MXPA04000415A - Composicion farmaceutica que comprende polipeptidos del factor vii y polipeptidos del factor xi. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a una composicion que comprende un factor VII o el polipeptido relacionado al factor VII, y un factor XI o el polipeptido relacionado al factor XI, y el uso de los mismos para tratar episodios de hemorragia.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE POLIPEPTIDOS DEL FACTOR VII Y POLIPEPTIDOS DEL FACTOR XI CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el factor VII o un polipéptido relacionado al factor VII, y el factor XI o un polipéptido relacionado al factor XI . La invención también se refiere al uso de una combinación de un factor VII o un polipéptido relacionado al factor VII, y un factor XI o un polipéptido relacionado al factor XI, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de sujetos que sufren de episodios hemorrágicos, o la prevención de los mismos. La invención también se refiere a un método para el tratamiento de episodios hemorrágicos en sujetos, y a un método para mejorar la formación del coagulo en un sujeto. La presente invención también se refiere a los equipos que comprenden estos compuestos . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La hemostasis es iniciada por la formación de un complejo- entre el factor tisular (TF) que es expuesto a la sangre en circulación después de un daño a la pared de los vasos, y FVIIa que está presente en la circulación en una cantidad correspondiente a aproximadamente 1% de la masa de proteína de FVII total. Este complejo está anclado a la REF: 153079 célula que posee TF y activa FX en FXa y FIX en FlXa sobre la superficie de la célula. FXa activa la protrombina a trombina, la cual activa FVIII, FV, FXI y FXIII . Además, la cántidad limitada de trombina formada en este paso inicial de la homeostasis, también activa las plaquetas. Después de la acción de la trombina sobre las plaquetas éstas cambian de forma y unen los fosfolípidos cargados sobre su superficie. Esta superficie activada de las plaquetas forma la plantilla para la activación adicional de FX y la generación de trombina completa. La activación adicional de FX sobre la superficie de las plaquetas activadas, ocurre vía un complejo FIXa-FVIIIa formado sobre la superficie de las plaquetas activadas, y FX convierte luego la protrombina a trombina mientras está todavía sobre la superficie. La trombina convierte luego el fibrinógeno en fibrina, que es insoluble, el cual estabiliza el tapón plaquetario inicial. Este proceso es compartimentalizado, por ejemplo, localizado hacia el sitio de expresión o exposición a TF, con lo cual se reduce al mínimo el riesgo de una activación sistémica del sistema de la coagulación. La fibrina insoluble que forma el tapón es además estabilizada por la reticulación catalizada por FXIII de las fibras de fibrina. FVIIa existe en el plasma principalmente como un zimógeno de cadena simple, el cual es escindido por FXa a su forma activada de dos cadenas, FVIIa. El factor Vlla activado, recombinante (rFVIIa) ha sido desarrollado como un agente pro-hemostático. La administración de rFVIIa ofrece una respuesta pro-hemostática rápida y altamente efectiva en sujetos hemofílieos con sangrados que no pueden ser tratados con productos de factores de la coagulación debido a la formación de anticuerpos. También los sujetos con hemorragia con una deficiencia del factor VII o los sujetos que tienen un sistema de la coagulación normal o que experimentan hemorragia excesiva, pueden ser tratados exitosamente con FVIIa. En estos estudios, no han sido encontrados efectos colaterales desfavorables de rFVIIa (en particular la aparición de tromboembolismo) . FVIIa exógenamente administrado, extra, incrementa la formación de trombina sobre la superficie de las plaquetas activadas. Esto ocurre en sujetos hemofílicos que carecen de FIX o FVIII y por lo tanto carecen de la vía más potente para la formación de la trombina completa. También, en presencia de un número disminuido de plaquetas o plaquetas con una función defectuosa, FVIIa extra incrementa la formación de la trombina . Las preparaciones comerciales de FVIIa humana recombinante son vendidas como NovoSeven® (Novo Nordisk A/S, Dinamarca) . Novoseven® es indicado para el tratamiento de episodios hemorrágicos en pacientes con hemofilia A y B. Novoseven® es el FVIIa recombinante, único disponible en el mercado para el tratamiento efectivo y confiable de los episodios hemorrágicos . FXI es un componente de la vía intrínseca de la coagulación. Una deficiencia de FXI está asociada con un desorden hemorrágico leve a moderado especialmente proveniente de los tejidos con una alta actividad fibrinolítica local. En contraste, se cree que los altos niveles de FXI son - un factor de riesgo para la trombosis venosa. FXI es el zimógeno de una proteasa de serina similar a la tripsina que es activada por FXIIa, trombina y FXIa. FXI activado (FXIa) participa en la activación de FIX, el cual a su vez (en combinación con FVIII) activa adicionalmente a FX y de este modo da origen a la activación de la trombina. Es bien sabido que los sujetos quienes sangran excesivamente en asociación con la cirugía o trauma mayor y necesitan transfusiones sanguíneas, desarrollan más complicaciones que aquellos quienes no experimentan ningún sangrado o hemorragia. No obstante, también las hemorragias moderadas que requieren la administración de sangre humana o productos sanguíneos humanos (plaquetas, leucocitos, concentrados derivados de plasma para el tratamiento de defectos de la coagulación, etc.) pueden conducir a complicaciones asociadas con el riesgo de transferencia de virus humanos (hepatitis, VIH, parvovirus, y otros, por virus ahora desconocidos) . Las hemorragias extensas que requieren transfusiones sanguíneas masivas pueden conducir al desarrollo de fallas de órganos múltiples, incluyendo función pulmonar y renal deterioradas. Una vez que un sujeto a desarrollado estas complicaciones serias es iniciada una cascada de eventos que involucra un número de citocinas y reacciones inflamatorias, que hacen a cualquier tratamiento extremadamente difícil y desafortunadamente a menudo no exitoso. Por lo tanto, una meta principal en la cirugía, así como en el tratamiento del daño tisular mayor es evitar o reducir al mínimo las hemorragias. Para evitar o reducir al mínimo tales hemorragias es de importancia asegurar la formación de tapones hemostáticos estables y sólidos que no sean fácilmente disueltos por las enzimas fibrinolíticas . Además, es de importancia asegurar la formación rápida y efectiva de tales tapones o coágulos. Hoy en día, los sujetos que experimentan episodios hemorrágicos , incluyendo victimas de trauma y sujetos que sangran . en asociación con la cirugía, son a menudo tratados con varias inyecciones o infusiones de FVIIa ya que la vida media corta de FVIIa (2.5 horas) puede 'requerir más de una administración para mantener un cierto nivel de habilidad hemostática. Una detención más rápida de las hemorragias podría ser un beneficio importante para tales sujetos. También podría ser una reducción el número de administraciones necesarias para detener el sangrado y mantener la hemostasis. La solicitud de patente Japonesa No. 59-116213A se refiere a una composición de aerosol para el uso como un pegamento tisular que contiene un coagulante sanguíneo como un componente activo. El coagulante sanguíneo puede ser seleccionado de los factores de la coagulación sanguínea, I, II, III, IV, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII, y XIII, y precalicreína, cininógeno altamente polimérico y trombina. Una combinación de FXIII y trombina es preferida. La patente Europea No. 225,160 (Novo Nordisk) se refiere a las composiciones de FVHa y los métodos para el tratamiento de desórdenes hemorrágicos no provocados por defectos en los factores de la coagulación o inhibidores de los factores de la coagulación. La Patente Europea No. 82,182 (Baxter Trevenol Lab.) se refiere a una composición del factor Vlla para el uso en contraatacar las deficiencias de los factores de la coagulación sanguínea o los efectos de los inhibidores para los factores de la coagulación sanguxnea en un sujeto. La publicación de Patente Internacional No. 93/06855 (Novo Nordisk) se refiere a la aplicación tópica de FVIIa. La Patente de los Estados Unidos No. 5,252,217 se refiere a un proceso para la preparación de un concentrado del factor XI destinado para el uso terapéutico.

Existe todavía una necesidad en la técnica para el tratamiento mejorado de los sujetos que experimentan episodios hemorrágicos , incluyendo sujetos donde los episodios hemorrágicos son debidos a cirugía, trauma u otras formas de daño tisular; coagulopatía inducida, incluyendo coagulopatía en sujetos multitransfundidos ; coagulación congénita o adquirida o desórdenes hemorrágicos; incluyendo función hepática disminuida ("enfermedad hepática") ; función plaquetaria defectuosa o número disminuido de plaquetas; "compuestos" de la coagulación esenciales faltantes o anormales (por ejemplo, plaquetas o la proteína del factor de von Willebrand) ; fibrinólísis incrementada; terapia anticoagulante o terapia trombolítica; o transplantes de células pluripotenciales. Existe una necesidad en la técnica para un método mejorado, confiable y ampliamente aplicable para mejorar la coagulación, mejorar o asegurar la formación de tapones hemostáticos estables o mejorar la conveniencia para el sujeto tratado, o lograr la hemostasis completa en sujetos, en particular en sujetos que tienen una generación deteriorada de trombina. Existe también una necesidad para métodos en donde la cantidad de FVIIa necesaria para lograr la hemostasis completa es disminuida, y métodos en donde se acorta el tiempo para detener la hemorragia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la presente invención es proporcionar las composiciones, las cuales pueden ser utilizadas efectivamente en el tratamiento o profilaxis de episodios hemorrágicos y desórdenes de la coagulación. Un segundo objetivo de la presente invención es proporcionar las composiciones en forma de dosis unitaria simple, que pueden ser utilizadas efectivamente en el tratamiento o profilaxis de episodios hemorrágicos o como un pro-coagulante. Otro objetivo más de la presente invención es proporcionar las composiciones, métodos de tratamiento o equipos que muestran un efecto sinérgico. Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar las composiciones, métodos de tratamiento o equipos que no muestren efectos colaterales sustanciales, tales como un alto nivel de activación sistémica del sistema de la coagulación. Otros objetivos de la presente invención se volverán aparentes después de la lectura de la presente descripción. En un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el factor VII o un polipéptido relacionado al factor VII, y el factor XI o un polipéptido relacionado al factor XI. En un segundo aspecto, la invención proporciona un equipo de partes que contienen un tratamiento para episodios hemorrágicos que comprenden: a) una cantidad efectiva de una preparación de un factor VII o un polipéptido relacionado al factor VII, y un portador farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosis unitaria; b) una cantidad efectiva de una preparación de un factor XI o un polipéptido relacionado al factor XI, y un portador farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosis unitaria; y c) medios de recipiente para contener la primera y segunda forma de dosis. En diferentes modalidades del mismo, el equipo contiene además una cantidad efectiva de un inhibidor de TFPI y/o un factor VIII; el inhibidor de TFPI o el factor VIII (o la combinación de los dos) pueden estar presentes en formas de dosis unitarias separadas, o pueden estar presentes en una de las formas de dosis unitaria que contienen ya sea el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, o el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI. En un tercer aspecto, la invención proporciona el uso de un factor VII o un polipéptido relacionado al factor VII en combinación con un factor XI o un polipéptido relacionado al factor XI, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de episodios hemorrágicos en un sujeto. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de una composición como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de episodios hemorrágicos en un suj eto . En diferentes modalidades de la presente, los medicamentos son para reducir el tiempo de coagulación, para prolongar el tiempo de lisis del coágulo, y para incrementar la resistencia del coágulo. En otra modalidad más, el medicamento es formulado para la administración intravenosa, preferentemente inyección o infusión, en particular inyección. En una modalidad, el medicamento es formulado en una forma de dosis unitaria simple; en otra más se formula en la forma de una primera dosis unitaria que comprende una preparación de un factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII y una segunda forma de dosis unitaria que comprende una preparación de un factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI . En diferentes modalidades, los medicamentos son para el tratamiento de sujetos que experimentan episodios hemorrágicos debido a cirugía, trauma u otras formas de daño tisular, coagulopatía incluyendo coagulopatía en sujetos muítitransfundidos ; coagulación congénita o adquirida o desórdenes hemorrágicos congénitos o adquiridos, incluyendo función hepática disminuida ("enfermedad hepática") función plaquetaria defectuosa o número disminuido de plaquetas; "compuestos" de la coagulación esenciales ausentes o anormales (por ejemplo, plaquetas o la proteína del factor de von Willebrand) ; fibrinólisis incrementada, terapia con anticoagulante o terapia trombolítica; transplante de células pluripotenciales . En una serie de modalidades, las hemorragias ocurren en órganos tales como el cerebro, la región del oído interno, los ojos, el hígado, los pulmones, el tejido tumoral, el tracto gastrointestinal; en otra serie de modalidades, ésta es hemorragia difusa, tal como en la gastritis hemorrágica o la hemorragia uterina profusa. En otra serie de modalidades, los episodios hemorrágicos son el sangrado en conexión con cirugía o trauma en sujetos que tienen hemartrosis agudas (hemorragias en las articulaciones) , artropatía hemofílica crónica, hematomas (por ejemplo, muscular, retroperitoneal , sublingual y retrof ríngeos) , hemorragias en otros tejidos, hematuria (sangrado proveniente del tracto renal), hemorragia cerebral, cirugía (por ejemplo, hepatectomía) , extracción dental y hemorragias gastrointestinales (por ejemplo, sangrados de UGI) . En una modalidad, el medicamento es para el tratamiento de episodios hemorrágicos debidos a trauma, o cirugía, o cuenta o actividad disminuida de las plaquetas, en un sujeto.

En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para el tratamiento de episodios hemorrágicos en un sujeto, el método comprende la administración a un sujeto en necesidad de la misma, de una primera cantidad de una preparación de un factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII y una segunda cantidad de una preparación de un factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, en donde la primera y segunda cantidades conjuntamente son efectivas para tratar las hemorragias. En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para reducir el tiempo de coagulación en un sujeto, el método comprende administrarle a un sujeto en necesidad de la misma, una primera cantidad de una preparación de un factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y una segunda cantidad de una preparación de un factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI,. en donde la primera y segunda cantidades conjuntamente son efectivas para reducir el tiempo de coagulación. En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para mejorar la hemostasis en un sujeto, el método comprende administrarle a un sujeto en necesidad de la misma, una primera cantidad de una preparación de un factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y una segunda cantidad de una preparación de un factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, en donde la primera y segunda cantidades con untamente son efectivas para mejorar la hemostasis .

En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para prolongar el tiempo de lisis del coagulo en un sujeto, el método comprende administrarle a un sujeto en necesidad de la misma, una primera cantidad de una preparación de un factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y una segunda cantidad de una preparación de un factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, en donde la primera y segunda cantidades conjuntamente son efectivas para prolongar el tiempo de lisis del coagulo. En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para incrementar la resistencia del coagulo en un sujeto, el método comprende administrarle a un sujeto en necesidad de la misma, una primera cantidad de una preparación de un factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y una segunda cantidad de una preparación de un factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, en donde la primera y segunda cantidades conjuntamente son efectivas para incrementar la resistencia en el coagulo. En una serie de modalidades de los métodos, el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, son administrados en forma de dosis unitaria simple. En otra serie más de modalidades, el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, son administrados en forma de una primera forma de dosis unitaria que comprende una preparación de un factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y una segunda forma de dosis unitaria que comprende una preparación de un factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI . En una serie de modalidades de la presente, la primera dosis de forma unitaria y la segunda forma de dosis unitaria son administradas con un tiempo de separación de no más de 15 minutos. En un aspecto adicional , la invención proporciona un equipo que contiene un tratamiento para episodios hemorrágicos que comprende: a) una cantidad efectiva de un factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y una cantidad efectiva de un factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI y un portador farmacéuticamente aceptable en una forma de dosis unitaria; y b) el medio recipiente para contener la forma de dosis unitaria. En una serie de modalidades de la invención, el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII es un polipéptido relacionado al factor VII. En una serie de modalidades de la invención, el polipéptido relacionado al factor VII es una variante de la secuencia de aminoácidos del factor VII. En una modalidad, la proporción entre la actividad del polipéptido relacionado al factor VII y la actividad del factor VIIa humano nativo (FVIIa de tipo silvestre) es al menos aproximadamente 1.25 cuando se prueba en el "ensayo de hidrólisis in vi tro" como se describe en la presente descripción. En una serie de modalidades de la invención, el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII es el factor VII. En una modalidad el factor VII es el factor VII humano. En una modalidad, el factor VII es el factor VII bovino, porcino, canino, equino, murino o de salmón. En otra modalidad más, el factor VII es recombinantemente elaborado. En otra modalidad más, el factor VII es derivado del plasma. En una modalidad preferida el factor VII es factor VII humano recombinante . En una serie de modalidades de la invención el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII está en su forma activada. En una modalidad preferida de la invención, el factor VII es el factor Vlla humano recombinante . En una serie de modalidades el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI es un polipéptido relacionado al factor XI. En una modalidad, el polipéptido relacionado al factor XI es una variante de la secuencia de aminoácidos del factor XI . En una modalidad, la proporción entre la actividad del polipéptido relacionado al factor XI y la actividad del factor XI de plasma humano nativo (FXI de tipo silvestre) es al menos de 1.25 cuando se prueba en el "ensayo cromogénico de FXI" como se describe en la presente descripción. En una modalidad, el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI es un polipéptido del factor XI. En una modalidad, el factor XI es el factor XI humano. En una modalidad, el factor XI es el factor XI bovino, porcino, canino, equino, murino o de salmón. En una modalidad preferida, el factor XI es recombinantemente elaborado. En otra modalidad más, el factor XI es derivado de plasma. En otra modalidad más, el factor XI es factor XI derivado de plaquetas. En una modalidad preferida, el factor XI es el factor XI de plasma humano recombinante . En una serie de modalidades de la invención, el factor XI o el polipéptido relación al factor XI está en su forma activada. En una modalidad, el polipéptido relacionado al factor XI es un fragmento del factor XI. En una modalidad, el polipéptido relacionado al factor XI es un polipéptido del factor XI híbrido, por ejemplo un híbrido porcino/humano. En una modalidad, el factor XI es el factor XI activado con plasma humano (FXIa) . En una modalidad, el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, están presentes en una proporción en masa de entre aproximadamente 100:1 y aproximadamente 1:100 (factor VII:factor XI peso/peso).

