JP6408242B2 - コーティング剤の量の測定方法 - Google Patents
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Description
本発明は、医薬品や食品等の固形製剤のコーティング剤の量の測定方法、測定装置、コーティング装置及びプログラムに関する。
顆粒剤や錠剤等の固形製剤には、苦味マスキング性、主薬成分の安定性、溶出性、体内への吸収性等を確保するため、１層または２層以上のコーティングが施されていることがある。このコーティング剤の量は、品質管理の観点から厳格に制御する必要がある。
従来は、コーティング工程の前後の固形製剤の重量の差から、コーティング剤の量を算出する方法が一般的であった。また、新しい手法として、コーティング剤による近赤外光の吸収または散乱を測定し、その吸収スペクトルからコーティング剤の量を測定する近赤外分光法が提案されている。特に、コーティング剤として、ポリエチレングリコールや長鎖炭化水素を有する化合物などの化合物を使用し、８００ｎｍ〜１１００ｎｍ付近の波長域の近赤外光の吸収を測定して、コーティング剤の量を測定することが提案されている（特許文献１参照）。
ところで、環境への影響や製造コストの観点から、コーティング剤の溶媒に水を用いるのが望ましい。しかし、水は、８００ｎｍ〜１１００ｎｍの波長域の近赤外光を吸収する。このため、水をコーティング剤の溶媒として用いた場合に、上述の８００ｎｍ〜１１００ｎｍの波長域の近赤外光を用いたコーティング剤の量の測定を行うと、水による当該波長域の近赤外光の吸収が邪魔をして、コーティング剤の量を高い精度で測定することが難しくなる。特に、固形製剤に付着した水分量が刻々と変化するコーティング処理時では、高い精度でコーティング剤の量を測定することはできない。
また、Martin Anderssonらによる論文（非特許文献１参照）には、スペクトルの前処理や微分処理を経て、１１００ｎｍ−２１００nmの波長域の全域のスペクトル用いた部分的最小二乗法により、コーティング剤の量を評価することが提案されている。しかし、この方法では、精度を向上させるためには、複雑な数値解析を行うことが求められ、実用化するのは容易ではない。
Ｍａｒｔｉｎ Ａｎｄｅｒｓｓｏｎら″Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｆｉｌｍ Ｃｏａｔｉｎｇ ｉｎ ａ Ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ Ｂｅｄ Ｐｒｏｃｅｓｓ ｂｙ Ｉｎ−Ｌｉｎｅ ＮＩＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ａｎｄ Ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ Ｂａｔｃｈ Ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ″Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，７２，２０９９−２１０８
本発明は、コーティング剤に溶媒として水が含まれている場合であっても、高い精度でコーティング剤の量を測定する方法を提供することを目的とする。また、本発明は、コーティング剤の量を測定する装置、同装置を備えたコーティング装置および装置を制御するプログラムを提供することを目的とする。
本発明者らは、近赤外光の１６００ｎｍ〜１８００ｎｍの波長域において、コーティング液中の水による吸光がみられないという知見を利用し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は、以下の［１］〜［２４］を提供する。
［１］固形製剤にコーティングされたコーティング剤の量を測定する方法であって、コーティング液には、炭素数６〜２４の長鎖炭化水素基を有する化合物と、水が含まれており、１６００ｎｍ〜１８００ｎｍの波長域の近赤外光の前記化合物による吸収または散乱を測定し、その測定結果に基づいてコーティング剤の量を算出する測定方法。
［２］近赤外光の吸収の測定が、前記コーティング剤のコーティング処理中に行われる、［１］に記載の測定方法。
［３］近赤外光の吸収の測定が、前記コーティング処理中に連続的又は断続的に行われる、［２］に記載の測定方法。
［４］長鎖炭化水素基を有する化合物が、テトラデカノール、セタノール、オクタデカノール、エイコサノール、ヘキサデカン、又はラウリル硫酸ナトリウムの少なくともいずれかを含む、［１］〜［３］のいずれかに記載の測定方法。
［５］長鎖炭化水素基を有する化合物が、セタノール、又はラウリル硫酸ナトリウムの少なくともいずれかを含む、［１］〜［４］のいずれかに記載の測定方法。
［６］測定された１６００ｎｍ〜１８００ｎｍの波長域のピーク吸光度に基づいて、コーティング剤の量を算出する、［１］〜［５］のいずれかに記載の測定方法。
［７］測定されたピーク吸光度の前後の波長の吸光度であって、前記ピーク吸光度に影響されない吸光度に基づいて、ピーク吸光度のベースラインを補正し、当該補正されたベースラインに対するピーク吸光度に基づいてコーティング剤の量を算出する、［１］〜［６］のいずれかに記載の測定方法。
［８］固形製剤が、顆粒剤または錠剤である［１］〜［７］に記載の測定方法。
［９］固形製剤にコーティングされたコーティング剤の量を測定する装置であって、コーティング液には、炭素数６〜２４の長鎖炭化水素基を有する化合物と、水が含まれており、１６００ｎｍ〜１８００ｎｍの波長域の近赤外光の前記化合物による吸収または散乱を測定する測定部と、前記測定部による測定結果に基づいてコーティング剤の量を算出する算出部と、を有する測定装置。
［１０］前記近赤外光の吸収の測定が、前記コーティング剤のコーティング処理中に行われる、［９］に記載の測定装置。
