BG108075A - Използване на производни на епотилон за лечение на трудно лечими тумори - Google Patents

Използване на производни на епотилон за лечение на трудно лечими тумори Download PDF

Info

Publication number
BG108075A
BG108075A BG108075A BG10807503A BG108075A BG 108075 A BG108075 A BG 108075A BG 108075 A BG108075 A BG 108075A BG 10807503 A BG10807503 A BG 10807503A BG 108075 A BG108075 A BG 108075A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
methyl
thiazolyl
ethenyl
dione
dihydroxy
Prior art date
Application number
BG108075A
Other languages
English (en)
Inventor
Francis Lee
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23028846&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG108075(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of BG108075A publication Critical patent/BG108075A/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до използване на производни на епотилон за получаване на медикамент за лечение на тумори при бозайници, по-специално при хора, проявяващи устойчивост към други химиотерапевтични вещества. Методите са ефективни при тумори, които първоначално са неотзивчиви към таксанова терапия или са развили устойчивост през време на курса на лечение. Прилагат се производни на епотилон, избрани от представените с формула. Те са полезни и с повишената си сила и ефективност срещу тумори, които показват устойчивост към терапия с таксанови противоракови вещества и са ефикасни при орално прилагане. а

Description

ИЗПОЛЗВАНЕ НА ПРОИЗВОДНИ НА ЕПОТИЛОН ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ТРУДНОЛЕЧИМИ ТУМОРИ
СПРАВКА КЪМ СРОДНА ЗАЯВКА
С, Тази заявка претендира предимство пред временна заявка сериен номер 60/269,836, регистрирана февруари, 20, 2001, свързана тук чрез референцията в нейната цялост.
СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Настоящото изобретение се отнася до използване на сигурни мощни аналози на епотилон в лечение на тумори, които са показали устойчивост към терапия с други химиотерапевтични вещества.
НИВО НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО *
Епотилони са макролидни съединения, които се използват във фармацевтичната област. Например, може да бъде установено, че епотилони А и В, които имат структури:
Епотилон A
Епотилон В
R=H
R=Me упражняват действия, стабилизращи микроканалчетата, подобно на паклитаксел (TAXOL®) и следователно цитотоксична активност срещу бързо размножаващи се чрез разрастване клетки, като туморни клетки или други силно разрастващи се клетъчни заболявания. Виж, Hofle et al., Andrew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 35, No.13/14,1567-1569 (1996); WO93/10121 публикувано май 27, 1993; и WO97/19086 публикувано май 29, 1997.
Синтезирани са производни и аналози на епотилони А и В и те могат да бъдат използвани за лечение на различни ракови и други ненормални пролиферативни заболявания. Такива аналози са разкрити в Hofle et al., Id.; Nicolaou et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 36, No. 19, 2097-2103 (1997); and Su at al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 36, No 19. 2093-2097 (1997). В някои случаи, производни на епотилон показват повишени свойства в сравнение с епотилон А и В. Настоящото изобретение се отнася до откритие, че сигурни производни на епотилон могат да бъдат използвани за лечение на ракови болести, които показват устойчивост към други химиотерапевтични вещества, като противоракови вещества на съединения на семейство таксани.
J
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
В съгласие с настоящото изобретение, тумори, показващи клинична устойчивост към лечение с други химиотерапевтични вещества, като таксанови противоракови вещества, могат да бъдат лекувани с производно на епотилон, избрано от тези, представени с формула I:
I в която Bi, В2, G, Q, X, Y, Zi, Z2, и Ri до R? имат значения дадени по-долу. Съединенията, представени с формула I, предварително показали значително повишена сила над други химиотерапевтични вещества, например, епотилон А и В по-горе и сигурни други, включващи тези в серии таксан. Съединения, представени с формула I са допълнително полезни в това, че те са ефикасни чрез устно прилагане, за разлика от други противоракови вещества.
КРАТКО ОПИСАНИЕ НА ДИАГРАМИТЕ
Фигура 1 е хистограма, показваща цитотоксичния спектър на съединение на изобретението, в сравнение с група туморни клетъчни линии.
Фигура 2 е хистограма, показваща цитотоксичност на съединение на изобретението, в сравнение с устойчиви на паклитаксел тумори.
Фигура 3 показва митотоксична блокада причинена от съединение на изобретението.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Процеса на настоящото изобретение дава благоприятно лечение на тумори, които показват устойчивост на лечение с химиотерапевтични вещества, като тези от семейството на таксан. Терминът “устойчивост към лечението”, както е използван тук включва и двете: тумори, които са първоначално неотзивчиви към лечение с химиотерапевтични вещества, както тумори, които са първоначално отзивчиви, но развиват устойчивост към курса на лечение. Съединения, полезни в представения метод са епотилони, клас на противоракови химиотерапевтични вещества, химически различни от противоракови вещества на семейството на таксан. Представените производни на епотилон са показани чрез формула I:
R.
в която:
Q е избрана от групата, състояща се от
I
G е избрана от групата, състояща се от алкил, заместен алкил, арил, заместен арил, хетероцикло,
W е О или N Ri5;
X е 0 или Η, Н;
Y е избрана от групата, състояща се от Ο; Н, ORi6; ORp, ORi7; NORi8; H, NHORi9; Η, NR20R21; Η, Η; и CHR22; където ORn, OR17 може да бъде цикличен кетал;
всяка Zi и Z2 е независимо избрана от групата, състояща се от СН2, О, NR23, S и SO2, където само една от Zi и Z2 може да бъде хетероатом;
всяка Bi и В2 е независимо избрана от групата, състояща се от OR24, OCOR25 и O-C(=O)-NR26R27 и когато В] е Н и Y е OH, Н, те могат да образуват шестчленен пръстенен кетал или ацетал;
D е избрана от групата, състояща се от NR28R29, NR30COR31 и наситен хетероцикъл;
всяка R1, R2, R3, R4, R5, R6> R?; R13, R14> R18> R19> R20? R21> R22> R26 И R27 е, независимо, избрана от групата, състояща се от Н, алкил, заместен алкил и арил и когато R; и R2 са алкил те могат да бъдат свързани да образуват циклоалкил и когато R3 и R4 са алкил, те могат да бъдат свързани да образуват циклоалкил;
всяка R9, Rio, Ri6, R17, R24, R25 и R31 е независимо избрана от групата, състояща се от Н, алкил и заместен алкил;
всяка R8, R(1, R12, R28, R30, R32 и R33 е независимо избрана от групата, състояща се от Н, алкил, заместен алкил, арил, заместен арил, циклоалкил и хетероцикло; и всяка Ri5, R23 и R29 е независимо избрана от групата, състояща се от Н, алкил, заместен алкил, арил, заместен арил, циклоалкил, хетероцикло, R32C=O, R33SO2, хидрокси, О-алкил или О-заместен алкил;
и техни фармацевтично приемливи соли и всички техни хидрати, разтвори или геометрични, оптични и стереоизомери, при условие, че съединения, в които W и X са двете 0; Rb R2 и R7 са Н; R3, R4 и R<5 са метил; R8 е Н или метил; Ζι и Z2 са СН2; G е 1-метил-2(заместен-4-тиазолил)етенил; и Q е както е определен по-горе, са изключени.
Предпочитани съединения в съгласие с настоящото изобретение са тези, представени с формула I по-горе, в която Q е
X е Ο; Y е Ο; Ζι и Z2 са СН2; и W е NR15.
