MXPA04004458A

MXPA04004458A - Novedosos derivados de 1,2,4-tiadiazol como moduladores del receptor de melanocortina.

Info

Publication number: MXPA04004458A
Application number: MXPA04004458A
Authority: MX
Inventors: Boyu Zhao
Original assignee: Johnson & Johnson
Priority date: 2001-11-08
Filing date: 2002-11-04
Publication date: 2005-06-08
Also published as: US7375123B2; AU2009201842A1; EP1446394B1; DE60215848T2; SG176310A1; CN1617862A; RS51530B; ATE344254T1; RU2004114214A; JP4436676B2; WO2003040117A1; BR0214024A; CY1105907T1; DE60215848D1; CA2466140C; EP1446394A1; US20030176425A1; ZA200404484B; IL161829A0; CN1312139C

Abstract

La presente invencion se refiere a novedosos derivados de 1,2,4- tiadiazol de la formula (II)(ver formula II)en donde R1, R2 y R4 son radicales que contienen anillo, utiles como agonsitas o antagonistas del receptor de melanocortina; particularmente, los compuestos de la presente invencion son utiles para el tratamiento de trastornos metabolicos, del SNC y dermatologicos.

Description

DERIVADOS NOVEDOSOS DE 1 ,2,4-TIADIAZOL COMO MODULADORES DEL RECEPTOR DE MELANOCORTINA INTERREFERENCIA CON SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional de E.U.A. No. 60/337,927, presentada el 8 de noviembre de 2001 , que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad.

CAMPO DE LA INVENCION La presente invención provee derivados novedosos de 1 ,2,4-tiadiazol útiles para el tratamiento de un trastorno mediado por un receptor de melanocortina. Más particularmente, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de trastornos metabólicos, dermatológicos, y del SNC, tales como obesidad, deterioro de la tolerancia a la glucosa oral, concentración elevada de glucosa en la sangre, diabetes de tipo II, síndrome X, retinopatía diabética, trastornos neurodegenerativos agudos, trastornos neurodegenerativos crónicos, plexopatías, disfunción eréctil masculina, resequedad de los ojos, acné, resequedad de la piel, envejecimiento de la piel, dermatitis seborreica, rosácea, exceso de cerumen, trastorno de la glándula de Meibomio, seudofoliculitis, infecciones por levadura, caspa, hiradenitis supurativa, rosácea ocular y trastorno de la gián.d_uJa_ecrIria .

