JP4800295B2

JP4800295B2 - コーティング量の測定方法および溶出挙動の予測方法

Info

Publication number: JP4800295B2
Application number: JP2007501681A
Authority: JP
Inventors: 誠横山; 宏治鵜飼
Original assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 2005-02-03
Filing date: 2006-02-02
Publication date: 2011-10-26
Anticipated expiration: 2026-02-02
Also published as: US8252362B2; EP1857809A4; WO2006083001A1; CN101107510A; CN101107510B; JPWO2006083001A1; US20090269484A1; EP1857809A1

Description

本発明は、コーティング液を顆粒、錠剤等に塗布する際のコーティング量を、コーティングの対象物に塗布された添加剤による８００〜１１００ｎｍの波長域の光の吸収又は散乱によって測定する方法および同方法によって求められたコーティング量に基づいて前記顆粒等からの薬効成分の溶出挙動を予測する方法に関する。

顆粒剤、錠剤等の経口製剤には、品質の維持、苦味マスク、腸溶性や徐放性等といった溶出性の制御等のために、１層若しくは２層以上の様々なコーティングが施されることがある。このようなコーティングは、通常は、フィルムコーティング、パウダーコーティング、圧縮コーティングといった方法にてコーティングされるが、コーティング量のわずかな違いが製剤の特性、品質等に影響を及ぼすため、品質管理の観点から顆粒、素錠等のコーティング対象物に対するコーティング量はかなり厳密に制御される必要がある。
従来からコーティング量を測定する際には、コーティング工程の前後における製剤の平均重量からコーティング量を求める方法が用いられてきた。
また、溶出性の評価は、通常、実際の錠剤等を用いて溶出試験や崩壊試験として実施されているが、それらの評価方法は破壊試験であるため、すべての試料について実施することは不可能である。かかる問題点を克服する技術として、Ｍａｒｔｉｎらによる論文（非特許文献１）や、Ｐｅｔｅｒらによる論文（非特許文献２）等が知られている。非特許文献１では、ペレット（ｐｅｌｌｅｔ）上にコーティングしたコーティング層の厚さを近赤外スペクトルによって測定するためのｉｎｌｉｎｅの方法論に関することが開示されている。また、非特許文献２では、カルバマゼピン錠剤の溶出挙動を近赤外スペクトルを測定することによって予測できる可能性を示唆する結果が開示されている。
ＭａｒｔｉｎＡｎｄｅｒｓｓｏｎら″ＱｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＦｉｌｍＣｏａｔｉｎｇｉｎａＦｌｕｉｄｉｚｅｄＢｅｄＰｒｏｃｅｓｓｂｙＩｎ−ＬｉｎｅＮＩＲＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙａｎｄＭｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅＢａｔｃｈＣａｌｉｂｒａｔｉｏｎ″Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，７２，２０９９−２１０８ＰｅｔｅｒＮ．Ｚａｎｎｉｋｏｓら″ＳｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃＰｒｅｄｉｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅＤｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎＲａｔｅｏｆＣａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅＴａｂｌｅｔｓ″ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，１９９１，８，９７４−９７８