［１１］前記近赤外光の吸収の測定が、前記コーティング処理中に連続的又は断続的に行われる、［１０］に記載の測定装置。
［１２］長鎖炭化水素基を有する化合物が、テトラデカノール、セタノール、オクタデカノール、エイコサノール、ヘキサデカンまたはラウリル硫酸ナトリウムである［９］〜［１１］のいずれかに記載の測定装置。
［１３］前記化合物は、セタノール、又はラウリル硫酸ナトリウムの少なくともいずれかを含む、［９］〜［１２］のいずれかに記載の測定装置。
［１４］前記算出部は、測定された１６００ｎｍ〜１８００ｎｍの波長域の一つのピーク吸光度に基づいて、コーティング剤の量を算出する、［９］〜［１３］のいずれかに記載の測定装置。
［１５］前記算出部は、測定されたピーク吸光度の前後の波長の吸光度であって、前記ピーク吸光度に影響されない吸光度に基づいて、ピーク吸光度のベースラインを補正し、当該補正されたベースラインに対するピーク吸光度に基づいてコーティング剤の量を算出する、［９］〜［１４］のいずれかに記載の測定装置。
［１６］固形製剤が、顆粒剤または錠剤である［９］〜［１５］のいずれかに記載の測定装置。
［１７］固形製剤のコーティングを行うコーティング装置であって、［９］〜［１６］のいずれかに記載の固形製剤のコーティング剤の量の測定装置を備えた、コーティング装置。
［１８］コーティング前の固形製剤を収容するチャンバと、前記チャンバ内の固形製剤にコーティング液を噴霧する噴霧部と、を有し、前記チャンバには、前記測定装置の測定部による前記コーティング剤による近赤外光が透過する窓が設けられている、［１７］に記載の装置。
［１９］前記噴霧部により前記固形製剤にコーティング液を噴霧している間、連続的又は断続的に前記測定装置の算出部にコーティング剤の量を算出させ、前記算出部により算出されたコーティング剤の量が所定のコーティング剤の量になったときに、前記噴霧部によるコーティング液の噴霧を停止させる制御部を、さらに有する、［１８］に記載の装置。
［２０］［１７］〜［１９］のいずれかに記載の装置によってコーティングされた固形製剤。
［２１］［１７］〜［１９］のいずれかに記載の装置によってコーティングされた固形製剤の製造方法。
［２２］［１］〜［８］のいずれかに記載のコーティング剤の量の測定方法を、コンピュータに実現させるためのプログラム。
［２３］［９］〜［１６］のいずれかに記載のコーティング剤の量を測定する装置の制御を、コンピュータに実現させるためのプログラム。
［２４］［１７］〜［１９］のいずれかに記載のコーティング装置の制御を、コンピュータに実現させるためのプログラム。
［２］近赤外光の吸収の測定が、前記コーティング剤のコーティング処理中に行われる、［１］に記載の測定方法。
［３］近赤外光の吸収の測定が、前記コーティング処理中に連続的又は断続的に行われる、［２］に記載の測定方法。
［４］長鎖炭化水素基を有する化合物が、テトラデカノール、セタノール、オクタデカノール、エイコサノール、ヘキサデカン、又はラウリル硫酸ナトリウムの少なくともいずれかを含む、［１］〜［３］のいずれかに記載の測定方法。
［５］長鎖炭化水素基を有する化合物が、セタノール、又はラウリル硫酸ナトリウムの少なくともいずれかを含む、［１］〜［４］のいずれかに記載の測定方法。
［６］測定された１６００ｎｍ〜１８００ｎｍの波長域のピーク吸光度に基づいて、コーティング剤の量を算出する、［１］〜［５］のいずれかに記載の測定方法。
［７］測定されたピーク吸光度の前後の波長の吸光度であって、前記ピーク吸光度に影響されない吸光度に基づいて、ピーク吸光度のベースラインを補正し、当該補正されたベースラインに対するピーク吸光度に基づいてコーティング剤の量を算出する、［１］〜［６］のいずれかに記載の測定方法。
［８］固形製剤が、顆粒剤または錠剤である［１］〜［７］に記載の測定方法。
［９］固形製剤にコーティングされたコーティング剤の量を測定する装置であって、コーティング液には、炭素数６〜２４の長鎖炭化水素基を有する化合物と、水が含まれており、１６００ｎｍ〜１８００ｎｍの波長域の近赤外光の前記化合物による吸収または散乱を測定する測定部と、前記測定部による測定結果に基づいてコーティング剤の量を算出する算出部と、を有する測定装置。
［１０］前記近赤外光の吸収の測定が、前記コーティング剤のコーティング処理中に行われる、［９］に記載の測定装置。
［１１］前記近赤外光の吸収の測定が、前記コーティング処理中に連続的又は断続的に行われる、［１０］に記載の測定装置。
［１２］長鎖炭化水素基を有する化合物が、テトラデカノール、セタノール、オクタデカノール、エイコサノール、ヘキサデカンまたはラウリル硫酸ナトリウムである［９］〜［１１］のいずれかに記載の測定装置。
［１３］前記化合物は、セタノール、又はラウリル硫酸ナトリウムの少なくともいずれかを含む、［９］〜［１２］のいずれかに記載の測定装置。
［１４］前記算出部は、測定された１６００ｎｍ〜１８００ｎｍの波長域の一つのピーク吸光度に基づいて、コーティング剤の量を算出する、［９］〜［１３］のいずれかに記載の測定装置。
［１５］前記算出部は、測定されたピーク吸光度の前後の波長の吸光度であって、前記ピーク吸光度に影響されない吸光度に基づいて、ピーク吸光度のベースラインを補正し、当該補正されたベースラインに対するピーク吸光度に基づいてコーティング剤の量を算出する、［９］〜［１４］のいずれかに記載の測定装置。
［１６］固形製剤が、顆粒剤または錠剤である［９］〜［１５］のいずれかに記載の測定装置。
［１７］固形製剤のコーティングを行うコーティング装置であって、［９］〜［１６］のいずれかに記載の固形製剤のコーティング剤の量の測定装置を備えた、コーティング装置。
［１８］コーティング前の固形製剤を収容するチャンバと、前記チャンバ内の固形製剤にコーティング液を噴霧する噴霧部と、を有し、前記チャンバには、前記測定装置の測定部による前記コーティング剤による近赤外光が透過する窓が設けられている、［１７］に記載の装置。
