MXPA02006879A - Metodo y aparato para observar el recubrimiento en una particula durante la manufactura de un producto farmaceutico. - Google Patents

Abstract

En un metodo para observar la formacion de un recubrimiento en una particula simple (P), se usa un aparato que comprende medios (2, 5, 6, 9) para colocar la particula (P) en una ubicacion espacial dada, y una unidad de suministro de fluido (3) adaptada para aplicar un fluido de recubrimiento a la particula (P) tal que se forme el recubrimiento. Ademas, el aparato tiene una unidad de medicion (4) que se adapta para llevar a cabo una medicion espectrometrica en el recubrimiento durante la formacion del mismo, y para derivar un valor de medicion de al menos un parametro principal relacionado con el recubrimiento. Asi, tales parametros principales por ejemplo espesor, tasa de crecimiento del espesor y propiedades fisicas y/o quimicas se relacionan con la calidad del recubrimiento, asi como transferencia de calor, masa y movimiento, se pueden observar continuamente y de manera no invasora durante el proceso de recubrimiento sobre la particula simple (P). Los resultados de tales mediciones, se pueden usar para entender el proceso de recubrimiento en la particula simple (P), y finalmente para controlar, escalar y desarrollar plantas de recubrimiento industriales a escala completa.

Description

MÉTODO Y APARATO PARA OBSERVAR EL RECUBRIMIENTO EN UNA PARTÍCULA DURANTE LA MANUFACTURA DE UN PRODUCTO FARMACÉUTICO Campo de la Invención La presente invención se refiere a un método y aparato para observar la formación de un recubrimiento en una partícula. Finalmente, la invención se enfoca en el control del proceso de manufactura de un recubrimiento de un producto farmacéutico tal como un peletizado, una tableta o una cápsula. Antecedentes de la Invención Generalmente, un recubrimiento de un producto farmacéutico, consiste de una o más películas y cada película consiste de una o más capas. Abajo, * recubrimientos" se usa como una expresión detallada que abarca todo desde una capa individual hasta una combinación de diversas películas diferentes. Cada película es el resultado de una etapa simple de recubrimiento, generalmente llevada a cabo en un recipiente de recubrimiento, en donde por ejemplo se acumulan capas de la película. El proceso de recubrimiento toma lugar ya sea en un lecho fluidizado en donde las partículas denominadas núcleos, se atomizan con un líquido específico de recubrimiento, o al pasar las partículas a través de un polvo rociado de líquido. Otras REF 140127 técnicas diversas de recubrimiento generalmente usadas se conocen en el arte previo, tal como fusión, agregación, etc . El proceso total de manufactura de un recubrimiento completo, puede involucrar una pluralidad de tales etapas de recubrimiento. Sin embargo, el proceso puede ser también secuencial, por lo cual el proceso completo representa un flujo continuo. Los productos farmacéuticos se recubren por diversas razones. Un recubrimiento protector, protege normalmente los ingredientes activos de posibles influencias negativas del medio ambiente, tal como por ejemplo luz y humedad pero también temperatura y vibraciones . Al aplicar tal recubrimiento, se protege la substancia activa durante el almacenamiento y el transporte . También se puede aplicar un recubrimiento para hacer al producto más fácil de tragar, para suministrarlo con un sabor agradable o para identificación del producto. Además, los recubrimientos se aplican para desempeñar una función farmacéutica tal como proporcionar una liberación controlada y/o entérica. El propósito del recubrimiento funcional, es proporcionar una preparación o formulación farmacéutica con las propiedades deseadas, para permitir el transporte de la substancia farmacéutica activa a través del sistema digestivo, hasta la región en donde se liberará y absorberá. Un perfil de concentración deseada durante el tiempo de la substancia activa en el cuerpo, se puede obtener por tal curso controlado de la liberación. Un recubrimiento entérico se usa para proteger el producto de la desintegración en el medio ácido del estómago. Además, es importante que las funcionalidades deseadas sean constantes durante el tiempo, esto es, durante el almacenamiento. Al controlar la calidad del recubrimiento, también se pueden controlar las funcionalidades deseadas del producto final. Hay requerimientos estrictos de diferentes autoridades de registro sobre los productos farmacéuticos. Estos requerimientos pondrán altas demandas en la calidad del recubrimiento, y requieren que las propiedades complejas del recubrimiento se mantengan dentro de límites estrechos. Con objeto de satisfacer estas demandas, hay una necesidad para un control preciso del proceso de recubrimiento . La calidad del recubrimiento, depende de las propiedades físicas y/o químicas del recubrimiento, tal como la composición química, homogeneidades locales, homogeneidad física y química, densidad, propiedades mecánicas, parámetros estáticos, módulo, resistencia a la tensión, elongación al rompimiento, compresión, ductilidad, parámetros viscoelásticos, morfología, propiedades macro y microscópicas, amorfo y/o