MXPA04007812A

MXPA04007812A - Tabletas con mejores caracteristicas de compresion y proceso para elaborarlas.

Info

Publication number: MXPA04007812A
Application number: MXPA04007812A
Authority: MX
Inventors: Kawasaki Junichi
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 2002-02-15
Filing date: 2003-02-13
Publication date: 2004-10-15
Also published as: AU2003211956A1; US20050089557A1; CN1658843A; TW200303219A; EP1475084A1; JP2003238393A; WO2003068194A1; KR100661782B1; CA2473569A1; KR20040083500A; CN1321629C

Abstract

La presente invencion proporciona tabletas que tienen una textura favorable al tomarlas y excelentes caracteristicas de tableteado, resistencia a la abrasion y fuerza mecanica. Las tabletas se producen mezclando una mezcla de polvos o granular que comprende (1) una cantidad efectiva de una sustancia farmacologicamente activa y (2) 50% en peso o mas de un relleno hidrosoluble, con (3) un agente que mejora las caracteristicas de comprension o tableteado que tiene un contenido de humedad cuando menos en una cantidad que corresponda al contenido de humedad equilibrado a 25 degree C bajo una humedad del 12% y que tiene un tamano de granulo promedio de 100 ??m o menos, a una relacion de 1 a 50% en peso, basandose en la mezcla anterior, y despues la mezcla resultante se somete al proceso de tableteado.

Description

TABLETAS CON MEJORES CARACTERISTICAS DE COMPRESION Y PROCESO PARA ELABORARLAS Campo de la Invención La presente invención se refiere a tabletas que tienen mejores características de compresión y a un proceso para producirlas, en particular a tabletas de desintegración oral y a un proceso para producirlas . Antecedentes de la Invención Las tabletas de desintegración oral son formulaciones farmacéuticas que desintegran rápidamente en la cavidad oral y por lo tanto pueden ser tomadas fácilmente por aquéllos que tienen dificultad para tragar las tabletas ordinarias, tales como pacientes pediátricos y pacientes geriátricos. Las tabletas de desintegración oral se desea que tengan una excelente sensación en la boca, tal como un sabor aceptable y una textura menos rugosa después de la desintegración, debido a que se desintegran en la cavidad oral. Así pues, se mezclan rellenos hidrosolubles tales como azúcar y alcohol de azúcar, en tabletas desintegrantes en una gran proporción para mejorar la sensación de las mismas en la boca. Por ejemplo, las Publicaciones Internacionales de Patente WO 93/12769 y WO 94/12142, describen tabletas de desintegración oral que son producidas al llenar una solución o suspensión de un ingrediente farmacológicamente activo en Ref.: 157119 forma de una bolsa y después se deshidrata por congelación, se seca al chorro de aire o al vacío. Este tipo de tabletas de desintegración oral, sin embargo, es deficiente en la fuerza mecánica y la fragmentación en trocitos o astillamiento de las tabletas de desintegración es inevitable cuando éstas son removidas de un EDA (empaque de ampolla) . La Patente Japonesa JP-A-5-271054 describe tabletas de desintegración oral que son producidas al comprimir una mezcla que incluye un ingrediente farmacológicamente activo, sacáridos para humedecer la superficie de los granos sacáridos . En la producción de este tipo de tabletas de desintegración, el contenido de humedad de la mezcla se ajusta antes de comprimirlas, agregando agua a la superficie de los gránulos de sacárido. Sin embargo, es muy difícil ajustar la mezcla antes de comprimirla para que tenga un contenido de humedad uniforme. Además, este proceso de producción incluye llenar una mezcla húmeda, cuyo flujo es extremadamente lento, en una máquina tableteadora ; como resultado, es inevitable que la mezcla húmeda se pegue y permanezca en el interior de la máquina tableteadora y además cuando se tabletea la mezcla húmeda en una tableteadora, se crean variaciones en la cantidad de mezcla húmeda que llega a la máquina. Adicionalmente, el proceso de producción descrito en la Patente Japonesa JP-A-5-271054 requiere de una etapa de desecación de las tabletas resultantes, después de la compresión.