［１９］前記噴霧部により前記固形製剤にコーティング液を噴霧している間、連続的又は断続的に前記測定装置の算出部にコーティング剤の量を算出させ、前記算出部により算出されたコーティング剤の量が所定のコーティング剤の量になったときに、前記噴霧部によるコーティング液の噴霧を停止させる制御部を、さらに有する、［１８］に記載の装置。
［２０］［１７］〜［１９］のいずれかに記載の装置によってコーティングされた固形製剤。
［２１］［１７］〜［１９］のいずれかに記載の装置によってコーティングされた固形製剤の製造方法。
［２２］［１］〜［８］のいずれかに記載のコーティング剤の量の測定方法を、コンピュータに実現させるためのプログラム。
［２３］［９］〜［１６］のいずれかに記載のコーティング剤の量を測定する装置の制御を、コンピュータに実現させるためのプログラム。
［２４］［１７］〜［１９］のいずれかに記載のコーティング装置の制御を、コンピュータに実現させるためのプログラム。
特定の長鎖炭化水素基を有する化合物を、コーティング剤中に配合し、特定波長域の近赤外光の吸光度を測定することによって、高い精度で固形製剤にコーティングされたコーティング剤の量を測定することができる。また、この方法を利用したコーティング剤の量の測定装置によって、コーティングを実施すると同時に、経時的にコーティング剤の量の測定をすることができる。さらに、その測定装置を組み込んだコーティング装置によって、所定量のコーティング剤がコーティングされた時点で、作業を終了する等、効率のよい製品の製造が可能である。
本明細書において、固形製剤とは、細粒剤、顆粒剤、錠剤、丸剤またはカプセル剤等を意味する。好ましくは、顆粒剤または錠剤である。これらの固形製剤は、医薬品や食品、健康食品として使用される。
本明細書において、コーティング剤とは、固形製剤の表面を被覆する物質を意味する。コーティング剤中には、測定マーカーとして、長鎖炭化水素基を有する化合物が含まれる。このコーティング剤を、適切な溶媒に溶解または懸濁させ、コーティング液を調製する。このコーティング液を固形製剤の表面に噴霧し、乾燥させる。また、コーティング液中には、長鎖炭化水素基を有する化合物の他に、基剤、可塑剤、滑沢剤、流動化剤、着色剤、矯味剤、安定化剤、隠ぺい剤等を含んでいてもよい。なお、コーティング液は、溶液（Solution）または懸濁液（Suspension）のどちらの状態であってもよい。本明細書においては、便宜的に両者をコーティング液（Coating liquid）と表記する。
本明細書において、長鎖炭化水素基を有する化合物とは、直鎖、分岐鎖状または環状の飽和炭化水素鎖を有する化合物を意味する。これらの化合物の炭素数は４以上であればよく、好ましくは５〜３０、さらに好ましくは６〜２４である。炭化水素鎖の一部が不飽和であってもよい。
このような化合物の例としては、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン、ペンタデカン、ヘキサデカン、オクタデカン、エイコサン、ドコサン、テトラコサン、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、ノナノール、デカノール、ウンデカノール、ドデカノール、トリデカノール、テトラデカノール、ペンタデカノール、ヘキサデカノール（セタノール）、オクタデカノール、エイコサノール、ドコサノール、テトラコサノール、ラウリル硫酸ナトリウム、７−エチル−２−メチル−４−ウンデカノール、２，２，４−トリメチルペンタン、シクロドデカノール等を挙げることができる。
好ましくは、テトラデカノール、セタノール、オクタデカノール、エイコサノール、ヘキサデカン、ラウリル硫酸ナトリウムである。
これらの化合物を２種以上、使用してもよい。例えば、セタノールとラウリル硫酸ナトリウムは、同じ波長域で吸収特異性を示す（図２）。したがって、両者を併用することにより、その波長域で吸収特異性が顕著になり、検出感度が増大する。
好ましくは、テトラデカノール、セタノール、オクタデカノール、エイコサノール、ヘキサデカン、ラウリル硫酸ナトリウムである。
これらの化合物を２種以上、使用してもよい。例えば、セタノールとラウリル硫酸ナトリウムは、同じ波長域で吸収特異性を示す（図２）。したがって、両者を併用することにより、その波長域で吸収特異性が顕著になり、検出感度が増大する。
本明細書において、近赤外光とは、波長が７００−２５００ｎｍの電磁波を意味する。本発明において、コーティング剤による吸収を測定する波長域は、１６００−１８００ｎｍである。
本明細書において、コーティング剤の量の測定装置とは、コーティングを施した固形製剤に、電磁波を照射し、反射した電磁波を分光し、解析する装置を意味する。なお、固形製剤に照射した電磁波には、対象物に吸収される部分と、散乱によって失われる部分が存在するが、本明細書においては、これらを併せて「吸収」と表記する。
本明細書において、コーティング装置とは、固形製剤に対して、コーティング液を噴霧し、皮膜を形成させる装置を意味する。
コーティング装置の例としては、転動流動コーティング装置、遠心流動造粒コーティング装置、流動層造粒コーティング装置、ワースター型流動層造粒コーティング装置、複合型流動層コーティング装置、微粒子コーティング装置等を挙げることができる。
コーティング装置の例としては、転動流動コーティング装置、遠心流動造粒コーティング装置、流動層造粒コーティング装置、ワースター型流動層造粒コーティング装置、複合型流動層コーティング装置、微粒子コーティング装置等を挙げることができる。
１．コーティング剤の量の測定方法
本発明のコーティング剤の量の測定は、特定の波長域の近赤外光の吸光度を測定することによって行われる。まず、コーティングされた固形製剤に電磁波を照射し、反射した電磁波を捕らえ、分光させることによって、目的とする波長域の吸光スペクトルを得る。得られた吸光スペクトルについて、後述する所定の処理を施し、予め得られている吸光度とコーティング剤の量の検量線から、コーティング剤の量を算出する。
