JP2005517405A - 増殖性疾患の遺伝子療法的治療のための微生物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、それにより抗増殖的又は細胞傷害的に作用する発現産物が発現される外来ヌクレオチド配列を有する微生物に、並びに製剤組成物の製造のためのこのような微生物の使用に、このような微生物の産生のためのプラスミド及び方法に、そしてこのような微生物の使用に関する。
減毒化微生物、例えば遺伝子修飾ウイルス、あるいは弱毒化細菌は、遺伝子療法に用いられる外来核酸配列のキャリアーとしての重要性が次第に高まっている。
増殖性疾患の治療において、特に腫瘍療法において、有効性増大を示す製剤組成物を提供することが、本発明の目的である。
上記の技術的目的を達成するために、本発明は、そのゲノム中に以下の:I)直接又は間接的、抗増殖的又は細胞傷害的に活性な一発現産物又は複数の上記発現産物をコードするヌクレオチド配列;II)微生物中で活性化され得る活性化配列の制御下で血漿タンパク質をコードするか又は構成的に活性であるヌクレオチド配列;III)任意に、微生物中で活性化され得る活性化配列の制御下で細胞特異的リガンドをコードするか又は構成的に活性であるヌクレオチド配列;IV)微生物の外表面で構成成分I)及びII)そして任意にIII)の発現産物の発現を誘導するか、又は構成成分I)の発現産物の分泌並びに構成成分II)及び任意にIII)の発現を誘導し、そして好ましくは構成的に活性である輸送系に関するヌクレオチド配列;V)任意に、哺乳類細胞の細胞質ゾル中の微生物の溶解のために、並びに溶解微生物中に含有される少なくとも1つ又は複数の構成成分I)及びVI)を有するプラスミドの細胞内放出のために用いられるタンパク質に関するヌクレオチド配列;そしてVI)微生物中で活性化され得る及び/又は構成成分I)を発現するために組織細胞特異的、腫瘍細胞特異的、機能特異的又は非細胞特異的である活性化配列構成成分が挿入され、発現され得る被膜微生物であって、構成成分I)〜VI)のいずれかが1回又は数回存在し、そして同一であるか又は異なる微生物を教示する。
構成成分I)
構成成分I)は、少なくとも1つの直接又は間接的、抗増殖的又は細胞傷害的に活性な発現産物をコードする少なくとも1つのヌクレオチド配列である。直接的、抗増殖的に活性な発現産物は、本発明の意味においては、例えばインターフェロン、例えばIFN−α、IFN−γ、IFN−β、免疫細胞又は腫瘍細胞を抑制するインターロイキン、例えばIL−10、IL−12、前アポトーシスペプチド又はタンパク質、例えばTNF−α、fasリガンド、TNF関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)、免疫細胞、腫瘍細胞又は腫瘍が生じる組織の細胞に抑制的に作用するか又はそれらに対して細胞傷害的に作用する抗体又は抗体の断片、例えばi)腫瘍関連又は腫瘍特異的抗原、ii)リンパ球に対する、例えばT細胞受容体、B細胞受容体、C40リガンド、B7.1又はB7.2に関する受容体、インターロイキン、例えばIL−1、−2、−3、−4、−5、−6、−7、−8、−9、−10、−11、−12、−13、−14、−15又は−16に関する受容体、インターフェロンに関する受容体あるいはケモカインに関する、例えばRANTES、MCAF、MIP−α、MIP−β、IL−8、MGSA/Gro、NPA−2又はIP−10に関する受容体に対する抗原、iii)組織特異的抗原、例えば、乳腺、腎臓、母斑、前立腺、甲状腺、胃粘膜、卵巣、子宮頸部、膀胱の細胞の組織特異的抗原、抗増殖的に活性なタンパク質、例えば網膜芽腫タンパク質(pRb=p110)又は関連p107及びp130タンパク質、あるいはこれらのタンパク質の抗増殖的に活性な突然変異体、p53タンパク質及び類似タンパク質又はこれらのタンパク質の増殖的に活性な突然変異体、p21(WAF−1)タンパク質、p27タンパク質、p16タンパク質、GAAD45タンパク質、Bc12ファミリーの抗増殖的に活性なタンパク質、例えばbad又はbak、細胞傷害性タンパク質、例えばパーフォリン、グランザイム、オンコスタチン、細胞の成長又は増殖に関与する、例えば受容体をコードするmRNAに特異的な、シグナル伝達酵素に特異的な、細胞周期に関与するタンパク質に特異的な、転写因子に特異的な、又は輸送タンパク質に特異的なアンチセンスRNA又はmRNAに特異的なリボザイムに対する抗原に対して向けられる抗体である。