En una modalidad, los polipéptidos relacionados al factor VII son las variantes de la secuencia de aminoácidos que tienen no más de 20 aminoácidos reemplazados, suprimidos o insertados en comparación al factor VII de tipo silvestre (por ejemplo, un polipéptido que tiene la secuencia de aminoácidos descrita en la Patente de los Estados Unidos No . 4,784,950). En otra modalidad, las variantes del factor VII tienen no más de 15 aminoácidos reemplazados, suprimidos o insertados; en otras modalidades, las variantes del factor VII tienen no más de 10 aminoácidos, tales como 8, 6, 5 ó 3 aminoácidos, reemplazados, suprimidos o insertados en comparación al factor VII de tipo silvestre. En una modalidad, las variantes del factor VII se seleccionan de la lista de L305V-FVIIa, L305V/M306D/D3095-FVIIa, L305I-FVIIa, L305T-FVIIa, F374P-FVIIa, V158T/ 298Q-FVIIa, V158D/E296V/M298Q-FVIIa, 337A-FVIIa, M298Q-FVIIa, V158D/M298Q-FVIIa, L305V/ 337A-FVIIa, V158D/E296V/M298Q/L305V-FVIIa, V158D/E296V/M298Q/K337A-FVIIa, V158D/E296V/M298Q/L305V/ 337A-FVIIa, K157A-FVII, E296V-FVII, E296V/ 298Q-FVII, V158D/E296V-FVII , V158D/M298K-FVII , y S336G-FVII . En una modalidad adicional, los polipéptidos relacionados al factor VII tienen actividad incrementada independiente del factor tisular, en comparación al factor VIla de la coagulación, humano, nativo. En otra modalidad más, la actividad incrementada no es acompañada por cambios en la especificidad del sustrato. En otra modalidad más de la invención, el enlace de los polipéptidos relacionados al factor VII, al factor tisular, no se deteriora y los polipéptidos relacionados al factor VII tienen al menos la actividad del factor Vlla de tipo silvestre, cuando se enlazan al factor tisular. En una modalidad preferida, el factor Vil o el polipéptido relacionado al factor VII y el factor XI y el polipéptido relacionado al factor XI, son factor Vlla humano recombinante y factor XI de plasma humano reco binante , o el factor Vlla humano recombinante y el factor Xla de plasma humano recombinante. En una modalidad, el tiempo de coagulación es reducido en la sangre de mamífero. En otra modalidad más, la hemostasis es mejorada en la sangre del mamífero. En otra modalidad más, el tiempo de lisis del coagulo es prolongado en la sangre del mamífero. En otra modalidad más, la resistencia del coagulo es incrementada en la sangre del mamífero. En una modalidad, la sangre del mamífero es sangre humana. En otra modalidad más, la sangre del mamífero es sangre humana normal; en una modalidad, la sangre es sangre proveniente de un sujeto que tiene una generación deteriorada de trombina. En una modalidad, la sangre es sangre proveniente de un sujeto que tiene una deficiencia de uno o más factores de la coagulación; en otra modalidad más, la sangre es sangre proveniente de un sujeto que tiene inhibidores contra uno o más factores de la coagulación; en una modalidad, la sangre es proveniente de un sujeto que tiene una concentración disminuida de fibrinógeno; en una modalidad, la sangre es sangre humana deficiente en el factor XI. En una serie de modalidades, la sangre es plasma. En una modalidad, el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, prolongan el tiempo de lisis del coagulo in vi tro, en plasma humano normal. En otra modalidad más, el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, incrementan el tiempo de lisis del coagulo de resistencia máxima de coagulo, en plasma humano normal in vitro. En otra modalidad, el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, acortan el tiempo de coagulación en plasma humano normal in vitro. En una modalidad de la invención, el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, son los únicos agentes hemostáticos contenidos en la composición. En otra modalidad más, el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, son los únicos agentes hemostáticos activos contenidos en la composición. En otra modalidad más, el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, son los únicos factores de la coagulación administrados al sujeto. En una modalidad de la invención, el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, son los únicos agentes activos administrados al paciente. En una modalidad, la composición está sustancialmente libre de protrombina; en otra modalidad más, la composición está sustancialmente libre de FX; en otra modalidad más, la composición está sustancialmente libre de FXa. En otra modalidad más, la composición farmacéutica es formulada para la administración intravenosa, preferentemente inyección o infusión, en particular inyección. En una modalidad, la composición contiene al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad de la invención, la composición está en forma de dosis unitaria simple, en donde la forma de dosis unitaria simple contiene ambos factores de la coagulación. En una modalidad de la invención, la composición está en la forma de un equipo de partes que comprenden una preparación de un factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII como una primera forma de dosis unitaria, y una preparación de un factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI como una segunda forma de dosis unitaria, que comprende medios recipientes para contener la primera y segunda forma de dosis unitaria. En una modalidad, la composición o equipo, como es aplicable, contiene además, las instrucciones para la administración de la composición o los componentes separados, respectivamente. En una modalidad de la invención, el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, son administrados en forma de dosis simple. En una modalidad de la invención, el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, son administrados en la forma de una primera forma de . dosis unitaria que comprende una preparación de un factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y una segunda forma de dosis unitaria que comprende una preparación del factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI. En una modalidad de la invención, el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, son administrados simultáneamente. En otra modalidad más, el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, son administrados secuencialmente . En una modalidad, el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y el factor XI o el polipeptido relacionado al factor XI , son administrados con una separación en el tiempo no mayor de 15 minutos, preferentemente 10, más preferentemente 5, lo más preferentemente 2 minutos. En una modalidad, el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, son administrados con un tiempo de separación de" hasta 2 horas, preferentemente de 1 a 2 horas, más preferentemente hasta 1 hora, lo más preferentemente de 30 minutos a 1 hora, y más preferentemente hasta 30 minutos, lo más preferentemente de 15 a 30 minutos. En una modalidad, la cantidad efectiva el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII es una cantidad de aproximadamente 0.05 mg/día hasta aproximadamente 500 mg/día (sujeto de 70 kg) . En una modalidad, la cantidad efectiva de una preparación de un factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, es de aproximadamente 0.01 mg/día hasta aproximadamente 500 mg/día (sujeto de 70 kg) . En una modalidad, el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, están presentes en una proporción en masa de aproximadamente 100:1 y aproximadamente 1:100 (factor VII : factor XI peso/peso). En una modalidad de la presente invención, la composición farmacéutica está en una forma de dosis simple y consiste esencialmente de una preparación de un factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y una preparación del factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, y uno o más de los componentes seleccionados de la lista de excipientes o portadores, estabilizadores, detergentes, sales neutras, antioxidantes, conservadores e inhibidores de proteasa, todos farmacéuticamente aceptables. En una modalidad adicional, el sujeto es un humano; en otra modalidad más, el sujeto tiene una generación deteriorada de trombina; en una modalidad, el sujeto tiene una concentración plasmática disminuida de fibrinógeno (por ejemplo, un sujeto muítitransfundido) ; en una modalidad, el sujeto tiene una concentración plasmática disminuida del factor VIII. En otro aspecto más, la invención se refiere a un método para mejorar la hemostasis en un sujeto que sufre de un síndrome que responde al factor VII en comparación a cuando el sujeto es tratado con el factor VII como la única proteína de la coagulación, el método comprende administrarle al sujeto en necesidad del mismo, una primera cantidad de una preparación del factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y una segunda cantidad de una preparación del factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, en donde la primera y segunda cantidades conjuntamente son efectivas para mejorar la hemostasis.

En otro aspecto más, la invención se refiere a un método para aumentar la formación de trombina en un sujeto, el método comprende administrarle al sujeto en necesidad del mismo, una primera cantidad de una preparación del factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y una segunda cantidad de una preparación del factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, en donde la primera y segunda cantidades con untamente son efectivas para aumentar la formación de trombina. En otro aspecto más, la invención se refiere a un método para aumentar la formación de trombina en un sujeto que sufre de un síndrome que responde al factor VII, en comparación a cuando el sujeto es tratado con el factor VII como la única proteína de la coagulación, el método comprende administrarle al sujeto en necesidad del mismo una primera cantidad de una preparación del factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y una segunda cantidad de una preparación del factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, en donde la primera y segunda cantidades conjuntamente son efectivas para aumentar la formación de la trombina . En otro aspecto más, la invención se refiere a un método para reducir el número de administraciones de la proteína del factor de la coagulación, necesarias para lograr la hemostasis en un sujeto que sufre de un síndrome que responde al factor VII en comparación al número de administraciones necesarias cuando el factor VII es administrado al sujeto como la única proteína del factor de la coagulación, el método comprende administrarle a un sujeto en necesidad del mismo una primera cantidad de una preparación del factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y una segunda cantidad de una preparación del factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, en donde la primera y segunda cantidades conjuntamente son efectivas para reducir el número de administraciones de la proteína del factor de la coagulación. En otro aspecto más, la invención se refiere a un método para tratar las hemorragias en un sujeto que sufre de un síndrome que responde al factor VII, y el método comprende administrarle al sujeto en necesidad del mismo, una primera cantidad de una preparación del factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y una segunda cantidad de una preparación del factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI , en donde la primera y segunda cantidades conjuntamente son efectivas en el tratamiento de las hemorragias . En una modalidad, el factor VII es el factor Vlla humano recombinante (rFVIIa) . En otra modalidad, el rFVIIa es NovoSeven® (Novo Nordisk A/S, Bagasvaerd, Dinamarca) . En una modalidad, la composición farmacéutica es formulada para la administración intravenosa. En una modalidad, la composición comprende además un inhibidor del sistema fibrinolítico, incluyendo, sin limitación, la aprotinina, el ácido e-aminocaproico y el ácido tranexámico. En una modalidad, la composición contiene además un inhibidor de TFI y/o FVIII. En una modalidad, la composición contiene además un factor VIII. En una modalidad, el factor VIII es un factor VIII activado (factor Villa). En una modalidad adicional, el factor VIII es un factor Villa recombinante . En una modalidad adicional, el factor VIII es un factor Villa humano recombinante . En otro aspecto más, la invención se refiere al uso de un factor Vlla en combinación de un factor XI para la fabricación de un medicamento para mejorar la formación del coagulo de fibrina en el plasma de mamífero. En otro aspecto más, la invención se refiere a un método para mejorar la formación del coagulo de fibrina en un sujeto, cuyo método comprende administrarle a un sujeto en necesidad del mismo una primera cantidad de una preparación del factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y una segunda cantidad del factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, en donde la primera y segunda cantidades son efectivas en el tratamiento de las hemorragias .

