MXPA04008450A - Uso de epotilonas en el tratamiento de enfermedades del cerebro asociadas con procesos proliferativos. - Google Patents
Uso de epotilonas en el tratamiento de enfermedades del cerebro asociadas con procesos proliferativos.Info
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Abstract
Esta invencion proporciona el uso de una Epotilona, la cual muestra un coeficiente de distribucion promedio entre el plasma y el cerebro de 0.3 a 1.5 en el ensayo de inyeccion de bolo intravenoso en raton, para la preparacion de un medicamento en el tratamiento de una enfermedad del cerebro asociada con procesos proliferativos.
Description
Una clase importante de enfermedades del cerebro que son difíciles de tratar con medicamentos por la razón citada anteriormente son enfermedades asociadas con procesos proliferativos, tumores cerebrales, esclerosis múltiple, o enfermedad de Alzheimer. Varios estudios con respecto a esas
enfermedades, especialmente el cáncer, han proporcionado ideas sobre la eficiencia de fármacos dirigidos al cerebro (W. Shapiro, J. Shapiro, Sémin. Oncol. 1986, 13, 56-69; M. Donelli et al., Cáncer Chemother. Pharmacol. 1992, 30, 251-260). De manera empírica, un fármaco alcanza concentraciones superiores en el cerebro cuando su masa molecular es más baja y su lipofilicidad es más alta (C. Unger et al., Klin. Wochenschr. 1985, 63, 565-571) . No obstante, en años recientes se ha encontrado que, para al menos algunos compuestos (M. Fromm, Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2000, 38, 69-74) existen mecanismos de exclusión activa dentro de la BCS, de modo que la absorción del fármaco por el tejido cerebral no puede ser calculada simplemente a partir de datos físicos o químicos sino que tiene que ser determinada experimentalmente . Han sido desarrollados algunos métodos experimentales para superar las restricciones de la absorción de fármaco por el tejido cerebral causada por la BCS; por ejemplo, la aplicación intratecal directa del fármaco; uso de vehículos solubles en lípidos, o perturbación de la BCS por la aplicación de altas dosis de manitol u otros compuestos (E. Galanis et al., Curr. Opin. Neurol. 2000, 13, 619-625; H. Lahrmann et al., J Neurol. Neurochir. Psychiatr. 2001, 2, 16-20) . Esos métodos sin embargo, están asociados con desventajas y/o efectos laterales indeseables no
considerables. Puede considerarse que la mayoría de ellos están en una etapa experimental, es decir, que no pueden ser considerados como terapias estándar. Como resultado del trabajo anterior puede establecerse que la mayoría de los agentes citostáticos (la cual es la clase más importante de fármacos para el tratamiento de enfermedades asociadas con procesos proliferativos) no alcanzan la misma concentración en el licor cerebral que en el plasma sanguíneo cuando se aplican sistémicamente . Por ejemplo, finalmente se ha encontrado que pueden alcanzarse concentraciones en licor máximas de 20-30% cuando se usan nitrosoureas, las cuales se consideran son los mejores agentes citostáticos tipo penetrante de la BSC (Therapiekonzepte Onkologie; Seeberger, S, Schütte, J. (Eds 3ra edición, Springer, Berlín 1998). Las nitrosoureas y una combinación de nitrosoureas con procarbacina y vincristina (terapia PCV) son consideradas agentes quimioterapéuticos estándar para el tratamiento del cáncer cerebral (H. Lahrmann et al., J. Neurol. Neurochir. Psychiatr. 2001, 2, 16-20; E. Galanis et al., Curr. Opin . Neurol. 2000, 13, 619-625). Los agentes citostáticos pueden ser distinguidos de acuerdo al mecanismo de su actividad farmacológica. Las clases más importantes de compuestos citostáticos son los antimetabolitos (por ejemplo fluorouracilo, citarabina,
mercaptopurina) , agentes antimitóticos (por ejemplo colchicina, paclitaxel, podofilotoxina, alcaloides de Vinca), agentes alquilantes (por ejemplo cisplatina, nitrosoureas, mostazas nitrogenadas), antibióticos (por ejemplo bleomicina) , y agentes con respecto de los cuales el mecanismo y su aplicación terapéutica no se conoce (por ejemplo asparaginasa) . Aunque se ha encontrado que los agentes alquilantes son útiles para el tratamiento del cáncer, es una enorme desventaja de esos compuestos que su mecanismo farmacológico conlleva un fuerte potencial carcinogénico implícito. Los compuestos nitrosos particulares (nitrosoureas y nitrosoaminas ) , los cuales fueron discutidos anteriormente como fármacos eficientes para el tratamiento del cerebro, muestran esos efectos: 57 de 60 nitrosoureas (95%) probadas sobre actividad carcinogénica fueron activas (CD Rómpp Chemie Lexikon - Versión 1.0, Stuttgart/New York: Georg Thieme Verlag 1995) . De este modo sería deseable proporcionar compuestos para el tratamiento eficiente de enfermedades del cerebro asociadas con procesos proliferativos que tengan propiedades penetrantes de la BSC similares o mejores a las de las nitrosoureas, pero sin su potencial carcinogénico. Dentro del grupo de agentes antimitóticos, el Paclitaxel (Taxol®) es el miembro mejor conocido y uno de los medicamentos anticáncer . mejor vendidos actualmente.