La Publicación Internacional de Patente WO 95/20380 describe tabletas de desintegración que incluyen tanto un alcohol de azúcar bajo en compresibilidad, como un alcohol de azúcar alto en compresibilidad. Sin embargo, este proceso de producción tiene desventajas porque al incrementar el contenido de alcohol de azúcar, se provocan defectos de compresión tales como el apelmazamiento. Así pues, las tabletas de desintegración descritas en la Publicación Internacional de Patente WO 95/20380, no tienen niveles satisfactorios de características de compresión. El uso de rellenos hidrosolubles tales como azúcar y alcohol de azúcar que tienen una baja compresibilidad y el incremento del contenido de rellenos que mejoran la sensación en la boca de las tabletas, pero por otro lado incrementan el contenido de tales rellenos, hace que las características de compresión sean deficientes, como se describió anteriormente. No se han desarrollado tabletas que no sólo tengan una sensación satisfactoria en la boca, sino que también tengan excelentes características de compresión. Se desean desarrollar tabletas que resuelvan los dos problemas en conflicto: mejorar la sensación en la boca de las tabletas y mejorar las características de compresión de una sola vez, además de ser fáciles de producir y tener una buena productividad. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El objetivo de la presente invención es proporcionar tabletas que tengan una sensación satisfactoria en la boca y que tengan excelentes características de compresión, friabilidad y fuerza mecánica. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar tabletas de desintegración oral que sean fáciles de producir, que tengan suficientes características de compresión, friabilidad y fuerza mecánica, y que se puedan desintegrar con rapidez en la cavidad oral. El presente inventor ha dedicado muchos esfuerzos de investigación a la solución de los problemas anteriormente descritos y finalmente encontró que los problemas anteriormente descritos pueden ser resueltos al mezclar una formulación farmacéutica con una gran cantidad de relleno hidrosoluble mezclado en ella, con una cantidad específica de un agente mej orador de las características de compresión que contenga una cantidad específica de humedad. La presente invención se logró basándose en tal hallazgo. 1. La presente invención se refiere a tabletas producidas al mezclar una mezcla en polvo o granular que incluye (1) una cantidad efectiva de una sustancia farmacológicamente activa y (2) 50% en peso o más de un relleno hidrosoluble, basándose en la mezcla de polvo o granular, con (3) un agente que mejora las características de compresión, que contiene una cantidad de humedad igual o mayor que el contenido de humedad equilibrado bajo condiciones de una temperatura de 25 °C y una humedad del 12%, y tiene un tamaño de partícula promedio de 100 µ?? o menos, a una relación de 1 a 50% en peso, basándose en la mezcla de polvo o granular; y comprimir la mezcla resultante. 2. La presente invención es un proceso para producir tabletas, el cual comprende los pasos de: mezclar una mezcla en polvo o granular que incluye (1) una cantidad efectiva de una sustancia farmacológicamente activa y (2) 50% en peso o más de un relleno hidrosoluble basándose en la mezcla de polvo o granular, con (3) un agente que mejora las características de compresión, que contiene una cantidad de humedad igual o mayor que el contenido de humedad equilibrado bajo condiciones de una temperatura de 25°C y una humedad del 12%, y que tenga un tamaño de partícula promedio de 100 /im o menos, a una relación de 1 a 50% en peso, basándose en el peso de la mezcla de polvo o granular; y comprimir la mezcla resultante. 3. La presente invención es un proceso para producir tabletas de desintegración' oral, mediante lo siguiente: mezclar una mezcla de polvos o granular que incluye (1) una cantidad efectiva de una sustancia farmacológicamente activa y (2) 50% en peso o más de un relleno hidrosoluble basándose en la mezcla de polvo o granular, con (3) un agente que mejora las características de compresión, que contiene una cantidad de humedad igual o mayor que- el contenido de humedad equilibrado bajo condiciones de una temperatura de 25°C y una humedad del 12%, y que tenga un tamaño de partícula promedio de 100 µp? o menos, a una relación de 1 a 50% en peso, basándose en la mezcla de polvo o granular; y comprimir la mezcla resultante. 4. La presente invención es un proceso para producir una tableta de desintegración oral, que incluye los pasos de: mezclar una mezcla de polvos o gránulos que comprenden (1) una cantidad efectiva de una sustancia farmacológicamente activa y (2) 50% en peso o más de un relleno hidrosoluble , basándose en la mezcla de polvo o granular, con (3) un agente que mejora las características de compresión, el cual contiene una cantidad de humedad igual o mayor al contenido de humedad equilibrado bajo condiciones de una temperatura de 25°C y una humedad del 12%, y que tenga un tamaño de partícula promedio de 100 µt? o menos, a una relación de 1 a 50% en peso, basándose en el peso de la mezcla de polvo o granular; y comprimir la mezcla resultante. Mejor Modo de Llevar a Cabo la Invención Las tabletas de conformidad con la presente invención se obtienen al mezclar una mezcla de polvos o granular que incluye una cantidad efectiva de una sustancia farmacológicamente activa y un relleno hidrosoluble, con un agente específico que mejora las características de compresión y luego se comprime la mezcla. Se describirá primero la mezcla de polvos o granular.