コーティング液中には、目的とする波長域で近赤外光を吸収する物質をマーカーとして添加する。固形製剤中にマーカーと同一の物質が含まれる際には、適切に補正を行う。
本発明のコーティング剤の量の測定は、特定の波長域の近赤外光の吸光度を測定することによって行われる。まず、コーティングされた固形製剤に電磁波を照射し、反射した電磁波を捕らえ、分光させることによって、目的とする波長域の吸光スペクトルを得る。得られた吸光スペクトルについて、後述する所定の処理を施し、予め得られている吸光度とコーティング剤の量の検量線から、コーティング剤の量を算出する。
コーティング液中には、目的とする波長域で近赤外光を吸収する物質をマーカーとして添加する。固形製剤中にマーカーと同一の物質が含まれる際には、適切に補正を行う。
２．コーティング剤の量の測定装置
別の観点による本発明は、固形製剤にコーティングされたコーティング剤の量を測定する装置である。本装置には、前記コーティング剤による近赤外光の吸収を測定する測定部と、前記測定部による測定結果に基づいてコーティング剤の量を算出する算出部と、を有する。
別の観点による本発明は、固形製剤にコーティングされたコーティング剤の量を測定する装置である。本装置には、前記コーティング剤による近赤外光の吸収を測定する測定部と、前記測定部による測定結果に基づいてコーティング剤の量を算出する算出部と、を有する。
３．コーティング剤の量の測定装置を備えたコーティング装置
別の観点による本発明は、固形製剤のコーティングを行う装置であって、上述のコーティング剤の量の測定装置を備えた、コーティング装置である。このコーティング装置は、コーティング前の固形製剤を収容するチャンバと、前記チャンバ内の固形製剤にコーティング液を噴霧する噴霧部とを有する。前記チャンバには、近赤外光が透過する窓が設けられていることが好ましい。
別の観点による本発明は、固形製剤のコーティングを行う装置であって、上述のコーティング剤の量の測定装置を備えた、コーティング装置である。このコーティング装置は、コーティング前の固形製剤を収容するチャンバと、前記チャンバ内の固形製剤にコーティング液を噴霧する噴霧部とを有する。前記チャンバには、近赤外光が透過する窓が設けられていることが好ましい。
４．コンピュータプログラム
別の観点による本発明は、上述のコーティング剤の量の測定方法をコンピュータに実現させるためのプログラムである。
別の観点による本発明は、上述のコーティング剤の量の測定方法をコンピュータに実現させるためのプログラムである。
以下、図面を参照して、本発明の好ましい実施の形態について説明する。図１は、本実施の形態にかかるコーティング剤の量の測定装置１０を有するコーティング装置１の一例を示す模式図である。コーティング処理前の固形製剤を「固形製剤Ａ」、処理後の固形製剤を「固形製剤Ｃ」、噴霧されるコーティング液を「コーティング液Ｂ」、固形製剤上に噴霧された後のコーティング液を「コーティング剤Ｄ」と表記する。
コーティング装置１は、固形製剤Ａに被覆されたコーティング剤Ｄの量の測定装置１０と、顆粒状のコーティング前の固形製剤Ａを収容するチャンバ１１と、チャンバ１１内の固形製剤Ａにコーティング液Ｂを噴霧する噴霧部１２と、前記測定装置１０を制御する制御部１３を有している。制御部１３は噴霧部１２を含むコーティング装置１を制御するものであってもよい。
チャンバ１１は、例えば上部の径が上端に近づくにつれて次第に大きくなる円筒状に形成されている。噴霧部１２は、チャンバ１１の下部側面に設けられ、チャンバ１１内の固形製剤Ａに、コーティング液Ｂを噴霧することができる。チャンバ１１内の底には、チャンバ１１内の固形製剤Ａを流動させるために上昇気流を形成する気体噴出部１４が設けられている。かかる構成により、チャンバ１１内の固形製剤Ａを気体噴出部１４により巻き上げてチャンバ１１内で流動させる。その流動する固形製剤Ａに噴霧部１２からコーティング液Ｂを吹き付け、固形製剤Ａの表面にコーティング液Ｂを噴霧することができる。なお、本発明が適用可能なコーティング装置は、かかる構成に限られず、噴霧部１２の設置位置や、チャンバ１１内に形成される気流の方向等が異なるものであってもよい。
また、チャンバ１１の下部側面には、ガラス製などの透明な窓２０が設けられており、チャンバ１１の外部に設置された測定装置１０で測定される近赤外光はこの窓２０を透過する。
測定装置１０は、近赤外光の吸収を測定する測定部３０と、測定部３０による測定結果に基づいてコーティング剤Ｄの量を算出する算出部３１を有している。
測定部３０は、例えば近赤外分光計であり、チャンバ１１内の固形製剤Ａに対しハロゲンランプなどにより電磁線を照射し、固形製剤Ｃの表面のコーティング剤Ｄから反射した電磁線を分光し、１６００ｎｍ〜１８００ｎｍの波長域の近赤外光（スペクトル）を検出できる。よって、測定部３０は、コーティング剤Ｄによる当該波長域の吸光スペクトルを測定できる。
算出部３１は、例えばコンピュータであり、記憶装置に記憶されたプログラムをＣＰＵで実行することにより、固形製剤Ｃにおけるコーティング剤Ｄの量の測定を実現できる。
制御部１３は、例えばコンピュータであり、測定装置１０の制御またはコーティング装置１の全体制御を行い、後述のコーティング処理を実行できる。
次に、以上のコーティング装置１で行われるコーティング処理と、コーティング剤Ｄの量の測定方法について説明する。
先ず、コーティング前の顆粒状の固形製剤Ａがチャンバ１１内に投入される。次に気体噴出部１４により気体が噴出され、チャンバ１１内に上昇気流が形成されて、チャンバ１１内で固形製剤Ａが流動する。固形製剤Ａが流動した状態で、噴霧部１２からコーティング液Ｂが噴霧される。
このときのコーティング液Ｂとしては、１６００ｎｍ〜１８００ｎｍの波長域の近赤外光に吸光特異性を有する炭素数６〜２４の長鎖炭化水素基有する化合物と、水が含まれた溶液または懸濁液が用いられる。