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las melanocortinas son neuropéptidos que se originan de la pro- opiomelanocortina (POMC), que se expresan más frecuentemente en el núcleo arqueado del hipotálamo, los lóbulos de la pituitaria y el núcleo del tracto solitario del tallo cerebral [Gantz, I. y otros, "Molecular Cloning, Expression, and Gene Localization of a Fourth Melanocortin Receptor", J. Biolog. Chem., 1993, 268, 15174-15179.]. Estos péptidos incluyen ACTH, a- MSH, ß-MSH , Y1-3-MSH y análogo sintético NDP-aMSH (Wikberg, J E S, "Melanocortin receptors: new opportunities in drug discovery", Exp. Opin. Ther. Patents, 2000, 1 1 (1 ), 61 -76). Estos péptidos se unen a cinco tipos de receptores de melanocortina (MC1 -MC5), que son receptores acoplados a la proteína G que modulan positivamente la adenilato ciclasa. Los receptores MC4 y MC5 están distribuidos ampliamente en el cerebro y la médula espinal, mientras que el receptor MC3 está localizado principalmente en el hipotálamo [Gantz, I . y otros, arriba]. El receptor MC4 es activado selectivamente por aMSH y puede inducir nacimiento de neurita en células Neuro 2A (Adán R. A. H, y otros, Molecular Brian Research, 1996, 36, p. 37-44; Mountjoy, K. G. Mortud, M. T. Low, M. J. Simerly, R. B. y Cone, R. D., Mol. Endocrino!. 1994, 8, p. 1298- 1308). El ACHT es un activador del receptor MC4 menos potente que a-MSH (Adán, R. A. H. Cone, R. D. Burbach, J. P. H. y Gispen, W. H., Mol. de magnitud, por NDP g-MSH > ACHT (1-24) > o-MSH ACHT (1-39) = 3-MSH » ?-MSH ("The Melanocortin Receptors", Cone, R. D. Editor, Human Press Inc. Totowa, N.J. 2000, Chen, W. p. 449-472). En animales, estudios con el modelo de opresión de nervio ciático de rata han mostrado que el ct-MSH aumenta el nacimiento de neurita y, como el más potente de los péptidos derivados de ACTH, promueve significativamente la ramificación terminal y el área y perímetro de la placa terminal de nervio [Bijlsma, W. A. y otros, "The Enhanced Recovery of Sensorimotor Function in Rats is Related to the elantropic Moiety of ACTH/MSH Neuropeptides", Eur. J. Pharmaco!, 1983, 92, 231-236; Van der Neut. R. y otros, "Stimulation by Melanocortins of Neurite Outgrowth from Spinal and Sensory Neurons In Vitro", Peptides, 1992, 13, 1 109-1 1 15; Van Der Zee, C. E. E. M. y otros, "a-MSH and Org 2766 in Peripheral Nerve Regeneration: Different Route of Delivery", Eur. J. Pharmacol. 1988, 147, 351-357; Strand, F. L. y otros, "Melanocortins as Factors in Somatic Neuromuscular Growth and Regrowth", Pharmac. Ther. 1994, 62, 1-27]. Además, aplicando a-MSH y otras melanocortinas se acorta la recuperación de la función motora después de una lesión de nervio [Strand, F. L. y otros, arriba]. Los ratones en los que el receptor MC4 se inactiva mediante manipulación genética se hacen obesos, sugiriendo que el receptor MC4 está implicado en la ingestión de alimento [Huszar, D. y otros, "Targeted Disruption of the Melanocortin-4 Receptor Results in Mice". Cell, 1997, 88r 131 -141] Esto es verificado por un informe según el cual varios agonistas del péptida MC4 inhiben el comportamiento de ingestión de alimento en ratones agutí [Fan, W. y otros, "Role of Melanocortingenic Neurons in Feeding and the Agouti Obesity Syndrome", Nature, 1997, 385, 165-168]. El a-MSH induce comportamiento de acicalamiento en ratas, pero el significado de esto no es muy claro y puede no estar mediado por el receptor MC4 [Adán, R. A. H. y otros, "Differential Effects of Melanocortin Peptides on Neural Melanocortin Receptors", Molecular Pharmacology, 1994, 46, 1182-1 190]. Las melanocortinas a-MSH y ACTH también son conocidas por su capacidad para estimular la pigmentación y la secreción glucocorticoide adrenal, respectivamente. La función de. las melanocortinas, particularmente a-MSH, en la regulación de la actividad de la glándula sebácea (una glándula exocrina con un tipo de secreción holocrina) originalmente se observó en ratas. Más particularmente, los estudios mostraron que la remoción del lóbulo intermedio de la pituitaria (que produce los péptidos POMC), redujo la producción de lípido sebáceo, habiendo una restauración completa hasta la concentración normal después de una terapia de reemplazo con a-MSH (Thody, A. J. y Shuster, Nature, 237, 346-347, 1972). En un estudio en ratas después de hipofisectomía total, el tratamiento con a-MSH aumentó la producción de secreción sebácea, aunque la restauración completa de la secreción sebácea solo se logró después de un tratamiento con una combinación de a-MSH y testosterona (Thody, A. J. Shuster, S., J. Endocr. 64, 503-510, 407-412, 1975). Se observó que ratones con su receptor MC5 destruido exhiben un defecto severo en la aversión al agua y la termorregulación debido a una reducción de la producción de lípldos sebáceos (Chen, W. Kelly, . A. Opitz-Araya, X. Thomas, R. E. Low, M. J. y Cone, R., Cell, 91 , 788-798, 1997). Se sabe que el receptor MC5 es expresado en glándulas sebáceas humanas y puede estar implicado en la regulación de la síntesis de lípido sebáceo humano. Se ha clonado y caracterizado MCR5-R humano (Chhajlani, V. Muceniece, R. Wikberg, J E S., Biochem. Biophys. Res. Commun. 195, 866-873, 1993). Además, se ha mostrado la presencia de ARNm de MC5-R en glándulas sebáceas humanas por medio de RT-PCR, y la proteína se detectó por medio de inmunohistoquímica y análisis de Western blot (Thiboutot, D. Sivarajah, Gililand, K. Cong, Z. y Clawson, G., J. Invest. Dermatol. 1 15(4), 614-619, 2000). La secreción sebácea humana difiere en su composición de la de otros mamíferos. Los lípidos principales en la secreción sebácea humana son triglicéridos, ésteres de cera y escualeno (Greene, R. S. Downing, D. T. Poci, P. E. Strauss, J. S., JID 54, 240-247, 1970). El escualeno, por ejemplo, no se encuentra en muchos mamíferos exceptuando la nutria y el castor. El triglicérido, que es un componente principal de la secreción sebácea humana, está representado muy poco en otras especies y en muchas parece estar totalmente ausente (por ejemplo en el chimpancé) (Thody, A. J. Shuster, S. Physiolog. Rev. 69, 383-415, 1989). Además, las melanocortinas pueden tener diferentes efectos sobre células de diferentes especies. Por ejemplo, tanto a-MSH (CE5p = 3.7 nM) como ACTH (CEsn = 16.4 nM) son patentes agentes lipolíticos para los adipocitos de conejo, mientras que en la rata solo el ACTH tiene actividad lipolítica potente (CE50 = 1.34 nM) (Ramachadran, J. Lee, V. 428, 339-346, 1987; Rlc ter, W. O. Schwandt, P., Neuropeptides 9, 59-74, 1987). A pesar de su actividad lipolítica en roedores y conejos, el ACTH tiene muy poco efecto sobre la lipólisis de adipocitos aislados de primate humano y no humano, incluso a concentraciones tan altas como 1 µ? (Ng, T. B., Comparative Biochem. 97, 441-446, 1990). De esta manera, la definición de la función de las melanocortinas y sus receptores en sistemas de modelo sebáceo de animales, no necesariamente es predictiva de su función en la regulación de lípido sebáceo humano. Recientemente, Basu y otros en la publicación WIPO WO 99/55679, describieron derivados de isoquinolina, compuestos no peptídicos de molécula pequeña, que mostraron afinidades micromolares bajas por los receptores MC1 y MC4, reducción de la inflamación dérmica inducida por ácidos araquidónicos, y reducción de peso corporal e ingestión de alimento. Nargund y otros en la publicación WIPO WO 99/64002, describieron derivados de espiropiperidina como agonistas del receptor de melanocortina, útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos tales como obesidad, diabetes y disfunción sexual. De esta manera, existe la necesidad de moduladores de molécula pequeña del receptor de melanocortina, más particularmente de los receptores melanocortina 3, melanocortina^jsjTLelaj^ BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención está dirigida a compuestos de la fórmula general (II): (II) en donde: R se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo sustituido y aralquilo sustituido (R no es arilo no sustituido ni aralquilo no sustituido); en donde el grupo heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi; alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino; en donde el grupo arilo o aralquilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi; alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino; R2 se selecciona de I grupo que consiste de heteroa rilo.,- heteroaril-alquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo. cicloalquilo. cicloalquil-alquilo, arilo sustituido y aralquilo sustituido (R2 no es arilo no sustituido ni aralquilo no sustituido); en donde el grupo heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi; alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino; en donde el grupo arilo o aralquilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi; alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino; R4 se selecciona del grupo que consiste de arilo, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y cicloalquil-alquilo; en donde el grupo arilo, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquil-alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi; alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino; con la condición de que cuando R1 es arilo sustituido con un halógeno y R4 es arilo sustituido con un halógeno, entonces R2 no es morfolinilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La_pj^ejTtejnyejTcj^ órmula general (II): (II) en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo sustituido y aralquilo sustituido (R1 no es arilo no sustituido ni aralquilo no sustituido); en donde el grupo heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi; alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino; en donde el grupo arilo o aralquilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi; alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino; R2 se selecciona del grupo que consiste de arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo sustituido y aralquilo sustituido; heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino; R4 se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo sustituido y aralquilo sustituido (R4 no es arilo no sustituido ni aralquilo no sustituido); en donde el grupo heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquil-alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino; en donde el grupo arilo o aralquilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi; alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino; con la condición de que cuando R1 es arilo sustituido con un halógeno y R4 es arilo sustituido con un halógeno, entonces R2 no es morfolinilo; con la condición adicional de que cuando R1 es metilfenilo y R4 es metoxifenilo, entonces R2 se selecciona del grupo que consiste de aralquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo y arilo sustituido; en donde el grupo aralqui I o ,_Jiete roariJo^_heJ:e rociclo.al.qu üo_ o cicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituventes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino; en donde el grupo arilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi; alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención también está dirigida a un método para tratar trastornos mediados por un receptor de melanocortina, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de lo mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (II): en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo y cicloalquil-alquilo; en donde el grupo arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más s jstituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi. alquilo, alcoxi; alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino. alquilamino o di(alquil)amino; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y cicloalquil-alquilo; en donde el grupo arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi; alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y cicloalquil-alquilo; en donde el grupo arilo, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquil-alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi; alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Un ejemplo de la invención es una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos arriba descritos. Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica que se prepara mezclando cualquiera de los compuestos arriba descritos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un ejemplo de la invención es un procedimiento para preparar una composición farmacéutica, que comprende mezclar cjuaiqulera de los campueslos ^amba^ descritos y un vehículo farmacéuticamente ace table La invención es ejemplificada por métodos de tratamiento de trastornos mediados por el receptor de melanocortina en un sujeto en necesidad de lo mismo, que comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas arriba descritos. Una modalidad de la presente invención es el uso de cualquiera de los compuestos descritos en la presente para el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste de trastornos metabólicos, trastornos dermatológicos y trastornos del SNC. Un ejemplo de la invención es un método para tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste de obesidad, deterioro de tolerancia a la glucosa oral, concentración elevada de glucosa en la sangre, diabetes de tipo II, síndrome X, retinopatía diabética, lesión de la médula espinal, lesión de nervio, trastornos neurodegenerativos agudos, trastornos neurodegenerativos crónicos, plexopatías, disfunción eréctil masculina, resequedad de los ojos, acné, resequedad de la piel, envejecimiento de la piel, dermatitis seborreica, rosácea, exceso de cerumen, trastorno de la glándula de Meibomio, seudofoliculitis, infecciones por levadura, caspa, hidradenitis supurativa, rosácea ocular y trastorno de la glándula ecrina, en un sujeto en necesidad de lo mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas amba-descritas Otro ejemplo de la invención es el uso de cualquiera de los compuestos descritos en la presente para la preparación de un medicamento para el tratamiento de: (a) obesidad, (b) deterioro de tolerancia a la glucosa oral, (c) concentración elevada de glucosa en la sangre, (d) diabetes de tipo II, (e) síndrome X, (f) retinopatía diabética, (g) un trastorno neurodegenerativo agudo, (h) un trastorno neurodegenerativo crónico, (i) una plexopatía, (k) disfunción eréctil masculina, (k) resequedad de los ojos, (I) acné, (m) resequedad de la piel, (n) envejecimiento de la piel, (o) dermatitis seborreica, (p) rosácea, (q) exceso de cerumen, (r) trastorno de la glándula de Meibomio, (s) seudofoliculitis, (t) infecciones por levadura, (u) caspa, (v) hidradenitis supurativa, (w) rosácea ocular o (x) trastorno de la glándula ecrina, en un sujeto en necesidad del mismo.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención está dirigida a derivados novedosos de 1 ,2,4-tiadiazol sustituido, útiles para el tratamiento de trastornos mediados por un receptor de melanocortina. Más particularmente, la presente invención está dirigida a compuestos de la fórmula (II): XII). en donde R1, R2 y R4 son como se define en la presente, útiles como agonistas o antagonistas del receptor de melanocortina. La presente invención está dirigida, además, a un método de tratamiento de un trastorno mediado por un receptor de melanocortina, preferiblemente un trastorno susceptible a tratamiento por agonismo o antagonismo de un receptor de melanocortina. Preferiblemente, el receptor de melanocortina se selecciona del grupo que consiste de los receptores melanocortina 3, melanocortina 4 y melanocortina 5; preferiblemente, el receptor de melanocortina es melanocortina 4 o melanocortina 5. En una modalidad de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste de arilo, aralquilo y heteroarilo; en donde el grupo arilo, aralquilo o heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, trihalometilo, trihalometoxi, amino, alquilamino o di(alquil)amino. Preferiblemente, R1 se selecciona del grupo que consiste de arilo, en donde el grupo arilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo y alcoxi. Más preferiblemente, R1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo y 4-metoxifenilo. Muy preferiblemente R1 es 2-metoxifenilo. En otra modalidad de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido y aralquilo sustituido, en donde el arilo o aralquilo está sustituido con uno o dos sustituyentes- seleccionados- independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, ttíhalQjmelilQ trihalometoxi, amino, alquilamino o di(alquil)am¡no. Preferiblemente, R1 se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido; en donde el grupo arilo está sustituido con un sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo o alcoxi. Muy preferiblemente, R1 es 2-metoxifenilo. En otra modalidad más de la presente invención, R se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido y aralquilo sustituido; en donde el grupo arilo o aralquilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi; alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino. En una modalidad de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que consiste de arilo, aralquilo y heteroarilo; en donde el grupo arilo, aralquilo o heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi; trihalometilo, trihalometoxi, amino, alquilamino o di(alquil)amino. Preferiblemente, R2 se selecciona del grupo que consiste de arilo; en donde el grupo arilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo y alcoxi. Muy preferiblemente, R2 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo y 4-metoxifenilo. Más preferiblemente, R2 se selecciona del grupo que consiste de fenilo y 2-metoxifenilo. En otra modalidad de la presente invención, R2 se selecciona del xjwpxixpe-coüsist el arilo-o aralquilo está sustituido con uno o dos sustituyentes seíecjctoüados-independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, trihalometilo, trihalometoxi, amino, alquilamino o di(alquil)amino. Preferiblemente, R2 se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido; en donde el grupo arilo está sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo o alcoxi. Muy preferiblemente, R2 es 2-metoxifenilo. En otra modalidad más de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que consiste de arilo y aralquilo; en donde el grupo arilo o aralquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi; alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino. En una modalidad de la presente invención, R4 se selecciona del grupo que consiste de arilo, aralquilo y heteroarilo; en donde el grupo arilo, aralquilo o heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi; trihalometilo, trihalometoxi, amino, alquilamino o di(alquil)amino. Preferiblemente, R4 se selecciona del grupo que consiste de arilo, aralquilo y heteroarilo; en donde el grupo arilo o aralquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo y alcoxi. Más preferiblemente, R4 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, 2-clorobencilo, 4-clorobencilo, 2-metilbencilo, 4-metilbencilo. 2-metoxiheneilo, 4-metoxibencilo, 2^6- diflLÍOIOÍenilo, 3,5-diflllorofenilo^ ?-dnrn-fi-mptilfeniln 3-piriHiln Muy preferiblemente, R4 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo y 4-metoxifenilo. En otra modalidad de la presente invención, R4 se selecciona del grupo que consiste de arilo, aralquilo o heteroarilo; en donde el grupo arilo, aralquilo o heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, trihalometilo, trihalometoxi, amino, alquilamino, di(alquil)amino. Preferiblemente, R4 se selecciona del grupo que consiste de arilo y arilo sustituido; en donde los sustituyentes sobre el arilo son uno o dos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo o alcoxi. Muy preferiblemente, R4 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 4-metoxifenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo y 3,5-difluorofenilo. En otra modalidad más de la presente invención, R4 se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido y aralquilo sustituido; en donde el grupo arilo o aralquilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi; alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino. Como se usa aquí, a menos que se indique de otra manera, "trastornos mediados por un receptor de melanocortina" incluyen, sin limitación, obesidad, deterioro de la tolerancia a la glucosa oral, concentración elevada de glucosa en la sangre, diabetes de tipo II, síndrome X, retinopatía diabética, trastocóos neurodegenerativos agudos, trastornos D-e_umdj£generatims_^nónlc LS, plexopatías, disfunción eréctil masculina. resequedad de los ojos, acné, resequedad de la piel, envejecimiento de la piel, dermatitis seborreica, rosácea, exceso de cerumen, trastorno de la glándula de Meibomio, seudofoliculitis, infecciones por levadura, caspa, hidradenitis supurativa, rosácea ocular y trastorno de glándula ecrina. Como se usa aquí, a menos que se indique de otra manera, el término "trastornos metabolicos" incluye, sin limitación, obesidad, deterioro de la tolerancia a la glucosa oral, concentración elevada de glucosa en la sangre, diabetes de tipo II y síndrome X. Como se usa aquí, a menos que se indique de otra manera, el término "trastornos del SNC" incluye, sin limitación, retinopatía diabética, trastornos neurodegenerativos agudos, trastornos neurodegenerativos crónicos y plexopatías. Como se usa aquí, a menos que se indique de otra manera, el término "trastornos dermatológicos'' incluye, sin limitación, resequedad de los ojos, acné, resequedad de la piel, envejecimiento de la piel, dermatitis seborreica, rosácea, exceso de cerumen, trastorno de la glándula de Meibomio, seudofoliculitis, infecciones por levadura, caspa, hidradenitis supurativa, rosácea ocular y trastorno de la glándula ecrina. Como se usa aquí, los trastornos neurodegenerativos agudos incluyen varios tipos de trastornos neurodegenerativos agudos asociados con muerte o amenaza de la célula neuronal, incluyendo insuficiencia cerebravascula rauma^ere^^ de la médula espinal, esto es. isquemia o infarto cerebral que incluye oclusión embólica y oclusión trombótica, reperfusión después de isquemia aguda, lesión hipóxica-isquémica perinatal, paro cardiaco, así como también hemorragia intracraneal de cualquier tipo (incluyendo, sin limitación, epidural, subdural, subaracnoide e intracerebral), y lesiones intracraneales e intravertebrales (incluyendo sin limitación, contusión, penetración, corte, compresión y laceración), y síndrome de hiperextensión cerivical infantil. Como se usa aquí, los trastornos neurodegenerativos crónicos incluidos en los métodos de la presente invención incluyen enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, enfermedad de cuerpo difuso de Lewy, parálisis supranuclear progresiva (síndrome de Steel-Richardson), degeneración de multisistemas (síndrome de Shy-Drager), condiciones epilépticas crónicas asociadas con neurodegeneración, enfermedades neuronales motoras que incluyen esclerosis lateral amiotrófica, ataxias degenerativas, degeneración cortical basal, complejo de ALS-Parkinson-Demencia de Guam, panencefalitis esclerosante subaguda, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, sinucleinopatías (incluyendo atrofia de múltiples sistemas), afasia progresiva primaria, degeneración estriatonigral, enfermedad de Machado-Joseph / ataxia espinocerebelar de tipo 3 y degeneraciones olivopontocerebelares, enfermedad de Gilíes De La Tourette, parálisis bulbar y seudobulbar, atrofia muscular espinal y espinobulbar (enfermedad de Kennedy), esclerosis lateral primaria, paraplegia espástica famüiar,_ejifejmeda.d enfermedad de Kugelberg- Welander, enfermedad de Tay-Sach. enfermedad de Sandhoff. enfermedad espástica familiar, enfermedad de Wohlfart-Kugelberg-Welander, paraparesis espástica, leucoencefalopatía multifocal progresiva, disautonomía familiar (síndrome de Riley-Day) y enfermedades de prion (que incluyen, sin limitación, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, Gerstmann-Straussler-Scheinker, Kuru e insomnio familiar fatal). Como se usa aquí, las plexopatías incluyen parálisis del plexo, neuropatías multifocales, neuropatías sensitivas, neuropatías motoras, neuropatías sensitivo-motoras, neuropatías infecciosas, neuropatías autónomas, neuropatías sensitivo-autónomas, neuropatías desmielinizantes (que incluyen, sin limitación, síndrome de Guillain-Barre y polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica), otras neuropatías inflamatorias e inmunes, neuropatías inducidas por fármacos, neuropatías inducidas por tratamientos farmacológicos, neuropatías inducidas por toxinas, neuropatías traumáticas (incluyendo, sin limitación, neuropatías por compresión, aplastamiento, laceración y segmentación), neuropatías metabólicas, neuropatías endocrinas y paraneoplásicas, y otras neuropatías tales como enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (de tipo 1 a, 1 b, 2, 4a, 1 -X ligada), ataxia de Friedreich, leucodistrofia metacromática, enfermedad de Refsum, adrenomieloneuropatía, ataxia-telangiectasia, neuropatía de Déjerine-Sottas (tipos A y B), síndrome de Lambert-Eaton y trastornos de los nervios craneales. Gojno_s£^sa_aqu .-ajEenos_j^ término "halógeno" incluye yodo, bromo, cloro y flúor. Como se usa aquí, el término "alquilo", solo o como parte de un grupo sustituyente, incluye cadenas rectas y ramificadas que comprenden de uno a ocho átomos de carbono. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y similares. A menos que se indique de otra manera, cuando se usa el término "inferior" para alquilo se entiende una composición de cadena de carbono de uno a cuatro átomos de carbono. El término "alquenilo", usado solo o como parte de un grupo sustituyente, incluye cadenas de alquilo rectas y ramificadas que comprenden de dos a ocho átomos de carbono. Ejemplos adecuados incluyen vinilo, 1 - propenilo, 2-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 1- isobut-2-enilo, y similares. Similarmente, el término "alquinilo", usado solo o como parte de un grupo sustituyente incluye cadenas de alquilo rectas y ramificadas que comprenden de dos a ocho átomos de carbono. Ejemplos adecuados incluyen 2-propinilo, 2-butinilo, 1 -butinilo, 1-pentinilo, y similares. Como se usa aquí, a menos que se indique de otra manera, "alcoxi" denota un radical éter de oxígeno de los grupos alquilo de cadena recta o ramificada anteriormente descritos. Por ejemplo, metoxi, etoxi, n- propoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi, y similares. Como se usa aquí, a menos que se indique de otra manera, el término "cicloalquilo" denota estructuras de anillo monocíclico saturado que carbonos. Ejemplos adecuados incluyen ciclopropilo. ciclobutilo. ciclopentilo. ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Como se usa aquí, el término "arilo" indica estructuras de anillo carbocíclico aromático tales como fenilo, naftilo y similares. Como se usa aquí, a menos que se indique de otra manera, "aralquilo" significa cualquier grupo alquilo inferior sustituido con un grupo arilo. Por ejemplo, bencilo, feniletilo, fenilpropilo, naftilmetilo, y similares. Como se usa aquí, a menos que se indique de otra manera, "heteroarilo" denota cualquier estructura de anillo aromático monocíclico de cinco o seis miembros que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, N y S, que contiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N y S; o una estructura de anillo aromático bicíclico de nueve o diez miembros que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, N y S, que contiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N y S. El grupo heteroarilo puede estar unido en cualquier átomo de carbono del anillo de tal manera que el resultado es una estructura estable. Ejemplos de grupos heteroarilo adecuados incluyen, sin limitación, pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piraQilo^Jurazariilo,_ indíili isoxazolilo,- benzofurilo. benzotienilo. benzoimidazolilo. benzotiazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, y similares. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen piridilo, tienilo e imidazolilo. Como se usa aquí, el término "heterocicloalquilo" denota cualquier estructura de anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o parcialmente aromático de cinco a siete miembros que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, N y S, que contiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N y S; o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado o parcialmente aromático de nueve a diez miembros que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, N y S, que contiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N y S. El grupo heterocicloalquilo se puede unir a cualquier átomo de carbono del anillo de tal manera que el resultado es una estructura estable. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen, sin limitación, pirrolinilo, pirrolidinilo, dioxalanilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tritianilo, indolinilo, cromenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, y similares. Como _se_usa_jaquí, Jaj]oiadójn_!_LJ'_d£notaJa presencia de un centro estereogénico. Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen por lo menos un centro quiral, pueden existir consecuentemente como enantiómeros. Cuando los compuestos tienen dos centros quirales o más, también pueden existir como diasterómeros. Se entiende que todos estos isómeros y sus mezclas están abarcados dentro del alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfismos y como tales se consideran incluidos en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes, y tales solvatos también se consideran abarcados dentro del alcance de esta invención. Cuando un grupo particular está "sustituido" (por ejemplo cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo), ese grupo puede tener uno o más sustituyentes, preferiblemente de uno a cinco sustituyentes, de preferencia de uno a tres sustituyentes, de preferencia uno o dos sustituyentes, seleccionados independientemente de la lista de sustituyentes. Se considera que la definición de cualquier sustituyente o variable en una localización particular en una molécula es independiente de sus definiciones en otra parte de esa molécula. Se entiende que los sustituyentes y patrones de sustitución sobre los compuestos de esta invención pueden ser seleccionados por una persona con conocimientos medios en Ja_materia_par_a— proveer— compuestQS_que_son_quimicamente estables, y que se pueden sintetizar fácilmente por medio de técnicas conocidas y también por medio de los métodos que se describen en la presente. Bajo la nomenclatura estándar usada en toda esta descripción, primero se describe la porción terminal de la cadena lateral designada, seguido por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Así, por ejemplo, un sustituyente "fenil-alquil(CrC6)aminocarbonil-alquilo de C C6" se refiere a un grupo de la fórmula: El término "sujeto", como se usa aquí, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, muy preferiblemente un humano, que es o ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimentación. Como se usa aquí, el término "composición" abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. El término "cantidad terapéuticamente efectiva", como se usa aquí, significa aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que_provoca la-tespuesta-biológica-O-medicinal enajn_sistema-deJejido,-an¡mal Q humano buscada por el investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno tratado. Para usar en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Sin embargo, pueden ser de utilidad otras sales para preparar los compuestos de acuerdo con esta invención o sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de esta invención incluyen sales de adición de ácido que se pueden formar, por ejemplo, mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos, que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. De esta manera, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administración" abarca el tratamiento de los diversos trastornos indicados con el compuesto descrito específicamente o con un compuesto que puede no estar descrito específicamente pero que se convierte in vivo en el compuesto especificado después de su administración al paciente. Los procedimientos convencionales. p.aj_a_la_s^ adecuados se describen por ejemplo en "Design of Prodrugs" Bundgaard, Elsevier, 1985. Las abreviaciones usadas en la presente especificación, particularmente en los esquemas y los ejemplos, son como sigue: BHT = 2,6-bis-(t-butil)-4-metil-fenol BSA = seroalbúmina de bovino cAMP = monofosfato de adenosina cíclico o AMP cíclico DCE = 1 ,2-dicloroetano DEAD = azodicarboxilato de dietilo DM = medio de diferenciación DMF = dimetilformamida DMEM = medio esencial mínimo de Dulbecco DMSO = sulfóxido de dimetilo DPBS = solución salina amortiguadora de fosfato de Dulbecco EDTA = ácido etilendiaminotetraacético FBS = suero fetal de bovino GDP = difosfato de guanosina GTP = trifosfato de guanosina GM = medio de crecimiento HBSS = solución amortiguadora de sal de Hank HEPES = ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico US_= suer -humano IgG = inmunoglobulina G % Inh = porcentaje de inhibición. MEM = medio esencial mínimo NBS = N-bromosuccinimida NCS = N-clorosuccinimida NDP-aMSH = [Nle4, D-Fe7]aMSH, un análogo de aMSH PBS = solución salina amortiguadora de fosfato PEG = polietilenglicol PNC = penicilina ta o TA = temperatura ambiente SPA = prueba de proximidad de escintilación STM = estreptomicina TLC = cromatografía en capa delgada TM = medio de transición TMS = trimetilsililo Los compuestos de fórmula (I) en donde R3 es hidrógeno se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos que se describen en el esquema 1 .