Como . sustancia farmacológicamente activa se puede utilizar ampliamente cualquier sustancia farmacológicamente activa conocida. Tales sustancias farmacológicamente activas incluyen, por ejemplo: sustancias farmacológicamente activas comunes que se mezclan en varias formulaciones tales como formulaciones para órganos respiratorios, órganos digestivos, órganos cardiovasculares, sistema nervioso central y sistema nervioso periférico; antibióticos; quimioterapéuticos ; antineoplásicos; inhibidores de la agregación plaquetaria; antialérgicos y vitaminas. Ejemplos específicos de las formulaciones anteriores incluyen la teofilina, cilostazol, grepafloxacina, carteolol, procaterol, rebamipida, aripiprazol y similares. La mezcla de polvos o granular contiene una cantidad efectiva de la sustancia farmacológicamente activa. Como relleno hidrosoluble se puede utilizar ampliamente cualquier relleno hidrosoluble conocido. Tales rellenos incluyen, por ejemplo: azúcar, alcohol de azúcar, sustancias poliméricas hidrosolubles y agar . Ejemplos específicos del azúcar incluyen: monosacáridos tales como glucosa, fructosa y sucrosa; oligosacáridos tales como maltosa, lactosa, sacarosa y trealosa; y similares. Ejemplos específicos de alcoholes de azúcar incluyen: manitol, sorbitol, maltol, eritritol y xilitol. Ejemplos específicos de polímeros hidrosolubles incluyen: polietilenglicol (macrogol) y alcohol polivinílico .

Estos rellenos hidrosolubles se utilizan independientemente o como una mezcla de dos tipos o más. Entre los rellenos hidrosolubles anteriormente descritos, se utiliza de preferencia el alcohol de azúcar. El contenido de los rellenos hidrosolubles anteriormente descritos en la mezcla de polvos o granular, normalmente es. del 50% o más, de preferencia de 60 a 99% en peso y más preferiblemente de 70 a 99% en peso. La mezcla de polvos o granular anteriormente descrita puede contener, además de una sustancia farmacológicamente activa y un relleno hidrosoluble, otros aditivos apropiadamente seleccionados, dependiendo de la situación. Los aditivos incluyen, por ejemplo: perfumes y agentes edulcorantes. Ejemplos de perfumes incluyen el extracto de naranja, aceite de naranja, aceite de menta verde, aceite de hierbabuena, sabor de vainilla, aceite de limón y 1-mentol. Ejemplos de agentes edulcorantes incluyen el aspartame, sacárido de sodio, té dulce, colza en polvo, glicerina, miel y jarabe de almidón. Estos aditivos se utilizan de manera independiente o en forma de una mezcla de dos o más tipos. De preferencia, · la mezcla que contiene una sustancia farmacológicamente activa y un relleno hidrosoluble está en forma de gránulos . La mezcla granular se produce, por ejemplo, al mezclar una sustancia farmacológicamente activa con un relleno hidrosoluble y después granulando la mezcla de polvos resultante. El granulado se puede llevar a cabo por cualquiera de los métodos conocidos, tales como granulado en húmedo y granulado en seco. En la producción de las tabletas de conformidad con la presente invención, se utiliza un agente que mejora las características de compresión, que tiene una cantidad de humedad igual o mayor que el contenido de humedad equilibrado bajo condiciones de una temperatura de 25°C y una humedad del 12%. Ejemplos de agentes que mejoran las características de compresión que tienen una cantidad de humedad igual o mayor que el contenido de humedad equilibrado bajo condiciones de una temperatura de 25°C y una humedad del 12% y que tienen un tamaño de partícula promedio de 100 µp? o menos, son almidones, celulosas y sustancias poliméricas que cumplan con los requerimientos anteriormente descritos. Los almidones incluyen, por ejemplo: almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de maíz, almidón de papa, dextrina, almidón pregelatinizado , almidón parcialmente pregelatinizado, hidroxipropilalmidón, carboximetilalmidón, -ciclodextrina, ß-ciclodextrina y pululano. Las celulosas incluyen, por ejemplo; celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa con un bajo grado de sustitución, hidroxipropilmetilcelulosa, carmelosa, carmelosa calcica, carmelosa sódica y carmelosa sódica reticulada. Ejemplos de sustancias poliméricas incluyen: sustancias poliméricas sintéticas tales como polivinilpirrolidona y alcohol polivinílico ; y sustancias poliméricas naturales tales como el agar y la gelatina. De los agentes que mejoran las características de compresión anteriormente descritos, se prefieren el almidón de maíz, almidón de papa, celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa con un bajo grado de sustitución y polivinilpirrolidona . El contenido de humedad equilibrado bajo condiciones de una temperatura de 25°C y una humedad del 12%, varía con respecto al tipo de agente que mejora las características de compresión. El contenido de humedad equilibrado bajo condiciones de una temperatura de 25°C y una humedad del 12%, es de aproximadamente 5.3% para el almidón de maíz, aproximadamente 1.5% para el almidón de papa, aproximadamente 4% para el almidón parcialmente pregelatinizado, de aproximadamente 2.3 a 2.5% para la celulosa cristalina, de aproximadamente 3.0 a 3.1% para la hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución, y de aproximadamente 3.5 a 3.8% para la polivinilpirrolidona. En la presente invención, el contenido de humedad equilibrado bajo condiciones de una temperatura de 25°C y una humedad del 12%, se obtiene al colocar cada compuesto en un desecador que . contenga una solución saturada de cloruro de litio, dejando reposar el compuesto a 25°C durante 48 horas y después midiendo el contenido de agua del compuesto con un analizador de contenido de agua de Karl Fischer (nombre comercial : Modelo KF-06, por Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) . Un tamaño de partícula promedio es de aproximadamente 2 a 32 µt? para el almidón de maíz, de aproximadamente 70 a 90 µp? para el almidón de papa, de aproximadamente 70 µ?? (valor promedio) para el almidón parcialmente pregelatinizado , de aproximadamente 17 a 40 µp? para la celulosa cristalina, de aproximadamente 25 a 50 µp? para la hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución, y de aproximadamente 30 a 75 µt? para la polivinilpirrolidona . Estos agentes que mejoran las características de compresión, se utilizan de manera independiente o en forma de una mezcla de dos o más tipos. La cantidad de agentes que mejoran las características de compresión mezclados, normalmente es del 1% en peso o más, de preferencia de 2 a 50% en peso y más preferiblemente de 5 a 20% en peso, por 100% de una mezcla de polvos o granular que contenga una sustancia farmacológicamente activa y un relleno hidrosoluble . La tableta de conformidad con la presente ' invención, se produce mezclando una mezcla que contenga una sustancia farmacológicamente activa y un relleno hidrosoluble , .con el agente o agentes que mejoran las características de compresión específicos anteriormente descritos, en una cantidad específica, y después comprimiendo la mezcla resultante. En la compresión de la mezcla se puede utilizar cualquier medio de compresión conocido. El aparato utilizado para producir las tabletas, puede ser aquél comúnmente utilizado en la producción de formulaciones orales convencionales y no se necesita ningún aparato especial. La mezcla de los agentes que mejoran las características de compresión específicos anteriormente descritos, contribuye a mejorar las características de la tableta y de esta manera elimina características desfavorables, tales como defectos de compresión como el apelmazamiento y la falta de dureza de las tabletas, cuando a la mezcla se le da forma de una tableta. Como resultado, la producción de las tabletas no requiere aparatos de producción especiales y las tabletas de la presente invención se pueden producir con el uso de los aparatos para producir tabletas comúnmente empleados. Las tabletas de la presente invención tienen suficiente friabilidad y fuerza mecánica, por lo cual se puede evitar que se astillen las tabletas durante la operación de empacado y desempacado del empaque de ampolla (EDA) .

