MXPA04007195A

MXPA04007195A - Composicion farmaceutica oralmente dispersable que comprende perindopril.

Info

Publication number: MXPA04007195A
Application number: MXPA04007195A
Authority: MX
Inventors: Julien Marc
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 2002-01-23
Filing date: 2003-01-22
Publication date: 2004-10-29
Also published as: DK1467750T3; UA78279C2; CY1105655T1; JP4090997B2; KR20040078130A; NO333723B1; EA007181B1; FR2834893B1; JP2005523256A; CA2473205A1; CA2473205C; EA200400884A1; AR038305A1; AU2003215708B9; WO2003061691A1; MA27099A1; CN1658898A; US20120076856A1; HK1076743A1; ATE332690T1

Abstract

La invencion se refiere a una composicion farmaceutica solida oralmente dispersable, que comprende perindopril, que esta caracterizada porque contiene perindopril o una de las sales farmaceuticamente aceptables de la misma y granulos que consisten de almidon y lactosa co-deshidratados.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA ORALMENTE DISPERSABLE DE PERINDOPRIL DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención tiene por objetivo una forma farmacéutica oralmente dispersable , sólida, para la administración oral del perindopril o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, mediante la ruta oral, sin la toma simultánea de un vaso de agua y sin el problema de tragar. El perindopril es un compuesto antihipertensor el cual tiene especialmente una acción inevitable sobre ciertas enzimas tales como las carboxipolipeptidasas, encefalinasa o la cininasa II. Este inhibe especialmente la conversión del decapéptido angiotensina I al octapéptido angiotensina II (que es en ciertos casos responsable de la hipertensión arterial) al actuar sobre la enzima de conversión. El uso en terapéutica del perindopril y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo hace posible reducir o incluso suprimir la actividad de tales enzimas, que son responsables de la . enfermedad de hipertensión o la insuficiencia cardiaca. La acción de la cinasa II da como resultado un incremento en la bradicinina circulante y, en consecuencia, una disminución en la tensión arterial. Actualmente, la sal de ter-butilamina del perindopril es administrada por la ruta oral en la forma de tabletas que van a ser tragadas con la mitad de un vaso de agua. Estas tabletas de perindopril son de uso en el tratamiento de la hipertensión arterial y de la insuficiencia cardiaca congestiva. Las dosis de la sal de ter-butilamina de perindopril que son actualmente prescritas, están en el intervalo de 1 mg a 8 mg por día, en la forma de tabletas de liberación inmediata. Muchas personas, tales como niños y ancianos, tienen dificultad para tragar tabletas convencionales, el tamaño de las cuales es frecuentemente no despreciable. Los problemas asociados con la ingestión de medicamentos ( atragantamiento; "que baja por otro lado"; sofocación como resultado de la obstrucción de la garganta) son frecuentemente la causa de cumplimiento pobre con los regímenes de dosificación o, por supuesto, de la descontinuación del tratamiento. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención hacen posible no solamente resolver los problemas conocidos de una forma de tableta que tiene que ser tragada, sino que también ofrecen un servicio médico superior el cual especialmente permite que se mejore la calidad de vida de los pacientes. La composición farmacéutica oralmente dispersable tiene la ventaja de que son rápidamente obtenidos niveles plasmáticos elevados del ingrediente activo. La composición farmacéutica oralmente dispersable de acuerdo a la invención tiene la característica particular de no requerir agua ni masticarse en el curso de su administración. Esta se desintegra muy rápidamente en la boca, preferentemente en menos de tres minutos y aún más preferentemente en menos de un minuto. Son descritas muchas formas de disolución rápida en la técnica anterior. En general, es común para las tecnologías previamente descritas, que éstas utilicen un agente desintegrador tal como el Kollidon® CL (polivinilpirrolidona reticulada) , EXPLOTAB® (carboximetilalmidón) y AC DISOL® ( carboximet i lcelulo sa de sodio reticulada) . Ese agente de desi egración es indispensable para la formulación de las tabletas oralmente dispersables y tiene que ser utilizado en conjunto con un excipiente de compresión directa. Las dificultades encontradas en la fabricación de tales tabletas radican en el hecho de que es muy difícil obtener tabletas que tengan características físicas que sean consistentes y reproducibles , y compatibles con los requerimientos de manejo acostumbrados de las tabletas. No obstante, las mezclas rutinariamente utilizadas dan como resultado tabletas de dureza muy sustancial, que son completamente inadecuadas para la desintegración rápida en la cavidad oral . Otras formas oralmente dispersables pueden ser producidas mediante el uso de liofilización, dando como resultado formas sólidas muy porosas llamadas "liof ilizados orales". Esas formas requieren el uso de un proceso industrial altamente específico y complicado el cual es prolongado para llevar a cabo, produciendo una forma medicamentosa que tiene un alto costo. Además, el proceso de fabricación a manera de liofilización requiere un paso en el cual el ingrediente activo es disuelto en agua, que puede provocar descomposición del ingrediente activo. La presente invención hace posible que se resuelvan esos problemas. Esta se refiere a una forma sólida oralmente dispersable del perindopril, que comprende un excipiente simple de origen natural el cual permite la desintegración rápida, y el cual tiene un sabor neutro y una textura agradable. Dicho excipiente actúa como un aglutinante y común desintegrador. Este permite que se obtenga una formulación simple de perindopril, sin el uso de agua en el proceso de fabricación, teniendo excelente adecuación para la compresión directa, dando como resultado tabletas de baja friabilidad y de una dureza que es compatible con los métodos de manejo acostumbrados . Además, el excipiente permite que sean obtenidas tabletas de tamaño muy pequeño, que pueden ser administradas a niños muy pequeños. Es un requerimiento para las tabletas pediátricas que la administración sea hecha de manera más fácil, que la desintegración en la boca sea muy rápida, para asegurar que el niño no escupa la tableta, y que las tabletas sean de suficiente dureza para ser manejadas fácilmente y envasadas utilizando medios simples (empaque tipo ampolla (blister) , surtidor de dosis unitaria adecuado ) . Las formas oralmente dispersables de acuerdo a la invención hacen posible producir tabletas pediátricas de tamaño muy pequeño (un diámetro de 3 mm, un espesor de 1 mm aproximadamente y un peso de 10 mg aproximadamente) , que son fáciles de manejar y que se desintegran en la boca en uno pocos segundos.

