmol) de anhídrido tríflico a una solución de 3 , 8g (25mmol) de 3 -hidroxibenzoato de metilo y 5,64g (27,5mmol) de 2 , 6-di- ter-butil -4 -metilpiridina en 91ml de 1 , 2 -dicloroetano . Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, el medio de reacción se concentró al vacío. El residuo se recogió en 100ml de éter. El solvente se separó por filtración y luego se concentró para dar un aceite, que se purificó por cromatografía en columna de sílice con una mezcla de CH2Cl2/heptano (2:1) . Se obtuvieron 5 , 9g de un aceite marrón. Rendimiento: 83,1% RMN (CDC13) : 3,95 (3H, s) ; 7,40-7,60 (2H, m) ; 7,95 (1H, m) ; 8,05 (1H, m) . b) 3 -[ (4-Metoxifenil) amino] benzoato de metilo Se calentó una mezcla de 5,8g (20,4mmol) del compuesto preparado en el ejemplo 4a, 3,01g (24,5mmol) de 4-metoxianilina, 0,229g (l,02mmol) diacetato de paladio, 0,95g (l,53mmol) de BINAP racémico y 9,31g (28,56mmol) de carbonato de cesio en 41ml de tolueno durante 10 horas a 80°C/ y luego se volcó en 250ml de agua y se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S0 y luego se concentró y purificó por cromatografía en columna de sílice en CH2C12. Se obtuvieron l,79g de un sólido amarillo. Rendimiento: 34,1% P.F.= 120°C RMN (CDC13) : 3,8 (3H, s) ; 3,9 (3H, s) ; 5,6 (1H, s amplio); 6,9 (2H, m) ; 7,1 (3H, m) ; 7,25 (1H, m) ; 7,45 (1H, m) ; 7, 55 (1H, s) c) 3- [ (t-Butoxicarbonil ) (4 -metoxifenil ) amino] benzoato de metilo Se obtuvo un aceite amarillo, trabajando como en el ejemplo 2b, comenzando con el compuesto preparado en el ejemplo 4b. Rendimiento: 26,2% RMN (CDCI3) : 1,45 (9H, s) ; 3,8 (3H, s) ; 3,9 (3H, s); 6,8- 6,9 (2H, m) ; 7,05-7,15 (2H, m) ; 7,3-7,45 (2H, m) ; 7,75-7,85 (1H, m) ; 7,9 (1H, m) d) ácido 3 -[ (t -Butoxicarbonil ) (4 -metoxifenil ) amino] benzoico Se obtuvo trabajando como en el ejemplo 2c, comenzando con el compuesto preparado en el ejemplo 4c.
Rendimiento: 63,6% P.F.= 162-164°C RM (DMSO-d6) : 1,4 (9H, s); 3,75 (3H, s) ; 6,85-6,95 (2H, m) ; 7,15-7,20 (2H, m) ; 7,45 (2H, m) ; 7,70 (2H, m) ; 13,1 (1H, s amplio) e) 4-Metoxifenil {3- [ (pirid-3 -ilamino) carbonil] fenil } carbamato de t-Butilo Se obtuvo trabajando como en el ejemplo 2d, comenzando con el compuesto preparado en el ejemplo 4d y 3-aminopiridina . Aceite amarillo. Rendimiento: 49,2% RMN (DMS0-d6) : 1,4 (9H, s) ; 3,75 (3H, s) ; 6,8-7,6 (6H, m) ; 7,7 (1H, m) ; 8,1 (1H, m) ; 8,3 (1H, m) ; 8,9 (1H, s) ; 10,45 (1H, s) . f) 3- [ (4-Metoxifenil) amino] -N-pirid-3 -ilbenzamida Se obtuvo trabajando como en el ejemplo 2e, comenzando con el compuesto preparado en el ejemplo 4e. Se obtuvo un sólido de color beige. Rendimiento: 93,3% P.F.= 190-192°C. RMN (DMS0-d6) : 3,8 (3H, s) ; 6,9 (2H, d, J= 8,9Hz); 7,1 (3H, m) ; 7,25-7,5 (4H, m) ; 8,1 (1H, s) ; 8,15-8,20 (1H, m) ; 8,3 (1H, m) ; 8,9 (1H, m) ; 10,35 (1H, s) . g) 3- [1- (4 -Metoxi enil) -2 -oxohidrazino] -N-pirid-3 -ilbenzamida Se obtuvo trabajando como en el ejemplo Ib, comenzando con el compuesto preparado en el ejemplo 4f . Se obtuvo un sólido de color ocre. Rendimiento: 93,0% P.F.= 60-70°C RMN (DMSO-d6) de los 2 confórmeros : 3,8 (3H, 2s) ; 7,05- 7,8 (7H, m) ; 7,95-8,25 (3H, m) ; 8,35 (1H, m) ; 8,95 (1H, m) ; 10, 6 (1H, 2s) . Ejemplo 5 4- [1- (4-Nitrofenil) -2 -oxohidrazino] -N-pirid-3-ilbenzamida a) 4- [ (4 -Nitrofenil) amino] -N-pirid-3 -ilbenzamida Se calentó una mezcla compuesta de 0 , g (l,55mmol) de ácido 4- [ (4 -nitrofenil ) amino] benzoico (Bach F. L. Et al., J. Med. Chem. (1967), 10, 802-806), 0,395g (l,55mmol) de cloruro de bis (2-oxo-3-oxazolidinil) fosfonilo y 0,314g (3,lmmol) de trietilamina en 20ml de diglima durante media hora a 40°C, seguido del agregado de 0,29g (3,lmmol) de 3 -aminopiridina en 6ml de diglima. La mezcla se calentó durante 6 horas a 120°C con agitación, y después de la segunda y de la cuarta hora se agregaron 0,2g (0,775mmol) de cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil ) fosfonilo . Después, se volcó el medio de reacción en agua y se extrajo con una mezcla éter/acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y luego con solución saturada de NaHC03 y con agua, y luego se secó sobre Na2S04 y se concentró a sequedad. Después de purificar en una columna de sílice con una