En una modalidad de la presente invención, la composición farmacéutica (cuando está en forma de preparación simple) consiste esencialmente de un factor Vlla y un factor XI, y, opcionalmente, un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente, un estabilizador, y opcionalmente, un detergente, y opcionalmente, una sal neutra, y opcionalmente, un anti-oxidante, y opcionalmente, un conservador, y opcionalmente, un inhibidor de proteasa. En otra modalidad más de la presente invención, la composición farmacéutica (cuando está en forma de preparación simple) , consiste esencialmente de un factor Vlla y un factor XI, y, opcionalmente, un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente, un estabilizador, y opcionalmente, un detergente, y opcionalmente, una sal neutra, y opcionalmente, un antioxidante, y opcionalmente, un conservador, y opcionalmente, un inhibidor de proteasa y un inhibidor de TFPI . En otra modalidad más de la presente invención, la composición farmacéutica (cuando está en forma de preparación simple) , consiste esencialmente de un factor Vlla y un factor XI, y, opcionalmente, un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente, un estabilizador, y opcionalmente, un detergente, y opcionalmente, una sal neutra, y opcionalmente, un anti-oxidante, y opcionalmente, un conservador, y opcionalmente , un inhibidor de proteasa y un factor VIII, y opcionalmente, un inhibidor de TFPI . En otra modalidad más, la composición farmacéutica, cuando está en forma de un equipo) , consiste de una primera forma de dosis unitaria que consiste esencialmente de un factor VIla, y opcionalmente, un excipiente o portador f rmacéuticamente · aceptable, y opcionalmente, un estabilizador, y opcionalmente, un detergente, y opcionalmente, una sal neutra, y opcionalmente, un anti-oxidante, y opcionalmente, un conservador, y opcionalmente, un inhibidor de proteasa; y una segunda forma de dosis unitaria que consiste esencialmente de un factor XI, y opcionalmente un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable y opcionalmente, un estabilizador, y opcionalmente un detergente, y opcionalmente, una sal neutra, y opcionalmente, un anti-oxidante, y opcionalmente, un conservador, y opcionalmente, un inhibidor de proteasa. En otra modalidad más, la composición farmacéutica, cuando está en forma de un equipo) , consiste de una primera forma de dosis unitaria que consiste esencialmente de un factor Vlla, y opcionalmente, un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente, un estabilizador, y opcionalmente, un detergente, y opcionalmente, una sal neutra, y opcionalmente, un anti-oxidante, y opcionalmente, un conservador, y opcionalmente, un inhibidor de proteasa; y una segunda forma de dosis unitaria que consiste esencialmente de un factor XI, y opcionalmente un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable y opcionalmente, un estabilizador, y opcionalmente un detergente, y opcionalmente, una sal neutra, y opcionalmente, un anti-oxidante, y opcionalmente, un conservador, y opcionalmente, un inhibidor de proteasa; en donde la primera forma de dosis unitaria o la segunda forma de dosis unitaria o ambas formas de dosis contienen además un factor VIII y/o un inhibidor de TFPI . DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1 : Resultados de la adición de FVIIa en una prolongación dependiente de la dosis del tiempo de lisis del coagulo. Este efecto fue óptimo a 10 nM de FVIIa. Figura 2 : En presencia de FVIIa 10 nM, la adición de FXI dio como resultado una prolongación adicional del tiempo de lisis del coagulo. El efecto fue dependiente de la dosis y óptimo a 30 nM de FXI. Figura 3 : Mediciones de tromboelastografía (roTEG) fueron utilizadas para analizar el efecto de FVIIa y FXI sobre la Firmeza Máxima del Coagulo (MCF) , así como la resistencia de los coágulos a una lisis mediada por t-PA. Figura 4: Estos resultados demuestran que FVIIa y FXI cuando son agregados al plasma de una manera sinérgica acortan el tiempo de coagulación en HP. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los sujetos, quienes sangran excesivamente en asociación con la cirugía o trauma mayor, necesitando de este modo transfusiones sanguíneas, desarrollan más complicaciones que aquellos quienes no experimentan ningún sangrado o hemorragia. No obstante, también las hemorragias moderadas pueden conducir a complicaciones y éstas requieren la administración de sangre humana o producto sanguíneo (plaquetas, leucocitos, concentrados derivados de plasma para el tratamiento de defectos en la coagulación, etc.) debido a que éste está asociado con el riesgo de transferencia de virus humano (por ejemplo, hepatitis, VIH, parvovirus, u otros, por virus ahora desconocido) , así como patógenos no virales. Las hemorragias intensas que requieren transfusiones sanguíneas masivas pueden conducir al desarrollo de fallas o insuficiencias de órganos múltiples, incluyendo función pulmonar y renal deterioradas . Una vez que un suj eto ha desarrollado estas complicaciones serias se inicia una cascada de eventos que involucran un número de citocinas y reacciones inflamatorias, haciendo a cualquier tratamiento extremadamente difícil y desafortunadamente a menudo no exitoso. Un paciente quien experimenta una pérdida mayor de sangre se vuelve clínicamente inestable. Tales pacientes están en riesgo de experimentar fibrilacion atrial, que puede conducir a un paro fatal de la actividad cardiaca; función renal deteriorada, o extravasaciones de fluido en los pulmones (denominados "pulmones húmedos" o ARDS) . Por lo tanto, una meta principal en la cirugía, así como en el tratamiento de daño mayor a los tej idos es evitar o reducir al mínimo la hemorragia. Para evitar o reducir al mínimo tales hemorragias no deseadas es importante asegurar la formación de tapones hemostáticos estables y sólidos que no son fácilmente disueltos por las enzimas fibrinolíticas . Además, es de importancia asegurar la formación rápida y efectiva de tales tapones o coágulos. Los sujetos con trombocitopenia (cuenta disminuida o actividad disminuida de plaquetas) tienen también una generación deteriorada de trombina, así como una estabilización defectuosa de los tapones de fibrina, dando como resultado tapones hemostáticos propensos a la disolución prematura. Además, los sujetos sometidos a trauma mayor o a daño de órganos, y quiénes, como consecuencia, han sido sometidos a frecuentes transfusiones sanguíneas, a menudo tienen cuentas plaquetarias disminuidas, así como niveles disminuidos de fibrinógeno, factor VIII y otras proteínas de la coagulación. Estos sujetos experimentan una generación deteriorada de trombina (o disminuida) . Estos sujetos, por lo tanto, tienen una hemostasis defectuosa o menos deficiente, conducente a la formación de tapones de fibrina que son fácil y prematuramente disueltos por las enzimas proteolíticas , tales enzimas además son extensamente liberadas en situaciones caracterizadas por trauma extenso y daño a órganos . Las hemorragias en tejidos pueden también conducir a la formación de hematomas. Los tamaños de los hematomas (en particular intracraneales y espinales) están estrechamente correlacionados al ·· grado de pérdida de la función neurológica, dificultades de rehabilitación y/o la severidad y el grado de deteriores permanentes de la función neurológica después de la rehabilitación. Las consecuencias más severas de los hematomas son observadas cuando éstas están localizadas en el cerebro, donde éstas pueden incluso conducir a la muerte del paciente . De este modo, los objetivos mayores en el tratamiento de las hemorragias son obtener la hemostasis en un mínimo de tiempo, manteniendo de este modo la pérdida de sangre a un mínimo . La presente invención proporciona así composiciones benéficas, usos y métodos de tratamiento para tratar episodios hemorrágicos en sujetos en necesidad de tal tratamiento. Las composiciones, usos y métodos están asociados con efectos benéficos tales como menor pérdida de sangre antes de que se obtenga la hemostasis, menor sangre necesaria durante la cirugía, la presión sanguínea mantenida a un nivel aceptable hasta que se obtenga la hemostasis, estabilización más rápida de la presión sanguínea, tiempo de recuperación más corto para el paciente tratado, tiempo de rehabilitación más corto para el paciente tratado, formación disminuida de hematomas o formación de hematomas más pequeños, incluyendo hematomas en el cerebro, detención más rápida de las hemorragias, reducción en el número de administraciones necesarias para detener la hemorragia y mantener la hemostasis . La administración de una preparación de un factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, por ejemplo, el factor Vlla, en combinación con una preparación del factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, proporciona un tiempo de coagulación acortado, un coagulo más firme y una resistencia incrementa a la fibrinólisis, en comparación al tiempo de coagulación, la firmeza del coagulo y la resistencia cuando se administra solo el factor Vlla o el factor XI . La administración de una preparación de un factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, por ejemplo el factor XVIIa, con combinación con una operación del factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, proporciona también un tiempo reducido para obtener la detención de la hemorragia y un número reducido de administraciones para mantener la hemostasis en comparación a la situación cuando el factor VII o el factor XI se administran solos. La presente invención proporciona un efecto benéfico de dosificación simultánea o secuencial de una preparación del el factor VII del factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, y una preparación del factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII. La composición farmacéutica de acuerdo a la presente invención puede estar en la forma de una composición simple o puede estar en la forma de un equipo de componentes múltiples (equipo de partes) . La composición de acuerdo a la presente invención es útil como un procoagulante terapéutico y profiláctico en mamíferos, incluyendo primates tales como humanos. La presente invención proporciona además un método para tratar (incluyendo el tratamiento o prevención profilácticos) de los episodios hemorrágicos en un sujeto, incluyendo un ser humano . Siempre que se mencione una primera o segunda o tercera, etc., dosis unitaria a todo lo largo de esta especificación, esto no indica el orden preferido de la administración, sino es meramente realizado para fines de conveniencia. Una combinación de una preparación del factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y una preparación del factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, es un producto ventajoso que asegura tiempos de coagulación cortos, formación rápida de los tapones hemostáticos, y formación de tapones hemostáticos estables. Ha sido encontrado por el presente inventor que una combinación del factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, es un producto ventajoso que asegura la formación de tapones hemostáticos sólidos, estables y rápidamente formados. Los presentes inventores han mostrado que una combinación de un factor Vlla y un factor XI puede reducir el tiempo de coagulación del plasma humano normal de manera más efectiva que ya sea el factor VII o el factor XI solos. Se ha mostrado también que una combinación de un factor Vlla y un factor XI puede incrementar la firmeza del coagulo de manera más efectiva que el factor Vlla o el factor XI solos. Por la combinación de un factor Vlla a una concentración donde no se observó ningún incremento en la firmeza del coagulo con un factor XI, también a una concentración donde no se observó ningún incremento en la firmeza del coagulo, se mostró inesperadamente que se obtuvo un incremento adicional en la firmeza del coagulo. Se ha mostrado también que la combinación de un factor VII y un factor XI pueden prolongar el tiempo de lisis del coagulo in vitro en plasma humano normal, de manera más efectiva que el factor Vlla o el factor XI solos . Se ha mostrado también que la combinación de un factor Vlla y un factor XI puede prolongar el tiempo de lisis media del coagulo en plasma humano normal de manera más efectiva que el factor Vlla o el f ctor XI solos . Se ha mostrado también que la combinación de un factor Vlla y un factor XI puede proteger el coagulo de la fibrinolisis, en particular la fibrinolisis mediada por tPA, en plasma humano normal de manera más efectiva que el factor Vlla o el factor XI solos. De este modo, al mejorar la coagulación puede ser obtenido un tratamiento más efectivo de la hemorragia en sujetos. Sin desear estar comprometidos por ninguna teoría, se cree que la generación de trombina completa es necesaria para que se forme un tapón hemostático sólido y estable, y con esto para el mantenimiento de la hemostasis. La estructura de fibrina de tal tapón es dependiente de la cantidad de la trombina formada y de la velocidad de la generación de trombina inicial . En presencia de una generación de trombina deteriorada, está siendo formado un tapón de fibrina poroso, el cual es altamente permeable . Las enzimas fibrinolíticas normalmente presentes en la superficie de la fibrina disuelven fácilmente tal tapón de fibrina. La formación de un tapón de fibrina estable es también dependiente de la presencia del factor XlIIa, el cual está siendo activado por la trombina, y por lo tanto es también dependiente de la generación de trombina completa. Además, el inhibidor fibrinolítico activable por trombina, recientemente descrito, TAFI, requiere cantidades de trombina más bien altas para su activación. En presencia de una formación de trombina no completamente adecuada, el TAFI puede por lo tanto no ser activado, dando como resultado la formación de un tapón hemostático, el cual es más fácil que el normalmente disuelto por la actividad fibrinolítica normal. En situaciones con un número disminuido de plaquetas, la trombositopenia, es iniciada una generación más rápida de trombina por la administración del factor Vlla extra, exógeno. No obstante, la generación de trombina total no es normalizada por el factor Vlla incluso en concentraciones altas. En sujetos con concentraciones plasmáticas disminuidas de fibrinógeno (sujetos multitransfundídos como consecuencia del trauma múltiple o cirugía extensa) la activación de trombina completa no ocurre. Es entonces obtenida una hemostasis más efectiva por la administración de una combinación de un factor VII y un factor XI . Los sujetos con trombocitopenia tienen una generación deteriorada de trombina así como una estabilización defectuosa de los tapones de fibrina dando como resultado tapones hemostáticos propensos a la disolución prematura. Además, los sujetos sometidos a trauma mayor o a daño de órganos y quiénes, como consecuencia han sido sometidos a frecuentes transfusiones sanguíneas, a menudo tienen cuentas plaguetarias disminuidas así como niveles disminuidos de fibrinógeno, factor VIII y otras proteínas de la coagulación. Estos sujetos experimentan una generación de trombina deteriorada (o disminuida) . Además, su nivel disminuido de fibrinógeno interfiere negativamente con la activación del factor XIII. Estos sujetos, por lo tanto, tienen una hemostasis defectuosa, o menos eficiente, que conduce a la formación de tapones de fibrina que son fácil y prematuramente disueltos por las enzimas proteolíticas , siendo tales enzimas además extensamente liberadas en situaciones caracterizadas por trauma extenso o daño a órganos . Con el fin de facilitar la formación de tapones completamente estabilizados con capacidad completa para mantener la hemostasis en un sujeto, se administra una composición de acuerdo a la invención. Esta composición es especialmente benéfica en sujetos en un número disminuido de plaquetas y en sujetos con niveles plasmáticos disminuidos de fibrinógeno y/u otras proteínas de la coagulación. En presencia de un factor XI, se cree que menores concentraciones de factor Vlla pueden ser suficientes para asegurar una hemostasis suficiente. POLIPÉPTIDOS DEL FACTOR VII: En la práctica de la presente invención, puede ser utilizado cualquier polipéptido del factor VII que sea efectivo para prevenir o tratar las hemorragias. Este incluye los polipéptidos del factor VII derivados de plasma o de sangre, o producidos por medios recombinantes . La presente invención abarca los polipéptidos del factor VII, tales, por ejemplo, aquellos que tienen la secuencia de aminoácidos descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 4,784,950 (factor VII humano de tipo silvestre) . En algunas modalidades, el polipéptido del factor VII es el factor Vlla humano, como se describe por ejemplo en la Patente de los Estados Unidos No. 4,874,950 (factor VII de tipo silvestre) . En una serie de modalidades, los polipéptidos del factor VII incluyen los polipéptidos que muestran al menos aproximadamente 10%, preferentemente al menos aproximadamente 30%, más preferentemente al menos aproximadamente 50%, y lo más preferentemente al menos aproximadamente 70% de la actividad biológica específica del factor Vlla humano. En una serie de modalidades, los polipéptidos de factor VII incluyendo los polipéptidos que muestran al menos aproximadamente 90%, preferentemente al menos aproximadamente 100%, preferentemente al menos 120%, más preferentemente al menos aproximadamente 140%, y lo más preferentemente al menos aproximadamente 160% de la actividad biológica específica del factor Vlla humano. En una serie de modalidades, los polipéptidos del factor VII incluyen los polipéptidos que muestran al menos aproximadamente 70%, preferentemente al menos aproximadamente 80%, más preferentemente al menos aproximadamente 90%, y lo más preferentemente al menos aproximadamente 95% de identidad con la secuencia del factor VII de tipo silvestre, como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,784,950. Como se utiliza en la presente, "polipéptido del factor VII" abarca, sin limitación, el factor VII, así como los polipéptidos relacionados al factor VII. El término "factor VII" se pretende que abarque, sin limitación, los polipéptidos que tienen la secuencia de aminoácidos 1-406 del factor VII de tipo silvestre (como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,874,950), así como el factor VII de tipo silvestre derivado de otras especies, tales como, por ejemplo, el factor VII bovino, porcino, canino, murino y del salmón, el factor VII derivado de sangre o plasma, o producido por medios recombinantes . Este abarca además las variantes alélicas naturales del factor VII que pueden existir y aparecer de un individuo a otro. También, el grado de localización de la glucosilación u otras modificaciones post-traduccionales pueden variar dependiendo de las células hospederas elegidas y de la naturaleza del ambiente celular del hospedero. El término "factor VII" se pretende también que abarque los polipéptidos del factor VII y su forma no escindida (zimógeno) , así como aquellas que han sido proteolíticamente procesadas para producir sus respectivas formas bioactivas, que pueden ser designadas como factor Vlla. Típicamente, el factor VIIa es escindido entre los residuos 152 y 153 para producir el factor Vlla. "Polipeptidos relacionados al factor VII" incluyen, sin limitación, los polipeptidos del factor VII que han sido ya sea químicamente modificados con relación al factor VII humano y/o contienen una o más alteraciones en la secuencia de aminoácidos, con relación al factor VII humano (por ejemplo, variante del factor VII) y/o que contienen secuencias de aminoácidos truncadas con relación al factor VII humano (por ejemplo, fragmentos del factor VII) . Tales polipéptidos relacionados al factor VII pueden mostrar diferentes propiedades con relación al factor VII humano, incluyendo estabilidad, enlace a fosfolípidos , actividad específica alterada, y similares. El término "polipeptidos relacionados al factor VII" se pretende que abarque tales polipéptidos en su forma no escindida (zimógeno) , así como aquellas que han sido proteolíticamente procesadas para producir sus respectivas formas bioactivas, que pueden ser designadas como "polipéptidos relacionados al factor Vlla" o "polipéptidos relacionados al factor VII activado" . Como se utiliza en la presente, "polipéptidos relacionados al factor VII" abarcan, sin limitación, los polipéptidos que muestran sustancialmente la misma o una mejorada actividad biológica con relación al factor VII humano de tipo silvestre, así como los polipéptidos en los cuales la actividad biológica del factor Vlla ha sido sustancialmente modificada o reducida con relación a la actividad el factor Vlla humano de tipo silvestre. Estos polipéptidos incluyen, sin limitación, el factor VII o el factor Vlla, que ha sido químicamente modificado, y las variantes del factor VII en las cuales han sido introducidas alteraciones específicas en la secuencia de aminoácido, que modifican o perturban la bioactividad del polipéptido. Este abarca además los polipéptidos con una secuencia de aminoácidos ligeramente modificada, por ejemplo, los polipéptidos que tienen un extremo N-terminal modificado que incluye supresiones o adiciones en los aminoácidos N-terminales y/o polipéptidos que han sido químicamente relacionados con relación al factor Vlla humano. Los polipéptidos relacionados al factor VII, incluyendo las variantes del factor VII, que muestran ya sea sustancialmente la misma o una mejor bioactividad que el factor VII de tipo silvestre o, alternativamente, que muestran bioactividad sustancialmente modificada o reducida con relación al factor VII de tipo silvestre incluyen, sin limitación, los polipéptidos que tienen una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia del factor VII de tipo silvestre por inserción, supresión o sustitución de uno o más aminoácidos .

