CN115031643B - 流化床包衣过程中包衣膜厚度在线测量方法及系统 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了流化床包衣过程中包衣膜厚度在线测量方法及系统；其中所述方法包括：获取流化床包衣过程中的近红外光谱数据；对获取的近红外光谱数据，进行异常光谱剔除，提取出近红外光谱的特征；对提取的近红外光谱特征进行预处理；对预处理后的近红外光谱特征进行波段选择；将波段选择结果，输入到训练后的包衣膜厚度定量分析模型，得到包衣膜厚度。本发明可以提供一种非侵入性、非破坏性、快速、连续的衣膜厚度自动测量模式，为实现流化床生产过程的在线监测提供依据。

Description

流化床包衣过程中包衣膜厚度在线测量方法及系统
技术领域
本发明涉及包衣膜厚度在线测量技术领域，特别是涉及流化床包衣过程中包衣膜厚度在线测量方法及系统。
背景技术
本部分的陈述仅仅是提到了与本发明相关的背景技术，并不必然构成现有技术。
药物薄膜包衣具有掩味，保护其不受空气、水分和光线等周围环境的影响来提高稳定性的作用，已成为口服固体制剂包衣的主导工艺。药物微丸是一种多单元口服固体制剂，最终产品的包衣性能取决于衣膜厚度及包衣过程膜增长的均匀程度。而利用流化床对药物微丸进行薄膜包衣因其传热传质快，使包衣溶剂的选择也从过去单一的有机溶剂向水性包衣剂发展，在提高效率降低成本的同时增强了过程的安全可控性。对药物微丸来说，较薄的包衣涂层不能满足药物预期的功能，如隔离、缓释等；涂层过厚则会导致包衣时间过长、造成材料的浪费；对于缓释功能包衣，过厚的涂层甚至会造成药物释放延迟。因此，有必要对药物微丸包衣膜厚度增长过程进行精确测量，以确保最终产品的质量。
传统药物包衣膜测量方法有千分尺测量、横截面法或重量(质量)测量法，虽然这些方法的原理很容易理解，但也存在以下问题：需要准备样品，耗时较长，需要对测量结果进行解释，存在破坏性，对于一些成本较高或难以提供样本的产品，传统方法并不适用。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明提供了流化床包衣过程中包衣膜厚度在线测量方法及系统；将一种微型近红外探头集成到流化床设备中，用于在线监测微丸颗粒包衣过程中的包衣厚度。一级数据的获取则采用了一种最新提出的酶标仪测量方法，用于测定包衣过程中所取样本的实际衣膜厚度。同时，研究开展前考察了近红外探头安装的工程化改造，近红外探头采用平行嵌入式安装，增加外接探头(耐130℃高温)安装到流化床内部，平行外接探头的使用既可保证采集到在线光谱，又能将测量过程对物料流化状态的影响降到最低。
第一方面，本发明提供了流化床包衣过程中包衣膜厚度在线测量方法；
流化床包衣过程中包衣膜厚度在线测量方法，包括：
获取流化床包衣过程中的近红外光谱数据；
对获取的近红外光谱数据，进行异常光谱剔除，提取出近红外光谱的特征；
对提取的近红外光谱特征进行预处理；对预处理后的近红外光谱特征进行波段选择；
将波段选择结果，输入到训练后的包衣膜厚度定量分析模型，得到包衣膜厚度。
第二方面，本发明提供了流化床包衣过程中包衣膜厚度在线测量系统；
流化床包衣过程中包衣膜厚度在线测量系统，包括：
获取模块，其被配置为：获取流化床包衣过程中的近红外光谱数据；
异常光谱剔除模块，其被配置为：对获取的近红外光谱数据，进行异常光谱剔除，提取出近红外光谱的特征；
预处理模块，其被配置为：对提取的近红外光谱特征进行预处理；对预处理后的近红外光谱特征进行波段选择；
输出模块，其被配置为：将波段选择结果，输入到训练后的包衣膜厚度定量分析模型，得到包衣膜厚度。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
可以提供一种非侵入性、非破坏性、快速、连续的衣膜厚度自动测量模式，为实现流化床生产过程的在线监测提供依据。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为实施例一的方法流程图；
图2(a)和图2(b)为实施例一7批微丸包衣样品标示剂浓度和厚度结果示意图；
图3为实施例一的第4批包衣中间样品点扫描电镜图(平均值3.286μm)；
图4为实施例一的第4批包衣终点样品点扫描电镜图(平均值5.614μm)；
图5为实施例一的流化床微丸包衣过程样品原始近红外光谱图；
图6为实施例一的微丸包衣膜厚度测量样本PCA结果图；
图7为实施例一的SNV处理后的微丸包衣6批样本PC1得分图；
图8(a)为实施例一的流化床微丸包衣的近红外光谱第一主成分载荷图；
图8(b)为实施例一的包衣液主要材料HPMC、Talc光谱组合图；
图9(a)为实施例一的包衣标示剂浓度最佳PLSR模型图；
图9(b)为实施例一的包衣厚度最佳PLSR模型图；
图10为实施例一的CC法波长与相关系数图；
图11为实施例一的CC法波段选择结果图；
图12为实施例一的UVE法波段选择结果；
图13(a)为实施例一的指数衰减函数下的变量选择；
图13(b)为实施例一的RMSECV值随运行次数增加的变化情况；
图13(c)为实施例一的每个变量回归系数的变化；
图13(d)为实施例一的CARS法波段选择结果；
图14(a)为实施例一的最佳波段选择后的标示剂浓度在线PLSR定量模型结果；
图14(b)为实施例一的最佳波段选择后的包衣膜厚度在线PLSR定量模型结果；
图15为实施例一的第三批外部样品预测值和一级数据对比；
图16为实施例一的第三批在线包衣膜厚度定量分析预测示意图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
本实施例所有数据的获取都在符合法律法规和用户同意的基础上，对数据的合法应用。
实施例一
本实施例提供了流化床包衣过程中包衣膜厚度在线测量方法；