cristalinidad, permeabilidad, porosidad, agregación, humectabilidad, grado de coalescencia/madurez, estabilidad y capacidad para resistir la degradación química o física. También hay otras propiedades no enlistadas arriba. La calidad del recubrimiento afecta en un amplio grado las propiedades de liberación, y tiene un impacto importante en la estabilidad de almacenamiento. Con objeto de mantener la calidad del recubrimiento dentro de los límites estrechos deseados, es necesario controlar el proceso de manufactura del recubrimiento con precisión. En una planta industrial para recubrimiento de productos farmacéuticos, se observan parámetros seleccionados del proceso y se controlan para lograr una calidad deseada del producto final . Tales parámetros de proceso son generalmente globales y pueden incluir por ejemplo, la presión en el recipiente de recubrimiento, la relación de flujo y temperatura del gas y del líquido de recubrimiento suministrado al recipiente de recubrimiento etc. Sin embargo, la influencia de tales parámetros globales del proceso en el proceso de recubrimiento, y finalmente sobre las propiedades de recubrimiento del producto final, se conoce solamente de la experiencia en una planta específica. Así, se desarrolla un esquema de procesamiento para cada planta específica por una prueba amplia. Cuando por ejemplo, el tamaño o forma del recipiente de recubrimiento se cambia durante el escalamiento del proceso, el medio local de las partículas se puede alterar. Esto requiere de mediciones que consumen tiempo y ajustes con objeto de recuperar las mismas propiedades de recubrimiento del producto final . Hay también una necesidad de mejorar los procesos existentes de manufactura así como mejorar las plantas existentes. Actualmente, esto es una tarea laboriosa ya que la influencia de cualquier cambio en el esquema de proceso, o en el diseño de la planta sobre el producto final, se tiene que investigar por pruebas detalladas, a menudo a escala completa. Lo mismo aplica para el desarrollo de nuevos productos, por ejemplo, cuando se debe usar un nuevo tipo de partícula o líquido de recubrimiento . Un intento por cumplir con las necesidades antes identificadas, se detalla en el artículo "Fluidized bed spray granulation, investigation of the coating process on a single sphere" por K.C. Link y E.-U. Schlünder, publicado en Chemical Engineering and Processing, No. 36, 1997. Se diseña un aparato a escala de laboratorio para el análisis de una partícula simple, con objeto de investigar los mecanismos físicos fundamentales, que conducen al crecimiento de partículas al formar capas. En este aparato, se hace una esfera simple de aluminio para levitar en un flujo de aire fluidizante que se suministra por un tubo ..capilar. Con esto, la esfera se suspende libremente y rotativamente en una ubicación estable en un recipiente de recubrimiento. Una boquilla ultrasónica colocada arriba de esta ubicación estable, se activa intermitentemente para generar un polvo de rociado del líquido de recubrimiento que cae sobre la esfera y forma un recubrimiento en la misma. Este tipo de boquilla, genera un rociado de gotas, la velocidad de las cuales se ajusta por medio de un flujo de aire separado a través de la boquilla. El aparato se usa para investigar la influencia de parámetros diferentes, tales como la velocidad de la gota, temperatura del aire fluidizante, tiempo de secado y tipo de líquido de recubrimiento, en el espesor y morfología del recubrimiento resultante. Un valor grueso de medición del espesor global del recubrimiento, se obtiene al pesar la esfera antes y después del proceso real de recubrimiento y determinar la diferencia en peso. La morfología del recubrimiento, se examina cualitativamente al colocar la esfera una vez recubierta, en un microscopio de barrido por electrones (SEM) . Para ambas de estas mediciones, la esfera se debe eliminar del aparato para análisis. El aparato también incluye una lámpara para la iluminación de la esfera, y una cámara de video para la observación continua y cualitativa de los contornos de la esfera durante el procedimiento de recubrimiento. Un inconveniente de este aparato del arte previo, reside en la dificultad de hacer mediciones cuantitativas, resueltas en el tiempo, de las propiedades de recubrimiento. Después de un periodo de tiempo específico, se debe interrumpir el proceso de recubrimiento para el análisis del recubrimiento en la esfera, por lo cual, se debe someter una nueva esfera y no recubierta a un nuevo proceso de recubrimiento por un periodo de tiempo más extenso y así sucesivamente. En este enfogue, la formación de una serie de tiempo coherente de los datos de medición, requiere que se mantengan las condiciones idénticas en el entorno de cada esfera. Así, el proceso de recubrimiento se debe repetir exactamente en la misma forma para cada esfera. Esto es difícil. Por ejemplo, cualesquiera variaciones pequeñas en las masas de las esferas de aluminio, necesitarán un ajuste en la relación de flujo del aire fluidizante, para mantener cada esfera en la misma ubicación en el recipiente. Tal cambio en la relación de flujo, también cambiará el entorno de la esfera durante el proceso de