mezcla de CH2Cl2/EtOAc (1:1) , se obtuvieron 0,134g de un sólido de color anaranjado. Rendimiento: 25,8% IR (KBr) : v= 3366 (NH) ; 1695 (CO) . RM (DMSO-d6) : 7,3 (2H, d, J= 9,2Hz) ; 7,4 (3H, m) ; 8,05 (2H, d, J= 8,6Hz); 8,2 (3H, m) ; 8,35 (1H, d, J= 3,7Hz) ; 9,0 (1H, s) ; 9,7 (1H, s, intercambiable con D20) ; 10,4 (1H, s, intercambiable con D2O) b) 4- [1- (4-Nitrofenil) -2 -oxohidrazino] -N-pirid-3 -ilbenzamida Se obtuvo trabajando como en el ejemplo Ib, comenzando con el compuesto preparado en el ejemplo 5a. Se obtuvo un sólido amarillo. Rendimiento: 39,4% IR (KBr) : v= 1676 (CO) . RMN (DMSO-d6) : 7,4-7,8 (5H, m) ; 8,15-8,3 (3H, m) ; 8,35- 8,6 (3H, m) ; 9,0 (1H, s) ; 10,7 (1H, 2s amplios, intercambiables con D20) . Ejemplo 6 4- [1- (4 -Metoxifenil) -2 -oxohidrazino] -N- [2- (4 -metilpiperazin-1-il) etil] benzamida a) 4- (4 -Metoxifenilamino) benzonitrilo Se agregaron 3g (16,5mmol) de 4 -bromobenzonitrilo, 2,43ml (0,24mmol) de tri - er-butilfosfina disuelta en tolueno (lg/50ml) y 12,5ml de tolueno a una mezcla que consistía en l,85g (15mmol) de 4-metoxianilina, 0,172g (0,3mmol) de bis (dibencilidenacetona) aladio y 2,16g (22,5mmol) de ter-butóxido de sodio. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, el medio de reacción se volcó en agua enfriada con hielo y luego se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y luego se concentró al vacío para dar 3 , 5g de residuo sólido. Después de la purificación por cromatografía en columna de sílice en una mezcla hexano/diclorometano (2:3), se obtuvieron 3g de un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 89,3% IR (KBr) : v= 3386 (NH) ; 2228 (CN) . RM (CDC13) : 3,95 (3H; s) ; 6,0 (1H, s, intercambiable con D20) ; 6,9 (2H, m) ; 7,05 (2H, m) ; 7,25 (2H, m) ; 7,55 (2H, m) . Dicho compuesto también se obtuvo haciendo reaccionar l,21g (lOmmol) de 4-fluorobenzonitrilo, l,23g (lOmmol) de 4-metoxianilina y l,7g (15mmol) de ter-butóxido de potasio en 10ml de DMSO, durante 24 horas a temperatura ambiente. Después de la formación, se obtuvieron 0,88g del compuesto esperado. Rendimiento: 39% b) Ácido 4 - (4 -metoxifenilamino) benzoico Se reflujo durante 4 horas una mezcla de 3g (13,4mmol) del compuesto preparado en el ejemplo 6a, 1 , 5g (26,8mmol) de KOH y 80ml de etilenglicol . Después de enfriar, el medio de reacción se volcó en agua enfriada con hielo y se acidificó con ácido acético. El precipitado que se formó se filtró al vacío, se enjuagó con agua y se secó a 50°C para dar 2 , 9g de un sólido de color beige. Rendimiento: 89,2% P.F.= 170°C IR (KBr) : v= 3403 (NH) ; 1675 (CO) . RMN (DMS0-d6) : 3,7 (3H, s) ; 6,8-7,0 (4H, m) ; 7,1 (2H, d, J= 8,8Hz); 7,8 (2H, d, J= 8,8Hz); 8,5 (1H, s intercambiable con CF3COOD) ; 12,2 (1H, s amplio, intercambiable con CF3COOD) . cj 4- [ (4 -Metoxifenil) amino] -N- [2- (4 -metilpiperazin- 1 -il ) etil] benzamida Se agregaron 97,3mg (0,4mmol) del compuesto preparado en el ejemplo 6b a una suspensión de 400mg de trifenilfosfina sobre polímero comercial (3mmol/g) en l,lml de diclorometano, seguido del agregado de 0,048ml (0,48mmol) de tricloroacetonitrilo . Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, se filtró el medio de reacción y el filtrado se volcó sobre una suspensión de 329, 7mg de N-metilmorfolina sobre polímero comercial (3,64mmol/g) y 62,9mg (0,4mmol) de 2- (4 -me ilpiperazin- 1 - il ) etilamina en 2 , 2mi de THF. La nueva suspensión se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y luego se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar llOmg de sólido. Rendimiento: 74,6% RMN (CDCI3) : 1,8 (2H, m) ; 2,25 (3H, s) ; 2,4-2,8 (8H, m) ; 3,5 (2H, m) ; 3,8 (3H, s); 5,8 (1H, s) ; 6,8 (4H, m) ; 7,05 (2H, m) ; 7,5-7,7 (3H, m) . d) 4- [1- (4-Metoxifenil) -2-oxohidrazino] -N- [2- (4-metil-piperazin-1-il ) etil3 benzamida Se obtuvo trabajando como en el ejemplo Ib, comenzando con el compuesto preparado en el ejemplo 6c. Rendimiento: 34,8% RMN (CDCi3) : 1,6-1,8 (2H, m) ; 2,1 (3H, s); 2,3-2,7 (8H, m) ; 3,5 (2H, m) ; 3,8 (3H, 2s) ; 6,8-7,0 (4H, m) ; 7,4 (2H, d, J= 8,7Hz); 7,9 (2H, d, J= 8,7Hz); 8,3 (1H, s amplio). Tabla D Fórmula II Xa Fórmula I xb Ejemplos X R1 R2 R3 R4 T° N 33 Fenilo H H -OCH3 H 0 34 Fenilo H H -SCH3 H 0 