MXPA03008206A - Preparacion de parche topico que contiene un inductor de hipersensibilidad de tipo retardado, y metodos de uso de la misma. - Google Patents

Abstract

Se proveen preparaciones de parche topico que contienen un inductor de hipersensibilidad de tipo retardado, por ejemplo, 1-dicloro-2,4-dinitrobenceno (DNCB), y metodos de uso de las mismas; las presentes preparaciones de parche topico consisten de una composicion de gel adhesivo que esta presente sobre un soporte, en donde la composicion de gel adhesivo incluye el inductor de hipersensibilidad de tipo retardado, un gel polimerico soluble en agua, agua y un agente de retencion de agua; durante el uso de las presentes preparaciones de parche topico, las preparaciones de parche topico se aplican a una superficie de la piel de un sujeto, y se mantienen en el sitio de aplicacion durante un periodo suficiente para que una cantidad efectiva del inductor de hipersensibilidad de tipo retardado sea administrada al sujeto, en donde este periodo de mantenimiento no excede tipicamente alrededor de 60 minutos; la presente invencion encuentra uso en una variedad de aplicaciones, en donde se desea la administracion de un inductor de hipersensibilidad de tipo retardado, y es particularmente adecuada para su uso en el tratamiento de condiciones de enfermedad asociadas con VIH, por ejemplo, SIDA.

Description

PREPARACION DE PARCHE TOPICO QUE CONTIENE UN INDUCTOR DE HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO RETARDADO, Y METODOS DE USO DE LA MISMA REFERENCIA RECIPROCA A LA SOLICITUD RELACIONADA De acuerdo con 35 U.S.C. § 119 (e), esta solicitud reclama prioridad a la fecha de presentación de la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos No. de serie 60/275,213, presentada en marzo 12, 2001 , cuya descripción se incorpora en la presente como referencia.

CAMPO DE LA INVENCION El campo de esta invención, pertenece a agentes inductores de hipersensibilidad de tipo retardado.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION El número de pacientes con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) en todo el mundo, ha estado aumentando rápidamente en años recientes, y se dice que es de aproximadamente 33 millones (OMS; fines de 1998). Ante este telón de fondo, existe un embate por desarrollar una vacuna para el VIH. Sin embargo, pero debido a la mutación de la configuración del virus después de infección, una característica del VIH, no se ha encontrado aún una vacuna exacta. Además, aunque se han desarrollado muchas medicaciones terapéuticas para el VIH, ninguna cura por completo el VIH. Además, los fármacos actuales para tratar el VIH (inhibidores de proteasa, inhibidores de transcriptasa inversa no de nucleósidos, inhibidores de transcriptasa inversa de nucleósidos, etc.), usan técnicas complejas. La administración de estos agentes a largo plazo, hace que los pacientes sufran eventos adversos persistentes, tales como anemia, neuritis periférica, pancreatitis, náusea y dolor de cabeza. Asimismo, no se puede excluir la posibilidad de administración a largo plazo que resulta en resistencia al fármaco. Sin embargo, otra desventaja de las modalidades de tratamiento actuales es el costo, ya que las medicaciones terapéuticas actuales para el VIH son extremadamente costosas, con frecuencia variando de entre 15,000 a 20,000 dólares por persona por afío, lo cual limita necesariamente el acceso del paciente. Un tipo de agente que representa una alternativa efectiva a las modalidades actuales de tratamiento del VIH, es el agente inductor de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH), cuyo tipo de agente se ha investigado como un inmunomodulador que induce respuesta inmunológica en \ pacientes con VIH, aumentando la actividad de las células del sistema inmune en el cuerpo. Los inductores de hipersensibilidad de tipo retardado, son sustancias que inducen hipersensibilidad de tipo 4 cuando entran en contacto con la piel humana, e incluyen ácido trinitrobencensulfónico, cloruro de picrilo (PC), 2,4-dinitrafluorobenceno (DNFB) y 1-cloro-2,4-dinitrobenceno (DNCB). De éstos, el DNCB se ha usado ampliamente en el tratamiento del VIH y en investigación inmunoiógica, y la presente invención se enfoca en el DNCB como un inductor de DTH en muchas modalidades, como se describe en más detalle más adelante. El DNCB se descubrió en Alemania antes de la Segunda Guerra Mundial. Las investigaciones llevadas a cabo en la década de los cincuenta en los Estados Unidos, demostraron que el DNCB no es carcinógeno. Después, en la década de los setenta, se llevaron a cabo investigaciones de seguridad en varios tipos de animales. Se sabe en general que el DNCB es un poderoso irritante de la piel inductor de alergia retardada en humanos y se usa, entre otras cosas, en pruebas inmunológicas de enfermedades de la piel. Las investigaciones sobre la terapia con el DNCB en pacientes con VIH, comenzaron lentamente desde mediados de la década de los ochenta, y las investigaciones sobre la terapia con el DNCB en pacientes con VIH, se llevaron a cabo en la primera mitad de la década de los noventa, a partir de la cual se reclamó que el DNCB es efectivo para tratar el VIH. Sin embargo, este reclamo no se demostró. En la última mitad de la década de los noventa, el desarrollo de la tecnología de análisis mediante PCR, comenzó a confirmar la eficacia del DNCB en pacientes con VIH. Además, el DNCB se investigó también previamente como un tratamiento posible para el cáncer: Se llevaron a cabo pruebas en donde se aplicó DNCB localmente para inducir una reacción alérgica retardada y usar de esta manera sus capacidades ¡nductoras de inmunidad. Sin embargo, estos hallazgos no se han puesto en práctica. Además, el DNCB se ha usado, entre otras cosas, en el tratamiento de verrugas. Un método de uso del DNCB en pacientes con VIH que se ha usado en años recientes, ha sido disolver el DNCB en un solvente de acetona, e impregnar un paño tipo gasa con el producto resultante, y aplicar éste a la piel. Esta preparación tópica se seca entonces, se cubre y se deja reposar durante varias horas (típicamente por lo menos 8 horas). Este tiempo de aplicación largo significa que un paciente con VIH sería restringido durante por lo menos 8 horas, un tiempo bastante largo, lo cual evitaría que la persona abandone el mismo estilo de vida como una persona sana. Por lo tanto, existe un interés considerable en el desarrollo de una composición tópica de agente inductor de DTH que pueda suministrar eficientemente una cantidad efectiva de un agente inductor de DTH a un hospedero en un corto período.