recubrimiento, haciendo por lo cual difícil de compilar los datos de medición de diversas mediciones consecutivas dentro de una serie de tiempo coherente. Un inconveniente adicional de este aparato conocido, es que solamente se pueden medir unas cuantas propiedades del recubrimiento, esto es, espesor promedio y morfología de la superficie. Otro inconveniente, es que el curso del proceso de recubrimiento, solamente se puede estudiar sobre esferas estandarizadas, de manera que el proceso de recubrimiento se puede repetir exactamente de la misma manera para cada esfera. Sin embargo, se cree que el proceso de recubrimiento es altamente dependiente de las propiedades mismas de la partícula, tal como el tamaño, densidad, porosidad y forma de la partícula. Así, puede ser difícil, o aún imposible, obtener algunas condiciones para una partícula realista de los experimentos hechos en el aparato conocido. Breve Descripción de la Invención El objetivo de la invención, es resolverlo mejorar algunos o todos los problemas antes descritos. Más específicamente, el método y aparato de conformidad con - la invención, debe permitir mediciones resueltas en el tiempo de las propiedades de recubrimiento o cualquier tipo de partícula.

Este objetivo se logra por el método y aparato establecido en las reivindicaciones anexas. El método y aparato de la invención, permitirá un monitoreo continuo y no invasor de uno o más parámetros principales relacionados con el recubrimiento tal como el espesor, tasa de crecimiento del espesor, y propiedades físicas y/o químicas relacionadas con la calidad del recubrimiento, así como la transferencia de calor, masa y movimiento, durante el proceso de recubrimiento sobre una partícula simple. Los resultados de las mediciones hechas posibles por el método y aparato de la invención, se pueden usar para desarrollar un modelo fundamental del proceso de recubrimiento sobre una partícula simple, como una función de uno o más parámetros de control, que se pueden relacionar a las propiedades del medio de la partícula y a las propiedades de la partícula misma. Finalmente, tal modelo fundamental se puede convertir a un modelo agregado para la predicción de la influencia de los parámetros del proceso global, sobre el parámetro o parámetros principales observados para un gran número de partículas, por ejemplo, en un proceso de recubrimiento a gran escala en una planta industrial . Tal modelo agregado, es una herramienta valiosa que se puede usar para procesos de escalamiento y plantas, mejorar los procesos y plantas de manufactura existentes, y desarrollar nuevos productos. Se debe también observar que la invención permite la observación del proceso de recubrimiento sobre cualquier tipo de muestra sólida sencilla. Así, en contraste con la técnica del arte previo, es concebible utilizar un núcleo realista, tal como un peletizado, una tableta o una cápsula. El método y aparato de la invención, tienen la ventaja adicional de proporcionar información que se puede usar directamente en el control de un proceso a escala completa. Más específicamente, al efectuar un proceso de recubrimiento en una partícula simple a condiciones bien controladas, de manera que se obtengan las propiedades deseadas del recubrimiento en la partícula, y al llevar a cabo continuamente la medición espectrométrica, se puede obtener una secuencia deseada de valores de medición. Al efectuar la misma medición espectrométrica en un proceso a escala completa, se pueden controlar los parámetros de proceso globales de este proceso, para resultar en la secuencia deseada de valores de medición. Por lo cual, el proceso a escala completa se controlará para producir las propiedades deseadas del recubrimiento en las partículas. En la práctica, la secuencia de los valores de medición puede formar una trayectoria deseada en un espacio que se define por uno o más componentes principales . Estos componentes principales se pueden derivar, al aplicar métodos quimiométricos a los datos de medición obtenidos de una serie de tiempo de mediciones espectrométricas. Evidentemente, la secuencia deseada de los valores de medición, se puede también establecer al efectuar una medición espectrométrica sobre un lote de partículas en el proceso mismo de escala completa. Sin embargo, por medio de la invención, se establece mucho más rápido la secuencia deseada de valores de medición, ya que el proceso de recubrimiento de una partícula simple, es considerablemente más corto en tiempo que el proceso de recubrimiento de un lote de partículas en un proceso a escala completa. En un enfoque alternativo para el control directo de un proceso a escala completa, el método y aparato de la invención se usan para identificar la interrelación entre los parámetros de control, dados por sensores convencionales, y parámetros principales, dados por métodos espectrométricos . Esto se hace típicamente al efectuar un proceso de recubrimiento en una partícula simple a condiciones bien controladas, y al llevar a cabo continuamente una medición espectrométrica y llevar a cabo simultáneamente una medición de uno o más parámetros de control, tal como la relación de flujo de gas fluidizante o a temperatura. Al