(VII) Esquema 1 Más particularmente, un compuesto ciano adecuadamente sustituido de fórmula (III), conocido o preparado mediante los métodos conocidos, se hace reaccionar con una amina primaria adecuadamente sustituida de fórmula (IV), conocida o preparada mediante los métodos conocidos, en presencia de una base como NaNH2, NaH, NaN(TMS)2, y similares, preferiblemente NaNH2, a una temperatura elevada, preferiblemente cerca del reflujo, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (V). El compuesto de fórmula (V) se hace reaccionar con un tiocianato adecuadamente sustituido de fórmula (VI), conocido o preparado mediante los métodos conocidos, en presencia de DCE, a temperatura elevada, de preferencia a aproximadamente 45 °C, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VII). El compuesto de fórmula (VII) se somete a cierre de anillo / oxidación_exL presencia-de- B 2,_a .temperatura ambienteT para producir el compuesto correspondiente de fórmula (la). Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (I) adecuadamente sustituidos en donde R3 es hidrógeno, de acuerdo con el procedimiento que se describe en el esquema 2. (1a) (II) Esquema 2 Más particularmente, un compuesto de fórmula (la) adecuadamente sustituido se trata con una base como NaHC03, Na2C03, NaOH y similares, preferiblemente NaHC03, a temperatura ambiente, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (II). Los compuestos de fórmula (II) también se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (VII) adecuadamente sustituidos, de acuerdo con el procedimiento que se indica en el esquema 3.

(VII) (II) Esquema 3 Más particularmente, un compuesto de fórmula (VII) adecuadamente sustituido se hace reaccionar con un agente oxidante tal como NBS, NCS, DEAD y similares, preferiblemente NBS, a temperatura ambiente, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (II). Preferiblemente, el compuesto de fórmula (II) se extrae de una solución acuosa básica tal como NaHC03, Na2C03, NaOH y similares. Los compuestos de fórmula (I) en donde R3 es alquilo se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (II) adecuadamente sustituido, de acuerdo con el procedimiento que se indica en el esquema 4.