Desafortunadamente, el Paclitaxel únicamente tiene solo una capacidad baja de penetrar la BSC (M. Glantz et al., J Nati. Cáncer Inst. 1995, 87, 1077-1081) y de este modo no se considera útil para el tratamiento de enfermedades del cerebro vía las rutas de administración convencionales. Han sido encontrados otros agentes antimitóticos, los cuales bloquean la red de microtúbulos mitóticos de una célula proliferante mediante la unión al péptido de la red de microtúbulos, y de este modo producen apoptosis, son agentes anticáncer poderosos (K.-H. Altmann, Cure. Opin. Chem. Biol. 2001, 5, 424-431) , con respecto de los cuales han sido reportados los menores efectos laterales carcinogénicos que en el caso de los agentes alquilantes discutidos anteriormente. Las Epotilonas también pertenecen a este grupo de fármacos. Los productos naturales de Epotilona A y B asi como algunos de sus derivados sintéticos han encontrado interés recientemente con el tratamiento del cáncer, y se ha efectuado mucho trabajo sobre su síntesis ( . Nicolaou et al., Angew. Chem. 1998, 110, 2120-2153) y la síntesis de estructuras modificadas. Las WO 99/07692, WO 99/02514 y WO 99/67252 describen derivados de Epotilona, su síntesis y su uso farmacéutico . La WO 00/66589 trata sobre la síntesis y el uso
farmacéutico de los derivados de Epotilona que tienen un alquenil- alquinil, o un éter cíclico que contiene sustituyentes en la posición 6 del anillo macrocíclico . La WO 00/49021 describe derivados de Epotilona con un sustituyente halógeno en la posición 16 y su síntesis. La WO 00/71521 describe el método para la síntesis de Epotilonas olefínicas. La WO 98/25929 trata sobre la manufactura de bibliotecas de análogos de Epotilona. La 99/43320 menciona, en una forma muy general, el uso de Epotilonas para el tratamiento del cáncer. La descripción se enfoca sobre el desarrollo de las condiciones de aplicación para el compuesto particular Epotilona B para el tratamiento de una amplia gama de variedades de cáncer. No existe mención en este documento de las dificultades para tratar enfermedades del cerebro asociadas con procesos proliferativos como se discutió anteriormente, o de cualesquier ventajas específicas de usar Epotilonas a este respecto . Ahora se ha encontrado de manera inesperada que ciertas Epotilonas muestran una buena capacidad particular de penetrar la BCS en comparación con otros agentes citostáticos (agentes antimitóticos y otros), y de este modo, son particularmente útiles para la manufactura de medicamentos para el tratamiento de enfermedades cerebrales asociadas con
procesos proliferativos . Debido a su mecanismo farmacológico de acción, esos compuestos también pueden ser usados para el tratamiento de enfermedades diferentes al cáncer, las cuales están asociadas con la actividad proliferativa . Sumario de la Invención En consecuencia, la presente invención se relaciona con el uso de Epotilonas para el tratamiento de enfermedades del cerebro asociadas con procesos proliferativos, o con la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades del cerebro asociadas con procesos proliferativos. También se relaciona con métodos para tratar enfermedades del cerebro asociadas con procesos proliferativos por administración oral, rectal, local o parenteral, preferiblemente por inhalación, intravenosa, intraperitoneal, de manera más preferible intravenosa de una Epotilona. Para los propósitos de la presente invención, una Epotilona se define como una molécula cíclica con un anillo de 16 miembros y sustituyentes variables y actividad farmacéutica como un agente citostático que se une a la tubulina (Asnes et al., Anal. Biochem. 1979, 98, 64-73; Job et al., Cellular Pharmacol. 1993, I (Suppl. I), S7-S10 ; Lichtner et al., PNAS 2001, 98, 11743-11748) . Las Epotilonas preferidas para usarse de acuerdo a la presente invención muestran además un coeficiente de distribución promedio entre el plasma y el cerebro de 0.3 a 1.5 de. acuerdo a lo medido por el ensayo de
inyecc
molécu lactam
muestr plasma bolo i
una e consis secund
presen
W es un grupo C(=X)R8, o es un radical aromático o heteroaromático bi- o triciclico; X es O, o dos grupos OR20, o un grupo alquilendioxi de C2-Cio (el cual puede ser lineal o
como un solo estereoisómero o una mezcla de diferentes estereoisómeros, y/o como una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Esos compuestos son usados, de manera ventajosa en el tratamiento de, o para la manufactura de un medicamento
para el tratamiento de, una enfermedad del cerebro asociada con procesos proliferativos . En una modalidad más, la presente invención se relaciona con un método para tratar una enfermedad del cerebro asociada con procesos proliferativos que comprende administrar a un individuo que necesite el mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de una Epotilona como se definió anteriormente .
Modalidades Preferidas El término "enfermedad del cerebro asociada con procesos proliferativos" como se refiere en el contexto de la presente invención incluyen, pero no se limita a, tumores cerebrales primarios como los astrocitomas, oligodendrogliomas, pinealomas, meduloblastomas, neurilemmomas, meningeomas, y ependimomas, tumores cerebrales secundarios, esclerosis múltiple, y enfermedad de Alzheimer, todos los cuales representan enfermedades del cerebro preferidas asociadas con procesos proliferativos a ser tratados de acuerdo con la presente invención. Las enfermedades del cerebro particularmente preferidas asociadas con procesos proliferativos a ser tratados por la administración de Epotilona de acuerdo con la presente invención son tumores cerebrales primarios y secundarios .
