MICROORGANISMO ENVUELTO Campo de la Invención La presente invención se refiere a un microorganismo con secuencias de nucleótidos ajenas, con las cuales se pueden exprimir los productos de expresión con efecto antiproliferativo o citotóxico, y también el empleo de tales microorganismos para la elaboración de composiciones farmacéuticas, a plasmidio y también a un procedimiento para la elaboración de tales microorganismos, y finalmente a los empleos de tales microorganismos. Antecedentes de la Invención y Estado Actual de la Técnica Los microorganismos reducidos en cuanto a su virulencia como por ejemplo los virus genéticamente modificados o bien las bacterias atenuadas en cuanto a su virulencia están adquiriendo una importancia cada vez mayor como portadores de secuencias de ácido nucleico ajenas, dentro del marco de la terapia genética. Para lograr una terapia genética se introducen los ácidos nucleicos ajenos ya sea in vitro, dentro de las células del tejido y se administran estas células al paciente o bien se inyectan los microorganismos en el paciente con la esfera de que los microorganismos como portadores de genes vayan transfiriendo al ácido nucleico ajeno en la célula del tejido deseada. Los microorganismos constituyen partículas. Después de su inyección en el organismo, se asimilan estas partículas principalmente por así llamado sistema reticuloendotelial . En cambio, a fin de alcanzar, en contra de este mecanismo de eliminación, y a pesar de ello, un enriquecimiento de los microorganismos aprovechados como transportadores de genes, dentro de un tejido objetivo, se han equipado los microorganismos con ligandos célula-específicos. Hasta la fecha y a pesar de su equipamiento no se ha podido reducir más que levemente la eliminación de los microorganismos mediante el citado sistema reticuloendotelial . Un objetivo fundamental de las investigaciones dentro de la terapia genética es la terapia de enfermedades proliferativas , como por ejemplo tumores, leucemias, inflamaciones crónicas, enfermedades auto-inmunitarias y rechazos de órganos transplantados, cuyo tratamiento, a pesar de todos los buenos éxitos de una terapia medicinal, sigue siendo insuficiente. Así por ejemplo, y a pesar de todos los éxitos de la cirugía, de la radioterapia, de la quimioterapia y también de la inmunoterapia, en el tratamiento de los tumores, hasta la fecha no se ha podido lograr ninguna curación de tumores avanzados en la cabeza o cuello, en el sistema nervioso central, en las glándulas mamarias, pulmones, sistema gastrointestinal, hígado, páncreas, ríñones, piel, ovarios y próstata. Las razones de ese resultado defectuoso dentro de la terapia de los tumores, son múltiples y todavía no se conocen en toda su amplitud. Por otra parte puede decirse que dentro de tales razones fundamentales se pueden señalar las siguientes: i) las resistencias preliminarmente (con carácter primario) existentes de las células tumorales contra las concentraciones alcanzables in vivo de la quimioterapéutica, de irradiaciones o bien contra la inmunoterapia, ii) resistencias que se producen como reacción a la terapia en contra del terapéutico aplicado en cada caso. Estas resistencias inducidas, que se llaman secundarias, tienen su origen en la variabilidad genética de las células tumorales, que les permite evitar los efectos de los terapéuticos contra tumores mediante el desarrollo de mecanismos de resistencia, iii) en insuficiencias farmacocinéticas y/o farmacodinámicas de las terapias de tumores disponibles hasta la fecha, a raíz de las cuales es, a todas luces demasiado baja la concentración de cada terapéutico tumoral en el sitio del tumor, no importa si se trata de tumores primarios, tumores resididos o metástasis, todo con el propósito de eliminar al tumor. Dentro de estas insuficiencias de la terapia tumoral pertenecen; iv) un volumen de distribución demasiado alto, v) el enriquecimiento defectuoso en el lugar del tumor o en las células tumorales; vi) la defectuosa capacidad penetradora dentro del tumor y/o vii) la acción tóxica en el organismo total, que limita un aumento de la dosis para lograr así un mayor enriquecimiento dentro del tumor. En el pasado se ha tratado con diferentes métodos, enriquecer las terapias tumorales dentro del tumor. Los ligandos específicos de las células tumorales, como por ejemplo los anticuerpos o sus productos de desdoblamientos, acoplados a los citostáticos , a citoquinas con efecto antitumoral, a proteínas citotóxicas o bien a isótopos, es verdad que han conducido a un enriquecimiento de las sustancias activas citotóxicas en el tumor, en comparación con un tejido normal, sin embargo, en la gran mayoría de los casos tal enriquecimiento no ha sido suficiente para lograr una terapia del tumor (material con datos generales: Sedlacek et al., Contributions to Oncology 43:1-45, 1992; Cárter, Nature Reviews Cáncer 1: 118-129, 2001) . Como consecuencia de ello se diseñaron sistemas de amplificación con cuya ayuda se ha podido aumentar la concentración de cada sustancia activa presente en el tumor. Un sistema de amplificación ha tenido como propósito introducir dentro del tumor aquellas enzimas que no son generalmente accesibles dentro del resto del cuerpo o que han sido ajenos al mismo y que nuevamente dentro del tumor convierten una etapa previa no tóxica de algún citoestático en el citoestático citotóxicamente activo o que pudieran desdoblar tal etapa en un citoestático activo. La introducción de las enzimas dentro del tumor se ha realizado ya sea mediante la administración de ligandos específicos a células tumorales acoplados a estos enzimas (por ejemplo en forma de la terapia "ProDrug" , con mediación de enzimas derivados de anticuerpos: "ADEPT" ) o bien mediante la administración de genes para tales enzimas con ayuda de vectores específicos o no específicos ante células tumorales (Gene Derived Enzym-mediated Prodrug Therapy; GDEPT) (Sedlacek et al., Contributions to Oncology 43: 1-145, 1992; Sedlacek, Critical Reviews in Oncology/Hematology 37: 169-215, 2001; McCormick Nature Reviews Cáncer 1: 130-141, 2001; Cárter, Nature Reviews Cáncer 1:18-129, 2001). Las investigaciones clínicas ADEPT ó con GDEPT, realizadas hasta la fecha, por otra parte, han arrojado resultados terapéuticos insuficientes . Como problemas fundamentales surgieron: i) la inmunogeneidad de una enzima ajeno al cuerpo o sea endógena, ii) las tasas de localización de tumor relativamente bajas de un conjugado de anticuerpos y enzimas (ADEPT) , iii) las dificultades técnicas para elaborar proteínas de fusión a partir de un anticuerpo humanizado con una enzima humana en una cantidad lo suficientemente grande respecto a los gastos sufragables, iv) la insuficiente penetración en el tumor de los conjugados de anticuerpos y enzimas o bien los vectores de genes y v) las tasas demasiado bajas de la transducción in vivo, es decir el número de células tumorales en un nudo tumoral , en que se podrían expresar los genes para la enzima, lo que ha sido demasiado insuficiente para lograr una efectividad terapéutica de un tumor . Otro sistema de amplificación se basa en la