流化床包衣过程中包衣膜厚度在线测量方法，包括：
S101：获取流化床包衣过程中的近红外光谱数据；
S102：对获取的近红外光谱数据，进行异常光谱剔除，提取出近红外光谱的特征；
S103：对提取的近红外光谱特征进行预处理；对预处理后的近红外光谱特征进行波段选择；
S104：将波段选择结果，输入到训练后的包衣膜厚度定量分析模型，得到包衣膜厚度。
进一步地，所述S101：获取流化床包衣过程中的近红外光谱数据；具体包括：
将近红外光谱分析仪的近红外探头安装在流化床上，安装位置选择在流化床锅体下端，并保持与物料取样口在同一水平线上，采用近红外探头，获取流化床包衣过程中的近红外光谱数据。
进一步地，S101：获取流化床包衣过程中的近红外光谱数据，还包括：
包衣过程采用实验型LGL002小试流化床(该设备最多可容纳物料5L)进行包衣，每批次包衣微丸的总量为1000g。包衣溶剂采用纯化水，配制滑石粉，HPMC和胭脂红比例为3∶3∶1的混合物(总重70g，固形物含量约占包衣液总重的5％)作为包衣液，包衣液中存在的滑石粉不溶于水，因此整个包衣过程，包衣液需要不停搅拌。
首先对流化床设备进行30min的预热，以稳定流化风量，后加入物料。为防止发生塌床，整个流化床包衣过程，时间控制在150min左右。包衣过程的进风温度设置保持物料温度控制在40℃左右，雾化压力设置1.5bar，此外，蠕动泵流量、排风比例参数的设置均参照实验设计规定进行。
在线光谱的采集采用MicroNIR PAT-U微型近红外光谱仪的漫反射模块进行流化床包衣过程中在线原始光谱采集。为避免温度对近红外光谱仪的影响，同时尽可能保证采集光谱的真实性，利用USB供电的NIR光谱仪采用过程分析技术PAT-U连接耐高温的外接探头进行光谱采集。采集模式为自动扫描模式，每隔3s采集一张光谱；波长范围为908.1-1676.0nm，积分时间为9.2ms，扫描次数为100次。
进一步地，所述S102：对获取的近红外光谱数据，进行异常光谱剔除，提取出近红外光谱的特征；具体包括：
采用主成分分析算法，对获取的近红外光谱数据，进行异常光谱剔除，提取出近红外光谱的特征。
进一步地，所述S103：对提取的近红外光谱特征进行预处理；具体包括：
先对提取的近红外光谱特征进行标准正态变量变换(StandardNormalVariate，SNV)处理，标准正态变量变换用于消除固体颗粒大小、表面散射以及光程变化对近红外光谱NIR漫反射光谱的影响，其处理过程是于光谱矩阵的行，对一条光谱进行处理；
然后对标准正态变量变换处理后的数据，进行均值中心化(Meancenter)处理。
应理解地，对原始光谱进行预处理及波段选择，消除无关信息，如在线过程中包衣微丸流化状态下光程变化对数据的干扰。
进一步地，所述S103：对预处理后的近红外光谱特征进行波段选择；具体包括：
采用竞争性自适应加权采样法(competitive adapative reweighted sampling，CARS)，对预处理后的近红外光谱特征进行波段选择。
CARS法是一种结合蒙特卡罗采样与PLSR模型回归系数的特征变量选择方法，CARS通过选择过程变量和质量指标之间的相关性最强的变量组合，这种抽样过程类似于达尔文进化论中的“适者生存”原则。在每次采样运行中，CARS法包括四个步骤：
(1)蒙特卡罗模型采样以确保样本全随机；
(2)以全光谱开始，通过指数递减函数把绝对值较小的PLSR回归系数bi逐步去除；
(3)自适应重加权采样进一步变量筛选；
(4)最终选取RMSECV值最低的子集作为最优变量组合，所得模型视为最优模型。
进一步地，所述S104：将波段选择结果，输入到训练后的包衣膜厚度定量分析模型，得到包衣膜厚度；其中，所述包衣膜厚度定量分析模型，包括：
多元线性回归(Multiple linear regression，MLR)；
主成分回归(Principal Component Regression，PCR)；
偏最小二乘回归(Partial Least Squares Regression，PLSR)；
人工神经网络(Artificial Neural Network，ANN)；或
支持向量机(Support Vector Machine，SVM)。
进一步地，所述S104：将波段选择结果，输入到训练后的包衣膜厚度定量分析模型，得到包衣膜厚度；其中，所述训练后的包衣膜厚度定量分析模型，训练过程包括：
构建训练集；其中，训练集为已知包衣膜厚度测量结果的近红外光谱数据；
将训练集经过主成分分析、预处理和波段选择；将处理后的训练集输入到包衣膜厚度定量分析模型中，对包衣膜厚度定量分析模型进行训练；
当包衣膜厚度定量分析模型的损失函数达到最小值或者迭代达到设定次数时，停止训练，得到训练后的包衣膜厚度定量分析模型。
进一步地，训练集的包衣膜厚度测量结果，采用中国发明专利CN110332917B-一种基于酶标仪分析方法快速测量微丸包衣膜厚度的方法来实现包衣膜厚度的测量。
本实施例所采用的实验仪器、软件及设备，包括：实验型流化床(型号LGL002，山东新马制药装备有限公司)；Micro NIR PAT-U微型近红外光谱仪(型号S1-PAT00152，ViaviSolutions，美国)，配套Micro NIRTM Pro光谱采集软件(V2.5.1版本，Viavi Solutions，美国)；高速搅拌器(山东新马制药装备有限公司)；Milli-Q纯水仪(Milford，MA，美国)；分析天平(型号BSA224S-CW，Sartorius，德国)；The Unscramber软件(版本10.1，CAMO，挪威)；MATLAB(版本2016a，Mathworks，美国)；发光多模式酶标分析仪(Biotek Synergy，美国)。
