MXPA02009359A - Molecula de interes farmaceutico que contiene en su extremo n-terminal, un acido glutamico o una glutamina en la forma de una sal de adicion fisiologicamente aceptable acido fuerte. - Google Patents

Molecula de interes farmaceutico que contiene en su extremo n-terminal, un acido glutamico o una glutamina en la forma de una sal de adicion fisiologicamente aceptable acido fuerte.

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Abstract

La invencion se refiere a una molecula de interes farmaceutico, de preferencia un ligando para el complejo de histocompatibilidad mayor (MHC), que comprende un acido glutamico o una glutamina en su extremo N- terminal, en la forma de una sal de adicion fisiologicamente aceptable, y una vacuna que comprende dicho ligando.

Description

MOLÉCULA DE INTERÉS FARMACÉUTICO QUE CONTIENE EN SU EXTREMO N-TERMINAL UN ACIDO GLUTAMICO O UNA GLUTAMINA EN LA FORMA DE UNA SAL DE ADICIÓN FISIOLÓGICAMENTE ACEPTABLE CON ACIDO FUERTE MEMORIA DESCRIPTIVA La materia de la presente invención es una molécula de interés farmacéutico, preferiblemente un ligando para el complejo de histocompatibilidad mayor (MHC), que contiene un ácido glutámico o una glutamina en su extremo N-terminal, que existe en la forma de una sal de adición fisiológicamente aceptable con un ácido fuerte, y una vacuna que comprende dicho ligando. La vacunación es un medio efectivo para prevenir o reducir infecciones virales o bacterianas. Cuando se administran solos al hospedero, ios antígenos de vacuna con frecuencia no son suficientemente inmunogénicos para inducir una respuesta inmune, y por lo tanto se deben combinar con un adyuvante o se deben acoplar a una proteína vehículo para provocar (o aumentar) su inmunogenicidad. Bajo estas condiciones, solo puede ser inducida una respuesta inmune de tipo humoral. Sin embargo, en el contexto de una terapia antiviral, es de importancia primaria la generación de linfocitos T citotóxicos (CTL) capaces de reconocer y destruir el virus (Bachmann y otros, Eur. J. Immunol., 1994, 24, 2228-2236; Borrow P., J. Virol.
Hepat, 1997, 4, 16-24), como se demostró con muchos estudios que muestran in vivo la función protectora de las respuestas dirigidas contra los epítopes virales (Arvin A.M., J. inf. Dis., 1992, 66, pp. 35-41 ; Koszinowski y otros, Immunol. Lett., 1987, 16, 185-192). También se ha descrito efectivamente la importancia de las respuestas de CTL y células T colaboradoras para las vacunas contra parásitos tales como Plasmodium falciparum, el agente responsable de la malaria (Le y otros, Vaccine, 1998, 16, 305-312). La función vital de las respuestas de CTL también ha sido bien documentada en respuestas antitumor, en particular las dirigidas contra células de melanoma (revisión de Rivoltini y otros, Crit. Rev. Immunol., 1998, 18, 55-63). Los epítopes de CTL (secuencias de péptido que interaccionan con las moléculas de clase I y presentadas a los linfocitos T CD8+) han sido definidos para varios antígenos. Sin embargo, la dificultad estriba en la generación de CTL in vivo, debido a la baja inmunogenicidad de estos péptidos (Melief, Adv. Cáncer Res., 1992, 58, 143-175; Nandaz y Sercaz, Cell, 1995, 82, 13-17). Se han identificado muchos ligandos para el MHC (clase I y II) y, en particular, para los CTL se han identificado péptidos de epítope (HG Rammensee y otros, Immunogenetics, 1999, 50, 213) y algunas de sus secuencias son accesibles en la Internet en bases de datos públicas. Se pueden mencionar en particular las bases SYFPEITHI (http://www.uni-tuebingen.de/uni/kxi/) y MHCPEP (http://wehih.wehi.edu.au/mhcpep/).
Asimismo, se han descrito supertipos de los HLAs principales (Sette y otros, Immunogenetics, 1999, 50, 201-212). La importancia de estos ligandos de MHC es confirmada por el número creciente de estudios clínicos en humanos de estos compuestos como candidatos de vacunas contra varias patologías, y en particular como vacunas anti-melanoma (epítopes m27-25, MART 1, g209-217, g280-288, gp100, MAGE 3), como vacuna anti-VIH (Klinguer y otros, Vaccine, 2000, 18, 259-267) o como vacunas anti-HBV del tipo lipopéptido anti-HBV (Livingston y otros, J. Immunol., 1999, 162, 3088-3095). Sin embargo, la dificultad de estos estudios estriba en el hecho de que los péptidos usados son difíciles de conservar antes de su administración a los pacientes, lo que puede llevar a una reducción de su potencia de vacuna y a una degradación in vivo más rápida. Para estabilizar un péptido destinado a uso farmacéutico que tiene un ácido glutámico o una glutamina en el extremo N en la forma de una sal compatible con su administración a humanos, la estrategia usada normalmente por los expertos en la materia es sintetizar el derivado piroglutámico de este péptido, como los dos ejemplos ilustrados siguientes de buserelina y gonadorelina (anáiogos LH-RH, Farmacopea Europea, 1999).
Buserelina Gonadorelina Esto, además, hace posible incrementar la vida media del péptido limitando su degradación proteolítica por N-aminopeptidasas. Sin embargo, cuando se usa este método para estabilizar un ligando de MHC tal como el decapéptido ELA (epítope de CTL de secuencia ELAGIGILTV y de fórmula C45H8oN?0O?4 = 985 Da), el derivado PyrELA obtenido (de secuencia PyrELAGIGILTV y de fórmula C45H78N?oO?3 = 967 Da) ya no exhibe la actividad de vacuna deseada y en particular es prácticamente inactivo desde el punto de vista de una respuesta CTL. Esta modificación estructural no obstante es menor: involucra la ciclización del grupo funcional -amino N-terminal del ácido glutámico con su propio grupo funcional carboxílico y la pérdida de una molécula de agua. Verdaderamente, los péptidos que tienen un aminoácido del tipo de ácido glutámico (Glu, E) o glutamina (Gln, Q) en su extremo N-terminal, ciclizan con el grupo funcional ácido -carboxílico libre para formar un piroglutamato de acuerdo con la reacción definida a continuación: Acido glutámico: X=OH Piroglutamato Glutamina: X=NH2 La ausencia de una actividad de vacuna para estos péptidos es del todo muy sorprendente, ya que la reducción de masa entre el decapéptido ELA y el derivado PyrELA obtenido, es solo de 18 daltons, mientras que el resto de la estructura permanece sin cambio: Peptide ELA MW Pepfldß P r-ELA Peptñle Ac-ELA También se ha observado que la síntesis de otro derivado del péptido ELA acetilado sobre el grupo funcional amina del ácido glutámico a fin de prevenir ciclización al piroglutamato (péptido AcELA, de secuencia AcELAGIGILTV y de fórmula C47H82N10O15 = 1027 Da, véase arriba), hace posible resolver el problema de la estabilidad, pero ocasiona que el derivado AcELA así obtenido pierda toda la actividad de vacuna, y en particular las actividades de generación de células CTL. No obstante, esta reacción de acetilación es una modificación menor de la estructura del péptido, usada convencionalmente por los expertos en la materia para mejorar la estabilidad de un péptido (Brinckerhoff y otros, Int. J. Cáncer, 1999, 83, 326): implica el reemplazo de uno de los protones del grupo funcional NH2 N-terminal con un grupo acetilo CH3CO con un pequeño aumento de masa (42 Da sobre 985 Da), permaneciendo sin cambio el resto de la estructura. Asimismo, Elliot y otros (Vaccine, 1999, 17, 2009-2019) han descrito problemas de estabilidad de epítopes de CTL que contienen metioninas (oxidación a un sulfóxido) o ácido glutámico en la posición N-terminal (péptido EEGAIVGEI, derivado de la proteína NSP-1 de influenza del virus de la influenza (aminoácidos 152-160) y correspondiente a un epítope de CTL de ratón H-2Kk restringido). Se observó que este péptido cicliza espontáneamente a piroglutamato (30% en 2 meses) cuando se formula con una solución de adyuvante del tipo Montanide ISA 720. Los autores plantean el problema que tiene esta degradación con respecto a la actividad de vacuna deseada, sin proveer solución al mismo.
Además, prácticamente todos los péptidos obtenidos por síntesis química se purifican mediante HPLC de fase inversa con la ayuda de eluyentes que contienen ácido trifluoroacético (TFA) antes de ser secados por congelación. Los péptidos purificados obtenidos están cargados positivamente y existen en la forma de una sal trifluoroacetato (RNH3\ CF3C02")- La cantidad de trifluoroacetato y de ácido trifluoroacético residual es en general proporcional al número de aminoácidos básicos (lisina, arginina e histidina) contenidos en la secuencia, así como también al grupo funcional amino del aminoácido N-terminal. Los péptidos en forma de trifluoroacetato se usan comúnmente para experimentos preclínicos in vitro e in vivo en animales. Para uso farmacéutico en humanos, sin embargo, esta forma de sal no es aceptada, en particular durante las etapas finales de la purificación, porque el ácido trifluoroacético es parte de una clase de solventes (clase IV) cuya toxicología no está bien documentada (Leblanc y otros, STP Pharma, 1999, 9, 334-341 ). De esta manera, ninguno de los péptidos que han obtenido una autorización de comercialización (somatostatina, tetracósido, desmopresina, calcitonina, buserelina, gonadorelina, y similares) estaba en la forma de trifluoroacetato, como puede verse en las monografías de la Farmacopea Europea (Ph. Eur. 1999), sino más bien en la forma de acetato. La cantidad de ácido trifluoroacético residual tolerada en estos péptidos es de hecho extremadamente limitada. Además, un estudio reciente (Cornish y otros, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 1999, 277, E779-E783) ha mostrado que varios péptidos sintéticos (amilina, calcitonina) en forma de trifluoroacetato son tóxicos para células en cultivo (oesteoblastos y condrocitos). Una solución para estos problemas de toxicidad de ácido trifluoroacético ha sido propuesta por Marchand y otros (Int. J. Cáncer, 1999, 80, 219-230), que reportan resultados de un estudio clínico que demuestran una regresión de tumor en pacientes que sufren de un melanoma. El ingrediente activo usado es el nonapéptido MAGE-3, que tiene la secuencia EVDPIGGHLY (SEQ ID No. 273), que posee un ácido glutámico en el extremo N. El péptido se usó en los pacientes en forma de acetato, que es la forma usada prácticamente en todos los péptidos administrados a humanos. Sin embargo, el ácido acético es un ácido débil, lo que confiere mayor inestabilidad al péptido. Esto fuerza a los investigadores a guardar el péptido a -80°C (nitrógeno líquido) en forma secada en congelación, y a volver a solubilizarlo inmediatamente antes de la inyección, lo que implica una cadena de frío muy restrictiva. La presente invención propone resolver estos problemas de inestabilidad estructural, de conservación con el tiempo, de toxicidad y de actividad biológica. En realidad, se ha observado sorprendentemente que las moléculas de interés farmacéutico, en particular los ligandos de MHC, que poseen un ácido glutámico o una glutamina en su extremo N-terminal, se pueden estabilizar en la forma de una sal de adición con un ácido fuerte, y que esto hace posible tanto mantener la actividad biológica como obtener fácil conservación del péptido o análogo en una forma estable, lo que permite su uso terapéutico en humanos. La expresión "molécula de interés farmacéutico" significa en particular los ligandos de MHC, las moléculas naturales o sintéticas que tienen un epítope para la generación de anticuerpos, las moléculas derivadas de ligandos de receptor y que exhiben una actividad de agonista o antagonista con respecto a estos receptores, o poseen una actividad antibiótica, antimicótica o antiviral. Las moléculas de interés terapéutico de acuerdo con la invención están caracterizadas todas porque poseen un ácido glutámico o una glutamina en su extremo N-terminal. Las moléculas preferidas de interés farmacéutico de acuerdo con la presente invención son los ligandos de MHC. Así, la materia de la presente invención es en particular un ligando de MHC que contiene en su extremo N-terminal un ácido glutámico o una glutamina, caracterizado porque existe en la forma de una sal de adición fisiológicamente aceptable con un ácido fuerte. La sal de adición fisiológicamente aceptable con un ácido fuerte se puede elegir en particular de las sales de adición de ácidos inorgánicos u orgánicos fuertes. Se elige preferiblemente de metanosulfonato (o mesilato), clorhidrato, bromhidrato, sulfato, nitrato y fosfato, y muy preferiblemente de clorhidrato, sulfato, nitrato y metanosulfonato. Estas sales de adición con un ácido fuerte son fisiológicamente aceptables para uso terapéutico en humanos. Por ejemplo, la protamina (obtenida por extracción de esperma o de hueva de pescado, y que requiere una sal de ácido fuerte para ser solubilizada), está registrada en la forma de clorhidrato, por una parte, y en la forma de sulfato por la otra (Ph. Eur, 1999). Los ligandos de MHC para los fines de la presente invención son en particular los ligandos de MHC de clase I y II. El MHC es un importante grupo de proteínas involucradas en la presentación de antígenos a los linfocitos T. Las moléculas de MHC de clase I son proteínas de membrana integral que se encuentran en todas las células nucleadas y las plaquetas. Las moléculas de MHC de clase II son expresadas sobre las células B, los macrófagos, los monocitos, las células de presentación de antígeno y ciertas células T. Las células B son linfocitos que, en una forma madura, presentan en su superficie inmunoglobulinas que actúan como "receptor para el antígeno". Las células T son linfocitos que expresan su receptor para el antígeno (TcR) y se diferencian en 2 subpoblaciones: células T colaboradoras (Th o T helper) y células T citotóxicas (CTL). Las células Th ayudan a las células B a dividirse, diferenciarse y producir anticuerpos. La mayoría de las células Th son CD4+ (marcador de superficie específico) y reconocen el antígeno presentado en la superficie de las células que presentan el antígeno, en combinación con las moléculas de MHC de clase II. Las células T citotóxicas son capaces de destruir las células blanco infectadas por virus o células alogénicas. La mayoría son CD8+ y reconocen el antígeno asociado con las moléculas de MHC de clase I en la superficie de la célula blanco. El reconocimiento del antígeno ocurre por formación de un complejo que comprende en particular la molécula de MHC que presenta un ligando de MHC, y el receptor de célula T (TCR). Las moléculas de interés farmacéutico, en particular los ligandos de MHC de acuerdo con la presente invención, se pueden elegir de moléculas naturales o sintéticas y, entre otras, de proteínas, péptidos, construcciones de polipéptido de epítopes múltiples, o análogos de péptido de tipo pseudopéptido, retro-inverso o peptoide, peptidomiméticos y lipopéptidos. Estas moléculas también pueden consistir parcialmente de una cadena de péptido, con el reemplazo de ciertos aminoácidos con análogos de aminoácido, o una cadena que tiene ramificaciones. Estas moléculas también pueden exhibir varias modificaciones que se observan en las proteínas o péptidos naturales (por ejemplo O- o N-glicosilación). En una modalidad preferida de la invención, los ligandos de MHC de acuerdo con la presente invención se eligen de los epítopes de CTL, es decir, los que permiten la generación de linfocitos T citotóxicos, y en particular de los que existen en la forma de un octapéptido, un nonapéptido o un decapéptido. El ligando de MHC también se puede elegir de los ligandos descritos en la base de datos SYFPEITHI o MHCPEP, arriba citadas, y que contienen en su extremo N-terminal un ácido glutámico o una glutamina. Este ligando se puede elegir en particular de los ligandos de MHC (ligandos para las moléculas de MHC de clase I o II) incluidos en el grupo que consiste de los péptidos que corresponden a las secuencias SEQ ID No. 1 a SEQ ID No. 694. En una modalidad de la invención que es particularmente más preferida, se elige de los siguientes péptidos: Nombres Secuencias HLA SEQ ID No ELA MART-1 26-35 A27L ELAGIGILTV A2 81 ELA MART-1 26-35 EAAGIGILTV A2 112 MAGE-1 161-169 EADPTGHSY A1 2 MAGE-3 168-176 EVDPIGHLY A1 273 HER-2/neu 950-958 ELVSEFSRM A2 110 HCV-1 env E 66-75 QLRRHIDLLV A2 464 NY-ESO-1 155-163 QLSLLMWIT A2 466 HIV nef 73-82 QVPLRPMTY A3 567 K Influenza NP 380-388 ELRSRYWAI B8 106 HIV gag p24 262-270 EIYKRWIIL B8 10 HIV gag p17 93-101 EIKDTKEAL B8 692 Influenza NP 339-347 EDLRVLSFI B*3701 257 EBNA 6 130-139 EENLLDFVRF B*4403 568 Los ligandos de acuerdo con la invención también se pueden elegir de las construcciones de polipéptido de epítopes múltiples que tienen un aminoácido del tipo de ácido glutámico (Glu, E) o glutamina (Gln, Q) en el extremo N-terminal, tal como el siguiente péptido (SEQ ID No. 695): NEF 117 EWRFDSRLAFHHVAREHPEYFNKNK(Palm)NH2 (lipopéptido anti-VIH en fase clínica I: Klinguer y otros, Vaccine, 1999, 18, 259-267).