inducción de una inmunorreacción contra células tumorales, en el transcurso de la cual proliferan sus células formadoras de anticuerpos específicos y células citotóxicas. Para la inducción de una inmunorreacción se administran los antígenos tumorales en una preparación adecuada. El propósito es romper la inmunotolerancia que evidentemente existe en pacientes con tumores, contra su tumor y/o la resistencia de su tumor en contra de su propia inmunorreacción. En los últimos decencias se han aplicado clínicamente numerosas variaciones técnicas de una vacunación de tumores mediante la combinación de diferentes antígenos tumorales con adyuvantes, pero sin lograr la esperada innovación en la terapia tumoral. Es verdad que nuevas aportaciones, como por ejemplo la administración de combinaciones de antígenos tumor-específicos inmunogénicos con nuevos adyuvantes, o bien de células dendríticas cargadas con antígenos tumor-específicos, o bien de secuencias de nucleótidos que codifican para algún antígeno tumor-específico, han arrojado los primeros resultados clínicos promisorios, sin embargo, hasta la fecha tampoco en esta especialidad todavía no se ha podido establecer un parteaguas en la terapia de los tumores. Se ha desarrollado una técnica de expresar productos de expresión de secuencias de ácido nucleico introducidas en las bacterias sobre la membrana celular de estas bacterias o bien permitir que sean secrecionadas por tales bacterias. La base de esta técnica es el sistema de Escherichia Coli Hemolisina, abreviado HlyAs, que constituye el prototipo de un sistema de secreción, Tipo I, de bacterias gram-negativas . Con ayuda del sistema HlyA se han desarrollado vectores de secreción, que hacen posible una separación seleccionada y eficiente de antígenos proteínicos en Salmonella entérica, Yersinia enterocolítica y Vibrio colerae. Tales vectores de secreción contienen a los ADNc de cualquier antígeno proteínico acoplado a la secuencia de nucleótidos para el péptido de señalamiento de HlyA, para el aparato de secrecionador de hemolisina, hlyB y hlyD y el promotor hly-específico . Con ayuda de este vector de secreción se puede expresar una proteína en la superficie de esta bacteria. Estas bacterias genéticamente modificadas inducen como vacunas una protección inmunológica claramente mayor que las bacterias en que la proteína expresada por el ácido nucleico introducido permanece al interior de la célula (Donner et al EP 1015023 A, Gentschev et al, Gene 179: 133-140, 1996, Vaccine 19:2621-2618, 2001, Hess et al PNAS 93: 1458-1463, 1996) . Un inconveniente de este sistema es por otra parte que mediante el empleo del promotor hly-específico es sumamente baja la cantidad de la proteína expresada en la superficie de la bacteria. Luego se ha desarrollado una técnica para la introducción seleccionada de ADN de plasmidio en células mamíferas por bacterias portadoras como salmonela y listeria monocytogenes. Los genes contenidos en estos plasmidios se han podido expresar en las células mamíferas también cuando se encuentran bajo el control de un Promotor Eucariótico. En los gérmenes de listeria monocytogenes se han introducidos plasmidios que contienen una secuencia nucleotídica para cualquier antígeno bajo el control de cualquier promotor eucariótico. Mediante la introducción de las secuencias nucleotídicas para algún gen de lisis específico se ha logrado que la Listeria monocytogenes expulsan gérmenes hasta dentro del citosol de las célula que presenta el antígeno y liberan sus plasmidios, lo cual conduce a una expresión, procesamiento y presentación de las proteínas codificadas para los plasmidios y que incrementa claramente la inmunogeneidad de estas proteínas (Dietrich et al. Nat . Biotechnol 16: 181-185, 1998; Vaccine 19: 2506-2512, 2001). También se han desarrollado variantes atenuadas en cuanto a su virulencia, de aquellas bacterias que se van asentando intracelularmente . Así, por ejemplo, de la Listeria monocytogenes , salmonela entérica sv Typhimurium y Typhi, así como de BCG, se han utilizado tales variantes ya como vacunas vivas perfectamente tolerables contra la tifoidea y la tuberculosis. Estas bacterias, con inclusión de sus mutantes debilitados son generalmente inmuno-estimuladoras y pueden dar una perfecta inmuno-respuestas celular. Así por ejemplo la L. monocytogenes estimula particularmente, a través de la activación de las células TH1, la proliferación de linfocitos citotóxicos. Estas bacterias producen antígenos secretados directamente en el citosol de células que presentan antígenos (APC; Macrofagos y células dendríticas) , que por su parte expresan las moléculas co-estimulantes y provocan un estímulo eficiente de las células T. Las Listerias se van desdoblando en parte en compartimientos fagosomales y los antígenos producidos por estas bacterias portadoras pueden ser presentados por lo tanto, por una parte a través de las moléculas de la clase II, MHC, y así pueden conducir a la inducción de células auxiliares T. Por otra parte se van replicando las Listerias después de la liberación a partir del fagosoma en el citosol de APCs; los antígenos producidos y secretados por estas bacterias se presentan por lo tanto en forma preferencial a través del camino de la clase I, MHC, por lo cual se inducen respuestas CTL en contra de estos antígenos. Además se ha podido demostrar que debido a la interacción de las listerias con macrofagos, con las células matadoras naturales (NK) y los granulocitos neutrofilicos , se induce la expresión de tales citoquinas (TNF-alpha, IFN-gamma 11-2, IL-12; Unanue , Curr. Opin. Immunol, 9: 35-43, 1997; Mata and Paterson, J Immunol 163: 1449-14456, 1999), para la cual se comprobó la presencia de una actividad antitumoral. Así, mediante la administración de L. monocytogenes , que se había transducido para la expresión de antígenos tumorales, se frena, antígeno-específicamente el crecimiento de tumores experimentales (Pan et al Nat Med 1:471-477, 1995, Cáncer Res 59: 5264-5269, 1999; Voest et al Nati Cáncer Inst 87:581-586, 1995; Beatty and Paterson, J Immunol 165: 5502-5508, 2000) . Las cepas de solmonela entérica atenuadas en cuanto a su virulencia, en que se habían introducido las secuencias nucleotídicas que codificaban para los antígenos tumorales, han podido crear, como portadores bacterianas que expresan con antígenos tumorales, después de su administración oral, una protección específica contra distintos tumores experimentales (Medina et al., Eur J Immunol 30:768-777, 2000, Zoller und Christ J Immunol 166:3440-3450, 2001; Xiang et al., PNAS 97:5492-5497, 2000). Las cepas recombinantes de salmonela también han sido activas como vacunas profilácticas contra infecciones virales (HPV) Infektionen (Benyacoub et al., Infect Immun 67:3674-3679, 1999) y para el tratamiento terapéutico de un tumor en el ratón inmortalizado por un virus tumoral (HPV) (Revaz et al., Virology 279: 354-360, 2001) . Para la terapia tumoral sistémica se seleccionaron cepas de salmonela que se asientan en tejidos tumorales específicamente seleccionados (Murray et al J Bacteriol 183:5554-5564, 2001). En estas cepas de salmonela