Las . tabletas de la presente invención se desintegran o disuelven con rapidez en la cavidad oral y por lo tanto pueden ser fácilmente tomadas por pacientes pediátricos y pacientes geriátricos. Ejemplos En lo sucesivo, la presente invención se describirá más detalladamente tomando en cuenta varios ejemplos y ejemplos comparativos. Los detalles de los agentes que mejoran las características de compresión utilizados en la presente, son los siguientes. El contenido de humedad de cada tipo de agente que mejora las características de compresión, se midió con un analizador de contenido de agua de Karl Fischer. Almidón de maíz: de Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd., con un tamaño de partícula promedio de 2 a 32 µ?t?, 5.3% de contenido de humedad equilibrado después de almacenarse durante 48 horas bajo condiciones de una temperatura de 25°C y una humedad del 12%. Almidón de papa: de Nippon Starch Chemical Co., Ltd., con un tamaño de partícula promedio de 70 a 90 µt?, 1.5% de contenido de humedad equilibrado después de almacenarse .durante 48 horas bajo condiciones de una temperatura de 25°C y una humedad del 12%. AVICEL PH-F20: celulosa cristalina, de Asahi Chemical Industry Co., Ltd., con un tamaño de partícula promedio de 17 µ??, 2.5% de contenido de humedad equilibrado después de almacenarse durante 48 horas bajo condiciones de una temperatura de 25°C y una humedad del 12%. AVICEL PH-301: celulosa cristalina, de Asahi Chemical Industry Co . ; Ltd., con un tamaño de partícula promedio de 40 µ??, 2.3% de contenido de humedad equilibrada después de almacenarse durante 48 horas bajo condiciones de una temperatura de 25 °C y una humedad del 12%. LH-31: hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución, de Shin-Etsu Chemical Co . , Ltd., con un tamaño de partícula promedio de 25 µt?, 3.1% de contenido de humedad equilibrado después de almacenarse durante 48 horas bajo condiciones de una temperatura de 25 °C y una humedad del 12%. LH-11: hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución, de Shin-Etsu Chemical Co . , Ltd., con un tamaño de partícula promedio de 50 µt?, 3.0% de contenido de humedad equilibrado después de almacenarse ' durante 48 horas bajo condiciones de una temperatura de 25°C y una humedad del 12%. PVP (XL-10) : polivinilpirrolidona, de ISP Japan Ltd., con un tamaño de partícula promedio de 30 µp?, 5.8% de contenido de humedad equilibrado después de almacenarse durante 48 horas bajo condiciones de una temperatura de 25°C y una humedad del 12%. PVP (XL) : polivinilpirrolidona, de ISP Japan Ltd., con un tamaño de partícula promedio de 75 µt?, 3.5% de contenido de humedad equilibrado después de almacenarse durante 48 horas bajo condiciones de una temperatura de 25 °C y una humedad del 12%.