本实施例所采用的实验方法包括：药物微丸的流化床包衣过程不同于制粒，流化床制粒过程中，其目的是将细粉粘合制成具有一定粒度的颗粒，从而便于后续的压片，而包衣过程要求微丸之间不能出现粘丸、塌床，因此对于工艺参数的要求较为严格，导致参数可调整区间更小，并且流化床包衣更需要保持一个动态的平衡，通常将其称作包衣“临界点”，所以在本实验设计中充分考虑了实际情况，合理安排条件，以达到足够的变异性。
本实施例采用了试验设计(Design of Experiments，DOE)方法，遵循引入原辅料质量属性(膜厚度)以及生产工艺过程中的变异性因素原则(包括温度、雾化压力、蠕动泵转速等)。在正常加工范围内和范围外，以一种多元方式系统的改变加工条件，达到增强模型的抗干扰能力，提高稳健性的目的，又能保证包衣过程顺利进行，避免喷雾干燥以及粘丸甚至于塌床现象的产生。
表1流化床包衣过程中各项参数设置
表1为流化床包衣过程中各项参数的设置。考虑到实际因素影响，温度过高，蠕动泵流速过低会导致包衣液干燥过快，喷至表面的包衣液过少，衣膜难以形成，包衣效率下降；蠕动泵流速大，温度低导致过湿，微丸黏连甚至塌床，综上两种情况都不利于实验进行且不符合生产需求。因此针对实际情况，选择在充分实验的基础上减少对包衣过程不利的实验水平组合，增加相对合适的重复条件批次作为代替，从而保证样本数目。
一级数据样品采集是在整个包衣过程中，每隔10min取包衣微丸样品约5g，记录好时间以便与该时间采集的在线光谱对应，共取106个样品，后续用于一级数据测量。
生产中，包衣膜厚度常采用称重法进行测量，通过测量包衣涂层的质量和面积，确定涂层厚度。但是当包衣微丸粗糙或涂层不均匀时，称重法很难将包衣质量与厚度联系起来，同时它也是一种耗时且往往具有破坏性的方法。本实施例在称重法的基础上，采用中国发明专利CN110332917B-一种基于酶标仪分析方法快速测量微丸包衣膜厚度的方法，该方法已被国家知识产权局授权发明专利，专利数据已公开。专利公开数据显示，该方法经过方法学验证，具有良好的准确度和精密度，方法简便易行，适用于大部分包衣微丸厚度的快速精确测量。同时本实施例为了证明酶标仪快速分析法测量包衣膜厚度的的优异性，引入了SEM方法作为外部验证。
利用该方法首先测定了流化床包衣过程中取得的7批包衣微丸样品中指示色素柠檬黄的浓度Ci。分别从每个样品中随机挑选10个微丸，用1ml双蒸水超声溶解，溶解时间2h，使得染料完全溶解，过0.46μm滤膜，得贮备液，从中取200μL加到96孔板，将酶标仪调到指示剂对应吸收波长，测量其吸光度；同时配置标示剂溶液，建立标示剂吸光度-浓度标准曲线；采用氦比重仪对包衣材料测出混合物真密度ρ。
根据公式(1)求出包衣膜厚度，其中参数n、D、V都为已知数据。
n：指示剂粉末与总固体粉末质量比；ρ：混合粉末密度；D：微丸初始平均粒径；V：溶解微丸的溶液体积。
本实施例采用MATLAB 2016a软件和The Unscramber10.1对流化床包衣过程的原始光谱进行处理，利用中国发明专利CN110332917B-一种基于酶标仪分析方法快速测量微丸包衣膜厚度的方法获得一级数据，建立微丸包衣膜厚度的定量分析模型，研究路线示意图见图1。根据中国发明专利CN110332917B-一种基于酶标仪分析方法快速测量微丸包衣膜厚度的方法提出的新包衣膜测定方法获得一级数据。
首先，采用PCA对异常光谱进行剔除，接着进行校正集和验证集划分；
然后，对原始光谱进行预处理及波段选择，消除无关信息，如在线过程中包衣微丸流化状态下光程变化对数据的干扰；
最后，挑选最佳模型处理方法组合，建立测定标示剂浓度的定量分析模型，建立包衣膜厚度的近红外光谱定量分析模型，并利用独立验证集进行在线预测和t检验。
模型评价参数为交叉验证均方根误差(Root Mean Squares Error ofCross-validation，RMSECV)、预测均方根误差(Root Mean Squares Error of Prediction，RMSEP)、交互验证决定系数(Determination Coefficient of Cross-validation，R2cv)、验证集决定系数(Determination Coefficient of Validation，R2p)，进而实现近红外光谱分析技术(Near Infrared Spectroscopy，NIRS)用于流化床包衣过程衣膜厚度的在线监测。
包衣膜厚度需要基于样品密度数据进行计算，故利用氦比重仪测定聚合物粉末真密度，测得包衣材料混合粉末密度结果，如表2所示。
表2包衣材料真密度测量结果
采用酶标仪分析法测得的7批样品标示剂浓度含量如图2(a)所示，经由公式(1)换算后的厚度变化如图2(b)所示。流化床包衣过程中包衣液的喷涂经由雾化喷枪按照底喷包衣的工艺参数喷出，整个过程都是匀速喷浆直至结束，故由图可见，随着流化床包衣过程的进行，包衣微丸中标示剂(柠檬黄)的浓度不断增加，符合包衣膜厚度不断增加的趋势。
图2(a)中相邻两个取样点间的测量值存在轻微波动，原因可能有取样量、取样间隔的人为误差；底喷干燥过程内部环境(物料实时温度、流动状态)的变化影响包衣效率；颗粒间的碰撞、摩擦会对包衣液附着于微丸基材产生一定的影响，也就对标示剂浓度、包衣膜厚度变化产生了一定的干扰；由于实验设备导致的微丸包衣不均。
从图2(b)的结果也可以进一步反映出有必要对流化床包衣过程进行实时监测，防止出现包衣过程包衣微丸干燥过度、干燥时间过长造成颗粒磨损等情况。此外对流化床包衣过程进行实时监测，可实现对包衣条件参数的设置进行对应调节，以达到对工艺过程的及时判断并加以改进。
此外，利用扫描电子显微镜(Scanning Electron Microscope，SEM)方法对酶标仪包衣厚度测量方法结果进行了外部验证，选择包衣第4批中的中间样品点和终点样品点(分别为第9点和第16点)进行对比，两个样品点的扫描电镜图如图3和图4所示，所得SEM方法和酶标仪方法包衣厚度测量结果对比见表3，SEM对每层衣膜平行测量三次取平均值，结果与酶标仪法对比无明显差异。