(II) (i) Esquema 4 Por consiguiente, un compuesto de fórmula (II) adecuadamente sustituido se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VIII) adecuadamente sustituido, conocido o preparado mediante los métodos conocidos, en donde X" es sulfonato de trifluorometilo, Br" y G, a temperatura ambiente, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) en donde R3 es hidrógeno se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (II) adecuadamente sustituido, de acuerdo con el procedimiento descrito en el esquema 5. (la) Esquema 5 Por consiguiente, un compuesto de fórmula (II) adecuadamente sustituido se hace reaccionar con un ácido farmacéuticamente aceptable tal como HCI, HBr, HN03 y similares, preferiblemente HCI, a temperatura ambiente, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (la) en donde X" es CI", Br~, N03" y similares. Cuando los procedimientos de preparación de los compuestos de acuerdo con la invención producen una mezcla de esteroisómeros, estos isómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica o los enantiómeros individuales se pueden preparar ya sea por síntesis enantioespecífica o mediante resolución. Por ejemplo, los compuestos se pueden resolver en sus enantiómeros componentes mediante las técnicas estándares, tales como la formación de pares diasteroméricos por formación de sal con un ácido ópticamente activo tal como el ácido (-)-di-p- toluoil-d-tartárico o el ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartár¡co, seguido por cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también se pueden resolver mediante formación de ésteres o amidas diasteroméricos, seguido_pnr L_s.eparJación_cr_omatQgráfica _y_remoc¡ón— del auxiliar- quiraL Alternativamente, los compuestos se pueden resolver usando una columna de HPLC quiral. Durante cualquiera de los procedimientos de preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales como los que se describen en "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T. W. Greene & P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wliey & Sons, 1991 . Los grupos protectores se pueden remover en una etapa subsiguiente conveniente usando los métodos conocidos. La utilidad de los compuestos de la presente invención para tratar trastornos mediados por un receptor de melanocortina se puede determinar de acuerdo con los procedimientos que se describen aquí en los ejemplos 4-1 1 . Por lo tanto, la presente invención provee un método para tratar dichos trastornos, que comprende administrar cualquiera de los compuestos aquí definidos en una cantidad efectiva para tratar el trastorno (es decir, en una cantidad terapéuticamente efectiva). El compuesto se puede administrar a un paciente que sufre de dicho trastorno mediante cualquier vía de administración convencional que incluye, sin limitación, intravenosa, oral, subcutánea, intramuscular, intradérmica, parenteral y transdérmica. La presente invención también provee composiciones farmacéuticas que comprenden uno o _má_s_compuest°s d e asiaJn ención asociados con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, uno o mas compuestos de fórmula (I) o (II), o una sal de los mismos (el ingrediente activo), se mezclan íntimamente con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas farmacéuticas convencionales de mezclado; dicho vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo oral o parenteral, tal como intramuscular. Para preparar las composiciones en forma de dosis oral se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales. De esta manera, para preparaciones orales líquidas tales como por ejemplo suspensiones, elíxires y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas tales como por ejemplo polvos, cápsulas, capletas, gelcaps y tabletas, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma de dosis unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas se pueden recubrir con azúcar o con una capa entérica mediante las técnicas estándares. Para productos parenterales, el vehículo usualmente comprenderá agua estéril, aunque se pu<=ujejTjndu^^ ayudar a la solubilidad o conservación. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. Las formulaciones tópicas incluidas en la presente invención incluyen, sin limitación, cremas, lociones, emulsiones múltiples, microemulsiones, cremas o geles liposómicos, geles, soluciones, suspensiones, ungüentos, aerosoles espumantes, cápsulas duras o blandas de gelatina, mascarillas, barras, aplicadores giratorios, polvos, formas de aerosol y similares. Las formulaciones tópicas pueden contener, además del ingrediente o los ingredientes activos, uno o más componentes no activos que incluyen, sin limitación, agentes quelantes, agentes amortiguadores, colorantes, conservadores, fragancias emulsionantes, agentes tensioactivos, agentes opacantes, emolientes, solventes, bloqueadores solares, agentes modificadores de viscosidad, antioxidantes, humectantes, incrementadores de penetración, formadores de película y similares. Las formulaciones tópicas para tratamiento de acné incluidas en la presente invención también pueden contener uno o más de los siguientes componentes, que incluyen agentes comedolíticos/queratolíticos, agentes antimicrobianos y agentes antiinflamatorios esteroidales o no esteroidales (los agentes comedoliticos se refieren a cualquier compuesto capaz de romper un comedón; los agentes queratolíticos se refieren a cualquier compuesto capaz de separar los queratinocitos dando como resultado la exfoliación de la epidermis). Los agentes comedolíticos/queratolíticos adecuado.sJnduyAn^sin- limitación, retinoides, ácido salicílico, ácido glicólico, cetilbetaína y similares.

Los agentes antimicrobianos adecuados incluyen, sin limitación, peróxido de benzoilo, eritromicina, tetraciclina, clindamicina, ácido azelaico y similares. Las formulaciones tópicas contienen normalmente 0.01 -1 % de ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de la presente contendrán, por dosis unitaria, por ejemplo por tableta, cápsula, polvo, inyección, cucharadita y similares, una cantidad del ingrediente activo necesaria para suministrar una dosis efectiva como se describió arriba. Las composiciones farmacéuticas no tópicas de la presente contendrán, por dosis unitaria, por ejemplo tableta, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita y similares, aproximadamente de 0.03 mg a 100 mg/kg (preferiblemente 0.1-30 mg/kg) y se puede dar a una dosificación de aproximadamente 0.1-300 mg/kg/día (de preferencia 1-50 mg/kg/dia). Sin embargo, las dosificaciones se pueden variar dependiendo del requerimiento de los pacientes, la severidad de la condición tratada y el compuesto empleado. Se puede emplear administración diaria o posdosificación periódica. Preferiblemente, estas composiciones están en formas de dosis unitarias tales como tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosol dosificado o aspersiones líquidas, gotas, ampolletas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para administración oral, parenteral, ¡ntranasal, sublingual o rectal, o para administración por inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición se puede presentar en una forma adecuada para su administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, se puede adaptar una sal insoluble del compuesto activo como la sal decanoato, para proveer una preparación de depósito para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo los ingredientes de compresión convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, tales como por ejemplo agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se dice que estas composiciones de preformulación son homogéneas significa que el ingrediente activo se dispersa uniformemente en toda la composición, de tal manera que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosis igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide después en formas de dosis unitarias del tipo anteriormente descrito que contienen aproximadamente de 0.1 a 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras de la composición novedosa se pueden recubrir o componer de otra manera para proveer una forma dosificada que produce la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender una dosificación interna y un componente de dosificación dos componentes se pueden separar por medio de una napa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Se puede usar una variedad de materiales para dichas capas o recubrimientos entéricos, dichos materiales incluyen varios ácidos poliméricos con materiales tales como laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las cuales se pueden incorporar las composiciones novedosas de la presente invención para su administración oral o por inyección, incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como también elíxires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de dispersión o suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina. El método para tratar trastornos mediados por un receptor de melanocortina descritos en la presente invención también se puede llevar a cabo usando una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos aquí definidos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica no tópica puede contener aproximadamente entre 0.01 mg y 100 mg, de preferencia aproximadamente de 5 a 50 mg del de administración seleccionado. Los vehículos incluyen excipientes farmacéuticos necesarios e inertes que incluyen, sin limitación, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, saborizantes, edulcorantes, conservadores, colorantes y recubrimientos. Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas tales como pildoras, tabletas, capletas, cápsulas (que incluyen formulaciones de liberación inmediata, de liberación controlada y de liberación sostenida), granulos y polvos, y formas líquidas tales como soluciones, jarabes, elíxires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles. Convenientemente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosificación diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o mediante parches transdérmicos bien conocidos para las personas con conocimientos medios en la materia. Para administrarse en forma de un sistema de suministro transdérmico, desde luego, la dosificación será continua en lugar de intermitente durante todo el régimen de dosificación. Por ejemplo, para administración oral en forma de una tableta o cápsula, el componente farmacéutico activo se puede combinar con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico, tal como etanol, también se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegrantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Las formas líquidas incluyen agentes de suspensión o dispersión adecuadamente saborizados tales como las gomas sintéticas y naturales, por ejemplo tragacanto, acacia, metilcelulosa y similares. Para administración parenteral se buscan suspensiones y soluciones estériles. Las preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservadores adecuados se emplean cuando se desea una administración intravenosa. El compuesto de la presente invención también se puede administrar en forma de sistemas de suministro de liposoma, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas se pueden formar de una variedad de fosfolípidos tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. Los compuestos de la presente invención también se pueden suministrar usando anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los cuales se acoplan las moléculas de compuesto. Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar con polímeros solubles nnnqn_ vehículos para dirigir un fármaco. Dichos polímeros pueden incluir polivínilpirrolídona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxi-etilaspartamidafenol o polietilenóxido-polilisina sustituida con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar con una clase de polímeros biodegradables útiles para obtener liberación controlada de un fármaco, por ejemplo ácido poliláctico, poliépsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque entrelazados o antipáticos de hidrogeles. Los compuestos de esta invención se pueden administrar en cualquiera de las composiciones anteriores y de acuerdo con los regímenes de dosificación establecidos en la técnica siempre que se requiera el tratamiento de los trastornos mediados por un receptor melanocortina. La dosificación diaria de los productos se puede variar en una amplia gama de 0.01 a 1 ,000 mg por humano adulto por día. Para administración oral, las composiciones se proveen preferiblemente en forma de tabletas que contienen 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación para el paciente tratado. Una cantidad efectiva del fármaco ordinariamente se suministra a un nivel de dosificación de aproximadamente 0.01 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal por día. Preferiblemente, la escala es de aproximadamente 0.03 a 10 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen rie_1_ a 4 veces al día. Las dosificaciones óptimas por administrar pueden ser determinadas fácilmente por el experto en la materia, y pueden variar con el compuesto particular usado, el modo de administración, la concentración de la preparación y el avance de la condición patológica. Además, habrá necesidad de ajustar las dosificaciones debido a los factores asociados con el paciente particular tratado, incluyendo la edad y peso del paciente, su dieta, y el tiempo de administración. Los siguientes ejemplos se presentan para ayudar a la comprensión de la invención y no se deben considerar en forma alguna como limitativos de la invención, que se expone en las reivindicaciones anexas.

EJEMPLO 1 2-(2-Metoxifenil)-3-fen¡l-5-p-tolilam¡no-n.2,41-tiadiazol-2-io Compuesto #31 Paso A: Una mezcla de o-anisidina (15.0 g. 121.8 mmol) y amida rj sodio (suspensión en tolueno al 50% en peso; 1 1 .40 g, 146 mmol) en tolueno anhidro (200 mi), se agitó 1 hora a temperatura ambiente. A la mezcla se le agregó benzonitrilo (9.86 mi, 96.6 mmol) y se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se le agregó HCI ON (150 mi) para inactivar la reacción. Se le agregó carbón activado y la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite. El pH de la mezcla se ajustó a 14 aproximadamente agregando NaOH 1 .0 N (200 mi). La capa acuosa se extrajo con cloroformo (3x150 mi). La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04 anhidro y se evaporó. El sólido resultante se lavó con hexano y se secó al vacío para dar el producto como un sólido blanco claro. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3)™ 3.83 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 6.96 (m, 3H), 7.04 (m, 1 H), 7.43 (m, 3H), 7.93 (d, 2H). MS (APCI, MH+) 227. Paso B: Una mezcla de N-arilbenzamidina (3.0 g, 13.27 mmol), preparada como en el paso A, e isotiocianato de 4-tolilo (2.18 g, 14.60) en cloroformo anhidro (30 mi), se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se evaporó. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea con una fase móvil de hexano al 25% en diclorometano. Las fracciones combinadas se evaporaron y el sólido resultante se secó al vacío para dar el producto como un sólido amarillo. H RMN (300 MHz. CDC ) ™ 2.36 (s. 3H). 3.66 (s. 3H). 6.76 (m, 1 H), 6.97 (t, 1 H), 7.17-7.39 (m, 7H), 7.47 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 8.20 (s, 1 H), 14.18 (s, 1 H). MS (ES, MH+) 376.29. Paso C: A la solución de tiourea (2.90 g, 7.73 mmol), preparada en el paso B, en cloroformo anhidro (15 mi), se le agregó lentamente bromo (438 µ?, 8.51 mmol). Después de agitar 16 horas el solvente se evaporó. El sólido resultante se lavó con éter etílico anhidro. El producto crudo se recristalizó de agua al 20% en etanol para dar el producto como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ™ 2.39 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 6.96 (d, 1 H), 7.06 (t, 1 H), 7.20-8.07 (m, 7H), 7.61 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 12.40 (s, 1 H). MS (ES, MH+) 374.25.