間接的には、増殖的に活性なタンパク質は、例えば急性炎症及び免疫反応の誘導物質、例えばケモカイン、例えばRANTES(MCP−2)、単球走化性及び活性化因子(MCAF)、IL−8、マクロファージ炎症タンパク質−1(MIP−1−α、−β)、好中球活性化タンパク質−2(NAP−2)、インターロイキン、例えばIL−1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、ヒト白血病抑制因子(LIF)、IL−6、IL−7、IL−9、IL−11、IL−13、IL−14、IL−15、IL−16、サイトカイン、例えばGM−CSF、G−CSF、M−CSF、細胞傷害性物質の不活性前段階の細胞傷害性物質への活性化又は裂開のための酵素(上記酵素は、オキシドレダクターゼ、トランスフェラーゼ、ヒドロラーゼ又はリアーゼである)である。このような酵素の例は、β−グルクロニダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、グルコースオキシダーゼ、アルコールデヒドロゲナーゼ、ラクトペルオキシダーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン−アクチベーターカルボキシペプチダーゼ、シトシンデアミナーゼ、デオキシシチジンキナーゼ、チミジンキナーゼ、リパーゼ、酸性ホスファターゼ、アルカリ性ホスファターゼ、キナーゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、グルコースオキシダーゼ、ラクトペルオキシダーゼ、ラクテートオキシダーゼ、ペニシリンVアミダーゼ、ペニシリンGアミダーゼ、リソザイム、β−ラクタマーゼ、アミノペプチダーゼ、カルボキシペプチダーゼA、B又はG2、ニトロレダクターゼ、シトクロムP450オキシダーゼである。本発明に従って、酵素は、ウイルス、細菌、酵母、軟体動物、昆虫又は哺乳類から生じ得る。好ましくはヒトから生じる酵素が用いられる。さらに、本発明の意味において、細胞特異的リガンドと酵素との融合産物を、及び/又は新脈管形成を抑制するタンパク質、例えばプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤−1(PAI−1)、PAI−2又はPAI−3、アンギオスタチン又はエンドスタチン、インターフェロン−α、−β又は−γ、インターロイキン12、血小板因子4、トロンボスポンジン−1又は−2、TGF−β、TNF−α、血管内皮細胞増殖阻害剤(VEGI)をコードする核酸構築物が好ましい。本発明の意味において、構成成分I)は、1つ又は複数の同一の又は異なる、直接的又は間接的に、増殖的又は細胞傷害的に活性なタンパク質をコードする1つ又は複数のヌクレオチド配列を示し得る。好ましいのは、付加的又は相乗的作用を有するタンパク質の組合せである。付加的又は相乗的作用は、例えば異なって活性なタンパク質の以下の組合せに関して予測され得る:細胞傷害性タンパク質及び前アポトーシスタンパク質、酵素及び細胞傷害性及び/又は前アポトーシスタンパク質、抗血管新生タンパク質及び細胞傷害性及び/又は前アポトーシスタンパク質、炎症の誘導物質及び酵素又は細胞傷害性、前アポトーシス性及び/又は抗血管新生タンパク質。