Los polipéptidos relacionados al factor VII incluyendo las variantes, abarcan aquellos que muestran al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 75%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90% al menos aproximadamente 100%, al menos aproximadamente 110%, al menos aproximadamente 120%, o al menos aproximadamente 130%, de la actividad específica del factor Vlla de tipo silvestre, que ha sido producido en el mismo tipo celular, cuando se prueba en uno o más de un ensayo de coagulación, ensayo de proteólisis, o ensayo de enlace a TF como se describieron anteriormente . Los polipéptidos relacionados al factor VII, incluyendo las variantes , que tienen sustancialmente la misma o una actividad biológica me ¡j orada con relación al factor Vlla de tipo silvestre, abarcan aquellas que muestran al menos aproximadamente 25%, preferentemente al menos aproximadamente 50%, más preferentemente al menos aproximadamente 75%, más preferentemente al menos aproximadamente 100%, más preferentemente al menos aproximadamente 110%, más preferentemente al menos aproximadamente 120%, y lo más preferentemente al menos aproximadamente 130% de la actividad específica del factor Vlla del tipo silvestre que ha sido producido en el mismo tipo celular, cuando se prueba en uno o más de un ensayo de coagulación, ensayo de proteólisis, o ensayo de enlace a TF como se describió anteriormente . Los polipéptidos relacionados al factor VII, incluyendo las variantes, que tienen actividad biológica sustancialmente reducida con relación al factor Vlla de tipo silvestre, son aquellos que muestran menos de aproximadamente 25%, preferentemente menos de aproximadamente 10%, más preferentemente menos de aproximadamente 5%, y lo más preferentemente menos de aproximadamente 1% de la actividad específica del factor Vlla del tipo silvestre que ha sido producido en el mismo tipo celular, cuando se prueba en uno o más de un ensayo de coagulación, ensayo de proteólisis o ensayo de enlace a TF como se describió anteriormente. Las variantes del factor VII que tienen una actividad biológica sustancialmente modificada con relación al factor VII de tipo silvestre incluyen, sin limitación, las variantes del factor VII que muestran actividad proteolítica del factor X independiente de TF, y aquellos que se enlazan a TF pero que no rompen el factor X. En algunas modalidades, los polipéptidos del factor VII son polipéptidos relacionados al factor VII, en particular variantes, en donde la proporción entre la actividad del polipéptido del factor VII y la actividad del factor Vlla humano, nativo (FVIIa de tipo silvestre) es al menos aproximadamente 1.25, cuando se prueba en el "ensayo de hidrólisis in vitro" (ver "Ensayos", más adelante); en otras modalidades, la proporción es al menos aproximadamente 2.0; en modalidades adicionales, la proporción al menos de aproximadamente 4.0. En algunas modalidades de la invención, los polipéptidos del factor VII son polipéptidos relacionados al factor VII en particular variantes, en donde la proporción entre la actividad del polipéptido del factor VII y la actividad del factor Vlla humano nativo (FVIIa de tipo silvestre) es al menos aproximadamente de 1.25, cuando se prueba en el "ensayo de proteólisis in vitro" (ver "Ensayos", más adelante) ; en otras modalidades, la proporción es al menos aproximadamente de 2.0; en modalidades adicionales, la proporción al menos de aproximadamente 4.0; en modalidades adicionales, la proporción es al menos de aproximadamente 8.0. En algunas modalidades, el polipéptido del factor VII es el factor VII humano, como se describe, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos No. 4,784,950 (factor VII de tipo silvestre). En algunas modalidades, el polipéptido del factor VII es el factor Vlla humano. En una serie de modalidades, los polipéptidos del factor VII son los polipéptidos relacionados al factor VII que muestran al menos aproximadamente 10%, preferentemente al menos aproximadamente 30%, más preferentemente al menos aproximadamente 50%, y lo más preferentemente al menos aproximadamente 70% de la actividad biológica específica del factor Vlla humano. En algunas modalidades, los polipéptidos del factor VII tienen una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia del factor VII de tipo silvestre por inserción, supresión o sustitución de uno o más aminoácidos. Los ejemplos no limitantes de variantes del factor VII que tienen sustancialmente la misma o una mejor actividad biológica en comparación al factor Vlla de tipo silvestre, incluyen, pero no están limitados a, aquellos descritos en las Solicitudes de Patente Danesa Nos. PA 2000 00734 y PA 2000 0 01360 (correspondiente a WO 01/83725) , y PA 2000 01361 (correspondiente a WO 02/22776) . Los ejemplos no limitantes de variantes del factor VII que tienen sustancialmente la misma o una mejorada actividad biológica como el factor VII de tipo silvestre, incluyen S52A-FVII, S60A-FVII (lino et al., Arch. Biochem. Biophys. 352:182-192, 1998); L305V-FVII, L305V/M306D/D309S-FVII, L305I-FVII, L305T-FVII, F374P-FVII, V158T/M298Q-FVII, V158D/E296V/M298Q-FVII , 337A-FVII, 298Q-FVII, V158D/M298Q-FVII, L305V/K337A-FVII , V158D/E296V/M298Q/L305V-FVII, V158D/E296V/ 298Q/K337A-FVII , V158D/E296V/M298Q/L305V/K337A-FVII, K157A-FVII, E296V-FVII, E296V/M298Q-FVII,- V158D/E296V-FVII , V158D/M298K-FVII , y S336G-FVII, las variantes de FVIIa que muestran estabilidad proteolítica incrementada como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 5,580,560; el factor Vlla que ha sido proteolíticamente escindido entre los residuos 290 y 291 o entre los residuos 315 y 316 (Mollerup et al., Biotechnol . Bioeng. 48:501-505, 1995); y las formas oxidadas del factor Vlla (Kornfelt et al., Arch. Biochem. Biophys . 363:43-54, 1999) . Los ejemplos no limitantes de variantes del factor VII que tienen actividad biológica sustancialmente reducida o modificada con relación al factor VII de tipo silvestre incluyen R152E-FVIIa (Wildgoose et al., Biochem 29:3413-3420, 1990), S344A-FVIIa (Kazama et al., J. Biol .. Chem. 270:66-72), FFR-FVIIa (Holst et al., Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 15:515-520, 1998), y el factor Vlla que carece del dominio Gla (Nicolaisen et al., FEBS Letts . 317:245-249, 1993). Los ejemplos no limitantes de polipéptidos del factor VII químicamente modificados, y las variantes de secuencias se describen por ejemplo en la Patente de los Estados Unidos No. 5, 997, 864. La actividad biológica del factor Vlla en la coagulación de la sangre deriva de su habilidad para (i) enlazarse al factor tisular (TF) y (ii) catalizar la escisión proteolítica del factor IX o del factor X para producir el factor IX o X activado (factor IXa o Xa, respectivamente) . Para fines de la invención, la actividad biológica de los polipéptidos del factor VII ("actividad biológica del factor VII") puede ser cuantificada mediante la adición de la habilidad de una preparación para promover la coagulación de la sangre, utilizando plasma deficiente en el factor VII y tromboplastina, como se describe por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos No. 5,997,864. En este ensayo, la actividad biológica es expresada como la reducción en el tiempo de coagulación con relación a una muestra control, y es convertida a "unidades del factor VII" por comparación con un estándar de suero humano combinado que contiene 1 unidad/ml de actividad del factor VII. Alternativamente, la actividad biológica del factor VIla puede ser cuantificada mediante : (i) La medición de la habilidad del factor Vlla o del polipéptido relacionado al factor Vlla para producir el factor X activado (factor Xa) en un sistema que comprende TF incrustado en una membrana lipídica y el factor X (Persson et al., J. Biol.. Chem. 272:19919-19924, 1997); (ii) La medición de la hidrólisis del factor X en un sistema acuoso ("ensayo de proteólisis in vitro" , ver más adelante) ; (iii) La medición del enlace físico del factor Vlla o un polipéptido relacionado al factor Vlla, a TF utilizando un instrumento basado en resonancia de plasmón superficial (Persson, FEBS Letts . 413:359-363, 1997); y (iv) La medición de la hidrólisis de un sustrato sintético por el factor Vlla y/o un polipéptido relacionado al factor Vlla ("Ensayo de hidrólisis in vitro" , ver más adelante) ; y (v) La medición de la generación de la trombina en un sistema in vitro independiente de TP. El término "actividad biológica del factor VII" o "actividad del factor VII" se pretende que incluya la habilidad para generar trombina; el término también incluye la habilidad para generar trombina sobre la superficie de las plaquetas activadas en ausencia del factor tisular. Una preparación del factor Vlla que puede ser utilizada de acuerdo a la invención es, sin limitación NovoSeven® (Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Dinamarca) . POLIPÉPTIDOS DEL FACTOR XI En la práctica de la presente invención, se puede utilizar cualquier polipéptido del factor XI que sea efectivo en la prevención o tratamiento de las hemorragias. Este incluye los polipéptidos del factor XI derivados de sangre o plasma, o producidos por medios recombinantes . Además, las plaquetas pueden contener una forma estructuralmente diferente de FXI (posiblemente debido al empalme alternativo del gen FXI) . El factor XI de plaquetas es descrito en Lipscomb, M.S. & Walsh, P.N. (1979) , Journal of Clinical Investigation, 63, 1006-1014. Como se utiliza en la presente, "polipéptido del factor XI" abarca, sin limitación, el factor XI así como los polipéptidos relacionados al factor XI. El término "factor XI" se pretende que abarque, sin limitación, los polipéptidos que tienen la secuencia de aminoácidos como se describe en Sun, Y. & Gailani, D. (1996), J. Biol . Chem. 271:29023-29028 (factor XI humano de tipo silvestre, plasma) , así como el factor XI de tipo silvestre derivado de otras especie, tales como el factor XI ¦ bovino, porcino, canino, murino y de salmón. En algunas modalidades, el polipéptido del factor XI es el factor XI de tipo silvestre, como se describe por ejemplo en Sun, Y. & Gailani, D. (1996), J. Biol. Chem. 271 :29023-29028. Este abarca además las variantes alélicas naturales del factor XI que pueden existir y aparecer de un individuo a otro. También, el grado y localización de la glucosilación u otras modificaciones post-traduccionales pueden variar dependiendo de las células hospederas elegidas y la naturaleza del ambiente celular del hospedero. El término "factor XI" se pretende también que abarque los polipéptidos del factor XI en su forma no escindida (zimógeno) , así como aquellos que han sido proteolíticamente procesados para producir sus formas bioactivas respectivas, que pueden ser designadas por factor Xla. Los "polipéptidos relacionados al factor XI" incluyen, sin limitación, los polipéptidos del factor XI que han sido ya sea químicamente modificados con relación al factor XI humano y/o contienen una o más alteraciones en las secuencias de aminoácidos con relación al factor XI humano (por ejemplo, variante del factor XI) , y/o contienen secuencias truncadas de aminoácidos con relación al factor XI humano (por ejemplo, fragmentos de factor XI) . Tales polipéptidos relacionados al factor XI pueden mostrar diferentes propiedades con relación al factor. XI humano incluyendo estabilidad, enlace a fosfolípidos , actividad específica alterada, y similares. Se pretende que el término "polipéptidos relacionados al factor XI" abarquen tales polipéptidos en su forma no escindida (zimógeno) , así como aquellos que han sido proteolíticamente procesados para producir sus formas bioactivas respectivas, que pueden ser designados como "polipéptidos relacionados al factor Xla" o "polipéptidos relacionados al factor XI activado" . Como se utiliza en la presente, "polipéptidos relacionados al factor XI", abarca, sin limitación, los polipéptidos que muestran sustancialmente la misma o una actividad biológica mejorada con relación al factor XI humano de tipo silvestre, así como los polipéptidos, en los cuales la actividad biológica del factor XI ha sido sustancialmente modificada o reducida con relación a la actividad del factor XI humano de tipo silvestre. Estos polipéptidos incluyen, sin limitación, el factor XI o el factor Xla que ha sido químicamente modificado y variantes del factor XI dentro de las cuales han sido introducidas alteraciones específicas en la secuencia de aminoácidos que modifican o que perturban la bioactividad del polipéptido. Esta abarca además los polipéptidos con una secuencia de aminoácidos ligeramente modificada por ejemplo, los polipéptidos que tienen un extremo N-terminal modificado, incluyendo supresiones o adiciones de aminoácidos N-terminales, y/o polipéptidos que han sido químicamente modificados con relación al factor XI humano. Los polipéptidos relacionados al factor XI, incluyendo variantes del factor XI, ya sea que muestren sustancialmente la misma o una mejor bioactividad que el factor XI de tipo silvestre o, alternativamente que muestren bioactividad sustancialmente modificada o reducida con relación al factor XI de tipo silvestre, incluyen sin limitación, los polipéptidos que tienen una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia del factor XI de tipo silvestre por inserción, supresión o sustitución de uno o más aminoácidos. Los polipéptidos relacionados al factor XI incluyendo variantes, abarcan aquellos que muestran al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 100%, al menos aproximadamente 110%, al menos aproximadamente 120%, y al menos aproximadamente 130%, de la actividad especifica del factor XI de tipo silvestre que ha sido producido del mismo tipo celular, cuando se prueba en el ensayo de actividad del factor XI como se describe en la presente especificación. Los polipéptidos relacionados al factor XI incluyendo las variantes que tienen sustancialmente la misma o una actividad biológica mejorada con relación al factor XI de tipo silvestre, abarcan aquellos que muestran al menos aproximadamente 25%, preferentemente al menos aproximadamente 75%, más preferentemente al menos aproximadamente 100%, más preferentemente al menos aproximadamente 110%, más preferentemente al menos aproximadamente 120%, y lo más preferentemente al menos aproximadamente 130% de la actividad biológica específica del factor XI humano de tipo silvestre, que ha sido producido en el mismo tipo celular cuando se prueba en uno o más de los ensayos de actividad específica del factor XI como se describen. Para fines de la invención, la actividad biológica del factor XI puede ser cuantificada como se describe posteriormente en la presente descripción ("parte de ensayos") . Los polipéptidos relacionados al factor XI incluyendo las variantes, que tienen actividad biológica sustancialmente reducido con relación al factor XI de tipo silvestre, son aquellos que muestran menos de aproximadamente 25%, preferentemente menos de aproximadamente 10%, más preferentemente menos de aproximadamente 5% y lo más preferentemente menos de aproximadamente 1% de la actividad especifica del factor XI de tipo silvestre, que ha sido producido en el mismo tipo celular, cuando se prueba en uno o más de los ensayos de actividad específica del factor XI como se describió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de los polipéptidos del factor XI incluyen el factor XI humano derivado de plasma como se describe por ejemplo en Gailani & Broze (1993) , Blood Coagul. Fibrinolysis, 4:15-20, o Kerbiriou & Griffin (1979), J. Biol. Chem., 254:12020-12207, o, En algunas modalidades del factor XI son los polipéptidos relacionados al factor XI en donde la proporción entre la actividad del polipéptido del factor XI y la actividad del factor ?? humano nativo (factor XI de tipo silvestre) es al menos de aproximadamente 1.25 cuando se prueba en el "ensayo cromogénico de FXI" (ver más adelante) ; en otras modalidades, la proporción es al menos de aproximadamente 2:0; en modalidades adicionales, la proporción es de al menos aproximadamente 4.0. Los polipéptidos relacionados al factor XI incluyen también los fragmentos del factor XI o polipéptidos relacionados al factor XI que conservan su actividad característica relacionada a la hemostasis. La actividad relacionada a la hemostasis de un polipéptido del factor XI puede, por ejemplo, ser medida utilizando el ensayo de actividad del factor XI descrito en la presente especificación. En modalidades preferidas, el factor XI es el factor XI de plasma humano o el factor Xla de plasma humano, activado. En una modalidad, el FXI es el factor XI de plaquetas. En otra modalidad más, el FXI es recombinantemente elaborado. DEFINICIONES En el presente contexto han sido utilizadas las indicaciones de tres letras o de una sola letra de los aminoácidos en su significado convencional como se indica en la tabla 1. A no ser que se indique explícitamente, los aminoácidos mencionados en la presente son L-aminoácidos . Se debe entender que la primera letra, por ejemplo, en K337 representa el aminoácido naturalmente presente en la posición indicada del factor VII de tipo silvestre y que, por ejemplo, [ 337A]-FVIIa designa la variante de FVII en donde el aminoácido representado por el código de una letra K, naturalmente presente en la posición indicada, es reemplazado por el aminoácido representado por el código de una letra A.