como también en las cepas de Escherichia Coli se introdujeron secuencias nucleotídicas que codifican para enzimas seleccionados y se utilizaron estos portadores bacterianos exitosamente para el tratamiento de GEDPT in vitro al igual que in vivo, en sistemas de tumores experimentales (Pawelek et al Cáncer Res 57: 4537-4544, 1997) . Los tejidos inflamados y especialmente los tejidos de tumores destacan por una angiogénesis reforzada, que en el tumor se desarrolla en la mayoría de los casos en forma caótica. En estos nuevos conductos formados pueden enriquecerse las sustancias disolubles y también particulares, en la medida en que dispongan de un volumen bajo de distribución y por ello con tiempo de valor medio de sangre, relativamente largo. Este enriquecimiento (que también se identifica con el término de "Targeting" (pasivo) (creación de objetivo pasivo), puede, utilizarse para procedimientos terapéuticos (Sedlacek, Critical reviews in Oncology/Hematology 37: 169-215, 2001). Problema Técnico del Invento El invento lleva como propósito resolver el problema técnico mediante la oferta de una composición farmacéutica, que muestre en el tratamiento de enfermedades proliferativas , especialmente en la terapia de tumores, una mayor efectividad. Concepto básico del invento y conocimientos fundamentales de la invención Para la solución de este problema técnico, la presente invención ofrece un microorganismo envuelto, en cuyo genoma están insertados y expresables los siguientes componentes: I) una secuencia de nucleótidos, que codifica para un producto de expresión antiproliferativo o con efecto citotóxico, de carácter directo o indirecto, o también para varios de tales productos de expresión; II) una secuencia de nucleótidos, que codifica o que constituyentemente se encuentra activa para una proteína de plasma sanguíneo bajo el control de una secuencia activadora activable en el microorganismo; III) opcionalmente , una secuencia de nucleótidos que codifica o que es constituyentemente activa para un ligando celularmente específico bajo el control de una secuencia activadora, activable dentro del microorganismo; IV) una secuencia de nucleótidos para un sistema transportador que provoca la expresión de los productos de expresión de los componentes I) y II) así como opcionalmente III) sobre la cara exterior del microorganismo o bien la secreción de los productos de expresión del componente I) y expresión del componente II) así como opcionalmente III) , y que de preferencia será constituyentemente activa; V) opcionalmente, una secuencia de nucleótidos para una proteína destinada a la lisis del microorganismo en el citosol de células mamíferas y para la liberación intracelular de plasmidios cuando menos con uno o varios de los componentes I) y VI) contenidos en el microorganismo lisado, y VI) una secuencia activadora específica de células de tejido, de células tumorales, de funciones o no específica de células, para la expresión del componente I), en que cada uno de los componentes I) a VI) puede estar arreglado en forma sencilla o múltiple, ya sea de modo igual o diferente. Dentro del marco de la invención se describen de preferencia los microorganismos envueltos como portadores para informaciones genéticas y el empleo de estos microorganismos envueltos para la profilaxis y la terapia dé una enfermedad proliferativa . En este caso se basa la invención en las siguientes experiencias y desarrollos técnicos . El objeto de la invención está constituido por lo tanto y con carácter preferencial por microorganismos envueltos como portadores para secuencias de nucleótidos destinados para el tratamiento de enfermedades proliferativas, en que dentro de los microorganismos han sido insertados los siguientes componentes: I) por lo menos una secuencia de nucleótidos, que codifica al menos para un producto de expresión con efecto directa o indirectamente antiproliferativo o citotóxico; II) por lo menos una secuencia de nucleótidos, que codifica al menos para una proteína de plasma sanguínea bajo el control de por lo menos una secuencia activadora activable dentro del microorganismo; III) opcionalmente por lo menos una secuencia de nucleótidos, que codifica para al menos un ligando celularmente específico bajo el control de por lo menos una secuencia activadora activable en el microorganismo; IV) por lo menos una secuencia de nucleótidos al menos para un sistema de transporte que hace posible la expresión de los productos de expresión de los componentes I), II) y III) sobre la cara exterior del microorganismo o bien la secreción de los componentes I), II) y III) ; V) opcionalmente por lo menos una secuencia de nucleótidos al menos para una proteína para la lisis del microorganismo en el citosol de células mamíferas y para la liberación intracelular de plasmidios que se encuentran contenidos en el microorganismo lisado; VI) por lo menos una secuencia activadora activable dentro del microorganismo o por lo menos una secuencia activadora específica a las células del tejido, a las células del tumor o bien no específica a las células, para la expresión del componente I) . Modalidades de Ejecución Preferidas de la Invención Componente I: el Componente I) es por lo menos una secuencia de nucleótidos que codifica para al menos un producto de expresión directa o indirectamente antiproliferativo o con acción citotóxica. Los productos de expresión con un efecto directamente antiproliferativo en el sentido de la presente invención son por ejemplo los interferones como por ejemplo IFN-alfa, IFN-gamma, IFN-ß, Interleuquinas , que inhiben las células inmunes o las células tumorales, como por ejemplo IL-10, IL-12, los péptidos proapoptóticos o las proteínas como por ejemplo TNF-alfa, el Ligando FAS, el Ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF (TRAIL) , anticuerpos o fragmentos de anticuerpos que tienen un efecto inhibidor o una acción citotóxica para una célula inmune, una célula tumoral o bien una célula del tejido, desde donde procede el tumor, como por ejemplo los anticuerpos apuntados contra i) un antígeno tumoralmente . asociado o tumoralmente específico, ii) un antígeno en linfocitos como por ejemplo contra el receptor celular T, el receptor celular B, el receptor para el Ligando CD40, el B7.1 ó B7.2 , el receptor para una interleuquina como por ejemplo IL-1, -2, -3, -4, -5, -6, -7, -8, -9, -10, -11, -12, -13, -14, -15 ó bien -16, los receptores para un interferón o el receptor para una quimioquina, como por ejemplo para RANTES, MCAF, ???-alfa, ???