コーティング工程の前後における製剤の平均重量からコーティング量を求める方法では、測定試料を採取してから測定を行うため、製造中のコーティング量の変化をリアルタイムで測定することは不可能である。また、医薬製品は、主薬成分以外に種々の原料が使用されており、Ｃ−Ｈ、Ｎ−Ｈ、Ｏ−Ｈなどの分子振動の吸収を観察している近赤外分光領域ではいろいろな成分の吸収が重なり合っている。したがって、近赤外分光を用いた評価法は、一般的に特異性が低い評価法であり、特に微量な成分を評価することは難しくなっている。このため、近赤外分光測定によってコーティング量の評価や溶出挙動の予測を行った報告例（非特許文献１，２）は若干存在するものの、コーティング量を検出するための汎用的な技術に発展するものとはなっていない。実際、非特許文献１の技術では、測定波長として近赤外分光領域のうちで長波長領域（１１００−２５００ｎｍ）の近赤外を用いている。この波長領域における吸収は、低波長領域（４００−１１００ｎｍ）に比べて強度は強い。しかし、基準振動に近い領域であるため、いろいろな振動の結合音や１，２倍音が重なり合う可能性が高くなっている。従って、特異性が良くないという課題がある。また、非特許文献２でも、長波長領域（１１００−２５００ｎｍ）の近赤外を用いており、測定の対象となるカルバマゼピン錠剤に限定した報告例となっている。
そこで本願の発明者は、上記の課題を解決するべく鋭意研究を重ねた結果、意外にも、例えば、ポリエチレングリコールや長鎖炭化水素を有する化合物を含有するコーティング液を塗布した顆粒、錠剤等の、８００−１１００ｎｍの波長領域の近赤外分光を用いて測定することによって、他の成分に基づくピークによる妨害の影響が小さく、コーティング量を精度良く測定することができるということを見出したものである。
本発明は、コーティングの対象物に塗布された添加剤による８００〜１１００ｎｍの波長域の光の吸収又は散乱を測定し、その測定値に基づいて、コーティングの対象物に塗布されたコーティングの量を測定する方法である。
また、本発明は、上記コーティング量を測定する方法によって得られたコーティング量に基づいて、コーティングの対象物からの薬効成分の溶出挙動を予測する方法である。
本発明は、コーティングの対象物に塗布された添加剤による８００〜１１００ｎｍの波長域の光の吸収又は散乱に基づいて、コーティングの対象物に塗布されたコーティングの量を測定する方法である。
発明の詳細な説明
本発明においては、８００−１１００ｎｍの波長領域の光を吸収又は散乱する添加剤であれば、可塑剤、滑沢剤、流動化剤、色素、安定化剤、隠ぺい剤、コーティング剤（コーティング基材）等の任意の添加剤を用いることができる。添加剤としては、長鎖炭化水素を有する化合物を用いることができる。本発明において長鎖炭化水素とは、炭素数が６以上の飽和および不飽和の炭化水素鎖を表わし、例えばセチル基、ステアリル基等を挙げることができる。長鎖炭化水素を有する化合物としては、例えば高級アルコール、脂肪酸エステル、脂肪酸塩等を挙げることができる。これらの具体例としては、高級アルコールとしてはテトラデカノール、ペンタデカノール、セチルアルコール、ヘプタデカノール、ナノデカノール、ドコサノール、ステアリルアルコール、脂肪酸エステルとしては、グリセリン脂肪酸エステル類、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸塩としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムを挙げることができるが、本願発明において用いることができる長鎖炭化水素を有する化合物はこれらに限定されるものではない。また、本発明においては、添加剤としてポリエチレングリコールを用いることができる。ポリエチレングリコールとしては、分子量により種々のものが市販されており、本発明においてはいずれのものを用いても良いが、このうち、例えばマクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール２００００等を用いるのが好ましく、より好ましくはマクロゴール６０００を用いるのが良い。
また、本発明においては、コーティング液中に８００−１１００ｎｍの波長領域の光を吸収又は散乱する添加剤を含んでいる限り、コーティングの機能に関係なく適用することができ、例えば、苦味マスクコーティング、胃溶性コーティング、腸溶性コーティング、徐放性コーティング、その他の製剤の化学的安定性、物理的強度を増加させるためのコーティング等に適用することができる。
本発明において用いられる近赤外線は８００−１１００ｎｍの波長を持つものである。このうち好ましい波長としては、９００−９６０ｎｍ、より好ましくは９２０−９５０ｎｍであり、更に好ましくは長鎖炭化水素を有する化合物により評価する場合には９２０−９４０ｎｍ、ポリエチレングリコールにより評価する場合には９３０−９５０ｎｍである。これらの近赤外線は、タングステンやハロゲンランプの他、公知の手段によって発生したものを用いることができる。また、これらの近赤外線を検出する検出器としては、硫化鉛（ＰｂＳ）の光導電検出器やシリコン（Ｓｉ）光検出器の他、公知の検出器を用いることができる。本発明においては、近赤外線領域におけるスペクトルに基づいてコーティングの対象となる顆粒や錠剤のコーティング量を測定することができればよく、吸収スペクトルによる測定の他にも、例えばラマン散乱光に含まれる近赤外領域のスペクトルに基づいてコーティング量を測定してもよい。
本発明において測定することができる試料は、コーティングの対象物である顆粒や素錠の粒状物に、例えばフィルムコーティング、パウダーコーティング、圧縮コーティング等の方法によりコーティングを施した顆粒（微粒子製剤を含む）、錠剤などが挙げられる。また、試料を透過しやすい低波長領域（４００−１１００ｎｍ）を用いているので、測定方法としても、拡散反射、透過、透過反射に限定されることなく、その他の公知の技術も用いることができる。
本発明におけるコーティング量の算出および溶出挙動の予測は、試料による近赤外領域のスペクトルからコーティング量および溶出挙動に関連する数学的関係を導き出すことにより行う。その数学的関係を導き出す方法としては、スペクトルの前処理（正規化、差スペクトル、２次微分など）や多変量解析（ＭＬＲ，ＭｕｌｔｉｐｌｅＬｉｎｅａｒＲｅｇｒｅｓｓｉｏｎ；線形重回帰分析、ＰＣＡ，ＰｒｉｎｃｉｐａｌＣｏｍｐｏｎｅｎｔＡｎａｌｙｓｉｓ；主成分分析、ＰＬＳ，ＰａｒｔｉａｌＬｅａｓｔＳｑｕａｒｅｓ；部分的最小二乗法）の他、公知の手段によって得られたものを用いることができる。
本願発明によると、８００−１１００ｎｍの波長領域の光を用いて測定するため、他の原料成分に基づくスペクトルによる妨害の影響が小さくコーティング量の測定を行うことができる。また、本発明によると、測定波長域を低波長領域に限定することで、測定に要する時間を短縮することができ、更に光源や検出器として市販されている紫外線領域のものを利用できるので、測定に使用する装置のコストを抑えることも可能である。