構成成分II)は、微生物中で活性化され得る活性化配列の制御下で少なくとも1つの血漿タンパク質をコードする一ヌクレオチド配列である。好ましいのは、ヒト血漿タンパク質、即ち24時間より長い血中での平均停留時間を有するものである。これらの例としては特に、例えばアルブミン(ヌクレオチド1〜2258;Hinchliffe et al., EP 0248637-A, 9/12/1987)、トランスフェリン(ヌクレオチド1〜2346;Uzan et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 119: 273-281, 1984; Yang et al., PNAS-USA 81: 2752-2756, 1984)、セルロプラスミン(Baranov et al., Chromosoma 96: 60-66, 1987)、ハプトグロビン(ヌクレオチド1〜1412;Raugei et al., Nucleic Acids Res.11: 5811-5819, 1983; Yang et al.,PNAS-USA 80: 5875-5879, 1983; Brune et al., Nucleic Acids Res. 12: 4531-4538, 1984)、ヘモグロビンα(ヌクレオチド1〜576;Marotta et al., PNAS-USA 71: 2300-2304, 1974; Chang et al., PNAS-USA 74: 5145-5149, 1977)、ヘモグロビンβ(ヌクレオチド1〜626;Marotta et al., Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 19: 165-175, 1976; Marotta et al., J. Biol. Chem. 252: 5019-5031, 1977)、α−2−マクログロブリン(ヌクレオチド1〜4599;WO 9103557 A, 21/3/1991)が挙げられる。しかしながら他の血漿タンパク質、例えばα−1−リポタンパク質、α−2−リポタンパク質、β−1−リポタンパク質も含まれる。本発明に従った微生物による少なくとも1つのこれらの血漿タンパク質の発現は、結果として、全身投与後、特に血液循環系への注入後に、食作用中の細胞により低度に微生物が受容されるということを有し、したがって血中により長く留まり得るし、そして腫瘍血管系中に又は慢性炎症の血管中に濃化され得る。
構成成分III)は、微生物中で活性化され得る活性化配列の制御下で細胞特異的リガンドをコードするヌクレオチド配列である。このリガンドの特異性は、そのために微生物が用いられる増殖性疾患の種類に、そして治療的有効性を達成するために微生物中で構成成分I)が接触されるようになる細胞又は組織によっている。例えば腫瘍疾患において、腫瘍細胞に対する、即ち腫瘍関連又は腫瘍特異的抗原又は腫瘍内皮細胞に対する、あるいはそれぞれの腫瘍が生じる組織細胞に対する、例えば甲状腺、前立腺、卵巣、乳腺、腎臓、胃粘膜、母斑、子宮頸部、膀胱の細胞に対する;慢性炎症、細胞性自己免疫疾患及び移殖臓器の拒絶に対する特異性を有するリガンド、マクロファージ、樹状細胞、Tリンパ球に対する、又は活性化内皮細胞に対する特異性を有するリガンドが用いられる。このようなリガンドは、例えば腫瘍細胞に、白血病細胞に、腫瘍内皮細胞に、組織細胞に、マクロファージ、樹状細胞、Tリンパ球に、あるいは活性化内皮細胞に選択的に結合する特異的抗体又はこれらの抗体の抗原結合断片、増殖因子、インターロイキン、サイトカイン又は細胞接着分子である。
構成成分IV)は、微生物の外表面で構成成分I)、II)及び/又はIII)の発現産物の発現を可能にする輸送系をコードするヌクレオチド配列である。それぞれの構成成分は、選択肢として、微生物の膜上に分泌されるか又は発現され、即ち膜結合され得る。構成成分II)及びIII)は、好ましくは発現、膜結合される。このような輸送系は、例えば大腸菌のヘモリシン輸送シグナルである(hly特異的プロモーターの制御下でhlyA、hlyB及びhlyDを含有するヌクレオチド配列、Gentschev et al., Gene 179: 133-140, 1996)。