35 Fenilo H H -CF3 H 0 36 4-N,N-d¡metilaminofenilo -OCH3 H H H 0 37 4-N,N-dimetilaminofen¡lo H H F H 0 38 4-metilt¡ofenilo H Cl H H 0 39 4-metilt¡ofenilo H H -OCF3 H 0 40 4-metiltiofen¡lo H H -F H 0 41 Fenilmetilo -OCH3 H H H 0 42 Fenilmetilo H Cl H H 0 43 Fenilmetilo H H -SCH3 H 0 44 Fenilmetilo H H -OCF3 H 0 45 Fenilmetilo H H -F H 0 46 4-trifluorometoxifenilo H H -NMe2 H 0 47 Fenilo -H Cl H H 0 48 Fenilo H H -OCF3 H 0 49 4-cianofenilo H H -CF3 H 0 50 4-fluorofenilo -OCH3 H H H 0 51 4-fluorofenilo H Cl H H 0 52 4-N,N-dimetilaminofenilo H H -CH3 H 0 53 4-trifluorometoxifenilo H H F H 0 54 N,N-dimetilamino-n-propilo H H -OCH3 H 0 55 1 -imidazolil-n-propilo H H -OCH3 H 0 56 N-metilpirrolidinilo H H -OCH3 H 0 57 N,N-diisopropiletil H H -OCH3 H 0 58 5-pirimidinilo H H -OCH3 H 0 59 4-morfolinofenilo H H -CH3 H 0 60 4-morfolinofenilo H H -F H 0 61 3-piridilmetilo -OCH3 H H H 0 62 4-N,N-dimetilaminofenilo H H -SCH3 H 0 63 Fenilmetilo H H -OCH3 H 0 64 Fenilmetilo H H -N(CH3)2 H 0 65 4-trifluorometilfenilmetilo H Cl H H 0 Ejemplos X R1 R2 R3 R4 T° N 66 4-morfolinofenilo -OCH3 H H 3-F 0 67 4-morfolinofenilo H Cl H 3-F 0 68 4-morfolinofenilo H H -OCH3 3-F 0 69 4-morfolinofenilo H H -OCF3 3-F 0 70 4-morfolinofenilo H H -CH3 3-F 0 71 4-morfolinofenilo H H F 3-F 0 72 3-piridilo -OCH3 H H 3-F 0 73 3-piridilo H Cl H 3-F 0 74 3-piridilmetilo H Cl H 3-F 0 75 3-piridilmetilo H H -OCH3 3-F 0 76 3-piridilmetilo H H -CF3 3-F 0 77 3-piridilmetilo H H -CH3 3-F 0 78 Fenilo H H -OCF3 3-F 0 79 Fenilo H H -CF3 3-F 0 80 Fenilo H H -CH3 3-F 0 81 4-N,N-dirnetilaminofenilo -OCH3 H H 3-F 0 82 4-N,N-dimetilaminofenilo H H H 3-F 0 83 4-N,N-dimetilaminofenilo H H -SCH3 3-F 0 84 4-N,N-dimetilam¡nofenilo H H -OCF3 3-F 0 85 4-N,N-dimetilaminofenilo H H -CH3 3-F 0 86 4-N,N-dimetilaminofenilo H H F 3-F 0 87 4-metiltiofenilo H H F 3-F 0 88 4-trifluorometoxifenilmetilo H H -CH3 3-F 0 89 4-trifluorometoxifenilmetilo H H F 3-F 0 90 4-morfolinofenilo H H -CF3 3-F 0 91 3-piridilo H H -OCF3 3-F 0 92 4-cianofenilo H H -CF3 3-F 0 93 4-fluorofenilo H H -OCF3 3-F 0 94 3-piridilmetilo H H -SCH3 3-F 0 95 3-piridilmetilo H H -OCF3 3-F 0 96 3-piridilmetilo H H -F 3-F 0 97 4-metiltiofenilo H H -CF3 3-F 0 98 4-trifluorometoxifenilo H H -CF3 3-F 0 Ejemplos X R1 R2 R3 R4 T° N 99 4-morfolinofenilo -OCH3 H H H 1 100 4-morfolinofenilo H Cl H H 1 101 4-morfol¡nofenilo H H -OCH3 H 1 102 4-morfolinofenilo H H -SCH3 H 1 103 4-morfolinofenilo H H -CH3 H 1 104 4-morfolinofenilo H H -F H 105 4-fluorofenilo H H -OCH3 H 1 106 4-fluorofenilo H H -F H 1 107 4-N,N-dimetilaminofenilo H H -OCF3 H 108 4-N,N-dimetilaminofenilo H H -F H 109 4-metiltiofenilo -OCH3 H H H 1 10 4-metiltiofenilo H Cl H H 1 1 1 4-metiltiofenilo H H -CH3 H 112 Fenilmetilo H Cl H H 1 13 Fenilmetilo H H -OCH3 H 1 114 Fenilmetilo H H -SCH3 H 1 15 Fenilmetilo H H -CH3 H 1 116 4-trifluorometoxifenilmetilo -OCH3 H H H 1 1 17 4-trifluorometoxifenilmetilo H Cl H H 1 18 4-trifluorometoxifenilmetilo H H -SCH3 H 1 19 4-trifluorometoxifenilmetilo H H -OCF3 H 1 120 4-t rif I uorometoxif en i I metí lo H H F H 1 121 Fenilo H H F H 122 4-fluorofenilo -OCH3 H H H 123 4-fluorofenilo H Cl H H 1 124 4-fluorofenilo H H -OCF3 H 1 125 4-fluorofenilo H H -CH3 H 1 126 4-N,N-dimetilaminofenilo H H -SCH3 H 127 4-metiltiofenilo H H -SCH3 H 1 128 Fenilmetilo -OCH3 H H H 1 129 Fenilmetilo -H . H -OCF3 H 1 130 4-trifluorometoxifenilmetilo H H -CH3 H 1 Tabla E R2 Fórmula Xa Fórmula III Xb A continuación se- detallan los datos de caracterización espectral de algunos de los compuestos de la invención. Ejemplo 7a (DMSO-d6): 3,75 (3H, s) ; 6,95 (4H, d, J= 8,5Hz); 7,15 (2H, m) ; 7,4 (1H, d, J= 7,7Hz); 7,55 (1H, m) ; 7,8 (2H, m) ; 8,0 (1H, d, J= 8,1Hz); 8,25 (1H, s) ; 8,45 (1H, s) ; 10,2 (1H, s) .