identificar los parámetros de control relevantes en esta forma, se pueden usar el método y aparato de la invención para establecer una secuencia deseada de valores del parámetro de control. Esta secuencia se puede después transferir directamente a un proceso a escala completa, en donde los parámetros del proceso global de este proceso se controlan para formar una secuencia deseada correspondiente de los valores del parámetro del proceso global. Por lo cual, se controlará el proceso a escala completa para producir las propiedades deseadas del recubrimiento en las partículas. Preferiblemente, la etapa de formación del recubrimiento en la partícula, incluye generar una gota simple de un fluido de recubrimiento y hacer que la gota incida en la partícula. El uso de una gota simple, o una secuencia de tales gotas simples en lugar de un polvo de atomización, proporciona una deposición controlada de fluido de recubrimiento en la superficie de la partícula. Así, el tamaño de la gota o la tasa de generación de la gota se pueden controlar durante un periodo de humectación, y usarse como parámetros de control bien definidos. El término "fluido de recubrimiento" se usa como una expresión amplia que abarca todo desde un líquido de recubrimiento puro hasta una suspensión o suspensión espesa de un líquido de recubrimiento y sólidos de recubrimiento. Alternativamente, el fluido de recubrimiento puede ser una mezcla de sólidos de recubrimiento y un gas portador. En este caso, el término "gota de recubrimiento" se referiría a un sólido de recubrimiento . Preferiblemente, la partícula está fluidizada en un flujo de gas dirigido hacia arriba, de manera que la partícula se mantiene en una localización espacial dada, mientras es libremente girada en esta ubicación. Así, la partícula se puede fijar de manera que se pueda efectuar una medición precisa, y girar de manera que se pueda formar un recubrimiento uniforme. El flujo de gas fluidizante tiene la función adicional de secar la partícula. Se prefiere que cada gota se mueva con la generación y permita seguir el flujo de gas fluidizante a la partícula. Con lo cual se asegura que cada gota incida en la partícula fluidizada. En otra modalidad preferida, el parámetro de control se cambia con base al menos parcialmente en el valor de medición. Este tipo de control de retroalimentación, proporciona ajustes en línea del proceso de recubrimiento en una partícula simple. Por lo cual, es posible observar los efectos de un cambio en cualquier parámetro de control durante el proceso de recubrimiento. El parámetro de control, puede incluir una propiedad del flujo de gas, tal como una relación de flujo, una temperatura o un contenido de un solvente, por ejemplo agua, una propiedad de la partícula, tal como un tamaño, una forma, una densidad o una porosidad, una propiedad de las gotas, tal como un tamaño de gota, una tasa de generación de la gota o una concentración de un constituyente de la gota, una duración de un periodo de humectación durante el proceso de recubrimiento, y una duración de un periodo de secado durante el proceso de recubrimiento. Además de los parámetros de control antes enlistados, hay también otros parámetros no enlistados aquí . Preferiblemente, la medición espectrométrica, se lleva a cabo por medio de una espectrometría casi infrarroja y/o un método espectrométrico basado en una dispersión Raman y/o un método espectrométrico basado en la absorción en una región de longitud de onda UV, visible o infrarroja (IR), o luminiscencia, tal como emisión de fluorescencia y/o espectrometría de imagen. Breve Descripción de los Dibujos En lo siguiente, una modalidad actualmente preferida de la invención, se describirá en mayor detalle haciendo referencia a la figura 1 anexa que muestra esquemáticamente un arreglo en planta de un aparato de observación. Descripción de la Modalidad Preferida El aparato de observación descrito en el dibujo, comprende una cámara de recubrimiento 1, una unidad de suministro de gas 2, un dosificador de líquido de recubrimiento 3, una unidad de medición espectrométrica 4, y una unidad de control principal 5. En la cámara de recubrimiento 1, el proceso de recubrimiento de una partícula simple p puede ser observado continuamente y no invasivamente bajo condiciones bien controladas. Un tubo vertical 6 se extiende desde una porción del fondo 7 de la cámara 1 junto con una línea central vertical de la cámara 1. La unidad de suministro de gas 2, se adapta para alimentar un gas en cantidades controladas a la cámara 1. La unidad 2 se comunica con el tubo 6 y una porción de la periferia 8 de la cámara 1. El flujo de gas a través del tubo 6, se usa para levitar o fluidizar la partícula en una posición dada en la cámara 1. El flujo de gas protector a la porción de la periferia 8, se usa para minimizar cualquier gradiente entre la unidad de medición 4 y la partícula P, ya que tales gradientes podrían introducir errores en las mediciones espectrométricas . Aunque no sen uestra en el dibujo, se observa que tal gas protector se puede suministrar a la porción de la periferia 8 en diversas ubicaciones alrededor del perímetro de la cámara 1. Alternativa o adicionalmente, el