以下の輸送シグナルが用いられ得る:分泌のためには、hlyB及びhlyDタンパク質の存在下でのC末端hlyA輸送シグナル;膜結合、発現のための、hlyBタンパク質存在下でのC末端hlyA輸送シグナル;大腸菌のヘモリシン輸送シグナル(hly特異的細菌プロモーターの制御下でのhlyA、hlyB及びhlyDを含有するヌクレオチド配列);コーロバクタークレセンダスのS層タンパク質(RsaA);分泌のための並びに膜結合発現のための、C末端RsaA輸送シグナル(Umelo-Njaka et al., Vaccine 19: 1406-1415, 2001);大腸菌E. coliのTolCタンパク質に関する輸送シグナル(TolCタンパク質はKoronakis et al., Nature 405: 914-919, 2000により、並びにGentschev et al., Trends in Microbiology 10: 39-45, 2002により記載された);膜結合発現のための、N末端輸送シグナル。
構成成分V)は、哺乳類細胞の細胞質ゾル中で発現され、並びに宿主細胞の細胞質ゾル中のプラスミドの細胞内放出のために微生物を溶解するタンパク質に関する少なくとも1つの溶解物質をコードするヌクレオチド配列である。このような溶解タンパク質(エンドリシン)は、例えばリステリア特異的溶解タンパク質、例えばPLY551(Loessner et al., Mol. Microbiol. 16: 1231-41, 1995)、リステリアプロモーターの制御下でのリステリア特異的ホリンである。本発明の好ましい実施形態は、異なる構成成分V)の組合せ、例えば溶解タンパク質とホリンとの組合せである。
構成成分VI)は、構成成分I)の発現を制御する任意のアクチベーター配列を表す。微生物の外表面での構成成分I)の発現のために、構成成分VI)は、細菌中で活性化され、当業者に既知である活性化配列の1つである。このような活性化配列は、例えば構成的活性プロモーター領域、例えば大腸菌のβ−ラクタマーゼ遺伝子の、又はtetA遺伝子のリボソーム結合部位(RBS)を有するプロモーター領域(Busby and Ebright, Cell 79: 743-746, 1994)、誘導され得るプロモーター、好ましくは細胞中での受容後に活性になるプロモーターである。後者に属するのは、S. monocytogenesのactAプロモーター(Dietrich et al., Nat. Biotechnol. 16: 181-185, 1998)又はL. monocytogenesのpagCプロモーター(Bumann, Infect. Immun. 69: 7493-7500, 2001)が挙げられる。好ましいのは、標的細胞の細胞質ゾル中の細菌キャリアーのプラスミドの放出後に、この細胞中で活性化されるアクチベーター配列である。例えばCMVエンハンサー、CMVプロモーター、SV40プロモーター又は当業者に既知の任意のその他のプロモーター又はエンハンサー配列が用いられ得る。好ましいのはさらに、細胞特異的又は機能特異的アクチベーター配列である。細胞特異的又は機能特異的アクチベーター配列の選択は細胞又は組織によっているが、この場合、細菌キャリアー又は細菌キャリアーから放出されるプラスミドは、構成成分I)を発現するものである。このようなアクチベーター配列は、例えば腫瘍細胞関連アクチベーター配列(例えばミッドカイン、GRP、TCF−4、MUC−1、TERT、MYC−MAX、界面活性剤タンパク質、α−胎児タンパク質、CEA、チロシナーゼ、繊維性酸性タンパク質、EGR−1、GFAP、E2F1、塩基性ミエリン、α−ラクトアルブミン、オステオカルシン、サイログロブリン及びPSAに関する遺伝子のアクチベーター配列)(McCormick, Nature Reviews Cancer 1: 130-141, 