CN116840110A - 基于高光谱成像技术的冠心宁质量检测方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于中药检测领域，具体涉及基于高光谱成像技术的冠心宁质量检测方法及应用。包括流化床制粒过程检测，通过建立高光谱与冠心宁颗粒粒径分布、含水量和药效物质含量的ResNet定量校正模型，检测冠心宁颗粒的粒径分布、含水量和药效物质含量中的一种或多种；还包括冠心宁浸膏多指标同时检测，通过建立高光谱与冠心宁浸膏密度及阿魏酸含量、丹酚酸B含量的定量预测模型，检测冠心宁浸膏密度、阿魏酸含量和丹酚酸B含量中的一种或多种；还包括浸膏醇沉过程检测，通过建立高光谱与过程变量数据的MSPC和USPC统计控制模型，在线监控生产过程中的变动情况。本发明的质量检测方法更加快速、方便、精准，提升质控水平。

Description

基于高光谱成像技术的冠心宁质量检测方法及应用
技术领域
本发明属于中药检测技术领域，具体涉及基于高光谱成像技术的冠心宁质量检测方法及应用。
背景技术
目前，“质量源于检验”仍是我国中药产品制造及监管的主要模式。现行的质量检测方法大多通过在实验室条件下测定成品的化学标志物，依此评价有效性和安全性。
中药颗粒剂的提取、纯化分离、辅料选择、制粒等制备工艺复杂，中药颗粒剂的常用提取方法有煎煮法、渗漉、浸渍以及回流提取法，近年来，又引用了微波提取法、酶提取法与动态温控提取法等等，进一步还要应用纯化分离工艺，因为中药成分复杂，非有效成分较多且结构复杂，有效成分的纯化与分离是中药颗粒剂质量稳定的关键，在制备过程中的质量检测也尤为关键。
现行方法检测浸膏时存在以下两个问题：其一，浸膏质量依赖事后检验，检验时间较长，在等待放行的时间里浸膏有变质的风险；其二，不同指标的检测使用不同的检测设备，样品前处理复杂，需要实验人员有较高的实验素养。光谱技术尤其是近红外光谱技术作为一种快速便捷的检测手段，近些年来被大量应用于中药中间品和成品的理化性质检测，并取得了显著成效。目前，使用近红外光谱检测浸膏的方法主要有两种：其一，浸膏加水稀释后离心，取上清液测定近红外透射光谱；其二，在近红外光谱仪上加装衰减全反射附件(AttenuatedTotalRefraction,ATR)，将浸膏涂布在全反射晶体上进行检测。然而，即使是近红外光谱法，也存在一些技术瓶颈。第一种方法稀释和离心操作将耗费大量时间，实时性较差，而第二种方法中ATR附件的清洗较为麻烦，客观上也限制了检测速度。
醇沉是一种中药生产中广泛使用的精制技术，能部分去除中药浸膏中的多糖、蛋白质、色素、盐等强极性杂质，具有成本低、易于操作、除杂能力强等优点。传统的醇沉工艺控制依赖于经验，无法及时获取过程中的实时运行信息，一旦过程异常导致最终产品不合格势必造成成本损失。
近红外(near-infrared,NIR)光谱能快速、无损地表征中药组成，近年来作为一种有效的在线分析技术应用于中药质量控制。在过程中实时采集的NIR光谱，结合多变量过程控制(MultivariateStatisticalProcessControl,MSPC)技术对其进行降维分析，可以建立过程轨迹实时反映过程质量状态。通过对比新批次过程轨迹与正常过程轨迹，可以监测并及时排除可能的异常，减少后续工艺和最终产品的质量风险。然而，醇沉体系中的液体在多数情况下是混杂了气泡和沉淀的悬浊液，直接获取的NIR光谱无法精确地表征纯净液体的光谱。
流化床制粒，即在密闭容器中一次完成混合、制粒、干燥三个步骤。与其他制粒方式相比，颗粒的流动性、均匀性和压缩成型性更好。但同时，流化床制粒过程也是一个复杂的物理过程，牵涉到大量的过程变量，很容易出现颗粒结块、塌床及批间一致性差等生产问题。现代研究表明：颗粒水分含量和粒径分布是流化床造粒工艺的关键质量属性。水分含量对造粒过程有着极其重要的影响，造粒过程中，水分含量需要得到很好的控制以获得适当的流态化程度和颗粒生长速度。颗粒大小对后续产品的可制造性和最终产品质量影响很大，包括压片和药物溶出特性。颗粒中药效成分的含量水平也是关键的质量控制参数。冠心宁流化床制粒过程存在塌床等问题，寻找一种适用于冠心宁流化床制粒的过程分析技术，实时测定颗粒粒径分布、水分和含量的过程变化，有助于实现冠心宁制粒过程可视化，控制冠心宁颗粒的质量。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明实际解决的技术问题是提供基于高光谱成像技术的冠心宁质量检测方法，能够快速、简便并准确的检测冠心宁颗粒制备过程中的质量问题。