Los análogos de péptido se pueden elegir de los descritos en la solicitud FR276307, que contienen en su extremo N-terminal un ácido glutámico o una glutamina. Muy preferiblemente, la invención se refiere al ligando de MHC que tiene la secuencia ELAGIGILTV, en forma de sulfato o más preferiblemente en la forma clorhidrato. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende por lo menos una molécula de interés farmacéutico de acuerdo con la invención. Esta composición farmacéutica puede ser destinada en particular al tratamiento de varias inmunopatologías; inmunodeficiencia, enfermedades autoinmunes, hipersensibilidades, alergias, o para evitar rechazos de injerto. Dependiendo de la molécula utilizada, también se puede usar una composición de acuerdo con la invención para un propósito antibiótico, antiviral o antimicótico, o se puede destinar al tratamiento de enfermedades relacionadas con interrupciones hormonales, o a enfermedades del sistema nervioso central. Las composiciones de conformidad con la invención también se pueden usar en el campo veterinario. En efecto, los mismos problemas de inestabilidad estructural, conservación con el tiempo, toxicidad y actividad, los tiene la preparación de formulaciones veterinarias que comprenden un péptido o una molécula que tiene un ácido glutámico o una glutamina en su extremo N-terminal, y se pueden resolver usando sales de adición con ácidos fuertes para estabilizar dichos péptidos o moléculas. Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, una composición preferida consiste de una vacuna, caracterizada porque comprende por lo menos un ligando de MHC de acuerdo con la invención, que existe en la forma de una sal de adición fisiológicamente aceptable con un ácido fuerte como se definió arriba. Esta vacuna puede comprender, además, por lo menos un adyuvante, elegido en particular de las sales de aluminio (alumbre) o de calcio, las proteínas enterobacterianas OmpA, el toxoide de tétanos (TT), el toxoide de difteria (DT), CRM197 (material de reactividad cruzada), PLGA, ISCOM, Montanide ISA 720, compuestos de amonio cuaternario alifáticos, MPL-A, Quil-A, CpGs, Leif, la toxina del cólera (CT), LT (LT de "enterotoxina termolábil") o las versiones destoxificadas de CT o LT. En una forma preferida de la invención, la vacuna comprende además un compuesto vehículo mezclado o acoplado con dicho ligando. Preferiblemente, dicho compuesto vehículo se elige del grupo de péptidos que comprende toxoides, en particular el toxoide de difteria (DT) o el toxoide de tétanos (TT), proteínas derivadas de estreptococos (tales como la proteína de unión de seroalbúmina humana, denominada "BB", descrita en W096/14415), proteínas de membrana OmpA (de "proteína de membrana exterior tipo A") y los complejos de proteína de membrana exterior (OMPC), vesículas de membrana exterior (OMV) o proteínas de choque de calor (HSP). Convenientemente, dicho compuesto vehículo está acoplado covalentemente con el ligando. La expresión "acoplamiento" pretende designar tanto un acoplamiento obtenido por una vía química entre los dos compuestos, como un acoplamiento biológico por recombinación genética, como se define abajo.
De esta manera, de acuerdo con la invención, es posible introducir uno o más elementos de enlace, en particular aminoácidos, para facilitar las reacciones de acoplamiento entre el compuesto vehículo y el antígeno o hapteno, en particular cuando son de naturaleza peptídica, siendo posible que el acoplamiento covalente del antígeno o hapteno se lleve a cabo en el extremo N- o C-terminal del compuesto vehículo. Los reactivos bifuncionales que permiten este acoplamiento son determinados de acuerdo con el extremo del compuesto vehículo elegido y la naturaleza del antígeno o hapteno por acoplar. Estas técnicas de acoplamiento son bien conocidas para los expertos en la materia. Los conjugados derivados de un acoplamiento de péptidos también se pueden preparar mediante recombinación genética. En efecto, el péptido híbrido (conjugado) se puede producir mediante técnicas de ADN recombinante por inserción o adición a la secuencia de ADN que codifica el compuesto vehículo, de una secuencia que codifica el péptido o péptidos antigénicos, inmunogénicos o haptenos. Estas técnicas para preparar un péptido híbrido por recombinación genética son bien conocidos para los expertos en la materia (véase por ejemplo Makrides, 1996 Microbiologicals Reviews, 60, 512-538). Preferiblemente, dicho compuesto vehículo es una proteína derivada de estreptococos o una proteína de membrana OmpA de una enterobacteria, en particular de Klebsiella pneumoniae, o uno de sus fragmentos.
El ligando de acuerdo con la invención, combinado opcionalmente con un compuesto vehículo, se puede incorporar en vectores elegidos de liposomas, virosomas, nanosferas, microesferas, microcápsulas o biovectores. Las personas expertas en la técnica conocen como elegir el vector apropiado de acuerdo con el fin deseado (protección de degradación del ligando opcionalmente combinado con un compuesto vehículo o un adyuvante, dirección a las células de interés, búsqueda de penetración del material contenido en el vector dentro de células blanco y similares). Una modalidad de la invención comprende en particular una vacuna anti-melanoma, caracterizada porque comprende un péptido ELAGIGILTV (SEQ ID No. 81 ) en forma de clorhidrato o sulfato. La materia de otra modalidad es una vacuna anti-melanoma, caracterizada porque comprende por lo menos un péptido ELAGIGILTV (SEQ ID No. 81 ) en forma de clorhidrato o sulfato, y además una proteína OmpA enterobacteriana. También es posible desarrollar vacunas de acuerdo con la invención para su uso en el campo veterinario, siendo posible que los problemas idénticos de inestabilidad estructural, conservación con el tiempo, toxicidad y actividad, sean resueltos de la misma manera. La materia de la invención también es un método para la diagnosis in vitro de patologías asociadas con la presencia, en el cuerpo de un paciente, de ligandos de MHC que pueden interaccionar con moléculas de MHC y que pueden estar involucrados directa o indirectamente en el proceso de desarrollo de tales patologías en humanos o animales; el método está caracterizado porque comprende los pasos de: - poner una muestra biológica obtenida de un paciente, en particular sangre o cualquier muestra biológica que pueda contener linfocitos, en contacto con un ligando de MHC de acuerdo con la invención, bajo condiciones que permiten la formación de un complejo binario entre dicho ligando de MHC y las moléculas de MHC presentes en dicha muestra, y la reacción entre dicho complejo binario y los receptores de células T que pueden estar presentes en dicha muestra biológica; - detectar in vitro el complejo ternario MHC-ligando de MHC-receptor T, que se puede formar en el paso precedente. Los métodos diagnósticos de acuerdo con la invención se llevan a cabo ventajosamente de la siguiente manera: - incubación de dicha muestra biológica con ligandos de MHC de acuerdo con la invención, dichos ligandos de MHC estando adheridos a un soporte sólido, en particular dentro de pozos de placas de microtítulo del tipo usado normalmente para llevar a cabo técnicas de detección o ensayo bien conocidas bajo el nombre ELISA (ensayo de inmunosorbente ligado a enzima), - incubación de los componentes adheridos al soporte sólido, después de un paso opcional de enjuagado, con un medio que contiene anticuerpos, en particular anticuerpos anti-complejo ternario de acuerdo con la invención, marcados (en particular radiactivamente, enzimáticamente o mediante fluorescencia), o que pueden ser reconocidos a su vez por un reactivo marcado, - detección de los anticuerpos marcados que han permanecido respectivamente adheridos a los complejos ternarios durante el paso de incubación precedente. Los pasos de enjuagado se llevan a cabo ventajosamente entre los diferentes pasos de este método. Las personas expertas en la materia saben como definir las diversas condiciones de incubación, así como los métodos para detectar los complejos MHC-ligando de MHC-receptor T, siendo el uso de anticuerpos solo un método entre otros. La materia de la invención también es la de paquetes o equipos para llevar a cabo métodos diagnósticos in vitro como los arriba descritos, que comprenden: - un ligando de MHC de acuerdo con la invención; - opcionalmente reactivos para permitir la formación de una reacción ¡nmunológica entre dicho ligando, las moléculas de MHC y los receptores de células T que pueden estar presentes en la muestra biológica; - opcionalmente reactivos que hacen posible detectar el complejo ternario de acuerdo con la invención, que fue producido al final de la reacción inmunológica; dichos reactivos conteniendo opcionalmente un marcador, o siendo susceptibles de ser reconocidos a su vez por un reactivo marcado, más particularmente en el caso en que el análogo de péptido no esté marcado.
En particular, el uso de los péptidos ELAGIGILTV (SEQ ID No.81), EAAGIGILTV (SEQ ID No. 112), EADPTGHSY (SEQ ID No. 2) o EVDPIGHLY (SEQ ID No. 273), se prefiere en un método para la diagnosis de un melanoma. Los péptidos QVPLRPMTYK (SEQ ID No. 567), EIYKRWIIL (SEQ ID No. 10) y EIKDTKEAL (SEQ ID No. 692) se pueden usar en un método para la diagnosis de una infección de VIH. El uso de un ligando de acuerdo con la invención para la preparación de una vacuna destinada al tratamiento profiláctico o terapéutico de infecciones virales, bacterianas, parasitarias o micóticas, es otra materia de la invención. La invención también se refiere al uso de un ligando de acuerdo con la invención para la preparación de una vacuna destinada al tratamiento profiláctico o terapéutico de cánceres, y preferiblemente para inhibir el crecimiento de tumores. La presente invención también se refiere al uso de un ácido fuerte, fisiológicamente aceptable, para estabilizar y mantener la actividad biológica de una molécula de interés farmacéutico que contiene un ácido glutámico o una glutamina en su extremo N-terminal. En el caso preferido en que la molécula de interés farmacéutico es un ligando de MHC, la actividad que se busca mantener es una actividad de estimulación y de interacción con las células del sistema inmune. La invención también se refiere al uso de un ácido fuerte para reducir y/o suprimir la formación del derivado piroglutámico, de una molécula de interés farmacéutico que contiene un ácido glutámico o una glutamina en su extremo N-terminal. Asimismo, la presente invención se refiere a un método para estabilizar una molécula de interés farmacéutico que contiene un ácido glutámico o una glutamina en su extremo N-terminal, caracterizado porque dicha molécula se hace reaccionar con un ácido fuerte bajo condiciones que hacen posible obtener dicha molécula en la forma de una sal de adición fisiológicamente aceptable con un ácido fuerte. La reacción con el ácido fuerte se lleva a cabo en particular de acuerdo con un método como el que se definió arriba, siendo posible elegir el ácido fuerte de los ácidos fuertes arriba definidos, y hace posible obtener preferiblemente un clorhidrato. En efecto, la invención también se refiere a un método para preparar una molécula de interés farmacéutico contiene un ácido glutámico o una glutamina en su extremo N-terminal, en la forma de una sal de adición fisiológicamente aceptable con un ácido fuerte de acuerdo con la invención. Este método puede comprender en particular un paso de purificación de dicha molécula mediante RP-HPLC de la sal trifluoroacetato correspondiente usando un eluyente basado en dicho ácido fuerte, seguido opcionalmente por un paso de secado en congelación de la solución así obtenida. Un método alternativo comprende un paso de disolución de una sal trifluoroacetato de dicha molécula, en una solución de dicho ácido fuerte en exceso, seguido opcionalmente por un paso de secado en congelación de la solución así obtenida. También es posible llevar a cabo un método de acuerdo con la invención que comprende un paso de cromatografía de intercambio iónico comenzando con la sal trifluoroacetato correspondiente de dicha molécula de interés farmacéutico, después de disolver dicha sal en una solución que contiene dicho ácido fuerte. El secado en congelación del producto obtenido también es opcional. En todas estas aplicaciones se prefiere un ligando de MHC, en particular SEQ ID No. 81 , 112, 2, 273, 567, 10, 692, 11 , 464, 466, 106, 257 o 568. Muy preferiblemente, es la SEQ ID No. 81 , y la sal de ácido fuerte es un clorhidrato. Los ejemplos que siguen pretenden ilustrar algunas modalidades de la invención, y no se deben considerar limitativas del campo de la invención.
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1 : Diferencia en lisis celular de las células EL-4 A2/Kb previamente pulsadas con el péptido ELA, por medio de linfocitos obtenidos después de inmunización de ratones con los péptidos ELA (diamantes) o AcELA (cuadrados) en presencia de la proteína adyuvante rP40, de acuerdo con el protocolo del ejemplo lll. Figura 2: Generación de CTL después de inmunización con los péptidos ELA (trifluoroacetato, 2.A), ELA (clorhidrato, 2.B) o PyrELA (trifluoroacetato, 2.C), en presencia de la proteína adyuvante rP40, de acuerdo con el protocolo del ejemplo IV. Figura 3: Cromatograma del péptido ELA en forma de acetato (3.A) o clorhidrato (3.B), guardado a 37°C durante 2 meses. Figura 4: Cromatograma del péptido ELA en forma de clorhidrato inicialmente (4.A) o después de un mes de almacenamiento a 4°C (4.B).
EJEMPLOS EJEMPLO I Síntesis de los péptidos ELA, PyrELA y AcELA Péptido ELA El péptido ELA (SEQ ID No. 81 ) se sintetiza en una fase sólida desde el aminoácido C-terminal hacia el aminoácido N-terminal (ácido glutámico) en química FMOC o tBOC. Después de segmentación de la resina y de los grupos que protegen las cadenas laterales reactivas, el péptido se purifica de manera convencional con eluyentes basados en ácido trifluoroacético/agua y ácido trifluoroacético/acetonitrilo antes de secarse en congelación. La pureza del péptido se verifica por medio de cromatografía de líquidos de fase inversa. La composición de aminoácidos se verifica después de hidrólisis y ensayo de los aminoácidos derivados obtenidos. La masa exacta se mide por medio de espectrometría de masa.
Péptido PyrELA El péptido PyrELA se sintetiza de la misma manera que el péptido ELA, siendo la única diferencia el acoplamiento del último aminoácido N-terminal: el ácido glutámico es reemplazado con ácido piroglutámico.
Péptido AcELA El péptido AcELA se sintetiza de la misma manera que el péptido ELA, siendo la única diferencia un bloqueo del ácido glutámico con la ayuda de anhídrido acético.
EJEMPLO II Preparación de una sal clorhidrato I LA: Método A Comenzando con la sal trifluoroacetato correspondiente, se lleva a cabo una purificación por medio de RP-HPLC con la ayuda de un eluyente A compuesto de agua con HCl 0.1% y un eluyente B compuesto de acetonitrilo 80% y agua 20% conteniendo HCl 0.1%. Después se lleva a cabo un paso convencional de secado en congelación. H.B: Método B Comenzando con la sal trifluoroacetato correspondiente, se lleva a cabo disolución en una solución con un exceso de HCl, y se mantiene agitación durante 2 horas. También es posible usar una solución acuosa orgánica del péptido en la cual se burbujea HCl en forma gaseosa. Después se lleva a cabo un paso convencional de secado en congelación. I l.C: Método C Esta reacción se lleva a cabo comenzando con la sal trifluoroacetato correspondiente, con la ayuda de una cromatografía de intercambio iónico. Se usan resinas de intercambio iónico disponibles comercialmente en la forma de clorhidrato (Resin Dowex 1X4, Amberlite IRA 416), que se pueden usar como tal, una vez regeneradas. (a) Regeneración de la resina: La resina por regenerar se introduce en una columna grande equipada con vidrio sinterizado de alta porosidad (1 o 2). Después, la resina se lava sucesivamente con agua ultrapura (pH 5-6), con hidróxido de sodio 1 N (pH 14), con agua ultrapura (pH 7), con HCl 1 N (pH 1 ), y una vez más con agua ultrapura (pH 5-6). La resina se guarda en una mezcla acetonitrilo/HCI 10"4 N (20/80) a temperatura ambiente durante por lo menos un año. (b) Intercambio aniónico (trifluoroacetato => cloruro): el péptido se disuelve en una solución de HCl 10"4 N/acetonitrilo, con una proporción de acetonitrilo que puede variar de 0 a 80%. La solución se inyecta en la parte superior de la columna. El péptido se eluye con la solución. Las fracciones que contienen el producto se combinan antes de secarse en congelación.
La cantidad de clorhidrato se puede determinar por medio de una cromatografía de intercambio aniónico. La cantidad de ácido trifluoroacético se puede determinar por medio de cromatografía de gases.