-ß, IL-8, MGSA/Gro, NPA-2 ó bien IP-10; iii) un antígeno específico del tejido, como por ejemplo contra un antigeno de tejido específico de las células de las glándulas mamarias, riñones, lunares, próstata, páncreas, mucosa estomacal, ovarios, cerviz, mucosa de vejiga, una proteína con acción antiproliferativa, como por ejemplo la proteína de retinoblastoma (pRb = pllO) ó bien las proteínas afines de pl07 y pl30 ó los mutantes con efecto antiproliferativo de estas proteínas, las proteínas p53 y las proteínas análogas o bien los mutantes con efecto antiproliferativo de estas proteínas, la proteína p21 (WAF-1) , la proteína p27, la proteína pl6, la proteína GAAD45, las proteínas con efecto antiproliferativo de la familia de Bcl2, como por ejemplo bad ó bak, las proteínas citotóxicas como por ejemplo Perflorina, Grancima, Oncostatina, un ANR de tipo "antisense" (antisentido) o bien una Ribocima, específica para un ANRm que se participa en el crecimiento o bien en la proliferación de una célula, por ejemplo específica para el ANRm que codifica para un receptor, para una enzima transferidora de señal, para una proteína que participa en un ciclo celular, para un factor de trascripción o bien para una proteína de transportación. Las proteínas con acción antiproliferativa indirecta son por ejemplo los inductores de inflamaciones agudas y de inmunorreacciones como por ejemplo quemoquina como RANTES (MCP-2) , el factor quemotáctico y activador de Monicito (MCAF) , IL-8, la proteína-1 inflamatoria de macrófagos ( ??-1-alfa, -ß) , la proteína-2 activadora de neutrófilo (NAP-2) , interleuquina como IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, el Factor inhibidor de Leucemia Humana (LIF) , IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, citoquina como GM-CSF, G-CSF, M-CSF, las enzimas para la activación o el desdoblamiento de las etapas preliminares inactivas de una sustancia citotóxica en una sustancia citotóxica, en que estas enzimas son una óxidorreductasa, una transferasa, una hidrolasa o una liasa. Ejemplos de tales enzimas son ß-Glucuronidasa, ß-Galactosidasa, oxidasa de Glucosa, Glicosidasa, Deshidrogenasa de Alcohol,
Lactoperoxidasa, Uroquinasa, Peptidasa de Carboxi activadora de Plasminógeno del tejido, Desaminasa de Citosina, Quinasa Deoxicitidina, Timidita Quinasa, Fosfatasa Acida, Fosfatasa Alcalina, Quinasa, Fosforilisa de Nucleótido de Purina, Oxidasa se Glucosa, Lactoperoxidasa, Lactatoxidasa, Amidasa de Penicilina-V, Amidasa de Penicilina-G, Lisosoma, ß-Lactamasa, Aminopeptidasa , Carboxipeptidasa A, B ó G2 , Nitrorreductasa, Oxidasa de Citocroma p450. De acuerdo con la presente invención, la enzima puede proceder de un virus, una bacteria, una levadura, un molusco, un insecto o bien de un mamífero. De preferencia se utilizan aquellas enzimas que proceden del hombre, preferidos, en el sentido de la presente invención, además son los llamados constructores de ácido nucleico, que codifica para un producto de fusión de un Ligando específico de células con una enzima y/o las proteínas que inhiben la angiogénesis , por ejemplo el inhibidor activador de plasminógeno-1 (PAI-1) ; PAI-2 ó PAI-3, Angiostátina o Endostatina, Interferon-alfa, -ß ó -gamma, Interleuquina 12, el factor de glóbulos 4, Trombospondina-1 ó -2, TFG-ß, TNF-alfa, el inhibidor de crecimiento celular endotelial bascular (VEGI) . En el sentido de la presente invención, el componente I puede representar una o varias secuencias de nucleótidos que codifican para una o varias proteínas, iguales o diferentes, que son directa o indirectamente antiproliferativas o que tienen una acción citotóxica. Se da la preferencia a las combinaciones de proteínas que tengan una acción aditiva o sinergística . Las acciones aditivas o sinergísticas se pueden esperar por ejemplo en las siguientes combinaciones de proteínas con acción desigual : las proteínas citotóxicas y las proteínas proapoptóticas, las enzimas y las proteínas citotóxicas' y/o proapoptóticas, las proteínas antiangiogenéticas y las proteínas citotóxicas y/o proapoptóticas, los inductores de inflamaciones y las enzimas o bien las proteínas citotóxicas, proapoptóticas y/o antiangiogenéticas. Componente II: El Componente II) es una secuencia de nucleótidos que codifica cuando menos para una proteína de plasma de sangre bajo el control de una secuencia activadora activable en el microorganismo. Se da la preferencia a las proteínas de plasma de sangre humana, es decir aquellas, que tengan un tiempo de permanencia promedio en la sangre de más de 24 horas. A este grupo pertenecen en particular y por ejemplo la albúmina (Nukleotide 1-2258, Hinchliffe et al, EP 0248637-A, 9.12.1987), Transferrin (Nukleotide 1-2346, Uzan et al, Biochem Biophys Res Commun 119;273-281 (1984); Yang et al, PNAS-USA, 81:2752-2756 (1984), Caeruloplasmina (Baranov et al, Chromosoma 96: 60-66, (1987), Haptoglobina (Nukleotide 1-1412, Raugei et al, Nucleic Acids Res 11: 5811-5819, (1983); Yang et al, PNAS-USA 80:5875-5879, (1983); Bruñe et al Nucleic Acids Res 12: 4531-4538 (1984), Hemoglobina alpha (Nukleotide 1-576; Marotta et al, PNAS-USA 71:2300-2304 (1974) Chang et al, PNAS-USA 74: 5145-5149 (1977), Hemoglobina ß (Nukleotide 1-626; Marotta et al, Prog Nucleic Acid Res Mol Biol 19:165-175 (1976); Marotta et al, J Bil Chem 252: 5019-5031 (1977), Alfa2 Macroglobulina (Negleotide 1-4599; O 9103557-A, 21.03.1991). A este grupo, por otra parte, también otras proteínas de plasma de sangre, como por ejemplo Alfal Lipoproteína , Alfa2 Lipoproteína, ß? Lipoproteína . La expresión de por lo menos una de estas proteínas de plasma por el microorganismo de acuerdo con la presente invención genera que el microorganismo después de su administración sistémica, particularmente después de inyectarse en el sistema circulatorio de sangre, es absorbida en grado menor por las células fagüeitantes , y que por lo tanto permanecen así más tiempo en la sangre y se puede enriquecer en el sistema de los vasos tumorales o bien en los vasos de alguna inflamación crónica. Componente III: El Componente III) es una secuencia de nucleótidos que codifica para un Ligando específico de células bajo el control de una secuencia activadora activable dentro del microorganismo. La especificidad de este Ligando depende de la clase de la enfermedad proliferativa, para la cual se utiliza en microorganismos y de las células o del tejido con que se debe poner en contacto el Componente I) dentro del microorganismo a fin de lograr la efectividad terapéutica. Si se utilizan por ejemplo en las enfermedades tumorales los ligandos que tienen una especificidad para células tumorales, es decir para antígenos asociados con tumores o específicos de tumores o células endoteliales de tumores o bien para células de tejidos de esta clase, de donde procede el tumor en cada caso, por ejemplo para las células de la tiroides, de la próstata, del ovario, de la glándula mamaria, de ríñones, de la mucosa estomacal, de lunares, de cerviz, de la vejiga, en el caso de inflamaciones crónicas, enfermedades autoinmunes celulares y rechazos de órganos transplantados o también los ligandos ya sea con especificidad para macrófagos, células dendríticas, T-linfocitos o bien para células endoteliales activadas. Tales ligandos son por ejemplo los anticuerpos específicos o bien los fragmentos fijadores de antígenos de estos anticuerpos, factores de crecimiento, interleuquinas , citoquinas o moléculas de adhesiones celulares que se unen en las células tumorales, en las células de leucemia, en las células endoteliales de tumores, en las células del tejido, en macrófagos, en células dendríticas, en T-linfocitos o también en células endoteliales activadas, realizándose esta vinculación en forma