Друга предпочитана група от съединения, в съгласие с настоящото изобретение е представена по-долу:
[lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-7,ll-flHXHflpoKCH-8,8,10,12,16пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-4,13,17триоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;
[lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,12R*,16S*]]-7,ll-flHXHApoKCH-8,8,10,12тетраметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-4,13,17триоксабицикло[ 14.1.0]хептадекан-5,9-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-диxидpoκcи-5,5,7,9,13-πeнτaмeτил-16[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-1,10-диокса-13-циклохексадекен-
2,6-дион;
[4S-[4R\7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-flHXHflpoKCH-5,5,7,9-TeTpaMeTiw-16-[lметил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-1,10-диокса-13-циклохексадекен-2,6ч»·· дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дихидрокси-8,8,10,12,16пентаметил-3-[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-4,14,17триоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,11R*,12R*,16S*]J-7,11-дихидрокси-8,8,10,12тетраметил-3-[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-4,14,17триоксабицикло[ 14.1.0]хептадекан-5,9-дион;
Г”'! [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-flHXKapoKCH-5,5,7,9,13-neHTaMei™-16[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-1,11 -диокса-13-циклохексадекен-
2,6-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-flHxnapoKCH-5,5,7,9-TeTpaMeTwi-16-[lметил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-1,11 -диокса-13-циклохексадекен-2,6дион;
[18-[1К*,ЗК*(Е),7К*,108*,11К*,12К*,168*]]-7,11-дихидрокси-8,8,10,12,16пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-4,17диоксабицикло[ 14.1.0]хептадекан-9-он;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дихидрокси-8,8,10,12тетраметил-3-[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-4,17диоксабицикло[ 14.1.0]хептадекан-9-он;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дихидрокси-
3,8,8,10,12,16-хексаметил-3-[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-4,17диоксабицикло[ 14.1.0]хептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дихидрокси-3,8,8,10,12пентаметил-3-[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;
[4S-[4R^7S%8R%9R*, 15R*(E)]]-4,8-flHxiuipoKCH-5,5,7,9,13,16-хексаметил16-[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-1 -окса-13-циклохексадекен-
2,6-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-AHXHApoKCH-5,5,7,9,16-neHTaMeTim-16[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-1 -окса-1З-циклохексадекен-2,6дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дихидрокси-8,8,10,12,16пентаметил-3-[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дихидрокси-6,8,8,10,12пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дихидрокси-8,8,10,12,16пентаметил-3-[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-4-аза-17оксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;
[lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-7,ll-flHx^jpoKCH-8,8,10,12тетраметил-3-[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-4-аза-17w оксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*, 15Е*(Е)]]-4,8-дихидрокси-5,5,7,9,13-пентаметил-16[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-1 -аза-1З-циклохексадекен-2,6дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R\ 15Е*(Е)]]-4,8-дихидрокси-5,5,7,9-тетраметил-16-[ 1метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-1 -аза-13-циклохексадекен-2,6-дион;
£ [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дихидрокси-
4,8,8,10,12,16-хексаметил-3-[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-4-аза17-оксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дихидрокси-4,8,8,10,12пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-4-аза-17оксабицикло[ 14.1.0]хептадекан-5,9-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-flHXHflpoKCH-l,5,5,7,9,13-xeKcaMeTmi16-[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-1 -аза-13-циклохексадекен-2,6дион;
[48-[4К*,78*,8К*,9К*,15К*(Е)]]-4,8-дихидрокси-1,5,5,7,9-пентаметил-16[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-1 -аза-1З-циклохексадекен-2,6дион;
[lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-7,ll^HxwipoKCH-8,8,10,12,16пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-13-аза-4,17диоксабицикло[ 14.1.0] хептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R(E),7R*,1OS*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дихидрокси-8,8,10,12тетраметил-3-[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-13-аза-4,17диоксабицикло[ 14.1.0]хептадекан-5,9-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*, 15R*(E)]]-4,8-flnx^jpoKCH-5,5,7,9,13-пентаметил-16[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-10-аза-1 -окса-13 циклохексадекен-2,6-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*, 15R*(E)]]-4,8^HXHflpoKCH-5,5,7,9-TeTpaMeTHn-16-(1метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-10-аза-1 -окса-13-циклохексадекен-
2,6-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дихидрокси-8,8,10,12,16пентаметил-3-[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-14-аза-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дихидрокси-8,8,10,12тетраметил-3-[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-14-аза-4,17диоксабицикло[ 14.1.0] хептадекан-5,9-дион;
[48-[4К*,78*,8К*,9К*,15К*(Е)]]-4,8-дихидрокси-5,5,7,9,13-пентаметил-16[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-11 -аза-1 -окса-13циклохексадекен-2,6-дион;
[48-[4К*,78*,8К*,9К*,15К*(Е)]]-4,8-дихидрокси-5,5,7,9-тетраметил-16-[1метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-11 -аза-1 -окса-13-циклохексадекен-
2.6- дион;
[1S-[1R*,3R*,7R*,1OS*,1 lR*,12R*,16S*]]-N4eHHfl-7,l 1-дихидрокси-
8,8,10,12,16-пентаметил-5,9-диоксо-4,17-диоксабицикло[ 14.1.0]хептадекан3-карбоксамид;
[ 1S-[ 1R* ,3R* ,7R*, 1 OS *, 11R*, 12R*, 16S *]]-Ь1-фенил-7,11 -дихидрокси8,8,10,12-тетраметил-5,9-диоксо-4,17-диоксабицикло[ 14.1.0]хептадекан-3карбоксамид;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*]]-N^enwi-4,8^HxnflpoKCH-5,5,7,9,13пентаметил-2,6-диоксо-1 -окса-13-циклохексадекен-16-карбоксамид;
[4S-[4R\7S\8R*,9R*,15R*]]-N^eimn-4,8-flHXHflpoKCH-5,5,7,9-TeTpaMeTwiw
2.6- диоксо-1 -окса-13-циклохексадекен-16-карбоксамид;
[lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-7,ll-flHXHflpoKCH-8,8,10,12,16пентаметил-3 - [ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)циклопропил] -4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;
[lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-7,ll-flHXHflpoKCH-8,8,10,12тетраметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)циклопропил]-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион; и [48-[4К*,78*,8К*,9К*,15К*(Е)]]-4,8-дихидрокси-5,5,7,9,13-пентаметил-16[ 1 -метил-2-(2-хидроксиметил-4-тиазолил)етенил]-1 -аза-13(Z)циклохексадекен-2,6-дион;
и техни фармацевтично приемливи соли, разтвори и хидрати.
Особено предпочитано съединение в съгласие с настоящото изобретение е представено с формулата:
Това съединение химически е [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,11R*,12R*,16S*]]7,11 -дихидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[ 1 -метил-2-(2-метил-4тиазолил)етенил] -
4-аза-17-оксабицикло [14.1.0]хептадекан-5,9-дион.
Производните на епотилон, представени с формула I по-горе и процеси за тяхното получаване са разкрити в WO 99/02514, WO 99/27890 и WO 99/28324. До този момент обаче, не се е признавало, че представените производни на епотилон притежават активност в лечението на тумори, устойчиви на лечение с други познати химиотерапевтични вещества.
Следващите определения са на различни термини, използвани да се опише съединението, представено с формула I по-горе.
Терминът “алкил” се отнася до заместени по избор наситени въглеводородни групи с права или разклонена верига, имащи от 1 до 20 въглеродни атоми, за предпочитане от 1 до 7 въглеродни атоми. Изразът “по-нисш алкил” се отнася до по избор заместени алкилни групи, имащи от до 4 въглеродни атоми.
Терминът “заместен алкил” се отнася до алкилна група заместена с, например, един до четири заместители, като, халоген, трифлуорометил, трифлуорометокси, хидрокси, алкокси, циклоалкилокси, хетероциклоокси, оксо, алканоил, арил, арилокси, аралкил, алканоилокси, амино, алкиламино, ариламино, аралкиламино, циклоалкиламино, хетероциклоамино, дизаместена амино, в която двата заместителя на амино групата са избрани от алкил, арил, аралкил, алканоиламино, ароиламино, аралканоиламино, заместена алканоиламино, заместена ариламино, заместена аралканоиламино, тиол, алкилтио, арилтио, аралкилтио, циклоалкилтио, хетероциклотио, алкилтионо, арилтионо, аралкилтионо, алкилсулфонил, арилсулфонил, аралкилсулфонил, сулфонамидо (напр., SO2NH2), заместена сулфонамидо, нитро, циано, карбокси, карбамил (напр., CONH2), заместена карбамил (напр., CONH алкил, CONH арил, CONH аралкил или примери, където има два заместителя на азота, избрани от алкил, арил или аралкил), алкоксикарбонил, арил, заместен арил, гуанидино и хетероцикло, като, индолил, имидазолил, фурил, тиенил, тиазолил, пиролидил, пиридил, пиримидил и подобни. Там където, както е отбелязано по-горе, самите заместители са допълнително заместени, тези допълнителни заместители са избрани от групата, състояща се от халоген, алкил, алкокси, арил и аралкил. Определенията, дадени тук за алкил и заместен алкил се използват така както алкилна част на алкокси групи.
Терминът “алкенил” се отнася до по избор заместени ненаситени алифатни въглеводородни групи, имащи от 1 до 9 въглерода и една или повече двойни връзки. Заместители могат да съдържат една или повече заместени групи, както е описано по-горе за заместена алкил.
Терминът “халоген” или “хало” се отнася до флуор, хлор, бром и йод.
Терминът “пръстенна система” се отнася до по избор заместена пръстенна система, съдържаща един до три пръстена и поне една двойна връзка на въглерод с въглерод в поне един пръстен. Примерни пръстенни . системи включват, но не са ограничени до, арил или частично или напълно ненаситена хетероциклична пръстенна система, която може да бъде по избор заместена.
Терминът “арил” се отнася до моноциклични или бициклични ароматни въглеводородни групи, имащи от около 6 до около 12 въглеродни атоми в пръстенната част, например, фенил, нафтил, бифенил и дифенил групи, всяка от които може да бъде заместена.
Терминът “аралкил” се отнася до арил група, свързана с по-дългата си част с алкил група, като бензил.