gas protector se puede alimentar a través de la porción del fondo 7. Se proporciona un sistema de control para colocar precisamente la partícula P. El sistema de control incluye un sensor de posición 9, por ejemplo un detector de la configuración, que se coloca en la periferia de la cámara 1, y se adapta para salir una señal de posición que indique la posición de la partícula P. La señal de posición se alimenta a la unidad de control principal 5, que ajusta la relación de flujo de gas de esta manera al alimentar una señal de control a la unidad de suministro de gas 2. El sistema de control, es capaz de mantener la partícula P en una posición dada en la cámara 1. Esta posición puede cambiar durante el tiempo de una forma controlada o fijarse espacialmente en la cámara 1. La, unidad de suministro de gas 2, también se adapta para condicionar el gas^ por ejemplo al cambiar la temperatura del gas o el contenido del gas en un solvente tal como el agua, con base en las señales de control correspondientes recibidas de la unidad de control principal 5. Hasta este punto, la unidad de suministro de gas 2, puede incluir un sistema burbujeador convencional (no se muestra) en el cual el gas se burbujea a través de una fuente líquida para agregar una concentración pequeña de vapor de líquido al gas. Tales y otros sistemas de alta precisión para mezclar gas y vapor de liquido están disponibles en el mercado. Uno o más dosificadores de liquido de recubrimiento 3 (solamente se muestra uno en el dibujo) se conecta al tubo 6 y se adapta para generar secuencialmente gotas D de un líquido de recubrimiento. Las gotas D generadas se inyectan dentro del flujo de gas en el tubo 6 e incidirán, al seguir el flujo de gas a la partícula P, sobre la partícula P y forman un recubrimiento en la misma. El dosificador de líquido de recubrimiento 3, recibe señales de control indicando por ejemplo la tasa de generación de gotas deseadas y el tamaño de la gota de la unidad principal de control 5. En el ejemplo ilustrado, el dosificador de líquido de recubrimiento 3, es un microdosificador de flujo completo del tipo descrito en el artículo "Design and development of a silicon microfabricated flow-through dispenser for on-line picolitre sample hadling", Journal sf Micromechanical Microengineering No. 9, pp 369-376, 1999, por T. Laurell, L. allman y J. Nilsson. Este microdosificador, del cual no se dan detalles en el dibujo, comprende dos estructuras unidas de silicio que forman un canal de flujo completo. Un elemento piezocerámico se conecta a una de las estructuras de silicio. Al activar el elemento piezocerámico, se genera un pulso de presión en el canal, con lo cual se expulsa una gota de un orificio en la estructura opuesta de silicio. Este microdosificador, permite la generación secuencial de gotas con un tamaño y frecuencia bien definidos . La unidad de medición espectrométrica 4, se coloca en la periferia de la cámara 1 y se adapta para llevar a cabo una medición espectrométrica, preferiblemente por NIRS (espectrometría casi infrarroja) sobre el recubrimiento durante el proceso de recubrimiento. Los datos de medición resultantes se representan en un vector de muestra. La unidad de medición _espectrométrica 4, también se adapta para evaluar los datos de medición en el vector de muestra y derivar en un valor de medición relacionado al recubrimiento. Este valor de medición se alimenta a la unidad de control principal 5 para almacenamiento. La NIRS proporciona las propiedades físicas y químicas del recubrimiento. Este método espectrométrico, como otros varios métodos espectrométricos comúnmente usados, es no invasor así como no. destructivo. Una medición NIRS es rápida y por lo tanto se emplea para la medición continua de muestras de todo tipo. Las posibilidades obtenidas por las mediciones NIRS se discutirán adicionalmente a continuación. Además, con una medición espectrométrica de conformidad con la invención, es posible extraer información de diversas profundidades diferentes del recubrimiento, esto es, de la superficie así como de niveles más profundos de la misma. Adicionalmente, es posible medir directamente el espesor del recubrimiento. La medición espectrométrica se puede llevar a cabo en una manera tal que la partícula P, el espesor de recubrimiento de la cual se mide, se coloque en un nivel deseado con respecto a la unidad de medición 4. Así, se puede medir el espesor medio de recubrimiento o una variación del espesor de recubrimiento. Al emplear espectrometría de imagen, las homogeneidades locales en el recubrimiento se pueden medir. La espectrometría de imágenes, también permite variaciones en la posición de la partícula P durante la medición espectrométrica. En la unidad de medición espectrométrica 4, se evalúa, el vector muestra con objeto de extraer información directamente relacionada con la calidad del recubrimiento. En una modalidad, se lleva a cabo la evaluación al someter el vector muestra a un análisis matemático, ponderar los datos, en conjunto con los datos previos, y condensarlos hasta al menos un valor de medición. En la presente invención, se usan métodos quimiométricos . Más particularmente y al menos en el caso de las