Tabla 1 : Abreviaturas para los aminoácidos : Aminoácido Código de Tres Código de Una Letras Letra Glicina Gly G Prolina Pro P Alaniña Ala A Valina Val V Leucina Leu L Isoleucina lie I Metionina Met M Cisteína Cys C Fenilalanina Phe F Tirosina Tyr Y Triptofano Trp Histidina His H Lisina Lys K Arginina Arg R Glutamina Gln Q Asparagina Asn N Ácido glutámico Glu E Ácido aspártico Asp D El término "factor Vlla" o "FVITa" puede ser utilizado intercambiablemente. El término factor Vlla incluye el factor VII zimógeno (factor VII de cadena simple) . El término "factor XI" o "FXI" puede ser utilizado intercambiablemente. El término ""factor VIII" o "FVIII" puede ser utilizado intercambiablemente. El término "factor VIII" o "FVIII" incluido el factor VIII activado (FVIIIa) , las variantes y formas truncadas que conservan la actividad hemostática característica relacionada a FVIII; el término incluye FVIII elaborado recombinantemente y FVIII derivado de plasma. Se prefieren el FVIII humano y el FVIII humano recombinante . En este contexto, "sujetos con una generación deteriorada de trombina" significa los sujetos quienes no pueden generar una carga completa de trombina sobre la superficie de las plaquetas activadas, e incluye los sujetos que tienen una generación de trombina menor que la generación de trombina en sujetos que tienen un sistema hemostático normal, que funciona completamente, incluyendo una cantidad normal y función normal de los factores de la coagulación, las plaquetas y fibrinógeno (por ejemplo, como en plasma humano normal, combinado) e incluye sin limitación, los sujetos que carecen del factor- VIII, los sujetos con un número disminuido de plaquetas o plaquetas con una función defectuosa (por ejemplo, trombocitopenia o trombastenia de Glanzmann o sujetos con hemorragias excesivas) ; sujetos que tienen niveles disminuidos de protrombina, FX o FVII; sujetos que tienen un nivel disminuido de varios factores de la coagulación (por ejemplo, debido a la hemorragia excesiva como una consecuencia del trauma o cirugía extensa) ; y sujetos con concentraciones plasmáticas y disminuidas de fibrinógeno (por ejemplo, sujetos muítitransfundídos) . Por "nivel de generación de trombina" o "generación de trombina normal" se entiende el nivel de generación de trombina del paciente, en comparación al nivel en sujetos saludables. El nivel es designado como un porcentaje del nivel normal. Los términos pueden, donde sea apropiado, ser utilizados intercambiablemente. El término "mejoramiento del sistema hemostático" significa un mejoramiento de la habilidad para generar trombina. El término "mejoramiento de la hemostasis" se pretende que abarque las situaciones cuando la generación de la trombina medida para una muestra de prueba que contiene una preparación de un factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y una preparación de un factor - XI o el polipéptido relacionado al factor XI, es prolongada con relación a la generación de trombina individual de una muestra control que contiene únicamente el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII o el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, respectivamente, cuando se prueba en el mismo ensayo de generación de trombina. La generación de trombina puede ser evaluada como se describe en el ensayo de generación de trombina de la presente descripción (ver "parte de ensayos" ) . Los agentes o factores "solos" como se utilizan en la presente, se refieren a situaciones en las cuales el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, tomados conjuntamente, son los únicos agentes hemostáticos, o agentes hemostáticos activos, o factores de la coagulación contenidos en la composición o equipo farmacéutico, o son los únicos agentes hemostáticos o agentes hemostáticos activos, o factores de la coagulación administrados al paciente en el curso de un tratamiento particular, tal como, por ejemplo, en el curso de un episodio de hemorragia particular. Se entenderá que estas situaciones abarcan aquellas en las cuales otros agentes hemostáticos o factores de la coagulación, como sea aplicable, no están presentes en cantidad o actividad suficiente para influenciar significativamente uno o más parámetros de la coagulación. El tiempo de lisis del coagulo, la resistencia del coagulo, la formación del coagulo de fibrina y el tiempo de coagulación son parámetros clínicos utilizados para evaluar el estado del sistema hemostático del paciente. Las muestras de sangre son extraídas del paciente a intervalos adecuados y son evaluados uno o más de los parámetros por medio de por ejemplo, tromboelastografía como se describe por ejemplo por eh et al., Blood Coagulation & Fibrinolysis 2001;12:627-637; Vig et al., Hematology, Vol . 6 (3) pp. 205-213 (2991), Vig et al., Blood coagulation & fibrinolysis, Vol. 12(7) pp. 555-561 (2001) Oct; Glidden et al., Clinical and applied trombosis/hemostasis, Vol . 6 (4) p. 226-233 (2000) Oct; McKenzie et al . , Cardiology, Vol . 92 (4) pp 240-247 (1999) Abril; o Davis et al . , Journal of the American Society of Nephrology, Vol . 6(4) pp . 1250-1255 (1995). El término "prolongación del tiempo de lisis del coagulo" se pretende que abarque las situaciones cuando el tiempo de medido de lisis del coagulo para una muestra de prueba que contiene una preparación de un factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y una preparación de un factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, es prolongado con relación al tiempo de lisis del coagulo individual de una muestra control que contiene únicamente el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, respectivamente, cuando se prueba en el mismo ensayo de lisis del coagulo. El tiempo de lisis del coagulo puede ser evaluado como se describió anteriormente . El término "incremento de la resistencia del coagulo" se pretende que abarque las situaciones cuando la resistencia medida del coagulo, por ejemplo la resistencia mecánica, para una muestra de prueba que contiene una preparación de un factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y una preparación de un factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, se incrementa con relación al tiempo de lisis del coagulo individual de una muestra control que contiene únicamente el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, o el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, respectivamente, cuando se prueba en el mismo ensayo de resistencia del coagulo. La resistencia del coagulo puede ser evaluada como se describe por ejemplo en Carr et al, 1991. (Carr ME, Zekert SL Measurement of platelet-mediated forcé development during plasma clot formation. A J. MED SCI 1991; 302: 13-8), como se describió anteriormente por medio de tromboelastografía. El término "mejoramiento de la formación del coagulo de las fibrinas" se pretende que abarque las situaciones cuando la velocidad medida o el grado de formación del coagulo de fibrina para una muestra de prueba que contiene una preparación del factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y una preparación del factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, se incrementa con relación a la velocidad individual o al grado de formación del coagulo de fibrina de una muestra control que contiene únicamente el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, o el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, respectivamente, cuando se prueba en el mismo ensayo de coagulación. La formación del coagulo de fibrina puede ser evaluada como se describió anteriormente. El término "acortamiento del tiempo de coagulación" se pretende que abarque las situaciones cuando el tiempo medido para la formación del coagulo (tiempo de coagulación) para una muestra de prueba que contiene una preparación del factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y una preparación del factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, se incrementa con relación al tiempo de coagulación individual de una muestra control que contiene únicamente el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, o el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, respectivamente, cuando se prueba en el mismo ensayo de coagulación. El tiempo de coagulación puede ser evaluado por medio de ensayos estándares típicos de PT o aPTT, que son conocidos para la persona de experiencia general en la técnica. El término "cuenta o actividad disminuida de las plaquetas" se refiere al número de plaquetas (trombocitos) presentes en el plasma del sujeto y la actividad biológica relacionada a la coagulación de tales plaquetas. Las cuentas disminuidas pueden ser debidas, por ejemplo, a la destrucción incrementada de las plaquetas, producción disminuida de las plaquetas, y combinación de una fracción mayor que la normal de las plaquetas en el bazo. La trombocitopenia, por ejemplo, es definido como una cuenta plaquetaria menor de 150,000 plaquetas por microlitro, el limite superior de la cuenta normal de plaquetas es en general considerada como entre 350,000 y 450,000 plaquetas por microlitro. La cuenta de plaquetas puede ser medida por contadores automáticos de plaquetas; éste es un método bien conocido para la persona experta en la técnica. Los síndromes debidos a la cuenta disminuida de plaquetas incluyen, sin limitación, trombocitopenia, coagulopatía . "Actividad" incluye, sin limitación, agregación, adhesión, y actividad coagulante de las plaquetas. La actividad disminuida puede ser debida por ejemplo, a anormalidades de glucoproteínas, interacción anormal membrana-citoesqueleto, anormalidades de los granulos plaquetarios , anormalidades de la actividad coagulante de las plaquetas, anormalidades de la transducción de señales y secreción. La actividad de las plaquetas, incluyendo la agregación, adición y actividad coagulante, son medidas mediante métodos estándares conocidos por la persona experta en la técnica, ver por ejemplo, Platelets. A Practical Approach, Ed. S.P. atson & K.S. Authi : Clinical Aspects of Platelet Disorders ( .J. Clemetson) 15:299-318, 1996, Oxford University Press; Williams Hematology, Sexta Edición, Eds . Beutler, Lichtman, Coller, Kipps & Selligsohn, 2001, McGraw-Hill. Los síndromes debidos a la actividad plaquetaria disminuida, incluyen, sin limitación, trombastenia de Glanzmann, síndrome de Bernard-Soulier, tratamiento anticoagulante y tratamiento trombolítico . "Disminuidos" se refiere a la cuenta o actividad de una muestra del plasma de prueba en comparación a la cuenta o actividad en una muestra de plasma combinado normal cuando se mide en el mismo ensayo.

Como se utiliza en la presente, el término "desorden del sangrado o la coagulación" refleja cualquier defecto, congénito, adquirido o inducido, de origen celular o molecular que se manifieste en episodios hemorrágicos . Los ejemplos de desórdenes hemorrágicos incluyen, pero no están limitados, a deficiencias en factores de la coagulación (por ejemplo, deficiencias de los factores de la coagulación VIII, IX, XI, o VII), inhibidores de factores de la coagulación, función plaquetaria defectuosa (por ejemplo, trombastenia de Glanzmann, y síndrome de Bernard-Soulier) , trombocitopenia, enfermedad de von illebrand, coagulopatía tal como aquella provocada por una dilución de las proteínas de la coagulación, fibrinólisis incrementada y número disminuido de plaquetas debido a hemorragias y/o transfusiones (por • ejemplo, en sujetos multitransfundidos que han sido sometidos a cirugía o a trauma) . La hemorragia se refiere a la extravasación de sangre desde cualquier componente del sistema circulatorio. El término "episodios hemorrágicos o de sangrado" se entiende que incluye el sangrado o hemorragia no deseado, descontrolado y frecuentemente excesivo en relación con la cirugía, trauma u otras formas de daño a tejidos, así como hemorragias no deseadas en sujetos que tienen desórdenes hemorrágicos. Los episodios de hemorragia pueden ocurrir en sujetos que tienen un sistema de la coagulación básicamente normal pero que experimentan una coagulopatía (temporal) asi como en sujetos que tienen coagulación congénita o adquirida o desórdenes hemorrágicos . En sujetos que tienen una función plaquetaria defectuosa, las hemorragias pueden parecerse a las hemorragias provocadas por hemofilia debido a que el sistema hemostático, como en la hemofilia, carecen o tienen "compuestos" de la coagulación esenciales, anormales (por ejemplo, plaquetas o proteínas del factor de von Willebrand) . En sujetos quienes experimentan daño extenso a los tejidos, por ejemplo en asociación con cirugía o trauma vasto, el mecanismo hemostático normal puede ser soslayado por la demanda de hemostasis inmediata y éstos pueden desarrollar hemorragia excesiva a pesar de un mecanismo hemostático básicamente normal (pre-trauma o pre-cirugía) . Tales sujetos, quienes además frecuentemente están multitransfundidos , desarrollan una coagulopatía (temporal) como resultado de la hemorragia y/o las transfusiones (por ejemplo, una dilución de las proteínas de la coagulación, fibrinólisis incrementada y número disminuido de plaquetas debido a hemorragia y/o transfusiones) . Las transfusiones pueden también ocurrir en órdenes tales como el cerebro, la región del oído interno y en los ojos; éstas son áreas con posibilidades limitadas para la hemostasis quirúrgica, y de este modo, a problemas con el logro de la hemostasis satisfactoria. Problemas similares pueden surgir en el proceso de tomar biopsias de diversos órganos (hígado, pulmón, tejido tumoral, tracto gastrointestinal) así como en la cirugía laparoscópica y la prostatectomía retropúbica radical . Común para todas estas situaciones es la dificultad para proporcionar hemostasis mediante técnicas quirúrgicas (suturas, pinzas, etc.) que es también el caso cuando el sangrado es difuso ¦ (por ejemplo, gastritis hemorrágica y hemorragia uterina profusa) . Las hemorragias pueden también ocurrir en sujetos con terapia anticoagulante en quienes ha sido inducida una hemostasis defectuosa por la terapia administrada; estas hemorragias son frecuentemente agudas y profusas. La terapia con anticoagulante es frecuentemente dada para prevenir la enfermedad tromboembólica . Tal terapia puede incluir heparina, otras formas de proteoglicanos , warfarina u otras formas de antagonistas de la vitamina K, así como aspirina y otros inhibidores de la agregación plaquetaria, tales como por ejemplo, anticuerpos u otros inhibidores de la actividad de GP Ilb/IIa. El sangrado puede también ser debido a la denominada terapia trombolítica que comprende el tratamiento combinado con un agente antiplaquetario (por ejemplo, ácido acetilsalicílico) , un anticoagulante (por ejemplo, heparina) , y un agente fibrinolítico (por ejemplo, activador de plasminógeno tisular, tPA) . Se entiende también que los episodios de hemorragia, sin limitación, sangrado descontrolado y excesivo en conexión con cirugía o trauma en sujetos que tienen hemartrosis agudas (hemorragias en las articulaciones) , artropatía hemofílica crónica, hematomas (por ejemplo, musculares, retroperitoneales , sublinguales y retrofaríngeos) , hemorragias en otros tejidos, hematuria (hemorragia proveniente del tracto renal) , hemorragia cerebral, cirugía (por ejemplo, hepatectomia) , extracción dental y hemorragias gastrointestinales (por ejemplo, hemorragias del tracto gastrointestinal superior UGI) . Los episodios hemorrágicos pueden estar asociados con inhibidores contra el factor VIII; hemofilia A; hemofilia A con inhibidores; hemofilia B; deficiencia del factor VII; deficiencia del factor XI; trombocitopenia; deficiencia del factor de von illebrand (enfermedad de von Willebrand) ; daño severo a tejidos; trauma severo; cirugía; cirugía laparoscópica; gastritis hemorrágica; toma de biopsias; terapia con anticoagulantes; hemorragias gastrointestinales superiores (UGI) ; o transplante de células pluripotenciales. Los episodios hemorrágicos pueden ser hemorragia uterina profusa; que ocurre en órganos con una posibilidad limitada para la hemostasis mecánica; ocurriendo en el cerebro; ocurriendo en la región del oído interno; u ocurriendo en los ojos. Los términos "episodios hemorrágicos" y "hemorragias o sangrados" pueden, donde sea apropiado, ser utilizados intercambiablemen e . En este contexto, el término "tratamiento" se entiende que incluye la prevención de una hemorragia esperada, tal como, en cirugía, y la regulación de una hemorragia que está ya ocurriendo, tal como, por ejemplo, en trauma, con el propósito de inhibir o reducir al mínimo la hemorragia. La "hemorragia esperada" anteriormente referida puede ser una hemorragia que se espera que ocurra en un tejido u órgano particular, o puede ser una hemorragia inespecífica . La administración profiláctica de una preparación del factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y una preparación del factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, es de este modo incluida en el término "tratamiento" . El término "sujeto" como se utiliza en la presente se pretende que de a entender cualquier animal, en particular mamíferos, tales como humanos y puede, donde sea apropiado, ser utilizado intercambiablemente con el término "paciente".

El factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, como se definen en la presente especificación pueden ser administrados simultánea o secuencialmente . Los factores pueden ser suministrados en forma de dosis simple en donde la forma de dosis simple contiene ambos factores de la coagulación, o en la forma de un equipo de partes que comprende una preparación del factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, como una primera forma de dosis unitaria y una preparación del factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI , como una segunda forma de dosis unitaria. Siempre que se mencione una primera o segunda, o tercera, etc., dosis unitaria a todo lo largo de esta especificación, ésta no indica el orden preferido de administración, sino meramente se realiza para fines de conveniencia. Por dosificación "simultánea" de una preparación del factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y una preparación del factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, se entiende la administración de las proteínas de los factores de la coagulación en forma de dosis simple, o la administración de una primera proteína del factor de la coagulación, seguida por la administración de una segunda proteína del factor de la coagulación con una separación en el tiempo de no más de 15 minutos, preferentemente 10, más preferentemente 5, más preferentemente 2 minutos. Cualquier factor puede ser administrado primeramente. Por dosis o dosificación "secuencial" se entiende la administración de una primera proteína del factor de la coagulación, seguida por la administración de una segunda proteína del factor de la coagulación con una separación en el tiempo de hasta 2 horas, preferentemente de 1 a 2 horas, más preferentemente hasta 1 hora, más preferentemente de 30 minutos a 1 hora, más preferentemente 30 minutos, más preferentemente de 15 a 30 minutos. Cualquiera de las dos formas de dosis unitaria, o las proteínas del factor de la coagulación, pueden ser administradas primeramente. Preferentemente, ambos productos son inyectados a través del mismo acceso intravenoso. Por "nivel del factor XI" se entiende el nivel de la actividad del factor XI de la coagulación, del paciente, en comparación al nivel en individuos saludables . El nivel es designado como un porcentaje del nivel normal. Los términos pueden, donde sea apropiado, ser utilizados intercambiablemente . Por "nivel reducido del factor XI" se entiende una disminución en presencia o actividad del factor XI en la corriente sanguínea, en comparación al nivel medio del factor XI en una población de sujetos que no tienen deficiencia en el factor XI de la coagulación o inhibidores para el factor XI de la coagulación. El nivel del factor XI circulante puede ser medido ya sea por un coagulante o un ensayo inmunológico . La actividad pro-coagulante del factor XI es determinada por la habilidad del plasma del paciente para corregir el tiempo de coagulación del plasma deficiente en el factor XI (por ejemplo un ensayo de APTT, ver más adelante; ver también "parte de ensayos" de la presente descripción) . Una unidad del factor XI ha sido definida como la cantidad del factor XI presente en un mililitro de plasma humano normal (combinado) (correspondiente a un nivel de factor XI del 100%) . Una unidad de factor VII es definida como la cantidad del factor VII presente en 1 mi de plasma normal, correspondiente a aproximadamente 0.5 µg de proteína. Después de la activación 50 unidades corresponden a aproximadamente 1 µ de proteína. Por "deficiencia" se entiende una disminución de la presencia o actividad de, por ejemplo, el factor XI en plasma, en comparación a aquel de los individuos saludables normales. El término puede, donde sea apropiado, ser utilizado intercambiablemente con "nivel reducido del factor XI" . Por "APTT" o "aPTT" se entiende el tiempo de tromboplastina parcial activado (descrito por, por ejemplo, Proctor RR, Rapaport SI : The partial thromboplastin time with kaolín; a simple screening test for first plasma clotting factor deficiencies . Am J. clin Pathol 35:212, 1961) . Por "síndrome que responde al factor XI" se entiende un síndrome donde el factor XI exógeno, administra al sujeto en necesidad del mismo, puede prevenir, curar o mejorar cualesquiera síntomas, condiciones o enfermedades, esperadas o presentes, provocadas por el síndrome. Se incluye, sin limitación, los síntomas provocados por un nivel reducido del factor XI, por ejemplo, desórdenes hemorrágicos provocados por inhibidores para el factor XI . Un síndrome que responde al factor XI puede ser también tratado con una composición de acuerdo a la presente invención. Por "síndrome que responde al factor VII" se entiende un síndrome donde el factor VII exógeno, preferentemente el factor VIIa administrado al sujeto en necesidad del mismo puede prevenir, curar o mejorar cualesquiera síntomas, condiciones o enfermedades, esperadas o presentes, provocadas por el síndrome. Se incluyen, sin limitación, los síndromes provocados con un nivel reducido de los factores de la coagulación VIII, IX, XI o VII, inhibidores de factores de la coagulación, función plaquetaria defectuosa (por ejemplo, trombastenia de Glanzmann y síndrome de Bernard-Soulier) , trombocitopenia, enfermedad de von Willebrand, y coagulopatía tal como aquella provocada por una dilución de las proteínas de la coagulación, fibrinólisis incrementada y número disminuido de plaquetas debido a hemorragias y/o transfusiones (por ejemplo, en sujetos muíti transfundidos que han sido sometidos a cirugía o trauma) . "Vida media" se refiere al tiempo requerido para que la concentración plasmática del factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, o del factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, disminuya de un valor particular hasta la mitad de ese valor.