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa aquí se refiere a aquella cantidad de un compuesto de la invención, el cual, cuando se administra a un individuo que necesita de la misma, es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define más adelante, para enfermedades del cerebro asociadas con procesos proliferativos . La cantidad que constituye una "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su severidad, y la edad del humano a ser tratado, pero puede ser determinado de manera rutinaria por un experto en la técnica de acuerdo a su propio conocimiento y esta descripción. "Tratar" o "tratamiento" como se usa aquí se refiere al tratamiento de una enfermedad del cerebro en un individuo, enfermedad la cual está asociada con procesos proliferativos; e incluye: (i) prevenir que la enfermedad recurra en un individuo, en particular, cuando ese individuo necesite un tratamiento medico adicional después de una terapia quirúrgica o medica previa; (ii) inhibir la enfermedad, es decir, contrarrestar su desarrollo; o (iii) aliviar la enfermedad, es decir, producir una regresión de la enfermedad. El término "alquilo" como se usa aquí se refiere a grupos alquilo lineales o ramificados, por ejemplo, metilo,
etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, /7-pentilo, neopentilo, heptilo, o decilo. Los grupos alquilo que pueden ser perfluorados o sustituidos por uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C4, o arilo de C6-Ci2 (los cuales pueden ser sustituidos por uno a tres átomos de halógeno) . El término "arilo" como se usa aquí se refiere a una entidad carbociclica o heterociclica aromática que contiene de cinco a 14 átomos en el anillo, por ejemplo, fenilo, naftilo, furilo, tienilo, piridilo, pirazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolilo, o tiazolilo. Los grupos arilo pueden ser sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alcoxi, -C02H, -C02Alquilo, -NH2, -N02, -N3, -CN, alquilo de C1-C20, acilo de Ci-C20, O aciloxi de Ci-C20. Los heteroátomos pueden ser oxidados, si esto no produce una pérdida del carácter aromático, por ejemplo, una entidad de piridina puede ser oxidada para dar un N-óxido de piridina. El término "aralquilo" como se usa aquí se refiere a un grupo el cual puede contener hasta 14 átomos en el anillo de arilo (se prefieren de cinco a diez) y uno a ocho átomos de carbono en la cadena de alquilo (se prefieren de uno a cuatro) por ejemplo, bencilo, feniletilo, naftilmetilo, naftiletilo, furilmetilo, tieniletilo, o piridilpropilo. Los anillos pueden ser sustituidos por uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alcoxi, -C02H, -C02alquilo, -NH2, -N02, -N3, -CN, alquilo de Ci-C2o, acilo de Ci-C20, o aciloxi de Ca-C20. Los grupos protectores PG pueden ser las entidades de sililo sustituidas con alquilo y/o arilo, alquilo de Ci-C2o, cicloalquilo de C4-C7, los cuales pueden contener un átomo de oxigeno en el anillo, arilo, aralquilo, acilo de C\-C2o, aroilo, alquil- o arilsulfonilo . Los grupos que pueden ser removidos fácilmente de la molécula son los preferidos, por ejemplo, metoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, tribencilsililo, triisopropilsililo, bencilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, asi como alquilsulfonilo o arilsulfonilo . Los grupos acilo preferidos son el formilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, butirilo, o benzoilo, los cuales pueden ser sustituidos por una o más entidades amino y/o hidroxi.
Un grupo preferido es los compuestos de la fórmula general dada anteriormente, donde A-Y es 0-C(=0); D-E es H2C-CH2; G es CH2; Z es O; Rla, Rl son ambos alquilo de C1-C10 o juntos forman un grupo -{CH2)P- donde p es de 2 a 3; R2a, R2b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-Cj.o, alquenilo de C2-Cio, o alquinilo de C2-Cio; R3 es hidrógeno; Ra, Rb son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C10; R5 es alquilo de C1-C10.
Otro grupo preferido es el de los compuestos de la fórmula general dada anteriormente, donde R2a, R2b son . cada uno independientemente hidrógeno, alquenilo de C2-C10 o alquinilo de C2-C10; R6, R7 forman una función epoxi o juntos forman un enlace adicional; W es un radical 2-metilbenzotiazol-5-ilo o un radical 2-metilbenzoxazol-5-ilo o un radical quinolin-7-ilo . De este grupo, un subgrupo preferido es los compuestos seleccionados de los siguientes: (4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) ) - , 8-dihidroxi-l 6- (2-metil-benzoxazol-5-il) -l-oxa-5, 5, 9, 13-tetrametil-7- (prop-2-en-l-il) -ciclohexadec-13-en-2, 6-diona; (1S/R, 3S (E) , 7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S) -7, 11-dihidroxi-10- (prop-2-en-l-il) -3- (l-metil-2- (2-metil-benzoxazol-5-il) -8, 8, 12, 16-tetrametil-4, 17-dioxabiciclo [1 .1.0] heptadecan-5, 9-diona; (4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) ) -4, 8-dihidroxi-16- (2-metil-benzotiazol-5-il) -l-oxa-5, 5, 9, 13-tetrametil-7- (prop-2- en-l-il) -ciclohexadec-13-en-2, 6-diona; (1S/R, 3S (E) , 7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S ) -7 , 11-dihidroxi- 10- (prop-2-en-l-il) -3- (l-metil-2- ( 2-metil-benzotiazol-5-il ) -8, 8, 12, 16-tetrametil-4, 17-dioxabiciclo [ 14.1.0] heptadecan-5, 9-diona; (4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) ) - , 8-dihidroxi-l 6- (2-metil-benzotiazol-5-il) -l-oxa-9, 13-dimetil-5, 5- (1, 3-
trimetilen) -7- (prop-2-en-l-il) -ciclohexadec-13-en-2, 6-diona; ( 1S/R, 3S ( E) , 7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S) -7 , 11-dihidroxi- 10- (prop-2-en-l-il) -3- (l-metil-2- ( 2-metil-benzotiazol-5-il ) - 12, 16-dimetil-8, 8- ( 1 , 3-trimetilen) -4, 17-dioxabiciclo [ 14.1.0] 5 heptadecan-5, 9-diona ; (4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) ) - , 8-dihidroxi-16- (2- metil-benzotiazol-5-il) -l-oxa-5, 5,9, 13-tetrametil-7- (prop-2- in-l-il ) -ciclohexadec-13-en-2, 6-diona ; ( 1S/R, 3S ( E) ,7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S) -7 , 11-dihidroxi-10 10- (prop-2-in-l-il) -3- (l-metil-2- (2-metil-benzotiazol-5-il) - 8, 8, 12, 16-tetrametil-4, 17-dioxabiciclo [ 14.1.0 ] heptadecan-5, 9- diona; (4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) ) - , 8 -dihidroxi-16- (quinolin-2-il) -l-oxa-5, 5, 9, 13-tetrametil-7- (prop-2-en-l-il) -15 ciclohexadec-13-en-2, 6-diona; (1S/R,3S (E) ,7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S) -7 , 11-dihidroxi- 10- (prop-2-en-l-il) -3- (l-metil-2- (quinolin-2-il ) -8 , 8 , 12, 16- tetrametil-4 , 17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecan-5, 9-diona ( S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) ) -4, 8-dihidroxi-16- (2-20 metil-benzotiazol-5-il) -l-aza-5, 5, 9, 13-tetrametil-7- (prop-2- en-l-il) -ciclohexadec-13-en-2, 6-diona; y (1S/R, 3S (E) , 7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S) -7, 11-dihidroxi- 10- (prop-2-en-l-il) -3- (l-metil-2- (2-metil-benzotiazol-5-il) - 8, 8, 12, 16-tetrametil-4-aza-17-oxabiciclo [14.1.0]heptadecan-25 5,9-diona.