selectiva. Componente IV: El Componente IV) es una secuencia de nucleotidos que codifica para un sistema transportador que hace posible la expresión de los productos de expresión de los componentes I), II) y/o III) sobre la cara exterior del microorganismo. El componente específico en cada caso puede secretarse optativa opcionalmente o también puede expresarse en la membrana del microorganismo, es decir en la posición de la membrana. Los componentes II) y III) se expresan de preferencia en posición de la membrana. Tales sistemas de transporte son por ejemplo la señal transportadora de hemolisina de E. coli (secuencias de nucleotidos que contienen HlyA, HlyB Y HlyD bajo control del promotor Hly-específico, según Gentschev et al, Gene 179: 133-140, 1996) . Se pueden utilizar las siguientes señales de transporte: para la secreción la señal transportadora de HlyA, en la terminal C, en la presencia de proteína de HlyB y HlyD; para la expresión en posición de la membrana la señal transportadora de HlyA en terminal C, en presencia de la proteína HlyB; la señal transportadora de hemolisina de E. coli (secuencias de nucleótidos que contienen HlyA, HlyB, HlyD bajo el control de un promotor bacteriano no Hly-espcífico) ; la señal transportadora para la proteína de la capa S (Rsa A) de Caulobacter crescentus; para la secreción y para la expresión en posición de la membrana la señal transportadora de RsaA en terminal C (Umelo-Nj aka et al Vaccine, 19:1406-1415, 2001); la señal transportadora para la proteína TolC de Escheciricia Colia (la proteína de TolC fue descrita por Koronakis et al (Nature, 405:914-919, 2000) y por Fentschev et al (Trends in Microbiology 10: 39-45, 2002)), y para la expresión en posición en la membrana, la señal transportadora en la terminal N. Componente V: El Componente V) es una secuencia de nucleótidos que codifica al menos para una proteína lítica, que se exprime en el citosol de una célula mamífera y que lisa al microorganismo para liberar los plasmidios presentes en el citosol de la célula huésped. Tales proteínas líticas (endolisinas) son por ejemplo las proteínas de lisis específicas a listerias como por ejemplo PLY551 (Loessner et al Mol Microbiol 16: 1231-41, 1995), la holina específica de la listeria bajo el control de un promotor listerial. Una forma de realización preferida de esta invención es la combinación de diferentes componentes V) , por ejemplo la combinación de una proteína de lisis con una holina.
Componente VI: El Componente VI) representa una secuencia activadora cualquiera, que controla la expresión del componente I) . Para la expresión del componente I) sobre la cara exterior del microorganismo, el componente VI) es una de las secuencias activadoras, activables dentro de la bacteria, conocidas por el experto. Tales secuencias activadoras son por ejemplo las regiones promotoras constitutivamente activas, como la región promotora con el "Ribosomal binding site" ("sitio fijador de ribosomal") (RBS) del gen de beta-lactama de E. coli o del gen tetA (Busby and Ebright, Cell 79: 743-746, 1994), los promotores inducibles, de preferencia los promotores que se tornan activos después de incorporarse en la célula. Estos últimos pertenecen el promotor actA de L. monocytogenes (Dietrich et al., Nat . Biotechnol . 16: 181-185, 1998) ó del promotor pagC de S. monocytogenes (Bumann, Infect Immun 69:7493-7500, 2001) . Se da la preferencia a las secuencias activadoras que son activadas, una vez liberados los plasmidios del portador bacteriano, en el citosol de la célula objetiva, al interior de esta última célula. Así por ejemplo, el mejorador CMV ( "CMV-Enhancer" ) , el Promotor CMV, el Promotor SV40 ó cualquier otro Promotor o mejorador conocido por el experto, en forma de secuencia, puede utilizarse en este caso. Además se da la preferencia a las secuencias activadoras específicas a las células o específicas a las funciones. La elección de la secuencia activadora específica a células o a funciones depende de la célula o del tejido en que debe expresarse el portador bacteriano o en su caso aquel plasmidio liberado del portador bacteriano, es decir el Componente I) . Tales secuencias activadoras son por ejemplo las secuencias activadoras asociadas con células tumorales (a ellas pertenecen las secuencias activadoras de los genes para midquina, GRP, TCF-4 MUC-1, TERT, MYC-MAX, proteína surfactante, alfa-fetoproteína, CEA, Tirosinasa, proteína ácida Fibriliaria, EGR-1, GFAP, E2F1, Mielina básica, alfa-lactalbumina, Osteocalcina, Tiroglobulina y PSA (McCormick Nature Reviews Cáncer 1: 130-141, 2001)), las secuencias activadoras específicas a células endoteliales (a las mismas pertenecen las secuencias activadoras de los genes para los proteínas que de preferencia se expresan a partir de las células endoteliales (Sedlacek, Critical Reviews in Onco-logy/Hematology 37:169-215, 2001), como por ejemplo VEGF, del factor de Willebrand, los transportadores de Glucosa- 1 Endoteliales Específicos al Cerebro, Endoglina, los receptores VEGF, particularmente VEGF-R1, VEGF-R2 y VEGF-R3 , TIE-2, los receptores de PDECGF, B61, Endotelina-1 , Endotelina B, los receptores de Manosa-6-fosfato, VCAM-1 y PECAM-1) , las secuencias activadoras de genes para proteínas que de preferencia se expresan en tales células de tejido, de las cuales proceden las células tumorales de un paciente a este grupo pertenecen las proteínas expresadas en células del tejido mamario (por ejemplo MUC-1, alfa-Lactalbumina) , de la tiroide (por ejemplo Tiroglobulina) , de la próstata (por ejemplo Calicreina-2 , receptores de Andrógeno, PSA) , del Ovario, de Lunares (por ejemplo Tirosinasa) y de los Ríñones) , las secuencias activadoras de los genes para las proteínas que se expresan en microfagos, células dendríticas o linfocitos, como por ejemplo las Interleuquinas , Citoquinas, Quimioquinas, Moléculas de adhesión, Interferones , receptores para Interleuquinas, Citoquinas, Quimioquinas, o bien Interferones , las secuencias activadoras que se activan en la hipoxia, como por ejemplo la secuencia activadora para VEGF ó para Eritropoyetina . La inserción de los componentes I) hasta VI) en los microorganismos se lleva a cabo con los métodos molecular-biológicos conocidos por el experto. Así por ejemplo, con el empleo de bacterias como portador, el experto conoce el sistema de insertar los componentes en los plasmidios adecuados para introducir estos plasmidios en las bacterias. De acuerdo con esta invención se administran estos microorganismos a un paciente para la profilaxis o la terapia de una enfermedad proliferativa como por ejemplo de un tumor, de una leucemia, de una inflamación crónica, de una enfermedad autoinmune o bien en el caso del rechazo de un transplante de órgano. Para el tratamiento de tal enfermedad se administran los microorganismos de acuerdo con la presente invención en una forma de preparación adecuada, local o sistémicamente, por ejemplo en la circulación de la sangre, en alguna cavidad corporal, en un órgano, en una articulación o bien en el tejido conjuntivo. A fin de reducir en una administración sistémica, y especialmente en