EJEMPLO 2 2-(2-Metox¡fenil)-3-(2-metoxifenil)-5-fenilamino-ri.2.41-tiadiazol-2-io Compuesto #74 Paso A: Una mezcla de o-anisidina (13.5 g, 1J_g^nnn^)^y_amida-de, sodio (suspensión en tolueno al 50 % en peso; 9.40 g, 120.0 mmoH en tolueno anhidro (200 mi), se agitó 1 hora a temperatura ambiente. A la mezcla se le agregó 2-metoxibenzonitrilo (16 mi, 131 .0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó después a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se le agregó HCI 1.0 N (150 mi) para inactivar la reacción. Se le agregó carbón activado y la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite. El pH de la mezcla se ajustó a 14 aproximadamente agregando NaOH .0 N (200 mi). La capa acuosa se extrajo con cloroformo (3x150 mi). La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04 anhidro y se evaporó. El sólido resultante se lavó con hexano y se secó al vacío para dar el producto como un sólido blanco claro. MS (APCI, MH*) 257. Paso B: Una mezcla de N-arilbenzamidina (15.5 g, 60.6 mmol) preparada en el paso A, e isotiocianato de fenilo (8.70 mL, 72.7 mmol) en cloroformo anhidro (30 mi), se calentó a 45 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se evaporó. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea con una fase móvil de hexano al 25% en diclorometano. Las fracciones combinadas se evaporaron y el sólido resultante se secó al vacío para dar el producto como un sólido amarillo. MS (ES, MH ) 391.50.

Paso C: A una solución de la tiourea (12.95 g, 33.1 mmol) preparada en el paso B, en cloroformo anhidro (15 mi), se le agregó lentamente bromo (1.78 mL; 34.75 mmol). Después de agitar 16 horas el solvente se evaporó. El sólido resultante se lavó con éter etílico anhidro. El producto crudo se recristalizó de agua al 20% en etanol, para dar el producto como un sólido amarillo. MS (ES, MH ) 390.1. Siguiendo los procedimientos aquí descritos se prepararon compuestos representativos de fórmula (I) de la presente invención, como se indica en el cuadro 1.

Cuadro 1 Cuadro 1 (Continuación) Cuadro 1 (Continuación) EJEMPLO 3 2-(2-Metoxifenil)-3-(2-metox¡fen¡n-5-fenilam¡no-(1,2.41-tiad¡azol Compuesto #89 A una solución del compuesto preparado en el paso B del ejemplo 2 (0.921 g, 2.36 mmol) en cloroformo anhidro (10 mi), se le agregó N-clorosuccinimida (326 mg, 2.71 mmol). La mezcla de reacción se agitó después durante 16 horas y después se detuvo y se lavó dos veces con NaHC03 acuoso. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente remanente se removió al vacío para dar el producto del título como un sólido. MS (ES, MH+) 390.1 . Siguiendo los procedimientos aquí descritos se prepararon compuestos representativos de fórmula (II) de la presente invención como se indica en el cuadro 2.

Cuadro 2 A menos que se indique de otra manera, los espectros de R N se midieron en un espectrómetro Bruker Avance a 300 MHz. A menos que se indique de otra manera, los pesos moleculares se midieron usando un espectrómetro de masa de electroaspersión Microsomass LC platform como se indica en el cuadro 3.

Cuadro 3 ID No PM 1 (como ion +) PM 2 (Br-) PM medido 1 374.49 454.39 374.0 2 344.46 424.36 344.0 3 374.49 454.39 374.3 4 358.49 438.39 358.3 5 358.49 438.39 358.4 6 378.91 458.81 378.1 , 380.3 7 378.91 458.81 378.2, 380.2 8 344.46 424.36 344.3 9 374.49 454.39 374.2 10 374.49 454.39 374.2 1 1 358.49 438.39 358.3 Cuadro 3 (Continuación) ID No PM 1 (como ion +) PM 2 (Br-) PM medido 12 358.49 438.39 358.3 13 378.91 458.81 378.2, 380.2 14 378.91 458.81 378.2, 380.2 15 364.88 444.78 346.2, 366.2 16 394.90 474.81 394.1 , 396.1 17 394.90 474.81 394.1 , 396.1 18 378.91 458.81 378.2, 380.2 19 378.91 458.81 378.2, 380.2 20 399.32 479.23 398.1 , 400.1 21 399.32 479.23 398.1 , 400.0 22 330.43 410.34 330.3 23 360.46 440.37 360.3 24 360.46 440.37 360.3 25 344.46 424.37 344.4 26 344.46 424.37 344.3 27 364.88 444.78 364.2, 366.2 28 360.46 440.37 360.3 29 390.49 470.39 390.2 30 390.49 470.39 390.2 31 374.49 454.39 374.3 32 374.49 454.39 374.3 33 394.90 474.81 394.1 , 396.1 34 394.90 474.81 394.1 , 396.1 35 360.46 440.37 360.3 36 390.49 470.39 390.3 37 390.49 470.39 390.3 38 374.49 454.39 374.3 39 374.49 454.39 374.3 40 394.90 474.81 394.2, 396.2 41 394.90 474.81 394.2, 396.2 42 364.88 444.78 364.3, 366.3 43 394.90 474.81 394.2, 396.2 44 394.90 474.81 394.2, 396.2 45 378.91 458.81 378.2, 380.2 46 378.91 458.81 378.2, 380.2 47 399.32 479.23 398.1 , 400.1 48 399.32 479.23 398.1 , 400.1 49 364.88 444.78 364.2, 366.2 50 388.51 537.58 388.3 51 374.49 454.39 374.3 Cuadro 3 (Continuación) PM 1 (como ion +) PM 2 (Br-) PM medido 374.49 454.39 374.3 358.49 438.39 358.4 358.49 438.39 358.4 378.91 458.81 378.3, 380.3 378.91 458.81 378.3, 380.3 390.49 470.39 390.1 420.51 500.42 420.1 420.51 500.42 420.1 404.51 484.42 404.1 404.51 484.42 404.0 424.93 504.83 424.0, 426.0 424.93 504.83 424.0, 426.0 391 .47 471.38 391.0 374.49 454.39 374.2 404.51 484.42 404.2 404.51 484.42 404.1 388.51 468.42 388.3 388.51 468.42 388.2 408.93 488.84 408.6, 410.0 408.93 488.84 408.1 , 410.0 375.47 455.38 375.2 361.45 441.35 361. 390.49 470.39 390.2 420.51 500.42 420.2 420.51 500.42 420.2 404.51 484.42 404.1 404.51 484.42 404.1 424.93 504.84 424.1 , 426.1 424.93 504.84 424.1 , 426.1 391.47 471.38 391.1 343.45 344.3 373.48 374.3 344.46 424.36 344.3 469.38 549.29 426.5 506.4 426.3 439.0 518.9 438.3, 440.3 426.5 506.4 426.2 389.5 390.1 425.5 426.2 437.9 438.3, 440.3 425.5 A2&2 EJEMPLO 4 Prueba de unión del receptor de melanocortina MC-4 Membrana-melanocortina [MC-4] [comprado a Receptor Biology Inc] se acopló con glóbulos de prueba de proximidad de escintilación de polivinil tolueno recubiertas con aglutinina de germen de trigo [compradas a Amersham Pharmacia Inc.] durante 30 minutos a 25 °C. En cada cavidad de una placa Opti de 96 cavidades [comprada a Packard, CA], se mezclaron 2.5 pg de membrana y 0.25 mg de los glóbulos en un volumen de 100 pL de medio. El medio era HEPES 50 mM pH 7.4, conteniendo seroalbúmina de bovino al 0.1 %, CaCI2 2 mM, MgCI2 2 mM e inhibidores de proteasa. Se agregaron compuestos de prueba (1.5 pL) a 1 mM en amortiguador de DMSO al 30 % -HEPES 50 mM, pH 7.4, a las cavidades separadas en la placa. A cada cavidad se le agregó ligando radiactivo 125l-NDP-hormona estimuladora de melanocito [NEN, 2000Ci/mmol] (48.5 pL por cavidad, 40 pM de concentración final). Después, la placa se selló y se dejó reposar 16 horas a 25 °C. Se usó NDP-péptido de hormona estimuladora de melanocito y péptido de hormona estimuladora de a-melanocito [comprado a Palomar Research Inc, 1 pM] como compuestos inhibidores de referencia para definir la unión no especifica (N). La unión total (T) se definió usando amortiguador de DMSO al 30% -HEPES 50 mM, pH 7.4. La radiactividad enlazada para cada cavidad (Y), medida en cuentas por minuto (cpm) se midió en un TopCount [Packard, CA]._ ELporcentaje-de-inhibición-se calculó de-la-siguiente-maneFa [(T-Y) / (T-N)] * 100% EJEMPLO 5 Prueba de estimulación de monofosfato de adenosina cíclico ícAMPI Se desarrollaron células humanas de melanoma de Bowes que expresan el receptor de melanocortina humano MC-4 hasta confluencia en una placa de cultivo de 24 cavidades. El medio de crecimiento se desechó y a cada cavidad se le agregaron 0.5 ml_ de solución de Hank. Se agregaron compuestos de prueba a las cavidades de una placa de 96 cavidades. Se agregó NDP-péptido de hormona estimuladora de melanocito (1 µ?) a las cavidades de control positivo, mientras que las cavidades de control negativo recibieron un vehículo de un amortiguador DMSO al 30%-HEPES 50 mM, pH 7.4. La placa se incubó a 37 °C y con C02 al 5% durante 30 minutos. El sobrenadante se desechó y las células se lavaron dos veces en solución de Hank. A cada cavidad se le agregó etanol (80%, 0.5 mL) y las placas se incubaron 30 minutos a 4 °C. El contenido de AMP cíclico se midió usando el equipo NEN Flashplate [NEN]. Un agonista del receptor de melanocortina se define como un compuesto de prueba que aumenta la producción de cAMP en esta prueba.

EJEMPLO 6 Prueba de activación de proteína G Para cada prueba se incubaron membranas que expresan el receptor de melanocortina MC-4 (5 pg) durante 5 minutos a 25 °C con 35S-GTPyS 0.5 nM en 100 µ?_ de amortiguador HEPES 25 mM, pH7.5, conteniendo NaCI 100 mM, inhibidores de proteasa, GDP 0.5 µ?, 2-mercaptoetanol 5mM, MgC^ 1mM, junto con el compuesto de prueba, 1 µ? de NDP-hormona estimuladora de melanocito, o una combinación de NDP-hormona estimuladora de melanocito y compuesto de prueba. La unión basal de 35S-GTPyS se definió mediante amortiguador HEPES 10 mM, pH 7.4, conteniendo DMSO al 30%. La reacción se terminó agregando 50 µ? de amortiguador de terminación que contenía HEPES 25 mM, pH 7.5, MgCI2 20 mM, inhibidores de proteasa, GDP 100 µ?, GTP 100 µ?, 2-mercaptoetanol 5mM, con detergentes (digitonina al 0.5%, desoxicolato de sodio al 0.2 %, y NP-40 al 0.5%). Las membranas se solubilizaron durante 30 minutos a 25 °C. La proteína Gas enlazada a 35S-GTPyS se inmunoprecipitó usando anti-Gas (0.5 g) que se enlazó a SPA conjugado con proteína A de anti-lgG de conejo. La radiactividad enlazada se midió en un Topcount [Packard]. La unión no específica se definió mediante 35S-GTPyS inmunoprecipitado con IgG normal de conejo (0.5 pg). Unión basal (B) = media de las cuentas/minuto (cpm) inmunoprecipitado con anth as^ Unión no específica (NSB)= media de cpm inmunoprecipitado con IgG normal de conejo. Unión basal específica (SB)= B-NSB. cpm en cada cavidad = C. cpm netas en cada cavidad (N) =C-NSB % de estimulación = [(N - SB)/SB] x 100% Los procedimientos arriba descritos para el receptor de melanocortina MC-4 se repitieron para el receptor de melanocortina MC-3. Siguiendo los procedimientos descritos, se probó la unión de compuestos representativos de la presente invención en la prueba de MC-4 o MC-3, como se indica en el cuadro 4.