Literatura relevante Las referencias de interés, incluyen: Stricker et al. Dendritric cells and dinitrochlorobenzene (DNCB): A new treatment approach to AIDS. Immunol Letters 1991 ; 29:191-196; Stricker et al. Pilot study of topical dinitrochlorobenzene (DNCB) in human immuno deficiency virus infection. Immunol Letters 1993; 36:1 -6; Stricker et al. Topical dinitrochlorobenzene in HIV disease. J Am Acad Dermatol 1993; 28:796-797; Stricker et al. Clinical and immunologic evaluation of HlV-infected patients treated with dinitrochlorobenzene (DNCB). J Am Acad Dermatol 1994; 31 :462-466; Stricker R B, Goldberg B, Mills L B, Epstein W L. Improved results of delayed-type hypersensitivity skin testing in HlV-infected patients treated with topical dinitrochlorobenzene (DNCB). J Am Acad Dermatol 1995; 33:608-611 ; Stricker & Goldberg. Safety of topical dinitrochlorobenzene. Lancet 1995; 346:1293; Stricker et al. Improved results of delayed-type hypersensitivity skin testing in HlV-infected patients treated with topical dinitrochlorobenzene. J Am Acad Dermatol 1996; 35:491-493; Stricker et al. Decrease in viral load associated with topical dinitrochlorobenzene therapy in VIH disease. Res Virol 1997; 148:343-348; Traub et al. Topical immune modulation with dinitrochlorobenzene (DNCB) in HIV disease: A controlled trial from Brazil. Dermatology 1997; 195:369-373; Stricker et al. Topical immune modulation (TIM): A novel approach to the ¡mmunotherapy of systemic disease. Immunol Letíers 1997; 59:145-150; Oración et al. DNBC treatment of HlV-infected patients leads to beneficial immunologic outcomes, reduced viral load, and improved measures of quality-of-life. J Invest Dermatol 1998; 110:476.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Se proveen preparaciones de parche tópico que contienen un inductor de hipersensibilidad de tipo retardado, por ejemplo, 1-dicloro-2,4-dinitrobenceno (DNCB), y métodos de uso de las mismas. Las presentes preparaciones de parche tópico consisten de una composición de gel adhesivo que está presente sobre un soporte, en donde la composición de gel adhesivo incluye el inductor de hipersensibilidad de tipo retardado, un gel polimérico soluble en agua, agua y un agente de retención de agua. Durante el uso de las presentes preparaciones de parche tópico, las preparaciones de parche tópico se aplican a una superficie de la piel de un sujeto, y se mantienen en el sitio de aplicación durante un período suficiente para que una cantidad efectiva del inductor de hipersensibilidad de tipo retardado sea administrada al sujeto, en donde este período de mantenimiento no excede típicamente alrededor de 60 minutos. La presente invención encuentra uso en una variedad de aplicaciones, en donde se desea la administración de un inductor de hipersensibilidad de tipo retardado, y es particularmente adecuada para su uso en el tratamiento de condiciones de enfermedad asociadas con VIH, por ejemplo, SIDA.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La figura 1 provee una vista en sección transversal de una preparación de parche tópico de conformidad con la invención. Las figuras 2 y 3 proveen representaciones esquemáticas del procedimiento de fabricación para preparaciones de parche tópico de la invención.

DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES ESPECIFICAS Se proveen preparaciones de parche tópico que contienen un inductor de hipersensibilidad de tipo retardado, por ejemplo, 1-dicloro-2,4-dinitrobenceno (DNCB), y métodos de uso de las mismas. Las presentes preparaciones de parche tópico consisten de una composición de gel adhesivo que está presente sobre un soporte, en donde la composición de gel adhesivo incluye el inductor de hipersensibilidad de tipo retardado, un gel polimérico soluble en agua, agua y un agente de retención de agua. Durante el uso de las presentes preparaciones de parche tópico, las preparaciones de parche tópico se aplican a una superficie de la piel de un sujeto, y se mantienen en el sitio de aplicación durante un período suficiente para que una cantidad efectiva del inductor de hipersensibilidad de tipo retardado sea administrada al sujeto, en donde este período de mantenimiento no excede típicamente alrededor de 60 minutos. La presente invención encuentra uso en una variedad de aplicaciones, en donde se desea la administración de un inductor de hipersensibilidad de tipo retardado, y es particularmente adecuada para su uso en el tratamiento de condiciones de enfermedad asociadas con VIH, por ejemplo, SIDA. En la descripción adicional de la presente invención, las preparaciones de parche tópico se describen primero en mayor detalle, seguido de una revisión de aplicaciones representativas en donde las presentes preparaciones de parche tópico encuentran uso. Antes de que la presente invención se describa en más detalle, se entenderá que la invención no está limitada a las modalidades particulares de la invención descritas más adelante, ya que variaciones de las modalidades particulares se pueden hacer y están aún dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Se entenderá también que la terminología usada es con el propósito de describir modalidades particulares, y no se pretende que sea limitativa. Más bien, el alcance de la presente invención será establecido por las reivindicaciones anexas. En esta especificación y en las reivindicaciones anexas, las referencias singulares incluyen el plural, a menos que el contexto señale claramente otra cosa. A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos que se usan en la presente tienen el mismo significado que entienden comúnmente los expertos en la técnica a la cual esta invención pertenece.