Терминът “заместен арил” се отнася до арил група, заместена с, W например, един до четири заместители като алкил; заместен алкил, халоген, трифлуорометил, трифлуорометокси, хидрокси, алкокси, циклоалкилокси, хетероциклоокси, алканоил, алканоилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, аралкиламино, циклоалкиламино, хетероциклоамино, алканоиламино, тиол, алкилтио, циклоалкилтио, хетероциклотио, уреидо, нитро, циано, карбокси, карбоксиалкил, карбамил, алкоксикарбонил, алкилтионо, арилтионо, алкилсулфонил, сулфонамидо, арилокси и подобни. Заместителя може да бъде допълнително заместен с един или повече членове, избрани от групата, състояща се от халоген, хидрокси, алкил, алкокси, арил, заместен алкил, заместен арил и аралкил.
Терминът “циклоалкил” се отнася до по избор заместени наситени циклични въглеводородни пръстенни системи, за предпочитане съдържащи 1 до 3 пръстена и 3 до около 7 въглеродни атома за пръстен, които могат да бъдат допълнително свързани с ненаситен СЗ-С7 карбоцикличен пръстен. Примерни групи включват циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил, циклооктил, циклодецил, циклододецил и адамантил. Примерни заместители включват една или повече алкилни групи, както е описано по-горе или една или повече от групите, описани по-горе като заместители за алкил групи.
Термините “хетероцикъл”, “хетероцикличен” и “хетероцикло” се отнасят до по избор заместени, ненасисени, частично наситени или напълно наситени, ароматни или неароматни циклични групи, например, която е 4- до 7-членна моноциклична, 7- до 11-членна бициклична или 10до 15-членна трициклична пръстенна система, която има поне един хетероатом в поне един пръстен, съдържащ въглероден атом. Всеки пръстен на хетероциклична група, съдържащ хетероатом може да има 1,2 или 3 хетероатома, избрани от азотен атом, кислороден атом и серен атом, където азотния и серния хетероатоми могат също по избор да бъдат окислени и азотните атоми могат също да бъдат по избор кватернерни.
w Хетероцикличната група може да бъде свързана при всеки хетероатом или въглероден атом.
Типични моноциклични хетероциклични групи включват пиролидинил, пиролил, индолил, пиразолил, оксетанил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, фурил, тетрахидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-пиперидинил, 2оксопиролидинил, 2-оксазепинил, азепинил, 4-пиперидонил, пиридил, Nоксо-пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил,
Q тетрохидропиранил, тетрахидротиопиранил, тетрахидротиопиранил сулфон, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил сулфоксид, тиоморфолинил сулфон, 1,3-диоксолан и тетрахидро-1, 1-диоксотиенил, диоксанил, изотиазолидинил, тиетанил, тииранил, триазинил и триазолил и подобни.
Типични бициклични хетероциклични групи включват бензотиазолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинуклидинил, хинолинил, хинолинил-Л-оксид, тетрахидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофурил, хромонил, кумаринил, цинолинил, хиноксалинил, индазолил, пиролопиридил, фуропиридинил (като фуро[2,3-с]пиридинил, фуро[3,1-Ь]пиридинил или фуро[2,3-Ь]пиридинил), дихидроизоиндолил, дихидрохиназолинил (като
3,4-дихидро-4-оксо-хиназолинил), бензизотиазолил, бензизоксазолил, бензодиазинил, бензофуразанил, бензотиопиранил, бензотриазолил, бензпиразолил, дихидробензофурил, дихидробензотиенил, дихидробензотиопиранил, дихидробензотиопиранил сулфон, дихидробензопиранил, индолинил, изохроманил, изоиндолинил, нафтиридинил, фталазинил, пиперонил, пуринил, пиридопиридил, хиназолинил, тетрахидрохинолинил, тиенофурил, тиенопиридил, тиенотиенил и подобни.
Типични заместители за термините “пръстенна система”, “хетеропръстен”, “хетероцикличен” и “хетероцикло” включват една или повече заместителни групи, както е описано по-горе за заместен алкил или заместен арил и по-малки хетероцикли като епоксиди, азиридини и подобни.
Терминът “алканоил” се отнася до -С(О)-алкил.
Терминът “заместен алканоил” се отнася до -С(О)-заместен алкил.
Терминът “хетероатом” ще включи кислород, сяра и азот.
Съединенията, представени с формула I образуват соли с различни органични и неорганични киселини. Такива соли включват тези, образувани с хлороводород, бромоводород, метанесулфонова киселина, хидроксиетанесулфонова киселина, сярна киселина, оцетна киселина, трифлуороцетна киселина, малеинова киселина, бензенесулфонова киселина, толуенесулфонова киселина и различни други, които са приети от тези, обикновено опитни в изкуството на фармацевтичното съставяне. Такива соли са образувани чрез реакция на съединение, представено с формула I в еквивалентно количество на киселина в среда, в която солта се утаява или във водна среда, последвано от изпарение.
В допълнение, амфотерни соли(“вътрешно комплексни соли”) могат да бъдат образувани и са включени в терминът “соли”, както е използван тук. Допълнително, разтвори и хидрати на съединенията, представени с формула I също са включени тук.
Съединенията, представени с формула I по-горе могат да се срещат като многобройни оптични, геометрични и стереоизомери. Когато съединенията, показани тук са описани за една оптична ориентация, в настоящото изобретение са включени всички изомери и техни смеси.
Признато е, че съединенията, представени с формула I по-горе са стабилизиращи микроканалчетата вещества. Следователно, те са полезни в лечението на различни ракови и други пролиферативни болести, включително, но не ограничено до, следващите:
ч» - карцином, включително този на пикочен мехур, гърда, дебело черво, бъбрек, черен дроб, бял дроб, яйчник, панкреас, стомах, шийка на матката, тиреоиден и кожа, включително плоско епителен клетъчен карцином;
хемопоетични тумори с лимфоиден произход, включително левкемия, остра лимфоцитна левкемия, остра лимфобластна левкемия, В-клетъчен лимфом, Т-клетъчен лимфом, лимфом на Hodgkin, лимфом не на Hodgkin, силно окосмен клетъчен лимфом и лимфом на Burkett;
хемопоетични тумори с миелоиден произход, включително остра и г хронична миелогенна левкемия и промиелоцитна левкемия;
тумори с мезенхимен произход, включително фибросарком и рабдомиосарком;
други тумори, включително меланом, семином, тератокарцином, невробластома и глиом;
тумори на централната и периферната нервна система, включително астроцитома, невробластома, глиом и шванома.
тумори с мезенхимен произход, включително фибросарком, рабдомиосарком и остеосарком; и други тумори, включително меланом, пигментна ксеродерма, кератоакантома, семином, тироиден фоликуларен рак и тератокарцином.
Следващите указания са дадени, тъй като не може да бъде сигурно кои от назованите типове тумори и други също така, могат да покажат устойчивост на онкологично лечение. “Онкологично лечение” се отнася до лечение на рак или тумори с химиотерапевтични вещества, които упражняват цитотоксичен ефект в клетките. Пример на химиотерапевтично вещество е противораково вещество от съединенията на семейство таксани. Известно е, например, че доста голям брой пациенти първоначално отзивчиви на онкологична терапия с таксанови съединения, развиват устойчивост през време на курса на терапията и че не всички ракови заболявания реагират на лечение с таксанова терапия, както и в
W случай с почти всички противоракови вещества. Допълнително, познати са сигурни заболявания, като колоректален рак или меланом, които първоначално са устойчиви на таксанова терапия.
Въпросните съединения на епотилон са много силни цитотоксични вещества, способни да умъртвят раковите клетки при ниски нанометрични концентрации и са приблизително два пъти по-мощни от паклитаксел в индуциране на полимеризация на тръбичките. По-важно е, че въпросните съединения изглежда притежават способност да спират тяхната противонеопластична активност срещу човешки ракови заболявания, които г са естествено нечувствителни към паклитаксел или имат изработена устойчивост към него, и двете in vitro и in vivo.