2001)、VEGF、フォン・ウィルブランド因子、脳特異的内皮グルコース−1輸送体、エンドグリン、VEGF受容体、特にVEGF−R1、VEGF−R2及びVEGF−R3、TIE−2、PDECGF受容体、B61、エンドセリン−1、エンドセリン−B、マンノース6−リン酸塩受容体、VCAM−1及びPECAM−1のような好ましくは内皮細胞により発現されるタンパク質に関する遺伝子の内皮細胞特異的アクチベーター配列(Sedlacek, Critical Reviews in Oncology/ Hematology 37: 169-215, 2001)、好ましくは患者の腫瘍細胞が生じる組織細胞中で発現されるタンパク質、例えば乳房組織(例えばMUC−1、α−ラクトアルブミン)、甲状腺(例えばサイログロブリン)、前立腺(例えばカリクレイン−1、アンドロゲン受容体、PSA)、卵巣、母斑(例えばチロシナーゼ)及び腎臓の細胞中で発現されるタンパク質に関する遺伝子のアクチベーター配列、マクロファージ,樹状細胞又はリンパ球中で発現されるタンパク質、例えばインターロイキン、サイトカイン、ケモカイン、接着分子、インターフェロン、インターロイキン、サイトカイン、ケモカイン又はインターフェロンに対する受容体に関する遺伝子のアクチベーター配列、低酸素により活性化されるアクチベーター配列、例えばVEGF又はエリスロポエチンに関するアクチベーター配列である。
本発明と関連した微生物はさらに、生又は生存する微生物の膜エンベロープ、いわゆるゴーストである。このような膜エンベロープは、例えばEPA 0540525に従って産生される。
実施例1:ヒトアルブミン及びβ−グルクロニダーゼの膜結合発現のための細菌株の構築
本実施例では、最菌株St21−bgluの生成方法を記載する。この弱毒化チフス菌Ty21a株(ヒトへの使用を認可されたキャリアー)は、ヒトβ−グルクロニダーゼとhlyA並びにヒトアルブミンとhlyAの大腸菌膜結合融合タンパク質のhly分泌機構により発現する。構築は、公表済みのプラスミドpMOhly1(Gentschev et al., Behring Inst. Mitt. 57-66, 1994)及びpGP704(Miller and Mekalanos, J. Bacteriol. 170: 2575-2583, 1988)を基礎にする。菌株は、受動的ターゲッティング(Bermudes et al., Adv. Exp. Med. Biol. 465: 57-63, 2000)により、腫瘍でのβ−グルクロニダーゼの濃化を可能にし、したがってβ−グルクロニダーゼにより活性化されるプロドラッグの腫瘍組織に制限された裂開を可能にする。
bglu3’:ATGCATAAGTAAACGGGCTGTTTTCCAAAC
3’:ATGCATAGCCTAAGGCAGCTTGACTTG-
プライマー3’:GGCAGGCGTACTCATTCGCGC
本実施例に記載する細菌株は、腫瘍細胞に関するヒトβ−グルクロニダーゼをコードするDNAを受動的ターゲッティングし、これを次に腫瘍細胞中で発現することにより供給するよう意図される。取り扱いが特に容易である菌株を生成するために、本実施例では、実施例1の場合と同様にわずかに修飾された菌株を、アルブミンの膜発現のために用いる。アルブミン−hlyA並びにhlyBに関する情報をコードする遺伝子は、染色体に組み込まれるべきものである。それにより、この菌株は構成的膜結合アルブミンを発現する。
3’:AGCTTAGATCTGGCTCCTCTTCTGAATC
3’:ACTAGTCTTGCTCAAGTAAACGGGCTGTTTTC