为了达到本发明的上述目的，本发明采用的具体技术方案为：
本发明涉及基于高光谱成像技术的冠心宁质量检测方法，所述检测方法包括流化床制粒过程检测，所述制粒过程检测是通过建立高光谱与冠心宁颗粒粒径分布、含水量和药效物质含量的ResNet定量校正模型，检测冠心宁颗粒的粒径分布、含水量和药效物质含量中的一种或多种。
优选地，所述药效物质选自丹参素、阿魏酸、迷迭香酸和丹酚酸B中的一种或多种。
优选地，所述ResNet定量校正模型的建立，包括如下步骤：
(1)收集冠心宁流化床颗粒；
(2)采集冠心宁颗粒的可见高光谱图像，并对图像进行校正；
(3)检测冠心宁颗粒的粒径分布、颗粒含水量和药效物质含量；
(4)采用ResNet算法，建立冠心宁流化床颗粒的可见高光谱图像与粒径分布、含水量和药效物质含量的定量校正模型。
进一步优选地，步骤(1)中所述收集的装置为3D打印装置，包括两个部分，上部分是一个和流化床出口大小匹配的圆锥形接口，下部分是一个圆柱体底盘，两者嵌套成一体。
进一步优选地，所述的装置上部分由一个圆锥体和两个圆柱体组成，圆锥体的上面半径为11.5mm，下面半径为15mm，高度为20mm，第一个圆柱体的半径为15mm，高度为10mm，第二个圆柱体的半径为28mm，高度为40mm。
进一步优选地，所述的装置下部分为一个圆柱体，半径为30mm，高度为20mm。
进一步优选地，所述装置用于收集冠心宁流化床颗粒，并去除装置上部分，将承载颗粒的装置下部分送入高光谱暗室，采集高光谱数据。
进一步优选地，步骤(1)中所述颗粒的制备过程包括：将硫酸钙和交聚维酮通入流化床制粒机中，30-70℃预热，加入冠心宁醇沉液进行制粒，优选为50℃预热。
进一步优选地，步骤(2)中所述采集的参数为：光谱范围长度为800-1000像素，成像镜头与样品承载装置之间距离为30-50cm，曝光时间为1.7-2.8ms。
进一步优选地，上述采集的参数为：光谱范围长度为800像素，成像镜头与样品承载装置之间距离为40cm，曝光时间为1.7ms。
进一步优选地，步骤(3)中所述粒径分布通过激光粒度仪进行检测；所述含水量通过快速水分测定法进行检测；所述药效物质含量通过高效液相色谱法进行检测。
本发明还涉及冠心宁浸膏多指标同时检测，所述同时检测是通过建立高光谱与冠心宁浸膏密度及阿魏酸含量、丹酚酸B含量的定量预测模型，检测冠心宁浸膏密度、阿魏酸含量和丹酚酸B含量中的一种或多种。
优选地，所述定量预测模型的建立，包括以下步骤：
(1)采集冠心宁浸膏近红外光谱和高光谱，进行校正；
(2)识别采集到的异常光谱，并去除，得浸膏ROI区域；
(3)从ROI中提取平均光谱，然后从平均光谱中提取特征波段；
(4)利用特征波段，采用PLSR算法、TPE-LS-SVM算法和CNN算法，均建立高光谱与冠心宁浸膏密度、阿魏酸含量和丹酚酸B含量的定量预测模型。
进一步优选地，步骤(3)中所述特征波段的提取方法选自CARS法、MC-UVE法和RF法中的一种或多种。
进一步优选地，步骤(3)中所述的TPE-LS-SVM算法基于CARS法提取的特征波段建立的定量预测模型，预测阿魏酸含量和密度。
进一步优选地，步骤(3)中所述的PLSR算法基于RF法提取的特征波段建立的模型，预测丹酚酸B含量。
进一步优选地，所述多指标同时检测还包括结果可视化处理，所述可视化处理是通过建立的定量预测模型将光谱信息转化为阿魏酸、丹酚酸B和密度的预测值，再将预测值转化为RGB值逐像素点地叠加在原始图像中，得到代表某个指标数值大小以及空间分布的可视化的图。
进一步优选地，步骤(2)中所述异常光谱的检测算法如下：
由于仪器和样本自身的因素，高光谱图像中可能存在异常区域。Reed-Xiaoli(RX)算法通常被认为是高光谱异常检测的一个基准算法。
设高光谱的波段数为P，则含有N个像素点的高光谱图像可以表示为X＝{x1,x2,…,xN},xi＝[xi(1),xi(2),…,xi(P)]表示每一个像素点的光谱。RX对每个xi都判定如下二元假设检验问题：
式中，x为待测点的光谱向量，a为目标光谱信号丰度；n为一个背景和噪声的向量；s为异常目标的光谱向量。H0成立时a＝0，不存在目标；H1成立时a>0，存在目标。RX算法检测结果可用下式表示：