la administración de la circulación sanguínea, la asimilación indeseada de los microorganismos por el llamado sistema reticuloendotelial por encima de la acción del componente II) y alargar el tiempo de permanencia en la sangre de los microorganismos, pueden suspenderse los microorganismos en una solución de sustancias que posean un tiempo de permanencia en la sangre prolongado. La suspensión constituye una continuación de la incubación. La suspensión y la incubación de los microorganismos pueden llevarse a cabo por ejemplo en el plasma de sangre o en el suero de sangre. Sin embargo, la suspensión y la incubación se llevan a cabo de preferencia en soluciones de sustancias o soluciones de mezclas de sustancias, que posee un prolongado tiempo de permanencia en la sangre. A estas sustancias pertenecen por ejemplo la albúmina, transíerrina, , prealbúmina, hemoglobina, Haptoglobina, alfa-l-lipoproteína, alfa-2 -lipoproteína, ß-1-lipoproteína, alfa-2-macroglobulina, glicol de polietileno (PEG) , conjugados de PEG con polímeros naturales o sintéticos, como por ejemplo con Polietileniminas , Dextrano, Poligelinas, Almidones de Hidroxietilo . Mediante la suspensión y la incubación en tal solución se lleva a cabo una adsorción de las sustancias a la superficie de los microorganismos según la invención. Un recubrimiento de los microorganismos con estas sustancias, por otra parte, también puede llevarse a cabo mediante la conjugación. Los métodos de la conjugación se han resumido en Sedlacek et al Contributions to Oncology 32: 1-132, 1988, de una manera concisa. El recubrimiento por adsorción se lleva a cabo por ejemplo mediante la suspensión de los microorganismos en una solución que de preferencia contiene de 0.1% hasta 50% de las sustancias de recubrimiento por un período que será de preferencia desde 10 minutos a 24 horas y a una temperatura de preferencia será del orden de 4 grados centígrados. Según la invención se utilizan como microorganismos de preferencia las bacterias cuya virulencia se ha disminuido. Además, en forma preferencial , se seleccionan las bacterias dentro de un grupo que comprende la Escherichia Coli, Salmonella Entérica, Yersinia enterocolítica, Vibrio cholerae, Listeria monocytogenes , Shigella. Los microorganismos, dentro del marco de la invención, además son envolturas de membranas (nota del traductor: en alemán se denominan a estas envolturas "Geister" , o sea fantasmas) , de microorganismos vivos o existentes. Tales envolturas membránicas se elaboran por ejemplo según la memoria Europea EPA 0540525. El objeto de la presente invención está formado por preparaciones medicinales que contienen a los microorganismos según la invención y también es el empleo de esta preparación medicinal para la profilaxis y/o la terapia de una enfermedad proliferativa . Una enfermedad proliferativa en el sentido de la presente invención es una enfermedad con una proliferación celular excesiva o incontrolable, como por ejemplo una enfermedad tumoral o como un carcinoma o sarcoma, una leucemia, una inflamación crónica, una enfermedad auto-inmune o bien el rechazo de algún trasplante de órgano. Para la profilaxis o la terapia de una enfermedad se aplican los microorganismos según la presente invención dentro de la preparación medicinal en una dosis de 100 gérmenes hasta 100 millones de gérmenes, preferentemente, a un paciente, por la vía local o sistémica. El concepto de envoltura quiere decir que sobre el lado exterior de la membrana del microorganismo se pueden aplicar, tal y como se ha descrito anteriormente, una pluralidad de moléculas iguales o diferentes (expresadas y/o secretadas según cualquiera o varias de las características I) a III) , en cuyo caso el grado de recubrimiento geométrico puede estar entre 0.001 y 1, especialmente entre 0.01 y 1, por ejemplo entre 0.1 y 1. El grado de recubrimiento geométrico puede calcularse a partir del cociente de toda la superficie de la totalidad de las moléculas, en una proyección radial (es decir relacionada con un punto central del microorganismo) , dentro la superficie del microorganismo, y de la superficie de este último. Como regla, y en forma simplificada, se supone tener una superficie esférica del microorganismo y los valores se calculan a partir del volumen del microorganismo. La característica de "envuelto" en su caso es facultativa. Ejemplos de realización Ejemplo 1: Construcción de una cepa bacteriana para la expresión, en el lugar de la membrana, de la albúmina humana y de ß-Glucuronidasa . En este ejemplo se describirá el camino hacia la cepa bacteriana st21-bglu. Esta cepa de salmonella typhi Ty21a Stam atenuada (se permite como portador para el uso humano) , expresada con ayuda de la mecánica de secreción Hly de proteínas de fusión en posición de la membrana, E. Coli de la ß-Glucuronidasa humana y de HlyA así como albúmina humana y HlyA. La construcción se basa en los plasmidios ya publicados pMOhlyl (Gentschev et al., Behring Inst Mitt 57-66, 1994) y pGP704 (Miller y Mekalanos, J Bacteriol 170: 2575-2583,1988). La cepa permite, a través de una puntería pasiva o "Targeting" (Bermudes et al., Adv Exp Med Biol . 465: 57-63, 2000) Un enriquecimiento en donde Beta-Glucuronidasa en el tumor y por lo tanto un desdoblamiento limitado al tejido tumoral de los fármacos "Pro-Drug" activables mediante la Beta-Glucuronidasa . Una expresión, en posición de membrana, puede llevarse a cabo en las salmonelas mediante la fusión de la proteína en la terminal C de la proteína de secreción HlyA en la presencia de la proteína HlyB, pero en la ausencia de una proteína HlyD totalmente funcional. De todas manera no debe estar totalmente ausente la HlyD puesto que de otra manera no se lograría una conexión entre la mecánica de secreción y la proteína TolC de la membrana exterior (Spreng et al., Mol. Microbiol . 31: 1596-1598, 1999). En estos ejemplos se indica una de las posibles modificaciones de la proteína HlyD para la expresión en posición de membrana. Primero se constituye para tal efecto el vector pMOhly DD, en que no se genera ninguna proteína funcional HlyD. Para tal efecto, a partir del vector pMOhly L, se retira una parte del gen HlyD, por las endonucleasas DralII y Apal . Después de la digestión restrictiva se digieren los extremos por las exonucleasas 3'-5' y se reconecta el fragmento grande de 10923 bps . Luego, dentro de este vector se va clonando el gen de la Beta-Glucuronidasa, dentro del marco, al gen hlyA. Para tal efecto se amplifica ADNc de bglu (Acceso a Banco de Genes (Gb) : M15182) a partir de un banco de ADNc con los siguientes iniciadores "Primers" a través de una reacción en cadena de polimerasa (PCR) : bglu 5' : ATGCATTGCAGGGCGGGATGCTGTACC bglu 3' : ATGCATAAGTAAACGGGCTGTTTCCAAAC Están subrayadas las áreas complementarias para el ADNc de beta-Glucuronidasa, y la información para el sitio de Nsil generado se ha representado en cursiva (esta representación se conserva también en el resto del texto; las secuencias de oligonucleótidos se encuentran representados aquí, como también en el resto del texto como 5' -3' . Los iniciadores son seleccionados de tal manera