本実施例で示される菌株は、実施例2に示した特徴を、fasリガンド(fasL)を発現する(腫瘍)細胞での特異的ターゲッティングと結びつける。この菌株を用いて、ある種の乳癌におけるようなfasL発現腫瘍細胞を特異的に攻撃することが可能である(Herrnring et al., Histochem. Cell. Biol. 113: 189-194, 2000)。腫瘍細胞によるfasL発現は、これらの細胞が、攻撃中のfas発現リンパ球を積極的に排除し得るため、免疫回避に関して考え得るメカニズムと仮定した(Muschen et al., J. Mol. Med. 78: 312-325, 2000)。ここに示した菌株を用いて、療法に関して非常に問題があるこれらの腫瘍細胞を特定的に攻撃し、次にアポトーシス非依存性メカニズムにより排除し得る。キャリアー株は、本実施例においては、アルブミンと大腸菌のTolCタンパク質との融合物を基礎にする。それにより、アルブミンの膜結合発現が達成される。fasの細胞外ドメインの膜結合発現は、プラスミドpMOhlyDDにより起こり、そして供給のためには、上記のプラスミドpCMV−bgluを用いる。第一段階は、TolCアルブミンを発現するキャリアー株の生成を包含する。先ず、融合タンパク質に関する遺伝子が生成され、次に、pUCaroA’及びpGP704中での連続クローニングにより、上記の実施例に従ってこの遺伝子がサルモネラゲノム中に組み込まれる。天然プロモーターを含めた大腸菌E. coliに関するTolC遺伝子は、プラスミドpBRtolC中に存在する。これを、以下のプライマーにより増幅して、ベクターpAX629(tolC遺伝子を含有する。ベクター中の領域は、Gb X54049位置18〜1914に対応する)からSalIを生成する:
3’tol:AGAGGATGTCGACTCGAAATTGAAGCGAGA
3’:GGTACCTAAGCCTAAGGCAGCTTGACTTGC
3’:ATGCATAGATCTGGATCCTTCCTCTTTGC
Claims (19)
- 以下の構成成分:
I)直接又は間接的、抗増殖的又は細胞傷害的に活性な一発現産物又は複数の前記発現産物をコードするヌクレオチド配列、
II)微生物中で活性化され得るか又は構成的に活性である活性化配列の制御下で血漿タンパク質をコードするヌクレオチド配列、
III)場合により、微生物中で活性化され得るか又は構成的に活性である活性化配列の制御下で細胞特異的リガンドをコードするヌクレオチド配列、
IV)微生物の外表面で構成成分I)及びII)そして任意にIII)の発現産物の発現を誘導するか、又は構成成分I)の発現産物の分泌並びに構成成分II)及び任意にIII)の発現を誘導し、そして好ましくは構成的に活性である輸送系に関するヌクレオチド配列、
V)場合により、哺乳類細胞の細胞質ゾル中の微生物の溶解のために、並びに溶解微生物中に含有される少なくとも1つ又は複数の構成成分I)及びVI)を有するプラスミドの細胞内放出のために用いられるタンパク質に関するヌクレオチド配列、そして
VI)微生物中で活性化され得る及び/又は構成成分I)を発現するために組織細胞特異的、腫瘍細胞特異的、機能特異的又は非細胞特異的である活性化配列
が、そのゲノム内に挿入され、発現され得る微生物であって、上記構成成分I)〜VI)のいずれかが1又は数個存在し、そして同一であるか又は異なる前記微生物。 - ウイルス、細菌又は単細胞寄生生物である、請求項1に記載の微生物。
- 前記微生物の毒力が低減される、請求項1又は2に記載の微生物。
- グラム陽性又はグラム陰性細菌である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の微生物。
- 大腸菌、コレラ菌、リステリア菌、及び赤痢菌から成る群から選ばれる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の微生物。
- 細菌のエンベロープである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の微生物。
- インターフェロン;インターロイキン;前アポトーシスタンパク質;免疫細胞、腫瘍細胞に関して、あるいは腫瘍が生じる組織の細胞に関して抑制的に又は細胞傷害的に作用する抗体及び抗体断片;抗増殖的に活性なタンパク質;細胞傷害性タンパク質;炎症の誘導物質、特にインターロイキン、サイトカイン又はケモカイン;細胞分裂抑制物質の不活性前段階の細胞分裂抑制物質への活性化又は裂開のためのウイルス性、細菌性酵素、あるいは酵母、軟体動物、哺乳類又はヒトから生じる酵素;細胞特異的リガンド及び酵素からの融合産物;並びに新脈管形成の阻害剤から成る群から選ばれる少なくとも1つのタンパク質を前記構成成分I)がコードする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の微生物。