表3酶标仪法与SEM法包衣厚度测量结果对比
图5为流化床微丸包衣过程样品的原始近红外光谱图，从图中可以看出，由于样品主要组成成分的滑石粉、蔗糖、羟丙基甲基纤维素水溶液等含有O-H基团，因此样品光谱中含有较强的O-H吸收峰，同时样品光谱在波段1400-1610nm间存在较大的差异。此外，图中光谱的基线偏移严重，因此在建立包衣厚度近红外光谱定量模型前，需对原始近红外光谱进行化学计量学处理。
采用The Unscramber10.1和Matlab 2016a建立近红外光谱定量模型，通过异常值剔除，预处理和波段变量选择等方法对模型进行优化，确保模型具有较好的在线预测能力，验证红外光谱分析技术(Near Inffared Spectroscopy，NIRS)在线测量微丸包衣膜厚度的可行性。
鉴于本实验是在流化床包衣腔体内采集近红外光谱数据，收集到的数据并不完全是由包衣过程的信号组成，可能有仪器本身的噪声、测量偏差或环境干扰等情况，这类光谱会对模型建立带来影响，故需要去除这些异常光谱信息。作为一种降维方法，PCA可以从原数据中找出信息含量最大的成分，提取主要特征，去除存在的异常值。流化床包衣过程近红外光谱的PCA结果如图6所示，对于用于建模的6批106个样本，将位于95％置信区间之外的5个样本进行剔除。
图7为经过标准正态变量变换(StandardNormalVariate，SNV)理后的6批微丸包衣样本的第一主成分(Principal Component 1，PC1)得分图，可以明显看出图中曲线的变化趋势和实际包衣过程中离线取样包衣膜厚度的变化趋势基本接近。为证明第一主成分所代表信息为包衣膜厚度的增长。如图8(a)所示，流化床微丸包衣的近红外光谱的第一主成分载荷(Loading)图在1420-1548nm区域内有明显吸收峰，这与包衣液成分(HPMC、Talc)的近红外光谱图8(b)在对应波长处的吸收峰基本吻合，其中1420nm左右有一个明显尖峰是由Talc的光谱产生。因此，随着时间的进行，通过包衣液物质含量的增长，收集的近红外光谱能够反映包衣膜厚度增长的过程，证明了NIRS监测包衣过程衣膜厚度变化的可行性，为接下来的定量预测提供科学依据。
本实施例选用Kennard-Stone(K-S)方法划分样品的校正集和验证集，该方法允许在预测空间中选择均匀分布的样本，能够最大限度地提高校准误差和验证误差之间的一致性，由于所提取验证样本预测结果更倾向于原始校正集，因此需要通过引入外部验证集的方式检查模型是否真正具有实用性和稳健性。K-S法把剔除异常值后的样品光谱按照3∶1的比例划分为校正集和验证集。对于采集的7批流化床包衣过程在线光谱数据，有6批样品光谱将纳入训练集，另选择第3批样品作为外部验证集。
光谱预处理具有消除或减少物理、化学因素或噪声等对光谱质量影响的作用。本实施例比较了Meancenter、SNV、导数和平滑方法的组合对流化床微丸包衣过程原始光谱预处理后的结果，采用PLSR在全波段范围内进行建模分析，以对最佳预处理方法进行筛选。表4为不同预处理组合下包衣标示剂浓度PLSR模型结果，以R2 cv、R2 p、RMSECV、RMSEP为模型主要评价指标，综合其他参数结果，决定选择RMSECV值最低的SNV+Meancenter组合作为模型的预处理方法。另外从表4结果可以看出通过留一法交叉验证所得潜在变量(LatentVariables，LVs)结果偏高，后续可以继续采用波段选择方法，在模型参数进一步优化的同时降低LVs数。图9(a)为SNV+Meancenter预处理的包衣标示剂浓度最佳PLSR模型结果图，RMSECV、RMSEP、R2 cv、R2 p值分别为0.0009417mg/ml、0.001264mg/ml、0.9771、0.9929。根据公式2-2换算，得到包衣厚度的最佳PLSR模型如图9(b)所示，RMSECV、RMSEP值分别为0.2674μm、0.3413μm，RPD值为3.720大于2，表明模型预测结果可靠。
表4不同预处理方法下包衣标示剂浓度PLSR模型结果比较
备注：LVs：主成分数；FD：一阶导数；SD：二阶导数；SG5：Savitzky-Golay平滑，窗口宽度5
在最佳预处理组合SNV+Mencenter的PLSR模型参数中，主成分数LVs为8，为了进一步消除无关信息对包衣膜厚度模型的影响，降低主成分数，提高模型稳定性，本实施例选择了三种波段选择方法，包括相关系数(CC)算法、无信息变量消除(UVE)算法和竞争自适应加权(CARS)算法。采用三种变量选择方法分别建立PLSR模型，以R2 cv、R2 p、RMSECV和RMSEP值作为包衣标示剂浓度和包衣膜厚度PLSR定量模型的评价指标，用以确定最佳波段选择方法。
(1)CC法
相关系数法采用光谱矩阵中的每列吸光度数值与一级数据之间进行回归，计算每个波长的吸光度与样品的实际浓度之间的相关系数，然后根据相关系数绝对值|R|来进行波段选择。相关系数谱反映了吸光度与浓度的关系，选择显示高相关性的波长区域，忽略掉显示低相关性或没有相关性的区域。图10为校正样品各波长吸光度与校正数据集标示剂浓度之间的相关系数，相关系数|R|越大，证明该波段的吸光度与标示剂浓度越相关，其中1000-1150nm、1420-1672nm范围内可以认为对校准模型提供更多有效信息。本实施例根据实际数据选择不同的R阈值，包括|R|大于0.1、0.2、0.3、0.4、0.5情况下选择的波段，模型参数选择结果如表5所示，以R2 cv、R2 p、RMSECV和RMSEP作为评价指标，当选择|R|大于0.3的波段进行建模所得参数最佳，分别为0.9574、0.9912、0.001329mg/ml、0.001274mg/ml。|R|值的选择关系到模型信息含量的多少，因此当|R|较小时会选择更多的变量点，可能会引入更多无关信息；当|R|较大则会减少变量点的选择，一些与一级数据相关的信息可能会舍去，总之两种极端的调整都会导致模型结果变差，因此选择0.3作为模型|R|的阈值。