式中x为待测像素点的光谱向量，为高光谱图像样本均值向量，
为背景协方差矩阵，RX实际是计算待测点光谱与背景窗口均值向量之间的马氏距离。
设定检测阈值为7，若RX(x)>7则带检测位置异常目标存在，否则不存在。
RX算法假设背景像元服从高斯分布，这限制了算法的适用范围。为了更好地适应背景复杂的异常检测任务，出现了基于局部双窗口模型的RX算法(Dual Windowed Reed-Xiaoli,DWRX)。DWRX算法遍历每个像素点并在像素点上设置内外双窗口。内外窗口间的像元光谱作为背景，而内窗口中的像元光谱作为检测对象，可以防止内窗口中的目标光谱向量对背景协方差矩阵的影响。
进一步优选地，步骤(3)中所述特征波段提取方法如下：
将浸膏样品去除异常后的区域选为ROI，对ROI内所有像素点光谱求平均，作为该样品的光谱，每个样品对应一条光谱。采用Savitzky-Golay卷积平滑法(SG平滑)和标准正态变量变换法(Standard Normal Variate transformation,SNV)依次对光谱进行预处理来减少光谱噪声和散射效应。近红外光谱存在各成分谱峰重叠严重、特征吸收区域不明显、信息冗余严重等问题。有效的特征提取能够很大程度上降低模型复杂度并提高模型的预测精度。故采用蒙特卡罗无信息变量筛选法(Monte Carlo-uninformative variableelimination,MC-UVE)、竞争性自适应重加权(competitive adaptive reweightedsampling,CARS)以及随机蛙跳法(random frog,RF)筛选特征变量，比较结果后确定使三个理化指标最优的变量选择方法。
本发明还涉及浸膏醇沉过程检测，所述浸膏醇沉过程检测是通过建立高光谱与过程变量数据的MSPC和USPC统计控制模型，在线监控生产过程中的变动情况。
优选地，所述过程变量数据包括光谱过程数据和图像过程数据。
优选地，所述统计控制模型的建立，包括以下步骤：
(1)搭建醇沉过程高光谱检测装置，设计醇沉实验；
(2)采集醇沉过程的高光谱图像，校正；
(3)光谱数据处理，通过光谱解混得到三维矩阵S(I,J,K)；
(4)图像数据处理，通过GLCM的纹理特征提取得到二维矩阵Tex(I,K)；
(5)基于三维矩阵S(I,J,K)，使用Hotelling T2控制图和DModX控制图建立MSPC模型；
(6)基于二维矩阵Tex(I,K)，使用X-bar控制图建立USPC模型。
进一步优选地，步骤(1)中所述醇沉实验的设计包括正常批次、投料异常批次和工艺异常批次。
进一步优选地，步骤(4)中所述三维矩阵S(I,J,K)是醇沉过程有K个测量时间点，每个时间点获取J个光谱变量，I个批次的醇沉过程获取的光谱数据。
进一步优选地，步骤(4)中所述二维矩阵Tex(I,K)是醇沉过程有K个测量时间点，每个时间点获取1个特定的纹理特征，I个批次的醇沉过程获取的纹理特征。
进一步优选地，步骤(3)中所述光谱数据处理方式如下：
1.光谱解混
气泡和沉淀普遍存在于醇沉过程抽取的样品中。在一些像元中，它们的光谱会与清液光谱混合，使清液光谱难以直接获取。光谱解混(spectral unmixing)可以解决这个问题。光谱解混包括端元光谱提取和丰度求解两个过程，前者可以将混合像元光谱重新分解为包括清液在内的各物质的纯净光谱，称为端元光谱，后者可以提供端元光谱在混合像元中的比例丰度。
纯净端元提取：自动目标生成算法(Automatic Target Generation Process,ATGP)可以在无先验知识的情况下，通过反复进行正交子空间投影，从高光谱图像中挑选具有代表性的像元光谱作为端元光谱，具体步骤如下：
(1)设定初始条件
计算初始的端元光谱m1＝arg{maxr rTr}，其中r为高光谱图像中全部的像元光谱。初始的端元光谱集合U1＝[m1]。设置起始迭代序数p＝2，设置目标端元数目为N。
(2)正交迭代
第p次迭代，子空间投影为端元光谱/> 端元光谱集合Up更新为[m1,m2,...,mp]。重复这个过程，直到p＝N，迭代结束，UN即为最终的端元光谱集合。
丰度求解：高光谱图像中每一个混合像元的光谱都可以看作一系列端元光谱和对应丰度的线性组合，表示为：