Ejemplo 8a (DMSO-de) : 3,75 (3H, s); 6,95 (4H, 2d, J= 2,3Hz y 9,1Hz); 7,15 (2H, d, J= 8,7Hz); 7,65 (1H, t, J= 8,3Hz); 7,85 (2H, d, J= 9Hz); 7,9 (1H, ra); 8,2 (1H, m) ; 8,45 (1H, s); 8,8 (1H, s); 10, 35 (1H, s) . Ejemplo 7b 2 confórmeros (DMS0-d5)= 3,8 (3H, 2s) ; 7,05-7,7 (8H, m) ; 8,0-8,35 (4H, m) ; 10,65 (1H, 2s) . Ejemplo 8b 2 confórmeros (DMS0-d6)= 3,85 (3H, 2s); 6,8-8,25 (11H, m) ; 8,8 (1H, m) ; 10, 8 (1H, 2s) . Tabla F R2 Fórmula II Xa Fórmula I Xb Ejemplo x R1 R¿ R3 R4 136 3-piridilo H H -OCH3 137 3-piridilo H H -CN 138 3-piridilmetilo H H -OCH3 Ejemplo 139 Ejemplo 139a: Pro Ejemplo 139b: Pro emplo 140 Pro Ejemplo 140a Pro= H (DMSO-d6)= 3,73 (3H, s); 6,55 (1H, dd, J= 2,3 y 13,6Hz); 6,60 (1H, dd, J= 2,2 y 8,7Hz); 6,93 (2H, m) ; 7,10 (2H, m) ; 7,27 (1H, m) ; 7,44 (1H, m) ; 7,55 (1H, t, J= 8,7Hz); 8,20 (1H, m) ; 8,30 (1H, d, J= 2,3Hz); 8,81 (1H, s amplio); 10,52 (1H, s , amplio) . Ejemplo 140b Pro= NO (DMSO-d6)= 3,80 (3H, 2s) ; 7,0-7,6 (8H, m) ; 7,85-8, 05 (1H, m) ; 8, 20-8, 40 (2H, m) ; 10,98 (1H, s amplio) . Ejemplo 141 Pro Ejemplo 141a Pro= H (DMS0-d6)= 2,44 (3H, s); 7,08 (2H, d, J= 8,7Hz); 7,15 (2H, d, J= 8,6Hz); 7,26 (2H, d, J= 8,6Hz); 7,35 (1H, m) ; 7,88 (2H, d, J= 8,7Hz); 8,17 (1H, m) 8,26 (1H, m) ; 8,68 (1H, s) 8,90 (1H, d, J= 1,8Hz); 10,14 (1H, s) . Ejemplo 141 b Pro= NO (DMSO-ds)= 2,45 (3H, s) ; 7, 05-7,20 (2H, m) ; 7,30-8,10 (10H, m) ; 10,35 (1H, 2s ensanchados) . Ejemplo 142 LC- S (ES+) : 494,2 (M+H) (ES-) : 492, 2 (M-H) (DMSO-d6)= 2,53 (3H, s) ; 2,95 (4H, m) ; 7,10-7,60 (7H, m) ; 7,90-8,15 (3H, m) ; 8,35 (1H, m) ; 10,59 (1H, s amplio) . A continuación, las tablas G a R muestran los datos de caracterización de los compuestos de los ejemplos que se ilustran más adelante. Tabla G Tabla H Ejemplo No. 'H-RMN LC-MS 7b 2 confórmeros (DMSO-d6)= 3,8 (3H, 2s); 7,05-7,7 (8H, m); 8,0- 8,35 (4H, m); 10,65 (1 H, 2s) 8b 2 confórmeros (DMSO-d6)= 3,85 (3H, 2s); 6,8-8,25 (11 H, m); 8,8 (1 H, m); 10,8 (1 H, 2s) 9b (DMSO-d6)= 4,55 (2H, m); 7,05-7,65 (7H, m), 7,80-8,10 (3H, m); 8,45-8,65 (2H, m); 9,25 (1 H, 2t, J= 5,75Hz) 10b (DMSO-d6)= 2,5 (3H, s)¡ 4,52 (2H, m); 7,1 1 (1 H, d, J= 8,5Hz); 7,20-8,1 (9H, m); 8,40-8,65 (2H, m); 9,25 (1 H, 2t, J= 5,6Hz) 11 b (DSMO-d6)= 2,2 (3H, s); 7,0-7,6 (6H, m); 7,7-7,25 (5H, m); 8,0-8,15 (2H, m); 10,35 (1 H, 2s ensanchados) 12b (DMSO-d6)= 2,35 (3H, 2s); 4,5 (2H, m); 7,05 (1 H, d, J= 8,2Hz); 7,2-7,5 (9H, m); 7,65-8,1 (3H, m); 9,15 (1 H, 2t, J= 6Hz) 13b (DMSO-d6)= 3,26 (3H, s); 7,16-8,48 (12H, m); 10,43-10,81 Í1 H. 2s ensanchados) 14b (D SO-d5)= 3,82 (3H, 2s); 6,85-8,55 (12H, m); 10,72-11 ,08 (1 H, 2s ensanchados) 5b (DMSO-d6)= 3,82 (3H, 2s); 6,89-8,63 (12H, m); 10,52-10,87 (1 H, 2s ensanchados) 16b (DMSO-d6)= 0,97 (12H, m); 2,97 (2H, m); 3,29-4,19 (7H, m); 7,05-8,70 (8H, m) 17b (DMSO-d6)= 1 ,20-1 ,92 (6H, m); 2,65 (4H, m); 2,86 (1 H, m); 3,12 (3H, s); 3,91 (1 H, m); 7,10-8,23 (8H, m) 18b (DMSO-d6)= 1 ,96 (2H, m); 3,25 (2H, m + 3H, s); 4,03 (2H, m); 6,76-8,27 (1 1 H, m); 8,52-8,82 (1 H, m dividido, ensanchado) 19b (DMSO-d6)= 0,96-2,37 (13H, m); 2,93 (1 H, m); 3,25 (3H, s); 7,1 1-8,34 (8H, m); 8,52-8,81 (1 H, 2m ensanchados) 20b (DMSO-d6)= 0,94-2,45 (17 H, m); 3,25 (3H, s); 7,14-8,26 (8H, m); 8,52-8,76 (1 H, 2m ensanchados) 21 b (DMSO-d6)= 3,82 (3H, 2s); 4,08 (2H, m); 6,18-8,19 (15H, m); 8,68-9,09 (1 H, 2m ensanchados) Ejemplo No. 1H-RMN LC-MS 22b (DMSO-d6)= 3,25 (3H, s); 4,51 (2H, m); 7,09-8,65 (12H, m); 9,06-9,43 (1 H, 2m ensanchados) 23b (DMSO-d6)= 0,28-3,89 (15 H, m); 6,56-7,16 (8H, m) - 24b (DMSO-d6)= 0,64-3,68 (1 1 H, m); 6,75-8,33 (12H, m); 10,00- 10,68 (1 H, 2s ensanchados) 25b (DSMO-d6)= 1 ,12-3,89 (8H, m); 6,75-8,49 (12H, m); 10,05- 10,85 (1 H, 2s ensanchados) 26b (DMSO-d6)= 1 ,11-3,92 (1 1 H, m); 6,71-8,22 (12H, m); 9,97- 10,31 (1 H, 2s ensanchados) 27b (DMSO-d6)= 1 ,05-3,93 (8H, m); 6,87-8,58 (12H, m); 10,16- 10,86 (1 H, 2s ensanchados) 28b (DMSO-d6)= 7,02-8,52 (12H, m); 10,43-10,75 (1 H, 2s ensanchados) 29b (DMSO-d6)= 4,51 (2H, m); 6,91-8,68 (12H, m); 9,05-9,38 (1 H, 2m ensanchados) 30b (DMSO-d6)= 3,81 (3H; 2e) 4 19 (2H, mjr 8S ,65Tt2R;Trifr 9,19 (1 H, 2m ensanchados) 31 b (DMSO-d6)= 2,12-2,95 (3H, 2s); 4,49 (2H, m); 6,90-8,69 (12H, m); 8,86-9,33 (1 H, 2m ensanchados) 32b (DMSO-d6)= 4,51 (2H, m); 6,95-8,73 (12H, m); 8,99-9,36 (1 H, 2m ensanchados) 33b (DMSO-d6)= 3,82 (3H, 2s); 6,66-8,44 ( 3 H, m); 10,06-10,47 (1 H, 2s ensanchados) 34b (DMSO-d6)= 2,44 (3H, 2s); 6,81 -8,31 (13H, m); 10,31 (1 H, 2s ensanchados) 35b (DMSO-d6)= 6,86-8,45 (13H, m); 10,18-10,55 (1 H, 2s ensanchados) 36b (DMSO-d6)= 2,70-2,89 (6H, s); 3,80 (3H, 2s); 6,36-8,58 (12H, m); 9,89-10,62 (1 H, 2s divididos, ensanchados) 37b (DMSO-d6)= 2,70-2,89 (6H, s); 6,51 -8,69 (12H, m); 9,58-10,58 (1 H, 2s divididos, ensanchados) 38b (DMSO-d6)= 2,23-2,88 (3H, 2s); 6,90-8,27 (12H, m); 10,20- 10,53 (1 H, 2s ensanchados) Ejemplo No. 