FUJICALIN SG: fosfato de calcio, de Fuji Chemical Industry Co., Ltd., con un tamaño de partícula promedio de 113 pm, 0.9% de contenido de humedad equilibrado después de almacenarse durante 48 horas bajo, condiciones de una temperatura de 25°C y una humedad del 12%. Los tipos anteriormente descritos de agentes que mejoran las características de compresión, se trataron en seco (se calentaron a 80°C durante 3 horas o más al vacío), para obtener los agentes ajustados A. Los tipos anteriormente descritos de agentes que mejoran las características de compresión, se trataron en húmedo (se dejaron en reposo bajo condiciones de una temperatura de 25°C y una humedad del 60% durante 24 horas) , para obtener los agentes ajustados D. Los agentes ajustados A y los agentes ajustados D se mezclaron para obtener los agentes ajustados B y agentes ajustados C. El contenido de humedad de estos agentes ajustados se resume en la Tabla 1. Tabla 1 Agente Contenido de Humedad Después del Ajuste (%) mej orador de Agente Agente Agente Agente (3) ajustado A ajustado B ajustado C ajustado D Almidón de maíz 3.0 6.1 9.1 13.5 Almidón de papa 0.7 9.2 AVICEL PH-F20 1.7 2.7 6.2 8.3 AVICEL PH-301 1.2 6.7 LH-31 1.2 4.0 7.9 10.5 LH-11 0.8 6.5 PVP (XL-10) 1.7 18.7 PVP (XL) 0.9 6.1 11.3 18.5 FJUICALIN SG 0.6 2.5 Prueba de Compresión 1 Se prepararon los gránulos basados en alcohol de azúcar (formulaciones 1 a 3) mostrados en la Tabla 2 que se presenta a continuación. La granulación se llevó a cabo para cada tipo de gránulo mediante una granulación en lecho fluido mixto, con el uso de Multiplex MP-01 (fabricado por Powrex) . Tabla 2 HPC-L: de Nipón Soda Co., Ltd. Los tamaños de gránulo de las formulaciones 1, 2 y 3 fueron 133, 102 y 299 µp?, respectivamente. Se agregó 0.5% en peso de lubricante (estearato de magnesio, de Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) a cada una de las formulaciones 1 a 3 y cada formulación a la que se le agregó lubricante se comprimió a una presión de compresión de 1000 kg, con el uso de una máquina tableteadora (12 HUK , fabricada por Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) . En la compresión se utilizaron punzones de 8 mm de diámetro y convexos con bisel .

Se . examinaron las características de compresión (si ocurría apelmazamiento o no y si la presión se incrementaba o no cuando se jalaba del punzón o se emitía un ruido anormal, en el momento de la compresión) . Al comprimir la mezcla de los gránulos de la formulación 1 y estearato de magnesio, se observó presencia de apelmazamiento. Al comprimir la mezcla de la formulación 2 ó la formulación 3 y estearato de magnesio, se observaron el incremento de presión al jalar el punzón y la emisión de un ruido anormal . Estos resultados muestran que cualquiera de las mezclas anteriores es deficiente en característica de compresión. Se agregó diez por ciento (10%) en peso de cada uno de los agentes que mejoran las características de compresión ajustados A a D, a cada una de las formulaciones 1 a 3. Además se añadió 0.5% en peso de lubricante (estearato de magnesio) , de Taihei Chemical Industrial Co . , Ltd.), a las mezclas de gránulos a las cuales se les habían agregado los agentes ajustados. Las mezclas resultantes se comprimieron a una presión de 1000 kg con el uso de una máquina tableteadora (12 HUK, fabricada por Kikusui Seisakusho Co . , Ltd.) . Se utilizaron punzones de 8 mm de diámetro y convexos con bisel en .la compresión. Se examinaron las características de compresión (si ocurría apelmazamiento o no y si la presión incrementaba o no cuando se jalaba el punzón o se emitía un ruido anormal, en el momento de la compresión) . Las características de compresión se clasificaron en 3 grados: X (deficiente) . no se observó mejoría en los defectos de compresión (presencia de apelmazamiento, incremento de la presión cuando se jala el punzón o emisión de ruido anormal) o los defectos de compresión se agravaron. ? (bueno): se observó mejoría en los defectos de compresión (presencia de apelmazamiento, incremento de la presión cuando se jala el punzón o emisión de ruido anormal) o casi no se observaron defectos de compresión. 0 (excelente) : no se observaron defectos de compresión (presencia de apelmazamiento, incremento de la presión cuando se jala el punzón o emisión de ruido anormal), y se juzgaron para los gránulos de las formulaciones 1 a 3 en comparación con las mezclas a las cuales se les había agregado 0.5% en peso de lubricante (estearato de magnesio), de Taihei Chemical Industrial Col., Ltd.). Los resultados se muestran en la Tabla 3 y Tabla 4.