表5不同回归系数下的CC法建模结果比较
图11为|R|的阈值为0.3时CC法波段选择结果，图中标示出的点为定量模型采用的变量，其中在1000nm和1410nm处的选择表示O-H伸缩振动的一二级倍频，与包衣液成分(HPMC+Talc)所含O-H键相关联，证明此方法所选择区间包含包衣过程的变化。CC法选择58个变量所建立的PLSR模型，相比于全波段模型参数结果，并未使LVs降低，只有RMSEC值得到了优化，因此有必要考察其他变量选择方法继续对模型进行优化。
(2)UVE法
无信息变量消除算法是基于PLSR模型中的光谱矩阵X和浓度矩阵Y的方程Y＝Xb+e中回归系数b的算法，其中b是回归系数的向量，e是误差向量。UVE的基本思想是在数据中加入人为的随机变量作为参考，从而剔除那些在模型中作用不如随机变量重要的变量。UVE算法分析均值b与b的标准差之比的可靠性，只有“相对”高均值比的变量被纳入最终的PLSR模型。
建模过程调可参数包括蒙特卡洛模拟数和校正集样品占总样品的比率。本实施例将蒙特卡洛模拟数设置为200-500，间隔为100；校正集样品占比为0.6-0.9，间隔为0.1。根据表6中所含信息，当校正集比例为0.6，蒙特卡罗模拟数为300时得到的模型结果最佳，R2 cv、R2 p、RMSECV、RMSEP值分别为0.9574、0.9867、0.001283mg/ml、0.001263mg/ml，图12为该参数条件下的UVE法波段选择结果，图中标示出的点为定量模型采用的变量，最终选择14个变量建立PLSR模型，相比于全波段模型结果，并未使LVs降低，RMSEC结果得到了优化，但是RMSECV值有所上升。
目前为止，采用的两种波段选择方法CC、UVE均未取得较好的效果，推测原因可能是流化床内物料投料量较少(1kg)，导致光程变化对光谱信息影响较大，无关信息的增多导致LVs数较高，不利于模型合理化，即使采用了SNV法，依然不能完全排除光程所带来的影响，接下来将针对LVs的优化继续进行波段选择方法的探讨。
表6 UVE法建模模型结果比较
(3)CARS法
由于前两种波段选择方法出现统一的模型优化问题，因此有必要对所出现的问题进行归纳。从质量生产检测角度来说，较少的物料流化会导致测量光程过大，无足够的光线进入样品，对光谱数据带来的影响是光谱整体基线漂移，同正常光谱相比，所包含的异常信息增多，采用这种数据进行建模，所采集的样本监测结果会被错检成为“故障”样本。基于此，从波段选择原理考虑，传统方法中变量的选择是根据每个变量与质量指标之间的相关性来决定的，直接寻找变量与质量指标之间的相关性对于存在故障的数据来说不是一个很好的方法。
竞争性自适应重加权采样法(CARS)是一种结合蒙特卡洛采样与PLSR模型回归系数的特征变量选择方法，CARS通过选择过程变量和质量指标之间的相关性最强的变量组合，这种抽样过程类似于达尔文进化论中的“适者生存”原则。在每次采样运行中，CARS法包括四个步骤：
(1)蒙特卡罗模型采样；
(2)以全光谱开始，通过指数递减函数把绝对值较小的PLSR回归系数bi逐步去除；
(3)自适应重加权采样进一步变量筛选；
(4)最终选取RMSECV值最低的子集作为最优变量组合，所得模型视为最优模型。
在波段选择过程中，高共线变量会降低校准模型的稳定性，采用CARS法波段选择能够对数据进行故障分析和故障检测，本实施例尝试采用CARS法对光谱变量进行优化，蒙特卡罗采样次数以10为调整间隔，从20至100，表7是经过CARS波段选择得到的模型结果。图13(a)-图13(c)为最佳采样次数下的CARS法筛选波长变量的过程图，图13(d)为对应的波段选择结果，其中图中标示出的点所在波长为定量模型采用的变量。图13(a)表示随着运行次数增加，建模选则变量数逐渐减少，由于指数衰减函数，变量数在前30次采样中下降迅速，随后减缓并趋于平稳，图13(b)表示随着运行次数的增加，与样品标示剂浓度无关的光谱变量被剔除，RMSECV值逐渐变小且直到运行次数为30时RMSECV达到最低值，此时与一级数据有关的变量占比达到最大，图13(c)的每条线表示不同采样次数中每个变量的回归系数变化，图中黑色直线表示采样次数30次时RMSECV值达到最低值，该条直线上有11个交叉点即选择了11个光谱变量作为建模变量。
CARS法所建立标示剂浓度在线定量模型的最优R2 cv，R2 p，RMSECV，RMSEP值分别为0.9749，0.9911，0.0009843mg/ml，0.001203mg/ml，包衣膜厚度的RMSECV、RMSEP值分别为0.2800μm，0.3422μm，相较于全波段建模模型结果，模型参数均有所优化。主成分数的选择大小决定模型的预测能力和拟合程度，选择过多会使噪音影响样品近红外光谱信息，造成过度拟合，模型预测的能力下降，选择过少会丢失光谱信息，造成欠拟合，模型预测不准。采用CARS法，蒙特卡罗采样数为50时，RMSECV、RMSEP值最小，且R2较大，该条件下选取模型的LVs为4，避免了过度拟合RPDcars为3.689，模型结果可靠。
表7 CARS法PLSR模型结果比较
根据以上结果与分析，建立流化床包衣过程在线监测包衣膜厚度定量模型，对比预处理方法后选择SNV+Meancenter作为最优组合。对比三种波段选择方法所得到的的标示剂厚度模型结果如表8所示，采用CARS方法所取得的模型结果最佳，在线定量厚度模型评价参数R2 cv，R2 p，RMSECV，RMSEP分别为0.9749，0.9911，0.2800μm，0.3422μm，LVs为4。图14(a)为CARS法处理后的的标示剂浓度模型结果，图14(b)为CARS法处理后的包衣膜厚度模型结果。