Cuadro 4 Cuadro 4 Cojitinuaciónl ID No. Cl50 MC-4(MM) Cl50 MC-4 (nM) (SPA) (filtración) 16 4.3 424 17 7.7 351 18 6.0 463 19 3.9 460 5 20 3.5 636 21 7.8 392 22 124 23 124 24 76 25 57 26 63 27 89 28 68 29 48 30 103 31 22 32 48 33 91 34 46 35 100 36 79 37 72 38 159 39 146 40 133 41 483 42 482 43 237 44 89 45 246 46 368 47 874 48 444 20 49 96 50 30,000 51 1,000 52 1,000 53 1,000 CuadLQ_4 (Continuación) No. Clso MC-4 (µ?) Cl50 MC-4 (nM) (SPA) (filtración) 54 800 55 800 56 3,000 57 inactivo 58 inactivo 59 inactivo 60 inactivo 61 inactivo 62 inactivo 63 1 ,000 64 1 ,200 65 114 66 120 67 130 68 110 69 139 70 566 71 234 72 155 73 725 74 194 75 103 76 332 77 4.4 78 99 79 216 80 378 81 672 82 1.5 826 83 1.9 833 84 82 nm 85 EJEMPLO 7 Alimentación de roedores: ingestión de alimento en ratas privadas de alimento (MC-4) Ratas machos Long-Evans (180-200 gramos) se alojaron individualmente y se mantuvieron en un programa de alimentación de una vez al día (esto es, de 10 a.m. a 4 p.m.) durante cinco días después de cuarentena para permitir que los animales se acostumbraran a comer el alimento pulverizado (#5002 PMI Certified Rodent Meal) durante el tiempo permitido. El alimento se puso disponible en un recipiente abierto, anclado a la jaula por medio de un alambre con un seguidor de metal cubriendo la comida para minimizar el derramamiento. Se les puso agua disponible a voluntad. Los animales se pusieron en ayuno durante 18 horas antes del análisis. Al final del período de ayuno se administró a los animales un compuesto de prueba o vehículo. El vehículo y el compuesto de prueba se administraron oralmente (5 mL/ kg) 60 minutos antes del experimento, subcutáneamente (1 mL/kg) 30 minutos antes del experimento, o intraperitonealmente (1 mL/kg) 30 minutos antes del experimento. Los compuestos de prueba se administraron oralmente como una suspensión en metilcelulosa acuosa al 0.5% -Tween 80 al 0.4%, o intraperitonealmente como una solución o suspensión en PEG 200; las concentraciones de compuesto variaranJipicajiientejdBJ^ ingestión de alimento se midió 2, 4 y 6 horas después de la administración, pesando el recipiente especial que contenía el alimento antes del experimento y en los tiempos especificados. Al terminar el experimento se dio a los animales un período de desintoxicación de una semana antes de repetir las pruebas. Siguiendo el procedimiento anteriormente descrito se probaron compuestos seleccionados de la presente invención para medir su efecto sobre la ingestión de alimento en ratas en ayunas, como se indica en los cuadros 5 y 6.

Cuadro 5 Cuadro 6 C u adro_6_(CQn ti rmae i ó n EJEMPLO 8 Prueba de nacimiento de célula neurita Cultivo celular: Se establecieron cultivos celulares disociados de hipocampo y corticales de fetos embriónicos de rata de 18 días como lo describen Mattson, M. P., Barger, S. W., Begley, J, y Mark, R. J., Methods Cell Biol., 1994, 46:087-216. Brevemente, los fetos se removieron por medio de sección cesárea de madres embarazadas (Sprague-Dawley) y se anestesiaron con halotano de acuerdo con el panel AVMA sobre eutanasia. Las crías se decapitaron y sus cerebros se extirparon y colocaron en solución salina balanceada de Hank amortiguada con HEPES (HBSS; Gibco). Los hipocampos y las cortezas se disecaron y se reunieron de acuerdo con el tipo de tejido. El tejido se sometió a tripsinación durante 15 minutos (tripsina 1 mg/ml -HBSS; Worthington), se enjuagó con HBSS nuevo, se incubó en -inhibidor^ de tripsina _(_1_mg/-ml;_Sigma)- durante 5 minutos,- se enjuagó- ni ifivam.fi.ntfi r.nn HRSS nupvn y rtespués sfi trituró en un 1 mi de HBSS nuevo con una pipeta de vidrio pulida al fuego. Las células disociadas se sembraron a 30,000 células/cavidad sobre placas de 96 cavidades recubiertas con poli-D-lisina (Collaborative BioScience). Cada cavidad contenía 100 µ? de medio esencial mínimo de Eagle (MEM; Gibco) suplementado con NaHC03 26 mM (Sigma), glucosa 56mM (Sigma), KCI 15 mM (Sigma), piruvato de sodio 1 mM (Sigma), L-glutamina 1.1 mM (Sigma), suero fetal de bovino inactivado con calor al 10% (v/v) (Hyclone), y sulfato de gentamicina al 0.001 % (Sigma) (pH 7.4). Las células se dejaron adherir 24 horas en una incubadora con CO2 al 5%, humedecida, a 37 °C, antes del tratamiento experimental. El medio de cultivo se aspiró y se intercambió por medio nuevo cada tres días. Prueba: Veinticuatro horas después de sembrar en placa, los cultivos se trataron con vehículo (PBS+BSA 0.1 %), hormona estimuladora de alfa-melanocito (a-MSH) o compuesto de prueba (diluido en DPBS). Cada condición de tratamiento se corrió por cuadruplicado. El tercer día de cultivo el medio se aspiró y se reemplazó con medio nuevo y compuesto de prueba. A una semana de cultivo las células se fijaron con formalina en amortiguador de fosfato al 10% durante 15 minutos, después se enjuagó con DPBS (Sigma) y se pusieron en suero de bloqueo durante 30 minutos (suero de caballo; dilución 1 :50 en DPBS; Vector Labs). Los cultivos se enjuagaron nuevamente con DPBS y después se incubaron en anticuerpo primario durante 2 horas (la preteína— 2 -asoeiada-a-mieretúbule-(-MAP-2)-es-un-marGador selectivo-para 1 :1000 de MAP-2 en diluyente de anticuerpo (Zymed)). Se incubaron cavidades de control negativo en diluyente de anticuerpo solo. La señal de fondo se determinó con cavidades blancas (libres de células) incubadas con o sin anticuerpo. Los cultivos se enjuagaron nuevamente con DPBS y después se pusieron en fluoresceína durante 1 hora (FITC; anti-lgG de ratón; adsorbido de rata; dilución 1 :50 en DPBS; Vector Labs). Los cultivos se enjuagaron hasta un tiempo final con DPBS y las placas se leyeron después en una lectora de fluorescencia de placa Cytofluor 4000. El nacimiento de neurita se expresó como porcentaje de cambio del control (vehículo). Compuestos seleccionados de la presente invención se probaron con el método anteriormente descrito con los resultados indicados en el cuadro 7. Los datos se expresan como porcentaje de cambio sobre la respuesta del vehículo. Todos los compuestos se examinaron a 50 nM. La abreviación NA indica sin cambio / no activo; la abreviación ND indica un compuesto no probado / una respuesta no determinada.

Cuadro 7 Nacimiento de neurita Comp. # Células de Células corticales hipocampo Vehículo 19% 4% 1 6% NA 2 18% 18% 3 17% 23% 4 20% 21 % 5 28% 9% 6 23% 24% 7 NA 1 1 % 8 NA 12% 9 NA NA 10 7% 1 1 % 1 1 9% 10% 12 28% 20% 13 29% 32% 14 30% 19% 15 18% 31 % 16 8% 18% 17 8% 17% 18 17% 17% 19 22% NA 20 17% NA 21 27% 2% 22 NA 30% 23 10% 20% 24 10% 16% 25 NA 23% 26 16% 47% 27 17% 52% 28 NA 25% 29 NA 8% 30 NA NA 31 NA 16% 32 NA 6% 33 NA 21 % 34 NA 22% 35 NA 28% 36 NA 16% Cuadro 7 (Continuación) Los datos de arriba muestran que los cultivos tratados con compuestos seleccionados de la presente invención aumentan sig n if lea tLva mente _el_Q a cj mié nlo d e n e urita medido por inmunofluorescencia de AP2-FITC. Una comparación entra los compuestos jlp- niRha y G?-MSH. indica que muchos de los compuestos de prueba fueron superiores a a- SH para promover el nacimiento de neurita a la concentración probada. Además, varios de los compuestos de prueba exhibieron efectos selectivos sobre el nacimiento de neurita en células de hipocampo o corticales.

EJEMPLO 9 Modelo de compresión de nervio facial in vivo Se investigó la capacidad del compuesto de prueba para proveer efectos neuroprotectores o neurodegenerativos en un modelo de compresión de nervio facial. Los axones motores del nervio facial se originan exclusivamente de neuronas dentro de los pontes en un núcleo bien definido. La compresión del nervio facial da como resultado reacciones retrógradas próximas al sitio de lesión y degeneración Walleriana en su parte distante, que ocasiona disminución del movimiento de los bigotes en el lado lesionado. Ratas machos Long-Evans (150-180 g) se anestesiaron con isoflorano al 3-5% para inducción y 2% para mantenimiento durante los procedimientos quirúrgicos. Se expuso el nervio facial derecho y se comprimió con fórceps durante 30 segundos en su salida desde el foramen estilomastoide. El nervio facial izquierdo se operó en falso y sirvió como un control interno. La compresión del nervio ocasiona parálisis de los músculos de— les-bigetes-y-per— tanto-^dtieeiófi^el^ovhTHert lesionado, que se observa inmediatamente después de la recuperación de_Ia anestesia. Se observaron las siguientes anormalidades morfológicas asociadas con el déficit funcional: (1 ) un incrementado del número de células gliales perineuronales en el núcleo facial del lado lesionado, con un incremento máximo observado alrededor de D3-6; (2) una capa de mielina más delgada y una menor marcación de proteína básica de mielina en el nervio facial comprimido aproximadamente una semana después de la lesión; (3) alteraciones morfológicas alrededor de la unión N-M y las regiones de folículos de los bigotes, y gradualmente degeneración de neuronas motoras en los núcleos faciales. Después de su recuperación de la anestesia, las ratas se dividieron al azar en grupos para dosificación con vehículo, ocMSH, o compuesto de prueba, con 6 anímales por grupo. Se usó aMSH (s.c, 70 ug/cada 48 horas) como un control positivo. Los compuestos de prueba se dosificaron a 20 mg/kg por vía oral 2 veces al día durante 14 días. La restauración del movimiento de los bigotes se monitoreó diariamente después de la operación usando dos criterios: (1 ) la frecuencia del movimiento de los bigotes en el lado lesionado con respecto al lado opuesto (operado en falso) que sirvió como el control de línea basal. (2) mediciones semicuantitativas (O a 4 +) sobre la fuerza de los músculos de los bigotes caracterizada porque se basa en la observación del porcentaje bigotes movidos, el tono muscular de los músculos de los bigotes y la posición de la nariz. Para todas las observaciones el diseño experimental fue ciego al observador del comportamiento.

Los resultados de la determinación de comportamiento mostraron que los dos compuestos de prueba, los compuestos # 31 y # 84, aceleraron el tiempo de recuperación para restaurar el movimiento del músculo de los bigotes en las ratas lesionadas en comparación con los controles de vehículo (p<0.05). La tasa de recuperación del movimiento de los bigotes se expresó como porcentaje de su propio control interno (operado en falso), como se indica en el cuadro 8.