Tabla 3 Agente mej orador de Agentes mej oradores Características de ' (3) ajustados compresión Almidón de maíz A X B ? C 0 D 0 Almidón de papa A X D ? AVICEL PH-F20 A X B 0 D 0 AVICEL PH-301 A X D 0 LH-31 A X B 0 D 0 LH-11 A X D 0 PVP (XL-10) A X D 0 PVP (XL) A X B ? C 0 D 0 FUJICALIN SG A X D X Tabla 4 La Tabla 3 y la Tabla 4 indican que para FUJICALIN SG, que contiene una cantidad de humedad igual mayor que el contenido de humedad equilibrado después de que es almacenado bajo condiciones de una temperatura de 25°C y una humedad del 12% durante 48 horas, pero que tiene un tamaño de partícula promedio mayor de 100 µp\, no se mejoraron las características de compresión. Prueba de Compresión 2 Se prepararon gránulos basados en alcohol de azúcar de una formulación que se muestra a continuación. La granulación se llevó a cabo por granulación en lecho fluidizado con agitación, con el uso de Multiplex MP-01 (fabricado por Powrex) . Formulación 4 de Gránulos Eritritol 117 partes en peso Almidón de maíz 30 partes en peso HPC-L 3 partes en peso El tamaño de gránulo de la formulación 4 fue de 161 µp? . Se agregó 0.5% en peso de lubricante (estearato de magnesio, de Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) a los gránulos de la formulación 4 y se comprimieron a una presión de 1000 kg con el uso de una máquina tableteadora (12 HUK, fabricada por Kikusui Seisakusho Co., Ltd.). Se utilizaron punzones de 8 mm de diámetro y convexos con bisel, en la compresión. Se examinaron las características de compresión (si ocurría apelmazamiento o no y si incrementaba la presión o no cuando se jalaba el punzón superior o se emitía un ruido anormal, en el momento de la compresión) . Al comprimir la mezcla de los gránulos de la formulación anterior y estearato de magnesio, se observó apelmazamiento. Se agregó diez por ciento (10%) en peso de almidón de maíz (cada uno de los agentes que mejoran las características de compresión ajustados A a D) a los gránulos de la formulación 4. Se agregó 0.5% en peso adicional de lubricante (estearato de magnesio, de Taihei Chemical Industrial Co . , Ltd.) a la mezcla de gránulos a la cual se les habían agregado los agentes ajustados A a D. Las mezclas resultantes se comprimieron a una presión de 1000 kg con el uso de una máquina tableteadora (12 HUK, fabricada por Kikusui Seisakusho Co. , Ltd.) . Se utilizaron punzones de 8 mm de diámetro y convexos con bisel, en la compresión. Se examinaron y juzgaron las características de compresión (si ocurría apelmazamiento o no y si se incrementaba o no la presión cuando se jalaba el punzón superior o se emitían ruidos anormales, en el momento de la compresión) , de la misma manera que en la prueba de compresión 1. La mezcla de los gránulos de la formulación 4 y el agente mejorador ajustado A se juzgaron como X (deficiente) , la mezcla de los gránulos de la formulación 4 y el agente mejorador ajustado B se juzgaron como ? (bueno) , la mezcla de los gránulos de la formulación 4 y el agente mej orador ajustado C se juzgaron 0 (excelente), y la mezcla de gránulos de la formulación 4 y el agente mej orador ajustado D se juzgaron como 0 (excelente) . Prueba de Compresión 3 Se agregó 5% o 10% en peso de almidón de maíz (agente mej orador ajustado D) a los gránulos de la formulación 4 (prueba de compresión 2) . Se añadió 0.5% en peso adicional de lubricante (estearato de magnesio, de Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) a las mezclas de gránulos a las cuales se les había agregado el agente mejorador ajustado D. Las mezclas resultantes se comprimieron a una presión de 1000 kg con el uso de una máquina tableteadora (12 HUK, fabricada por Kikusui Seisakusho Co . , Ltd.) . Se utilizaron punzones de 8 mm de diámetro y convexos con bisel, en la compresión. Para comparación, los gránulos de la formulación 4 a los cuales no se les agregó almidón de maíz (el agente me orador ajustado D) , se comprimieron a una presión de 1000 kg. Se midieron el peso promedio (mg) , la dureza promedio (kp) y el espesor promedio (mm) para cada una de las tabletas resultantes. El peso promedio (mg) es el peso promedio de 10 tabletas. La dureza promedio (kp) es el valor obtenido al promediar la dureza de 5 tabletas, medida con el uso de un durómetro de tabletas (Modelo 6D, fabricado por Schleuniger) .