表8不同波段选择方法包衣膜厚度近红外光谱模型结果比较
选择第三批作为外部验证集，对流化床包衣过程的标示剂浓度、包衣膜厚度在线定量模型进行外部验证，以RMSEP值作为外部验证模型评价指标，结果分别为0.001331mg/ml、0.3786μm，RPD值为4.404。图15为此外部验证集批次的样品预测值和一级数据的对比图，由图可知流化床包衣过程包衣膜厚度一级数据的变化趋势和采用NIRS方法所得预测值大致相同，但NIRS方法预测值仍存在偏差，分析导致此结果的原因主要有以下几点，包括流化床包衣过程中物料流动状态造成光谱误差，样本数目限制，仍存在未采集到的的光谱状态导致在线模型的预测精度不够，测定的一级数据也存在误差等。图16为独立集一级数据测量点与最佳模型在线监测该批所得全部预测点对比，在线光谱测量时间为150min，平均每3s采集一次，通过观察整体包衣过程的衣膜厚度变化趋势，与外部验证集的对比趋势一致，近红外预测曲线和包衣厚度实际测量值能够很好的拟合，进一步评价了模型的预测能力。
针对外部验证集，采用配对t检验对酶标仪法所得包衣膜厚度一级数据和定量模型预测数据进行对比分析，对包衣膜厚度模型的预测能力进行检验。表9为t检验统计结果，两数据的平均值和标准差十分接近，且在95％置信限下P＝0.7467＞0.05，H＝0，证明酶标法测量包衣膜厚度和NIRS模型预测包衣膜厚度来自同一分布，采用NIRS法与一级数据分析方法所得到的结果无显著性差异，即在有限的样本数下，微型NIRS方法可用于流化床包衣过程包衣膜厚度的在线检测。
表9独立验证集样品配对t检验统计结果
本发明采用经改造后的小试流化床设备，安装了一种微型近红外探头于流化床包衣锅体，进行近红外在线包衣膜厚度定量模型建立研究。在包衣过程中在线采集近红外光谱数据，同时对包衣过程在线取样，一级数据的获取采用了一种酶标仪包衣膜厚度测量方法，建立流化床包衣过程中标示剂浓度、衣膜厚度的在线分析定量模型。预处理方法采用了SNV+Meancenter，本实施例对比了三种光谱波段选择方法以提高模型的预测能力，其中采用CARS法，蒙特卡罗采样次数选择50时，模型结果最佳。得到标示剂浓度最佳在线定量模型评价参数R2 cv，R2 p，RMSECV，RMSEP分别为0.9749，0.9911，0.0009843mg/ml，0.001203mg/ml；包衣膜厚度最佳在线定量模型评价参数R2 cv，R2 p，RMSECV，RMSEP分别为0.9749，0.9911，0.2800μm，0.3422μm。
方法学验证采用配对t检验，在95％置信限下P＝0.7467＞0.05，H＝0证明酶标法测量包衣膜厚度和NIRS模型预测包衣膜厚度来自同一分布。选择一批未参与建模样本作外部验证集，模型标示剂浓度、包衣膜厚度RMSEP分别为0.001331mg/ml、0.3786μm实验结果表明，NIRS可以提供一种非侵入性、非破坏性、快速、连续的衣膜厚度自动测量模式，为实现流化床生产过程的在线监测提供依据。
实施例二
本实施例提供了流化床包衣过程中包衣膜厚度在线测量系统；
流化床包衣过程中包衣膜厚度在线测量系统，包括：
获取模块，其被配置为：获取流化床包衣过程中的近红外光谱数据；
异常光谱剔除模块，其被配置为：对获取的近红外光谱数据，进行异常光谱剔除，提取出近红外光谱的特征；
预处理模块，其被配置为：对提取的近红外光谱特征进行预处理；对预处理后的近红外光谱特征进行波段选择；
输出模块，其被配置为：将波段选择结果，输入到训练后的包衣膜厚度定量分析模型，得到包衣膜厚度。
此处需要说明的是，上述获取模块、异常光谱剔除模块、预处理模块和输出模块对应于实施例一中的步骤S101至S104，上述模块与对应的步骤所实现的示例和应用场景相同，但不限于上述实施例一所公开的内容。需要说明的是，上述模块作为系统的一部分可以在诸如一组计算机可执行指令的计算机系统中执行。
上述实施例中对各个实施例的描述各有侧重，某个实施例中没有详述的部分可以参见其他实施例的相关描述。
所提出的系统，可以通过其他的方式实现。例如以上所描述的系统实施例仅仅是示意性的，例如上述模块的划分，仅仅为一种逻辑功能划分，实际实现时，可以有另外的划分方式，例如多个模块可以结合或者可以集成到另外一个系统，或一些特征可以忽略，或不执行。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.流化床包衣过程中包衣膜厚度在线测量方法，其特征是，包括：
获取流化床包衣过程中的近红外光谱数据；具体包括：将近红外光谱分析仪的近红外探头安装在流化床上，安装位置选择在流化床锅体下端，并保持与物料取样口在同一水平线上，采用近红外探头，获取流化床包衣过程中的近红外光谱数据；近红外探头采用平行嵌入式安装，增加外接探头安装到流化床内部，平行外接探头的使用既可保证采集到在线光谱，又能将测量过程对物料流化状态的影响降到最低；
包衣过程采用实验型小试流化床进行包衣；包衣溶剂采用纯化水，配制设定比例的滑石粉，HPMC和胭脂红混合物作为包衣液，包衣液中存在的滑石粉不溶于水，因此整个包衣过程，包衣液需要不停搅拌；
首先对流化床设备进行预热，以稳定流化风量，后加入物料；为防止发生塌床，整个流化床包衣过程；设置包衣过程的进风温度和雾化压力，蠕动泵流量、排风比例参数的设置均参照实验设计规定进行；
在线光谱的采集采用微型近红外光谱仪的漫反射模块进行流化床包衣过程中在线原始光谱采集；利用USB供电的NIR光谱仪采用过程分析技术连接耐高温的外接探头进行光谱采集；采集模式为自动扫描模式，每隔设定时间采集一张光谱；波长范围为908.1-1676.0nm；
对获取的近红外光谱数据，进行异常光谱剔除，提取出近红外光谱的特征；
对提取的近红外光谱特征进行预处理；对预处理后的近红外光谱特征进行波段选择；