Тумори, за които въпросните съединения на епотилон показват значителна антитуморна активност, без да се подразбира ограничаване, включват следните:
[1] Устойчив на паклитаксел НСТ116/VM46 колоректален карцином (полилекарствено устойчив, MDR), Pat-21 карцином на гърда и Pat-7 карцином на яйчник (клинично изолирани, механизмите на устойчивост не са напълно познати), А2780Тах карцином на яйчника ( тубулинова промяна);
[2] Нечувствителен към паклитаксел Pat-26 карцином на панкреаса при човек (клинично изолиран) и М5076 миши фибросарком; и [3] Чувствителен към паклитаксел А2780 карцином на яйчник, LS174T и НСТ карцином на дебелото черво при човека. В допълнение, съединенията, представени с формула I показват, че те са ефикасни при орално приемане спрямо предклинични човешки туморни ксенотрансплантанти, израстнали в имуносъгласувани мишки или плъхове. Обсъдено е значителното предимство на въпросните съединения на производни на епотилон, които са ефикасни при орално прилагане. Настоящото изобретение следователно дава метод за лечение на
пациент, за предпочитане млекопитаещи и по-специално хора, нуждаещи се от лечение на тумор, който показва устойчивост на лечение с противоракови вещества от семейството на таксан, включващ даване на пациента на едно от съединенията на епотилон, представено с формула I в количество, ефективно за такова лечение. Други терапевтични вещества, като тези, описани по-долу, могат да бъдат използвани с представените съединения на епотилон в техните обичайни дозировки. Такива вещества могат да се приемат преди, едновременно или след въпросните съединения на
епотилон. Ефективно количество на съединения на епотилон, представени с формула I може да бъде определено от всеки обикновено опитен в професията и включва примерни количествени дози за човек от около 0.05 до около 200 mg/kg/дневно. Това дозиране е типично прилагано в единична доза, но може да бъде прилагано в разделени дози, тъй като въпросните съединения са особено ефикасни чрез орално прилагане. Съединенията могат да бъдат прилагани в режим на многократен прием, напр., за всеки два дни пет дози или в режим с прекъсвания, напр., за всеки четири дни три дози или за всеки осем дни три дози. Трябва да се подразбира, че специфичните нива на дозиране и честотата на приемане за даден пациент
може да бъдат различни и ще зависят от множество фактори, включително възрастта на пациента, телесното тегло, общото тегло, пола, диетата и подобни, начина на приемане ако не е орален, трудността на условията и подобни.
Съединенията, представени с формула I се дават под формата на фармацевтични състави, съдържащи ефективни количества от тях за терапия на раково заболяване и фармацевтично приемлив носител. Тези състави могат да съдържат и други терапевтични вещества, както описаните по-долу и могат да се изготвят, например, с използване на общоприети твърди и течни носители или разредители, като w фармацевтични добавки от тип подходящ на начина на желаното прилагане (например, пълнители, свързващи, консерванти, стабилизатори, овкусители, и т.н.) съгласно техники, като тези добре познати в изкуството на фармацевтичната професия и/или така наречената общопризната фармацевтична практика.
Съединенията, представени с формула I, могат да бъдат давани по всички подходящи начини, например, орално, във вид на таблетки, капсули, гранули или прахове; подезично; през бузите; парентерално, посредством подкожни, интравенозни, интрамускулни или интрастернални инжекционни или вливащи техники (напр., стерилни водни или неводни разтвори за инжектиране или суспензии); през носа, с инхалаторен спрей; локално, във вид на крем или мехлем; или ректално във вид на супозитории; в лекарствени форми, съдържащи нетоксични, фармацевтично приемливи средства или разредители. Въпросните съединения могат, например, да бъдат прилагани във вид подходящ за непосредствена употреба или продължително освобождаване.
Непосредствената употреба или продължителното освобождаване могат да бъдат свързани с използване на подходящи фармацевтични състави, включващи настоящите съединения или особено в случай на продължително освобождаване, чрез използване на средства като
подкожни имплантанта или осмотични помпи. Представените съединения могат също да бъдат прилагани липозомно.
Подходящи дозирани форми за представените производни на епотилон включват, без да е предвидено ограничение, устно ефективни състави, като таблетки, капсули, разтвори или суспензии, съдържащи около 5 до около 500 mg за единица доза на съединение, представено с формула I или локална форма (около 0.01% до около 5% тегловни съединение, представено с формула I, едно до пет третирания на ден). Те могат да бъдат съставени по общоприетия начин с физиологично приемливо средство или носител, пълнител, свързващо средство, консервант, стабилизатор, овкусител, и т.н. или с локален носител. Съединенията, представени с формула I могат също да бъдат оформени в състави, като стерилни разтвори или суспензии за парентерално прилагане. Около 0.1 mg до около 500mg на съединение, представено с формула I може да бъдат смесени с физиологично приемливо средство, носител, пълнител, свързващо средство, консервант, стабилизатор, и т.н., в единична лекарствена доза, както се нарича в приетата фармацевтична практика. Количеството на активната субстанция в тези състави или препарати е за предпочитане такава, че е получена подходяща дозировка, посочена в обхвата.
Типични състави за орално прилагане включват суспензии, които могат да съдържат, например, микрокристална целулоза за придаване на обем, алгинова киселина или натриев алгинат като суспендиращо вещество, метилцелулоза като повишаваща вискозитета и подсладители или овкусяващи вещества, като тези познати в професията; и бързо освобождаващи таблетки, които могат да съдържат, например, микрокристална целулоза, дикалциев фосфат, нишесте, магнезиев стеарат и/или лактоза и/или други пълнители, свързващи, пълнители, дезинтегратори, разредители и смазващи вещества, като тези, познати в професията. Обвити таблетки, пресовани таблетки или охладени таблетки са примерни видове, които могат да бъдат използвани. Примерни състави включват тези, съставящи настоящото съединение(я) със силно разтварящи разредители, като манитол, лактоза, захароза и/или циклодекстрини. Също така включени в тези лекарствени форми могат да бъдат пълнители с високо молекулно тегло, като целулоза (Avicel) или полиетиленгликоли(РЕС). Такива лекарствени форми също могат да включат пълнител, който да подпомогне мукозната адхезия, като хидроксипропилцелулоза (НРС), хидроксипропилметилцелулоза (НРМС), натриева карбоксиметилцелулоза (SCMC), съполимер на малеинов анхидрид (напр., Gantrez) и вещества, контролиращи освобождаването, като съполимер на полиакрилова киселина (напр., Carbopol 934). Смазващи, хлъзгащи, оцветяващи вещества и стабилизатори могат също да бъдат прибавени за лекота на произвеждане и използване.
Типични състави за носен аерозол или инхалационно прилагане включват разтвори в солен разтвор, които могат да съдържат, например, бензил алкохол или други подходящи консерванти, абсорбционни промотори, които да повишат биопригодността и/или други разтварящи или диспергиращи вещества, като тези, познати в професията.
Типични състави за парентерално прилагане включват инжекционни разтвори или суспензии, които могат да съдържат, например, подходящи нетоксични, парентерално приемливи разредители и разтворители, като Cremophor® (полиоксиетилирано рициново масло като повърхностно активно вещество), манитол, 1,3-бутанедиол, вода, разтвор на Ringer, Lactated Ringer-ов разтвор, изотоничен разтвор на натриев хлорид или други подходящи диспергиращи или омокрящи и суспендиращи вещества, включително синтетични моно- или диглицериди и мастни киселини, включително олеинова киселина. Типични състави за ректално прилагане включват супозитории, които могат да съдържат, например, подходящ недразнещ пълнител, като какао масло, синтетични глицеридни естери или полиетиленгликоли, които са твърди при обикновена температура, но се втечняват и/или разтварят в ректалната кухина, за да освободят лекарството.
Съединенията на изобретението могат да бъдат прилагани по един от двата начина: сами или в комбинация с други химиотерапевтични вещества или антиракови и цитотоксични вещества и/или терапии полезни в лечението на рак или други пролиферативни болести. Особено полезни като антиракови и цитотоксични лекарствени комбинации са тези, в които второто избрано лекарство действа по различен начин или в различна фаза на клетъчен цикъл, напр., S фаза, от настоящите съединения, представени с формула I, които проявяват техните въздействия във G2-M фаза. Примерни С групи на антиракови и цитотоксични вещества включват, но не са ограничени до: алкилиращи вещества, като азотен иприт , алкилсулфонати, нитрозокарбамид, етиленимини и триазени; антиметаболити, като фолатни антагонисти, пуринови аналози и пиримидинови аналози; антибиотици, като антрациклини, блеомицини, митомицин, дактиномицин и пликамицин; ензими, като L-аспарагиназа; инхибитори на фарнезилпротеин трансфераза; хормонални вещества, като глюкокортикоиди, естрогени/антиестрогени, андрогени/антиандрогени, прогестини и антагонисти на лутеинизиращ хормон-освобождаващ хормон, октоеотиден ацетат; вещества рушители на микротубулите, като с ектеинасцидини или техни аналози и производни; и епотилони А-F или техни аналози или производни; продукти, произведени от растения, като винка алкалоиди, епиподофилотоксини, и инхибитори на топоизомераза; инхибитори на пренилпротеин трансфераза; и разнообразни вещества, като хидроксикарбамид, прокарбазин, митотан, хексаметилмеламин, платинови свързани комплекси, като цисплатин и карбоплатин; и други вещества, използвани като антиракови и цитотоксични вещества, като модификатори на биологичния отговор, фактори на растежа; имуномодулатори и моноклонални антитела. Представените съединения могат също да бъдат използвани в комбинация с лъчева терапия.
Съединенията, представени с формула I, могат също да бъдат включени в лекарствена форма или да се дават едновременно с други терапевтични вещества, които са избрани за тяхната особена полза в прилаганите терапии, свързани с гореспоменатите състояния. Например, съединенията на изобретението могат да бъдат съчетавани с вещества, които предотвратяват повдигане, свръхчувсвителност и стомашно раздразнение, като средства против повръщане, и Н] и Н2 противохистаминови средства.