El espesor promedio (mm) es el valor obtenido al promediar el espesor de 5 tabletas, medido con el uso de un medidor de espesor (Modelo G, fabricado por PEACOCK) . Cada una de las tabletas resultantes se utilizó para una prueba de desintegración. La prueba de desintegración se llevó a cabo de conformidad con la Farmacopea Japonesa (14a edición revisada), con el uso de un aparato de desintegración (Modelo NF-2F, fabricado por Toyama Sangyo Co., Ltd.). El tiempo de desintegración (en segundos) de cada tableta en la cavidad oral, se muestra como el valor promedio de 2 tabletas. Las características de compresión (si ocurría apelmazamiento o no) de las mezclas, se examinaron y se juzgaron de la misma manera que en la Prueba de Compresión 1. Los resultados se muestran en la Tabla 5. Tabla 5 En las mezclas de gránulos a las que no se les había agregado almidón de maíz (agente mejorador ajustado D) , se observó la. presencia de apelmazamiento, mientras que las mezclas de gránulos a las que se les agregó 5% en peso de almidón de maíz (agente mejorador ajustado D) , se evitó por completo la presencia de apelmazamiento. También se observó un incremento en la dureza de las tabletas con el incremento en la cantidad de almidón de maíz agregada. Las mezclas de gránulos a las que no se les agregó almidón de maíz (agente mejorador ajustado D) y aquéllas a las que se les agregó 5% en peso de almidón de maíz (agente mejorador ajustado D) , tienen características de desintegración casi iguales. Mientras que en la prueba de desintegración la adición de 10% en peso de almidón de maíz (agente mejorador ajustado D) , causó que las características de desintegración se deterioraran un poco, en la cavidad oral casi no se observó diferencia en las características de desintegración entre las mezclas de gránulos a las que se les agregó 10% en peso de almidón de maíz (agente mejorador ajustado D) y aquéllas a las que no se les agregó almidón de maíz o se les añadió 5% en peso del mismo. Prueba de Compresión 4 Se produjeron tabletas de la formulación que se muestra en la Tabla 6 que se presenta a continuación, de la misma manera que en la Prueba de Compresión 1.

El peso promedio (mg) , el espesor promedio (rtun) , la dureza promedio (kp) y el tiempo de desintegración (segundos) de las tabletas resultantes, se midieron de la misma manera que en la Prueba de Compresión 3. La friabilidad (%) se determinó sometiendo a las tabletas resultantes (20 tabletas) a una prueba de friabilidad durante 15 minutos, con el uso de un aparato de friabilidad (Modelo TFT-120, fabricado por Toyama Sangyo Co. ) , a 25 rpm. Las características de compresión (si ocurría apelmazamiento o no.) se examinaron y juzgaron de la misma manera que en la Prueba de Compresión 1. Los resultados se muestran en la Tabla 6 . Tabla 6 FormuFormuFormulación 5 lación 6 lación 7 Aripiprazol (mg) 15 15 15 Eritritol (mg) 102 102 102 Almidón de maíz (mg) 30 30 30 HPC-L (mg) 3 3 3 Agentes mejoradores Almidón de maíz 15 de(3) (mg) PCS (mg) 7.5 PVP (XL) (mg) 7.5 Estearato de magnesio 0.8 0.8 0.8 (mg) Total (mg) 165.8 158.3 158.3 Presión de compresión 600 600 600 (kg) Peso promedio (mg) 166.3 157.8 157.4 Espesor promedio (mm) 3.25 3.14 3.18 Dureza promedio (kp) 3.3 3.4 3.7 Tiempo de desintegración (en agua 24-29 25-30 15-20 (segundos) Características de compresión buenas buenas buenas Contenido de humedad del almidón de maíz: 13.5% Contenido de humedad del PCS : 12.3% Contenido de humedad del PVP (XL) : 18.5% Prueba de Compresión 5 Se produjeron tabletas a partir de la formulación mostrada en la Tabla 7 que se presenta a continuación, de la misma manera que en la Prueba de Compresión 1. El peso promedio (mg) , el espesor promedio (mm) , la dureza promedio (kp) y el tiempo de desintegración (segundos) de las tabletas resultantes, se midieron de la misma manera que en la Prueba de Compresión 3. La friabilidad (%) se determinó de la misma manera que en la Prueba de Compresión 4. Las características de compresión (si ocurría apelmazamiento o no) se examinaron y juzgaron de la misma manera que en la Prueba de Compresión 1. Los resultados se muestran en la Tabla 7.