将波段选择结果，输入到训练后的包衣膜厚度定量分析模型，得到包衣膜厚度；
所述对提取的近红外光谱特征进行预处理，具体包括：
先对提取的近红外光谱特征进行标准正态变量变换处理,标准正态变量变换用于消除固体颗粒大小、表面散射以及光程变化对近红外光谱NIR漫反射光谱的影响，其处理过程是于光谱矩阵的行，对一条光谱进行处理；然后对标准正态变量变换处理后的数据，进行均值中心化处理；
所述对预处理后的近红外光谱特征进行波段选择；具体包括：
采用竞争性自适应加权采样法，对预处理后的近红外光谱特征进行波段选择；具体地，在波段选择过程中，高共线变量会降低校准模型的稳定性，采用CARS法波段选择对数据进行故障分析和故障检测；采用CARS法对光谱变量进行优化的过程中，蒙特卡罗采样次数选择50，得到标示剂浓度最佳在线定量模型评价参数R2 cv，R2 p，RMSECV，RMSEP分别为0.9749，0.9911，0.0009843mg/ml，0.001203mg/ml；包衣膜厚度最佳在线定量模型评价参数R2 cv，R2 p，RMSECV，RMSEP分别为0.9749，0.9911，0.2800μm，0.3422μm；
所述训练后的包衣膜厚度定量分析模型，训练过程包括：
构建训练集；其中，训练集为已知包衣膜厚度测量结果的近红外光谱数据；训练集的包衣膜厚度测量结果，采用一种基于酶标仪分析方法快速测量微丸包衣膜厚度的方法来实现包衣膜厚度的测量；
将训练集经过主成分分析、预处理和波段选择；将处理后的训练集输入到包衣膜厚度定量分析模型中，对包衣膜厚度定量分析模型进行训练；
当包衣膜厚度定量分析模型的损失函数达到最小值或者迭代达到设定次数时，停止训练，得到训练后的包衣膜厚度定量分析模型。
2.如权利要求1所述的流化床包衣过程中包衣膜厚度在线测量方法，其特征是，对获取的近红外光谱数据，进行异常光谱剔除，提取出近红外光谱的特征；具体包括：
采用主成分分析算法，对获取的近红外光谱数据，进行异常光谱剔除，提取出近红外光谱的特征。
3.如权利要求1所述的流化床包衣过程中包衣膜厚度在线测量方法，其特征是，将波段选择结果，输入到训练后的包衣膜厚度定量分析模型，得到包衣膜厚度；其中，所述包衣膜厚度定量分析模型，包括：
多元线性回归模型、主成分回归模型、偏最小二乘回归模型、人工神经网络或支持向量机。
4.如权利要求1所述的流化床包衣过程中包衣膜厚度在线测量方法，其特征是，训练过程还包括：对模型进行评价；模型评价参数为交叉验证均方根误差、预测均方根误差、交互验证决定系数和验证集决定系数。
5.流化床包衣过程中包衣膜厚度在线测量系统，用于执行如权利要求1所述的流化床包衣过程中包衣膜厚度在线测量方法，其特征是，包括：
获取模块，其被配置为：获取流化床包衣过程中的近红外光谱数据；
异常光谱剔除模块，其被配置为：对获取的近红外光谱数据，进行异常光谱剔除，提取出近红外光谱的特征；
预处理模块，其被配置为：对提取的近红外光谱特征进行预处理；对预处理后的近红外光谱特征进行波段选择；
输出模块，其被配置为：将波段选择结果，输入到训练后的包衣膜厚度定量分析模型，得到包衣膜厚度。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116026780B (zh) * 2023-03-28 2023-07-14 江西中医药大学 基于串联策略波长选择的包衣吸湿率在线检测方法及系统

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001051915A1 (en) * 2000-01-13 2001-07-19 Astrazeneca Ab Method and apparatus for monitoring the coating on a particle during manufacturing of a pharmaceutical product
WO2002033381A1 (en) * 2000-10-20 2002-04-25 Astrazeneca Ab Apparatus and method for monitoring characteristics of pharmaceutical compositions during preparation in a fluidized bed
CN101713731A (zh) * 2009-11-09 2010-05-26 北京中医药大学 一种药物制剂包衣质量的鉴别方法
WO2018010352A1 (zh) * 2016-07-11 2018-01-18 上海创和亿电子科技发展有限公司 一种定性定量相结合的近红外定量模型构建方法
CN108195794A (zh) * 2017-11-21 2018-06-22 山东大学 一种近红外光谱测定地龙提取中间体中蚓激酶效价的方法
CN108318440A (zh) * 2017-12-22 2018-07-24 江西中医药大学 一种利用近红外指纹图谱技术快速判断片剂薄膜包衣终点的方法
RU2685758C1 (ru) * 2018-08-06 2019-04-23 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Информационно-методический центр по экспертизе, учету и анализу обращения средств медицинского применения" Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения Способ проведения испытания таблетированных лекарственных препаратов в блистерной упаковке методом бик спектрометрии