Горните терапевтични вещества, които се използват в комбинация със съединения на настоящото изобретение, могат да се прилагат в такива W количества, посочени в Physician’ Desk Reference (PDR) или да бъдат определени по друг начин от всеки опитен в професията.
Следващият пример е даден с цел да илюстрира настоящото изобретение, без да е предвидено някакво ограничение.
ПРИМЕРНИ ИЗПЪЛНЕНИЯ
ПРИМЕР q [1S-[1R*,3R*(E), 7R*,10S*,l 1R*,12R*,16S*]]-7,11-Дихидрокси-
8,8,10,12,16-пентаметил-3-[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-4-аза17-оксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион (BMS-247550).
За прилагане на гризачи, въпросното съединение беше дадено в 1:9 етанол/вода или 1:1:8 СгешорЬог®/етанол/вода. Крайното разреждане за парентерално прилагане беше направено с вода един час преди даване. Крайно разреждане за устно даване беше направено с 0.25 М натриево фосфатен буфер. Паклитаксел беше разреден в 50/50 смес на етанол и Cremophor® и държан при 4° С. Крайно разреждане беше направено напосредствено преди инжектиране, за да се предотврати нежелано утаяване. Туморни клетъчни линии НСТ 116 на човешки карцином и
НСТ116/V/M46 клетки бяха поддържани в среда на McCoy и 10% топлоинактивиран зародишен волски серум. А2780 клетки от човешки карцином на яйчник и А2780Тах клетки бяха поддържани в IMEM и 10% топлоинактивиран зародишен волски серум. Всички други клетъчни линии бяха поддържани в среда RPM11640 с 10% топлоинактивиран зародишен волски серум. Клетъчните линии с придобита устойчивост ще бъдат обсъдени по-долу.
Цитотоксичност in vivo беше оценена в туморни клетки чрез базиран на тетразол колориметричен анализ при 492 nm. Клетките бяха засяти 24 часа преди прибавяне на лекарството. Реагентите бяха прибавени след 72 часа инкубиране със серийно разредено изпитвано съединение. Измервания бяха взети след три часа допълнително инкубиране. Резултатите бяха изразени като средни цитотоксични концентрации (IC50 стойности).
Клоногенен клетъчен колонииобразуващ анализ: ефикасността, изисквана за изпитваното съединение и паклитаксел да убият клоногенни туморни клетки (клетки, които са способни да се разделят неограничено да образуват колонии) in vitro беше оценена с колонииобразуващ анализ. Беше определена концентрацията, необходима за унищожаване на 90% от клоногенните ракови клетки (IC90).
Туболин полимеризационен анализ: ефикасността, изисквана за изпитваното съединение и паклитаксел да полимеризира туболин, изолиран от телешки мозък беше оценена чрез публикувани техники. Ефективната концентрация (ЕС0.01) беше определена като интерполирана концентрация, способна да предизвика начален градиент на оптична плътност (OD) със скорост 0.01 OD/минута и е изчислена с използване на формула: ЕС0.01 = концентрация/градиент. ЕС0.01 стойности са изразени като средна стойност със стандартно отклонение, получено от 3 различни концентрации.
Антитуморно изследване in vivo: Бяха използвани следните човешки тумори: карцином на яйчник А2780, А2780Тах и Pat-7 (установен от биопсия на тумор на яйчник от пациент, който е придобил устойчивост на паклитаксел); НСТ116, НСТ116/VM46 и LS174T карцином на дебелото черво, Pat-21 карцином на гърдата, и Pat-26 карцином на панкреаса (от биопсия на метастази на черен дроб). Pat-7, Pat-21 и Pat-26 ксенотрансплантанти бяха установени първоначално от първични туморни биопсии директно като ксенотрансплантанти нарастващи в цялото тяло на облъчени голи мишки без всякаква намеса in vitro в стъпките на клетъчно култивиране. Използван беше също вродено нечувствителен към паклитаксел миши фибросарком М5076. Човешки туморни ксенотрансплантанти бяха държани в Balb/c nu/nu голи мишки. М5076 беше държан в C57BL/6 мишки. Тумори бяха размножени като подкожни трансплантанти в подходяща миша порода с използване на туморни фрагменти, получени от донорни мишки. Туморно преминаване става двуседмично за миши тумори и приблизително всеки две до осем седмици за различни човешки туморни линии. С оглед на ефикасно тестване, М5076 тумори бяха имплантирани в (С57В1/6 х DBA/2)F1 хибридни мишки и човешки тумори бяха имплантирани в голи мишки. За ефикасно тестване всички туморни имплантанти бяха подкожни (sc).
Изисквания брой животни, необходим, за да се открие значителна реакция (6-8) бяха обединени в началото на експеримента и на всяко беше даден подкожен имплантант от туморен фрагмент (~50 mg) с 13-ти размер уред за пункции трокар. За лечение на тумори в по-ранен етап, животните бяха събрани отново преди разпределението им за различни лечения и контролни групи. За лечение на животни с напреднал стадий на болестта, туморите бяха оставени да израстнат до предварително определения с прозорче размер (тумори извън обхвата бяха изключвани) и животните бяха равно разпределени към различни лекувани и контролни групи. Лечението на всяко животно беше базирано на индивидуалното телесно тегло. Обработените животни бяха проверявани ежедневно относно отношението токсичност/смъртност. Всяка група от животни беше претегляна преди началото на лечението (Wtl) и след това отново след последната лечебна доза (Wt2). Разликата в телесното тегло (Wt2Wtl) дава мярката на относителна лечебна токсичност.
Туморния отговор беше определен чрез измерване на туморите с дебеломер два пъти седмично докато туморите стигнат предварително определения размер “целеви” от 0.5 до 1 g. Теглата на туморите (mg) бяха изчислени с формулата:
'У
Тегло на тумора - (дължината х ширината ): 2 Максималната поносима доза (MTD) е определена като ниво на дозиране непосредствено над което се проявява прекалена токсичност (напр. повече от едно умряло животно). MTD често беше еквивалентна на оптималната доза (OD). Активността е описана като OD. Беше взето под внимание, че третирани мишки, умряли преди техните тумори да достигнат контролния размер, са умрели от лекарствена токсичност. Няма умрели контролни мишки понесли тумори по-малки от контролния размер. Беше обсъдено, че лекуваните групи с повече от едно умряло животно поради лекарствена токсичност имат прекалено токсични лечения и техните данни не бяха включени в изчисленията на съединенията с антитуморна ефикасност.
Крайната точка на туморния отговор беше изразена в термините на забавяне на туморен растеж (Т-С стойност), определен като разлика във време (дни), необходимо за третирани тумори (Т) да достигнат предварително определения размер “цел”, сравнено с тези на контролната група (С). Тумора е определен като “излекуван”, когато няма забележимо заболяване през време на завършване на изследването; интервала между завършване на изследването и края на лекарственото лечение винаги надминава 10 пъти времето за удвояване обема на тумора. Статистически анализи на реакционните данни бяха проведени с използване на метода на Gehan в обобщения тест на Wilcoxon.
Цитотоксичност спрямо ракови клетки in vitro: Както е показано във фигура 1, резултатите показват, че тестваното съединение има широк спектър на действие спрямо панел от туморни клетъчни линии in vitro. На тествани 21 клетъчни линии, IC50 стойностите бяха в обхвата от 1.4-34.5 пМ. Важно е, че тестваното съединение показва, че превъзхожда в голяма степен двата главни механизма на устойчивост на паклитаксел, а именно MDR устойчивост, дължаща се на Р-гликопротеин изявяване (илюстрирано с НСТ116/VM46) и β-тубулинова промяна (илюстрирана с А2780Тах). Тестваното съединение и паклитаксел бяха еднакво мощни в убиването на клоногенни клетки в две чувствителни туморни клетъчни линии (НСТ116 и А2780). Обаче, както е показано във Фигура 2, срещу трите клетъчни линии, които имат развита устойчивост към паклитаксел (НСТ116/VM46, А2780Тах Pat-7), тестваното съединение функционира далече по-добре от паклитаксел, почти напълно запазва своята цитотоксична мощ срещу тези резистентни клетъчни линии, като се сравни със чувствителни линии.
Механизъм на цитотоксичност-тубулин полимеризация: Цитотоксичните активности на епотилоните, като тези на таксаните, са свързани със стабилизиране на микроканалчетата, което има за резултат митотично задържане на G2/M промяна. С оглед на това, силата на тестваното съединение беше около 2.5-пъти по-голяма от тази на паклитаксел.
Механизъм на цитотоксичност-ефекти на цикъла на клетъчно развитие: Подобно на паклитаксел, тестваното съединение блокира клетки в митотична фаза на цикъла на клетъчно разделяне. Освен това, концентрацията на тестваното съединение, необходима да спре клетки в митоза, както е измерено с течна цитометрия, съответствува добре на концентрацията, изисквана да убие клетки за същата лечебна продължителност. Така, както е показано във Фигура 3, тестваното съединение при концентрация, почти равна на IC90 стойност (около 7.5 пМ, клоногенен цитотоксичен анализ) почти напълно блокира клетки в митоза толкова рано- 8 часа след началото на лекарственото експониране.