Preparaciones de parche tópico Como se resumió anteriormente, la presente invención está dirigida a preparaciones de parche tópico de un agente inductor de hipersensibilidad de tipo retardado. Las preparaciones de parche tópico de la presente invención se caracterizan por tener una cantidad efectiva del agente inductor de hipersensibilidad de tipo retardado presente en una base de gel adhesivo. La figura 1 provee una representación de una preparación de parche tópico descrita de conformidad con la presente invención. Como se puede observar en la figura 1 , esta preparación de parche tópico representativa 10 contiene una base de gel adhesivo 12 presente sobre un soporte 14. Cada uno de estos componentes se describe ahora en más detalle. La base de gel adhesivo que sirve como la capa de retención del inductor de hipersensibilidad de tipo retardado, consiste del inductor de hipersensibilidad de tipo retardado que está presente, por ejemplo disuelto o dispersado en, una base de gel adhesivo. Por "inductores de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH)", se entiende un inmunomodulador que induce una respuesta inmunológica en un sujeto, tal como pacientes con VIH, incrementando la actividad de las células del sistema inmune en el cuerpo. Los inductores de hipersensibilidad de tipo retardado son sustancias que inducen hipersensibilidad de tipo 4 cuando entran en contacto con la piel humana e incluyen, pero no están limitados a, ácido trinitrobencensulfónico, cloruro de picrilo (PC), 2,4-dinitrofluorobenceno (DNFB) y 1-cloro-2,4-nitrobenceno (DNCB). En muchas modalidades, el inductor de hipersensibilidad de tipo retardado es DNCB. La cantidad del inductor de DTH que está presente en la base de gel adhesivo, es. una cantidad suficiente para administrar a un sujeto una cantidad efectiva del agente cuando se aplica a una superficie de la piel del sujeto, como se describe en más detalle más adelante. En muchas modalidades, la cantidad del inductor de DTH presente en la base de gel adhesivo, varía de alrededor de 0.01 a 10.0% (en p/p), a veces de aproximadamente 0.05 a 10.0% (en p/p), usualmente de alrededor de 0.1 a 5.0% (en p/p), y más usualmente de alrededor de 0.2 a 3.0 % (en p/p). La base de gel adhesivo que incluye el inductor de DTH, como se describió anteriormente, consiste de una sustancia soluble en agua de alto peso molecular, agua y un agente de retención de agua. En ciertas modalidades, la base de gel adhesivo puede incluir además un co-solvente, por ejemplo, un co-solvente orgánico. Cada uno de estos componentes se describe ahora en más detalle por separado. Las sustancias solubles en agua de alto peso molecular de interés, incluyen polímeros solubles en agua, en donde los polímeros de interés incluyen, pero no están limitados a, gelatina, almidón, agar, mañano, ácido algínico, ácido poliacrílico, poliacrilato, dextrina, metilcelulosa, metilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, goma de celulosa, polímero de carboxivinilo, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, goma arábiga, acacia, goma de tragacanto, goma de karaya y copolímero de acrilato de almidón, u otros copolímeros de injerto de acrilato de sodio de almidón. Sales metálicas de éstos, así como los productos de entrelazamiento de éstos mediante agentes de entrelazamiento orgánicos o inorgánicos, son también de interés. Estos polímeros solubles en agua se pueden usar para producir las propiedades y características de los otros materiales de partida usados en la composición de gel adhesivo, y en la práctica se pueden usar solos o en combinación de dos o más. La cantidad de las sustancias solubles en agua de alto peso molecular presentes en la base de gel adhesivo, varía en general de alrededor de 0.5 a 20, usualmente de alrededor de 2 a 20% (en p/p). Aunque cualquier agua conveniente se puede usar como el componente acuoso, de interés son agua destilada o agua de intercambio iónico, o similares, que se prefieren en muchas modalidades de la presente invención. La cantidad de agua presente en el gel adhesivo, es suficiente para impartir las propiedades físicas deseadas al gel adhesivo, y para mejorar el hinchamiento de la capa córnea o queratinizada de la piel, para mejorar de esta manera la permeabilidad o penetración de los agentes inductores de DTH, en donde la cantidad de agua en la composición de gel varía en general de alrededor de 10 a 80%, usualmente de alrededor de 30 a 60% (en p/p). El agente de retención de agua de las presentes composiciones de gel adhesivo, es cualquier agente que sea capaz de disminuir por lo menos la volatilización del agua contenida en la base de gel adhesivo, de modo que el contenido de agua en la base de gel adhesivo se mantenga por lo menos a un nivel sustancialmente constante, sino constante, durante el almacenamiento y uso de la preparación. Uno o más agentes de retención de agua se pueden usar en las presentes composiciones, en donde la cantidad de agente de retención de agua presente en la base de gel adhesivo, varía en general de alrededor de 1 a 70%, más preferiblemente de 10 a 60% en peso. Ejemplos de agentes de retención de agua adecuados incluyen, pero no están limitados a, uno o más tipos de azúcares o alcoholes polivalentes o polihídricos, tales como glicerina, sorbitol, propilenglicol, dietilenglicol, 1,3-butilenglicol y etilenglicol, y similares.