'H-RMN LC-MS 39b (DMSO-d6)= 2,21-2,79 (3H, 2s); 6,90-8,29 (12H, m); 10,18- 1 ,57 (1 H, 2s ensanchados) 40b (DMSO-d6)= 2,18-2,82 (3H, 2s); 6,95-8,31 (12H, m); 10,20- 10,45 (1 H, 2s ensanchados) 41 b (DMSO-d6)= 3,68 (3H, 2s); 4:49 (2H, m); 6,76-8,32 (13H, m); 9,09 (1 H, m muy ensanchado) 42b (DSMO-d6)= 4,49 (2H, m); 6,79-8,35 (13H, m); 9,00-9,27 (1 H, 2m ensanchados) 43b (DMSO-d6)= 2,32-2,69 (3H, 2s); 4,48 (2H, m); 7,02-8,25 (13H, m); 8,76-9,22 (1 H, 2m ensanchados) 44b (DMSO-d6)= 4,49 (2H, m); 6,89-8,22 (13H, m); 8,96-9,33 (1 H, 2m ensanchados) 45b (DMSO-d6)= 4,49 (2H, m); 7,01-8,31 (13H, m); 8,91-9,40 (1 H, 2m ensanchados) 46b (DMSO-d6)= 2,11-3,68 (6H, s); 4,42-4,52 (2H, 2m); 6,55-7,88 - (12H, m); 8,54-8,88 (1?, 2m ensanchados) 47b (DMSO-d5)= 6,71-8,26 (13H, m); 10,11 -10,52 (1 H, 2s ensanchados) 48b (DMSO-d6)= 6,86-8,40 (13H, m); 10,08-10,63 (1 H, 2s ensanchados) 49b (DMSO-d6)= 7,01-8,34 (12H, m); 10,49-1 1 ,03 (1 H, 2s ensanchados) 50b (DMSO-d6)= 3,85 (3H, 2s); 6,79-8,32 (12H, m); 9,99-10,56 (1 H, 2s ensanchados) 51 b (DMSO-d6)= 6,93-8,36 (12H, m); 10,20-10,60 (1 H, 2s ensanchados) 52b (DMSO-d6)= 2,21-3,28 (9H, m); 6,78-8,64 (12H, m); 10,25- 10,70 (1 H, 2s ensanchados) 53b (DMSO-d6)= 4,51 (2H, m); 6,99-8,33 (12H, m); 8,99-9,46 (1 H, 2m ensanchados) 54b (DMSO-d6)= 0,97-3,10 (12H, m); 3,82 (3H, 2s); 6,84-8,17 (8H, m); 8,47-8,86 (1 H, 2m ensanchados) Ejemplo No. 1H-RMN LC-MS 55b (DMSO-d6)= 1 ,70-3,30 (4H, m); 3,71-4,70 (3H, 2s + 2H, m); 6,71 -8,21 (11 H, m); 8,46-8,78 (1 H, 2m ensanchados) 56b (DSMO-d6)= 1 ,31-2,96 (14H, m); 3,81 (31-1, 2s); 6,93-8,27 (8H, m); 8,47-8,87 (1 H, 2m ensanchados) 57b (DMSO-d6)= 0,88-1 ,31 (12H, m); 2,60-3,90 (6H, m); 3,81 (3H, 2s); 6,86-8,13 (8H, m); 8,59 (1 H, 2m ensanchados) 58b (DMSO-d6)= 3,82 (3H, 2s); 6,97-9,33 (11 H, m); 10,71 (1 H, 2s ensanchados) 59b (DMSO-d6)= 2,11 -3,90 (1 1 H, m); 6,57-8,70 (12H, m); 9,94- 10,30 (1 H, 2s ensanchados) 60b (DMSO-d6)= 2,66-3,20 (4H, m); 3,53-3,92 (4H, m); 6,72-8,79 (12H, m); 10,04-10,73 (1 H, 2s ensanchados) 61b (DMSO-d6)= 3,68 (3H, 2s); 4,49 (2H, m); 6,73-8,64 (12H, m); 9,16 (1 H, 2m ensanchados) 62b (DMSO-d6)= 2,09-2,91 (6H, m); 3,40 (3H, s); 6,84-8,87 (12H, m) 63b (DMSO-d6)= 3,81 (3H, 2s); 4,48 (2H, m); 6,59-8,19 (13H, m); 8,73-9,31 (1 H, 2m ensanchados) 64b (DMSO-d6)= 2,11-3,06 (6H, 2s); 4,48 (2H, m); 6,62-8,34 (13H, m); 8,92-9,40 (1 H, 2m ensanchados) 65b (DMSO-d6)= 4,50 (2H, 65b m); 6,61 -8,29 (12H, m); 8,95-9,39 (1 H, 2m ensanchados) Tabla I Tabla J Ejemplo No. 'H-RMN LC-MS 66b (DMSO-d6)= 0,87-3,99 (8H, m + 3H, 2s); 6,48-8,19 (11 H, m); 10,01-10,82 (1H, 2s divididos, ensanchados) 67b (DMSO-d6)= 2,0-3,14 (4H, m); 3,61-3,87 (4H, m); 6,51-8,09 (11H, m); 9,69-10,43 (1H, 2s ensanchados) 68b (DMSO-d6)= 1,19-4,09 (11H, m); 6,42-8,54 (11H, m) - 69b (DMSO-d6)= 0,90-3,89 (8H, m); 6,67-8,03 (11H, m); 10,27 (1H, 2s ensanchados) 70b (DMSO-d6)= 0,87-3,84 (8H, m + 3H, 2s); 6,55-8,00 (11H, m); 10,08-10,39 (1H, 2s ensanchados) 71b (DMSO-d6)= 0,91-3,85 (8H, m); 6,58-7,96 (11H, m); 9,94- 10,40 (1H, 2s divididos, ensanchados) 72b (DMSO-d6)= 3,70 (3H, 2s); 6,83-8,62 (11H, m); 10,13-10,88 (1H, 2s ensanchados) 73b (DMSO-d6)= 6,50-8,51 (11H, m); 10,15-10,91 (1H, 2s divididos, ensanchados) 74b (DMSO-d6)= 4,51 (2H, m); 6,68-8,65 (11H, m) - 75b (DMSO-d6)= 3,90 (3H, 2s); 4,49 (2H, m); 6,60-8,80 (11H, m) - Ejemplo No. 1H-RMN LC-MS 76b (DMSO-d6)= 4,50 (2H, m); 6,82-8,75 (11H, m); 8,85-9,30 (1H, 2s divididos, ensanchados) 77b (DMSO-d6)= 2,36 (3H, 2s); 4,49 (2H, m); 6,86-8,63 (11H, m); 9,11 ( H, 2s ensanchados) 78b (DMSO-d6)= 6,70-8,02 (12H, m); 10,35-10,66 (1H, 2s ensanchados) 79b (D SO-d6)= 6,89-8,27 (12H, m); 10,37-10,69 (1H, 2s ensanchados) 80b (DMSO-d6)= 2,33 (3H, 2s); 6,75-8,02 (12H, m); 9,97-10,64 (1H, 2s ensanchados) 81b (DMSO-d6)= 2,0-3,99 (9H, m); 6,46-8,14 (11H, m); 9,87- 10,81 (1H, 2s divididos, ensanchados) 82b (DMSO-d6)= 2,27-3,92 (6H, m); 6,64-8,08 (11H, m); 9,95- 10,44 (1H, 2s divididos, ensanchados) 83b (DMSO-d6)= 2,78 (3H, 2s); 2,85-3,93 (6H, m); 6,56-8,11 (11H, m); 9,95-10,87 (1H, 2s divididos, ensanchados) 84b (DMSO-d6)= 2,56-3,60 (6H, m); 7,04-8,01 (11H, m); 9,93- 10,76 (1H, 2s divididos, ensanchados) 85b (DMSO-d6)= 2,19-3,78 (9H, m); 6,40-8,04 (11H, m); 9,88- 10,79 (1H, 2s divididos, ensanchados) 86b (DMSO-d6)= 2,72-3,92 (6H, m); 6,98-8,02 (11H, m); 10,29- 10,890 H, 2s divididos, ensanchados) 87b (DMSO-d6)= 2,24-3,78 (3H, 2s); 7,04-8,16 (11H, m); 9,89- 10,75 (1H, 2s divididos, ensanchados) 88b (DMSO-d6)= 2,25-3,62 (3H, 2s); 4,48 (2H, m); 6,66-8,15 (11H, m); 8,64-9,33 (1H, m) 89b (DMSO-d6)= 4,46 (2H, m); 6,26-8,05 (11H, m); 8,12-8,75 (1H, m ensanchado) 90b (DMSO-d6)= 1,10-4,30 (8H, m); 6,83-8,04 (11H, m); 9,12- 10,24 (1H, 2m ensanchados) 91 b (DMSO-d6)= 7,06-8,62 (11H, m); 10,49-10,89 (1H, 2s divididos, ensanchados) Ejemplo No. H-RMN LC-MS 92b (DMSO-d6)= 6,73-8,40 (11H, m); 10,78-11 ,22 (1 H, 2s ensanchados) 93b (DMSO-d6)= 6,71 -8,27 (11 H, m); 9,82-10,81 (1 H, 2s divididos, ensanchados) 94b (DMSO-d6)= 2,52 (3H, 2s); 4,47 (2H, m); 6,82-8,61 (1 1 H, m); 8,88-9,32 (1 H, m ensanchado) 95b (DMSO-d6)= 4,48 (2H, m); 7,00-8,61 (1 1 H, m); 8,70-9,23 (1 H, m dividido, ensanchado) 96b (DMSO-d6)= 4,48 (2H, m); 6,81-8,58 (11 H, m) - 97b (DMSO-d6)= 1 ,44-3,95 (3H, 2s); 6,76-8,22 (11 H, m); 10,33- 10,73 (1 H, 2s ensanchados) 98b (DMSO-d6)= 4,48 (2H, m); 6,66-8,26 (1 1H, m); 8,80-9,28 (1 H, 2m ensanchados) Tabla K Ejemplo No. 1H-RMN LC-MS 99a - (ES+)= 418,4 (M+H) 100a - (ES+)= 422,2 (M+H) 101a - (ES+)= 418,4 (M+H) 102a - (ES+)= 434,3 (M+H) 103a - (ES+)= 402,4 (M+H) 104a - (ES+)= 406,4 (M+H) 105a (ES+)= 351 ,3 (M+H) (ES-)= 349,3 (M-H) 395,3 (aducto de M+HCOO-) 106a (ES+)= 339,3 (M+H) (ES-)= 337,3 (M-H) 383,3 (aducto de M+HCOO-) 107a - (ES+)= 430,3 (M+H) 108a - (ES+)= 364,3 (M+H) 109a - (ES+)= 379,3 (M+H) 110a - (ES+)= 383,3 (M+H) Ejemplo No. 1H-RMN LC-MS 111 a - (ES+)= 363,3 (M+H) 112a - (ES+)= 351 , 3 (M+H) 113a - (ES+)= 347,4 (M+H) 114a - (ES+)= 363,3 (M+H) 115a - (ES+)= 331 ,4 (M+H) 116a - (ES+)= 431 ,4 (M+H) 117a (ES+)= 435,3/437,3 (M+H con un átomo de cloro) (ES-)= 433,3/435,3 (M-H con un átomo de cloro) 118a - (ES+)= 447,3 (M+H) 119a - (ES+)= 485,3 (M+H) 120a (ES+)= 419,3 (M+H) (ES-)= 463,4 (aducto de M+HCOO-) 121a (ES+)= 321 ,3 (M+H) (ES-)= 319,3 (M-H) 365,3 (aducto de M+HCOO-) 122a (ES+)= 351 ,3 (M+H) (ES-)= 349,3 (M-H) 395,3 (aducto de M+HCOO-) 123a (ES+)= 355,3/357,3 (M+H con un átomo de cloro) (ES-)= 353,3/355,3 (M-H con un átomo de cloro) 399,3/401 ,3 (M-HCOO- aducto con un átomo de cloro) 124a (ES+)= 405,3 (M+H) (ES-)= 403,3 (M-H) 449,3 (aducto de M+HCOO-) 125a (ES+)= 335,3 (M+H) (ES-)= 333,3 (M-H) 379,3 (aducto de M+HCOO-) 126a - (ES+)= 392,3 (M+H) Ejemplo No. 1H-RMN LC-MS 127a - (ES+)= 395,3 (M+H) 128a - (ES+)= 347,3 (M+H) 129a - (ES+)= 401 ,3 (M+H) 130a - (ES+)= 415,4 (M+H) Tabla L Ejemplo No. 1H-RMN LC-MS 1 11 b (DMSO-d6)= 2,0-4,27 (8H, m); 6,94-7,93 (12H, m); 10,03- 10,65 (1 H, 2s divididos, ensanchados) 1 12b (DMSO-d6)= 3,57 (2H, 2s); 3,98-4,46 (2H, 2s); 6,69 7,93 (13H, m) 113b (DMSO-de)= 3,48-3,86 (3H, 2s, +2H, 2s); 4,27 (2H, 2s); 6,98- 7,97 (13H, m); 8,42-9,26 (1 H, 2s divididos, ensanchados) 1 14b (DMSO-d6)= 2,0-3,63 (3H, 2s + 2H, 2s); 4,27 (2H, 2s); 6,93- 8,29 (13H, m); 8,40 9,46 (1 H, 2s divididos, ensanchados) 1 15b (DMSO-d6)= 2,0-3,76 (2H, 2s + 3H, 2s); 4,26 (2H, 2s); 6,82- 7,97 03H, m) 1 16b (DMSO-d6)= 3,41-4,19 (3H, 2s + 2H, 2s); 4,28 (2H, 2s); 6,69- 7,92 (12H, m) 117b (DMSO-d6)= 3,64-4,40 (2H, 2s); 4,29 (2H, 2s); 6,88-8,00 (12H, m); 8,68 (1 H, 2s divididos, ensanchados) 118b (DMSO-d6)= 2,02-4, 18 (2H, 2s + 3H, 2s); 4,29 (2H, m); 6,80- 8,19 (12H, m); 8,63 (1 H, 2s divididos, ensanchados) 119b (DMSO-d6)= 3,57 (2H, 2s); 4,29 (2H, m); 6,92-7,96 (12H, m); 8,68 (1 H, 2s divididos, ensanchados) 120b (DMSO-d6)= 3,55 (2H, 2s); 4,29 (2H, m); 6,83-7,91 (12H, m); 8,63 (1 H, m) 121b (DMSO-d6)= 3,52-3,82 (2H, 2s); 6,87-7,74 (13H, m); 10,15 (1 H, 2s divididos, ensanchados) 122b (DMSO-d6)= 3,56-4,20 (2H, 2s + 3H, 2s); 6,92 7,83 (12H, m); 10,21 (1 H, 2s divididos, ensanchados) 123b (DMSO-d6)= 3,56-4,21 (2H, 2s); 6,93-7,76 (12H, m); 10,23 (1 H, 2s divididos, ensanchados) 124b (DMSO-d6)= 3,57-4,27 (2H, 2s); 6,84-8,20 (12H, m); 10,23 (1 H, 2s divididos, ensanchados) 125b (DMSO-d6)= 3,56-4,23 (2H, 2s); 6,91-7,90 (12H, m); 10,22 (1H, 2s ensanchados) 126b (DMSO-d6)= 2,00-3,92 (11 H, m); 6,86-7,92 (12H, m); 10,39 (1 H, 2s divididos, ensanchados) Ejemplo No. 