Антитуморна активност чрез парентерално прилагане: Тестваното съединение беше оценено в група от осем човешки и миши туморни модела, някои от които бяха избрани поради тяхната позната, добре характеризирана устойчивост на паклитаксел. Туморни моделни характеристики са показани в Таблица 1 по-долу. В допълнение, три чувствителни на паклитаксел модела бяха включени в реда, за да се получи пълна оценка на спектъра на антитуморна активност на тестваното съединение.
Таблица 1
Тумор Хистология Източник Паклитаксел Чувствително СТ Устойчивост Механизъм(и )
Човек Pat-26 Панкреасен Биопсия Безчувствен Непознат
Pat-7 Яйчник Биопсия Устойчив1 MDR2, MRP3
А2780Тах Яйчник Клетъчна линия Устойчив Тубулин
НСТ116/VM46 Дебело черво Клетъчна линия Устойчив промяна MDR
Pat-21 Гърда Биопсия Устойчив1 Непознат
А2780 Яйчник Клетъчна линия Чувствителен NA
НСТ116 Дебело черво Клетъчна линия Чувствителен NA
LS174T Дебело черво Клетъчна линия Чувствителен NA
Миши М5076 Фибросарком Клетъчна линия Чувствителен Непознат,
He-MRD
1 Клинично устойчив на Taxol® 2 MRD = полилекарствена устойчивост, дължаща се на прекадена изява на
Р-гликопротеин 3 MRP - полилекарствена устойчивост на сроден протеин
Антитуморна активност посредством устен път на даване: Понеже тестваното съединение е по-стабилно при неутрално pH, отколкото при ниско pH, неговото оценяване чрез устно даване (РО) използва рНбуфериращо средство (0.25М калиев фосфат, pH 8.0). Използвайки всеки 2 дни х 5 схеми на приемане, тестваното съединение беше силно активно устно срещу Pat-7 модел на човешки карцином на яйчник. В два отделни експеримента, устно давано тествано съединение дава 3.1 и 2.5 LCKs при негова MTD. В сравнение, едновременно тестван IV паклитаксел показва
1.3 и 1.2 LCK, респективно, при негова оптимална доза и схема на приемане. Паклитаксел е типично неактивен, когато се дава посредством устен път.
От горните in vitro експериментални данни, може да се види, че тестваното съединение запазва своята антитуморна активност в ракови клетки, които имат развита устойчивост към паклитаксел, и в единия и в другия случай на прекалена изява на MDR Р-гликопротеин или тубулинова промяна. От in vivo данни, тестваното съединение има ясно показана антитуморна активност , превъзхождаща паклитаксел в двата устойчиви на паклитаксел и чувствителни на паклитаксел тумори и миши фибросарком М5076. Тестваното съединение беше по-ефикасно от паклитаксел във всички устойчиви на паклитаксел тумори , оценено в това изследване (четири човешки и един миши): а именно клинично показан устойчив на паклитаксел карцином на яйчник Pat-7; карцином на яйчник А2780Тах, който е устойчив на паклитаксел поради тубулинови промени;
НСТ116/VM46 полилекарствено устойчив (MDR) карцином на дебелото черво; клинично получена устойчивост на паклитаксел Pat-21 при карцином на гърдата; и миши фибросарком М5076. Срещу три чувствителни на паклитаксел човешки туморни ксенотрансплантанти, а именно А2780 човешки карцином на яйчник; НСТ116 и LS174T човешки карцином на дебелото черво, тестваното съединение показва антитуморна активност еквивалентна на паклитаксел.
Допълнително предимство на изследваното съединение над прототипите на таксана в ефикасността му при орално приемане, осигурявайки антитуморно действие, когато се дава устно е че то е еквивалентно на това, предизвикано от IV лекарствено прилагане в два различни туморни ксенотрансплантанти.

Claims (12)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Използване на производни на епотилон за получаване на медикамент за лечение на тумор в млекопитаещо, споменатия тумор показва устойчивост на онкологична терапия, включващо прилагане на така нареченото млекопитаещо ефективно количество на състав, съдържащ фармацевтично приемлив носител и съединение на епотилон с формула:
    I в която:
    Q е избрана от групата, състояща се от
    G е избрана от групата, състояща се от алкил, заместен алкил, арил, заместен арил, хетероцикло, • 33
    W е О или NR15;
    X е 0 или Η, Η;
    Υ е избрана от групата, състояща се от Ο; Н, 0R)6; 0R(7, 0R17; NOR18; Η, NH0R]9; Η, NR20R21; Η, Η; и CHR22; където 0R|7, ORi7 може да бъде цикличен кетал;
    всяка Z] и Z2 е независимо избрана от групата, състояща се от СН2, 0, NR23, S и S02, където само една от Z| и Z2 може да бъде хетероатом;
    всяка В] и В2 е независимо избрана от групата, състояща се от OR24, OCOR25 и O-C(=O)-NR26R27 и когато В] е Н и Y е OH, Н, те могат да образуват шестчленен пръстенен кетал или ацетал;
    V De избрана от групата, състояща се от NR28R29, NR30COR31 и наситен хетероцикъл;
    всяка R], R2, R3, R4, R5, R^, R7, R13, R14, Ri8, Ri9, R2o, R2i, R22, R2e и R27 е, независимо, избрана от групата, състояща се от Н, алкил, заместен алкил и арил и когато Ri и R2 са алкил те могат да бъдат свързани да образуват циклоалкил и когато R3 и R4 са алкил, те могат да бъдат свързани да образуват циклоалкил;
    всяка R9, Rio, Rjo, R17, R24, R25 и R31 е независимо избрана от групата, състояща се от Н, алкил и заместен алкил;
    всяка R8, R] 1, Ri2, R28, R30, R32 и R33 е независимо избрана от групата, състояща се от Н, алкил, заместен алкил, арил, заместен арил, циклоалкил и хетероцикло; и всяка R15, R23 и R29 е независимо избрана от групата, състояща се от Н, алкил, заместен алкил, арил, заместен арил, циклоалкил, хетероцикло, R32C=O, R33SO2, хидрокси, О-алкил или О-заместен алкил;
    и техни фармацевтично приемливи соли и всички техни хидрати, разтвори или геометрични, оптични и стереоизомери, при условие, че съединения, в които W и X са двете О; Rj, R2 и R7 са Н; R3, R4 и R6 са метил; R8 е Н или метил; Z] и Z2 са СН2; G е 1-метил-234 (заместен-4-тиазолил)етенил; и Q е както е определен по-горе, са изключени.
  2. 2. Използване съгласно Претенция 1, където Q е
    X е Ο; Y е 0; всяка Z] и Z2 е независимо СН2; и W е NRj5.