Además, las presentes composiciones de la base de gel pueden incluir también un co-solvente, en donde el co-solvente es en general un co-solvente orgánico. Ejemplos de co-solventes de DNCB de interés incluyen, pero no están limitados a, n-metil-2-pirrolidona, crotamitón, alcohol etílico, alcohol metílico, polietilenglicol (por ejemplo, polietilenglicol de bajo peso molecular, tal como PEG 600 o menor, por ejemplo, 500, 400, 300, 200, 100, etc., y mezclas de los mismos, y acetona, en donde n-metil-2-pirrolidona, polietilenglicol y crotamitón, son de particular interés. El co-solvente se puede formar de un componente simple, o puede ser una combinación de dos o más componentes. Además, aparte de los ingredientes mencionados anteriormente, varios aditivos que se usan en preparaciones de parche tópico ordinarias solubles en agua, se pueden mezclar también adecuadamente, según sea necesario, incluyendo sustancias inorgánicas tales como caolín, bentonita y dióxido de titanio; conservadores tales como parabeno; agentes tensioactivos aniónicos, catiónicos y no iónicos; agentes de entrelazamiento de aluminio metálico, tales como cloruro de aluminio, gel de hidróxido de aluminio desecado y aminoacetato de dihidroxialuminio; aceites tales como aceite de jojoba y aceite de ricino; agentes quelatadores tales como EDTA; reguladores del pH tales como ácido málico, ácido tartárico y diisopropanolamina; alcoholes tales como etanol; agentes que retienen humedad tales como ácido hialurónico, extracto de Aloe y urea; y otros perfumes y agentes colorantes. El pH de la composición de base de gel, es típicamente uno que está en una escala fisiológicamente aceptable, en donde el pH varía típicamente de alrededor de 4.0 a 7.0, y más típicamente varía de alrededor de 4.0 a 6.0. Como se mencionó anteriormente, la composición de gel adhesivo que contiene los uno o más ingredientes activos, está presente típicamente sobre un soporte o refuerzo. El soporte se forma generalmente de un material flexible que es capaz de adaptarse al movimiento del cuerpo humano e incluye, por ejemplo, varias telas no tejidas, telas tejidas, spandex, franela, o un laminado de estos matériales con película de polietileno, película de tereftalato de polietilenglicol, película de cloruro de polivinilo, película de copolímero de acetato etilenvinílico, película de poliuretano, y similares. Además de la composición de gel adhesivo y la capa de soporte, los presentes parches tópicos pueden incluir también una película desprendible 16 sobre la superficie de la capa de gel opuesta al refuerzo que protege a la capa de gel del ambiente. La película desprendible puede ser cualquier material conveniente, en donde películas despréndales representativas incluyen poliésteres, tales como PET o PP, y similares. En muchas modalidades, el parche está presente en un empaque sellado. En general, el empaque sellado se fabrica de un material de empacamiento que incluye una capa formada de un material capaz de prevenir el paso de humedad, oxígeno y otros agentes, es decir, el empaque incluye un material de barrera a oxígeno y humedad. Se puede usar cualquier material de barrera adecuado, en donde los materiales de barrera de interés incluyen capas metálicas, por ejemplo, aluminio, en donde en muchas modalidades, la capa de barrera es una capa de aluminio. Esta capa de barrera tiene un espesor suficiente para proveer la función de barrera, en donde el espesor varía típicamente de alrededor de 5 a 15, usualmente de alrededor de 6 a 10 µp?. En muchas modalidades, el empaque es un laminado de la capa de barrera, en combinación con una o más capas adicionales, por ejemplo, capas poliméricas, capas de papel, etc. Un empaque representativo que contiene aluminio que se puede usar con las presentes preparaciones de parche, es comercializado por Dainippon Printing Co., Ltd. (Kyoto, Japón). Las preparaciones de parche tópico se pueden fabricar usando cualquier protocolo conveniente. Un protocolo conveniente para la fabricación de los presentes parches, incluye preparar una pasta de gel adhesivo mediante el mezclado uniforme de los ingredientes mencionados anteriormente, y revestir entonces la pasta sobre el soporte, seguido de cortar el producto resultante al tamaño especificado, para obtener la preparación deseada de parche tópico. La preparación resultante de parche tópico se sella entonces con calor, típicamente varias hojas a un empaque, usando un material de empacamiento que contenga una capa de aluminio, como se describió anteriormente, para obtener el parche tópico sellado. Para una descripción más detallada del protocolo de fabricación, véase la patente de E.U.A. No. 5,827,529, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia. En un protocolo de fabricación representativo, la base usada en la presente invención se produce usando un mezclador para mezclar uniformemente los ingredientes mencionados anteriormente, mediante cualquier protocolo conveniente en una pasta, la cual se extiende entonces mediante un esparcidor sobre un material de refuerzo o soporte. Como se indicó anteriormente, el material de soporte puede ser, por ejemplo, papel, o un paño tejido o no tejido formado de PET o PP, o alguna otra fibra de poliéster. Para protección, la superficie del mismo se recubre entonces con una película desprendible de un poliéster tal como PET o PP. Estos pasos se ilustran en la figura 2. El producto resultante se corta entonces al tamaño especificado, para obtener la composición deseada de preparación de parche tópico. La forma del parche puede variar, en donde formas representativas incluyen cuadrado, rectángulo, oval, círculo, etc. El tamaño del parche puede variar también, en donde en muchas modalidades, el tamaño varía de alrededor de 1 a 200 cm2, y en muchas modalidades de aproximadamente 10 a 100 cm2, usualmente de alrededor de 20 a 50 cm2, por ejemplo, 25 cm2. El peso de la base en el parche tópico final, debe ser de 300 a 1500 g/m2, y de preferencia de 600 a 1000 g/m2. Esta preparación de parche tópico soluble en agua se empaca entonces usando un sellador térmico en un material de empacamiento que incluye una capa de aluminio, para obtener el producto final, como se muestra en la figura 3. Debe observarse que los protocolos de fabricación anteriores, son sólo representativos. Se puede usar cualquier protocolo conveniente que sea capaz de producir las presentes preparaciones de parche tópico, como se describió anteriormente.