- 前記構成成分II)が、アルブミン、トランスフェリン、ハプトグロビン、ヘモグロビン、α−1−リポタンパク質、α−2−リポタンパク質、β−1−リポタンパク質及びα−2−マクログロブリンから成る群から選ばれる少なくとも1つの血漿タンパク質をコードする、請求項1〜7のいずれか一項に記載の微生物。
- 前記構成成分III)が腫瘍細胞、腫瘍内皮細胞、腫瘍を生じる組織細胞、活性化内皮細胞、マクロファージ、樹状細胞及びリンパ球から成る群から選ばれる標的生物体に特異的な少なくとも1つのリガンドをコードする、請求項1〜8のいずれか一項に記載の微生物。
- 前記構成成分III)が、甲状腺、乳腺、唾液腺、リンパ腺、乳腺、胃粘膜、腎臓、卵巣、前立腺、子宮頸部、膀胱及び母斑から成る群から選ばれる組織の組織細胞型に特異的な少なくとも1つのリガンドをコードする、請求項1〜9のいずれか一項に記載の微生物。
- 前記構成成分IV)が、大腸菌のヘモリシン輸送シグナル、コーロバクター属のコーロバクタークレセンダス(Caulobacter crescendus)のS層(RsaA)タンパク質及び/又は大腸菌のTolCタンパク質をコードする、請求項1〜10のいずれか一項に記載の微生物。
- 前記構成成分IV)が、グラム陽性細菌の溶解タンパク質、リステリア属のリステリアモノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)の溶解タンパク質、リステリアモノサイトゲネスのPLY551及び/又はリステリアモノサイトゲネスのホリンをコードする、請求項1〜11のいずれか一項に記載の微生物。
- 長い血中停留時間を有する物質、特に、アルブミン、トランスフェリン、プレアルブミン、ヘモグロビン、ハプトグロビン、α−1−リポタンパク質、α−2−リポタンパク質、β−1−リポタンパク質、α−2−マクログロブリン、ポリエチレングリコール(PEG)、天然又は合成ポリマーとのPEG接合体、例えばポリエチレンイミン、デキストラン、ポリゲリン、ヒドロキシエチルデンプン及びこれらの物質の混合物から成る群から選ばれる少なくとも1つの物質が結合される請求項1〜12のいずれか一項に記載の微生物であって、物質の結合が物理吸着、化学吸着により又は共有結合的に起こる前記微生物。
- 前記構成成分I)、II)、IV)及びVI)並びに任意に1つ又は複数の構成成分III)及びV)を含むプラスミド又は発現ベクター。
- 請求項14記載のプラスミドが産生され、微生物がこのプラスミドで形質転換される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の微生物の生産方法。
- 医薬組成物の製造のための請求項1〜13のいずれか一項に記載の微生物の使用。
- 非制御化細胞分裂により引き起こされる疾患、特に腫瘍疾患、例えば前立腺癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、腎臓腫瘍、甲状腺腫瘍、黒色腫、子宮頸部腫瘍、膀胱腫瘍、唾液腺腫瘍及び/又はリンパ腺腫瘍、白血病、炎症、臓器拒絶及び/又は自己免疫疾患の予防及び/又は治療のための医薬組成物の製造のための微生物の使用。
- 腫瘍の、及び腫瘍を生じる健常組織の除去のための、請求項17に記載の使用。
- 経口、IM、IV又はIP投与のために、請求項1〜13のいずれか一項に記載の被膜を有する微生物が1つ又は複数の生理学的耐性担体物質を用いて生理学的有効用量で製造される、請求項16〜18のいずれか一項に記載の医薬組成物の製造方法。
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