  3. 3. Използване съгласно Претенция 1, където споменатото съединение на епотилон е избрано от групата, състояща се от:
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дихидрокси-8,8,10,12,16пентаметил-3-[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-4,13,17триоксабицикло[ 14.1,0]хептадекан-5,9-дион;
    [1S-[1R*, 3R*(E),7R*,10S*,12R*,16S*]]-7,ll-flHXHflpoKCH-8,8,10,12тетраметил-3-[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-4,13,17триоксабицикло[ 14.1.0]хептадекан-5,9-дион;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-flHx^npoKCH-5,5,7,9,13-neHTaMeTmi-16[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-1,10-диокса-13-циклохексадекен-
    2,6-дион;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*, 15R*(E)]]-4,8-диxидpoκcи-5,5,7,9-τeτpaмeτил-16-[ 1 метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-1,10-диокса-13-циклохексадекен-2,6дион;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-4hxhaPokch-8,8,10,12,16пентаметил-3-[1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-4,14,17триоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дихидрокси-8,8,10,12тетраметил-3-[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-4,14,17триоксабицикло[ 14.1.0]хептадекан-5,9-дион;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*, 15R*(E)]]-4,8-flHXHflpoKCH-5,5,7,9,13-пентаметил-16[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-1,11 -диокса-13-циклохексадекенV 2,6-дион;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*, 15R*(E)]]-4,8-flHXHflpoKCH-5,5,7,9-TeTpaMeTwi-16-[ 1 метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-1,11 -диокса-13-циклохексадекен-2,6дион;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дихидрокси-8,8,10,12,16пентаметил-3-[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-9-он;
    [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-7,ll^HXHflpoKCH-8,8,10,12тетраметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-4,17диоксабицикло[ 14.1.0]хептадекан-9-он;
    [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-7,ll-flHXHapoKCH-
    3,8,8,10,12,16-хексаметил-3-[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-4,17диоксабицикло[ 14.1.0]хептадекан-5,9-дион;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дихидрокси-3,8,8,10,12пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;
    [4S-[4R*,7S^8R^9R*J5R*(E)]]-4,8-flHxiy(poKCH-5,5,7,9,13,16-xeKcaMeTmi16-[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-1 -окса-13-циклохексадекен-
    2,6-дион;
    [4S-[4R* ,7S* ,8R* ,9R*, 15R* (Е)]]-4,8-дихидрокси-5,5,7,9,16-пентаметил-16[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-1 -окса-13-циклохексадекен-2,6дион;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дихидрокси-8,8,10,12,16пентаметил-3 - [ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазол ил)етенил] -4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;
    [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-7,ll-flHximpoKCH-6,8,8,10,12пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-4,17диоксабицикло[ 14.1.0]хептадекан-5,9-дион;
    [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-7,ll^HXHflpoKCH-8,8,10,12,16пентаметил-3 - [ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазол ил)етенил ] -4-аза-17 оксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дихидрокси-8,8,10,12тетраметил-3-[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-4-аза-17оксабицикло[ 14.1.0]хептадекан-5,9-дион;
    [48-[4К*,78*,8К*,9К*,15К*(Е)]]-4,8-дихидрокси-5,5,7,9,13-пентаметил-16[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-1 -аза-1З-циклохексадекен-2,6дион;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8^nxHflpoKCH-5,5,7,9-тетраметил-16-(1 метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-1 -аза-13-циклохексадекен-2,6-дион;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дихидрокси-
  4. 4,8,8,10,12,16-хексаметил-3-[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-4-аза17-оксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дихидрокси-4,8,8,10,12пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-4-аза-17оксабицикло[ 14.1.0]хептадекан-5,9-дион;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-диxидpoκcи-l,5,5,7,9,13-xeκcaмeτил16-[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-1 -аза-13-циклохексадекен-2,6дион;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-AHXHflpoKCH-l,5,5,7,9-neHTaMeTHn-16[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-1 -аза-13-циклохексадекен-2,6дион;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дихидрокси-8,8,10,12,16пентаметил-3-[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-13-аза-4,17диоксабицикло[ 14.1,0]хептадекан-5,9-дион;
    [1S-[1R*,3R(E),7R*,1OS*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дихидрокси-8,8,10,12тетраметил-3-[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-13-аза-4,17диоксабицикло[ 14.1.0]хептадекан-5,9-дион;
    [4S-[4R/7S/8R/9R% 15К*(Е)]]-4,8-дихидрокси-5,5,7,9,13-пентаметил-16[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-10-аза-1 -окса-13циклохексадекен-2,6-дион;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*, 15Е*(Е)]]-4,8-дихидрокси-5,5,7,9-тетраметил-16-(1метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-10-аза-1 -окса-13-циклохексадекен-
    2,6-дион;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дихидрокси-8,8,10,12,16пентаметил-3-[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-14-аза-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дихидрокси-8,8,10,12тетраметил-3-[1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-14-аза-4,17диоксабицикло[ 14.1,0]хептадекан-5,9-дион;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15Е*(Е)]]-4,8-дихидрокси-5,5,7,9,13-пентаметил-16[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-11 -аза-1 -окса-13циклохексадекен-2,6-дион;
    [48-[4Е*,78*,8Е*,9Е*,15Е*(Е)]]-4,8-дихидрокси-5,5,7,9-тетраметил-16-[1метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-11 -аза-1 -окса-13-циклохексадекен-
    2,6-дион;
    [1 S-[ 1 R*,3R*,7R*,1 0S*,l1R*, 12R*,168*]]-М-фенил-7,11 -дихидрокси-
    8,8,10,12,16-пентаметил-5,9-диоксо-4,17-диоксабицикло[ 14.1,0]хептадекан-
    3-карбоксамид;
    [ 1 S-[ 1R* ,3 R* ,7R*, 1 OS*, 11R*, 12R*, 16S*]]-N-4>eHmi-7,11 -дихидрокси8,8,10,12-тетраметил-5,9-диоксо-4,17-диоксабицикло[ 14.1,0]хептадекан-3карбоксамид;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*]]-N^eH№i-4,8^HxnapoKCH-5,5,7,9,13пентаметил-2,6-диоксо- 1-окса- 13-циклохексадекен-16-карбоксамид;
    [48-[4К*,78*,8К*,9К*,15К*]]-М-фенил-4,8-дихидрокси-5,5,7,9-тетраметил-
    2,6-диоксо-1 -окса-13 -циклохексадекен-16-карбоксамид;
    [18-[1Е*,ЗЕ*(Е),7Е*,108*,11Е*,12Е*,168*]]-7,11-дихидрокси-8,8,10,12,16пентаметил-3-[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)циклопропил]-4,17диоксабицикло [14.1.0]хептадекан-5,9-дион;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дихидрокси-8,8,10,12тетраметил-3 - [ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)циклопропил]-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион; и [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8^Hx^jpoKCH-5,5,7,9,13-neHTaMeTwi-16[ 1 -метил-2-(2-хидроксиметил-4-тиазолил)етенил] -1 -аза-13 (Z)циклохексадекен-2,6-дион;
    и техни фармацевтично приемливи соли, разтвори и хидрати.
    4. Използване съгласно Претенция 1, където споменатото съединение на епотилон е с формула:
  5. 5. Използване съгласно Претенция 1, където споменатото млекопитаещо е човек.
  6. 6. Използване съгласно Претенция 1, където състава, съдържащ споменатото съединение на епотилон е приложен парентерално.
  7. 7. Използване съгласно Претенция 6, където споменатото съединение на епотилон е с формула:
  8. 8. Използване съгласно Претенция 1, където състава, съдържащ споменатото съединение на епотилон е приложен орално.
  9. 9. Използване съгласно Претенция 8, където споменатото съединение на епотилон е с формула:
  10. 10. Използване съгласно Претенция 1, където споменатия тумор първоначално не беше отзивчив на онкологична терапия.
  11. 11. Използване съгласно Претенция 1, където споменатия тумор беше първоначално отзивчив на онкологична терапия, но разви устойчивост към нея през време на курса на лечение.
  12. 12. Използване съгласно Претенция 1, където споменатото съединение е приложено едновременно или последващо с химиотерапевтично вещество, полезно при лечение на рак или други пролиферативни болести.
BG108075A 2001-02-20 2003-08-07 Използване на производни на епотилон за лечение на трудно лечими тумори BG108075A (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26983601P 2001-02-20 2001-02-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG108075A true BG108075A (bg) 2005-04-30

Family

ID=23028846

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108075A BG108075A (bg) 2001-02-20 2003-08-07 Използване на производни на епотилон за лечение на трудно лечими тумори

Country Status (18)

Country Link
US (2) US6686380B2 (bg)
EP (1) EP1385529A4 (bg)
JP (1) JP2004522774A (bg)
KR (1) KR20040025895A (bg)
CN (1) CN1774253A (bg)
BG (1) BG108075A (bg)
BR (1) BR0207487A (bg)
CA (1) CA2438610A1 (bg)
EE (1) EE200300396A (bg)
HU (1) HUP0303175A2 (bg)
IL (1) IL156988A0 (bg)
IS (1) IS6918A (bg)
MX (1) MXPA03007394A (bg)
NO (1) NO20033684L (bg)
PL (1) PL363362A1 (bg)
RU (1) RU2003128311A (bg)
WO (1) WO2002066038A1 (bg)
ZA (1) ZA200306173B (bg)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050043376A1 (en) * 1996-12-03 2005-02-24 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
EP0977563B1 (en) 1996-12-03 2005-10-12 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6204388B1 (en) * 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US6780620B1 (en) * 1998-12-23 2004-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Microbial transformation method for the preparation of an epothilone
US20020058286A1 (en) * 1999-02-24 2002-05-16 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
HUP0302567A2 (hu) 2001-01-25 2003-12-29 Bristol-Myers Squibb Co. Epotilon analógokat tartalmazó parenterális adagolási formák és eljárás az előállításukra
ES2384789T3 (es) * 2001-03-14 2012-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Combinación de un análogo de epotilona y agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de enfermedades proliferativas
TW200403994A (en) * 2002-04-04 2004-03-16 Bristol Myers Squibb Co Oral administration of EPOTHILONES
TW200400191A (en) * 2002-05-15 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
US7649006B2 (en) * 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6921769B2 (en) 2002-08-23 2005-07-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
CN1759115A (zh) * 2002-08-23 2006-04-12 索隆-基特林癌症研究协会 埃坡霉素(epothilone),合成埃坡霉素的中间体,其类似物及其用途
AU2003279911A1 (en) 2002-10-09 2004-05-04 Kosan Biosciences, Inc. Therapeutic formulations
TW200503738A (en) * 2003-07-16 2005-02-01 Tzu Chi Buddhist General Hospital Method for extracting antineoplastic components from bupleurum scorzonerifolium
US20050171167A1 (en) * 2003-11-04 2005-08-04 Haby Thomas A. Process and formulation containing epothilones and analogs thereof
US20090004277A1 (en) * 2004-05-18 2009-01-01 Franchini Miriam K Nanoparticle dispersion containing lactam compound
WO2006017761A2 (en) * 2004-08-05 2006-02-16 Emory University Epothilone analogues as therapeutic agents
PE20061058A1 (es) 2004-11-18 2006-10-13 Bristol Myers Squibb Co Composicion farmaceutica que comprende ixabepilona y proceso de preparacion
EP1824458A1 (en) * 2004-11-18 2007-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Enteric coated bead comprising epothilone or an epothilone analog, and preparation and administration thereof
JP2008536479A (ja) 2005-02-11 2008-09-11 ユニバーシティ オブ サザン カリフォルニア ジスルフィド架橋を有するタンパク質の発現法
US8008256B2 (en) * 2006-05-01 2011-08-30 University Of Southern California Combination therapy for treatment of cancer
US8463852B2 (en) * 2006-10-06 2013-06-11 Oracle International Corporation Groupware portlets for integrating a portal with groupware systems
US8802394B2 (en) 2008-11-13 2014-08-12 Radu O. Minea Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity
MX2012013100A (es) 2010-05-18 2013-01-22 Cerulean Pharma Inc Composiciones y metodos para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y otras enfermedades.