EJEMPLO III Generación de CTL anti-Melan-A después de inmunización con rP40 mezclado con ELA o AcELA Se usaron en este estudio ratones transgénicos HLA-A* 0201/Kb (A2/Kb) de la cepa C57B1/6 x BDA/2 (Vitiello y otros, J. Exp. Med., 173, 1007). La molécula de MHC de clase I expresada en estos ratones es una molécula quimérica formada de los dominios a1 y a2 de la molécula humana HLA-A0201 (alotipo encontrado más frecuentemente) y del dominio a3 de la molécula Kb de murino. Los ratones A2/Kb recibieron 300 g de rP40 mezclados con 50 g de ELA o 300 g de rP40 mezclados con 50 g de AcELA. (a) Generación de células citotóxicas efectoras: Diez días después de la inmunización, se sacrificó a los ratones y se recuperaron los linfocitos de los ganglios en drenado a fin de ser estimulados in vitro con el péptido relevante. Estos linfocitos (4-5 x106) se cultivaron en una placa de 24 pozos en DMEM mas 10 mM HEPES, 10% FCS y 50 M de -2-mercaptoetanol con 2-5x105 células EL-4 A2/Kb (células de murino transfectadas con el gen HLA-A* 0201 /Kb), que se habían irradiado (10 kRads) y pulsado previamente durante 1 hora a 37°C con 1 M del péptido relevante. Después de dos estimulaciones semanales, se probó la actividad citotóxica de las células. (b) Medición de la actividad citotóxica: Las células EL-4 A2/Kb se incubaron durante 1 hora con 51Cr en presencia o ausencia de ELA, se lavaron y después se coincubaron con las células efectoras en varias proporciones en una placa de 96 pozos en un volumen de 200 I durante 4 a 6 horas a 37°C. Las células se centrifugaron entonces y se midió la liberación de 51Cr en 100 I de sobrenadante. El porcentaje de lisis específica se calculó como sigue: % de lisis = (liberación experimental-liberación espontánea) / (liberación total -liberación espontánea) x 100 % de lisis específica = % de lisis con células pulsadas con el péptido - % de lisis con células no pulsadas con el péptido. La diferencia en lisis celular observada para los péptidos ELA (diamantes) y AcELA (cuadrados) en presencia de la proteína adyuvante rP40 (I. Rauly y otros, Infecí. Immun. 1999, 67, 5547), se representa en la figura 1. (c) Conclusión: Aunque se observa una actividad CTL anti-ELA después de inmunización de los ratones con P40/ELA, no se midió actividad de CTL cuando los ratones se inmunizaron con P40/AcELA. Estos resultados indican que los CTLs generados por AcELA no reconocen el péptido ELA natural.
EJEMPLO COMPARATIVO IV Actividad de CTL de los péptidos ELA. PyrELA v AcELA Ratones A2/Kb recibieron: - 300 g de rP40 mezclados con 50 g de ELA (trifluoroacetato) - 300 g de rP40 mezclados con 50 g de ELA (clorhidrato) - 300 g de rP40 mezclados con 50 g de PyrELA (trifluoroacetato) (a) Generación de células citotóxicas efectoras Diez días después de la inmunización, se sacrificó a los animales y se recuperaron los linfocitos de los ganglios en drenado a fin de ser estimulados in vitro con el péptido relevante. Estos linfocitos (4-5x106) se cultivaron en una placa de 24 pozos en DMEM mas 10 mM de HEPES, 10% FCS y 50 M de -2-mercaptoetanol con 2-5x105 células EL-4 A2/Kb (células de murino transfectadas con el gen HLA-A* 0201/Kb) que han sido irradiadas (10 kRads) y pulsadas previamente durante 1 hora a 37°C con 1 M del péptido relevante. Después de dos estimulaciones semanales, se probó la actividad citotóxica de las células. (b) Medición de la actividad citotóxica Las células EL-4 A2/Kb se incubaron durante 1 hora con 51Cr en presencia o ausencia de ELA, se lavaron y después se coincubaron con las células efectoras en varias proporciones en una placa de 96 pozos en un volumen de 200 I durante 4 a 6 horas a 37°C. Las células se centrifugaron entonces y se midió la liberación de 51Cr en 100 I de sobrenadante. El porcentaje de lisis específica se calculó como sigue: % de lisis = (liberación experimental - liberación espontánea) / (liberación total - liberación espontánea) x 100 % de lisis específica = % de lisis con células pulsadas con el péptido - % de lisis con células no pulsadas con el péptido ELA. (c) La generación de CTL anti-Melan-A después de inmunización con rP40 mezclado con los péptidos ELA (trifluoroacetato), ELA (clorhidrato) o PyrELA (trifluoroacetato) se representa en la figura 2. (d) Conclusiones 1. Aunque se observa una actividad de CTL anti-ELA después de la inmunización de ratones con P40/ELA (trifluoroacetato), no se midió actividad de CTL cuando los ratones se inmunizaron con P40/PyrELA (trifluoroacetato). Estos resultados indican que los CTLs generados por PyrELA no reconocen el péptido ELA nativo. 2. Sofrendentemente, la inmunización con P40/ELA (clorhidrato) es tan efectiva como con P40/ELA (trifluoroacetato) para generar una respuesta CTL anti-ELA.
EJEMPLO V Estudios de estabilidad acelerada de las formas acetato v clorhidrato del péptido ELA Los péptidos se analizaron por HPLC de fase inversa con la ayuda de un eluyente A compuesto de agua con TFA 0.1% y un eluyente B compuesto de acetonitrilo 80% y agua 20% con TFA 0.1 %. La figura 3 muestra los cromatogramas para el péptido ELA en la forma acetato (3.A) o clorhidrato (3.B), guardados a 37°C durante 2 meses.
Conclusión En la forma acetato, la degradación del péptido ELA a un péptido ciclizado inactivo PyrELA después de dos meses a 37°C, es de 53%. Sorprendentemente, en la forma clorhidrato es de solo 10%.
EJEMPLO VI Estabilidad del péptido ELA en la forma clorhidrato guardada a 4°C La figura 4 muestra un cromatograma del péptido ELA en la forma clorhidrato a t=0 (98.9% de ELA y 0.4% de PyrELA; figura 4.A), y después de un mes de almacenamiento a 4°C (98.8% de ELA y 0.5% de PyrELA; figura 4.B).
Conclusión Sorprendentemente, el péptido ELA en la forma clorhidrato es muy estable a 4°C. Por lo tanto, se puede manejar y guardar fácilmente a una temperatura de 4 o -20°C. No es el caso para un péptido equivalente (MART 3), preparado en la forma acetato que debe ser guardado a -80°C (M.
Marchand y otros, Int. J. Cáncer, 1999, 80, 219). Por lo tanto, la forma salina de ácido fuerte permite un almacenamiento mucho más fácil a 4°C (refrigerador) o a -20°C (congelador), con estabilidad fisicoquímica total, como se mostró con los ejemplos anteriores.
LISTADO DE SECUENCIAS <110> PIERRE FABRE MEDICAMENT <120> MOLÉCULA DE INTERÉS FARMACÉUTICO QUE CONTIENE EN SU EXTREMO N-TERMINAL UN ACIDO GLUTAMICO O UNA GLUTAMINA EN LA FORMA DE UN ACIDO FUERTE FISIOLÓGICAMENTE ACEPTABLE <130> 343 733 - MX <150> FR 00/03711 <151> 2000-03-23 <150> PCT 01/70772 <151> 2001-03-22 <160> 695 <170> Patentln Ver. 2.1 <210> 1 <211> 15 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 1 Glu Ala Ala Glu Trp Asp Arg Val His Pro Val His Ala Gly Pro 1 5 10 15 <210> 2 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Glu Ala Asp Pro Thr Gly His Ser Tyr 1 5 <210> 3 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Glu He Lys He Leu Asn He Phe Gly Val He Lys Gly Phe Val Glu 1 5 10 15 Pro <210> 4 <211> 9 <212 > PRT <213 > Homo sapiens <400> 4 Glu He Leu Gly Phe Val Phe Thr Leu 1 5 <210> 5 <211> 10 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 5 Glu He Leu Lys Glu Pro Val His Gly Val 1 5 10 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Glu He Met Lys Trp Asn Arg Glu Arg 1 5 <210> 7 <211> 25 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 <400 > 7 Glu He Gln Lys Gln Gly Gln Gly Gln Trp Thr Tyr Gln He Tyr Gln 1 5 10 15 Glu Pro Phe Lys Asn Leu Lys Thr Gly 20 25 <210> 8 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Glu He Val Asp Xaa Xaa Glu Lys Val 1 5 <210> 9 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 9 Glu He Tyr Lys Arg Trp He He 1 5 <210> 10 <211> 9 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 10 Glu He Tyr Lys Arg Trp He He Leu 1 5 <210> 11 <211> 21 <212> PRT < 13> Homo sapiens <400> 11 Glu Lys Ala Gly Gly Ala Gln Leu Gly Val Met Gln Gly Pro Met Gly 1 5 10 15 Pro Met Gly Pro Arg 20 <210> 12 <211> 16 <212> PRT <213> Virus de la rabia <400> 12 Glu Lys Asp Asp Leu Ser Val Glu Ala Glu He Ala His Gln He Ala 1 5 10 15 <210> 13 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 13 Glu Ala Asp Pro Thr Ser Asn Thr Tyr 1 5 <210> 14 <211> 17 <212> PRT <213> Plasmodium malariae <400> 14 Glu Lys Asp He Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val 1 5 10 15 Val <210> 15 <211> 14 <212> PRT <213> Streptococcus sp. <400> 15 Glu Lys Asp He Gln Phe Gly Arg Glu Val His Ala Ala Asp 1 5 10 <210> 16 <211> 17 <212> PRT <213> Streptococcus sp . <400> 16 Glu Lys Asp He Gln Phe Gly Arg Glu Val His Ala Ala Asp Leu Leu 1 5 10 15 Arg <210 > 17 <211> 25 <212 > PRT <213 > Streptococcus sp . <400> 17 Glu Lys Asp He Gln Phe Gly Arg Glu Val His Ala Ala Asp Leu Leu 1 5 10 15 Arg His Lys Gln Glu He Ala Glu Lys 20 25 <210> 18 <211> 14 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 18 Glu Lys Gly Gly Leu Glu Gly Leu He His Ser Gln Arg Arg 1 5 10 <210 > 19 <211> 17 <212 > PRT <213 > Plasmodium malariae <400 > 19 Glu Lys Gly He Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val 1 5 10 15 Val <210> 20 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 20 Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly 1 5 10 <210> 21 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 21 Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 1 5 10 15 <210> 22 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 22 Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 1 5 10 15 Ser <210> 23 <211> 17 <212> PRT <213> Plasmodium malariae <400> 23 Glu Lys Lys Asp Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val 1 5 10 15 Val <210> 24 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 24 Glu Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu Asp Gly Thr Gly Val Glu 1 5 10 15 <210> 25 <211> 17 <212> PRT <213> Plasmodium malariae <400> 25 Glu Lys Lys Gly Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val 1 5 10 15 Val <210> 26 <211> 17 <212> PRT <213> Plasmodium malariae <400> 26 Glu Lys Lys He Ala Asp Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val 1 5 10 15 Val <210> 27 <211> 17 <212> PRT <213> Plasmodium malariae <400> 27 Glu Lys Lys He Ala Phe Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val 1 5 10 15 Val <210> 28 <211> 17 <212> PRT <213> Plasmodium malariae <400> 28 Glu Lys Lys He Ala Gly Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val 1 5 10 15 Val <210 > 29 <211> 17 <212 > PRT <213 > Plasmodium malariae <400 > 29 Glu Lys Lys He Ala Lys Asp Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val 1 5 10 15 Val <210> 30 <211> 17 <212> PRT <213> Plasmodium malariae <400 > 30 Glu Lys Lys He Ala Lys Gly Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val 1 5 10 15 Val <210> 31 <211> 17 <212> PRT <213> Plasmodium malariae <400> 31 Glu Lys Lys He Ala Lys Lys Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val 1 5 10 15 Val <210> 32 <211> 17 <212> PRT <213> Plasmodium malariae <400> 32 Glu Lys Lys He Ala Lys Met Glu Asp Ala Ser Ser Val Phe Asn Val 1 5 10 15 Val <210> 33 <211> 17 <212> PRT <213> Plasmodium malariae <400> 33 Glu Lys Lys He Ala Lys Met Glu Phe Ala Ser Ser Val Phe Asn Val 1 5 10 15 Val <210> 34 <211> 17 <212> PRT <213> Plasmodium malariae <400> 34 Glu Lys Lys He Ala Lys Met Glu Gly Ala Ser Ser Val Phe Asn Val 1 5 10 15 Val <210> 35 <211> 13 <212> PRT <213> Mycobacterium leprae <400> 35 Glu Ala Phe Val Val Glu Phe Asp Leu Pro Gly He Lys 1 5 10 <210> 36 <211> 17 <212> PRT <213> Plasmodium malariae <400> 36 Glu Lys Lys He Ala Lys Met Glu Lys Ala Glu Ser Val Phe Asn Val 1 5 10 15 Val <210> 37 <211> 17 <212> PRT <213> Plasmodium malariae <400> 37 Glu Lys Lys He Ala Lys Met Glu Lys Ala Phe Ser Val Phe Asn Val 1 5 10 15 Val <210> 38 <211> 17 <212> PRT <213> Plasmodium malariae <400> 38 Glu Lys Lys He Ala Lys Met Glu Lys Ala Lys Ser Val Phe Asn Val 1 5 10 15 Val <210> 39 <211> 17 <212> PRT <213> Plasmodium malariae <400> 39 Glu Lys Lys He Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Glu Val Phe Asn Val 1 5 10 15 Val <210> 40 <211> 17 <212> PRT •JQ <213> Plasmodium malariae <400> 40 Glu Lys Lys He Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Phe Val Phe Asn Val 1 5 10 15 Val <210> 41 <211> 17 15 <212 > PRT <213 > Plasmodium malariae <400 > 41 Glu Lys Lys He Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Lys Val Phe Asn Val 1 5 10 15 Val <210> 42 <211> 17 <212 > PRT <213 > Plasmodium malariae 0 <400> 42 Glu Lys Lys He Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Asp Phe Asn Val 1 5 10 15 Val <210> 43 <211> 17 <212> PRT <213> Plasmodium malariae <400> 43 Glu Lys Lys He Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Gly Phe Asn Val 1 5 10 15 Val <210> 44 <211> 17 <212> PRT <213> Plasmodium malariae <400> 44 Glu Lys Lys He Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Lys Phe Asn Val 1 5 10 15 Val <210> 45 <211> 17 <212> PRT <213> Plasmodium malariae <400> 45 Glu Lys Lys He Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Asp Asn Val 1 5 10 15 Val <210> 46 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 46 Glu Ala Gly Ala Pro Gly Leu Val Gly Pro Arg Gly Glu Arg Gly Phe 1 5 10 15 Pro Gly Glu <210> 47 <211> 17 <212> PRT <213> Plasmodium malariae <400 > 47 Glu Lys Lys He Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Glu Val 1 5 10 15 Val <210> 48 <211> 17 <212> PRT <213> Plasmodium malariae <400> 48 Glu Lys Lys He Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Phe Val 1 5 10 15 Val <210> 49 <211> 17 <212> PRT <213> Plasmodium malariae <400> 49 Glu Lys Lys He Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Lys Val 1 5 10 15 Val <210 > 50 <211> 17 <212 > PRT <213 > Plasmodium malariae <400 > 50 Glu Lys Lys He Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Asp 1 5 10 15 Val <210> 51 <211> 17 <212> PRT <213> Plasmodium malariae <400> 51 Glu Lys Lys He Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Gly 1 5 10 15 Val <210> 52 <211> 17 <212> PRT <213> Plasmodium malariae <400> 52 Glu Lys Lys He Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Lys 1 5 10 15 Val <210> 53 <211> 17 <212> PRT <213> Plasmodium malariae <400> 53 Glu Lys Lys He Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val 1 5 10 15 Val <210> 54 <211> 19 <212> PRT <213> Plasmodium malariae <400> 54 Glu Lys Lys He Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val 1 5 10 15 Val Asn Ser <210> 55 <211> 17 <212> PRT <213> Plasmodium malariae <400> 55 Glu Lys Lys He Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Gly Asn Val 1 5 10 15 Val <210> 56 <211> 17 <212> PRT <213> Plasmodium malariae <400 > 56 Glu Lys Lys He Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Lys Asn Val 1 5 10 15 Val <210> 57 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 57 Glu Ala Gly His Gln Lys Val Val Phe Tyr He Leu He Gln Arg Lys 1 5 