図１は、長鎖炭化水素を有する化合物及びポリエチレングリコールによる３倍音吸収のある領域における各種成分の吸収を表わす図である。
図２は、長鎖炭化水素を有する化合物及びポリエチレングリコールによる２倍音吸収のある領域における各種成分の吸収を表わす図である。
図３は、長鎖炭化水素を有する化合物及びポリエチレングリコールによる１倍音吸収のある領域における各種成分の吸収を表わす図である。
図４は、長鎖炭化水素を有する化合物及びポリエチレングリコールによる基準振動のある領域における各種成分の吸収を表わす図である。
図５は、実際のコーティング量と、本発明に係るコーティング量の測定方法から求められたコーティング量との相関を表わすグラフである。
図６は、本願発明により得られたコーティング量と、溶出時間との関係を表わすグラフである。

以下に本願発明の好ましい形態について説明するが、本願発明はこれらに限定されるものではない。
試験例１（種々の原料の分光スペクトルの測定試験）
医薬製品で使用される種々の原料及び長鎖炭化水素を有する化合物並びにポリエチレングリコールの、近赤外領域における近赤外吸収スペクトルを測定した。長鎖炭化水素基に基づく基準振動吸収領域帯付近における測定結果を図４に、１倍音振動吸収領域帯付近の結果を図３に、２倍音振動吸収領域帯付近の結果を図２に、そして３倍音振動吸収領域帯付近の結果を図１にそれぞれ示す。これらの図において、測定結果は近赤外スペクトルに２次微分処理を施したものであり、本願発明に係る長鎖炭化水素基を有する化合物（１−テトラデカノール、１−ペンタデカノール、セチルアルコール、１−ヘプタデカノール、ステアリルアルコール、１−ナノデカノール、１−ドコサノール、グリセリン脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム）及びポリエチレングリコールによるピークは太線で、一般的な添加剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ＮＰ−１０３＿３２＿４２、ＮＰ−１０８［２００］、ポリビニルピロリドン、クロスポビドン、結晶セルロース、エチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、コーンスターチ、マンニトール、タルク、クエン酸トリエチル、酸化チタン）によるピークは細線でそれぞれ記した。本試験の測定条件等は表１のとおりである。

図１〜４から明らかなように、９００−９６０ｎｍにおける長鎖炭化水素を有する化合物及びポリエチレングリコールによる３倍音吸収のある領域（図１）では、他の原料に基づくスペクトルのピークが観測されていない。一方、基準振動の観測される２２８０−２３４０ｎｍ（図４）、基準振動の１倍音が観測される１７００−１７５０ｎｍ（図３）、２倍音が観測される１１８５−１２４０ｎｍ（図２）においては、他の原料に基づくスペクトルのピークが観測された。この結果より、長鎖炭化水素を有する化合物及びポリエチレングリコールによる９００−９６０ｎｍ付近の近赤外線を用いて測定することによって、他の成分に基づくスペクトルの影響を抑えることができる特異性の高い測定が可能であることが示唆される。
試験例２（コーティング量の評価）
長鎖炭化水素を有する化合物の中で医薬製品として使用が認められていて、通常コーティング用添加剤として使用されているセチルアルコールを用いて、錠剤に対するコーティング量の評価を行った。本試験においては、表２に示す処方成分を含有する素錠上に、表３に示す成分を含有するコーティング液をフィルムコーティングによって、１０，１５，２０，２５，３０ｍｇコーティングしたものである。これらの錠剤中のセチルアルコールの重量％は０．４６−１．３７％であった。これらのコーティング量は、各水準１５錠づつについて、コーティング後の１錠づつの錠剤重量からコーティング前の錠１５個の平均重量を差し引くことによって算出したものである。