US11478505B2 (en) 2020-01-10 2022-10-25 R-Pharm Us Operating Llc Compositions of ixabepilone

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4138042C2 (de) 1991-11-19 1993-10-14 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel
JPH10505348A (ja) * 1994-08-31 1998-05-26 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 耐性腫瘍の同定および治療方法
DE59609305D1 (de) 1995-11-17 2002-07-11 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate und deren Herstellung
DE19542986A1 (de) 1995-11-17 1997-05-22 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate und deren Verwendung
DE19639456A1 (de) 1996-09-25 1998-03-26 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate, Herstellung und Mittel
DE19645362A1 (de) 1996-10-28 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Epothilon A und B und Derivaten
US5969145A (en) 1996-08-30 1999-10-19 Novartis Ag Process for the production of epothilones and intermediate products within the process
DE19645361A1 (de) 1996-08-30 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II
JP2001500851A (ja) 1996-08-30 2001-01-23 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト エポシロンの製造法および製造過程中に得られる中間生産物
DE19636343C1 (de) 1996-08-30 1997-10-23 Schering Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B
PT941227E (pt) 1996-11-18 2004-08-31 Biotechnolog Forschung Mbh Gbf Epothilona d sua preparacao e sua utilizacao como agente citostatico ou como agente de proteccao fitossanitaria
US6515016B2 (en) 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
US6867305B2 (en) 1996-12-03 2005-03-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
EP0977563B1 (en) * 1996-12-03 2005-10-12 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6380394B1 (en) 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
DE19701758A1 (de) 1997-01-20 1998-07-23 Wessjohann Ludgar A Dr Epothilone-Synthesebausteine
EP1201666A3 (de) 1997-02-25 2003-03-05 Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) Seitenkettenmodifizierte Epothilone
PL335722A1 (en) 1997-03-06 2000-05-08 Harry Nijenhuis Management Bv End station for reloading cargo containers onto railway cars and cargo container carrying railway car as such
DE19713970B4 (de) 1997-04-04 2006-08-31 R&D-Biopharmaceuticals Gmbh Epothilone-Synthesebausteine II - Prenylderivate
JP4065573B2 (ja) 1997-04-18 2008-03-26 ベーリンガー・インゲルハイム・インテルナツィオナール・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 反応媒体として圧縮二酸化炭素中における二官能性または多官能性基質の選択的オレフィンメタセシス
DE19720312A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Hoechst Ag Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit
DE19821954A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Epothilon-Derivats
DE19726627A1 (de) 1997-06-17 1998-12-24 Schering Ag Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Epothilon
US6605599B1 (en) * 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
AU8542898A (en) 1997-07-16 1999-02-10 Schering Aktiengesellschaft Thiazole derivatives, method for their production and use
DK1005465T3 (da) 1997-08-09 2007-11-05 Bayer Schering Pharma Ag Nye epothilon-derivater, fremgangsmåde til fremstilling heraf og deres farmaceutiske anvendelse
US6982142B2 (en) * 1997-12-01 2006-01-03 John Wayne Cancer Institute Methods for screening therapeutically effective agents
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
JP4644364B2 (ja) 1998-02-05 2011-03-02 ノバルティス アーゲー エポシロン組成物
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
JP2002504540A (ja) 1998-02-25 2002-02-12 スローン−ケッタリング インスティトゥート フォア キャンサー リサーチ エポチロンの合成、その中間体およびそのアナログ
FR2775187B1 (fr) * 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
US6302838B1 (en) * 1998-02-25 2001-10-16 Novartis Ag Cancer treatment with epothilones
US6399638B1 (en) 1998-04-21 2002-06-04 Bristol-Myers Squibb Company 12,13-modified epothilone derivatives
AU5036999A (en) 1998-06-30 2000-01-17 Schering Aktiengesellschaft Epothilon derivatives, their preparation process, intermediate products and their pharmaceutical use
AU768220B2 (en) 1998-11-20 2003-12-04 Kosan Biosciences, Inc. Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives
AU2795000A (en) 1998-12-22 2000-07-12 Novartis Ag Epothilone derivatives and their use as antitumor agents
EA009206B1 (ru) 1999-02-18 2007-12-28 Шеринг Акциенгезельшафт Производные 16-галогенэпотилона и их фармацевтическое использование
ES2209831T3 (es) 1999-02-22 2004-07-01 Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Epotilonas modificadas en c-21.
US6211412B1 (en) 1999-03-29 2001-04-03 The University Of Kansas Synthesis of epothilones
PE20010116A1 (es) 1999-04-30 2001-02-15 Schering Ag Derivados de 6-alquenil-, 6-alquinil- y 6-epoxi-epotilona, procedimientos para su preparacion
FR2793288B1 (fr) 1999-05-06 2001-07-20 Transrol Rotule permettant la transmission d'un couple
US6518421B1 (en) 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
US6593115B2 (en) 2000-03-24 2003-07-15 Bristol-Myers Squibb Co. Preparation of epothilone intermediates
UA75365C2 (en) 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
NZ526871A (en) 2001-01-25 2006-01-27 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical dosage forms of epothilones for oral administration
EP1938821B1 (en) 2001-01-25 2016-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Dosage forms of an epothilone analogue for the treatment of cancer
HUP0302567A2 (hu) 2001-01-25 2003-12-29 Bristol-Myers Squibb Co. Epotilon analógokat tartalmazó parenterális adagolási formák és eljárás az előállításukra
ES2384789T3 (es) 2001-03-14 2012-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Combinación de un análogo de epotilona y agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de enfermedades proliferativas
AU2003243561A1 (en) 2002-06-14 2003-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
KR101406635B1 (ko) 2002-09-23 2014-06-11 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 에포틸론 ｂ의 제조, 분리 및 정제 방법, 및 에포틸론 ｂ의 ｘ-선 결정 구조
US7460891B2 (en) 2002-10-21 2008-12-02 Microsoft Corporation Method and system to shut down and control computer radios

Also Published As

Publication number Publication date
EE200300396A (et) 2003-12-15
NO20033684D0 (no) 2003-08-19
WO2002066038A1 (en) 2002-08-29
ZA200306173B (en) 2004-11-23
IS6918A (is) 2003-08-18
JP2004522774A (ja) 2004-07-29
USRE41393E1 (en) 2010-06-22
PL363362A1 (en) 2004-11-15
BR0207487A (pt) 2004-08-10
IL156988A0 (en) 2004-02-08
US6686380B2 (en) 2004-02-03
EP1385529A1 (en) 2004-02-04
HUP0303175A2 (hu) 2003-12-29
KR20040025895A (ko) 2004-03-26
CA2438610A1 (en) 2002-08-29
EP1385529A4 (en) 2007-05-09
RU2003128311A (ru) 2005-03-10
US20020165258A1 (en) 2002-11-07
NO20033684L (no) 2003-10-13
CN1774253A (zh) 2006-05-17
MXPA03007394A (es) 2003-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
USRE41393E1 (en) Treatment of refractory tumors using epothilone derivatives
US6727276B2 (en) Epothilone derivatives for the treatment of refractory tumors
AU2002248542B2 (en) Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
AU2002248542A1 (en) Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
EP2227296A2 (en) Combination of anti-ctla4 antibody with tubulin modulating agents for the treatment of proliferative diseases
KR20030071853A (ko) 에포틸론 유사체를 함유한 비경구용 제제
US6719540B2 (en) C3-cyano epothilone derivatives
WO2003084536A1 (en) Oral administration of epothilones
AU2002247123A1 (en) Treatment of refractory tumors using epothilone derivatives
AU2002255539A1 (en) Epothilone derivatives for the treatment of refractory tumors