10 15 Pro Leu Phe Tyr 20 <210> 58 <211> 17 <212> PRT <213> Plasmodium malariae <400> 58 Glu Lys Lys He Ala Lys Met Glu Lys Asp Ser Ser Val Phe Asn Val 1 5 10 15 Val <210> 59 <211> 17 <212> PRT <213> Plasmodium malariae <400> 59 Glu Lys Lys He Ala Lys Met Glu Lys Glu Ser Ser Val Phe Asn Val 1 5 10 15 Val <210> 60 <211> 17 <212> PRT <213> Plasmodium malariae <400> 60 Glu Lys Lys He Ala Lys Met Glu Lys Val Ser Ser Val Phe Asn Val 1 5 10 15 Val <210> 61 <211> 17 <212> PRT <213> Plasmodium malariae <400> 61 Glu Lys Lys He Ala Lys Met Glu Lys Tyr Ser Ser Val Phe Asn Val 1 5 10 15 Val <210> 62 <211> 17 <212> PRT <213> Plasmodium malariae <400> 62 Glu Lys Ljyyss HHee AAlIa Lys Met Phe Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val 10 15 Val <210> 63 <211> 17 <212> PRT <213> Plasmodium malariae <400> 63 Glu Lys Lys He Ala Lys Met Gly Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val 1 5 10 15 Val <210> 64 <211> 17 <212 > PRT <213 > Plasmodium malariae <400> 64 Glu -Lys Lys He Ala Lys Met Lys Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val 1 5 10 15 Val <210> 65 <211> 17 <212> PRT <213> Plasmodium malariae <400 > 65 Glu Lys Lys He He Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val 1 5 10 15 Val <210> 66 <211> 17 <212> PRT <213> Plasmodium malariae <400 > 66 Glu Lys Lys He Lys Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val 1 5 10 15 Val <210> 67 <211> 17 <212> PRT <213> Plasmodium malariae <400> 67 Glu Lys Lys He Val Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val 1 5 10 15 Val <210> 68 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 68 Glu Ala He He His Val Leu His Ser Arg His 1 5 10 <210 > 69 <211 > 17 <212 > PRT <213 > Plasmodium malariae <400> 69 Glu Lys Lys He Tyr Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val 1 5 10 15 Val <210> 70 <211> 17 <212> PRT <213> Plasmodium malariae <400> 70 Glu Lys Lys Lys Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val 1 5 10 15 Val <210> 71 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 71 Glu Lys Lys Tyr Phe Ala Ala Thr Gln Phe Glu Pro Leu 1 5 10 <210> 72 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 72 Glu Lys Lys Tyr Phe Ala Ala Thr Gln Phe Glu Pro Leu Ala Ala Arg 1 5 10 15 Leu <210> 73 <211> 13 <212> PRT <213> Streptococcus sp. <400> 73 Glu Lys Leu Ala Lys Gln Ala Glu Glu Leu Ala Lys Leu 1 5 10 <210> 74 <211> 21 <212> PRT <213> Streptococcus sp. <400> 74 Glu Lys Gln He Ser Asp Ala Ser Arg Gln Gly Leu Arg Arg Asp Leu 1 5 10 15 Asp Ala Ser Arg Glu 20 <210> 75 <211> 17 < 12> PRT <213> Plasmodium malariae <400> 75 Glu Lys Tyr He Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val 1 5 10 15 Val <210> 76 <211> 11 <212> PRT <213> Virus de influenza <400> 76 Glu Lys Tyr Val Lys Gln Asn Thr Leu Lys Ala 1 5 10 <210> 77 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 77 Glu Lys Tyr Val Lys Gln Asn Thr Leu Lys Leu Ala Thr 1 5 10 <210> 78 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 78 Glu Leu Ala Ala Ala Met Lys Arg His Gly Leu Asp Asn Tyr Arg 1 5 10 15 <210> 79 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 79 Glu Ala He Gln Pro Gly Cys He Gly Gly Pro Lys 1 5 10 <210> 80 <211 > 10 <212 > PRT <213 > Virus de inmunodeficiencia humana <400 > 80 Glu Leu Ala Glu Asn Arg Glu He Leu Lys 1 5 10 <210> 81 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 81 Glu Leu Ala Gly He Gly He Leu Thr Val 1 5 10 <210> 82 <211> 15 <212 > PRT <213 > Homo sapiens <400 > 82 Glu Leu Ala Gln Tyr Leu Asp Leu Val Arg Ala Leu Glu Ala Ala 1 5 10 15 <210> 83 <211> 9 <212> PRT <213> Plasmodium falciparum <400> 83 Glu Leu Asp Val Leu Lys Lys Leu Val 1 5 <210> 84 <211> 15 <212> PRT <213> Plasmodium falciparum <400> 84 Glu Leu Asp Tyr Ala Asn Asp He Glu Lys Lys He Cys Lys Met 1 5 10 15 <210> 85 <211> 15 <212 > PRT <213 > Homo sapiens <400 > 85 Glu Leu Phe Arg Lys Asp He Ala Ala Lys Tyr Lys Glu Gly Tyr 1 5 10 15 <210> 86 <211> 18 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 86 Glu Leu Phe Arg Lys Asp He Ala Ala Lys Tyr Lys Glu Leu Gly Tyr 1 5 10 15 Gly Lys <210> 87 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 87 Glu Leu Gly Gly Trp Lys Leu Lys Leu Gln Ser Asp 1 5 10 <210> 88 <211> 9 <212> PRT <213> Clostridium tetani <400> 88 Glu Leu He His Val Leu His Gly Leu 1 5 <210> 89 <211> 9 <212> PRT <213> Virus de la enfermedad de Newcastle <400> 89 Glu Leu He His Val Asn His Leu He 1 5 <210> 90 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400 > 90 Glu Ala He Tyr Asp He Cys Arg Arg Asn Leu Asp He 1 5 10 <210> 91 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 91 Glu Leu He Arg Val Glu Gly Asn Leu 1 5 <210> 92 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 92 Glu Leu He Arg Val Val His Gln Leu 1 5 <210> 93 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 93 Glu Leu Lys Glu Lys Thr Gln Leu 1 5 <210> 94 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 94 Glu Leu Lys Glu Lys Xaa Tyr Glu Leu 1 5 <210> 95 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 95 Glu Leu Lys He Lys Val Tyr Xaa Leu 1 5 <210> 96 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 96 Glu Leu Lys Lys Lys Thr Asn Leu 1 5 <210> 97 <211> 6 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 97 Glu Leu Lys Leu Lys Gly 1 5 <210> 98 <211> 9 <212> PRT <213> Virus de influenza A <400> 98 Glu Leu Lys Ser Lys Tyr Trp Ala He 1 5 <210> 99 <211> 9 <212> PRT <213> Virus de influenza <400> 99 Glu Leu Lys Ser Arg Tyr Trp Ala He 1 5 <210> 100 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 100 Glu Leu Lys Val Lys Asn Leu Glu Leu 1 5 <210> 101 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 101 Glu Ala He Tyr Asp He Cys Arg Arg Asn Leu Asp He Glu Arg Pro 1 5 10 15 Thr <210> 102 <211> 12 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 102 Glu Leu Leu Gly He Trp Gly Cys Ser Gly Lys Leu 1 5 10 <210> 103 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 103 Glu Leu Asn Glu Ala Leu Glu Leu Lys 1 5 <210> 104 <211> 9 <212> PRT <213> Virus de Epstein-Barr <400> 104 Glu Leu Arg Gly Arg Ala Tyr Gly Leu 1 5 <210> 105 <211> 9 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 105 Glu Leu Arg Ser Leu Tyr Asn Thr Val 1 5 <210> 106 <211> 9 <212> PRT <213> Virus de influenza <400> 106 Glu Leu Arg Ser Arg Tyr Trp Ala He 1 5 <210> 107 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 107 Glu Leu Val Asp Xaa Xaa Glu Lys Val 1 5 <210> 108 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 108 Glu Leu Val His Phe Leu Leu Leu Lys 1 5 <210> 109 <211> 10 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 109 Glu Leu Val Asn Gln He He Glu Gln Leu 1 5 10 <210 > 110 <211> 9 <212 > PRT <213 > Homo sapiens <400 > 110 Glu Leu Val Ser Glu Phe Ser Arg Met 1 5 <210> 111 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 111 Glu Leu Val Ser Glu Phe Ser Arg Val 1 5 <210> 112 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 112 Glu Ala Ala Gly He Gly He Leu Thr Val 1 5 10 <210> 113 <211> 17 <212> PRT <213> Ho o sapiens <400> 113 Glu Ala Lys Pro Gly Lys Ala Gly Glu Arg Gly Pro Pro Gly Pro Gln 1 5 10 15 Gly <210> 114 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 114 Glu Leu Val Ser Glu Val Ser Lys Val 1 5 <210> 115 <211> 19 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 115 Glu Leu Tyr Pro Leu Thr Ser Leu Arg Ser Leu Phe Gly Asn Asp Pro 1 5 10 15 Ser Ser Gln <210> 116 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 116 Glu Met Phe Arg Glu Leu Asn Glu Ala 1 5 <210> 117 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 117 Glu Asn Ala Ala Phe Val Leu Leu 1 5 <210> 118 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400 > 118 Glu Asn Ala Val Val His Phe Phe Lys Asn He Val Thr Pro Arg 1 5 10 15 <210> 119 <211> 15 <212> PRT <213> Plasmodium falciparum <400> 119 Glu Asn Asp He Glu Lys Lys He Cys Lys Met Glu Lys Cys Ser 1 5 10 15 <210> 120 <211> 23 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 120 Glu Asn Gly Glu Trp Ala He Gln His Arg Pro Ala Lys Met Leu Leu 1 5 10 15 Asp Pro Ala Ala Pro Ala Gln 20 <210> 121 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 121 Glu Asn He Glu Phe Leu Glu Asp Thr Asp Met Lys 1 5 10 <210 > 122 <211 > 18 <212 > PRT <213 > Homo sapiens <400 > 122 Glu Asn He Glu Phe Leu Glu Asp Thr Asp Met Lys Ser Leu Glu Asn 1 5 10 15 Lys Ser <210> 123 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 123 Glu Asn He Phe Tyr Cys Pro He 1 5 <210> 124 <211> 13 <212> PRT <213> Streptococcus sp. <400> 124 Glu Ala Leu Ala Lys Gln Ala Glu Glu Leu Ala Lys Leu 1 5 10 <210> 125 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 125 Glu Asn Pro Ala Val His Phe Phe Lys Asn He Val Thr Pro Arg 1 5 10 15 <210> 126 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 126 Glu Asn Pro Val Ala His Phe Phe Lys Asn He Val Thr Pro Arg 1 5 10 15 <210> 127 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 127 Glu Asn Pro Val Lys His Phe Phe Lys Asn He Val Thr Pro Arg 1 5 10 15 <210> 128 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400 > 128 Glu Asn Pro Val Val Ala Phe Phe Lys Asn He Val Thr Pro Arg 1 5 10 15 <210> 129 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 129 Glu Asn Pro Val Val Asp Phe Phe Lys Asn He Val Thr Pro Arg 1 5 10 15 <210> 130 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 130 Glu Asn Pro Val Val His Ala Phe Lys Asn He Val Thr Pro Arg 1 5 10 15 <210> 131 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 131 Glu Asn Pro Val Val His Phe Ala Lys Asn He Val Thr Pro Arg 1 5 10 15 <210 > 132 <211> 15 <212 > PRT <213> Homo sapiens <400> 132 Glu Asn Pro Val Val His Phe Phe Ala Asn He Val Thr Pro Arg 1 5 10 15 <210> 133 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 133 Glu Asn Pro Val Val His Phe Phe Lys Ala He Val Thr Pro Arg 1 5 10 15 <210> 134 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 134 Glu Asn Pro Val Val His Phe Phe Lys Asn Ala Val Thr Pro Arg 1 5 10 15 <210> 135 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 135 Glu Ala Leu He His Gln Leu Lys He Asn Pro Tyr Val Leu Ser 1 5 10 15 <210 > 136 <211> 15 <212 > PRT <213 > Homo sapiens <400 > 136 Glu Asn Pro Val Val His Phe Phe Lys Asn He Ala Thr Pro Arg 1 5 10 15 <210> 137 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400 > 137 Glu Asn Pro Val Val His Phe Phe Lys Asn He Ala Thr Pro Arg 1 5 10 15 <210> 138 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 138 Glu Asn Pro Val Val His Phe Phe Lys Asn He Val Ala Pro Arg 1 5 10 15 <210> 139 <211> 14 <212> PRT <2 3> Homo sapiens <400 > 139 Glu Asn Pro Val Val His Phe Phe Lys Asn He Val Thr Ala 1 5 10 <210> 140 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 140 Glu Asn Pro Val Val His Phe Phe Lys Asn He Val Thr Ala Arg 1 5 10 15 <210> 141 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 141 Glu Asn Pro Val Val His Phe Phe Lys Asn He Val Thr Pro Ala 1 5 10 15 <210> 142 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 142 Glu Asn Pro Val Val His Phe Phe Lys Asn He Val Thr Pro Arg 1 5 10 15 <210> 143 <211> 19 <212 > PRT <213 > Homo sapiens <400> 143 Glu Asn Pro Val Val His Phe Phe Lys Asn He Val Thr Pro Arg Thr 1 5 10 15 Pro Pro Tyr <210> 144 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400 > 144 Glu Asn Pro Val Val His Phe Phe Arg Asn He Val Thr Pro Arg 1 5 10 15 <210> 145 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 145 Glu Asn Pro Val Val His Tyr Phe Lys Asn He Val Thr Pro Arg 1 5 10 15 <210 > 146 <211> 12 <212 > PRT <213 > Homo sapiens <400 > 146 Glu Ala Leu Val Arg Gln Gly Leu Ala Lys Val Ala 1 5 10 <210> 147 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 147 Glu Asn Pro Val Val Lys Phe Phe Lys Asn He Val Thr Pro Arg 1 5 10 15 <210> 148 <211> 9 <212> PRT < 13> Plasmodium falciparum <400> 148 Glu Pro Ala Pro Phe Asp Glu Thr Leu 1 5 <210> 149 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 149 Glu Pro Asp His Tyr Val Val Val Gly Ala Gln Arg Asp Ala 1 5 10 <210> 150 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 150 Glu Pro Glu Ala Ser Pro Ser Leu Trp Glu He Glu Phe Ala Lys Gln 1 5 10 15 Leu Ala Ser Val 20 <210> 151 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 151 Glu Pro Glu He Thr He Leu Asn Val Lys Leu Gln Pro Ala 1 5 10 <210 > 152 <211> 9 <212 > PRT <213 > Virus de inmunodeficiencia humana <400> 152 Glu Pro Glu Pro His He Leu Leu Phe 1 5 <210> 153 <211> 11 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 153 Glu Pro Phe Lys Asn Leu Lys Thr Gly Lys Tyr 1 5 10 <210> 154 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 154 Glu Pro Phe Leu Tyr He Leu Gly Lys Ser Arg Val Leu Glu Ala Gln 1 5 10 15 <210> 155 <211> 11 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 155 Glu Pro Phe Arg Asp Tyr Val Asp Arg Phe Tyr 1 5 10 <210> 156 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 156 Glu Pro Gly Pro Val Thr Ala Gln Val 1 5 <210> 157 <211> 20 <212> PRT <213> Staphylococcus sp . <400> 157 Glu Ala Leu Val Arg Gln Gly Leu Ala Lys Val Ala Tyr Val Tyr Lys 1 5 10 15 Pro Asn Asn Thr 20 <210> 158 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 158 Glu Pro He Asp Lys Glu He Tyr Pro Leu 1 5 10 <210> 159 <211> 8 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 159 Glu Pro He Asp Lys Glu Leu Tyr 1 5 <210> 160 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 160 Glu Pro He Leu Arg Ser Leu Ala Tyr 1 5 <210> 161 <211> 9 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 161 Glu Pro He Val Gly Ala Glu Thr Phe 1 5 <210> 162 <211> 10 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 162 Glu Pro He Val Gly Ala Glu Thr Phe Tyr 1 5 10 <210> 163 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 163 Glu Pro He Val Gly Ala Glu Thr He 1 5 <210> 164 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 164 Glu Pro Lys Asp Phe Val Tyr Ala Leu Asn Leu Thr Gln Thr Leu Asn 1 5 10 15 Pro <210> 165 <211> 26 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 165 Glu Pro Lys Ser Gln Asp He Tyr Leu Arg Leu Leu Val Lys Leu Tyr 1 5 10 15 Arg Phe Leu Ala Arg Arg Thr Asn Ser Thr 20 25 <210> 166 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 166 Glu Pro Lys Tyr Lys Thr Gln Leu 1 5 <210> 167 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 167 Glu Pro Leu Asp Leu Pro Gln He He 1 5 <210> 168 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 168 Glu Ala Leu Val Arg Gln Gly Leu Ala Arg Val Ala Tyr Val Tyr Lys 1 5 10 15 Pro Asn Asn Thr 20 <210> 169 <211> 17 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 169 Glu Pro Leu Val Pro Leu Asp Asn His He Pro Glu Asn Ala Gln Pro 1 5 10 15 Gly <210> 170 <211> 9 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 170 Glu Pro Pro Phe Leu Trp Met Gly Tyr 1 5 <210> 171 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 171 Glu Pro Arg Ala Pro Trp He Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp 1 5 10 15 <210> 