'H-RMN LC-MS 127b (D SO-d6)= 2,0-4,30 (8H, m); 6,87-7,91 (12H, m); 10,07- 10,56 (1 H, 2s divididos, ensanchados) 128b (DMSO-d6)= 3,46-3,85 (2H, 2s + 3H, 2s); 4,26 (2H, m); 6,78- 7,93 (13 H, m); 8,58 (1 H, m ensanchado) 129b (DMSO-d6)= 3,43-3,60 (2H, 2s); 4,27 (2H, m); 6,96-7,84 (13H, m); 8,59 (1 H, m ensanchado) 130b (DMSO-d6)= 2,1 1-2,42 (3H, 2s); 3,40-3,63 (2H, 2s divididos); 4,28 (2H, m); 6,76 8,27 (12H, m); 8,59 (1 H, m ensanchado) Tabla M Tabla N Tabla O Tabla P Tabla Q Tabla S Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula caracterizado porque cada uno de los anillos fenilo que se representan está sustituido opcionalmente una o más veces; n representa un entero que se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5; W representa -CO- o -S02-; Z representa H; alquilo; arilo; o arilalquilo; R1 representa cualquier grupo orgánico monovalente; y las sales de los mismos que son aceptables para uso farmacéutico . 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 con la fórmula I, caracterizado porque R1 representa -A-Cy donde A representa una unión, alquileno o alquenileno; y Cy representa arilo, opcionalmente sustituido por uno o más radicales St; heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o más radicales St; o un heterociclo saturado y/o insaturado, opcionalmente sustituido por uno o más radicales St; o como alternativa R1 representa -A-NRaRb, donde A tiene los valores definidos anteriormente; Ra representa H o alquilo; y Rb representa alquilo; St se selecciona entre nitro; un átomo de halógeno; ciano; alquiltio opcionalmente halogenado; alquilamino; dialquilamino; alquilo opcionalmente halogenado; alcoxi opcionalmente halogenado; un heterociclo saturado y/o insaturado, opcionalmente sustituido por alquilo o alcoxi. 3. Un compuesto de la fórmula la: caracterizado porque representa -C0- o SO2-; n representa un entero que se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5; i representa un entero que se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5; R, que pueden ser idénticos o diferentes, representan alcoxi opcionalmente halogenado; alquiltio opcionalmente halogenado; alquilo opcionalmente halogenado; alquilsulfonilo opcionalmente halogenado; halógeno; dialquilamino; ciano; alquilamino; o nitro; Z representa H; alquilo; arilo; o arilalquilo; T representa H o un átomo de halógeno; o un grupo alquilo; un grupo alcoxi; un grupo alquiltio; un grupo alquilamino; o un grupo dialquilamino; j representa un entero que se selecciona entre 0, 1, 2, 3 Y 4; R1 tiene los valores definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2; y las sales de los mismos que son aceptables para uso farmacéutico. . 4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R1 representa fenilo opcionalmente sustituido; -(CH2)r-Ph°, donde Ph° está opcionalmente sustituido y r representa un entero que se selecciona entre 1, 2 y 3, preferiblemente 1; -B-fenilo, donde B representa un alquenileno de C2-C5; -(CH2)t-Het, donde t es un entero que se selecciona entre 0, 1, 2 y 3; y Het representa un heterociclo aromático saturado y/o insaturado opcionalmente sustituido, preferiblemente monocíclico, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o Het representa quinuclidina; - (CH2) s- RaRb, donde s es un entero que se selecciona entre 0, l y 2 y Ra y Rb, que pueden ser idénticos o diferentes, son alquilo. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4 , caracterizado porque R1 representa -(CH2)t-Het donde Het es un radical que se selecciona entre piridilo; imidazolilo; piperidilo; piperazinilo ; y pirimidilo, donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido. 6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque Z representa H. 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque W representa S02; R1 representa -(CH2)t-Het, donde t representa un entero que se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4 y Het representa un heterociclo aromático, que preferiblemente es monocíclico, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque Het representa piridilo y t es 0 ó 1. 