Métodos de uso de las preparaciones de parche Las presentes preparaciones de parche, encuentran uso en la liberación tópica de agentes inductores de DTH, por ejemplo, DNCB, a un hospedero. Por "liberación tópica", se entiende liberación mediante absorción a través de la piel. En el uso de las presentes preparaciones de parche tópico, para administrar tópicamente un agente inductor de DTH al hospedero, la preparación tópica se aplica a una superficie de la piel, y se mantiene en el sitio de aplicación durante un período suficiente para que la cantidad deseada de agente inductor de DTH sea liberada hacia el hospedero. En muchas modalidades, el período que se requiere para suministrar la cantidad deseada del agente es corto, no excediendo en general alrededor de 60 minutos, usualmente no excediendo alrededor de 30 minutos, y en muchas modalidades, no excediendo aproximadamente 15 minutos. Sin embargo, el período durante el cual la preparación se mantiene en el sitio de aplicación es, en muchas modalidades, de por lo menos alrededor de 1 minuto, usualmente de por lo menos alrededor de 3 minutos, y más usualmente de por lo menos alrededor de 5 minutos. El parche se puede administrar a cualquier sitio tópico conveniente. Sitios tópicos de interés incluyen, pero no están limitados a, brazos, pierna, torso, etc. El área de superficie que es cubierta por la preparación de parche tópico después de su aplicación, debe ser suficiente para proveer la cantidad deseada de administración de agente y, en muchas modalidades, varía de alrededor de 1 a 200 cm2, y en muchas modalidades de aproximadamente 10 a 100 cm2, usualmente de alrededor de 20 a 50 cm2, por ejemplo, 25 cm2. En la práctica de los presentes métodos, un parche tópico se puede aplicar en una sola ocasión o una pluralidad de ocasiones, durante un período determinado, por ejemplo, el curso de la condición de enfermedad que está siendo tratada, en donde el esquema de dosificación cuando una pluralidad de parches se administra sobre un período determinado, puede ser diario, semanal, quincenal, mensual, etc.

Utilidad Los parches y métodos descritos anteriormente, encuentran uso en cualquier aplicación en donde se desee la administración de un agente inductor de DTH a un hospedero. En general, dichos hospederos son "mamíferos" o "mamífero", en donde estos términos se usan ampliamente para describir organismos que están dentro de la clase de los mamíferos, incluyendo los órdenes de carnívoros (por ejemplo, perros y gatos), roedores (por ejemplo, ratones, conejillos de Indias y ratas) y primates (por ejemplo, humanos, chimpancés y monos). En muchas modalidades, los hospederos serán humanos. En muchas modalidades, los presentes métodos encuentran uso en el tratamiento de una condición de enfermedad. Por tratamiento se entiende por lo menos una mejora de los síntomas asociados con la condición patológica que afecta al hospedero, en donde la mejora se usa en un sentido amplio para referirse a por lo menos una reducción en la magnitud de un parámetro, por ejemplo, síntoma, asociado con la condición patológica que se está tratando, tal como carga viral, o efectos secundarios asociados con la misma. Como tal, tratamiento incluye también situaciones en donde la condición patológica, o por lo menos los síntomas asociados con la misma, son inhibidos por completo, por ejemplo, se evita que ocurran, o se interrumpen, por ejemplo, concluyen, de modo que el hospedero deja de sufrir la condición patológica, o por lo menos los síntomas que caracterizan la condición patológica. Como tal, tratamiento incluye curar y manejar una condición de enfermedad. En muchas modalidades, la condición de enfermedad que se trata de conformidad con los presentes métodos, es una que es una enfermedad crónica. Enfermedades crónicas de interés incluyen, pero no están limitadas a, síndrome de fatiga crónica, lupus eritematoso sistémico, lepra, leishmaniasis, enfermedades asociadas con la presencia de agentes patógenos intracelulares (por ejemplo, virus, bacterias), tales como citomegalovirus, Candida, Cryptococcus, Pneumocystls carinü, y similares. De interés particular, es el uso de los presentes métodos en el tratamiento, por ejemplo manejo, de condiciones de enfermedad que comprometen el sistema inmune y, en particular, condiciones de enfermedad asociadas con el VIH, por ejemplo, SIDA. Tratamiento en el contexto de enfermedades asociadas con el VIH, significa mejora de la calidad de vida, por ejemplo, mediante reducción en uno o más síntomas, la recidiva de infecciones oportunistas, etc. En términos de parámetros cuantificables asociados con condiciones de enfermedad del VIH, la presente invención encuentra uso en la reducción de la carga viral y/o el aumento de la población de células asesinas naturales, mientras hace variar la población de por lo menos una de las células CD4 y células CD8. Dichos cambios en parámetros cuantificables, se logran con tiempos de aplicación que no excedan 15 minutos.