172 <211> 17 <212 > PRT <213 > Plasmodium falciparum <400> 172 Glu Pro Ser Asp Lys His He Glu Gln Tyr Leu Lys Lys He Lys Asn 1 5 10 15 Ser <210> 173 <211> 8 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 173 Glu Pro Val His Glu Val Tyr Tyr 1 5 <210> 174 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 174 Glu Pro Val Pro Leu Gln Leu Pro Pro Leu 1 5 10 <210> 175 <211> 10 <212> PRT <213> Virus de papiloma humano <400 > 175 Glu Pro Tyr Gly Asp Ser Leu Phe Phe Tyr 1 5 10 <210> 176 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 176 Glu Gln Ala Arg Ala Ala Val Asp Thr Tyr 1 5 10 <210> 177 <211> 11 <212> PRT <213> Sus scrofa <400> 177 Glu Gln Cys Cys Thr Ser He Cys Ser Leu Tyr 1 5 10 <210> 178 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens Glu Gln Asp Phe Leu Thr Lys His Ala Ser His Thr Gly Ser Trp He 1 5 10 15 Gly <210> 179 <211> 20 <212> PRT <213> Staphylococcus aureus <400> 179 Glu Ala Leu Val Arg Gln Gly Leu Ala Arg Val Ala Tyr Val Tyr Arg Pro Asn Asn Thr 20 <210> 180 <211> 31 <212> PRT <213> Clostridium tetani <400> 180 Glu Gln Asp Pro Ser Gly Ala Thr Thr Lys Ser Ala Met Leu Thr Asn 1 5 10 15 Leu He He Phe Gly Pro Gly Pro Val Leu Asn Lys Asn Glu Val 20 25 30 <210> 181 <211> 13 <212> PRT <213> Streptococcus sp. <400> 181 Glu Gln Leu Ala Lys Gln Ala Glu Glu Leu Ala Lys Leu 1 5 10 <210> 182 <211> 20 <212> PRT <213> Streptococcus sp. 10 <400> 182 Glu Gln Leu Ala Lys Gln Ala Glu Glu Leu Ala Lys Leu Arg Ala Gly 1 5 10 15 Lys Ala Ser Asp 20 <210> 183 <211> 16 <212> PRT <<c < 13> Virus de papiloma humano <400> 183 Glu Gln Met Phe Val Arg His Leu Phe Asn Arg Ala Gly Thr Val Gly 1 5 10 15 <210> 184 <211> 15 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 184 0 Glu Gln Met His Glu Asp He He Ser Leu Trp Asp Gln Ser Leu 1 5 10 15 <210> 185 <211> 15 <212 > PRT <213 > Homo sapiens <400> 185 Glu Gln Asn Gln Glu Gln Arg Arg Ala Ala Gln Arg Ala Ala Gly 1 5 10 15 <210> 186 <211> 15 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 186 Glu Gln Arg Gly Pro Gly Arg Ala Phe Val Thr He Gly Lys He 1 5 10 15 <210> 187 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 187 Glu Gln Ser Leu He Thr Val Glu Gly Asp Lys Ala Ser Met 1 5 10 <210 > 188 <211> 16 <212 > PRT <213 > Mus musculus <400> 188 Glu Gln Thr Gln Gln He Arg Leu Gln Ala Glu He Phe Gln Ala Arg 1 5 10 15 <210> 189 <211> 21 <212> PRT <213> Virus de influenza <400> 189 Glu Gln Thr Ser Leu Tyr Val Gln Ala Ser Gly Arg Val Thr Val Ser 1 5 10 15 Thr Arg Arg Ser Gln 20 <210> 190 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 190 Glu Ala Pro Gly Asn Tyr Pro Ala Leu 1 5 <210> 191 <211> 10 <212> PRT <213> Plasmodium falciparum <400> 191 Glu Gln Tyr Leu Lys Lys He Lys Asn Ser 1 5 10 <210 > 192 <211> 15 <212 > PRT <213 > Homo sapiens <400> 192 Glu Arg Ala Asp Leu He Ala Tyr Leu Lys Gln Ala Thr Ala Lys 1 5 10 15 <210> 193 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 193 Glu Arg Ala Lys He Arg Gly Ser Leu 1 5 <210> 194 <211> 20 <212> PRT <213> Ho o sapiens <400> 194 Glu Arg Glu Glu Ala Leu Thr Thr Asn Val Trp He Glu Met Gln Trp 1 5 10 15 Cys Asp Tyr Arg 20 <210> 195 <211> 9 <212> PRT <213> Virus de influenza <400> 195 Glu Arg Glu Leu Val Arg Lys Thr Arg 1 5 <210> 196 <211> 16 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 196 Glu Arg Phe Ala Val Asn Pro Gly Leu Leu Glu Thr Ser Glu Gly Cys 1 5 10 15 <210> 197 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 197 Glu Arg Phe Thr Xaa He Xaa Gly 1 5 <210> 198 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 198 Glu Arg Gly Pro Pro Gly Pro Gln Gly Ala Arg Gly Phe Pro Gly Thr 1 5 10 15 <210> 199 <211> 25 <212> PRT <213> Mus musculus < <440u0u>> 1?9y9y Glu Arg He Thr Gln He Ala Lys Gly Gln Glu Gln Trp Phe Arg Val 10 15 Asn Leu Arg Thr Leu Leu Gly Tyr Tyr 20 25 <210> 200 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 200 Glu Arg Leu Ala He Arg Gly Ser Leu 1 5 <210> 201 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 201 Glu Ala Pro Val Val His Phe Phe Lys Asn He Val Thr Pro Arg 1 5 10 15 <210> 202 <211> 14 <212> PRT <213> Mycsbacterium leprae <400> 202 Glu Arg Leu Ala Lys Leu Ala Gly Gly Val Ala Val He Lys 1 5 10 <210 > 203 <211> 28 <212 > PRT <213 > Mycobacterium leprae <400 > 203 Glu Arg Leu Ala Lys Leu Ala Gly Gly Val Ala Val He Lys Ala Gly 10 15 Ala Ala Thr Glu Val Glu Leu Lys Glu Arg Lys His 20 25 <210> 204 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 204 Glu Arg Leu Lys Ala Arg Gly Ser Leu 1 5 <210> 205 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 205 Glu Arg Leu Lys He Ala Gly Ser Leu 1 5 <210> 206 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 206 Glu Arg Leu Lys He Arg Ala Ser Leu 1 5 <210> 207 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 207 Glu Arg Leu Lys He Arg Gly Ala Leu 1 5 <210> 208 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 208 Glu Arg Leu Lys He Arg Gly Ser Ala 1 5 <210> 209 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 209 Glu Arg Leu Lys He Arg Gly Ser Leu 1 5 <210> 210 <211> 16 <212> PRT <213> Drosophila <400> 210 Glu Arg Leu Asn Ser Gln Asp Gln Gln Glu Asp Ser Ser Leu Val Glu 1 5 10 15 <210> 211 <211> 18 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 211 Glu Arg Pro Thr Tyr Thr Asn Leu Asn Arg Leu He Gly Gln He Val 1 5 10 15 Ser Ser <210> 212 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 212 Glu Ala Val His Ala Ala His Ala Glu He Asn 1 5 10 <210> 213 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 213 Glu Arg Thr Leu His Leu Val Glu Leu 1 5 <210> 214 <211> 9 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 214 Glu Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu 1 5 <210> 215 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 215 Glu Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu 1 5 <210> 216 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 216 Glu Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu Leu 1 5 10 <210> 217 <211> 10 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 217 Glu Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu Leu 1 5 10 <210> 218 <211> 11 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 218 Glu Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu Leu Gly 1 5 10 <210> 219 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 219 Glu Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu Leu Gly 1 5 10 <210> 220 <211> 13 <212°> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 220 Glu Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu Leu Gly He Trp 1 5 10 <210> 221 <211> 13 <212> PRT < 13> Homo sapiens <400> 221 Glu Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu Leu Gly He Trp 1 5 10 <210> 222 <211> 22 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 222 Glu Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu Leu Gly He Trp Gly Cys Ser 1 5 10 15 Gly Lys Leu He Cys Gly 20 <210> 223 <211> 10 <212 > PRT <213 > Homo sapiens <400 > 223 Glu Ala Ala Gly Thr Gly He Leu Thr Val 1 5 10 <210> 224 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 224 Glu Ala Tyr Leu Gly Lys Lys Val 1 5 <210> 225 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 225 Glu Arg Tyr Leu Arg Asp Gln Gln Leu Leu Gly 1 5 10 <210> 226 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 226 Glu Arg Tyr Pro Arg Tyr Asn Gln Leu 1 5 <210> 227 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 227 Glu Arg Tyr Gln Lys Ser Thr Glu Leu 1 5 <210> 228 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 228 Glu Ser Phe Leu Xaa Tyr Lys Lys Gly He Tyr 1 5 10 <210> 229 <211> 15 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 229 Glu Ser Phe Arg Ser Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Pro Gln Lys 1 5 10 15 <210> 230 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 230 Glu Ser Gly Pro Ser He Val His Arg 1 5 <210> 231 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 231 Glu Ser Gly Pro Ser He Val His Arg Lys 1 5 10 <210> 232 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 232 Glu Ser Leu Phe Arg Ala Val He Thr Lys 1 5 10 <210> 233 <211> 11 <212> PRT <213> Gallus gallus <400> 233 Glu Ser Asn Phe Asn Thr Gln Ala Thr Asn Arg 1 5 10 <210> 234 <211> 12 <212> PRT <213> Virus de influenza A <400> 234 Glu Ser Thr Gly Asn Leu He Ala Pro Glu Tyr Gly 1 5 10 <210> 235 <211> 18 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 235 Glu Asp Glu Asn Leu Tyr Glu Gly Leu Asn Leu Asp Asp Xaa Ser Met 1 5 10 15 Tyr Glu <210> 236 <211> 6 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 236 Glu Ser Val Gln He Asn 1 5 <210> 237 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 237 Glu Ser Trp Gly Ala Val Trp Arg He Asp Thr Pro Asp Lys Leu Thr 1 5 10 15 Gly Pro Phe Thr 20 <210> 238 <211> 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247 <211> 11 <212 > PRT <213 > Homo sapiens <400 > 247 Glu Thr Asp Xaa Xaa Xaa Asp Arg Ser Glu Tyr 1 5 10 <210> 248 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 248 Glu Thr Phe Asn Thr Pro Ala His Tyr Val 1 5 10 <210> 249 <211> 11 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 249 Glu Thr Phe Tyr Val Asp Gly Ala Ala Asn Arg 1 5 10 <210> 250 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 250 Glu Thr He He Pro Asp Trp Ser Tyr 1 5 <210> 251 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 251 Glu Thr He Leu Pro Asp Trp Ser Tyr 1 5 <210> 252 <211> 10 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 252 Glu Thr He Asn Glu Glu Ala Ala Glu Trp 1 5 10 <210>,253 <211> 13 <212> PRT <213> Streptococcus sp . <400> 253 Glu Thr Leu Ala Lys Gln Ala Glu Glu Leu Ala Lys Leu 1 5 10 <210> 254 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 254 Glu Thr Leu He Pro Asp Trp Ser Tyr 1 5 <210> 255 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 255 Glu Thr Leu Leu Pro Asp Trp Ser Tyr 1 5 <210> 256 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 256 Glu Thr Leu Leu Arg Ala Val Glu Ser Tyr Leu Leu 1 5 10 <210> 257 <211> 9 <212> PRT <213> Virus de influenza <400> 257 Glu Asp Leu Arg Val Leu Ser Phe He 1 c <210> 258 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 258 Glu Thr Leu Leu Arg Ala Val Glu Ser Tyr Leu Leu Ala His 1 5 10 <210> 259 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 259 Glu Thr Leu Leu Arg Ala Val Glu Ser Tyr Leu Leu Ala His Ser Asp 1 5 10 15 <210> 260 <211> 8 <212> PRT <213> Virus de papiloma humano <400> 260 Glu Thr Thr Asp Leu Tyr Cys Tyr 1 5 <210> 261 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 261 Glu Thr Thr Glu Glu Ser Leu Arg Asn Tyr Tyr Glu Gly 1 5 10 <210> 262 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 262 Glu Thr Thr Glu Glu Ser Leu Arg Asn Tyr Tyr Glu Gln 1 5 10 <210> 263 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 263 Glu Thr Val Ala Val Gly Val He Lys Ala Val 1 5 10 <210> 264 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 264 Glu Thr Xaa Xaa Pro Asp Trp Ser Tyr 1 5 <210> 265 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 265 Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro Glu 1 5 10 15 <210> 266 <211> 11 < 12> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 266 Glu Thr Tyr Tyr Val Asn Gly Ala Ala Asn Arg 1 5 10 <210> 267 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 267 Glu Val Ala Leu Cys Leu Pro Arg Ser Glu Leu Leu Phe Gln Gln Trp 1 5 10 15 Gln Arg Gln Gly 20 <210> 268 <211> 11 <212> PRT <213> Plasmodium yoelii <400> 268 Glu Asp Ser Tyr Val Pro Ser Ala Glu Gln He 1 5 10 <210> 269 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 269 Glu Val Ala Pro Pro Glu Tyr His Arg 1 5 <210> 270 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 270 Glu Val Ala Pro Pro Glu Tyr His Arg Lys 1 5 10 <210> 271 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 271 Glu Val Ala Pro Pro Leu Leu Phe Val 1 5 <210> 272 <211> 13 <212> PRT <213> Schistosoma mansoni < < <444000000>>> 222777222 Glu Val Cys Val Arg Gln Leu Lys Ala He Ala Asn Lys 1 5 10 <210> 273 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 273 Glu Val Asp Pro He Gly His Leu Tyr 1 5 <210> 274 <211> 9 <212> PRT <213> Ho o sapiens <400> 274 Glu Val Asp Pro He Gly His Ser Tyr 1 5 <210> 275 <211> 9 <212> PRT <213> Virus de influenza <400> 275 Glu Val Asp Pro He Gly His Val Tyr 1 5 <210> 276 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 276 Glu Val Asp Pro Thr Ser Asn Thr Tyr 1 5 <210> 277 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400 > 277 Glu Val He Leu He Asp Pro Phe His Lys 1 5 10 <210> 278 <211> 9 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 278 Glu Val He Pro Met Phe Ser Ala Leu 1 5 <210> 279 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 279 Glu Asp Val He Pro Glu Gly Trp Lys Ala Asp Thr Ser Tyr Ser Ala 1 5 10 15 Lys <210> 280 <211> 17 <212> PRT <213> Plasmodium malariae <400> 280 Glu Val Lys He Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val 1 5 10 15 Val <210> 281 <211> 11 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 281 Glu Val Leu Val Trp Arg Phe Asp Ser Lys Leu 1 5 10 <210> 282 <211> 15 <212 > PRT <r ? 