図１に示すように噴霧部１２からコーティング液Ｂが噴霧されると、チャンバ１１内の固形製剤Ａの表面にコーティング液Ｂが徐々に噴霧される。このとき、チャンバ１１内では、乾燥処理も同時に行われ、コーティング剤Ｄの水分量は刻々と変化する。
一方、コーティング液Ｂの噴霧が開始されると、測定装置１０により、固形製剤Ｃ表面のコーティング剤Ｄの量が測定される。このコーティング剤Ｄの量の測定は、コーティング処理中に連続的又は断続的に行われる。
コーティング剤Ｄの量の測定を経時的に行うと、コーティング液Ｂの噴霧量を、目的に合わせて適切に調節することが可能となる。
コーティング剤Ｄの量の具体的な測定方法について説明する。
先ず、測定部３０の光源からチャンバ１１内の固形製剤Ｃの表面に電磁線が照射され、測定部３０のセンサにより、固形製剤Ｃ表面のコーティング剤Ｄから反射する電磁線を検出する。測定部３０では、この電磁線が分光され、１６００ｎｍ〜１８００ｎｍの波長域の吸光スペクトルが検出される。コーティング剤Ｄ中の炭素数６〜２４の長鎖炭化水素基を有する化合物は、この１６００ｎｍ〜１８００ｎｍの波長域の近赤外光に特異的な吸収を示すため、コーティング剤Ｄの量が多くなればなるほど、当該波長域の近赤外光の吸収が多くなり、吸光度が大きくなる。具体的には、例えば図３に示すような吸光スペクトルが検出される。
先ず、測定部３０の光源からチャンバ１１内の固形製剤Ｃの表面に電磁線が照射され、測定部３０のセンサにより、固形製剤Ｃ表面のコーティング剤Ｄから反射する電磁線を検出する。測定部３０では、この電磁線が分光され、１６００ｎｍ〜１８００ｎｍの波長域の吸光スペクトルが検出される。コーティング剤Ｄ中の炭素数６〜２４の長鎖炭化水素基を有する化合物は、この１６００ｎｍ〜１８００ｎｍの波長域の近赤外光に特異的な吸収を示すため、コーティング剤Ｄの量が多くなればなるほど、当該波長域の近赤外光の吸収が多くなり、吸光度が大きくなる。具体的には、例えば図３に示すような吸光スペクトルが検出される。
次に算出部３１において、上記検出された吸光スペクトルからコーティング剤Ｄの量が求められる。例えば吸光スペクトルの１６００ｎｍ〜１８００ｎｍの波長域の一つのピーク吸光度に基づいてコーティング剤Ｄの量が算出される。
先ず、例えば図３及び図４に示すように吸光スペクトルの１６００ｎｍ〜１８００ｎｍの波長域の中から波長（ｂ）１７３０ｎｍのピーク吸光度（光の吸収強度）Ａ1730nmが選択される。次に、当該ピーク吸光度Ａ1730nmの前後の２つの波長（ａ）１７１４ｎｍ、（ｃ）１７４０ｎｍの吸光度Ａ1714nm、Ａ1740nmが選択される。この吸光度Ａ1714nm、Ａ1740nmは、ピーク吸光度Ａ1730nmの影響を受けないもの、例えばピーク吸光度Ａ1730nmから波長が１０ｎｍ〜５０ｎｍ程度離れたものが選択される。２つの吸光度Ａ1714nm、Ａ1740nmを結んだ直線を新たなベースラインＬとし、そのベースラインＬに対するピーク吸光度Ａ’1730nm（ピーク吸光度Ａ1730nmとベースラインＬとの差）を求める。すなわち、次式（１）で示される。
[数１]
A'1730nm＝A1730nm-max−｛A1740nm−(1740−1730)／(1740−1714)×(A1740nm−A1714nm)｝
A'1730nm＝A1730nm-max−｛A1740nm−(1740−1730)／(1740−1714)×(A1740nm−A1714nm)｝
なお、以上の例では、２つの吸光度Ａ1714nm、Ａ1740nmを用いてベースラインＬを補正していたが、ピーク吸光度の前後の１つまたは複数の波長の吸光度を用いてベースラインを補正してもよい。本方法では多変量解析を使用しないため、算出部３１への負担を軽減し、装置コストを低減することができる。
次に、ピーク吸光度Ａ’1730nmの値に基づいて、予め求められている吸光度とコーティング剤の量との相関から、コーティング剤の量が算出される。
上記吸光スペクトルの測定及びコーティング剤Ｄの量の算出は、噴霧部１２により固形製剤Ａにコーティング液Ｂを噴霧している間、連続的又は断続的に複数回行われ、逐次コーティング剤Ｄの量をモニタリングする。そして、制御部１３の働きによって、コーティング剤Ｄの量が、予め設定された量に達したときに、噴霧部１２によるコーティング液Ｂの噴霧を停止させるようにすることが好ましい。
本実施の形態によれば、コーティング液Ｂに、１６００ｎｍ〜１８００ｎｍの波長域の近赤外光に高い吸光特異性を有する炭素数６〜２４の長鎖炭化水素基を有する化合物と、当該波長域に吸光特性を示さない水を含有させ、固形製剤Ａに対して噴霧する。次に固形製剤Ｃに被覆されたコーティング剤Ｄによる１６００ｎｍ〜１８００ｎｍの波長域の近赤外光の吸収を測定する。その測定結果に基づいてコーティング剤Ｄの量を算出している。このため、コーティング剤Ｄに水が含まれている場合であっても、高い吸光特異性と検出感度が確保されるため、近赤外分光法を用いて高い精度でコーティング剤Ｄの量を測定できる。
コーティング処理中は、水分の噴霧や乾燥により、固形製剤Ｃの表面のコーティング剤Ｄの水分濃度が刻々と変化する。本発明では、水が吸収しない１６００ｎｍ〜１８００ｎｍの波長域の近赤外光を用いるため、高い精度でコーティング剤Ｄの量を測定できる。
また、コーティング剤Ｄの量の測定をコーティング処理中に連続的又は断続的に行うので、コーティング処理中にコーティング剤の量を知ることができる。したがって、固形製剤Ｃの表面のコーティング剤Ｄの量を厳密かつ確実に制御できる。
以上の実施の形態では、近赤外光の吸収の測定をコーティング処理中に連続的又は断続的に行う例であったが、コーティング処理中に一度だけ行うようにしてもよい。また、近赤外光の吸収の測定を、コーティング処理終了後に行ってもよい。
また、図３に示した吸光スペクトルについて、線形重回帰分析（Multiple Linear Regression、MLR）、主成分分析（Principal Component Analysis、PCA）、主成分回帰分析（Principal Component Regression 、PCR）または部分的最小二乗法（Partial Least Squares 、PLS）等の多変量解析（Multivariate statistics）を行って、コーティング剤の量を算出してもよい。