Por "hemostasis primaria" se entiende la generación inicial de trombina por FXa y TF: factor Vlla, la activación subsiguiente de las plaquetas y la formación del tapón suelto inicial de plaquetas adheridas, activadas, el cual no ha sido todavía estabilizado por la fibrina y, finalmente, mediante fibrina reticulada. Si no se estabiliza por la fibrina formada por el segundo paso del proceso hemostático (hemostasis mantenida) , el tapón es fácilmente disuelto por el sistema fibrinolítico . Por "hemostasis secundaria" o "hemostasis mantenida" se entiende la explosión o generación secundaria, completa y mayor de la trombina que tiene lugar sobre la superficie de las plaquetas activadas, y catalizada por el factor Villa y el factor Villa, la formación subsiguiente de la fibrina y la estabilización del tapón plaquetario inicial. La estabilización del tapón por la fibrina conduce a la hemostasis completa. Por "hemostasis completa" se entiende la formación de un tapón o coagulo de fibrina estable y sólido en el sitio del daño, el cual detiene de manera efectiva la hemorragia y que no es fácilmente disuelto por el sistema fibrinolítico . En este contexto, el término hemostasis será utilizado para representar la hemostasis completa como se describió anteriormente. La cantidad total de proteína en una preparación puede ser medida mediante los métodos en general conocidos por ejemplo, mediante la medición de la densidad óptica. Las cuentas del factor de la coagulación XI o la proteína del factor VII ("antígeno") pueden ser medidas mediante métodos en general conocidos tales como los inmunoensayos de Elisa estándares. En términos generales, tal ensayo es conducido mediante la puesta en contacto, por ejemplo, de una solución de la preparación que contiene la proteína del factor XI con un anticuerpo anti-FXI inmovilizado sobre la placa de Elisa, poniendo en contacto subsecuentemente el complejo anticuerpo inmovilizado-factor XI con un segundo anticuerpo anti-FXI que posee un marcador, las cantidades del cual, en un tercer paso, son medidas. Las cantidades de cada factor de la coagulación pueden ser medidas de una manera similar utilizando anticuerpos apropiados. La cantidad total de la proteína del factor de la coagulación presente en una preparación, es determinada mediante la adición de las cantidades de las proteínas individuales del factor de la coagulación. En una modalidad, la preparación comprende el factor de la coagulación aislado. En otra modalidad más, la preparación está libre del factor de la coagulación II y el factor de la coagulación lía (protrombina y trombina) y/o el factor X o Xa. Como se utiliza en la presente, el término "aislado" se refiere a los factores de la coagulación, por ejemplo, el factor XI o polipéptidos relacionados al factor XI que han sido separados de la célula en la cual éstos fueron sintetizados, o el medio en el cual éstos se encontraban por naturaleza (por ejemplo, plasma o sangre) . La separación de los polipéptidos de su célula de origen puede ser lograda mediante cualquier método conocido en la técnica, incluyendo, sin limitación, el retiro del medio de cultivo celular que contiene el producto deseado a partir de un cultivo de células adherentes; la centrif gación o filtración para remover las células no adherentes; y similares. La separación de los polipéptidos del medio en el cual éstos aparecen de manera natural puede ser lograda mediante cualquier método conocido en la técnica, incluyendo sin limitación, la cromatografía de afinidad, tal como, por ejemplo, sobre una columna de anticuerpo anti-factor VII o anti-factor XI, respectivamente; cromatografía de interacción hidrofóbica; cromatografía de intercambio iónico; cromatografía de exclusión de tamaño; procedimientos electroforéticos (por ejemplo, enfoque isoeléctrico preparativo (IEF) ) , solubilidad diferencial (por ejemplo, precipitación con sulfato de amonio), o extracción y similares. El término "inhibidor de TFPI" significa los compuestos que inhiben la actividad anti-coagulante de TFPI (inhibidor de la vía del factor tisular) . El término incluye los compuestos tales como aquellos descritos en la Patente Europea No. 558 529, en la Solicitud de Patente Internacional No. O 96/28153 y en la Patente de los Estados Unidos No. 5,622,988. "TFPI" y "EPI" (inhibidor de la vía extrínseca) pueden ser utilizados intercambiablemente. Dentro de la presente invención una "cantidad efectiva" de un polipéptido del factor VII y un polipéptido del factor XI es definida como la cantidad de un polipéptido del factor VII, por ejemplo, FVIIa, y un polipéptido del factor XI que conjuntamente es suficiente para prevenir o reducir la hemorragia o la pérdida de sangre, para curar, aliviar o detener parcialmente la enfermedad y sus complicaciones . El término "actividad de factor VIIa" incluye la habilidad para generar trombina sobre la superficie de las plaquetas activadas en ausencia del factor tisular. La composición de acuerdo a la invención puede comprender además un factor de TFPI . La composición de acuerdo a la invención puede comprender además un factor VIII. Tal composición debe ser administrada preferentemente a sujetos quienes no tienen inhibidores para el factor VIII. ABREVIATURAS TF factor tisular FVII factor VII en su forma simple, forma no activada FVIIa factor VII en su forma activada rFVIla factor VII recombinante en su forma activada FXI factor XI en su forma zimogénica, no activada FXIa factor XI en su forma activada rFXI FXI recombinante rFXIa FXIa recombinante FVIII factor VIII en su forma zimogénica, no activada rFVII FVIII recombinante FVIIIa factor VIII en su forma activada rFVIIla FVIIIa recombinante TFPI inhibidor de la vía del factor tisular PREPARACIÓN DE COMPUESTOS El factor VIla humano, purificado, adecuado para el uso en la presente invención, es preferentemente elaborado mediante tecnología de ADN recombinante, por ejemplo, como se describe por Hagen et al., Proc. Nati. Acad. Sci . EUA 83: 2412-2416, 1986, o como se describe en la Patente Europea No. 200,421 (ZymoGenetics, Inc.). El factor VII puede ser también producido mediante los métodos descritos por Broze y Majerus, J. Biol . Chem. 255(4) : 1242-1247, 1980 y Hedner y Kisiel, J. Clin. Invest . 71: 1836-1841, 1983. Estos métodos producen el factor VII sin cantidades detectables de otros factores de la coagulación sanguínea. Una preparación del factor VII adicionalmente purificada, puede ser obtenida mediante la inclusión de una filtración en gel adicional, como el paso de purificación final. El factor VII es luego convertido al factor Vlla activado por medios conocidos, por ejemplo, por varias proteínas plasmáticas diferentes, tales como el factor Xlla, IX o Xa. Alternativamente, como se describe por Bjoern et al. (Research Disclosure, 269 Septiembre 1986, pp. 564-565), el factor VII puede ser activado al hacerlo pasar a través de una columna de cromatografía de intercambio iónico, tal como Mono Q® (Pharmacia fine Chemicals) o similar. Los polipéptidos relacionados al factor VII pueden ser producidos mediante modificación del factor VII de tipo silvestre, o mediante tecnología recombinante . Los polipéptidos relacionados al factor VII con secuencia alterada de aminoácidos cuando se comparan al factor VII de tipo silvestre, puede ser producido mediante la modificación de las secuencias de ácido nucleico que codifica para el factor VII de tipo silvestre, ya sea mediante la alteración de los codones de aminoácidos o mediante eliminación de algunos de los codones de aminoácidos en el ácido nucleico que codifica para el factor VII natural por medios conocidos, por ejemplo mediante mutagénesis específica del sitio. Será aparente para aquellos expertos en la técnica que pueden ser realizadas sustituciones fuera de las regiones críticas para la función de la molécula del factor Vlla o del factor XI y dar como resultado todavía un polipéptido activo. Los residuos de aminoácidos esenciales para la actividad del factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, o el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, y por lo tanto preferentemente no sujetos a sustitución, pueden ser identificados de acuerdo a los procedimientos conocidos en la técnica, tales como la mutagénesis dirigida al sitio o la mutagénesis de exploración de alanina (ver por ejemplo, Cunningham y Wells, 1989, Science 244: 1081-1085). En la última técnica, las mutaciones son introducidas en cada residuo positivamente cargado en la molécula, y las moléculas mutantes resultantes son probadas para la actividad coagulante, respectivamente de reticulación, para identificar los residuos de aminoácidos que son críticos para la actividad de la molécula. Los sitios de interacción sustrato-enzima pueden ser también determinados mediante análisis de la estructura organizacional como se determina por técnicas tales como el análisis de resonancia magnética nuclear, la cristalografía o marcación de fotoafinidad (ver por ejemplo, de Vos et al., 1992,. Science 255: 306-312; Smith et al., 1992, Journal of Molecular Biology 224: 899-904; Wlodaver et al., 1992, FEBS Letters 309: 59-64). La introducción de una mutación dentro de la secuencia de ácido nucleico para intercambiar un nucleótido por otro nucleótido puede ser preparado mediante mutagénesis dirigida al sitio utilizando cualquiera de los métodos conocidos en la técnica. Particularmente útil es el procedimiento que utiliza un vector de ADN de doble hebra, super enrollado, con un inserto de interés y dos cebadores sintéticos que contienen la mutación deseada. Los cebadores oligonucleotídicos , cada uno complementario a las hebras opuestas del vector, se extiende durante el ciclo de temperatura por medio de la ADN-polimerasa Pfu. Después de la incorporación de los cebadores, es generado un plásmido mutado que contiene mellas escalonadas. Después del ciclo de temperatura, el producto es tratado con Dpnl, el cual es específico para el ADN metilado y hemimetilado para digerir la plantilla de ADN progenitor, y para seleccionar el ADN sintetizado que contiene la mutación. Otros procedimientos conocidos en la técnica para crear, identificar y aislar variantes pueden ser también utilizados, tales como, por ejemplo, las técnicas de entremezclado de genes o de representación visual de fago. La separación de los polipéptidos de sus células de origen puede ser lograda mediante cualquier método conocido en la técnica, incluyendo, sin limitación, el retiro de medios de cultivo celular que contiene el producto deseado a partir de un cultivo de células adherentes; la centrifugación o filtración para remover las células no adherentes; y similares . Opcionalmente, el factor VII o los polipéptidos relacionados al factor VII pueden ser . adicionalmente purificados. La purificación puede ser lograda utilizando cualquier método conocido en la técnica, incluyendo, sin limitación, cromatografía de afinidad, tal como, por ejemplo, sobre una columna del anticuerpo anti-factor VII (ver por ejemplo, Wakabayashi et al., J. Biol . Chem. 261: 11097, 1986; y Thim et al., Biochem. 27:7785, 1988); cromatografía de interacción hidrofóbica; cromatografía de intercambio iónico; cromatografía de exclusión de tamaño; procedimientos electroforéticos (por ejemplo, enfoque isoeléctrico preparativo (IEF) , solubilidad diferencial (por ejemplo, precipitación con sulfato de amonio) , o extracción y similares. Ver en general, Scopes, Protein Purification, Springer-Verlag, Nueva York, 1982; y Protein Purification, J. C. Janson y Lars Ryden, editores, VCH Publishers, Nueva York, 1989. Después de la purificación, la preparación contiene preferentemente menos de aproximadamente 10% en peso, más preferentemente menos de aproximadamente 5% y lo más preferentemente menos de aproximadamente 1% del no factor VII o polipéptidos relacionados al factor VII derivados de la célula hospedera. El factor VII o los polipéptidos relacionados al factor VII pueden ser activados mediante escisión proteolítica, utilizando el factor Xlla, u otras proteasas que tienen especificidad similar a la tripsina, tales como por ejemplo, el factor IXa, calicreína, factor Xa, y trombina. Ver por ejemplo, Osterud et al., Biochem. 11:2853 (1972); Thomas, Patente de los Estados Unidos No. 4,456,591; y Hedner et al., J. Clin. Invest. 71:1836 (1983). Alternativamente, el factor VII o los polipéptidos relacionados al factor VII pueden ser activados mediante el paso de éstos a través de una columna de cromatografía de intercambio iónico, tal como Mono Q® (Pharmacia) o similar. El factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, activado, resultante, puede ser luego formulado y administrado como se describe más adelante. El factor XI para el uso dentro de la presente invención puede ser preparado a partir del plasma de acuerdo a métodos conocidos, tales como aquellos descritos por Koide et al. (Biochemistry 16:2279-2286, 1977) y Bouma et al. (J. Biol. Chem. 252: 6432-6437, 1977), incorporados por referencia en la presente. Se prefiere, no obstante, utilizar el factor XI recombinante para evitar el uso de productos derivados de sangre de tejidos que llevan un riesgo de transmisión de enfermedades. Los métodos para preparar el factor XI recombinante son conocidos en la técnica. Ver por ejemplo, Kemball-Cook et al. (Gene 139(2): 275-279, 1994). Fulikawa et al. (Biochemistry 25: 2417-2424, 1986), Meijers, et al. (Blood 79(6); 1435-1440, 1992), que se incorporan en la presente por referencia, en su totalidad. Los polipéptidos relacionados al factor XI pueden ser producidos mediante la modificación del factor XI de tipo silvestre o mediante tecnología recombinante . Los polipéptidos relacionados al factor XI con secuencia alterada de aminoácidos cuando se comparan al factor XI de tipo silvestre, pueden ser producidos mediante la modificación de la secuencia de ácido nucleico que codifica para el factor XI de tipo silvestre, ya sea mediante la alteración de los codones de aminoácidos o mediante la eliminación de algunos de los codones de · aminoácidos en el ácido nucleico que codifica para el factor XI natural por medios conocidos, por ejemplo, mediante mutagénesis específica del sitio como se describe con más detalle anteriormente . La separación de los polipéptidos de su célula de origen puede ser lograda mediante cualquier método conocido en la técnica, incluyendo, sin limitación, el retiro del medio de cultivo celular que contiene el producto deseado a partir de un cultivo de células adherentes; la centrifugación o filtración para remover las células no adherentes; y similares. Opcionalmente , el factor XI o los polipéptidos relacionados al factor XI pueden ser adicionalmente purificados. La purificación puede ser lograda utilizando cualquier método conocido en la técnica, incluyendo, sin limitación, la cromatografía de afinidad, tal como, por ejemplo, la columna del anticuerpo anti- factor XI; cromatografía de interacción hidrofóbica; cromatografía de intercambio iónico; cromatografía de exclusión de tamaño; procedimientos electroforéticos (por ejemplo, enfoque isoeléctrico preparativo (IEF) , solubilidad diferencial (por ejemplo, precipitación con sulfato de amonio) , o extracción y similares, como se describe con más detalle anteriormente. Después de la purificación, la preparación contiene preferentemente menos de aproximadamente 10% en peso, más preferentemente menos de aproximadamente 5% y lo más preferentemente menos de aproximadamente 1%, del no factor XI o polipéptidos relacionados al factor XI derivados de la célula hospedera. El factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, activado, resultante, puede ser luego formulado y administrado como se describe más adelante. Como será apreciado por aquellos expertos en la técnica, se prefiere utilizar el factor XI y las proteínas del factor Vlla singénicas con el sujeto, con el fin de reducir el riesgo de inducir una respuesta inmune. La preparación y caracterización del factor XI no humano ha sido descrita por ejemplo, Gailani (Blood 90(3): 1055-1064, 1997). La presente invención también abarca el uso de tales proteínas del factor XI y del factor VIla dentro de procedimientos veterinarios . COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y MÉTODOS DE USO Las preparaciones de la presente invención pueden ser utilizadas para tratar cualquier síndrome que responde al factor VII, tal como, por ejemplo, desórdenes de sangrado, incluyendo, sin limitación, síndromes provocados por un nivel reducido de factores de la coagulación VIII, IX, XI ó VII, inhibidores de factores de la coagulación, función plaquetaria defectuosa (por ejemplo, trombastenia de Glanzmann y síndrome de Bernar-Soulier) , trombocitopenia, enfermedad de von Willebrand, y coagulopatía tal como aquella provocada por una dilución de las proteínas de la coagulación, fibrinólisis incrementada y número disminuido de plaquetas debidas a hemorragias y/o transfusiones (por ejemplo, en sujetos muítitransfundídos que han sido sometidos a cirugía o a trauma) . Las composiciones farmacéuticas que comprenden una preparación de un factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII y la preparación del factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI de acuerdo a la presente invención, son principalmente destinados para la administración parenteral para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico. Preferentemente, las composiciones farmacéuticas son administradas parenteralmente, por ejemplo, intravenosamente, subcutáneamente o intramuscularmente; siendo intravenosamente lo más preferido. Estas pueden ser también administradas mediante infusión continua o pulsátil. Las composiciones o formulaciones farmacéuticas de acuerdo a la invención comprenden un factor VII o un polipéptido relacionado al factor VII, y el factor XI o un polipéptido relacionado al factor XI, formulados ya sea en una forma de dosis unitaria simple o en la forma de equipo de partes, preferentemente disueltos en un portador farmacéuticamente aceptable, preferentemente un portador o diluyente acuoso. En resumen, las composiciones farmacéuticas adecuadas para el uso de acuerdo a la presente invención se realizan mediante la mezcla de un factor Vlla, o un factor XI, o un factor Vlla en combinación con un factor XI, preferentemente en forma purificada, con adyuvantes adecuados y un portador diluyente adecuado. Se puede utilizar una variedad de portadores acuosos tales como agua, agua amortiguada, solución salina al 0.4%, glicina al 0.3% y similares. Las preparaciones de la invención pueden ser también formuladas utilizando portadores no acuosos, tales como por ejemplo, en la forma de un gel o como preparaciones liposomales para la distribución o dirección a los sitios de daño. Las preparaciones liposomales son en general descritas por ejemplo, en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,837,028, 4,501,728 y 4,975,292. Las composiciones pueden ser esterilizadas mediante técnicas convencionales de esterilización, bien conocidas. Las soluciones acuosas resultantes pueden ser envasadas para el uso o filtradas bajo condiciones asépticas y liofilizadas , siendo combinada la preparación liofilizada con una solución acuosa estéril antes de la administración. Las composiciones pueden contener sustancias auxiliares f rmacéuticamente aceptables o adyuvantes, incluyendo, sin limitación, agentes amortiguadores y ajustadores del pH y/o agentes ajustadores de la tonicidad, tales como, por ejemplo, acetato de sodio, lactato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, etc.