1 -*, - Vi -ru s humsns <400> 282 Glu Val Val He Arg Ser Ala Asn Phe Thr Asp Asn Ala Lys Thr 1 5 10 15 <210> 283 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 283 Glu Val Val Pro He Ser His Leu Tyr 1 5 <210> 284 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 284 Glu Val Trp Arg Glu Glu Ala Tyr His Ala Ala 1 5 10 <210> 285 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 285 Glu Val Trp Arg Glu Glu Ala Tyr His Ala Ala Asp He Lys Asp 1 5 10 15 <210> 286 <211> 11 <212> PRT <213> Virus de rubéola <400> 286 Glu Val Trp Val Thr Pro Val He Gly Ser Ala 1 5 10 <210> 287 <211> 18 <212> PRT <213> Virus de rubéola <400> 287 Glu Val Trp Val Thr Pro Val He Gly Ser Ala Arg Lys Cys Gly Leu 1 5 10 15 His He <210> 288 <211> 12 <212> PRT <213> Virus de rubéola <400> 288 Glu Val Trp Val Thr Pro Val He Gly Ser Gln Ala 1 5 10 <210 > 289 <211> 12 <212 > PRT <213 > Virus de rubéola <400 > 289 Glu Val Trp Val Thr Pro Val He Gly Thr Gln Ala 1 5 10 <210 > 290 <211> 16 <212 > PRT <213 > Homo sapiens <400 > 290 Glu Glu Asp Phe His Val Asp Gln Ala Thr Thr Val Lys Val Pro Met 1 5 10 15 <210> 291 <211> 10 <212> PRT <213> Virus de papiloma humano <400> 291 Glu Val Tyr Asp Phe Ala Phe Arg Asp Leu 1 5 10 <210> 292 <211> 25 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 292 Glu Trp Arg Phe Asp Ser Arg Leu Ala Phe His His Val Ala Arg Glu 1 5 10 15 His Pro Glu Tyr Phe Asn Lys Asn Lys 20 25 <210> 293 <211> 17 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 293 Glu Trp Arg Phe Asp Ser Arg Leu Ala Phe His His Val Ala Arg Glu 1 5 10 15 Leu <210> 294 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 294 Glu Trp Thr Ser Ser Asn Val Met Glu 1 5 <210> 295 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 295 Glu Trp Thr Ser Ser Asn Val Met Glu Glu 10 <210> 296 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 296 Glu Trp Val Ser Leu Phe Arg Met Gln 1 5 <210> 297 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 297 Glu Trp Trp Gly Leu Gly Arg Trp Arg 1 5 <210> 298 <211> 9 <212> PRT <213> Virus sincitial respiratorio <400> 298 Glu Tyr Ala Leu Gly Val Val Gly Val 1 5 <210> 299 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 299 Glu Tyr He Leu Tyr Asn Lys Gly He Met Gly Glu Asp Ser Tyr Pro 1 5 10 15 Tyr <210 > 300 <211> 9 <212 > PRT <213 > Homo sapiens <400 > 300 Glu Tyr He Val Leu Leu Phe Leu Leu 1 5 <210> 301 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 301 Glu Glu Asp Phe His Val Asp Gln Val Thr Thr Val Lys Val Pro Met 1 5 10 15 <210> 302 <211> 18 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 302 Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Ala Gly Val Gly Lys Ser Ala 1 5 10 15 Leu Thr <210> 303 <211> 18 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 303 Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Asp Gly Val Gly Lys Ser Ala 1 5 10 15 Leu Thr <210> 304 <211> 18 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 304 Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Asp Val Gly Lys Ser Ala 1 5 10 15 Leu Thr <210> 305 <211> 18 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 305 Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Arg Gly Val Gly Lys Ser Ala 1 5 10 15 Leu Thr <210> 306 <211> 18 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 306 Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Ser Gly Val Gly Lys Ser Ala 1 5 10 15 Leu Thr <210> 307 <211> 10 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 307 Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Val 1 5 10 <210> 308 <211> 18 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 308 Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Val Gly Val Gly Lys Ser Ala 1 5 10 15 Leu Thr <210> 309 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 309 Glu Tyr Leu Glu Asn Pro Lys Lys Tyr He Pro Gly Thr Lys Met 1 5 10 - 15 <210> 310 <211> 15 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 310 Glu Tyr Leu He Asn Val He His Ala Phe Gln Tyr Val He Gly 1 5 10 15 <210> 311 <211> 10 <212> PRT <213> Plasmodium falciparum <400> 311 Glu Tyr Leu Asn Lys He Gln Asn Ser Leu 1 5 10 <210> 312 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 312 Glu Glu Asp Pro Val Lys Lys Val 1 5 <210> 313 <211> 9 <212> PRT <213> Virus de papiloma humano <400> 313 Glu Tyr Arg His Tyr Cys Tyr Ser Leu 1 5 <210> 314 <211> 9 <212> PRT <213> Virus linfotrófico de células T humanas <400> 314 Glu Tyr Thr Asn He Pro He Ser Leu 1 5 <210> 315 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 315 Glu Tyr Val Leu Leu Leu Phe Leu Leu 1 5 <210> 316 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 316 Glu Tyr Val Asn Ala Arg His Cys Leu 1 5 <210> 317 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 317 Glu Tyr Val Arg Phe Asp Ser Phe Val Gly Glu Tyr Arg Ala Val Thr 1 5 10 15 <210> 318 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 318 Glu Tyr Trp Asp Gly Glu Thr Arg Lys Val Lys Ala Gln Ser 1 5 10 <210> 319 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 319 Glu Tyr Trp Asp Gly Glu Thr Arg Asn Met Lys Ala Ser Ala 1 5 10 <210> 320 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 320 Glu Tyr Trp Gln Ala Thr Trp He Pro Glu Trp 1 5 10 <210> 321 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 321 Gln Ala Ala Pro Ala He Gln Ala Cys Val Glu Ala Cys Asn Leu He 1 5 10 15 Ala Cys Ala Arg 20 <210> 322 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 322 Gln Ala Asp His Ala Ala His Ala Glu He Asn 1 5 10 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<213> Homo sapiens <400> 356 Gln Ala Val His Ala Ala His Ala Glu He Asn Glu Ala Gly Arg 1 5 10 15 <210> 357 <211> 13 <212> PRT <213> Mycobacterium leprae <400> 357 Glu Glu Phe Ala Val Glu Phe Asp Leu Pro Gly He Lys 1 5 10 <210> 358 <211> 11 <212 > PRT <213 > Homo sapiens <400 > 358 Gln Ala Val His Ala Ala His Ala Glu He Gln 1 5 10 <210> 359 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 359 Gln Ala Val His Ala Ala His Ala Glu He Thr 1 5 10 <210> 360 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 360 Gln Ala Val His Ala Ala His Ala Glu He Tyr 1 5 10 <210> 361 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 361 Gln Ala Val His Ala Ala His Ala Glu Leu Asn 1 5 10 <210> 362 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 362 Gln Ala Val His Ala Ala His Ala Glu Arg Asn 1 5 10 <210> 363 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 363 Gln Ala Val His Ala Ala His Ala Glu Thr Asn 1 5 10 <210> 364 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 364 Gln Ala Val His Ala Ala His Ala Glu Tyr Asn 1 5 10 <210> 365 <211> 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Gln Ala Val His Ala Ala Leu Ala Glu He Asn 1 5 10 <210> 375 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 375 Gln Ala Val His Ala Ala Gln Ala Glu He Asn 1 5 10 <210> 376 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 376 Gln Ala Val His Ala Ala Arg Ala Glu He Asn 1 5 10 <210> 377 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 377 Gln Ala Val His Ala Gly His Ala Glu He Asn 1 5 10 <210> 378 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 378 Gln Ala Val His Ala Arg His Ala Glu He Asn 1 5 10 <210> 379 <211> 13 <212> PRT <213> Mycobacterium leprae <400> 379 Glu Glu Phe Val Ala Glu Phe Asp Leu Pro Gly He Lys 1 5 10 <210> 380 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 380 Gln Ala Val His Ala Ser His Ala Glu He Asn 1 5 10 <210> 381 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 381 Gln Ala Val His Ala Val His Ala Glu He Asn 1 5 10 <210> 382 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 382 Gln Ala Val His Ala Tyr His Ala Glu He Asn 1 5 10 <210> 383 <211> 11 < 12> PRT <213> Homo sapiens <400> 383 Gln Ala Val His Gly Ala His Ala Glu He Asn 1 5 10 <210> 384 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 384 Gln Ala Val His Ser Ala His Ala Glu He Asn 1 5 10 <210> 385 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 385 Gln Ala Val His Val Ala His Ala Glu He Asn 1 5 10 <210> 386 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 386 Gln Ala Val His Tyr Ala His Ala Glu He Asn 1 5 10 <210> 387 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400 > 387 Gln Ala Val Lys Ala Ala His Ala Glu He Asn 1 5 10 <210> 388 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 388 Gln Ala Val Leu Ala Ala His Ala Glu He Asn 1 5 10 <210> 389 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 389 Gln Ala Val Gln Ala Ala His Ala Glu He Asn 1 5 10 <210> 390 <211> 13 <212> PRT <213> Mycobacterium leprae <400> 390 Glu Glu Phe Val Val Ala Phe Asp Leu Pro Gly He Lys 1 5 10 <210> 391 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 391 Gln Ala Val Arg Ala Ala His Ala Glu He Asn 1 5 10 <210> 392 <211> 16 <212> PRT <213> Ho o sapiens < <440000>> 339922 Gl Lnn AAsspp PPhl e Leu Thr Lys His Ala Ser His Thr Gly Ser Trp He Gly 1 5 10 15 <210> 393 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 393 Gln Asp He Leu He Arg Leu Phe Lys Ser His Pro Glu Thr Leu 1 5 10 15 <210> 394 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 394 Gln Asp Leu Glu Leu Ser Trp Asn Leu Asn Gly Leu Gln 1 5 10 <210> 395 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 395 Gln Asp Leu Glu Leu Ser Trp Asn Leu Asn Gly Leu Gln Ala 1 5 10 <210> 396 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 396 Gln Asp Leu. Glu Leu Ser Trp Asn Leu Asn Gly Leu Gln Ala Asp Leu 1 5 10 15 <210> 397 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 397 Gln Asp Val Asp Tyr Phe Arg His Pro Pro Glu Val Ser Leu Leu 1 5 10 15 <210> 398 <211> 15 <212> PRT <213> Mus musculus <400 > 398 Gln Asp Tyr Glu Tyr Leu He Asn Val He His Ala Phe Gln Tyr 1 5 10 15 <210> 399 <211> ,9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 399 Gln Glu Glu Glu Gly Pro Ser Thr Phe 1 5 <210> 400 <211> 14 <212> PRT <213> Clostridium tetani <400> 400 Gln Glu He Lys Ala Asn Ser Lys Phe He Gly He Thr Glu 1 5 10 <210> 401 <211> 13 <212> PRT <213> Mycobacterium leprae <400> 401 Glu Glu Phe Val Val Glu Ala Asp Leu Pro Gly He Lys 1 5 10 <210 > 402 <211> 12 <212> PRT <213 > Clostridium tetani <400 > 402 Gln Glu He Tyr Met Gln His Thr Tyr Pro He Ser 1 5 10 <210> 403 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 403 Gln Glu Leu Lys Asn Lys Tyr Tyr Gln Val Pro Arg Lys Gly He Gln 1 5 10 15 ? I-, <210> 404 <211> 8 <212> PRT <213> Virus de influenza <400> 404 Gln Glu Ser Thr Gly Asn Leu He 1 5 <210> 405 <211> 13 <212> PRT <213> Streptococcus sp. <400> 405 Gln Phe Gly Lys Glu Val His Ala Ala Asp Leu Leu Arg 1 5 10 <210> 406 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 406 Gln Phe Gly Asn Asn Lys Thr He Val Phe 1 5 10 <210> 407 <211> 13 <212> PRT <213> Streptococcus sp. <400> 407 Gln Phe Gly Arg Glu Val His Ala Ala Asp Leu Leu Arg 1 5 10 <210> 408 <211> 14 <212> PRT <213> Clostridium tetani <400> 408 Gln Phe He Lys Ala Asn Ser Lys Phe He Gly He Thr Glu 1 5 10 <210> 409 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 409 Gln Phe Leu Gly Gln Gln Gln Pro Phe Pro Pro Gln Gln Pro Tyr Pro 1 5 10 15 Gln Pro Gln <210> 410 <211> 10 <212> PRT <213> Virus de papiloma humano <400> 410 Gln Phe Leu Arg His Gln Asn He Glu Phe 1 5 10 <210> 411 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 411 Gln Phe Gln Pro Phe Xaa Tyr Phe Thr Asn Thr 1 5 10 <210> 412 <211> 13 <212> PRT <213> Mycobacterium leprae <400> 412 Glu Glu Phe Val Val Glu Phe Ala Leu Pro Gly He Lys 1 5 10 <210> 413 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 413 Gln Phe Val He Ala Asn Ala Ser Ser Val Ala Lys Thr Asp 1 5 10 <210> 414 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400 > 414 Gln Gly Ala Leu Ala Asn He Ala Val Asp Lys Ala Asn Leu Glu He 1 5 10 15 Met <210> 415 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 415 Gln Gly Ala Arg Gly Gln Pro Gly Val Met Gly Phe Pro 1 5 10 <210> 416 <211> 15 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400 > 416 Gln Gly Ala Tyr Arg Ala He Arg His He Pro Arg Arg He Arg 1 5 10 15 <210> 417 <211> 15 <212> PRT <213> Adenovirus símico <400> 417 Gln Gly Phe Asn Asn Leu Asp Asn Leu Arg Asp Tyr Leu Asp Gly 1 5 10 15 <210> 418 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 418 Gln Gly Phe Gln Gly Asn Pro Gly Glu Pro Gly Glu Pro 1 5 10 <210> 419 <211> 15 <212> PRT <213> Adenovirus símico <400> 419 Gln Gly He Asn Asn Leu Asp He Leu Arg Asp Tyr Leu Asp Gly 1 5 10 15 <210> 420 <211> 9 <212> PRT <213> Adenovirus símico <400> 420 Gln Gly He Asn Asn Leu Asp Asn Leu 1 5 <210> 421 <211> 15 <212> PRT <213> Adenovirus símico <400> 421 Gln Gly He Asn Asn Leu Asp Asn Leu Arg Asp Tyr Leu Asp Gly 1 5 10 15 <210> 422 <211> 24 <212 > PRT <213 > Plasmodium yoelii <400> 422 Gln Gly Pro Gly Ala Pro Gln Gly Pro Gly Ala Pro Gln Gly Pro Gly 1 5 10 15 Ala Pro Gln Gly Pro Gly Ala Pro 20 <210> 423 <211> 13 <212> PRT <213> Mycobacterium lactis <400> 423 Glu Glu Phe Val Val Glu Phe Ala Leu Pro Gly He Lys 1 5 10 <210> 424 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 424 Gln Gly Val His Ala Ala His Ala Glu He Asn 1 5 10 <210> 425 <211> 9 <212 > PRT <213 > Homo sapiens <400> 425 Gln Gly Trp Lys Gly Ser Pro Ala He 1 5 <210> 426 <211> 10 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 426 Gln Gly Tyr Phe Pro Asp Trp Gln Asn Tyr 1 5 10 <210> 427 <211> 11 <212> PRT <213> Clostridium tetani <400> 427 Gln He Gly Asn Asp Pro Asn Arg Asp He Leu 1 5 10 <210 > 428 <211> 12 <212 > PRT <213 > Mycobacterium leprae <400 > 428 Gln He Gln Val Tyr Gln Gly Glu Arg Glu He Ala 1 5 10 <210 > 429 <211> 9 <212 > PRT <213 > Homo sapiens <400> 429 Gln He Arg Gly Arg Glu Arg Phe Glu 1 5 <210> 430 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 430 Gln He Thr Gln Arg Lys Trp Glu Ala Ala Arg Val Ala Glu Gln Asp 1 5 10 15 Arg Ala Tyr Leu 20 <210> 431 <211> 14 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 431 Gln He Val Lys Lys Leu Arg Glu Gln Phe Gly Asn Asn Lys 1 5 10 <210> 432 <211> 26 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 432 Gln He Tyr Pro Pro Asn Ala Asn Lys He Arg Glu Ala Leu Ala Gln 1 5 10 15 Thr His Ser Ala He Ala His Tyr Trp Thr 20 25 <210> 433 <211> 10 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 433 Gln He Tyr Gln Glu Pro Phe Lys Asn Leu 1 5 10 <210> 434 <211> 13 <212> PRT <213> Mycobacterium leprae <400> 434 Glu Glu Phe Val Val Glu Phe Asp Ala Pro Gly He Lys 1 5 10 <210> 435 <211> 11 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 435 Gln He Tyr Gln Glu Pro Phe Lys Asn Leu Lys 1 5 10 <210> 436 <211> 13 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 436 Gln He Tyr Gln Glu Pro Phe Lys Asn Leu Lys Thr Gly 1 5 10 <210> 437 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 437 Gln Lys Phe Thr Gly Gly He Gly Asn Lys Leu Ala Ala 1 5 10 <210> 438 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 438 Gln Lys Phe Val Ala Cys Val Pro Gly Arg 1 5 10 <210> 439 <211> 20 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 439 Gln Lys Gly Arg Gly Ser Arg Gly Gln His Gln Ala His Ser Leu Glu 1 5 10 15 Arg Val Cys His 20 <210> 440 <211> 10 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 440 Gln Lys Leu Val Gly Lys Leu Asn Trp Ala 1 5 10 <210> 441 <211> 15 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 441 Gln Lys Leu Trp Gly Lys Leu Asn Trp Ala Ser Gln He Tyr Pro 1 5 10 15 <210> 442 <211> 16 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400 > 442 Gln Lys Gln Glu Pro He Asp Lys Glu Leu Tyr Pro Leu Thr Ser Leu 1 5 10 15 <210 > 443 <211> 15 <212 > PRT <213 > Homo sapiens <400> 443 Gln Lys Arg Ala Ala Val Asp Thr Tyr Cys Arg His Asn Tyr Gly 1 5 10 15 <210> 444 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 444 Gln Lys Arg Ala Ala Tyr Asp Gln Tyr Gly His Ala Ala Phe Glu 1 5 10 15 <210> 445 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 445 Glu Ala Asp Pro Ala Gly His Ser Tyr 1 5 <210> 446 <211> 13 <212> PRT <213> Mycobacterium leprae <400> 446 Glu Glu Phe Val Val Glu Phe Asp Leu Ala Gly He Lys 1 5 10 <210> 447 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 447 Gln Lys Arg Ala Ala Tyr Asp Gln Tyr Gly His Ala Ala Phe Glu Cys 1 5 10 15 <210> 448 <211> 12 <212> PRT <213> Streptococcus sp. <400> 448 Gln Leu Ala Lys Gln Ala Glu Glu Leu Ala Lys Leu 1 5 10 <210> 449 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 449 Gln Leu Ala Lys Thr Cys Pro Val Gln 1 5 <210> 450 <211> 10 <212> PRT < 13> Homo sapiens <400> 450 Gln Leu Ala Lys Thr Cys Pro Val Gln Leu 1 5 10 <210> 451 <211> 10 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 451 Gln Leu Cys Lys Leu Leu Arg Gly Thr Lys 1 5 10 <210> 452 <211> 10 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 452 Gln Leu Asp