例えば、吸光スペクトル（測定生データ）を図５に示すように前処理（平滑化、正規化、差スペクトル）し、ノイズの低減、微分処理による埋もれたピークの顕在化、ベースラインの変動の補正を行う。その後、補正したスペクトルを用いて多変量解析を行い、コーティング成分と近赤外スペクトルの相関を抽出し、コーティング剤の量を算出してもよい。
また、吸光スペクトルに、上述のベースラインの補正を施してから、これらの解析を行うと、さらに正確な測定が可能になる。
また、吸光スペクトルに、上述のベースラインの補正を施してから、これらの解析を行うと、さらに正確な測定が可能になる。
図面を参照しながら本発明の好適な実施の形態について説明したが、本発明はかかる例に限定されない。当業者であれば、特許請求の範囲に記載された思想の範疇内において、各種の変更例または修正例に想到し得ることは明らかである。それらについても当然に本発明の技術的範囲に属するものと了解される。
以下に本願発明の実施例について説明するが、本願発明はこれらに限定されるものではない。
製剤例１
結晶セルロース粒子（セルフィアCP-102、旭化成ケミカルズ）９５０ｇに、転動流動コーティング装置（MP-01、パウレック）を使用して、１０％のアセトアミノフェン及び２％ヒドロキシプロピルセルーロスを含有する水溶液５００ｇを噴霧し、アセトアミノフェン顆粒を製造した。
結晶セルロース粒子（セルフィアCP-102、旭化成ケミカルズ）９５０ｇに、転動流動コーティング装置（MP-01、パウレック）を使用して、１０％のアセトアミノフェン及び２％ヒドロキシプロピルセルーロスを含有する水溶液５００ｇを噴霧し、アセトアミノフェン顆粒を製造した。
製剤例２〜４
核粒子、薬物を表１に示したものとした以外は、製剤例１と同様の方法で、薬物顆粒を製造した。
核粒子、薬物を表１に示したものとした以外は、製剤例１と同様の方法で、薬物顆粒を製造した。
実施例１ コーティング剤の量の測定
表２に示した処方により、均一なコーティング液を調製した。このコーティング液を製剤例１〜４の薬物顆粒に対して、転動流動コーティング装置（MP-01、パウレック）を使用して噴霧した。各薬物顆粒について、顆粒の平均重量に対するコーティング剤の量が、約２．８５、５．７、８．５５、１１．４、１４．２５または１７．１ｗｔ％となるまでコーティングを施した（セタノール量として、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５または３．０ｗｔ％）。なお、コーティング剤の量は、コーティング時間から算出した。
表２に示した処方により、均一なコーティング液を調製した。このコーティング液を製剤例１〜４の薬物顆粒に対して、転動流動コーティング装置（MP-01、パウレック）を使用して噴霧した。各薬物顆粒について、顆粒の平均重量に対するコーティング剤の量が、約２．８５、５．７、８．５５、１１．４、１４．２５または１７．１ｗｔ％となるまでコーティングを施した（セタノール量として、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５または３．０ｗｔ％）。なお、コーティング剤の量は、コーティング時間から算出した。
製剤例１〜４の薬物顆粒にコーティングを施した試験サンプル１〜４について、表３に示した測定条件によって、近赤外光の吸収スペクトルを測定した。
その結果、セタノールによる吸収は、１２１４ｎｍ付近（２倍音由来）、１７３０ｎｍ付近（１倍音由来）及び２３１０ｎｍ付近（基準振動由来）に観測された。セタノールのメチレン基による９３３ｎｍ付近（３倍音由来）の吸収は、明確には観測されなかった。
これらの波長域において、コーティング剤の量と２次微分スペクトルの変化との関係について、回帰分析（Regression Analysis）を行った（表４）。製剤例１〜４のいずれの場合にも、１７３０ｎｍ付近の波長を解析に用いた場合に、最も良い相関を示した。
一方、セタノールのメチレン基による９３３ｎｍ付近（３倍音由来）では、正確な測定を行うことができなかった。これはタルクの水酸基による９４４ｎｍ付近の近赤外光の吸収により、メチレン基による９３３ｎｍ付近の吸収が埋もれてしまった影響と考えられた。
以上の結果より、本発明にかかるコーティング剤の量の測定方法によって、コーティング剤の量を精度良く算出することができることが明らかになった。
その結果、セタノールによる吸収は、１２１４ｎｍ付近（２倍音由来）、１７３０ｎｍ付近（１倍音由来）及び２３１０ｎｍ付近（基準振動由来）に観測された。セタノールのメチレン基による９３３ｎｍ付近（３倍音由来）の吸収は、明確には観測されなかった。
これらの波長域において、コーティング剤の量と２次微分スペクトルの変化との関係について、回帰分析（Regression Analysis）を行った（表４）。製剤例１〜４のいずれの場合にも、１７３０ｎｍ付近の波長を解析に用いた場合に、最も良い相関を示した。
一方、セタノールのメチレン基による９３３ｎｍ付近（３倍音由来）では、正確な測定を行うことができなかった。これはタルクの水酸基による９４４ｎｍ付近の近赤外光の吸収により、メチレン基による９３３ｎｍ付近の吸収が埋もれてしまった影響と考えられた。
以上の結果より、本発明にかかるコーティング剤の量の測定方法によって、コーティング剤の量を精度良く算出することができることが明らかになった。
実施例２ 経時的なコーティング剤の量の測定
表５に示した処方のコーティング液（アクアコートECD、DSP五協フード＆ケミカルズ株式会社）を使用した。このコーティング液を乳糖核粒子（乳糖200M、DFE Pharma）に対して、微粒子コーティング装置（スーパーファインプロセッサSFP-10、パウレック）を使用して噴霧した。コーティング装置の窓を通して、１０秒ごとに近赤外光の吸収スペクトルを測定した。コーティング剤の量が約３０％となった時点で、測定を終了した。測定条件を表６に示した。なお、コーティング剤の量は、コーティング時間から算出した。