que se amplifica el gen sin la secuencia de señales. El producto (1899 bps) se subclona con un estuche donador "PCR" ( "PCR Cloning Kit") adecuado, y luego se hace la extracción a través de la digestión de Nsil, para obtener el fragmento - 1890 bps. A continuación se va clonando el fragmento Nsil dentro del vector recortado en el Nsil: pMOhly DD. Así se llega al vector pMO DDbglu (Figura 1) . (Cuando se clona el fragmento Nsil dentro del vector recortado de Nsil: pMOhlyl entonces se produce el plasmidio pMO bglu, que hace posible una segregación o sea una secreción de la proteína de fusión) . En la segunda parte se elabora el vector de integración, que sirve para la integración cromosómica de la fusión de albúmina-HlyA. En un primer paso se elabora el vector pMOhly alb. Este vector que se basa en el pMohly lleva una fusión del ADNc de la albúmina como gen de HlyA. Para la clonación se amplifica el ADNc del gen de albúmina (Gb: A06977) a partir de un banco de ADNc adquirible en el mercado, con ayuda de PCR y los siguientes iniciadores que general el Nsil : 5' : ATGCATGGGTAACCTTTATTTCCCTTC 3' : ATGCATAGCCTAAGGCAGCTTGACTTG- El fragmento grande de 1830 bps es subclonado y luego se recorta con Nsil. El fragmento de 1824 bps se va ligando ahora dentro del pMOhly alb, digerido en el Nsil. El plasmidio terminado pMOhly alb, es expresado por lo tanto para HlyB, HlyD y una proteína de fusión a partir de albúmina y HlyA. Para experimentos respecto al tiempo de permanencia, se puede utilizar el fragmento de Nsil, como alternativa, también dentro del vector pMO DD; este vector lleva el nombre de pMO DDalb. En el resto de la operación se utiliza una modificación de la estrategia de clonación ya descrita para la integración en cromosoma de salmonela (Miller y Mekalonos, J Bacteriol 170: 2575-2583, 1988) . Para tal efecto primeramente se ha clonado el gen aroA de salmonela en el vector pUC18 (PCR con las siguientes iniciadores o "primers" : Iniciador 5' : ATGGAATCCCTGACGTTACAACCC , Iniciador 3' : GGCAGGCGTACTCATTCGCGC o sea una clonación "Blunt" (ingreso) del fragmento de 1281 bps, en el punto de inserción HincII de pUC18) . A continuación se retiró por digestión HincII y reconexión o religación subsiguiente de un fragmento grande de 341 bps, en aquel fragmento que se encuentra en aroA. Este vector se denominó pUC18 aroA' . A continuación se va clonando el gen de fusión alb-hlyA conjuntamente con la consecuencia promotora que se encuentra en pMOhly en el vector pUC18aroA' . Para tal efecto se difiere el vector pMOhly alb con AacII y SwaI y después se trata con una exonucleasa 3' -5'. El fragmento Blunt con un tamaño de 3506 bps, se extrae, y se va ligando dentro del pUC18aroA' digerido en HincII. Esto da origen al vector pUCaro-alb. Ahora se va clonando el fragmento alb-hlyA flanqueado con aroA con toda las secuencias activadoras a partir del vector pUCaro-alb en el vector pGP704. Para tal efecto se digiere pUCaro-alb con HindIII y luego se trata con la exonucleasa 5' -3' (Blunt). A continuaciones digiere con EcoRI y el fragmento de 4497 bps se va ligando dentro del vector digerido EcoRl/EcoRV (Blunt) . En el fragmento EcoRI/RV: 6387 bps) . Así se genera el vector de integración pGParo-alb (Figura 2) . El vector es transformado en la cepa de E.Coli: SMIOlpir. Esta cepa permite replicar el vector puesto que forma la p-proteína requerida para la replicación. Ahora se va transfiriendo el vector a través de la conjugación hasta dentro de la cepa de aceptación Salmonella typhi Ty21a, que no permite ninguna replicación del vector. Por lo tanto solamente se seleccionan, mediante la selección con tetraciclina, únicamente las bacterias que han integrado cromosómicamente al vector. A la verificación de la producción de albúmina, de tipo citoplástico, se lleva a cabo a través de un análisis WESTER -Blot del lisado bacteriano. Esta cepa, st21-alb, es verdad que expresa la fusión de alb-hlyA, pero en esta forma no puede ni segregarse ni tampoco expresarse en la posición de la membrana. Para tal efecto, para la expresión, en posición de la membrana, además debe estar presente un plasmidio con HlyB (como pMO DDbglu) funcional o bien el HlyB es funcional y el HlyD (como pMO bglu) . En este ejemplo se utiliza el plasmidio pMO DDbglu con la cepa st21-alb. Esto genera la cepa st21-alb pMO DDbglu, que con ayuda del sistema de secreción de Hly expresa tanto la albúmina humana como también la beta-Glucuronidasa humana, en posición de la membrana. Luego puede utilizarse esta cepa para la conversión de Pro- fármaco en el sentido de la presente patente. Ejemplo 2: Construcción de una cepa bacteriana envuelta con fusión de albúmina HlyA, para producir la información genética de la Beta-Glucuronidasa humana. La cepa bacteriana mostrada en este ejemplo debe producir con ayuda del "Targeting" o sea la puntería pasiva, el ADN que codifica para la Beta-Glucuronidasa humana, en células tumorales, que luego deben expresarse en las células del tumor. A fin de obtener una cepa que se pueda manejar de una manera sumamente sencilla, en este ejemplo, para la expresión en la membrana de albúmina, se utiliza una cepa ligeramente modificada, como en el ejemplo 1. En tal caso debe integrarse cromosómicamenté tanto el gen que codifica para la albúmina - HlyA como también la información para HlyB. Con ello expresa esta cepa para la albúmina que constituyentemente se encuentra en la membrana. Para tal fin, se digiere el vector pMOhly alb descrito arriba por BsrBI y EcoRI , y luego se trata con la exonucleasa 5' -3'. Esta digestión produce un fragmento con tamaño de 5815 bps, con extremos "Blunt" que contiene la completa secuencia activadora procariotica y los genes hlyC, alb-hlyA y hlyB, pero no el hlyD. Este fragmento únicamente puede insertarse con el sistema "Blunt" en el punto de intersección de HincII del vector descrito arriba pUC18aroA' . Así se genera el vector pUCaro-alb-B . Mediante una digestión de EcoRI-NruI nuevamente puede insertarse el fragmento de 6548 bps en el vector pGP704 dentro de los EcoRI-EcoRV (Figura 3) . Luego el resto del procedimiento (replicación e integración en S. typhi Ty21a) corresponde a la estrategia ilustrada arriba. La cepa resultante st21-alb-B expresa constituyentemente a la proteína de fusión de albúmina-HlyA, en el lugar de la membrana. Cuando se transfija un vector que codifica para HlyD, entonces se secreta la proteína de fusión albúmina-HlyA . El plasmidio para el suministro del ADN que codifica para Beta-Glucuronidasa se basa en el vector comercial pCMVbeta (Clontech) . Para la construcción primero debe utilizarse una función del gen bglu con una señal de secreción. En este ejemplo debe utilizarse el péptido de señal de la molécula precursora tPA. Este péptido de señal permite una producción y secreción particularmente eficiente de las proteínas de fusión. Para la clonación de la función, en una primera etapa, se amplifica el 5' UTR del ADNc tPA (Gb E02027) hasta el final del alcance que codifica para el péptido de señal, con los siguientes iniciadores, a través del PCR (amplificación con la polimerasa generadora de "Blunt") : 