Cys Thr His Leu Glu Gly Lys 1 5 10 <210> 453 <211> 9 <212> PRT <213> Virus de hepatitis B <400> 453 Gln Leu Phe His Leu Cys Leu He He 1 5 <210> 454 <211> 9 <212> PRT <213> Virus de hepatitis C <400> 454 Gln Leu Phe Thr Phe Ser Pro Arg Arg 1 5 <210> 455 <211> 10 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 455 Gln Leu Gly He Pro His Pro Ala Gly Leu 1 5 10 <210> 456 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 456 Gln Leu He Ala Tyr Leu Lys Gln Ala Thr Lys 1 5 10 <210> 457 <211> 13 <212> PRT <213> Mycobacterium leprae <400> 457 Glu Glu Phe Val Val Glu Phe Asp Leu Pro Ala He Lys 1 5 10 <210> 458 <211> 10 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 458 Gln Leu He Lys Lys Glu Lys Val Tyr Leu 1 5 10 <210> 459 <211> 15 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 459 Gln Leu Leu Phe He His Phe Arg He Gly Cys Arg His Ser Arg 1 5 10 15 <210> 460 <211> 10 <212> PRT <213> Virus de hepatitis B <400> 460 Gln Leu Leu Trp Phe His He Ser Cys Leu 1 5 10 <210 > 461 <211> 13 <212 > PRT <213 > Sus scrofa <400 > 461 Gln Leu Asn Pro Glu Met Gly Thr Asp Asn Asp Ser Glu 1 5 10 <210> 462 <211> 9 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 462 Gln Leu Gln Ala Arg He Leu Ala Val 1 5 <210> 463 <211> 25 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 463 Gln Leu Gln Ala Arg He Leu Ala Val Glu Arg Tyr Leu Lys Asp Gln 1 5 10 15 Gln Leu Leu Gly He Trp Gly Cys Ser 20 25 <210> 464 <211> 10 <212> PRT <213> Virus de hepatitis C <400> 464 Gln Leu Arg Arg His He Asp Leu Leu Val 1 5 10 <210> 465 <211> 20 <212> PRT <213> Virus de Epstein-Barr <400> 465 Gln Leu Ser Asp Thr Pro Leu He Pro Leu Thr He Phe Val Gly Glu 1 5 10 15 Asn Thr Gly Val 20 <210> 466 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 466 Gln Leu Ser Leu Leu Met Trp He Thr 1 5 <210> 467 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 467 Gln Leu Ser Pro Phe Pro Phe Asp Leu 1 5 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<213> Mus musculus <400> 485 Gln Asn His Arg Ala Ala Asp Leu Val Ala 1 5 10 <210> 486 <211> 10 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 486 Gln Asn His Arg Ala Leu Asp Ala Val Ala 1 5 10 <210> 487 <211> 8 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 487 Gln Asn His Arg Ala Leu Asp Leu 1 5 <210> 488 <211> 10 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 488 Gln Asn His Arg Ala Leu Asp Leu Ala Ala 1 5 10 <210> 489 <211> 10 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 489 Gln Asn His Arg Ala Leu Asp Leu Val Ala 1 5 10 <210> 490 <211> 13 <212> PRT <213> Mycobacterium leprae <400> 490 Glu Glu Phe Val Val Glu Phe Asp Leu Pro Gly He Lys 1 5 10 <210> 491 <211> 10 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 491 Gln Asn His Arg Ala Leu Asp Leu Val He 1 5 10 <210> 492 <211> 15 <212 > PRT <213 > Homo sapiens <400 > 492 Gln Asn He Phe Leu Ser Asn Ala Pro Leu Gly Pro Gln Phe Pro 1 5 10 15 <210> 493 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 493 Gln Asn He He Leu Ser Asn Ala Pro Leu Gly Pro Gln Phe Pro 1 5 10 15 <210> 494 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 494 Gln Asn He Leu Phe Ser Asn Ala Pro Leu Gly Pro Gln Phe Pro 1 5 10 15 <210> 495 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 495 Gln Asn He Leu Leu Ser Asn Ala Pro Leu Gly Pro Gln Phe Pro 1 5 10 15 <210> 496 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 496 Gln Asn He Leu Leu Ser Asn Ala Pro Gln Gly Pro Gln Phe Pro 1 5 10 15 <210> 497 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 497 Gln Asn He Leu Leu Ser Asn Ala Pro Val Gly Pro Gln Phe Pro 1 5 10 15 <210> 498 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 498 Gln Asn He Leu Leu Ser Asn Ala sln Leu Gly Pro Gln Phe Pro 1 5 10 15 <210> 499 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 499 Gln Asn He Leu Leu Ser Asn Ala Val Leu Gly Pro Gln Phe Pro 1 5 10 15 <210> 500 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 500 sln Asn He Leu Leu Ser Asn Val Pro Leu sly Pro Gln Phe Pro 1 5 10 15 <210> 501 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 501 Glu Glu Phe Tyr Val Asp Leu Glu Arg 1 5 <210> 502 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 502 Oln Asn He Leu Gln Ser Asn Ala Pro Leu Gly Pro Oln Phe Pro 1 5 10 15 <210> 503 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 503 sln Asn He Leu Val Ser Asn Ala Pro Leu Oly Pro Gln Phe Pro 1 5 10 15 <210> 504 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 504 Gln Asn He Gln Leu Ser Asn Ala Pro Leu sly Pro Gln Phe Pro 1 5 10 15 <210> 505 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 505 Gln Asn He Val Leu Ser Asn Ala Pro Leu Oly Pro sln Phe Pro 1 5 10 15 <210> 506 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 506 Oln Asn Val Leu Leu Ser Asn Ala Pro Leu sly Pro sln Phe Pro 1 5 10 15 <210> 507 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 507 Gln Pro Asp Leu Arg Tyr Leu Phe Leu Asn Gly Asn 1 5 10 <210> 508 <211> 9 <212> PRT <213> Virus de papiloma humano <400> 508 Gln Pro Phe He Leu Tyr Ala His He 1 5 <210> 509 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 509 Gln Pro Phe Pro Ser sln Gln Pro Tyr 1 5 <210> 510 <211> 11 <212> PRT <213> Virus de Epstein-Barr <400> 510 Gln Pro He Ser His Glu Glu Gln Pro Arg Tyr 1 5 10 <210> 511 <211> 9 <212> PRT <213> Virus de papiloma humano <400> 511 sln Pro Lys Lys Val Lys Arg Arg Leu 1 5 <210> 512 <211> 9 <212> PRT <213> Virus de influenza <400> 512 slu Olu sly Ala He Val sly Glu He 1 5 <210> 513 <211> 11 <212> PRT <213> Virus de Epstein-Barr <400> 513 sln Pro Leu 01y Thr Gln Asp Gln Ser Leu Tyr 1 5 10 <210> 514 <211> 9 <212> PRT <213> Virus de papiloma humano <400> 514 Gln Pro Leu Thr Asp Ala Lys Val Ala 1 5 <210> 515 <211> 11 <212> PRT <213> Virus de Epstein-Barr <400> 515 Gln Pro Leu Thr Ser Pro Thr Thr Ser Oln Leu 1 5 10 <210> 516 <211> 17 <212> PRT <213> Virus Sendai <400 > 516 sln Pro Met Leu Phe Lys Thr Ser He Pro Lys Leu Cys Lys Ala Olu 1 5 10 15 Oly <210> 517 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 517 sln Pro Oln Asn Oly Gln Phe He 1 5 <210> 518 <211> 15 <212> PRT <213> Virus de horiomemningitis linfocítica <400> 518 Gln Pro Gln Asn Gly Gln Phe He His Phe Tyr Arg Glu Pro Thr 1 5 10 15 <210> 519 <211> 9 <212> PRT <213> Staphylococcus erythraeus <400> 519 Gln Pro Gln Arg sly Arg slu Asn Phe 1 5 <210> 520 <211> 9 <212> PRT <213> Virus de Epstein-Barr <400> 520 sln Pro Arg Ala Pro He Arg Pro He 1 5 <210> 521 <211> 11 <212> PRT <213> Virus de Epstein-Barr <400> 521 Oln Pro Arg Ala Pro He Arg Pro He Pro Thr 1 5 10 <210> 522 <211> 9 <212> PRT <213> Plasmodium falciparum <400> 522 Oln Pro Arg Pro Arg Gly Asp Asn Phe 1 5 <210> 523 <211> 9 <212> PRT <213> Virus pauperal <400> 523 Glu Glu Lys Leu He Val Val Leu Phe 1 5 <210> 524 <211> 15 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 524 sln Gln His Leu Leu Gln Leu Thr Val Trp Oly He Lys Gln Leu 1 5 10 15 <210> 525 <211> 9 <212 > PRT <213 > Virus de papiloma humano tipo 16 <400> 525 Gln sln Leu Leu Arg Arg Glu Val Tyr 1 5 <210> 526 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 526 Gln Gln Leu Tyr Trp Ser His Pro Arg 1 5 <210> 527 <211> 16 <212> PRT <213> Virus de influenza <400> 527 Oln Oln Arg Ala Ser Ala Oly Oln He Ser Val Oln Pro Ala Phe Ser 1 5 10 15 <210> 528 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 528 Oln Oln Arg Ser Lys He Leu Asp Ser He Oly Arg Phe Phe 1 5 10 <210 > 529 <211> 20 <212 > PRT <213 > Virus de influenza <400 > 529 Oln sln Thr He He Pro Asn He sly Ser Arg Pro Trp Val Arg Gly 1 5 10 15 Leu Ser Ser Arg 20 <210 > 530 <211> 15 <212> PRT <213 > Virus de Epstein-Barr <400 > 530 Gln Oln Thr Asn Oln Ala Oly Oly Glu Ala Pro Gln Pro Gly Asp 1 5 10 15 <210> 531 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 531 Gln Arg Ala Arg Tyr Gln Trp Val Arg Cys Asn Pro Asp Ser Asn Ser 1 5 10 15 <210> 532 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 532 Gln Arg sly Pro Oly Arg Ala Phe Val 1 5 <210> 533 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 533 sln Arg Gly Pro Gly Arg Ala Phe Val Thr He 1 5 10 <210> 534 <211> 13 <212> PRT <213> Streptococcus sp. <400> 534 Glu Glu Leu Ala Lys Gln Ala Olu Glu Leu Ala Lys Leu 1 5 10 <210> 535 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 535 sln Arg Oly Pro Gly Arg Ala Phe Val Thr He Gly r 5 ?o <210> 536 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Leu Tyr Asn Thr Val Ala Thr 1 5 10 15 Leu Tyr Cys Val His Gln Arg He Glu 20 25 <210> 554 <211> 9 <212> PRT <213> Plasmodium falciparum <400> 554 Gln Thr Asn Phe Lys Ser Leu Leu Arg 1 5 <210> 555 <211> 24 <212> PRT <213> Virus de rubéola <400> 555 Oln Thr Pro Ala Pro Lys Pro Ser Arg Ala Pro Pro Oln Gln Pro Gln 1 5 10 15 Pro Pro Arg Met sln Thr sly Arg 20 <210> 556 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 556 Glu Ala Asp Pro Pro Thr Gly His Ser Tyr 1 5 10 <210> 557 <211> 9 <212> PRT <213> Virus de Epstein-Barr <400> 557 Glu slu Asn Leu Leu Asp Phe Val Arg 1 5 <210> 558 <211> 15 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 558 sln Thr sln Oln He Arg Leu Oln Ala Glu He Phe Gln Ala Arg 1 5 10 15 <210> 559 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 559 Oln Thr Thr Lys His Lys Trp slu Ala Ala His Val Ala Glu Gln Trp 1 5 10 15 Arg Ala Tyr Leu 20 <210> 560 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 560 Oln Val Cys Olu Arg He Pro Thr He 1 5 <210> 561 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 561 Oln Val Oly Lys Tyr Leu Oly Leu Gly 1 5 <210> 562 <211> 8 <212> PRT <213> Yersinia sp. <400> 562 Gln Val Gly Asn Thr Arg Thr He 1 5 <210> 563 <211> 11 <212> PRT <213> Virus de hepatitis B <400> 563 Gln Val sly Val Gly Ala Phe Gly Pro Arg Leu 1 5 10 <210> 564 <211> 10 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 564 Gln Val Pro Leu Arg Pro His Thr Tyr Lys 1 " 5 10 <210> 565 <211> 10 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 565 Oln Val Pro Leu Arg Pro Met Thr Phe Lys 1 5 10 <210> 566 <211> 10 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 566 Gln Val Pro Leu Arg Pro Met Thr Ser Lys 1 5 10 <210> 567 <211> 10 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 567 Oln Val Pro Leu Arg Pro Met Thr Tyr Lys 1 5 10 <210> 568 <211> 10 <212> PRT <213> Virus de Epstein-Barr <400> 568 Olu slu Asn Leu Leu Asp Phe Val Arg Phe 1 5 10 <210> 569 <211> 10 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 569 sln Val Arg Asp sln Ala Glu His Leu Lys 1 5 10 <210> 570 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 570 Gln Val Val Ala Leu Lys Pro Ala He Ala Ala Ala Ala 1 5 10 <210> 571 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 571 Oln Val Val His Ala Ala His Ala slu He Asn 1 5 10 <210> 572 <211> 15 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 572 Oln Trp Gln Asn Tyr Thr Pro Gly Pro Gly Val Arg Tyr Pro Leu 1 5 10 15 <210> 573 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 573 Gln Tyr Ala Lys Ala Asn Ser Lys Phe He Oly He Thr slu 1 5 10 <210> 574 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 574 Gln Tyr Asp Ala Ala Val Tyr Lys Leu 1 5 <210> 575 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 575 Gln Tyr Asp Asp Ala Gly Tyr Lys Leu 1 5 <210> 576 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 576 Gln Tyr Asp Asp Ala Val Ala Lys Leu 1 5 <210> 577 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 577 Gln Tyr Asp Asp Ala Val Glu Lys Leu 1 5 <210> 578 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 578 Gln Tyr Asp Asp Ala Val Tyr Asp Leu 1 5 <210> 579 <211> 20 <212> PRT <213> Virus de Epstein-Barr <400> 579 Olu Olu Asn Leu Leu Asp Phe Val Arg Phe Met Gly Val Met Ser Ser 1 5 10 15 Cys Asn Asn Pro 20 <210> 580 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 580 Gln Tyr Asp Asp Ala Val Tyr Glu Leu 1 5 <210> 581 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 581 Gln Tyr Asp Asp Ala Val Tyr Phe Leu 1 5 <210> 582 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 582 Gln Tyr Asp Asp Ala Val Tyr His Leu 1 5 <210> 583 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 583 Gln Tyr Asp Asp Ala Val Tyr Lys Phe 1 5 <210 > 584 <211> 9 <212 > PRT < 13> Homo sapiens <400> 584 sln Tyr Asp Asp Ala Val Tyr Lys Leu 1 5 <210> 585 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 585 Oln Tyr Asp Asp Ala Val Tyr Arg Leu 1 5 <210> 586 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 586 sln Tyr Asp Asp Ala Val Tyr Ser Leu 1 5 <210> 587 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 587 sln Tyr Asp Asp Arg Val Tyr Lys Leu 1 ' 5 <210> 588 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 588 Gln Tyr Asp Glu Ala Val Ala sln 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14 <212 > PRT <213 > Clostridium tetani <400> 597 Gln Tyr He Lys Ala Asn Ala Lys Phe He Gly He Thr Glu 1 5 10 <210> 598 <211> 14 <212> PRT <213> Clostridium tetani <400> 598 Gln Tyr He Lys Ala Asn sln Lys Phe He Oly He Thr Olu 1 5 10 <210> 599 <211> 14 <212> PRT <213> Clostridium tetani <400> 599 Gln Tyr He Lys Ala Asn Ser Ala Phe He Gly He Thr slu 1 5 10 <210> 600 <211> 14 <212> PRT <213> Clostridium tetani <400 > 600 Gln Tyr He Lys Ala Asn Ser Glu Phe He Gly He Thr Glu 1 5 10 <210> 601 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 601 Glu Glu Asn Val Glu His Asp Ala Glu Glu Asn Val Glu His Asp Ala 1 5 10 15 <210> 602 <211> 13 <212> PRT <213> Clostridium tetani <400 > 602 Gln Tyr He Lys Ala Asn Ser Phe He Gly He Thr Glu 1 5 10 <210> 603 <211> 14 <212> PRT <213> Clostridium tetani <400> 603 Gln Tyr He Lys Ala Asn Ser Lys Ala He sly He Thr slu 1 5 10 <210 > 604 <211 > 14 <212 > PRT <213 > Clostridium tetani <400 > 604 Gln Tyr He Lys Ala Asn Ser Lys Glu He Gly He Thr Glu 1 5 10 <210> 605 <211> 14 <212> PRT <213> Clostridium tetani <400> 605 Gln Tyr He Lys Ala Asn Ser Lys Phe Ala Gly He Thr Glu 1 5 10 <210 > 606 <211> 14 <212 > PRT <213> Clostridium tetani <400> 606 sln Tyr He Lys Ala Asn Ser Lys Phe He Ala He Thr slu 1 5 10 <210> 607 <211> 14 <212> PRT <213> Clostridium tetani <400> 607 sln Tyr He Lys Ala Asn Ser Lys Phe He Gly Ala Thr Glu 1 5 10 <210> 608 <211> 12 <212> PRT <213> Clostridium tetani <400> 608 sln Tyr He Lys Ala Asn Ser Lys Phe He Oly He 1 5 10 <210> 609 <211> 14 <212> PRT <213> Clostridium tetani <400> 609 sln Tyr He Lys Ala Asn Ser Lys Phe He aly He Ala Olu 1 5 10 <210> 610 <211> 14 <212> PRT <213> Clostridium tetani <400> 610 Oln Tyr He Lys Ala Asn Ser Lys Phe He sly He Phe Olu 1 5 10 <210> 611 <211> 14 <212> PRT <213> Clostridium tetani <400> 611 Cln Tyr He Lys Ala Asn Ser Lys Phe He Cly He Lys slu 1 5 10 <210> 612 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 612 slu Olu Oln Thr Gln sln He Arg Leu Gln Ala 1 5 10 <210> 613 <211> 14 <212 > PRT <213 > Clostridium tetani <400> 613 Gln Tyr He Lys Ala Asn Ser Lys Phe He sly He Ser Olu 1 5 10 <210 > 614 <211> 13 <212 > PRT <213 > Clostridium tetani <400 > 614 sln Tyr He Lys Ala Asn Ser Lys Phe He Oly He Thr 1 5 10 <210> 615 <211> 14 <212> PRT <213> Clostridium tetani <400> 615 Gln Tyr He Lys Ala Asn Ser Lys Phe He Gly He Thr Ala 1 5 10 <210> 616 <211> 14 <212> PRT <213> Clostridium tetani <400> 616 Gln Tyr He Lys Ala Asn Ser Lys Phe He sly He Thr Asp 1 5 10 <210> 617 <211> 14 <212> PRT <213> Clostridium tetani <400> 617 Gln Tyr He Lys Ala Asn Ser Lys Phe He Gly He Thr slu 1 5 10 <210> 618 <211> 15 <212> PRT <213> Clostridium tetani <400> 618 Oln Tyr He Lys Ala Asn Ser Lys Phe He Gly He Thr Glu Leu 1 5 10 15 <210> 619 <211> 17 <212> PRT <213> Clostridium tetani <400> 619 Gln Tyr He Lys Ala Asn Ser Lys Phe He Gly He Thr Glu Leu Lys 1 5 10 15 Lys <210> 620 <211> 19 <212> PRT <213> Clostridium tetani <400> 620 sln Tyr He Lys Ala Asn Ser Lys Phe He Oly He Thr Olu Leu Lys 1 5 10 15 Lys Leu 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Tyr 1 5 <210> 663 <211> 15 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 663 slu Clu Ser Cln Asn Gln Gln alu Lys Asn Clu Oln slu Leu Leu 1 5 10 15 <210> 664 <211> 8 <212> PRT <213> Virus de influenza <400> 664 alu alu Ser Thr Cly Asn Leu He 1 5 <210> 665 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 665 Olu Clu Val Asp Met Thr Pro Ala Asp Ala Leu Asp Asp Phe Asp 1 5 10 15 <210> 666 <211> 11 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 666 Olu Olu Val Cly Phe Pro Val Arg Pro Gln Val 1 5 10 <210> 667 <211> 15 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 667 slu Phe Phe Tyr Cys Asn Thr Thr Gln Leu Phe Asn Asn Thr Trp 1 5 10 15 <210> 668 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 668 Glu Phe He Ser Glu Ala He He His Val Leu 1 5 10 <210> 669 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 669 Glu Phe Gln Ala Ala He Ser Arg Lys 1 5 <210> 670 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 670 slu Phe Val Asn Thr Pro Pro Leu 1 5 <210> 671 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 671 Glu Phe Trp alu Phe Asp Leu Pro Oly He Lys Ala 1 5 10 <210> 672 <211> 8 <212> PRT <213> Virus de influenza <400> 672 Olu sly Ala He Val Gly Glu He 1 5 <210> 673 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 673 Glu Ala Asp Pro Thr Gly Ala Ser Tyr 1 5 <210> 674 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 674 Glu Gly Phe Ser Tyr Thr Asp Ala Asn Lys Asn Lys sly He Val 1 5 10 15 <210> 675 <211> 8 <212 > PRT <213 > Virus de influenza A <400> 675 slu sly sly Trp Thr Oly Met He 1 5 <210> 676 <211> 12 <212> PRT <213> Virus de influenza <400> 676 Olu sly He Leu Cly Phe Val Phe Thr Leu Thr Val 1 5 10 <210> 677 <211> 17 <212> PRT <213> Plasmodium malariae <400> 677 Clu aly Lys He Ala Lys Met alu Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val 1 5 10 15 Val <210> 678 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 678 slu sly Met Arg Phe Asp Lys sly Tyr He Ser sly Tyr 1 5 10 <210> 679 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 679 Olu sly Cln Leu Val Ser He His Ser Pro alu Olu Oln Asp Phe Leu 1 5 10 15 Thr Lys His Ala 20 <210> 680 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 680 Clu sly sln Arg Pro Gly Phe Gly Tyr 1 5 <210> 681 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 681 Glu His Ala Gly Val He Ser Val Leu 1 5 <210> 682 <211> 23 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 682 slu His His He Phe Leu Cly Ala Thr Asn Tyr He Tyr Val Leu Asn 1 5 10 15 Clu slu Asp Leu Oln Lys Val 20 <210 > 683 <211> 17 <212 > PRT <213 > Homo sapiens <400> 683 slu His Pro Ser Leu Oln Ser Pro He Thr Val Olu Trp Arg Leu Leu 1 5 10 15 His <210 > 684 <211> 9 <212 > PRT <213 > Homo sapiens <400 > 684 Olu Ala Asp Pro Thr sly His Ala Tyr 1 5 <210> 685 <211> 15 <212> PRT <213> Mycobacterium tuberculosis <400> 685 slu His Arg Val Lys Arg sly Leu Thr Val Ala Val Ala Cly Ala 1 5 10 15 <210> 686 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 686 slu He Ala Tyr Asp He Cys Arg Arg Asn Leu Asp He 1 5 10 <210> 687 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 687 Glu He Ala Tyr Asp He Cys Arg Arg Asn Leu Asp He Glu Arg Pro 1 5 10 15 Thr <210> 688 <211> 17 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 <400> 688 Glu He Cys Thr Glu Met Glu Lys Glu Gly Lys He Ser Lys He Gly 1 5 10 15 Pro <210> 689 <211> 9 <212 > PRT <213 > Virus de papiloma humano tipo 16 <400> 689 Glu He Asp Gly Pro Ala Gly Gln Ala 1 5 <210> 690 <211> 16 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 690 Olu He Asp Asn Tyr Thr Asn Thr He Tyr Thr Leu Leu Glu Glu Cys 1 5 10 15 <210> 691 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 691 Glu He Lys Ala Asn Ser Lys Phe He Gly 1 5 10 <210> 692 <211> 9 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 692 slu He Lys Asp Thr Lys slu Ala Leu 1 5 <210> 693 <211> 15 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 693 Olu He Lys Asp Thr Lys Olu Ala Leu Asp Lys He Clu Olu Clu 1 5 10 15 <210> 694 <211> 16 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <400> 694 Olu He Lys He Leu Asn He Phe Gly Val He Lys aly Phe Val Clu 1 5 10 15 <210> 695 <211> 25 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana <220> <223> Xaa = Lys ramificado con un residuo Palm-NH2 <400> 695 Glu Trp Arg Phe Asp Ser Arg Leu Ala Phe His His Val Ala Arg Glu 1 5 10 15 His Pro Glu Tyr Phe Asn Lys Asn Xaa 20 25

Claims (30)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Una molécula de interés farmacéutico que contiene en su extremo N-terminal un ácido glutámico o una glutamina, caracterizada porque existe en la forma de una sal de adición fisiológicamente aceptable con un ácido fuerte.
2.- La molécula de interés farmacéutico de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque es un ligando de MHC que contiene en su extremo N-terminal un ácido glutámico o una glutamina.
3.- La molécula de interés farmacéutico de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada además porque la sal de adición fisiológicamente aceptable con un ácido fuerte se selecciona de las sales de adición con ácidos orgánicos o ¡norgánicos, preferiblemente de metanosulfonato, clorhidrato, bromhidrato, sulfato, nitrato y fosfato.
4.- La molécula de interés farmacéutico de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque se selecciona de moléculas naturales o sintéticas.
5.- La molécula de interés farmacéutico de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque se selecciona del grupo que consiste de proteínas, péptidos, construcciones de polipéptido de epítopes múltiples, pseudopéptidos, retroinverso, peptoides, peptidomiméticos y lipopéptidos.
6.- El ligando de MHC de conformidad con una de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado porque se selecciona de los epítopes de CTL.
7.- El ligando de MHC de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque se selecciona de los epítopes de CTL que existen en forma de un octapéptido, nonapéptido o decapéptido.
8.- El ligando de MHC de conformidad con una de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado además porque se selecciona de los ligandos descritos en la base de datos SYFPEITHI o MHCPEP que contienen un ácido glutámico o una glutamina en su extremo N-terminal.
9.- El ligando de MHC de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 y 3, caracterizado además porque se selecciona de los péptidos de SEQ ID No. 1 a SEQ ID No. 695.
10.- El ligando de MHC de conformidad con una de las reivindicaciones 2 a 7, caracterizado además porque se selecciona del grupo de péptidos que corresponden a SEQ ID No. 81 , SEQ ID No. 112, SEQ ID No. 2, SEQ ID No. 273, SEQ ID No. 110, SEQ ID No. 106, SEQ ID No. 10, SEQ ID No. 692, SEQ ID No. 257, SEQ ID No. 568, SEQ ID No. 464, SEQ ID No. 466, SEQ ID No. 567 y SEQ ID No. 695.
11.- El ligando de MHC de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque es el péptido que corresponde a SEQ ID No. 81 , en forma de clorhidrato o sulfato.
12.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende por lo menos una molécula de interés farmacéutico como la que se reclama en una de las reivindicaciones 1 a 11.
13.- Una vacuna, caracterizada porque comprende por lo menos un ligando de MHC como el que se reclama en una de las reivindicaciones 2 a 11.
14.- La vacuna de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque comprende por lo menos un adyuvante.
15.- La vacuna de conformidad con la reivindicación 13 o 14, caracterizada además porque el adyuvante se selecciona de las sales de aluminio (alumbre) o de calcio, las proteínas OmpA enterobacterianas, TT, DT, CRM197, PLGA, ISCOM, Montanide ISA 720, compuestos alifáticos de amonio cuaternario, MPL-A, Quil-A, CpGs, Leif, CT, LT, o las versiones destoxificadas de CT o LT.
16.- La vacuna de conformidad con una de las reivindicaciones 13 a 15, caracterizada además porque comprende un compuesto vehículo mezclado o acoplado con dicho ligando.
17.- La vacuna de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque dicho compuesto vehículo se selecciona de toxoides, que ¡ncluyen el toxoide de difteria o el toxoide de tétanos, proteínas derivadas de estreptococos, proteínas de membrana externa bacteriana del tipo OmpA, complejos de proteína de membrana externa (OMPC), vesículas de membrana externa (OMV) o HSPs.
18.- La vacuna de conformidad con una de las reivindicaciones 13 a 17, caracterizada además porque dicho ligando, combinado opcionalmente con un compuesto vehículo, se incorpora en un vector seleccionado del grupo que comprende liposomas, virosomas, nanosferas, microesferas, microcápsulas o biovectores.
19.- Una vacuna anti-melanoma, caracterizada porque comprende por lo menos un péptido como el que se reclama en la reivindicación 11.
20.- La vacuna anti-melanoma de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque comprende una proteína OmpA enterobacteriana.
21.- Un método para la diagnosis in vitro de patologías asociadas con la presencia, en el cuerpo de un paciente, de ligandos de MHC, que pueden estar involucrados directa o indirectamente en el proceso de desarrollo de estas patologías en humanos o animales, caracterizado porque comprende los pasos de: poner una muestra biológica obtenida de un paciente, en particular sangre o cualquier muestra biológica que pueda contener linfocitos, en contacto con un ligando de MHC de acuerdo con la invención, bajo condiciones que permiten la formación de un complejo binario entre dicho ligando de MHC y las moléculas de MHC presentes en dicha muestra, y la reacción entre dicho complejo binario y los receptores de células T que pueden estar presentes en dicha muestra biológica; detectar in vitro el complejo ternario MHC-ligando de MHC-receptor T, que se puede formar en el paso precedente.
22.- Un paquete o equipo para llevar a cabo los métodos diagnósticos ¡n vitro que se reclaman en la reivindicación 21 , que comprende: un ligando de MHC como el que se reclama en una de las reivindicaciones 2 a 11 ; opcionalmente reactivos para permitir la formación de una reacción ¡nmunológica entre dicho ligando, las moléculas de MHC y los receptores de células T que pueden estar presentes en la muestra biológica; opcionalmente reactivos que hacen posible detectar el complejo ternario de acuerdo con la invención, que fue producido al final de la reacción inmunológica; dichos reactivos conteniendo opcionalmente un marcador, o siendo susceptibles de ser reconocidos a su vez por un reactivo marcado.
23.- El uso de un ligando como el que se reclama en una de las reivindicaciones 2 a 10, para la preparación de una vacuna para el tratamiento profiláctico o terapéutico de infecciones virales, bacterianas, parasitarias o micóticas.
24.- El uso de un ligando como el que se reclama en una de las reivindicaciones 2 a 11 , para la preparación de una vacuna para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cánceres, preferiblemente para inhibir el crecimiento de tumores.
25.- El uso de un ácido fuerte fisiológicamente aceptable para estabilizar y mantener la actividad biológica de una molécula con actividad farmacéutica que contiene un ácido glutámico o una glutamina en su extremo N-terminal.
26.- El uso de un ácido fuerte para reducir y/o suprimir la formación del derivado piroglutámico de una molécula con actividad farmacéutica que contiene un ácido glutámico o una glutamina en su extremo N-terminal.
27.- Un método para preparar una molécula de interés farmacéutico que contiene un ácido glutámico o una glutamina en su extremo N-terminal, en la forma de una sal de adición fisiológicamente aceptable con un ácido fuerte como se reclama en una de las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizado porque comprende un paso de purificación de dicha molécula por RP-HPLC de la sal trifluoroacetato correspondiente, usando un eluyente basado en dicho ácido fuerte, seguido opcionalmente por un paso de secado en congelación de la solución así obtenida.
28.- Un método para preparar una molécula de interés farmacéutico que contiene un ácido glutámico o una glutamina en su extremo N-terminal, en la forma de una sal de adición fisiológicamente aceptable con un ácido fuerte como se reclama en una de las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizado porque comprende un paso de disolución de una sal trifluoroacetato de dicha molécula en una solución de dicho ácido fuerte en exceso, seguido opcionalmente por un paso de secado en congelación de la solución así obtenida.
29.- Un método para preparar una molécula de interés farmacéutico que contiene un ácido glutámico o una glutamina en su extremo N-terminal, en la forma de una sal de adición fisiológicamente aceptable con un ácido fuerte como se reclama en una de las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizado porque comprende un paso de cromatografía de intercambio iónico comenzando con la sal trifluoroacetato correspondiente de dicha molécula de interés farmacéutico, después de disolver dicha sal en una solución que contiene dicho ácido fuerte.
30.- Un método para estabilizar una molécula de interés farmacéutico que contiene un ácido glutámico o una glutamina en su extremo N-terminal, caracterizado porque dicha molécula se hace reaccionar con un ácido fuerte bajo condiciones que hacen posible obtener dicha molécula en la forma de una sal de adición fisiológicamente aceptable con un ácido fuerte, en particular de acuerdo con un método como el que se reclama en una de las reivindicaciones 27 a 29.
MXPA02009359A 2000-03-23 2001-03-22 Molecula de interes farmaceutico que contiene en su extremo n-terminal, un acido glutamico o una glutamina en la forma de una sal de adicion fisiologicamente aceptable acido fuerte. MXPA02009359A (es)

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