Equipos Se proveen también equipos, en donde los presentes equipos incluyen por lo menos una o más preparaciones de parche tópico de agente inductor de DTH, como se describió anteriormente. Las presentes preparaciones de parche tópico en los equipos pueden estar presentes en un empaque, como se describió anteriormente. Los parches tópicos de los equipos están presentes típicamente en bolsas individuales o contenedores análogos, para preservar la composición de los parches hasta su uso. Los presentes equipos incluyen también en general instrucciones de cómo usar los parches en el suministro del agente inductor de DTH, a un hospedero, en donde las instrucciones incluyen típicamente información acerca de dónde aplicar el parche, esquemas de dosificación, etc. En ciertas modalidades, los presentes equipos incluyen instrucciones de cómo usar el parche para tratar una condición de enfermedad particular con un agente inductor de DTH. Las instrucciones se registran por lo general sobre un medio de registro adecuado. Por ejemplo, las instrucciones pueden imprimirse sobre un substrato, tal como papel o plástico, etc. Como tales, las instrucciones pueden presentarse en los equipos como un inserto del empaque, en la rotulación del contenedor del equipo o los componentes del mismo (es decir, asociada con el empacamiento o sub-empacamiento), etc. En otras modalidades, las instrucciones se presentan como un archivo de datos de almacenamiento electrónico presente en un medio de almacenamiento adecuado legible en computadora, por ejemplo, CD-ROM, disco flexible, etc. Los siguientes ejemplos prácticos y comparativos se ofrecen a manera de ilustración y no a manera de ilustración.

EJEMPLOS Se dan a continuación ejemplos prácticos y comparativos, pero el método de fabricación no está limitado por los mismos.

I. Preparación de parches tópicos Ejemplos prácticos Una preparación de parche tópico de polímero soluble en agua en la que se ha combinado DNCB en una cantidad de 2%. Se disuelve DNCB a 2% en n-metil-2-pirrolidona, después de lo cual los ingredientes se combinan uniformemente y se ajustan en una pasta, la cual se extiende entonces sobre un paño no tejido de PET a un peso de 850 g/m2; el producto resultante se lamina entonces con una película de PP, y se corta entonces en cuadros de 5 cm. Por último, cada parche individual de DNCB se sella con calor en material de empacamiento que contiene hoja delgada de aluminio, para obtener el producto acabado. Véase las figuras 2 y 3.

Placebo Una preparación de parche tópico de polímero soluble en agua en la que se usó agua en lugar del DNCB en el ejemplo práctico. Se combinan los ingredientes uniformemente y se ajustan en una pasta, la cual se extiende entonces sobre un paño no tejido de PET a un peso de 850 g/m2; el producto resultante se lamina entonces con una película de PP y se corta entonces en cuadros de 5 cm. Por último, cada parche de placebo individual se sella con calor en material de empacamiento que contiene hoja delgada de aluminio, para obtener el producto acabado. Véase las figuras 2 y 3. El cuadro 1 resume el contenido de las composiciones práctica y placebo.

CUADRO 1 * Todos los valores se expresan en términos de % (en p/p).

II. Datos de estabilidad Datos de estabilidad sobre el contenido de DNCB en el ejemplo práctico. El experimento se llevó a cabo en un ambiente de 25°C y 60% de humedad relativa. Los resultados se muestran en una comparación con el valor inicial, que se consideró es de 100%, y se dan en el cuadro 2.

CUADRO 2 III. Prueba de decoloración Se midió el grado de decoloración para la estabilidad de la preparación tópica de DNCB soluble en agua en el ejemplo práctico. El experimento se llevó a cabo en un ambiente de 25°C y 60% de humedad relativa. Los resultados se muestran en términos del grado de decoloración respecto al valor inicial, y se dan en el cuadro 3. Diferencia considerable: 3+ Diferencia visible: 2+ Diferencia ligera: + Sin cambio: - CUADRO 3 Inicialmente Después Después Después Después de 1 de 3 de 6 de 9 mes meses meses meses Grado de + + + + decoloración IV. Prueba de actividad Se aplicó la preparación de parche tópico de DNCB soluble en agua del ejemplo práctico, a pacientes voluntarios con VIH para investigar su eficiencia sobre el VIH. Se usó la preparación de parche tópico placebo de DNCB soluble en agua con fines comparativos. Se aplicó la preparación de parche a la extremidad superior de 5 voluntarios durante 8 horas (1 paciente), 4 horas (1 paciente) y 15 minutos (3 pacientes), y después de 1 semana se colectó y analizó su sangre. Se hicieron mediciones de carga viral (VL) mediante análisis de PCR ultrasensible de ARN de VIH-1. Los resultados se muestran a continuación en el cuadro 4.

CUADRO 4 * 1 : CD4 y CD8; subgrupos de células T; NK, célula asesina natural; VL: carga viral (PCR de ARN) * 2: Grado de reacción de la piel Grado 4 (G4): Eritema, vesiculación y formación de ampolla Grado 3 (G3): Eritema, vesiculación; sin formación de ampolla Grado 2 (G2): Eritema que cubre toda el área del parche; sin vesiculación Grado 1 (G1 ): Eritema moderado que cubre menos de toda el área del parche Grado 0 (GO): Reacción mínima o nula en el sitio del parche.