Cuadro 8 Recuperación funcional del movimiento de los bigotes después de la administración oral de los compuestos #31 y #84 en el modelo de compresión de nervio facial Porcentaje de recuperación D9 D10 D11 D12 D13 D14 Sitio no lesionado 100 100 100 100 100 100 Vehículo 0 5.0 ± 27.6 ± 72.5 ± 86.4 ± 91.3 ± 6.8 15.9 21.2 14.5 8.3 a- SH 2.0 ± 24.6 ± 60.1 ± 93.8 ± 98.1 ± 100 ± 2.8 15.8 19.3 14.0 5.3 0.0 Comp. # 31 (246377) 0 3.5 ± 67.8 ± 98.5 + 100 ± 100 ± 3.1 9.5 3.7 0.0 0.0 Comp. #84 (153791 ) 0 4.8 ± 35.1 ± 90.0 ± 98!3 ± 100 ± 4.3 12.9 10.9 4.1 0.0 EJEMPLO 10 Prueba in vitro: Medición de la regulación de la síntesis de lípido sebáceo Paso A: Preparación de una capa de alimentación Se trataron cultivos semiconfluentes de fibroblastos de ratón 3T3 (ratón albino suizo, ATCC CCL-92) con mitomicina C (4 pg/ml) durante 3 horas, se sometieron a tripsinación y se sembraron a una densidad de 2.5x105/9.5 cm2 de placa de cultivo de tejido en medio esencial mínimo de Dulbecco (DMEM) conteniendo suero de becerro de Colorado al 10%, PNC (100 U/ml), STM (100 pg/ml), L-glutamina (0.3 mg/ml), piruvato de sodio (1 mM) y aminoácidos no esenciales (100 µ?). Las células se incubaron 24 horas a 37 °C antes de su uso como una capa de alimentación para los sebocitos. Paso B: Aislamiento de sebocitos humanos Se aislaron sebocitos humanos de raspadas de dermatoma de piezas postoperativas de piel humana a profundidades de 0.4-0.8 mm (previamente se observó que esta parte de la piel está enriquecida de glándulas sebáceas). Las fracciones raspadas así obtenidas se trataron con Dispase al 1% en medio Iscoves conteniendo suero al 10%, durante 20 minutos a 37 °C. El tejido se colocó después en tripsina 0.3% / EDTA 1 % en solución salina amortiguadora de fosfato (PBS) durante 10 minutos a 37 °C. Después de_esta jncj^a^K^la^j^ aj^ medio de crecimiento (G ) conteniendo una mezcla DMEM/medio F12 (3:1 ). suplementado con FBS al 8% inactivado por calor, suero humano (HS) al 2% inactivado con calor, piruvato de sodio 1 mM, factor de crecimiento epidérmico (10 ng/ml), insulina (10 pg/ml), hidrocortisona (0.4 pg/ml) y +/- toxina de cólera (100 pg/ml), L-glutamina y antibióticos. Las células así obtenidas se filtraron a través de malla de nylon (tamaño de poro 100 µ), se centrifugaron a 750 RPM, se volvieron a suspender en GM y se contaron. Paso C: Cultivos de sebocitos humanos Las células resultantes del procedimiento de aislamiento anterior se sembraron en placa sobre las capas de alimentación 3T3 a 2x105/9.5 cm2 en medio de crecimiento y se mantuvieron a 37 °C y 5% de C02 durante 3 días (fase 1 ). Después del período de crecimiento inicial se transfirieron a un medio de transición (TM) que consistía de DMEM/medio F12 suplementado con piruvato de sodio 1mM, insulina (10 pg/ml), transferina (6.7 ng/ml) y selenio (5.5 pg/ml) (ITS), FBS al 2% inactivado por calor y suero humano al 2% inactivado por calor, así como también +/- toxina de cólera (t.c.) (100 pg/ml), L-glutamina y antibióticos (fase II). Tres días después las células se cambiaron a un medio de diferenciación (DM), DMEM / F12 suplementado con ITS, 3,3',5-t ido-L-tironina de sodio (3 nM), mezcla de oligoelementos al 1 % (v/v) y la elección del agente de diferenciación, esto es, extracto de pituitaria de bovino (10 pg/ml). Este medio se cambió cada tres días (fase III).

Paso D: Análisis de estimuladores o inhibidores de diferenciación de sebocito y producción de lípido. Se agregaron al cultivo hormonas, mezclas de hormonas, es decir, extracto de pituitaria de bovino o los compuestos a probar, al empezar la fase III. Se usaron dos criterios ara evaluar el efecto de estos materiales sobre los cultivos sebáceos: 1 ) observaciones visuales y 2) evaluación de la acumulación y síntesis de lípidos sebáceos. La evaluación de la acumulación de lípido se completo usando el método de rojo de Nilo. Este método se basa en la visualizacion de lípidos neutros con rojo de Nilo y cuantificación por lectura de la fluorescencia a 535 nm de excitación, 580 nm de emisión, usando una lectora de placa. La síntesis de lípido se evaluó por marcación radiactiva usando 1 C-acetato y se cuantíficó por medio de BioRad Phosphoimager (Molecular Imager, FX), usando el software 4.1. Paso E: Observaciones visuales y evaluación de rojo de Nilo de la acumulación de lípido La evaluación morfológica de la acumulación de lípido fue realizada fácilmente puesto que las células se agrandaron y exhibieron gránulos de lípido que, en el microscopio de luz de campo brillante, aparecieron como círculos amarillentos en las células. La cuantificaron de la acumulación / inhibición de lípidos neutros en sebocitos fue realizada por medio de una prueba de unión de rojo de Nilo. Brevemente, después de la exposición de los sebocitos a los compuestos de prueba, las células se d e j a rojijn t ejOO^iojTa r^^ de Hanks conteniendo DMSO y Pluronic F127. Después de L_hoias-da incubación, lavado e incubación durante la noche, la fluorescencia se leyó a 535 nm de excitación y 580 nm de emisión, usando una lectora de fluorescencia de placa. Para determinar si los compuestos tuvieron un efecto inhibidor sobre el crecimiento de la célula se realizaron recuentos de células.

Siguiendo el procedimiento arriba descrito, compuestos seleccionados de la presente invención se probaron mediante evaluación visual y de rojo de Nilo para determinar la acumulación de lípido, con los resultados que se indican en el cuadro 9.

Cuadro 9 * el aumento de signos + indica el grado de inhibición: ++++ = 100%, +++ = 75%, ++ = 50% y + = 25% de inhibición de formación de gránulo de lípido.

Paso F: Evaluación de la síntesis de lípido sebáceo de las células sebáceas El día 1 1 del cultivo los sebocitos se marcaron con 14C-acetato a en jnedio_de cultivo-libre de suero. Las células se rasparon entonces de las placas y se congelaratLa^ 80 °C en frascos de vidrio. La extracción de lípido se completó usando el método de Bligh-Dyer (Bligh, E. G. y Dyer, W. J., Can. J. Biochem. Physiol., 1959, 37, p. 91 1 -916) con una ligera modificación como se expone en la presente. Brevemente, las células se homogeneizaron en una mezcla de cloroformo-metanol 2:1 , en presencia de KCI. La fase orgánica se removió de la mezcla, los lípidos separados se secaron bajo argón y se aplicaron en placas de cromatografía de capa delgada de alto rendimiento (HPTLC). Las placas se desarrollaron con tres fases móviles. La primera era hexano (en la parte superior de la placa), seguida por tolueno (en la parte superior) y finalmente una mezcla 70:30:1 de hexano : éter : ácido acético (a la mitad superior de la placa -10 cm). Las placas se expusieron después a película radiográfica para visualización de las especies de lípido radiactivo. Para visualización de los lípidos no marcados las placas se asperjaron con ácido cúprico al 8% y se carbonizaron sobre una placa caliente. La cuantificación de los resultados se hizo por medio de Image Pro Plus 3.0 (Media Cybernetics, Silver Springs, MD). Siguiendo el procedimiento arriba descrito, compuestos seleccionados de la presente invención se probaron para determinar su efecto inhibidor sobre la diferenciación de sebocitos humanos. Visualmente, los cultivos de células marcadas tratados con el compuesto #74 mostraron una desaparición completa de gránulos de lípido en el cultivo de sebocito después de un tratamiento de 7 días. Las mismas células examinadas- ara- determinar su síntesis de lípido, revelaron inhibición de escualeno. ésteres de colesterol y ésteres de cera, medida según los lípidos marcados radiactivamente separados por HPTLC. Los panales de células se cuantificaron midiendo la intensidad de las bandas usando Image Pro Plus (versión 5.0). El porcentaje de inhibición se calculó en base a la diferencia entre las muestras tratadas y los controles tratados con vehículo, con los resultados que se indican en el cuadro 10.

Cuadro 10 EJEMPLO 11 Evaluación in vivo del efecto del compuesto de prueba sobre la secreción sebácea: Piel humana - Modelo quimérico de ratón SCID Ratones con inmunodeficiencia combinada severa (SCID) proveen un modelo muy valioso para xenoinjerto de piel. Estos animales carecen de inmunidad tanto de células T como de células B. Los injertos de piel humana en ratones SCID retienen los componerles de tejido celular humano incluyendo células inmunes de la pielT esto es, células de Langerhans, macrófagos y linfocitos, y también parte del endotelio injertado (Kaufman R. y otros, Exp. Dermatol. 1993: 2: 209-216, 1993). Estas propiedades permiten el estudio de las respuestas fisiológicas o patológicas de células de piel humana a un compuesto de prueba. Paso A: Método de transplante: Se usaron ratones scid/scid C.B-17 (Taconic, Germantown, N.Y.) para injertar a las 5-6 semanas de edad. Se raspó piel facial humana de grosor completo hasta -0.4 mm usando un Forman Dermatome. Las fracciones de piel raspadas se lavaron 3 veces en antibióticos y antimicóticos (penicilina, estreptomicina, fungizona) (Life Technologies) en medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM, Life Technologies). Se injertó piel elíptica, -2.0-2.5x1 .0-1.5, sobre el lecho de injerto preparado y se suturó usando seda 4.0. Durante los procedimientos quirúrgicos los ratones se anestesiaron usando una mezcla de Ketaset (0.16 mg/g de peso corporal) y Rompun (8.0 pg/g de peso corporal). Es bien aceptado que el proceso de cicatrización de heridas de la piel transplantada en el ratón SCID toma un mes, al cabo del cual la piel humana se puede usar para fines experimentales. Los autores de la presente también encontraron que hay una regeneración gradual de las glándulas sebáceas en la piel humana transplantada, y que estas glándulas se regeneran completamente y secretan productos sebáceos a las 7 semanas como se muestra con Sebutape e histcmojÍQmeirJa^üamaño_máximo^leJaf; glándulas- se_observó 3 meses después del transplante. Las glándulas retuvieron su capacidad para producir secreción sebácea específica humana, y el tejido glandular expresó marcadores específicos humanos incluyendo MC5-R. Puesto que las glándulas alcanzaron su tamaño máximo 2 a 3 meses después del transplante, en este punto se probaron los efectos de los inhibidores de secreción sebácea. Paso B: Método de tratamiento: Para los estudios se usaron los ratones 2 o 3 meses después del transplante de piel facial humana. El área del injerto se trató con el compuesto de prueba a las concentraciones deseadas disuelto en polietilenglicol-etanol (20 µ?/2 cm2). Los controles se trataron con vehículo solo. Los compuestos de prueba se aplicaron diariamente, excluyendo los fines de semana. La secreción sebácea se determinó usando Sebutape a los 15 días y 30 días después del tratamiento. Pasp_C: Terminación del experimento: La terminación del experimento se determinó mediante evaluación clínica preliminar de la producción sebácea usando SEBUTAPE. En este tiempo, los injertos de piel humana se cortaron y se tomaron muestras representativas para una evaluación histológica. Más particularmente, se prepararon biopsias de compresión de 2 mm y se usaron para evaluar la síntesis de lípido y la acumulación total de lípido en los tejidos tratados.