Las formulaciones pueden además incluir uno o más diluyentes, emulsificantes, conservadores, amortiguadores, excipientes, etc., y pueden ser proporcionados en formas tales como líquidos, polvos, emulsiones, liberación controlada, etc. Un experto en esta técnica puede formular las composiciones de la invención de una manera apropiada, y de acuerdo a las prácticas aceptadas, tales como aquellas descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, ed. , Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990. De este modo, una composición farmacéutica típica para la infusión intravenosa podría estar constituida para contener 250 mi de solución estéril de Ringer y 10 mg de la preparación. Las composiciones que contienen las preparaciones de la presente invención pueden ser administradas para tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones fueron administradas a un sujeto que sufre ya de una enfermedad, como se describió anteriormente, en una cantidad suficiente para curar, aliviar o detener parcialmente las manifestaciones clínicas . de la enfermedad y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para lograr esto, es definida como "cantidad terapéuticamente efectiva" . Las cantidades efectivas, para cada propósito dependerán de la severidad de la enfermedad o el daño, así como el peso y el estado general del sujeto. Se entenderá que la determinación de una dosis apropiada puede ser lograda utilizando experimentación rutinaria, mediante la construcción de una matriz de valores y probando diferentes puntos en la matriz. ¦ La administración local de las preparaciones de la presente invención, tal como, por ejemplo, la aplicación tópica, puede ser llevada a cabo, por ejemplo, por medio de un rocío, perfusión, catéteres de doble globo, stent, incorporados dentro de injertos vasculares o stents, hidrogeles utilizados para recubrir catéteres de plomo, u otros métodos bien establecidos. En cualquier caso, las composiciones farmacéuticas, deben proporcionar una cantidad de la preparación suficiente para tratar de manera efectiva la condición. La concentración del factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, o el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII en combinación con el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI en estas formulaciones puede variar ampliamente, por ejemplo, de menos de aproximadamente 0.5% en peso, usualmente en o al menos aproximadamente 1% en peso hasta tanto como 15 ó 20% en peso, y se seleccionará principalmente por los volúmenes de fluido, las viscosidades, etc., de acuerdo con el modo particular de administración seleccionado. La administración mediante inyección o infusión, en particular inyección, es preferida. De este modo, el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI , son preparados en una forma adecuada para la administración intravenosa, tal como una preparación que es ya sea un polvo liofilizado disuelto o una formulación líquida que contiene el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, en una forma de dosis, o un polvo liofilizado disuelto o una formulación líquida que contiene el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, en una forma de dosis, y polvo liofilizado que contiene el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, en una forma de dosis, o un polvo liofilizado disuelto o una formulación líquida que contiene el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII en una forma de dosis, y polvo liofilizado disuelto, o una formulación líquido que contiene el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI en otra forma de dosis. Se debe entender que la cantidad del factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y la cantidad del factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, conjuntamente comprenden una cantidad efectiva agregada para tratar el episodio hemorrágico. Se debe tener en cuenta que los materiales de la presente invención pueden ser en general empleados en estados de enfermedad o daño serio, es decir, situaciones que amenazan la vida o que amenazan potencialmente la vida. En tales casos, con miras a la minimización de las sustancias extrañas y a la falta general de inmunogenicidad del factor VIla y el factor XI es posible, y puede ser deseable, por parte del médico que trata, el administrar un exceso sustancial de estas composiciones . En aplicaciones profilácticas, las composiciones contienen una preparación de un factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, o el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, se administran a un sujeto susceptible de o de otro modo en riesgo de un estado de enfermedad o daño para mejorar la capacidad coagulante propia del sujeto. Tal cantidad es definida como una "dosis profilácticamente efectiva" . Se debe entender que la cantidad del factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y la cantidad del factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, conjuntamente comprenden una cantidad efectiva agregada para prevenir un episodio hemorrágico.

Administraciones simples o múltiples de las composiciones pueden ser llevadas a cabo con niveles de dosis y patrones de dosis que son seleccionados por el médico que atiende. Las composiciones pueden ser administradas una o más veces por día o por semana. Una cantidad efectiva de tal composición farmacéutica es la cantidad que proporciona un efecto clínicamente significativo contra episodios hemorrágicos . Tales cantidades dependerán, en parte, de la condición particular que se trate, la edad, el peso y la salud general del sujeto, y otros factores evidentes para aquellos expertos en la técnica. La composición de la invención es en general administrada en una dosis simple antes de la hemorragia esperada o al inicio de la hemorragia. Esta puede no obstante ser también administrada repetidamente (en dosis múltiples) preferentemente con intervalos de 2-4-6-12 horas, dependiendo de la dosis administrada y de la condición del sujeto. Para el tratamiento en conexión con intervenciones deliberadas, el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI típicamente serán administrados dentro de aproximadamente 24 horas antes de la realización de la intervención, y por tanto por 7 días o más de esto. La administración como un coagulante puede ser mediante una variedad de rutas como se describe en la presente.

La composición puede estar en la forma de una preparación simple (forma de dosis simple) que comprende una preparación de un factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y una preparación de un factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, en concentraciones adecuadas. La composición puede también estar en la forma de un equipo de partes que consisten de una primera forma de dosis unitaria que comprende una preparación de una preparación del factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y una segunda forma de dosis unitaria que comprende una preparación de una preparación del factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI. En este caso, el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, deben ser administrados uno después del otro, preferentemente dentro de aproximadamente 15 minutos uno después del otro, por ejemplo dentro de 10 minutos uno después del otro, o preferentemente, dentro de 5 minutos o, más preferentemente dentro de 2 minutos uno después del otro. Cualquiera de las dos formas de dosis unitaria puede ser administrada primeramente . El equipo incluye al menos dos composiciones farmacéuticas separas. El equipo incluye medios de recipiente para contener las composiciones separadas tales como una botella dividida o un envase de lámina metálica dividida. Típicamente, el equipo incluye las instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma en equipo es particularmente ventajosa cuando los componentes separados son preferentemente administrados en diferentes formas de dosis, son administrados a diferentes intervalos de dosis, o cuando la titulación de los componentes individuales de la combinación es deseada por el médico que prescribe. La cantidad · del factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y la cantidad del factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, administrados de acuerdo a la presente invención, pueden variar de una proporción de entre aproximadamente 1:100 hasta aproximadamente 100:1 (peso/peso). La proporción del factor VII al factor XI puede de este modo ser, por ej emplo, aproximadamente 1 :100 ó 1 : 90 ó 1:80, ó 1:70 ó 1 :60, 1:50 ó 1:40 ó 1:30 ó 1 :20 ó 1:10 Ó 1:5 Ó 1:2 ó 1:1 ó 2:1 ó 5:1 ó :1 ó 20:1 ó 30 :1, ó 40 :1 Ó 50:1 Ó 60:1 ó 70:1 u 80 :1 ó 90:1 ó 100:1; o entre aproximadamente 1:90 a aproximadamente 1:1 o entre aproximadamente 1:80 a aproximadamente 1: 2, o entre aproximadamente 1 : 70 a aproximadamente 1:5, o entre aproximadamente 1 :60 a aproximadamente 1:10, o entre aproximadamente 1:50 a aproximadamente 1:25, o entre aproximadamente 1 :40 a aproximadamente 1:30, o entre aproximadamente 90:1 a aproximadamente 1:1, o entre aproximadamente 80:1 a aproximadamente 2:1, o entre aproximadamente 70:1 a aproximadamente 5:1, o entre aproximadamente 60:1 a aproximadamente 10:1, o entre 50:1 a aproximadamente 25:1, o entre aproximadamente 40:1 a aproximadamente 30:1. La dosis del factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII está en el intervalo de lo que corresponde a aproximadamente 0.05 mg hasta aproximadamente 500 mg/dia del factor VII de tipo silvestre, por ejemplo, de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 200 mg/día o, por ejemplo, de aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 175 mg/día para un sujeto de 70 kg como dosis de carga y de mantenimiento, dependiendo del peso del sujeto, la condición y la severidad de la condición. La dosis del factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI está en el intervalo de lo que corresponde a aproximadamente 0.05 mg hasta aproximadamente 500 mg/día del factor XI de tipo silvestre, por ejemplo, de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 200 mg/día o, por ejemplo, de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 175 mg/día para un sujeto de 70 kg como dosis de carga y de mantenimiento, dependiendo del peso del sujeto, la condición y la severidad de la condición. La combinación del factor Vlla y un factor XI muestra un efecto sinérgico en un ensayo de firmeza del coagulo y de tiempo de fibrinólisis, in vitro. Además, la combinación de un factor VIla y un factor XI muestra un efecto sinérgico en la formación de coágulos de fibrina estables, incrementado el tiempo de lisis media del coágulo, incrementando la resistencia del coágulo e incrementado la resistencia a la fibrinólisis . La composición puede estar en la forma de una preparación simple que comprende un factor Vlla y un factor XI en concentraciones adecuadas. La composición puede también estar en la forma de un equipo que consiste de una primera forma de dosis unitaria que comprende un factor Vlla y una segunda forma de dosis unitaria que comprende un factor XI y, opcionalmente, una o más formas de dosis unitaria adicionales que comprenden un factor VIII y/o un inhibidor de TFPI . En este caso, el factor Vlla y el factor XI deben ser administrados secuencialmente, preferentemente dentro de aproximadamente 1 a 2 horas uno después del otro, por ejemplo dentro de 30 minutos, uno después del otro o, preferen emente dentro de 10 minutos o, más preferentemente, dentro de 5 minutos uno después del otro. Cualquiera de las dos formas de dosis unitaria puede ser administrada primeramente . Ya que la presente invención se refiere a la prevención o tratamiento de episodios hemorrágicos o para el tratamiento coagulante por tratamiento con una combinación de ingredientes activos que pueden ser administrados separadamente, la invención también se refiere a la combinación de composiciones farmacéuticas separadas en la forma de equipo. El equipo incluye al menos dos composiciones farmacéuticas separadas. El equipo incluye medios de recipiente para contener las composiciones separadas tales como una botella dividida o un envase de hoja metálica dividida. Típicamente, el equipo incluye las instrucciones para la administración de los compuestos separados. La forma de equipo es particularmente ventajosa cuando los componentes separados son preferentemente administrados en diferentes formas de dosis, son administrados a diferentes intervalos de dosis, o cuando es deseada la titulación de los componentes individuales de la combinación por el médico que prescribe. ENSAYOS : PRUEBA PARA LA ACTIVIDAD DEL FACTOR VIla Un ensayo adecuado para probar la actividad del factor Vlla o mediante el cual se seleccionen las variantes adecuadas del factor VIla se puede analizar como una prueba in vi tro preliminar simple: Ensayo de hidrólisis in vitro El factor Vlla nativo (tipo silvestre) y la variante del factor Vlla (de aquí en adelante denominados ambos como "factor Vlla" puede · ser evaluada para actividades específicas. Estos pueden también ser evaluados en paralelo para evaluar directamente sus actividades específicas. El ensayo es llevado a cabo en una placa en microtitulación (MaxiSorp, Nunc, Dinamarca) . El sustrato cromogénico D-Ile-Pro-Arg-p-nitroanilida (S-2288, Chromogenix, Suecia) , concentración final 1 mM, se agrega al factor Vlla (concentración final 100 mM) en Hepes 50 mM, pH 7,4, que contiene cloruro de sodio 0.1 M, cloruro de calcio 4 mM, y 1 mg/ml de alúmina sérica bovina. La absorbancia 405 nm es medida continuamente en un lector de placas SpectraMax™ 340 (Molecular Devices, EUA) . La absorbancia desarrollada dentro de una incubación de 20 minutos, después de la sustracción de la absorbancia en un pozo blanco que no contiene enzima, se utiliza para calcular la proporción entre las actividades del factor Vlla variante y de tipo silvestre: Proporción = (A405 nm variante del factor Vlla) / (A0s nm factor Vlla tipo silvestre) . Con base en esto, las variantes del factor Vlla con una actividad comparable a o mayor que el factor Vlla nativo pueden ser identificadas, tales como, por ejemplo, las variantes donde la proporción entre la actividad de la variante y la actividad del factor VII nativo (FVII de tipo silvestre) es alrededor, versus por arriba de 1.0. La actividad del factor Vlla o variantes del factor Vlla puede ser también medida utilizando un sustrato fisiológico tal como el factor X, adecuadamente una concentración de 100-1000 mM, donde el factor Xa generado es medido después de la adición de un sustrato cromogénico adecuado (por ejemplo, S-2765) . Además, el ensayo de actividad puede ser corrido a temperatura fisiológica. Ensayo de proteólisis in vitro El factor VIIa nativo (tipo silvestre) y la variante del factor Vlla (ambos denominados de aquí en adelante denominados como "factor Vlla") son evaluados en paralelo para comparar directamente sus actividades específicas. El ensayo es llevado a cabo en una placa de microtitulación (MaxiSorp, Nunc, Dinamarca) . El factor VII (10 nM) y el factor X (0.8 microM) en 100 microL de Hepes 50 mM, pH 7,4, que contiene cloruro de sodio 0.1 , cloruro de calcio 5 mM, y 1 mg/ml de albúmina sérica bovina, se incuban por 15 minutos . La escisión del factor X es luego detenida por la adición de 50 microL de Hepes 50 mM, pH 7.4, que · contienen cloruro de sodio 0.1 M, EDTA 20 mM y 1 mg/ml de albúmina sérica bovina . La cantidad del factor Xa generado es medida mediante la adición del sustrato cromogenico Z-D-Arg-Gly-Arg-p-nitroanilida (S-2765, Chromogenix, Suecia) , concentración final de 0.5 mM. La absorbancia a 405 nm es medida continuamente en un lector de placas SpectraMax" 340 (Molecular Devices, EUA) . La absorbancia desarrollada durante 10 minutos, después de la sustracción de la absorbancia en un pozo blanco que no contiene FVIIa, se utiliza para calcular la proporción entre las actividades proteolí icas del factor Vlla variante y de tipo silvestre: Proporción = (? 0? nm variante del factor Vlla) / (A405 m factor Vlla de tipo silvestre) . Con base en esto, las variantes del factor Vlla con una actividad comparable a o mayor que el factor Vlla nativo pueden ser identificadas, tales como, por ejemplo, las variantes donde la proporción entre la actividad de la variante y la actividad del factor VII nativo (FVII de tipo silvestre) es alrededor, versus por arriba de 1.0. ENSAYO DE GENERACIÓN DE TROMBINA: La habilidad del factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, o el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI (por ejemplo las variantes) para generar trombina, puede ser medida en un ensayo que comprende todos los factores de la coagulación relevantes y los inhibidores a concentraciones fisiológicas y las plaquetas activadas (como se describe en el página 543 en MONROE et al. (1997) Brit J. Haematol . 99, 542-547 que se incorpora por referencia en la presente) . PRUEBA PARA LA ACTIVIDAD DEL FACTOR XI: Un ensayo adecuado para probar la actividad amidolítica del factor XI y con esto seleccionar las variantes adecuadas del factor XI, puede ser realizado como una simple prueba ín vitro utilizando un sustrato cromogénico como se describe, por ejemplo, en Gailani et al. (Blood 97(10) : 3117-3122, 2001) ("the FXI chromogenic assay").

La actividad biológica del factor XI puede ser también realizada como una prueba in vitro simple que mide la activación del factor IX a IXa como se describe por ejemplo en Gailani et al. (Blood 97(10): 3117-3122, 2001). PRUEBA PARA LA ACTIVIDAD DEL FACTOR VIII: Los ensayos adecuados para probar la actividad del factor VIII, y con esto proporcionar medios para seleccionar variantes adecuadas del factor VIII, para el uso en la presente invención, se puede realizar como pruebas in vitro simples como se describe, por ejemplo, en Kirkwood TBL, Rizza CR, Snape TJ, Rhymes IL, Austen DEG. Identification of sources of interlaboratory variation in factor VIII assay, B J Haematol 1981; 37: 559-68; o Kessels et al., British Journal of Haematology, Vol . 76 (Suplemento 1) pp. 16 (1990)). La actividad del factor VIII puede ser también medida mediante un ensayo cromogénico de dos pasos basado en la actividad amidolxtica del FXa generado (Wagenvoord et al., 1989, Haemostasis, 19(4): 196-204). La actividad biológica del factor VIII puede ser también cuantificada mediante la medición de la habilidad de una preparación para corregir el tiempo de coagulación de plasma deficiente en el factor VIII, por ejemplo, como se describe en Nilsson et al., 1959 (Nilsson I , Blombaeck M, Thilen A, von Francken I., Carriers of haemophilia A - A laboratory study. Acta Med Sean 1959: 165-357). En este ensayo, la actividad biológica es expresada como unidades/ml de plasma (1 unidad corresponde a la cantidad de FVIII presente en el plasma combinado normal) . ASPECTOS DE LA INVENCIÓN Aspecto 1: Una composición farmacéutica que comprende un factor VII o un polipéptido relacionado al factor VII, y el factor XI o un polipéptido relacionado al factor XI . Modalidad 2: La composición como en el aspecto 1, en donde el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII es un polipéptido relacionado al factor VII. Modalidad 3: La composición como en el aspecto 1, en donde el factor Vlla es el factor VIla humano. Modalidad 4 : La composición como en el aspecto 1 al aspecto 3, en donde el factor Vlla y el factor XI es el factor humano Vlla recombinante y el factor humano XI recombinante . Modalidad 5: La composición como en cualquiera de los aspectos 1-4, en donde el factor XI es el factor XI de plaquetas. Modalidad 6: La composición como en cualquiera de los aspectos 1-5, en donde el factor XI es el factor XI activado.