FormuFormuFormuFormulación 8 lación 9 lación 10 lación 11 Sustancia farma15 15 cológicamente activa A (mg) Sustancia farma15 15 cológicamente activa B (mg) Eritritol (mg) 102 102 102 102 Almidón de maíz 30 30 30 30 (mg) HPC-L (mg) 3 3 3 3 Agentes Almidón de 15 15 mejoradores maíz (mg) de (3) PVP (XL) 7.5 7.5 (mg) Estearato de 0.8 0.8 0.8 0.8 magnesio (mg) Total (mg) 165.8 158.3 165.8 158.3 Presión de 800 800 600 600 compresión (kg) Peso promedio 165.5 158.4 168.1 157.6 (mg) Espesor promedio 3.18 3.14 3.33 3.23 (mm) Dureza promedio- 3.7 3.9 3.7 3.4 (kp) Tiempo de desintegración (en 24-35 21-23 35-40 25-28 agua (segundos) Friabilidad (%) 0.7 0.3 1.4 1.0 Características de buenas buenas buenas buenas compresión Contenido de humedad del almidón de maíz: 13.5% Contenido de humedad del PVP (XL) : 18.5% La sustancia farmacológicamente activa A de la Tabla 7 fue monometansulfonato de 1- [ 3- { 4 - ( 3-clorofenil ) -1- piperazinil }propil] -5-metoxi-3, 4-dihidro-2 (1H) -quinolina. La sustancia farmacológicamente activa B fue ( 5R) -2- [ 1- { 2-cloro- 4- (l-pirrolidinil)benzoil}-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-l- benzacepin-5-il] -N-isopropilacetamida .

Prueba de Compresión 6 Se produjeron tabletas a partir de la formulación que se muestra en la Tabla 8 que se muestra a continuación, de la misma manera que en la Prueba de Compresión 1. El peso promedio (mg) , el espesor promedio (mm) , la dureza promedio (kp) y el tiempo de desintegración (segundos) de las tabletas resultantes, se midieron de la misma manera que en la Prueba de Compresión 3 . Las características de compresión (si ocurría apelmazamiento o no) se examinaron y juzgaron de la misma manera que en la Prueba de Compresión 1. Los resultados se muestran en la Tabla 8. Tabla 8 Formulación 12 Formulación 13 Cilostazol (mg) 50 50 Eritritol (mg) 146 48 HPC-L (mg) 4 2 Agentes mejoradores PVP (XL) 10 5 de(3) (mg) Estearato de magnesio 1.1 0.5 (mg) Total (mg) 211.1 105.5 Forma de los Punzones 10.5 mm de diámetro, 7 mm de diámetro, convexos con bisel Revestimiento de Azúcar R (5.5R) Presión de compresión 600 300 (kg) Peso promedio (mg) 212.9 105.3 Espesor promedio (mm) 3.16 3.58 Dureza promedio (kp) 4.3 5.6 Tiempo de desintegración (en agua 15-20 20-25 (segundos) Características de compresión buenas buenas Contenido de humedad del PVP (XL) : 18.5% Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecedente, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Tabletas producidas mediante la mezcla de una mezcla de polvos o granular caracterizadas porque comprenden (1) una cantidad efectiva de una sustancia farmacológicamente activa y (2) 50% en peso o más de un relleno hidrosoluble , basándose en la mezcla de polvos o granular, con (3) un agente que mejora las características de compresión, el cual tiene una cantidad de humedad igual o mayor que el contenido de humedad equilibrado bajo condiciones de una temperatura de 25°C y una humedad del 12%, y tiene un tamaño de partícula promedio de 100 /¿m o menos, a una relación de 1 a 50% en peso, basándose en la mezcla de polvos o granular; y se comprime la mezcla resultante.

2. Un proceso para producir tabletas, caracterizado porque comprende los pasos de: mezclar una mezcla de polvos o granular que comprende (1) una cantidad efectiva de una sustancia farmacológicamente activa y (2) 50% en peso o más de un relleno hidrosoluble, basándose en la mezcla de polvos o granular, con (3) un agente que mejora las características de compresión, que tiene una cantidad de humedad igual p mayor que el contenido de humedad equilibrado bajo condiciones de una temperatura de 25°C y una humedad del 12%, y que tiene un tamaño de partícula promedio de 100 µp? o menos, a una relación de 1 a 50% en peso, basándose en la mezcla de polvos o granular; y se comprime la mezcla resultante .