mediciones continuas durante el proceso de recubrimiento, se lleva a cabo un análisis multivariado tal como PCA (Análisis principal de componentes) o PLS (Mínimos cuadrados parciales) sobre el vector muestra. De esta manera, es posible medir directamente la calidad del recubrimiento en términos de las propiedades físicas y/o químicas relevantes. Como un ejemplo adicional, la transferencia de calor al recubrimiento, se puede observar a manera de extraer un valor de medición relacionado con la temperatura de la superficie del recubrimiento . Además, la transferencia de masa al recubrimiento se puede observar a manera de extraer un valor de medición relacionado con el contenido de humedad del recubrimiento. La unidad principal de control 5, por ejemplo una computadora personal, se adapta para almacenar continuamente los parámetros de control que afectan potencialmente el proceso de recubrimiento en la partícula P en la cámara 1. Se mencionan arriba algunos parámetros de control, por ejemplo la temperatura del gas, la humedad del gas, la tasa de generación de gotas y el tamaño de la gota. La unidad principal de control recibe información adicional del parámetro de control a partir de un sensor de temperatura 10a, un medidor de flujo de masa 11 y un analizador de gas 12 colocado para medir la temperatura, la relación de flujo y la concentración de solventes respectivamente del gas que entra a la cámara 1 a través del tubo 6, así como un sensor de temperatura 13 y un analizador de gas 14 arreglado para medir la temperatura y la concentración del solvente respectivamente, del gas que sale de la cámara 1. Adicionalmente, se coloca un sensor de temperatura 10b, para medir la temperatura del gas protector que entra a la cámara 1. Se pueden proporcionar otros de tales sensores convencionales. Los parámetros adicionales de control pueden incluir el ciclo de trabajo del dosificador de líquido de recubrimiento 3, esto es, el periodo de tiempo con la humectación y secado respectivamente, de la partícula P. Los parámetros adicionales de control se pueden relacionar con la partícula P misma, o la concentración de un constituyente de líquido de recubrimiento. Se apreciará que uno o más parámetros de control se pueden cambiar durante el proceso de recubrimiento, para observar su influencia en las propiedades del recubrimiento como se mide por la unidad 4. Ejemplos de modificaciones posibles comprenden por ejemplo, el uso de otros métodos espectrométricos tales como aquellos basados en la dispersión Raman, o la absorción en regiones de longitud de onda UV y visibles o infrarrojas (IR) o luminiscencia tal como emisión de fluorescencia . Otro ejemplo de una modificación substituye un análisis más simple a los métodos químiométricos como - sigue. Generalmente, cuando se usan métodos espectrométricos, se obtienen espectros de amplia respuesta. Sin embargo, en lugar de analizar todos los valores de medición obtenidos sobre tal espectro de respuesta amplia al aplicar métodos quimiométricos, se analizan solamente uno o unos cuantos valores de los valores de medición. Por ejemplo, los valores de medición se pueden analizar en unas cuantas frecuencias individuales. También, cuando se emplea la espectrometría Raman, que a menudo resulta en los valores bien separados por longitud de onda, este análisis simplificado puede ser útil. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un método para observar la formación de un recubrimiento en una partícula simple (P) , caracterizado porque comprende las etapas de: colocar la partícula (P) en una ubicación espacial dada, formar el recubrimiento en la partícula (P) , y obtener un valor de medición de al menos un parámetro principal relacionado con el recubrimiento, caracterizado porque e? valor de medición se obtiene al llevar a cabo una medición espectrométrica en el recubrimiento durante la etapa de formación del recubrimiento. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la medición espectrométrica se lleva a cabo continuamente durante al menos parte de la etapa de formación del recubrimiento, con lo cual se genera una secuencia de valores de medición de al menos un parámetro principal. 3. El método de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque la etapa de colocar la partícula (P) en una ubicación espacial dada, incluye la fluidización de la partícula (P) en un flujo de gas dirigido ascendentemente. 4. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque la etapa de formación del recubrimiento en la partícula (P) , incluye generar una gota simple (D) de un fluido y traer la gota para incidir en la partícula P. 5. El método de conformidad con la reivindicaciones 3 y 4, caracterizado porque la gota (D) con la generación se mueve y se permite que siga el flujo de gas dirigido ascendentemente a la partícula (P) . 6. El método como se establece en la reivindicación 4 o 5, caracterizado porque la gota simple (D) se genera repetidamente, con lo cual se forma al menos una corriente de tales gotas (D) que inciden secuencialmente en la partícula P. 7. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque comprende además una etapa de observación de al menos un parámetro de control relacionado con el entorno de la partícula (P) o la partícula (P) misma, y la etapa de identificar una relación funcional entre al menos un parámetro de control y al menos un parámetro principal . 8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque comprende además la etapa de generar, con base en la relación funcional para la partícula sencilla (P) , un modelo agregado para la predicción de la influencia de al menos un parámetro de control en al menos un parámetro principal para un gran número de tales partículas. 9. El método de conformidad con las reivindicaciones 7 u 8, caracterizado porque comprende además la etapa de cambiar al menos un parámetro de control con base en al menos parcialmente un valor de medición. 10 El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 7-9 en combinación con la reivindicación 3 ó 5, caracterizado porque al menos un parámetro de control, incluye una propiedad del flujo de gas tal como la relación de flujo, una temperatura o un contenido de solvente . 11. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 7-9, caracterizado porque al menos un parámetro de control incluye una propiedad de la partícula (P) tal como un tamaño, una forma, una densidad o una porosidad. 12. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 7-9 en combinación con cualesquiera de las reivindicaciones 4-6, caracterizado porque al menos un parámetro de control incluye una propiedad de la gota (D) tal como un tamaño de gota, una tasa de generación de la gota o una concentración de un constituyente de la gota. 13. El método de conformidad con cualesquiera de las -reivindicaciones 7-9 en combinación con cualesquiera de las reivindicaciones 4-6, caracterizado porque al menos un parámetro .de control incluye una duración de un periodo de humectación durante la etapa de formación del recubrimiento, el periodo de humectación se efectúa al controlar la generación de la gota. 14. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 7-9 en combinación con cualesquiera de las reivindicaciones 4-6, caracterizado porque al menos * un parámetro de control incluye una duración de un periodo de secado durante la etapa de formación del recubrimiento. 15. El rnétodo de conformidad con , cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la etapa de obtención del valor de medición, incluye generar un vector muestra de los datos de medición de la medición espectrométrica, y condensar los datos de medición dentro \ ZZ del valor de medición de al menos un parámetro principal . 16. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la medición espectrométrica se lleva a cabo por medio de una espectrometría casi infrarroja. 17. El .método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la medición espectrométrica se lleva a cabo por medio de un método espectrométrico basado en una dispersión Raman. 18. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la medición espectrométrica se lleva a cabo por medio de un método espectrométrico basado en la absorción en la región de longitud de onda UV, visible o infrarroja (IR) o luminiscencia tal como emisión por fluorescencia. 19. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la medición espectrométrica se lleva a cabo por medio de una espectrometría de imágenes . 2ÓX El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la partícula (P) es un producto farmacéutico tal como un peletizado, una tableta o una cápsula. '21. El uso de un método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, para la identificación de una relación funcional entre al menos un parámetro principal y las propiedades de un ambiente de la partícula (P) durante la formación del recubrimiento, y/o las propiedades de la partícula misma. 22. El uso de un método de conformidad con la reivindicación 2, para el control de un proceso de recubrimiento de un lote de partículas, en donde la secuencia de los valores de medición, se usa como una secuencia de valores de referencia en el control, y en donde una medición espectroscópica correspondiente se efectúa en el lote de partículas para proporcionar una secuencia de valores reales para el control. 23. El uso de un método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-20, para el control de un proceso de recubrimiento de un lote de partículas, en donde se identifica una relación funcional entre al .menos un parámetro principal y al menos un parámetro de control simultáneamente observado, que se relaciona con un medio de una partícula simple (P) , en donde uno o más de al menos un parámetro de control con base en la relación funcional, se selecciona para representar uno o más de al menos un parámetro principal, en donde una secuencia deseada de valores de uno o más parámetros de control seleccionados se determina para la partícula simple (P) , y en donde los procesos de recubrimiento de un lote de partículas se controlan con base en la secuencia deseada de los valores del parámetro de control seleccionado. 