9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones entre 1 y 6, caracterizado porque W es -CO-; y R1 representa -(CH2)t-Het donde t es un entero que se selecciona entre 0 , 1 , 2 y 3 ; y Het representa un heterociclo aromático, que preferiblemente es monocíclico, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque Het es piridilo y t es 0 ó 1. 11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el grupo - (CH2) n-W-N (Z) -R1 está en una posición meta o en la posición para con respecto al grupo -N-N=0. 12. Un proceso para preparar compuestos de fórmula I, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula II: caracterizado porque R, T, i, j, n, W, Z y R1 tienen los valores de conformidad con la reivindicación 3; con un agente nitrosante, como por ejemplo un nitrito de metal alcalino, en medio acidico. 13. Un compuesto de la fórmula III: caracterizado porque i, j, R, Z y T tienen los valores definidos en la reivindicación 1; R1 representa fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más radicales St; -(CH2)rPh°, donde Ph° está opcionalmente sustituido por uno o más radicales St y r representa un entero que se selecciona entre 1, 2 y 3, o como alternativa R1 representa - (CH2) t-Het, donde Het es un radical que se selecciona entre piridilo; imidazolilo; piperidilo; piperazinilo; y pirimidilo, donde dicho radical está opcionalmente sustituido por uno o más radicales St y t se selecciona entre un entero 0, 1, 2 y 3; excluyendo los siguientes compuestos definidos por la fórmula III donde: a) R en posición 2 = R en posición 4 = O2; i= 2; j= 0; Z= H; y R1= 2-piridilo; o b) R en posición 2 = R en posición 4 = N02; i= 2; j= 0; Z= H; y R1 representa 2,6 dimetil-4-pirimidilo, o 4,6-di metil-2-pirimidilo; c) R1 representa fenilo; Z= H; i= 0,1; j= 0; y R representa dietilamino; d) R1 representa 2 , 4-dinitrofenilo; i= 2; R en posición 2 = R en posición 4 = N02; j= 0; Z= H; e) R1 representa 2 , 4 , 6-triisopropilfenilo; Z= H; i= 1; j= 0; R= di (n-hexil) amino; f) R en posición 2 = R en posición 6 = R en posición 4 = N02; i= 3; j= 0; Z= H; R1= 2, 6-dimetoxi-4-pirimidilo. 14. Un compuesto de fórmula III III caracterizado porque: W representa -CO- o -S02-; R, Z, T, I y j tienen los valores definidos en la reivindicación 3 ; R1 representa fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más radicales St; -(CH2)rPh0, donde Ph° está opcionalmente sustituido por uno o más radicales St, donde St tiene los valores definidos en la reivindicación 2, y r representa un entero que se selecciona entre 1, 2 y 3; o R1 representa - (CH2) t~Het , donde Het es un radical que se selecciona entre piridilo; imidazolilo; piperidilo; piperazinilo ; y pirimidilo, donde dicho radical está opcionalmente sustituido por uno o más radicales St y t se selecciona entre los enteros 0, 1, 2 y 3. 16. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende por lo menos un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en combinación con uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico. 17. Una composición f rmacéutica, caracterizada porque comprende por lo menos un compuesto de fórmula III ó IV de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, respectivamente, en combinación con uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico. 18. El uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones entre 1 y 11 para la preparación de un medicamento que se puede usar en el tratamiento de patologías que se caracterizan por una condición de estrés oxidativo y falta de disponibilidad de monóxido de nitrógeno endotélico. 19. El uso de un compuesto de fórmula III ó IV de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, respectivamente, en combinación con uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico para la preparación de un medicamento antioxidante que se puede usar como neutralizador de- -rad-i-eal-es—l-rbres ~ 20. El uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o de un compuesto de fórmula II según se definió en la reivindicación 12, para la preparación de un medicamento que se puede usar en el tratamiento del síndrome metabólico de resistencia a la insulina .
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