V. Discusión Con base en los cuadros 2 y 3, el DNCB en la preparación de parche soluble en agua es estable; la decoloración estuvo dentro de una escala utilizable, y prácticamente fue suficiente. El cuadro 4 muestra que, en el paciente 1 , cuando la preparación de parche de DNCB soluble en agua se aplicó durante un largo período (8 horas), ocurrió irritación de la piel considerable; los conteos de CD4 y CD8 aumentaron, pero las células asesinas naturales disminuyeron y la carga viral aumentó. En el paciente 2, el grado de irritación de la piel fue menor que para el paciente 1. El conteo de células asesinas naturales aumentó un poco, y no se observó cambio significativo alguno en la carga viral. Para los pacientes 3 a 5, el tiempo de aplicación fue corto (15 minutos), y no hubo irritación de la piel. Sin embargo, los conteos de CD4 y CD8 exhibieron cambios, el conteo de células asesinas naturales aumentó claramente, y la carga viral disminuyó dramáticamente, demostrando claramente la supresión de la concentración del VIH en sangre. Puesto que la activación inmunológica del DNCB favorece el incremento en células asesinas naturales, favorece también la disminución de la carga viral. Con base en esta información, es significativo aplicar la preparación de parche de DNCB soluble en agua durante un largo período; aplicándolo simplemente a la piel durante un corto período (aproximadamente 15 minutos) es extremadamente efectivo contra el VIH, y es claramente práctico. Además, se llevó a cabo simultáneamente un estudio en el cual se aplicó un placebo: no hubo irritación de la piel, y absolutamente ningún efecto sobre el VIH. Esto reconfirmó el claro efecto del DNCB. Además, cuando se usa el parche, aplicándolo simplemente a la piel durante un corto período, se permite que se pueda tratar el VIH sin cambio alguno en el estilo de vida del paciente, quien es capaz de llevar por lo tanto exactamente el mismo estilo de vida de una persona sana. Además, el uso concomitante con otras medicaciones terapéuticas del VIH, también es bastante posible. Se han realizado investigaciones por algún tiempo sobre los eventos adversos del DNCB, y hasta la fecha no ha habido reporte alguno de casos de eventos adversos que pongan en riesgo la vida, tal como carcinogenicidad. Además, la preparación de parche tópico de DNCB soluble en agua de la presente invención se aplica sólo una vez por semana, de modo que el tratamiento es posible a un costo de aproximadamente 300 dólares por persona por ano, haciéndolo más económico que otras medicaciones terapéuticas del VIH, y haciendo posible usarlo también en países en desarrollo.