24. Un aparato para observar la formación de un recubrimiento en una partícula simple (P) , que comprende medios para colocar la partícula (P) en una ubicación espacial dada, y una unidad de suministro de fluido adaptada para aplicar un fluido de recubrimiento a la partícula (P) , tal que se forme el recubrimiento, caracterizado por una unidad de medición que se adapta para llevar a cabo una medición espectrométrica en el recubrimiento durante la formación del mismo, y para derivar un valor de medición de al menos un parámetro principal relacionado con el recubrimiento. 25. El aparato de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la unidad de medición se adapta para llevar a cabo continuamente la medición espectrométrica, con lo cual se genera una secuencia de valores de medición de al menos un parámetro principal . 26. El aparato de conformidad con la reivindicación 24 ó 25, caracterizado porque los medios de colocación de la partícula, comprenden una unidad de flujo que se adapta para generar un flujo de gas fluidizante en el cual se fluidiza la partícula. 27. El aparato de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque comprende además un alojamiento en el cual se forma el recubrimiento sobre la partícula (P) , en donde la unidad de flujo se adapta para proporcionar un gas protector dentro del alojamiento intermediario a la unidad de medición y la ubicación de la partícula, el gas protector es esencialmente idéntico al gas usado para fluidizar la partícula (P) . 28. El aparato de conformidad con cualesquiera de 'las reivindicaciones 24-27, caracterizado porque la unidad de ? suministro de fluido opera para generar una gota simple que se trae para incidir en la partícula. 29. El aparato de conformidad con la reivindicación 26 y 28, caracterizado porque la unidad de suministro de fluido se coloca para inyectar cada gota en el flujo de gas fluidizante. 30. El aparato de conformidad con la reivindicación 28 y 29, caracterizado porque la unidad de suministro de fluido se coloca para generar repetidamente la gota simple (D) , con lo cual se forma una corriente de gotas ~ que inciden secuencialmente en la partícula (P) . 31. El aparato de conformidad^ con cualesquiera de las reivindicaciones 24-30, caracterizado porque comprende además una unidad de control que se adapta para observar al menos un parámetro de control relacionado con 'el ambiente de la partícula (P) o la partícula (P) misma. 32. El aparato de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la unidad de control se adapta para recibir el valor de medición _de la unidad de medición y para efectuar un cambio_ de al menos un parámetro de control con base al menos parcialmente en el valor de medición. 33. El aparato de conformidad con la reivindicación 32 en combinación con la reivindicación 26 ó 28, caracterizado porque al menos un parámetro de control incluye una propiedad del flujo de gas fluidizante, tal como la relación de flujo, un contenido de humedad o una temperatura, y en donde la unidad de control opera para efectuar el cambio al controlar la unidad de flujo. ,! 34. El aparato de conformidad con la reivindicación 32, en combinación con cualesquiera de las reivindicaciones 28-30, caracterizado porque al menos un parámetro de "control incluye una propiedad de las gotas, tal como un tamaño de gota, una tasa de generación de gota o una concentración de un constituyente de la gota y en donde la unidad de control opera para efectuar el cambio al controlar la unidad de suministro de fluido. 35. El aparato de conformidad con la reivindicación 32, en combinación con cualesquiera de las reivindicaciones 28-30 caracterizado porque al menos un parámetro de control incluye una duración de un periodo de generación de la gota, y en donde la unidad de control opera para efectuar el cambio al controlar la unidad de suministro de fluido. 36. El aparato de conformidad con la reivindicación 32, en combinación con cualesquiera de las reivindicaciones 28-30, caracterizado porque al menos un parámetro de control incluye una duración de un periodo de secado, y en donde la unidad de control opera para efectuar el cambio al controlar la unidad, de suministro de fluido . 3"7. El aparato de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 24-36, caracterizado porque la unidad de medición se adapta para llevar a cabo la medición espectrométrica por medio de espectrometría casi infrarroj a . 38. El aparato de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 24-37, caracterizado porque la unidad ~ de medición se adapta para llevar a cabo la medición espectrométrica por medio de un método espectrométrico basado en una dispersión Raman. 39. El aparato de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 24-38, caracterizado porque la unidad de medición se adapta para llevar a cabo la medición espectrométrica por medio de un método espectrométrico con base en la absorción en la región de longitud de onda UV, visible o infrarroja (IR) o luminiscencia tal como emisión por fluorescencia. 40. El aparato de conformidad con la reivindicación 24 39, caracterizado porque la unidad de medición se adapta para llevar a cabo la medición' espectrométrica por medio de espectrometría de imágenes. 41. Un aparato de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 24-40, caracterizado porque la partícula (P) es un producto farmacéutico tal como un peletizado, una tableta o una cápsula.