5' : GCGGCCGAGGGAAGGAGCAAGCCGTGAATTT 3 ' : AGCTTAGATCTGGCTCCTCTTCTGAATC El fragmento así producido de 166 bp se digerirá en el vector comercial, digerido en los HindIII, y tratado con las exonucleasas 5' -3': pCDNA3 (invitrógeno) . La ligadura se lleva a cabo en la orientación "Forward" , (hacia delante) . Así se puede separar la zona que codifica para la secuencia de señales tPA a través de una digestión de Notl en forma completa a partir del plasmidio creado pCDNAtp. Este fragmento de 237 bps se liga ahora por el fragmento de 3760 bps del vector pCMVbeta conforme a la digestión de Notl (contiene la espina dorsal del vector) . El plasmidio obtenido pCMVtp (3972 bps) se puede utilizar ahora para la expresión de proteínas de fusión heterólogas . Para la generación del plasmidio pCMV bglu se amplifica un fragmento bps del gen bglu (Gb M15182), con los siguientes iniciadores generadores de Spel (sin secuencia para el péptido de señal) a partir de un banco adecuado de ADNc : 5' : ACTAGTCAGGGCGGGATGCTGTACCCCCAG 3 ' : ACTAGTCTTGCTCAAGTAAACGGGCTGTTTTC Después de la digestión de Spel se liga el fragmento de 1899 bps en el vector digerido en Spel: pCMVtp. El plasmidio pCMVtp bglu generado codifica ahora para una fusión N-terminal del péptido de señal tPA con el alcance de la proteína madura de la Beta-Glucuronidasa . Después de la determinación de la posición correcta se transforma el plasmidio pCMVtp bglu (Figura 4) en la cepa st21-alb-B. Esta cepa permite ahora un suministro del ADN al tejido tumoral con ayuda de una puntería ( "Targeting" ) pasiva y la expresión del ADN por las células tumorales transfijadas permite luego una conversión de los "Pro-Drug" (Pro-Fármaco) adecuados. Ejemplo 3: Construcción de una cepa envuelta de fusión con albúmina-TolC con expresión, en posición de membrana, de los dominios extracelulares de FAS y suministro de una enzima que convierte al "ProDrug" . La cepa mostrada en este ejemplo reúne las propiedades mostradas en el ejemplo 2 con una puntería (Targeting) dirigida en las células (tumorales) que expresa el ligando Fas (FasL) . Con esta cepa es posible atacar en forma controlada las células tumorales que expresan a FasL como por ejemplo en determinados tumores del pecho (Hernring et al., Histochem Cell Biol . 113:189-194, 2000). La expresión de FasL por células tumorales se ha postulado como un mecanismo potencial para el inmuno-escape toda vez que estas células pueden eliminar los linfocitos que expresan a Fas, y que atacan activamente (Muschen et al., J Mol Med 78: 312-325, 2000). Con la cepa aquí mostrada, ellos pueden atacar en forma controlada para una terapia de células tumorales muy problemáticas para luego eliminarlas a través de un mecanismo independiente de la apóptosis. La cepa portadora se basa en este ejemplo de una función de albúmina con la proteína TolC de E. Coli. Así se alcanza una expresión de albúmina, en la posición de la membrana. La expresión, en la posición de la membrana, de los dominios extracelulares de Fas se lleva a cabo a través del plasmidio pMOhlyDD y para el suministro se utiliza el plasmidio descrito arriba pCMV-bglu. El primer paso comprende la generación de la cepa portadora que expresa la albúmina en TolC. Para tal caso se genera primeramente el gen para la proteína de fusión y a continuación se integra este gen, de acuerdo con los ejemplos anteriores, a través de una clonación sucesiva en pUCaroA' y pGP704 dentro del genoma de salmonela. El gen TolC para E. Coli, con inclusión del promotor natural está presente en el plasmidio pBRtolC. Éste último se amplifica con ayuda de los siguientes iniciadores que generan Salí a partir del vector pAX629 (contiene al gen TolC, y este alcance del vector corresponde a Gb X54049 posición 18-1914) : 5 ' tol : TAACGCCCTATGTCGACTAACGCCAACCTT 3 ' tol : AGAGGATGTCGACTCAAATTGAAGCGAGA El fragmento de 1701 bps se ligó después del desdoblamiento con Salí inversamente en el punto de intersección Salí del vector pBR322 (Gb J01749) , por lo cual se interrumpió el gen tet . A raíz de la estructura cristalina conocida de TolC (Koronakis et al., Nature 405: 914-919, 2000) la introducción del ADN heterólogo dentro del punto de intersección singular Kpnl dentro del gen de tolC permite la expresión de la proteína de fusión heteróloga codificada en un bucle extracelular sobre la membrana exterior. Para la expresión de la albúmina se amplifica el gen albúmina a partir del ADNc (Gb A06977) con ayuda de los siguientes iniciadores que generan el Kpnl : 5' : GGTACCCGAGATGCACACAAGAGTGAGG 3' : GGTACCTAAGCCTAAGGCAGCTTGACTTGC Después de la digestión Kpnl del fragmento de 1770 bps, se puede utilizar el ADN en el vector pBRtolC cortado en los Kpnl. La orientación al revés (dentro del marco para TolC) luego genera el vector pBRtolC-alb. El Gen para la fusión de la albúmina tolC puede ligarse ahora en una orientación al revés dentro del punto de intersección HincII del vector pUCaroA' . El vector producido pUCaro-alb- tol (7596 bps) se lineariza con HindIII, se tratan las exonucleasas 5'-3 ' y a continuación se digiere con EcoRI . El fragmento de 4961 bps, luego se utiliza en el vector pGP704 digerido en las EcoRI-EcoRV (Figura 5) . Después de la conjugación (correspondiente al Ejemplo 1) se produce la cepa st21-tol-alb. Ahora se convierte el plasmidio en la expresión en posición de membrana de una proteína de fusión de Fas (CD95) - HlyA con ayuda del componente HlyB de la maquinaria de secreción de E. Col i Tipo I. Para tal efecto primeramente se amplifica la sección del Gen Fas (Gb: M67454) que codifica para el área extracelular con los siguientes iniciadores que generan Nsil .- 5' : ATGCATTATCGTCCAAAAGTGTTAATGC 3 ' : ATGCATTAGATCTGGATCCTTCCTCTTTGC El fragmento de 477 bps, se digiere con Nsil y se introduce en el vector pMOhly DD digerido en los Nsil dentro del marco para el Gen HlyA. El vector producido pMO DD-fas (Figura 6) produce por lo tanto después de la transformación en una cepa de salmonela, un fragmento Fas en la posición de la membrana, que con plegado adecuado puede fijarse a las células que expresan FasL. Por consiguiente puede enriquecerse estas salmonelas en las células que expresan FasL, como por ejemplo las células tumorales.
Para matar las células tumorales FasL ahora también se transfija el plasmidio pCMV bglu (Ejemplo 2) en la salmonelas. Así y como consecuencia, como en el ejemplo anterior, después de la expresión de la Beta-Glucuronidasa por las células tumorales se hace posible una terapia del tumor lograda mediante un fármaco de tipo "ProDrug-Drug" . La mejor efectividad de este ejemplo en comparación con el ejemplo anterior depende de manera muy determinante del plegado correcto de los dominios extracelulares de Fas. En lugar de Fas también se pueden utilizar los fragmentos Fas ab, específicos para FasL de anticuerpos monoclonales (que se dejan doblar correctamente en las bacterias) con la misma carga, como se ha descrito aquí. Este ejemplo muestra que con ayuda de esta técnica, es posible, la construcción de cepas con una especificidad celular casi de cualquier índole, gracias al empleo de adecuados fragmentos Fab específicos.