表５に示した処方のコーティング液（アクアコートECD、DSP五協フード＆ケミカルズ株式会社）を使用した。このコーティング液を乳糖核粒子（乳糖200M、DFE Pharma）に対して、微粒子コーティング装置（スーパーファインプロセッサSFP-10、パウレック）を使用して噴霧した。コーティング装置の窓を通して、１０秒ごとに近赤外光の吸収スペクトルを測定した。コーティング剤の量が約３０％となった時点で、測定を終了した。測定条件を表６に示した。なお、コーティング剤の量は、コーティング時間から算出した。
セタノールによる近赤外光の吸収は、１２１４ｎｍ付近（２倍音由来）及び１７３０ｎｍ付近（１倍音由来）に観測された。コーティング剤の量と２次微分スペクトルの変化との関係について、回帰分析を行った（表７）その結果、１７３０ｎｍ付近の波長場合に、良好な相関が認められた（図６）。
以上の結果より、コーティング処理を実施している間であっても、コーティング剤の量を経時的に測定できることが示された。
以上の結果より、コーティング処理を実施している間であっても、コーティング剤の量を経時的に測定できることが示された。
実施例３ 吸光度のベースライン補正によるコーティング剤の量の測定
実施例２と同様の方法で、コーティング顆粒を製造した。この顆粒について、実施例２と同様の測定条件で、吸光スペクトルの測定を行った。測定時間はコーティング開始から８２００秒間とし、１０秒ごとに１回測定を行った。その結果、得られた吸光スペクトルを図３に示す。そのうち、約１７０５〜１７４５ｎｍの波長域の吸光度を図４に示す。
波長（ｂ）１７３０ｎｍのピーク吸光度（Ａ1730nm）の前後の１７１４ｎｍおよび１７４０ｎｍの吸光度（それぞれ、Ａ1714nm、Ａ1740nm）を結ぶ直線を、補正のためのベースラインとした。以下の式にしたがって、補正吸光度を算出した。
実施例２と同様の方法で、コーティング顆粒を製造した。この顆粒について、実施例２と同様の測定条件で、吸光スペクトルの測定を行った。測定時間はコーティング開始から８２００秒間とし、１０秒ごとに１回測定を行った。その結果、得られた吸光スペクトルを図３に示す。そのうち、約１７０５〜１７４５ｎｍの波長域の吸光度を図４に示す。
波長（ｂ）１７３０ｎｍのピーク吸光度（Ａ1730nm）の前後の１７１４ｎｍおよび１７４０ｎｍの吸光度（それぞれ、Ａ1714nm、Ａ1740nm）を結ぶ直線を、補正のためのベースラインとした。以下の式にしたがって、補正吸光度を算出した。
[数２]
A'1730nm＝A1730nm-max−｛A1740nm−(1740−1730)／(1740−1714)×(A1740nm−A1714nm)｝
A'1730nm＝A1730nm-max−｛A1740nm−(1740−1730)／(1740−1714)×(A1740nm−A1714nm)｝
補正吸光度とコーティング剤の量について、回帰分析を行った（図７）。その結果、相関係数は０．９８４５であり、吸光スペクトルの２次微分処理を行った場合（図６）と同様に、良好な相関関係を示した。なお、コーティング剤の量は、コーティング時間から算出した。
なお、この補正を行わなかった場合の相関係数は、０．８１２１であった。
なお、この補正を行わなかった場合の相関係数は、０．８１２１であった。
実施例４ 吸収スペクトルに対する水の影響
２個のビーカーに結晶セルロース顆粒を入れ、一方には何も加えず、もう一方には結晶セルロースが完全に浸されるまで水を入れた。また、固体状態のセタノールを別のビーカーに入れた。これらのサンプルについて、実施例１と同様の条件で近赤外光の吸収スペクトルを測定した。その２次微分スペクトルを図８に示した。
その結果、９１０〜９７０ｎｍの波長域では、水に浸した結晶セルロースと水に浸さない結晶セルロースでは、吸光量に差が生じることが明らかになった。一方、１７００〜１７６０ｎｍの波長域では、両者間に差異はなかった。したがって、セタノールを指標として、近赤外光の吸光度を測定する際には、後者の波長域を使用すると、水の吸光スペクトルの影響を受けないことが明らかになった。
２個のビーカーに結晶セルロース顆粒を入れ、一方には何も加えず、もう一方には結晶セルロースが完全に浸されるまで水を入れた。また、固体状態のセタノールを別のビーカーに入れた。これらのサンプルについて、実施例１と同様の条件で近赤外光の吸収スペクトルを測定した。その２次微分スペクトルを図８に示した。
その結果、９１０〜９７０ｎｍの波長域では、水に浸した結晶セルロースと水に浸さない結晶セルロースでは、吸光量に差が生じることが明らかになった。一方、１７００〜１７６０ｎｍの波長域では、両者間に差異はなかった。したがって、セタノールを指標として、近赤外光の吸光度を測定する際には、後者の波長域を使用すると、水の吸光スペクトルの影響を受けないことが明らかになった。
実施例５ ２次微分スペクトルの変化とコーティング剤の量及びコーティング時間との関係
表８に示した処方のコーティング液（アクアコートECD、DSP五協フード＆ケミカルズ株式会社）を使用した。アセトアミノフェン核粒子（イワキ株式会社）に対し、流動化剤としてアエロジル（日本アエロジル）を添加し、コーティング装置SFP-10（パウレック）を使用してコーティング液を噴霧した。コーティング装置の窓を通して、６０秒ごとに近赤外光の吸収スペクトルを測定した。コーティング剤の量が約３０％となった時点で、測定を終了した。測定条件を表９に示した。なお、コーティング剤の量は、サンプリングした顆粒重量（水分補正）と高速液体クロマトグラフィーより求めたアセトアミノフェン重量の差分から算出した。