Más específicamente, la invención se refiere a una composición farmacéutica sólida oralmente dispersable de perindopril, caracterizada porque comprende : - el perindopril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y gránulos que consisten de almidón y lactosa co-deshidratados. La composición de acuerdo a la invención puede también comprender, por razones de fabricación del compuesto, uno o más lubricantes y un agente de flujo, así como agentes s abori zante s , colorantes y endulzantes, como son convencionalmente utilizados. En las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención, el perindopril está preferentemente en la forma de la sal de ter-buti lamina . La invención se refiere también al uso de los gránulos que consisten de almidón y lactosa co-deshidratados, en la fabricación de las composiciones farmacéuticas sólidas oralmente dispersables del pe indopril . El término oralmente dispersable o "orodispersable" se entiende que se refiere a las composiciones farmacéuticas que se desintegran en la cavidad oral en menos de tres minutos, preferentemente 1 en menos de un minuto. Dichos gránulos presentes en las composiciones farmacéuticas sólidas de acuerdo a la invención, corresponden a las descripciones descritas en la Solicitud de Patente Europea EP 00/402159.8. Esos gránulos están caracterizados por una estructura esférica y una compresibilidad ventajosa, y son comercializados bajo el nombre STARLAC®. Las propiedades de desintegración de dichos gránulos son conocidas para las tabletas colocadas en grandes volúmenes de líquidos agitados. Es especialmente sorprendentemente que, cuando se utilizan en la fabricación de formas oralmente di sper s abie s , los mencionados gránulos deben dar resultados especialmente satisfactorios en términos de desintegración en la boca, por dos razones. La primera razón está basada en el hallazgo de que los excipientes menos solubles en agua son los más adecuados para la formulación de las tabletas oralmente dispersables (disolución, que al dar origen a un incremento en la viscosidad del agua, retarda su penetración dentro de las tabletas) e incluso los gránulos contienen una gran cantidad de lactosa altamente soluble en agua. Además, el almidón contenido en los gránulos no es un agente "super-desintegrador como se utiliza y se describe en las formas oralmente dispersables de la técnica anterior. La segunda está basada en el hallazgo de que las propiedades de desintegración de un excipiente (utilizado en una tableta), cuando se determina en agua utilizando métodos convencionales, no pueden ser extrapoladas al comportamiento de la misma tableta in vivo, en la saliva. Las velocidades de desintegración en agua son medidas (de acuerdo con la Farmacopea Europea) en una cantidad de agua que es suficientemente grande para no alcanzar el nivel de saturación en términos de disolución, mientras que in vivo, en virtud del pequeño volumen de la saliva, los excipientes están a un nivel de saturación. Además, la agitación a la cual son sometidas las tabletas en la prueba acostumbrada no reflejan la desintegración en la boca. El Solicitante encontró en consecuencia, durante las pruebas comparativas, que ciertos excipientes que son conocidos como buenos desintegradores no son adecuados para la preparación de formas oralmente dispersables. De manera contraria, ciertos excipientes que muestran desintegración promedio en agua pueden mostrar propiedades ventajosas in vivo. El Solicitante encontró entonces, de manera sorprendente, que dichos gránulos hicieron a las tabletas altamente adecuadas para la desintegración en la boca, lo cual es el caso en un amplio intervalo de durezas de tableta, mientras que se mantiene un bajo nivel de friabilidad, lo cual es especialmente notable. La mayoría de las formas oralmente dispersables de la técnica anterior que se desintegran rápidamente en la boca, son altamente friables, lo cual es reflejado por la necesidad para utilizar un envase específico, y el riesgo de la desintegración de la tableta tan pronto como ésta es manejada y removida de su empaque. Es especialmente notable que los criterios anteriormente mencionados de la orodisper sabi 1 lidad y de la baja friabilidad son mantenidos en un amplio intervalo de durezas de tableta, es decir para tabletas que tienen una dureza de 5 a 50 Newtons (preferentemente de 10 a 20 Newtons) . Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención están preferentemente caracterizadas porque comprenden en relación al peso total de la tableta : de 0.1% a 10% en peso de perindopril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferentemente de 0.5% a 6%, de 85% a 99% en peso de STARLAC®.