5
10
15
(1S/R, 3S (E) , 7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S) -7 , 11-dihidroxi-20 10-etil-3- (l-metil-2- (2-metil-4-tiazolil) etenil) -8, 8- (1, 3- trimetilen) -12, 16-dimetil-4 , 17-dioxabiciclo [ 14.1.0] heptadecan- 5, 9-diona; (4S,7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) ) - , 8-dihidroxi-16- (1- metil-2- (2-metil-4-tiazolil) etenil) -l-oxa-5, 5,9,13-25 tetrametil-7-propil-ciclohexadec-13-en-2, 6-diona;
(1S/R, 3S(E) , 7S, 10R, 11 , 12S, 16R/S ) -7 , 11-dihidroxi- 10-propil-3- (l-metil-2- (2-metil-4-tiazolil ) etenil ) -8, 8 , 12, 16- tetrametil- , 17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecan-5, 9-diona; (4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Z) ) -4 , 8-dihidroxi-l 6- ( 1- 5 flúor-2- (2-metil-4-tiazolil) etenil) -l-oxa-5, 5, 7, 9, 13- pentametil-ciclohexadec-13-en-2 , 6-diona; (1S/R, 3S(Z) , 7S, 10R, US, 12S, 16R/S ) -7 , 1 l-dihidroxi-3- ( 1-flúor-2- (2-metil-4-tiazolil) etenil) -8, 8, 10, 12,16- pentametil- , 17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecan-5, 9-diona ; 10 (4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Z) ) -4 , 8-dihidroxi-l 6- ( 1- flúor-2- (2-metil-4-tiazolil) etenil) -l-oxa-5, 5, 9,13- te rametil-7-etil-ciclohexadec-13-en-2 , 6-diona; (1S/R,3S (Z) , 7S, 10R, US, 12S, 16R/S ) -7 , 1 l-dihidroxi-3- ( 1-flúor-2- (2-metil-4-tiazolil) etenil) -8, 8, 12 , 16-tetrametil-15 10-etil-4, 17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecan-5, 9-diona; (4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Z) ) -4, 8 -dihidroxi-16- ( 1- flúor-2- (2-metil-4-tiazolil) etenil) -l-oxa-5, 5- (1, 3- trimetilen) -7, 9, 13-trimetil-ciclohexadec-13-en-2 , 6-diona (1S,R,3S(Z) , 7S, 10R, US, 12S, 16R/S ) - , ll-dihidroxi-3-20 (1-flúor-2- (2-metil-4-tiazolil) etenil) -8, 8- (1, 3-trimetilen) - 10, 12, 16-trimetil-4 , 17-dioxabiciclo [ 1 .1.0 ] heptadecan-5 , 9- diona; ( S,7 ,8S, 9S, 13E/Z, 16S(Z) ) - , 8-dihidroxi-16- ( 1- flúor-2- (2-metil-4-tiazolil) etenil) -l-oxa-5, 5- (1, 3-25 trimetilen) -9, 13-dimetil.-7-etil-ciclohexadec-13-en-2, 6-diona
(1S/R, 3S (Z) , 7S, 10R, US, 12S, 16R/S ) -7 , ll-dihidroxi-3 (l-flúor-2- (2-metil-4-tiazolil) etenil) -8, 8- (1, 3-trimetilen) -12, 16-dimetil-10-etil-4, 17-dioxabiciclo [ 14.1.0] heptadecan-5, 9-diona; (4S,7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S(Z) ) -4 , 8-dihidroxi-l 6- ( 1-clor-2- (2-metil-4-tiazolil) etenil) -l-oxa-5, 5, 7, 9, 13-pentametil-ciclohexadec-13-en-2 , 6-diona; (1S/R,3S (Z) , 7S, 10R, US, 12S, 16R/S ) -7 , ll-dihidroxi-3 (l-clor-2- (2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8, 10, 12,16-pentametil-4 , 17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecan-5, 9-diona; (4S,7R, 8S, 9S, 13E/Z,16S (Z) ) - , 8-dihidroxi-16- (1-clor-2- ( 2-meti1-4-tiazolil) etenil) -l-oxa-5, 5, 9, 13-tetrametil 7-etil-ciclohexadec-13-en-2 , 6-diona; (1S/R,3S (Z) , 7S, 10R, US, 12S, 16R/S) -7 , 1 l-dihidroxi-3 (l-clor-2- (2-metil-4-tiazolil) etenil) -8, 8, 12, 16-tetrametil-10-etil- , 17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecan-5, 9-diona; ( ?, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Z) ) - , 8-dihidroxi-16- ( 1-clor-2- (2-raetil-4-tiazolil) etenil) -l-oxa-5, 5,9, 13-tetrametil 7-propil-ciclohexadec-13-en-2, 6-diona; (1S/R,3S (Z) ,7S, 10R, US, 12S, 16R/S ) -7 , 1 l-dihidroxi-3
(l-clor-2- ( 2-meti1-4 -tiazolil) etenil) -8, 8, 12, 16-tetrametil-10-propil-4 , 17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecan-5, 9-diona; ( S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S(E) ) -4 , 8-dihidroxi-16- ( 1-raetil-2- (2-piridil) etenil) -l-oxa-5, 5,9, 13-tetrametil-7-propil-ciclohexadec-13-en-2 , 6-diona;
(1S/R,3S (E) , 7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S ) -7 , 11-dihidroxi- 10-propil-3- (l-metil-2- (2-piridil) etenil) -8, 8, 12, 16- tetrametil- , 17-dioxabiciclo [14.1.0 ] heptadecan-5, 9-diona; (4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) ) -4, 8-dihidroxi-l 6- ( 1- 5 metil-2- (2-piridil) etenil) -l-oxa-5, 5- (1, 3-trimetilen) -9,13- dimetil-7-etil-ciclohexadec-13-en-2, 6-diona; (1S/R,3S (E) , 7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S) -7, 11-dihidroxi- 10-etil-3- (l-metil-2- (2-piridil) etenil) -8, 8- (1, 3-trimetilen) 12, 16-dimetil- , 17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecan-5, 9-diona; 10 (4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) ) - , 8-dihidroxi-16- (1- metil-2- (2-piridil) etenil) -l-oxa-5, 5- (1, 3-trimetilen) -7, 9, 13 trimetil-ciclohexadec-13-en-2 , 6-diona; (1S, R,3S (E) , 7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S) -7 , ll-dihidroxi-3 (l-metil-2- (2-piridil) etenil) -8, 8- (1, 3-trimetilen) -10, 12, 16-15 rimetil-4 , 17-dioxabiciclo [ 14.1.0] heptadecan-5, 9-diona; (4S,7R,8S, 9S, 13E/Z, 16S(E) ) -4 , 8-dihidroxi-l 6- ( 1- metil-2- (2-piridil) etenil) -l-oxa-5, 5, 9, 13-tetrametil-7- propil-ciclohexadec-13-en-2 , 6-diona (1S,R,3S (E) ,7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S) -7 , 11-dihidroxi- 20 10-propil-3- (l-metil-2- (2-piridil) etenil) -8, 8, 12, 16- tetrametil-4 , 17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecan-5, 9-diona; (4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Z) ) -4 , 8-dihidroxi-16- { 1- flúor-2- (2-metil-4-tiazolil)etenil) -l-oxa-5,5- (1,3- trimetilen) -7, 9, 13-trimetil-ciclohexadec-13-en-2, 6-diona; 25 (1S/R,3S(Z) ,7S, 10R, US, 12S, 16R/S) -7 , ll-dihidroxi-3
(1-flúor-2- (2-metil-4-tiazolil) etenil) -8, 8- (1, 3-trimetilen) - 10, 12, 16-dimetil-4, 17-dioxabiciclo [ 14.1.0) heptadecan-5, 9- diona (4S, 7 , 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Z) ) -4 , 8-dihidroxi-l 6- ( 1- 5 clor-2- (2-metil-4-tiazolil) etenil) -l-oxa-5, 5, 9, 13-tetrametil- 7-etil-ciclohexadec-13-en- , 6-diona; (1S/R,3S (Z) , 7S, 10R, 11S, 12? , 16R/S ) -7 , ll-dihidroxi-3- (l-clor-2- (2-metil-4-tiazolil) etenil) -8, 8, 12, 16-tetrametil- 10-etil-4, 17-dioxabiciclo [14.1.0 ] heptadecan-5 , 9-diona; 10 (4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Z) ) -4 , 8-dihidroxi- 16- ( 1- flúor-2- (2-metil-4-tiazolil) etenil) -l-oxa-5, 5, 9,13- tetrametil-7-etil-ciclohexadec-13-en-2 , 6-diona ; y (1S/R,3S(Z) , 7S, 10R, 11S, 12S, 16R/S) -7, ll-dihidroxi-3- ( 1-flúor-2- (2-metil-4-tiazolil) etenil) -8, 8, 12, 16-tetrametil-15 10-etil-4 , 17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecan-5, 9-diona. Otro grupo preferido es los compuestos de la fórmula general como se dio anteriormente, donde R2a, R2b son cada uno independientemente hidrógeno, alquenilo de C2-C10 o alquinilo de C2-Ci0; R6, R1 forman una función epoxi, o forman 20 juntos un enlace adicional; W es un grupo C(=X)Re; X es un grupo CR10Rn; RB es hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-Cio; R10, R11 son hidrogeno/2-metiltiazol-4-ilo o hidrógeno/2- piridilo . De este grupo, un subgrupo preferido es el de los 25 compuestos seleccionados, de los siguientes:
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) ) -4 , 8-dihidroxi- 16- ( 1-metil-2- (2-piridil) etenil) -l-oxa-5, 5, 9, 13-tetrametil-7- (prop-2-in-l-il) -ciclohexadec-13-en-2 , 6-diona; (1S/R,3S (E) , 7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S ) -7 , 11-dihidroxi-10- (prop-2-in-l-il) -3- (2- (2-piridil)etenil) -8, 8,12, 16-tetrametil-4 , 17-dioxabiciclo [14.1.0]heptadecan-5, 9-diona; (4S,7R,8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) ) -4 , 8-dihidroxi-l 6- ( 1-metil-2- (2-piridil) etenil) -l-oxa-5, 5, 9, 13-tetrametil-7- (prop- 2-en-l-il) -ciclohexadec-13-en-2 , 6-diona; (1S/R, 3S (E) , 7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S ) -7 , 11-dihidroxi- 10- (prop-2-en-l-il) -3- (l-metil-2- (2-piridil) etenil) -8, 8, 12, 16-tetrametil-4, 17-dioxabiciclo ( 14.1.0] heptadecan-5, 9-diona; (4S,7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) ) - , 8-dihidroxi-16- ( 1-metil-2- (2-piridil) etenil) -l-oxa-5, 5, 9, 13-tetrametil-7- (but- 3-in-l-il)-ciclohexadec-13-en-2, 6-diona; (1S/R, 3S (E) , 7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S ) - , 11-dihidroxi-10- (but-3-in-l-il) -3- (l-metil-2- (2-piridil) etenil) -8, 8, 12, 16 tetrametil- , 17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecan-5, 9-diona; (1S,R,3S (E) , 7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S ) -7 , 11-dihidroxi- 10- (but-3-en-l-il) -3- (l-metil-2- (2-piridil) etenil) -8, 8, 12, 16 tetrametil-4 , 17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecan-5, 9-diona; (1S/R,3S (E) ,7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S) -7 , 11-dihidroxi-10-(but-3-en-l-il) -3- (2- (2-piridil) etenil) -8, 8, 12, 16-tetrametil-4 , 17-dioxabicicio [14.1.0] heptadecan-5, 9-diona;