測定条件
本試験においては、表４に示した測定条件によって測定した。

セチルアルコールのアセチル基による吸収は２３１０ｎｍ付近（基準振動由来）、１７２７ｎｍ付近（１倍音由来）、１２１４付近（２倍音由来）及び９３３ｎｍ付近（３倍音由来）にそれぞれ観測された。これらの波長において、実際のコーティング量と２次微分スペクトルの変化との関係について線形重回帰分析（ＭｕｌｔｉｐｌｅＬｉｎｅａｒＲｅｇｒｅｓｓｉｏｎ，ＭＬＲ分析）を行った。結果を表５に示す。

表５から明らかなように、実際のコーティング量と最も良い相関を示したのは、３倍音における吸収領域の波長（９３３ｎｍ）であった。９３３ｎｍにおけるコーティング量と近赤外線スペクトル吸収強度との相関は、図５に示したとおり非常に良好な相関関係が認められた。これは、ピーク強度としては９３３ｎｍ付近の波長よりも１２１４ｎｍ、１７２７ｎｍや２３１０ｎｍ付近の波長における吸収が大きくなっているが、それらの波長では、表２および表３に記した他の原料成分に基づく吸収の影響を受けた結果、実際のコーティング量との相関が悪くなってしまったものと考えられる。一方、９３３ｎｍ付近の波長では、他の原料成分に基づく吸収の影響が小さいために、実施のコーティング量との相関がよくなったものと考えられる。尚、図５は、１５錠をｎ＝３でＮＩＲ測定した際の結果であり、コーティング量約１０，１５，２０，２５，３０ｍｇのところのそれぞれの●の数は、４５個（１５錠×３）である。
試験例３（溶出時間の評価）
前述の試験例２で用いた錠剤を用いて、溶出時間の評価を行った。これらの錠剤は、表２に示す処方成分を含有する素錠上に、表３に示す成分を含有するコーティング液をフィルムコーティングによって、１０，１５，２０，２５，３０ｍｇコーティングしたものであり、前記フィルムコーティングの量によって薬効成分の溶出時間を制御しているものである。本試験では、錠剤からの薬効成分の溶出率が５％となる時間（ラグ時間）、試験例２で得られたコーティング量との関係を検討した。結果を図６に示す。溶出試験を６ベッセルで実施した結果であり、それぞれの△の数は６個である。
図６から明らかなように、個々の錠剤のラグ時間と、本願発明に係るコーティング量の測定方法との間には良好な相関関係が存在することが確認された。この結果から、本願発明に係るコーティング量の測定方法によって、溶出挙動の予測も可能であることが示唆される。

Claims

コーティングの対象物に塗布された添加剤による８００〜１１００ｎｍの波長域の光の吸収又は散乱を測定し、その測定値に基づいて、コーティングの対象物に塗布されたコーティングの量を測定する方法であって、
前記コーティングの対象物が医薬製品であり、
前記コーティングの対象物に塗布された添加剤が、ポリエチレングリコール及び長鎖炭化水素を有する化合物から選ばれる少なくとも１種の化合物を含むことを特徴とする方法。
コーティングの対象物に塗布された添加剤による８００〜１１００ｎｍの波長域の光の吸収又は散乱を測定し、その測定値に基づいて、コーティングの対象物に塗布されたコーティングの量を測定する方法であって、
前記コーティングの対象物が顆粒剤または錠剤であり、
前記コーティングの対象物に塗布された添加剤が、ポリエチレングリコール及び長鎖炭化水素を有する化合物から選ばれる少なくとも１種の化合物を含むことを特徴とする方法。
前記長鎖炭化水素を有する化合物が、高級アルコール、脂肪酸エステル、及び脂肪酸塩から選ばれる少なくとも１種の化合物である、請求項１または２に記載した方法。
前記添加剤が、セチルアルコール又はステアリルアルコールのいずれかである、請求項１または２に記載した方法。
請求項１乃至４に記載したコーティング量を測定する方法によって得られたコーティング量に基づいて、コーティングの対象物からの薬効成分の溶出挙動を予測する方法。