Estos pueden comprender opciona lmente de 0.1% a 3% en peso de agentes lubricantes tales como estearil-fumarato de sodio o estearato de magnesio (preferentemente de 0.5% a 1.5%), de 0.1% a 3% en peso de un agente de flujo tal como sílice coloidal (preferentemente de 0.5% a 1.5%) y de 0.1% a 1% en peso de un agente endulzante tal como aspartame y/o acesulfame K (preferentemente de 0.2% a 0.5%) . Los siguientes Ejemplos ilustran la invención sin limitarla de ninguna manera: Tabletas de perindopril disper sables .

EJEMPLO 1: Formulación: Tableta acabada de 100 mg Constituyentes Cantidad (mg) Ter-butilamina de perindopril 4 Starlac© 94 Estearil-fumarato de sodio 1.5 Sílice coloidal anhidra 0.5 EJEMPLO 2: Formulación: Tableta acabada de 200 mg tabletas son preparadas mediante mezclado de los constituyentes, seguido por compresión directa. La dureza de las tabletas de los Ejemplos 1 y 2 es de aproximadamente 20 Newtons . Con el fin de determinar el tiempo de desintegración en la boca, las tabletas oralmente dispersables de perindopril descritas en los ejemplos 1 y 2 fueron colocadas en la boca. En estas pruebas se encontró que, para cada una de las formulaciones probadas, el tiempo de desintegración en la boca fue menor de 1 minuto.

Formulación: Tableta acabada de 10 mg Consti tuyentes Cant idad (mg) Ter-butilamina de perindopril 0.0625 Starlac© 9.8375 Estearato de magnesio F3 0.05 Sílice coloidal anhidra (Aerosil 200) 0.05 Tabletas que tienen una dureza de 5 a 10 Newtons.

EJEMPLO 4 : Formulación: Tableta acabada de 20 mg Tabletas que tienen una dureza de 10 a 15 Newtons.

EJEMPLO 5 : Formulación: Tableta acabada de 20 mg Constituyentes Cantidad (mg) Ter-butilamina de perindopril 0.25 Starlac® 19.55 Estearato de magnesio MF3 0.1 Sílice coloidal anhidra (Aerosil 200) 0.1 Tabletas que tienen una dureza de 10 a 15 Newtons.

Formulación: Tableta acabada de 20 mg Tabletas que tienen una dureza de 10 a 15 Newtons.

Claims

44 REIVINDICACIONES

1. La composición farmacéutica sólida oralmente dispersable de perindopril, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizada porque comprende: perindopril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, gránulos que consisten de almidón y lactosa co-deshidrat ados .

2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende, en relación al peso total de la composición: de 0.1% a 10% en peso de perindopril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; de 85% a 99% en peso de gránulos que consisten de almidón y lactosa co-deshidratados .

3. La composición farmacéutica según la reivindicación 2, caracterizada porque comprende de 0.5% a 6% en peso de perindopril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. La composición farmacéutica según 1 reivindicación 1, caracterizada porque comprende uno más lubricantes, un agente de flujo y, opcionalmente un agente endulzante.

5. L composición farmacéutica según la reivindicación caracteri zada porque está en la forma de una tableta.

6. La tableta según la reivindicación 5, caracterizada porque es obtenida mediante compresión directa .

7. La tableta según la reivindicación 6, caracterizada porque su dureza es de 5 a 50 Newtons .

8. La tableta según la reivindicación 7, caracterizada porque su dureza es de 10 a 20 Newtons.

9. El uso de gránulos que consisten de almidón y lactosa co-deshidratados , en la fabricación de composiciones sólidas oralmente dispersables de perindopril, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que se desintegran en la boca en menos de tres minutos, preferentemente en menos de un minuto.

10. La composición farmacéutica sólida oralmente dispersable de perindopril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, para el uso en el tratamiento de la hipertensión arterial y de la insuficiencia cardiaca.