表８に示した処方のコーティング液（アクアコートECD、DSP五協フード＆ケミカルズ株式会社）を使用した。アセトアミノフェン核粒子（イワキ株式会社）に対し、流動化剤としてアエロジル（日本アエロジル）を添加し、コーティング装置SFP-10（パウレック）を使用してコーティング液を噴霧した。コーティング装置の窓を通して、６０秒ごとに近赤外光の吸収スペクトルを測定した。コーティング剤の量が約３０％となった時点で、測定を終了した。測定条件を表９に示した。なお、コーティング剤の量は、サンプリングした顆粒重量（水分補正）と高速液体クロマトグラフィーより求めたアセトアミノフェン重量の差分から算出した。
コーティング剤の量と、セタノール由来の１７３０ｎｍ（１倍音由来）付近の２次微分スペクトルの変化との関係について、回帰分析を行った結果、両者に良好な相関が認められた（表１０、図９）。以上の結果より、１６００ｎｍ〜１８００ｎｍの波長域のピーク吸光度に基づいて、精度よくコーティング剤の量を算出できることが示された。
また、コーティング時間と、２次微分スペクトルの変化との関係について、回帰分析を行った結果，両者には良好な相関が認められた（表１１、図１０）。コーティング量とコーティング時間と関係は式（数３）のとおりであった。
また、コーティング時間と、２次微分スペクトルの変化との関係について、回帰分析を行った結果，両者には良好な相関が認められた（表１１、図１０）。コーティング量とコーティング時間と関係は式（数３）のとおりであった。
[数３]
コーティング量[wt%]=定数0.27×コーティング時間[min]
コーティング量[wt%]=定数0.27×コーティング時間[min]
本発明は、コーティング液中に、水が含まれている場合であっても、近赤外分光法を用いて、高い精度で、固形製剤へのコーティング剤の量を測定する際に有用である。
１ コーティング装置
１０ 測定装置
１１ チャンバ
１２ 噴霧部
３０ 算出部
３１ 測定部
Ａ、Ｃ 固形製剤
Ｂ コーティング液
Ｄ コーティング剤
１０ 測定装置
１１ チャンバ
１２ 噴霧部
３０ 算出部
３１ 測定部
Ａ、Ｃ 固形製剤
Ｂ コーティング液
Ｄ コーティング剤
Claims (17)
- 固形医薬製剤にコーティングされたコーティング剤の量を測定する方法であって、
コーティング液には、炭素数６〜２４の長鎖炭化水素基を有する化合物と、水が含まれており、
１６００ｎｍ〜１８００ｎｍの波長域の近赤外光の前記化合物による吸収を測定し、その測定結果に基づいてコーティング剤の量を算出する測定方法。 - 前記近赤外光の吸収の測定が、前記コーティング剤のコーティング処理中に行われる、請求項１に記載の測定方法。
- 前記近赤外光の吸収の測定が、前記コーティング処理中に連続的又は断続的に行われる、請求項２に記載の測定方法。
- 長鎖炭化水素基を有する化合物が、テトラデカノール、セタノール、オクタデカノール、エイコサノール、ヘキサデカン、又はラウリル硫酸ナトリウムの少なくともいずれかを含む、請求項１〜３のいずれかに記載の測定方法。
- 長鎖炭化水素基を有する化合物が、セタノール、又はラウリル硫酸ナトリウムの少なくともいずれかを含む、請求項１〜４のいずれかに記載の測定方法。
- 測定された１６００ｎｍ〜１８００ｎｍの波長域のピーク吸光度に基づいて、コーティング剤の量を算出する、請求項１〜５のいずれかに記載の測定方法。
- 測定されたピーク吸光度の前後の波長の吸光度であって、前記ピーク吸光度に影響されない吸光度に基づいて、ピーク吸光度のベースラインを補正し、当該補正されたベースラインに対するピーク吸光度に基づいてコーティング剤の量を算出する、請求項１〜６のいずれかに記載の測定方法。
- 固形医薬製剤にコーティングされたコーティング剤の量を測定する装置であって、
コーティング液には、炭素数６〜２４の長鎖炭化水素基を有する化合物と、水が含まれており、
１６００ｎｍ〜１８００ｎｍの波長域の近赤外光の前記化合物による吸収を測定する測定部と、前記測定部による測定結果に基づいてコーティング剤の量を算出する算出部と、を有する測定装置。 - 前記近赤外光の吸収の測定が、前記コーティング剤のコーティング処理中に行われる、請求項８に記載の測定装置。
- 前記近赤外光の吸収の測定が、前記コーティング処理中に連続的又は断続的に行われる、請求項９に記載の測定装置。
- 前記化合物は、セタノール、又はラウリル硫酸ナトリウムの少なくともいずれかを含む、請求項１０に記載の測定装置。
- 前記算出部は、測定された１６００ｎｍ〜１８００ｎｍの波長域の一つのピーク吸光度に基づいて、コーティング剤の量を算出する、請求項８〜１１のいずれかに記載の測定装置。
- 前記算出部は、測定されたピーク吸光度の前後の波長の吸光度であって、前記ピーク吸光度に影響されない吸光度に基づいて、ピーク吸光度のベースラインを補正し、当該補正されたベースラインに対するピーク吸光度に基づいてコーティング剤の量を算出する、請求項８〜１２のいずれかに記載の測定装置。
- 固形医薬製剤のコーティングを行うコーティング装置であって、
請求項８〜１３のいずれかに記載の固形医薬製剤のコーティング剤の量の測定装置を備えた、コーティング装置。 - コーティング前の固形医薬製剤を収容するチャンバと、
前記チャンバ内の固形医薬製剤にコーティング液を噴霧する噴霧部と、を有し、
前記チャンバには、前記測定装置の測定部による前記化合物による近赤外光が透過する窓が設けられている、請求項１４に記載のコーティング装置。 - 前記噴霧部により前記固形医薬製剤にコーティング液を噴霧している間、連続的又は断続的に前記測定装置の算出部にコーティング剤の量を算出させ、前記算出部により算出されたコーティング剤の量が所定のコーティング剤の量になったときに、前記噴霧部によるコーティング液の噴霧を停止させる制御部を、さらに有する、請求項１５に記載のコーティング装置。
- 請求項１〜７のいずれかに記載のコーティング剤の量の測定方法を、コンピュータに実現させるためのプログラム。
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