Paso__D: Evaluación de la síntesis de lípido y acumulación de lípido total en los tejidos examinados. Las biopsias de compresión de 2 mm tomadas se pusieron individualmente en placas de 96 cavidades en amortiguador de Krebs y se marcaron con 10 pCi de C-acetato durante 3 horas. Después de este período de marcación, las muestras se lavaron en medio y 5 biopsias se reunieron, se pesaron y se usaron para la extracción de lípido. La extracción de lípido y el análisis por HPTLC fueron los mismos que se describen para células derivadas de cultivo de tejido. Siguiendo el procedimiento anteriormente descrito, el compuesto #74 de la presente invención se probó para determinar la inhibición de la actividad de la glándula sebácea después de 11 días de tratamiento de la piel humana transplantada al ratón SCID. La evaluación visual de la glándula sebácea después de tratamiento tópico con solución al 0.1 % del compuesto #74 mostró una contracción visible de la glándula sebácea y regulación negativa de los lípidos sebáceos. El tratamiento tópico durante 15 días con soluciones al 0.05% y 0.005% no fue suficiente para regular negativamente los lípidos. Se hizo una evaluación numérica de la inhibición de lípidos sebáceos humanos en estas células usando HPTLC, con los resultados indicados en los cuadros 1 1 , 12 y 13. Los porcentajes de inhibición se indican con respecto al control.

Cuadro 11 Efecto del compuesto #74 sobre lípidos sebáceos humanos (tratamiento de 11 días) Cuadro 12 Efecto del compuesto #74 sobre la acumulación de lípido (tratamiento de 30 días) Cuadro 13 Efecto del compuesto #74 sobre la síntesis de lípido sebáceo (tratamiento de 30 días) acumulación de lípido sebáceo total como la síntesis nueva de lípidos sebáceos disminuyeron significativamente después de 30 días de tratamiento tópico con una solución al 0.05% y 0.01% del compuesto #74.

EJEMPL0 12 Formulación oral Como una modalidad específica de una composición oral, se formulan 100 mg del compuesto #74 del ejemplo 2 con suficiente lactosa finamente dividida para proveer una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar una cápsula dura de gelatina de tamaño O.

EJEMPLO 13 Formulaciones tópicas A: Microemulsión Como una modalidad específica de una composición de microemulsión, se mezclan los siguientes componentes con calentamiento según sea necesario: Polisorbato 60 (por ejemplo Tween 60 de 20 partes ICI Surfactants) Palmitato de isopropilo 20 partes Oleato de sorbitán (por ejemplo Span 80 13 partes de ICI Surfactants) 2-Etil-1 ,3-hexanodiol 4 partes Hidroxitolueno butilado 0.05 partes Compuesto #74 0.05 partes Después se le agrega lentamente agua a la mezcla (42.9 partes en peso), agitando conforme sea necesario para producir la emulsión. B: Gel hidroalcohólico Como una modalidad específica de una composición de gel hidroalcohólico se mezclan el polipropilenglicol (10 partes en peso), butilenglicol (10 partes en peso), alcohol bencílico (2 partes en peso), EDTA (0.05 partes en peso), BHT (0.05 partes en peso), con agua (74.85 partes en peso total). La mezcla se agita hasta disolver todos los componentes.

Después se le agrega lentamente carbómero (por ejemplo Carbopol 934P de Goodrich) (3 partes en peso) con agitación constante para producir un gel. Después se dispersa el compuesto #74 (0.05 partes en peso) en el gel, agitando. El pH del gel se ajusta a 3-4 aproximadamente. C: Gel anhidro Como una modalidad específica de un gel anhidro se agrega isopropanol (20 partes en peso) a butilenglicol (20 partes en peso). Después se agrega a la mezcla de isopropanol / butilenglicol, BHT (0.05 partes en peso) y alcohol bencílico (1.0 parte en peso). A la mezcla resultante se le agrega entonces ciclotetrasiloxano (D4) y organopolisiloxano 11 (por ejemplo Gransil GSM Gel de Grant Industries) (58.85 partes en peso) con agitación continua. El compuesto #74 (0.1 partes en peso) se microniza y dispersa en el gel con agitación continua hasta que se distribuye uniformemente. D: Crema Como una modalidad específica de una crema de aceite en agua (o/w) se mezclan los siguientes componentes en las cantidades indicadas (partes en peso). La mezcla final se ajusta a un pH de 2 aproximadamente con ácido clorhídrico.

Aunque la especificación anterior enseña los principios de la presente invención con ejemplos provistos con fines de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones o modificaciones usuales que entran dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula (II): (II) en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo sustituido y aralquilo sustituido; en donde el grupo heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi; alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino; en donde el grupo arilo o aralquilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi; alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino; R2 se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo sustituido y aralquilo sustituido; en donde el grupo heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo o cicloalquil- alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi; alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino; en donde el grupo arilo o aralquilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi; alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino; R4 se selecciona del grupo que consiste de arilo, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y cicloalquil-alquilo; en donde el grupo arilo, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquil-alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi; alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino; con la condición de que cuando R es arilo sustituido con un halógeno y R4 es arilo sustituido con un halógeno, entonces R2 no es morfolinilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido y aralquilo sustituido; en donde el arilo o aralquilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, trihalometilo, trihalometoxi, amino, alquilamino o di(alquil)amino; R2 se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido y aralquilo sustituido; en donde el arilo o aralquilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi; trihalometilo, trihalometoxi, amino, alquílamino o di(alquil)amino; R4 se selecciona del grupo que consiste de arilo, aralquilo y heteroarilo; en donde el grupo arilo, aralquilo o heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi; trihalometilo, trihalometoxi, amino, alquilamino o di(alquil)amino; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 es arilo sustituido, en donde el grupo arilo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo y alcoxi; R2 es arilo sustituido, en donde el grupo arilo está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo y alcoxi; R4 se selecciona del grupo que consiste de arilo y arilo sustituido, en donde los sustituyentes sobre el arilo son uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo y alcoxi; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R1 es 2-metoxifenilo; R2 es 2-metoxifenilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 4-metoxifenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo y 2-cloro-6-metilfenilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de [2-(2-metoxifenil)-3-(2-metoxifenil)-2H-[1 ,2,4]-tiadi farmacéuticamente aceptables de la misma. 6.- Un compuesto de la fórmula (II) en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo sustituido y aralquiio sustituido; en donde el grupo heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi; alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino; en donde el grupo arilo o aralquiio está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi; alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino; R2 se selecciona del grupo que consiste de arilo, aralquiio, heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo y cicloalquil-alquilo; en donde el grupo arilo, aralquiio, heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil) QÍnQ;- R4 se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo sustituido y aralquilo sustituido; en donde el grupo heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquil-alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino; en donde el grupo arilo o aralquilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi; alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino; con la condición de que cuando R es arilo sustituido con un halógeno y R4 es arilo sustituido con un halógeno, entonces R2 no es morfolinilo; con la condición adicional de que cuando R es metilfenilo y R4 es metoxifenilo, entonces R2 se selecciona del grupo que consiste de aralquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo y arilo sustituido; en donde el grupo aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino; en donde el grupo arilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi; alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 7 - El compuesto de conformidad con la i¾Jyjn^C cjó_n_6.^ caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido y aralquilo sustituido; en donde el grupo arilo o aralquilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi; alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino; R2 se selecciona del grupo que consiste de arilo y aralquilo; en donde el grupo arilo o aralquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi; alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino; R4 se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido y aralquilo sustituido; en donde el grupo arilo o aralquilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi; alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino; con la condición de que cuando R1 es metilfenilo y R4 es metoxifenilo, entonces R2 se selecciona del grupo que consiste de aralquilo y arilo sustituido; en donde el grupo aralquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi; alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino; en donde el grupo arilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi; alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 8.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto. como el que se reclama en la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 9. - Un método para preparar una composición farmacéutica, que comprende mezclar un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 10. - Una composición farmacéutica preparada mezclando un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 1 1. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 6 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 12. - Un método para preparar una composición farmacéutica, que comprende mezclar un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 6 con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 13.- Una composición farmacéutica preparada mezclando un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 6 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 14.- El uso de un compuesto de fórmula (II): (II) en donde: R se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo. heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo y cicloalquil-alquilo; en donde el grupo arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi; alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y cicloalquil-alquilo; en donde el grupo arilo, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi; alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alqu¡l)amino; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y cicloalquil-alquilo, en donde el grupo arilo, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi; alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; para preparar un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por un receptor de melanocortina. 15.- El uso como se reclama en la reivindicación 14, en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido y aralquilo sustituido; en donde el arilo o aralquilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, t halometilo, trihalometoxi, amino, alquilamino o di(alquil)amino; R2 se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido y aralquilo sustituido; en donde el arilo o aralquilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, trihalometilo, trihalometoxi, amino, alquilamino o di(alquil)amino; R4 se selecciona del grupo que consiste de arilo, aralquilo y heteroarilo; en donde el grupo arilo, aralquilo o heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, trihalometilo, trihalometoxi, amino, alquilamino o di(alquil)amino; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 16.- El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde: R1 es arilo sustituido, en donde el grupo arilo está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo y alcoxi; R2 es arilo sustituido, en donde el grupo arilo está sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo y alcoxi; R4 se selecciona del grupo que consiste de arilo y arilo sustituido, en donde los sustituyentes sobre el arilo son uno o dos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo y alcoxi; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 17.- El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde R1 es 2-metoxifenilo; R2 es 2-metoxifenilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo y 2-cloro-6-metilfenilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 18. - El uso como se reclama en la reivindicación 17, en donde eL compuesto de fórmula (II) se selecciona del grupo que consiste de [2-(2-metoxifenil)-3-(2-metoxifenil)-2H-[1 ,2,4]-tiadiazol-5-ilideno]-fenilamina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma. 19.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el trastorno mediado por un receptor de melanocortina se selecciona del grupo que consiste de trastornos metabólicos, trastornos dermatológicos y trastornos del SNC. 20 - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el trastorno mediado por un receptor de melanocortina se selecciona del grupo que consiste de obesidad, deterioro de la tolerancia a la glucosa oral, concentración elevada de glucosa en la sangre, diabetes de tipo II, síndrome X, retinopatía diabética, trastornos neurodegenerativos agudos, trastornos neurodegenerativos crónicos, plexopatías, disfunción eréctil masculina, resequedad de los ojos, acné, resequedad de la piel, envejecimiento de la piel, dermatitis seborreica, rosácea, exceso de cerumen, trastorno de la glándula de eibomio, seudofoliculitis, infecciones por levadura, caspa, hiradenitis supurativa, rosácea ocular y trastorno de la glándula ecrina. 21 - El uso como se reclama en la reivindicación 20, en donde el trastorno mediado por un receptor de melanocortina se selecciona del grupo que consiste de obesidad, deterioro de la tolerancia a la glucosa oral, concentración elevada de glucosa en la sangre, diabetes de tipo II y síndrome 22. - El uso como se reclama en la reivindicación 20, en donde el trastorno mediado por un receptor de melanocortina se selecciona del grupo que consiste de acné, resequedad de la piel y dermatitis seborreica. 23. - El uso como se reclama en la reivindicación 14, en donde el receptor de melanocortina se selecciona del grupo que consiste del receptor de melanocortina 3, el receptor de melanocortina 4 y el receptor de melanocortina 5.