Modalidad 7: La composición como en cualquiera de los aspectos 1-6, en donde la composición contiene además un inhibidor de TFPI .

Modalidad 8 : La composición como en cualquiera de los aspectos 1-7, en donde la composición contiene además un factor VIII . Aspecto 2 : Un equipo que contiene un tratamiento para episodios hemorrágicos, que comprende: a) una cantidad efectiva de un factor Vlla y un portador farmacéu icamente aceptable en una primera forma de dosis; b) una cantidad efectiva de un factor XI y un portador farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosis unitaria; y c) medios de recipiente para contener la primera y segunda formas de dosis. Modalidad 10: La composición como en el aspecto 2, que comprende: a) una cantidad efectiva de un factor Vlla y un portador farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosis unitaria; b) una cantidad efectiva de un factor XI y un portador farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosis unitaria; c) una cantidad efectiva de un inhibidor de TFPI y un portador farmacéuticamente aceptable en una tercera forma de dosis unitaria; y d) medios de recipiente para contener la primera, segunda y tercera formas de dosis. Aspecto 3 : Un equipo que contiene un tratamiento para episodios hemorrágicos , que comprende: a) una cantidad efectiva de un factor Vlla y un inhibidor de TFPI, y un portador farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosis unitaria; b) una cantidad efectiva de un factor XI y un portador farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosis unitaria; y c) medios de recipiente para contener la primera y segunda formas de dosis. Aspecto 4 : Un equipo que contiene un tratamiento para episodios hemorrágicos que comprende: a) una cantidad efectiva de un factor Vlla y un portador farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosis unitari ; b) una cantidad efectiva de un factor XI y un inhibidor de TFPI y un portador farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosis unitaria; y c) medios de recipiente para contener la primera y segunda formas de dosis. Modalidad 9: Un equipo como en cualquiera de las modalidades 2-4, que contiene además un factor VIII, ya sea formulado en una forma de dosis unitaria separada, o contenido dentro de una forma de dosis unitaria que contiene también uno o más de los compuestos seleccionados de la lista de un factor Vlla, un factor XI o un inhibidor de TFPI . Aspecto 6: El uso de un factor Vlla en combinación con un factor XI para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de episodios hemorrágicos en un sujeto. Aspecto 7: El uso de un factor Vlla en combinación con un factor XI para la fabricación de un medicamento para reducir el tiempo de coagulación en un sujeto. Aspecto 8: El uso de un factor Vlla en combinación con un factor XI para la fabricación de un medicamento para prolongar el tiempo de lisis del coagulo en plasma de mamífero normal. Aspecto 9: El uso de un factor Vlla en combinación con un factor XI para la fabricación de un medicamento para incrementar la resistencia del coagulo en plasma de mamífero normal . Aspecto 10: El uso de un factor Vlla en combinación con un factor XI para la fabricación de un medicamento para mejorar la formación del coagulo de fibrina en plasma humano normal . Aspecto 11: Un método para mejorar la formación del coagulo de fibrina en un sujeto, cuyo método comprende administrarle a un sujeto una cantidad efectiva de un factor Vlla en combinación de una cantidad efectiva de un factor XI . · Aspecto 12 : Un método para tratar episodios hemorrágicos en un sujeto, que comprende administrarle a un sujeto una cantidad efectiva de un factor VTIa en combinación con una cantidad efectiva de un factor XI . Modalidad 10: El método como en los aspectos 19 ó 20, en donde el factor Vlla y el factor IX son administrados en forma de dosis unitaria. Modalidad 11: El método como en los aspectos 19 ó 20, en donde el factor VIla y el factor IX son administrados secuencialmente . La presente invención es además ilustrada por los siguientes ejemplos los cuales, no obstante, no deben ser considerados como limitantes del alcance de la protección. Las características descritas en la descripción anterior y en los siguientes ejemplos pueden, separadamente y en cualquier combinación de las mismas, ser material para realizar la invención en diversas formas de la misma. EJEMPLOS Ej emplo 1 : Mejoramiento de la Estabilidad Hemostática de Coágulo mediante la Combinación de los Factores de la Coagulación Vlla y IX MÉTODOS : Ensayo de lisis del coagulo: plasma humano normal diluido a un décimo con amortiguador (HEPES 20 mM, cloruro de sodio 150 mM, cloruro de calcio 5 mM, pH 7.4) que contiene Innovin (Dade Behring, dilución a 2000) , rFVIIa (Novo Nordisk ?/S, Bagsvaerd, Dinamarca; diversas concentraciones) y t-PA (American Diagnostics, 8 nM) se agregó a placas de ELISA de 96 pozos y se midió la turbidez a 650 nm sobre el tiempo a temperatura ambiente. Donde se indica, fue incluido el FXI humano purificado (Haematologic Technologies, diversas concentraciones) . Tromboelastografía rotacional (roTEG) : Las mediciones fueron conducidas sobre plasma humano normal citratado agregado con t-PA 5 nM y el efecto de la adición de FVIIa 1 nM solo o en combinación con FXI 30 nM (Haematologic Technologies) fue analizado. La coagulación fue iniciada por la adición de Innovin (concentración final diluida a 2000, Dade Behring # 526945) y calcio (concentración final 15 mM) en HEPES 20 mM, cloruro de sodio 150 mM, amortiguador de pH 7.4. RESULTADOS : Ensayo de lisis del coagulo: la adición de FVIIa da como resultado una prolongación dependiente de la dosis, del tiempo de lisis del coagulo (Figura 1) . Este efecto fue óptimo a FVIIa, 10 nM. En presencia de FVIIa 10 nM, la adición de FXI dio como resultado una prolongación adicional del tiempo de lisis del coagulo (Figura 2) . El efecto fue dependiente de la dosis y óptimo a FXI 30 nM. Tromboelastografía : Se utilizaron mediciones roTEG para analizar el efecto de FVIIa y FXI sobre la firmeza máxima del coagulo (MCF) , así como la resistencia de los coágulos a la lisis mediada por t-PA. Antes de la adición de FVIIa/FXI, la MCF fue de 25 mm y el tiempo requerido para la mitad de la lisis del coagulo fue 12.3 minutos (Figura 3). La adición de FXI (30 nM) no alteró la MCF pero prolongó el tiempo de lisis del medio coagulo a 16.1 minuto (Figura 3). Similarmente , la adición de FVIIa (1 nM) dio como resultado protección del coagulo contra la fibrinólisis mediada por t-PA (tiempo de lisis del medio coagulo: 16.7 minutos) sin ningún efecto sobre la MCF (Figura 3) . No obstante, la adición de FVIIa (1 nM) junto con FXI (30 nM) incrementa la MCF (29 mm) , así como el tiempo de lisis de medio coagulo (24.2 minutos, Figura 3). CONCLUSIÓN: Estos resultados demuestran que la adición de FVIIa y FXI al plasma de una manera sinérgica, mejoran la resistencia mecánica del coagulo y la resistencia a la fibrinólisis mediada por t-PA. Ej emplo 2 : Acortamiento del tiempo de coagulación en plasma humano normal mediante la combinación de los factores de la coagulación Vlla y XI MÉTODOS : Ensayo de coágulo: Alícuotas (50 µ?) de rFVIIa (1 µg/ml) solo, FXI (25 nM) solo, o rFVIIa y FXI en tubos de 50 mM, cloruro de sodio 100 mM, EDTA 2 mM, 1% de BSA, pH 7.2, se incubaron por 5 minutos con una alícuota de 55 µ? que contenía vesículas. de PC/PS 100 µ? y cloruro de calcio 50 mM en el mismo amortiguador. Una alícuota de 55 µ? de plasma humano normal ( HP) fue luego agregada y la coagulación seguida por 400 segundos en una máquina de coagulación ACL utilizando el programa APTT estándar. RESULTADOS : Ensayo de coágulo: Antes de la adición de rFVIIa o FXI, NHP no coaguló dentro de 400 segundos del tiempo de monitoreo. Después de la adición de FXI (25 nM) el tiempo de coagulación fue todavía más prolongado de 400 segundos. La adición de FVIIa (1 µg/ml) redujo el tiempo de coagulación a 159.4 ± 1.4 segundos (Figura 4). La adición de FVIIa (1 µg/ml) y FXI (25 nM) redujo el tiempo de coagulación a 95.0 + 1.4 segundos (Figura 4) . CONCLUSIÓN: Estos resultados demuestran que la adición de FVIIa y FXI al plasma de una manera sinérgica acortan el tiempo de coagulación en NHP. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (53)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una composición farmacéutica, caracterizada porgue comprende el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI . 2. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porgue el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII es un polipéptido relacionado al factor VII .
3. 3. Una composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porgue el polipéptido relacionado al factor VII es una variante de la secuencia de aminoácido del factor VII.
4. 4. Una composición de conformidad con la reivindicación 2 ó la reivindicación 3, caracterizada porgue la proporción entre la actividad del polipéptido relacionado al factor VII y la actividad del factor Vlla humano nativo (FVIIa de tipo silvestre) es al menos de aproximadamente 1.25 cuando se prueba en el "Ensayo de Hidrólisis In Vlt.ro" como se describe en la presente descripción.
5. 5. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII es el factor VII.
6. 6. Una composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el factor VII es el factor VII humano.
7. 7. Una composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el factor VII es el factor VII humano, recombinante .
8. 8. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII está en su forma activada.
9. 9. Una composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el factor VII es el factor Vlla humano, recombinante.
10. 10. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI es un polipéptido relacionado al factor XI.
11. 11. Una composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el polipéptido relacionado al factor XI es una variante de la secuencia de aminoácido del factor XI .
12. 12. Una composición de conformidad con la reivindicación 10 ó la reivindicación 11, caracterizada porque la proporción entre la actividad del polipéptido relacionado al factor XI y la actividad del factor XI de plasma humano, nativo (FXI de tipo silvestre) es al menos aproximadamente de 1.25 cuando se prueba en el "Ensayo Cromogénico de FXI" como se describe en la presente descripción .
13. 13. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI es un polipéptido del factor XI.
14. 14. Una composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el factor XI es el factor XI humano.
15. 15. Una composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el factor XI es el factor XI humano, plasmático, recombinante .
16. 16. Una composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el factor XI es el factor XI humano, plaquetario, recombinante.
17. 17. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada porque el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, están presentes en una proporción en masa de entre aproximadamente 100:1 y aproximadamente 1:100 (factor VII: factor XI peso/peso) .
18. 18. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizada porque la composición comprende además excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para la inyección o infusión, en particular la inyección.
19. 19. Un equipo de partes que contiene un tratamiento para episodios hemorrágicos, caracterizado porque comprende: f) Una cantidad efectiva de una preparación de un factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII y un portador farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosis unitaria; g) Una cantidad efectiva de una preparación de un factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI y un portador farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosis unitaria; y h) Medios de recipiente para contener la primera y segunda formas de dosis.
20. 20. Un equipo de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII es un polipéptido relacionado al factor VII.
21. 21. Un equipo de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque los polipép idos relacionados al factor VII son las variantes de la secuencia de aminoácidos del factor VII.
22. 22. Un equipo de conformidad con la reivindicación 20 o la reivindicación 21, caracterizado porque la proporción entre la actividad del polipéptido relacionado al factor VII y la actividad del factor Vlla humano, nativo (FVIIa de tipo silvestre) es al menos de aproximadamente 1.25 cuando se prueba en el "Ensayo de Hidrólisis In Vitro" como se describe en la presente descripción.
23. 23. Un equipo de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, es el factor VII.
24. 24. Un equipo de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el factor VII es el factor VII humano .
25. 25. Un equipo de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el polipéptido del factor VII es el factor VII humano, recombinante .
26. 26. Un equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 25, caracterizado porque el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII está en su forma activada .
27. 27. Un equipo de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el factor VII es el factor VIla humano, recombinante .
28. 28. Un equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 27, caracterizado porgue el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI es un polipéptido relacionado al factor XI .
29. 29. Un equipo de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el polipéptido relacionado al factor XI es una variante de la secuencia de aminoácidos del factor XI.
30. 30. Un equipo de conformidad con la reivindicación 28 o la reivindicación 29, caracterizado porque la proporción entre la actividad del polipéptido relacionado al factor XI y la actividad del factor XI plasmático humano, nativo (FXI de tipo silvestre) es al menos de aproximadamente 1.25 cuando se prueba en el "Ensayo Cromogénico de FXI" como se describe en la presente descripción.
31. 31. Un equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 27, caracterizado porque el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, es el factor XI.
32. 32. Un equipo de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el factor XI es el factor XI humano.
33. 33. Un equipo de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el factor XI es el factor XI humano, plasmático, recombinante .
34. 34. Un equipo de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el factor XI es el factor XI humano,-plaquetario, recombinante.
35. 35. Un equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 34, caracterizado porque el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII y el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, están presentes en una proporción en masa de entre aproximadamente 100:1 y aproximadamente 1:100 (factor VII ¡factor XI peso/peso).
36. 36. El uso de un factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII en combinación con un factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de episodios hemorrágicos en un sujeto.
37. 37. El uso de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para la fabricación de un medicamento para tratar episodios hemorrágicos en un sujeto.
38. 38. El uso de conformidad con la reivindicación 36 ó la reivindicación 37, caracterizado porque el medicamento es para reducir el tiempo de coagulación.
39. 39. El uso de conformidad con la reivindicación 36 ó la reivindicación 37, en donde el medicamento es para prolongar el tiempo de lisis del coágulo.
40. 40. El uso de conformidad con la reivindicación 36 ó la reivindicación 37, en donde el medicamento es para incrementar la resistencia del coagulo.
41. 41. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36 a 40, en donde el medicamento es formulado para inyección o infusión, en particular inyección.
42. 42. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36 a 41, en donde los episodios hemorrágicos son debidos a trauma o cirugía o a una cuenta o actividad disminuida de las plaquetas.
43. 43. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36 a 42, en donde el medicamento está en forma de dosis simple.
44. 44. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36 a 42 , en donde el medicamento es preparado en la forma de una primera forma de dosis unitaria que comprende una preparación de un factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y una segunda forma de dosis unitaria que comprende una preparación de un factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI .
45. 45. Un método para tratar episodios hemorrágicos en un sujeto, el método está caracterizado porque comprende administrarle a un sujeto en necesidad del mismo una primera cantidad de una preparación de un factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y una segunda cantidad de una preparación de un factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, en donde la primera y segunda cantidades conjuntamente son efectivas para tratar hemorragias.
46. 46. Un método para reducir el tiempo de coagulación en un sujeto, caracterizado el método porque comprende administrarle a un sujeto en necesidad del mismo una primera cantidad de una preparación de un factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y una segunda cantidad de una preparación de un factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, en donde la primera y segunda cantidades con untamente son efectivas para reducir el tiempo de coagulación.
47. 47. Un método para mejorar la hemostasis en un sujeto, caracterizado el método porque comprende administrarle a un sujeto en necesidad del mismo, una primera cantidad de una preparación de un factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y una segunda cantidad de una preparación de un factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, en donde la primera y segunda cantidades conjuntamente son efectivas para mejorar la hemostasis.
48. 48. Un método para prolongar el tiempo de lisis del coagulo en un sujeto, el método está caracterizado porque comprende administrarle a un sujeto en necesidad del mismo, una primera cantidad de una preparación de un factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y una segunda cantidad de una preparación de un factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, en donde la primera y segunda cantidades conjuntamente son efectivas para prolongar el tiempo de lisis del coagulo.
49. 49. Un método para incrementar la resistencia del coagulo en un sujeto, el método está caracterizado porgue comprende administrarle a un sujeto en necesidad del mismo, una primera cantidad de una preparación de un factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y una segunda cantidad de una preparación de un factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, en donde la primera y segunda cantidades conjuntamente son efectivas para incrementar la resistencia del coagulo.
50. 50. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 45 a 49, caracterizado porque el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI son administrados en forma de dosis simple.
51. 51. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 45 a 49, caracterizado porque el factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y el factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI son administrados en la forma de una primera forma de dosis que comprende una preparación de un factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y una segunda forma de dosis que comprende una preparación de un factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI . '
52. 52. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque la primera forma de dosis y la segunda forma de dosis son administradas con un tiempo de separación no mayor de 15 minutos .
53. 53. Un equipo que contiene un tratamiento para episodios hemorrágicos , caracterizado porque comprende: a) Una cantidad efectiva de un factor VII o el polipéptido relacionado al factor VII, y una cantidad efectiva de un factor XI o el polipéptido relacionado al factor XI, y un portador farmacéuticamente aceptable en una forma de dosis unitaria; y b) Medios de recipiente para contener la forma de dosis unitaria.