Es evidente a partir de los resultados y la discusión anteriores, que la presente invención provee un número de ventajas en el suministro de agentes inductores de DTH. Las presentes preparaciones tópicas son vehículos de suministro eficientes y efectivos para la administración de un agente inductor de DTH a un sujeto, y sólo es necesario aplicarlas durante un corto período para proveer la administración del agente. Además, las presentes preparaciones de parche tópico son estables en almacenamiento a 25°C. Las presentes preparaciones representan una vía de tratamiento, de bajo costo, de muchas condiciones de enfermedad, incluyendo SIDA. Como tal, la presente invención representa una contribución significativa a la técnica. Todas las publicaciones y patentes citadas en esta especificación se incorporan en la presente como referencia, como si se indicara que cada publicación o patente individual se incorpora específicamente e individualmente como referencia. La cita de cualquier publicación es para su descripción antes de la fecha de presentación, y no debe considerarse como una admisión de que la presente invención no se intitula con fecha anterior a dicha publicación en virtud de la invención previa. Aunque la invención anterior se ha descrito en cierto detalle a manera de ilustración y ejemplo para propósitos de claridad de entendimiento, es fácilmente evidente para los expertos en la técnica a la luz de las enseñanzas de esta invención, que ciertos cambios y modificaciones se pueden hacer a la misma sin apartarse del espíritu o alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una preparación de parche tópico de un inductor de hipersensibilidad de tipo retardado, dicha preparación caracterizada porque comprende: una composición entrelazada de gel adhesivo que comprende un inductor de hipersensibilidad de tipo retardado; y un soporte. 2. - La preparación de parche tópico de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho inductor de hipersensibilidad de tipo retardado es 1-cloro-2,4-dinitrobenceno (DNCB). 3. - La preparación de parche tópico de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque dicho DNCB está presente en dicha composición de gel adhesivo en una cantidad que varía de alrededor de 0.01 a 10.0% (en p/p). 4. - La preparación de parche tópico de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicha composición de gel adhesivo comprende: un gel polimérico soluble en agua; agua; y un agente de retención de agua. 5.- La preparación de parche tópico de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque dicha agua está presente en una cantidad que varía de alrededor de 10 a 80% (en p/p). 6.- La preparación de parche tópico de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicha composición de gel adhesivo tiene un pH que varía de aproximadamente 4.0 a 7.0. 7. - La preparación de parche tópico de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicha composición de gel adhesivo comprende además un solvente orgánico. 8. - La preparación de parche tópico de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque dicho solvente orgánico se selecciona del grupo que consiste de n-metil-2-pirrolidona, polietilenglicol y crotamitón, y combinaciones de los mismos. 9.- Una preparación de parche tópico, caracterizada porque comprende: (a) una composición de gel adhesivo que tiene un pH que varía de alrededor de 4.0 a 7.0, y que comprende: (i) DNCB en una cantidad que varía de aproximadamente 0.01 a 10.0% (en p/p); (ii) un gel polimérico soluble en agua; (iii) un agente de entrelazamiento; (iv) agua en una cantidad que varía de alrededor de 10 a 80% (en p/p); y (v) un agente de retención de agua; y (b) un soporte. 10.- La preparación de parche tópico de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque dicho DNCB está presente en una cantidad que varía de alrededor de 0.1 a 5.0% (en p/p). 1 1.- La preparación de parche tópico de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque dicho DNCB está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 0.2 a 3.0% (en p/p). 12.- La preparación de parche tópico de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque dicha agua está presente en una cantidad que varía de alrededor de 20 a 70% (en p/p). 13. - La preparación de parche tópico de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque dicha agua está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 30 a 60% (en p/p). 14. - La preparación de parche tópico de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque dicho pH varía de alrededor de 4.0 a 6.0. 15. - La preparación de parche tópico de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque dicha composición de gel adhesivo comprende además un solvente orgánico. 16. - La preparación de parche tópico de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque dicho solvente orgánico se selecciona del grupo que consiste de n-metil-2-pirrolidona, polietilenglicol y crotamitón, y combinaciones de los mismos. 17. - Una preparación de parche tópico, caracterizada porque comprende: (a) una composición de gel adhesivo que tiene un pH que varía de alrededor de 4.0 a 6.0, y que comprende: (i) DNCB en una cantidad que varía de aproximadamente 0.2 a 3.0% (en p/p); (¡i) un gel polimérico soluble en agua; (iii) un agente de entrelazamiento; (iv) agua en una cantidad que varía de alrededor de 30 a 60% (en p/p); (v) un agente de retención de agua; y (vi) un co-solvente orgánico seleccionado del grupo que consiste de n-metil-2-pirrolidona, polietilenglicol y crotamitón, y combinaciones de los mismos; y (b) un soporte. 8. - Un método para suministrar un inductor de hipersensibilidad de tipo retardado a un sujeto, dicho método caracterizado porque comprende: (a) aplicar una preparación de parche tópico que comprende: (i) una composición de gel adhesivo entrelazado que comprende dicho inductor de hipersensibilidad de tipo retardado; y (b) un soporte; a una superficie de la piel de dicho sujeto; y (b) mantener dicha preparación de parche tópico sobre dicha superficie de la piel durante un período suficiente para que dicho inductor de hipersensibilidad de tipo retardado sea suministrado a dicho sujeto. 19. - El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque dicho inductor de hipersensibilidad de tipo retardado es DNCB. 20. - El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque dicho DNCB está presente en dicha composición de gel adhesivo en una cantidad que varía de aproximadamente 0.01 a 10.0% (en p/p). 21. - El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque dicha composición de gel adhesivo comprende: un gel polimérico soluble en agua; agua; y un agente de retención de agua. 22. - El método de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque dicha composición de gel adhesivo comprende además un solvente orgánico. 23.- El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque dicho solvente orgánico se selecciona del grupo que consiste de n-metil-2-pirrolidona, polietilenglicol y crotamitón, y combinaciones de los mismos. 24.- El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque dicho método es un método para tratar una enfermedad que compromete el sistema inmune. 25. - El uso del inductor de hipersensibilidad de tipo retardado para preparar una composición de gel adhesivo entrelazado para tratar a un hospedero que sufre de una enfermedad que compromete el sistema inmune. 26. - El uso como se reclama en la reivindicación 25, en donde dicho inductor de hipersensibilidad de tipo retardado es DNCB. 27. - El uso como se reclama en la reivindicación 26, en donde dicho DNCB está presente en dicha composición de gel adhesivo en una cantidad que varía de aproximadamente 0.01 a 10.0% (en p/p). 28. - El uso como se reclama en la reivindicación 25, en donde dicha composición de gel adhesivo comprende: un gel polimérico soluble en agua; agua; y un agente de retención de agua. 29. - El uso como se reclama en la reivindicación 28, en donde dicha composición de gel adhesivo comprende además un solvente orgánico. 30. - El uso como se reclama en la reivindicación 29, en donde dicho solvente orgánico se selecciona del grupo que consiste de n-metil-2-pirrolidona, polietilenglicol y crotamitón, y combinaciones de los mismos. 31. - El uso como se reclama en la reivindicación 25, en donde dicha enfermedad que compromete el sistema inmune, es una infección por VIH. 32. - El uso de DNCB para preparar una composición de gel adhesivo entrelazado para tratar a un hospedero que sufre de una infección por VIH. 33. - El uso como se reclama en la reivindicación 32, en donde dicho DNCB está presente en dicha composición de gel adhesivo en una cantidad que varía de aproximadamente 0.01 a 10.0% (en p/p). 34.- El uso como se reclama en la reivindicación 32, en donde dicha composición de gel adhesivo comprende: un gel polimérico soluble en agua; agua; y un agente de retención de agua. 35.- El uso como se reclama en la reivindicación 34, en donde dicha composición de gel adhesivo comprende además un solvente orgánico. 36.- El uso como se reclama en la reivindicación 35, en donde dicho solvente orgánico se selecciona del grupo que consiste de n-metil-2-pirroiidona, polietilenglicol y crotamitón, y combinaciones de los mismos. 37.- Un equipo para su uso en el suministro transdérmico de un inductor de hipersensibilidad de tipo retardado a un sujeto que necesita del mismo, dicho equipo caracterizado porque comprende: (a) una preparación de parche tópico que comprende: (i) una composición de gel adhesivo entrelazado que comprende una cantidad efectiva de un inductor de hipersensibilidad de tipo retardado; y (ii) un soporte; y (b) instrucciones para usar dicha preparación. 38.- El equipo de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque dicho equipo comprende una pluralidad de dichas preparaciones de parche tópico. 39.- El equipo de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque dicha pluralidad de preparaciones de parche tópico está presente en contenedores separados. 40.- El equipo de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque dichos contenedores separados son bolsas selladas.