(4S,7R,8S,9S, 13E/Z,16S(Z) ) -4 , 8-dihidroxi-16- ( 1-flúor-2- (2-metiltiazol-4-il)etenil) -l-oxa-5, 5, 9,13-tetrametil-7- (prop-2-in-l-il ) -ciclohexadec-13-en-2 , 6-diona; (1S/R, 3S (Z) , 7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S ) -7 , 11-dihidroxi-10- (prop-2-in-l-il) -3- (1-flúor-2- (2-metiltiazol-4-il) etenil) -8, 8, 12, 16-tetrametil-4, 17-dioxabiciclo [ 14.1.0] heptadecan-5, 9-diona; (4S,7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S(Z) ) -4 , 8-dihidroxi-l 6- ( 1-flúor-2- (2-raetiltiazol-4-il) etenil) -l-oxa-5, 5, 9, 13-tetrametil-7- (prop-2-en-l-il) -ciclohexadec-13-en-2 , 6-diona; y (1S/R,3S(Z) , S,10R,11R, 12S, 16R/S) -7 , 11-dihidroxi-10- (prop-2-en-l-il) -3- ( 1-flúor-2- (2-metiltiazol-4-il) etenil) -8, 8, 12, 16-tetraraetil-4, 17-dioxabiciclo [ 14.1.0] heptadecan-5, 9-diona. La síntesis de los compuestos listados anteriormente es descrita en las solicitudes de patente internacionales WO 99/07692, WO 00/49021, y WO 00/66589, las cuales son incorporadas aquí como referencia. Para usarse de acuerdo a la invención, los compuestos pueden ser formulados por métodos conocidos en la técnica. Las composiciones para la aplicación oral, rectal, parenteral o local pueden ser preparadas en forma de tabletas, cápsulas, gránulos, supositorios, implantes, soluciones acuosas u oleosas inyectables estériles, suspensiones o emulsiones, aerosoles, bálsamos, cremas, o
geles, preparaciones retardadas o implantes retardados. Los compuestos también pueden ser administrados por sistemas de dosificación implantables . Los compuestos farmacéuticos activos pueden de este modo ser mezclados con adyuvantes conocidos en la técnica, como goma arábiga, talco, almidón, manitol, metil celulosa, lactosa, tensoactivos como tweens® o myrj®, estearato de magnesio, vehículos acuosos o no acuosos, derivados de parafina, agentes humectantes, agentes dispersantes, emulsificantes, preservativos, y saborizantes . Los compuestos pueden ser usados en forma de sus caltratos de -, ß-, o ?-ciclodextrina o a-, ß-, o ?-ciclodextrinas sustituidas, o en forma de una composición liposomal, en particular una composición liposomal que comprenda un lípido derivado de polietilenglicol (PEG) . La invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos farmacéuticamente activos listados anteriormente, y su uso para el tratamiento y en los métodos de acuerdo con la presente invención. Preferiblemente, una unidad de dosis de esas composiciones contiene aproximadamente 0.01-100 mg de los compuestos farmacéuticamente activos. La dosis para el uso de acuerdo a la invención para un humano es de aproximadamente 0.01-100 mg por día; una dosis preferida es de aproximadamente 0.02-70 mg por día; una dosis más
preferida es de aproximadamente 0.04-40 mg por día.
Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 muestra las concentraciones en plasma y cerebro de la 4 , 8-dihidroxi-16- ( l-metil-2- (2-metil-4-tiazolil) -etenil) -l-oxa-7- (1-propil) -5,5,9, 13-tetrametil-ciclohexadec-13-en-2, 6-diona {compuesto 1) después de la aplicación iv, verificada durante un periodo de 40 min, determinada en el modelo animal del Ejemplo 1. La Figura 2 muestra las concentraciones en plasma y cerebro de la dihidroxi-3- (l-metil-2- (2-metil-4-tiazolil) -etenil) -10-propil-8 , 8 , 12 , 16-tetrametil-4 , 17-dioxabiciclo [14.1.0 ] heptadecan-5, 9-diona marcada con 3H (compuesto 2) después de la aplicación iv, verificada durante un periodo de 40 min, determinada en el modelo animal del Ejemplo 1. La Figura 3 muestra las concentraciones en plasma y cerebro de la 7, ll-dihidroxi-3- (2-metilbenzotiazol-5-il) -10-(prop-2-en-l-il) -8, 8, 12, 16-tetrametil- , 17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecan-5, 9-diona marcada con 3H (compuesto 3) después de la aplicación iv, verificada durante un periodo de 40 min, determinada en el modelo animal del Ejemplo 1. La Figura 4 muestra las concentraciones en plasma y cerebro de paclitaxel marcado con 3H después de la aplicación
iv, verificada durante un periodo de 40 min, determinada en el modelo animal del Ejemplo 1. La Figura 5 muestra la relación plasma-cerebro después de la aplicación iv de las Epotilonas de las Figuras 1-3 y paclitaxel como comparación, verificada durante un periodo de 40 min, derivada de los datos de las Figuras 1-4. La Figura 6 muestra la evaluación de la inhibición del crecimiento tumoral s.c. por tratamiento con 7,11-dihidroxi-3- (2-metilbenzotiazol-5-il) -10- (prop-2-en-l-il) -8, 8, 12, 16-tetrametil-4, 17-dioxabiciclo [ 14.1.0] heptadecan-5, 9-diona sobre la base del volumen del tumor durante el estudio del ejemplo 2. Los cambios del volumen del tumor en correlación con el tiempo se muestran para el grupo control ?( ) y los grupos de tratamiento B(l) y C(A). La Figura 7 muestra la evaluación del peso corporal animal por tratamiento con 7, ll-dihidroxi-3- (2-metilbenzotiazol-5-il) -10- (prop-2-en-l-il) -8, 8, 12, 16- tetrametil-4 , 17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecan-5, 9-diona durante el estudio del Ejemplo 2. Los cambios del peso corporal en correlación con el tiempo se muestran para el grupo control A(^) y los grupos de tratamiento ?(·) y C(A).