CN110332917A (zh) * 2019-07-08 2019-10-15 山东大学 一种基于酶标仪分析方法快速测量微丸包衣膜厚度的方法
CN113607683A (zh) * 2021-08-09 2021-11-05 天津九光科技发展有限责任公司 一种近红外光谱定量分析的自动建模方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6800852B2 (en) * 2002-12-27 2004-10-05 Revera Incorporated Nondestructive characterization of thin films using measured basis spectra

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001051915A1 (en) * 2000-01-13 2001-07-19 Astrazeneca Ab Method and apparatus for monitoring the coating on a particle during manufacturing of a pharmaceutical product
WO2002033381A1 (en) * 2000-10-20 2002-04-25 Astrazeneca Ab Apparatus and method for monitoring characteristics of pharmaceutical compositions during preparation in a fluidized bed
CN1486420A (zh) * 2000-10-20 2004-03-31 在流化态床制剂过程中监控药物成份特性的装置和方法
CN101713731A (zh) * 2009-11-09 2010-05-26 北京中医药大学 一种药物制剂包衣质量的鉴别方法
WO2018010352A1 (zh) * 2016-07-11 2018-01-18 上海创和亿电子科技发展有限公司 一种定性定量相结合的近红外定量模型构建方法
CN108195794A (zh) * 2017-11-21 2018-06-22 山东大学 一种近红外光谱测定地龙提取中间体中蚓激酶效价的方法
CN108318440A (zh) * 2017-12-22 2018-07-24 江西中医药大学 一种利用近红外指纹图谱技术快速判断片剂薄膜包衣终点的方法
RU2685758C1 (ru) * 2018-08-06 2019-04-23 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Информационно-методический центр по экспертизе, учету и анализу обращения средств медицинского применения" Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения Способ проведения испытания таблетированных лекарственных препаратов в блистерной упаковке методом бик спектрометрии
CN110332917A (zh) * 2019-07-08 2019-10-15 山东大学 一种基于酶标仪分析方法快速测量微丸包衣膜厚度的方法
CN113607683A (zh) * 2021-08-09 2021-11-05 天津九光科技发展有限责任公司 一种近红外光谱定量分析的自动建模方法

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Quantitative Analysis of Film Coating in a Fluidized Bed Process by In-Line NIR Spectrometry and Multivariate Batch Calibration;Martin Andersson et al;《Analytical Chemistry》;20000501;第72卷(第9期);第2099-2108页 *
Quantitative Analysis of Film Coating in a Fluidized Bed Process by In-Line NIR Spectrometry and Multivariate Batch Calibration;Martin Andersson et al;Analytical Chemistry;第72卷(第9期);2099-2108 *
孙俊.3 光谱特征选取方法.《光谱技术在农作物 农产品信息无损检测中的应用》.2017,第22页. *
梁生旺主编.第六章 各类重要制剂分析.《中药制剂分析 供中药学类药学类制药工程等专业用 新世纪第3版》.2013,第307-308页. *
近红外光谱分析技术在中药生产过程质量控制领域的应用;姜爽 等;《食物与药品》;20131231;第15卷(第2期);第135-138页 *
近红外光谱快速测定健胃消食片薄膜包衣衣膜厚度研究;吴建程 等;《江西中医药》;20180430;第49卷(第424期);第63-66页 *
近红外光谱快速测定复方丹参滴丸的包衣厚度;柯博克 等;《中草药》;20060531;第37卷(第5期);第685-687页 *

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