Ejemplo 1 (Ensayo de inyección de bolo en ratón) (Ensayo in vivo para la evaluación de los niveles en sangre y cerebro de Epotilonas) .
Se trataron ratones SCID macho (20-25 g, sin fuga) con una sola dosis de Epotilonas y paclitaxel marcadas con tritio (5 mg/kg; 7.4 MBq/mg; en una inyección de bolo i de hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPpCD) al 30%/NaCl. La repartición de la radioactividad entre la sangre y el cerebro fue medida por conteo de destellos en estado liquida (LSC) y CLAP de flujo radial a tres puntos temporales (10, 20 y 40 min) después de la inyección. Fueron probados los siguientes compuestos en este ensayo: Paclitaxel; Compuesto 1: 4, 8-dihidroxi-16- (l-metil-2- (2-metil- 4-tiazolil) -etenil) -l-oxa-7- (1-propil) -5, 5, 9, 13-tetrametil-ciclohexadec-13-en-2 , 6-diona; Compuesto 2: dihidroxi-3- ( l-metil-2- (2-metil-4-tiazolil) -etenil) -10-propil-8, 8, 12, 16-tetrametil-4, 17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecan-5 , 9-diona ; y Compuesto 3: 7, ll-dihidroxi-3- (2-metilbenzotiazol-
5-il) -10- (prop-2-en-l-il) -8, 8, 12, 16-tetrametil-4, 17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecan-5, 9-diona . Resul tados Todas las Epotilonas fueron encontradas en el cerebro a los 40 min después de la aplicación iv en concentraciones que excedieron la concentración de plasma. Para los compuestos 1 y 2 se había observado una relación
entre el cerebro y el plasma mayor después de 20 minutos. Para el compuesto 3 a los 10 y 20 minutos se observó una alta variación entre los animales dentro del grupo. 40 minutos después de la aplicación el paclitaxel fue detectado en el cerebro en cantidades considerables, también. Cuando se comparan las áreas parciales (0-40 min) bajo la curva de nivel en plasma/cerebro contra tiempo, se encontró una relación de AUCcerebro/AUCplasma de aproximadamente 1 (compuesto 1:1.0; compuesto 2:1.2; compuesto 3:0.8) indicando un acceso libre al cerebro. El paclitaxel estuvo por debajo del limite de cuantificación en todas las muestras de cerebro pero en concentraciones comparables en plasma conduciendo a una relación de AUCcerebro/AUCplasma de cero. Las concentraciones medidas para esos compuestos y las relaciones de AUC calculadas de las mismas se resumen en la tabla 1. Conclusión:
En contraste con el paclitaxel, las Epotilonas parecen penetrar la barrera sanguíneo cerebral en un grado significativo. La persistencia en el cerebro es mayor en comparación con el plasma.
Tabla 1
LOQ: Límite de Cuantificación .
sobre los tumores cerebrales U373 s.c (Figura 6) así como i. cer. para el compuesto 3 para ambos programas usados en comparación con el crecimiento rápido en el control sin tratar (Tabla 2: grupo B contra A y grupo C contra A).
Claims (1)
- coefici cerebro intrave para e con pro Epotil coefici cerebr Rla, Rlb son . cada uno independientemente (OH), CH(0H)-CH2, O CH2-CH(OH), CH2-0, 0CH2; HC-CH W es un grupo C(=X)Re, o es un radical aromático o heteroaromático bi- o triciclico; X es O, o dos grupos OR20, o un grupo alquilendioxi de C2-Ci0 (el cual puede ser lineal o ramificado), o H/OR9 o un grupo CR10Rn; C2o) diarilsililo, o tri (aralquil) sililo; como un solo estereoisómero o una mezcla de diferentes estereoisómeros, y/o como una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cerebrales asociadas con procesos proliferativos . reivind cac ones 4- , on e R2a, R2b son cada uno independientemente hidrógeno, alquenilo de C2-C10 o alquinilo de C2-Ci0; R6, R7 forman una función epoxi o juntos forman un enlace adicional; y (4S, 7R, 8S, 9?, 13E/Z, 16S (E) ) -4 , 8-dihidroxi-16- ( 2-metil-benzotiazol-5-il) -l-oxa-9, 13-dimetil-5, 5 (1, 3-trimetilen) -7- (prop-2-en-l-il) -ciclohexadec-13-en-2 , 6-diona; (1S/R, 3S (E) , 7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S) -7, 11-dihidroxi-10- (prop-2-en-l-il) -3- ( l-metil-2- (2-metil-benzotiazol-5-il) -12, 16-dimetil-8, 8- (1, 3-trimetilen) - , 17-dioxabiciclo [ 14.1.0] heptadecan-5, 9-diona; metil-benz in-l-il) -c 10- (prop-2 8, 8, 12, 16-diona; (quinolin-ciclohexad 10- (prop-2 tetrametil metil-benzotiazol-5-il) -l-aza-5, 5, 9, 13-tetrametil-7- (prop-2-en-l-il) -ciclohexadec-13-en-2, 6-diona; y 1S/R, 3? (E) , 7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S) -7, ll-dihidroxi-10-(prop-2-en-l-il) -3- (l-metil-2- (2-metil-benzotiazol-5-il) -8, 8, 12, 16-tetrametil-4-aza-17-oxabiciclo [1 .1.0] heptadecan-5, 9-diona. 9. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 4-6, donde R2a, R2b son cada uno independientemente hidrógeno, o alquilo de Cj-Cio; R6, R7 juntos forman una función epoxi, o forman un enlace a hidrógen compuest metil-2-tetramet 10-etil-tetramet metil-2-trimetil 10-etil-3- (l-metil-2- (2-metil-4-tiazolil) etenil) -8, 8- (1, 3-trimetilen) -12, 16-dimetil-4 , 17-dioxabiciclo [ 14.1.0] heptadecan-5, 9-diona; (4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) ) -4 , 8-dihidroxi-16- ( 1-metil-2- (2-metil-4-tiazolil) etenil) -l-oxa-5, 5,9, 13-tetrametil -7-propil-ciclohexadec-13-en-2, 6-diona; (1S/R,3S (E) , 7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S ) -7 , 11-dihidroxi- 10, 12, 16-trimetil-4 , 17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecan-5, 9-diona; (4S,7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Z) ) -4 , 8-dihidroxi-l 6- ( 1-flúor-2- (2-metil-4-tiazolil) etenil) -l-oxa-5, 5- (1, 3-trimetilen) -9, 13-dimetil-7-etilciclohexadec-13-en-2 , 6-diona; (1S/R, 3S(Z) , 7S, 10R, 11S, 125, 16R/S) -7, ll-dihidroxi-3 (1-flúor-2- (2-raetil-4-tiazoli 12, 16-dimetil-10-etil-4, 17-di 5, 9-diona; (4S, R, 8S, 9S, 13E/Z, 5 -2- (2-raetil-4-tiazolil) etenil ciclohexadec-13-en-2, 6-diona; (1S/R,3S (Z) , 7S, 10R, (l-clor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8, 10, 12,16- pentametil-4, 17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecan-5, 9-diona 10 (4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Z) ) -4, 8-dihidroxi-16- (1-clor -2- (2-metil-4-tiazolil) etenil) -l-oxa-5, 5, 9, 13-tetrametil-7- etil-ciclohexadec-13-en-2, 6-diona; (1S/R, 3S(Z) , 7S, 10R, US, 12S, 16R/S) -7 , ll-dihidroxi-3- (l-clor-2- (2-metil-4-tiazolil) etenil) -8, 8, 12, 16-tetrametil-15 10-etil-4, 17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecan-5, 9-diona (4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Z) ) -4 , 8-dihidroxi-16- ( 1-clor -2- (2-metil-4-tiazolil) etenil) -l-oxa-5, 5,9, 13-tetrametil-7- propil-ciclohexadec-13-en-2 , 6-diona ; (1S/R, 3S (Z) , 7S, 10R, US, 12S, 16R/S) -7, ll-dihidroxi-3-20 (l-clor-2- (2-metil-4-tiazolil) etenil) -8, 8, 12, 16-tetrametil- 10-propil- , 17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecan-5, 9-diona; (4S, 7R, 8S, 9?, 13E/Z, 16S (E) ) -4 , 8-dihidroxi-l 6- (1- metil-2- (2-piridil) etenil) -l-oxa-5, 5, 9, 13-tetrametil-7- propil-ciclohexadec-13-en-2, 6-diona; 25 (1S/R, 3S (E) , 7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S ) -7 , 11-dihidroxi- 10-propil-tetrametil raetil-2- (2 dimetil-7- 10-etil-3-12, 16-dirae metil-2- (2 trimetil-c (l-metil-2 trimetil- metil-2- (2 -ciclohexa (1S/R, 3S (E) , 7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S ) -7 , 11-dihidroxi-10-propil-3- (l-metil-2- (2-piridil) etenil) -8, 8, 12, 16-tetrametil-4 , 17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecan-5, 9-diona (4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Z) ) -4, 8-dihidroxi-16- (1-flúor-2- (2-metil-4-tiazolil) etenil) -l-oxa-5, 5- (1,3-trimetilen) -7, 9, 13-trimetil-ciclohexadec-13-en-2, 6-diona; (1S/R,3S (Z) ,7S, 10R, US, 12S, 16R/S) -7, 1 l-dihidroxi-3-(l-flúor-2- (2-metil-4-tiazolil) etenil) -8 , 8- ( 1 , 3-t riraetilen) - X es un grupo CR10RU; R8 es hidrógeno, halógeno, alquilo de Cj-Cio; y R10, R11 son hidrogeno/2-metiltiazol-4-ilo o hidrógeno/2-piridilo . compues metil-2 5 2-in-l- 10- (pro tetrame 10 metil-2 2-ent-l 10- (pro 8, 8, 12, 15 diona; (4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) ) -4 , 8-dihidroxi-16- ( 1- metil-2- (2-piridil) etenil) -l-oxa-5, 5, 9, 13-tetrametil-7- (but- 3-in-l-il) -ciclohexadec-13-en-2 , 6-diona; (1S/R,3S(E) , 7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S ) -7 , 11-dihidroxi-20 10- (but-3-in-l-il) -3- (l-metil-2- (2-piridil) etenil) -8, 8, 12, 16- tetrametil- , 17-dioxabiciclo [14.1.0 ] heptadecan-5, 9-diona; (1S/R, 3S (E) , 7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S) -7, 11-dihidroxi- 10- (but-3-en-l-il) -3- (l-metil-2- (2-piridil) etenil) -8, 8, 12, 16- tetrametil-4 , 17-dioxabiciclo [14.1.0 ] heptadecan-5, 9-diona; 25 (1S/R,3S(E) ,7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S) -7 , 11-dihidroxi- 10- (but-3-tetrametil flúor-2- (2 -7- (prop-2 10- (prop-2 8, 8, 12, 16-diona; flúor-2- (2 -7- (prop-2 10- (prop-2 8, 8, 12, 16-diona . 13. El método de tratamiento de enfermedad cerebral asociada con procesos proliferativos, comprende administrar a un individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de una Epotilona como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12. 1 . El uso o el método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde el medicamento o la Epotilona será administrada oralmente, parenteralmente, rectalmente o localmente.
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