式中X为混合像元光谱；an为第n个端元的丰度；mn为第n个端元的光谱；M＝UN T为端元光谱矩阵；A＝(a0a1...aN)T为端元丰度矩阵；E为误差矩阵。使用无约束偏最小二乘法求解A，可得A＝(MTM)-1MTX。
2.建立多变量过程控制模型
醇沉过程有K个测量时间点，每个时间点获取J个光谱变量。I个批次的醇沉过程获取的数据可以表示为三维矩阵S(I,J,K)。使用训练集的S(I,J,K)矩阵建立多变量过程控制(Multivariate Statistical Process Control,MSPC)模型Hotelling T2和DModX(Distance to the Model X)，分析过程变量是否能满足稳定运行的需要。
Hotelling T2可以同时监测多个主成分，由所有主成分的归一化得分累加得到，反映采样点偏离模型中心的程度。新批次的Hotelling T2统计量计算公式如下：
其中Tk是解混光谱在k时刻的特征向量，对角阵ΛR包含了前R个主成分。HotellingT2的控制上限由F分布决定：
其中R是主成分个数，I是训练集的批次数。α为显著性水平(一般为0.05)。Fα(R,I-R)为F分布在显著性水平为α,自由度为(R,I-R)时的临界值。若表示HotellingT2统计量在正常范围内波动。
DModX同时监测所有光谱变量，反映了每个采样点到主成分模型的距离。DModX统计量计算公式如下：
其中J为光谱变量个数，R为主成分数，为k时刻光谱变量j的残差。ny为修正系数，训练集的ny＝I/(I-R-1)，测试集的ny＝1。I是训练集的批次数。DModX统计量的控制上限为：
其中为训练集DModX统计量的平均值，D_S为训练集DModX统计量的标准差。若DModXk≤DUCL，表示DModX统计量在正常范围内波动。
进一步优选地，步骤(4)中所述图像数据处理方式如下：
1.基于GLCM的纹理特征提取
灰度共生矩阵(Gray-Level Co-occurrence Matrix,GLCM)是一种分析图像纹理特征的常用统计方法。GLCM被定义为在角度为θ，距离为d，总灰度级为L的条件下，从灰度级i的像素点到达灰度级j的像素点的概率，记为Pd,θ(i,j)(i,j＝0,1,2,...,L-1)。由于GLCM维度较大，一般不直接作为纹理特征，而是在这基础上构建基于它的一些统计量。对比度(Contrast)、能量(Energy)和相关性(Correlation)是三种常用的统计量。对比度可表示为：
Con反映图像的清晰度和纹理的沟纹深浅。纹理越清晰，对比度就越大。能量可表示为：
En是灰度分布均匀程度和纹理粗细的一个度量。均一和规则变化的纹理模式意味着较大的能量。相关性可表示为：
式中μX和μY分别为GLCM在X和Y方向的均值；σX和σY分别为GLCM在X和Y方向的标准差。Corr度量GLCM元素在行或列方向上的相似程度，反映了图像局部灰度相关性。当GLCM元素均匀相等时，相关性就大。
2.单变量过程控制模型
醇沉过程有K个测量时间点，每个时间点获取1个特定的纹理特征。I个批次的醇沉过程获取的纹理特征可以表示为二维矩阵Tex(I,K)。使用训练集的Tex(I,K)矩阵可以建立单变量过程控制(Univariate Statistical Process Control,USPC)模型X-bar控制图，分析过程变量的变异是否在正常范围内。X-bar控制图的控制上限和下限分别为：
其中为训练集纹理特征的平均值，Xb_S为训练集纹理特征的标准差。Texk为k时刻的纹理特征，若XbUCL≤Texk≤XbLCL，表示纹理特征在正常范围内波动。
优选地，所述检测的评价指标选自训练集相关系数Rc2、测试集相关系数Rp2、验证集相关系数Rcv2，训练集均方根误差RMSEC、测试集均方根误差RMSEP和验证集均方根误差RMSECV中的一种或多种。
本发明还涉及上述检测方法在冠心宁颗粒制备过程中质量水平检测方面的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
(1)冠心宁颗粒流化床制粒过程检测的检测方法操作简单、快速，无需使用各种化学试剂、溶剂及烘箱，绿色环保，同时搭配装置还有望实现冠心宁流化床制粒过程颗粒粒径分布、含水量和药效物质含量的实时全自动化在线检测，可增加对冠心宁流化床制粒过程的理解，增加信息透明度，辅助降低生产风险，提高生产过程稳定性，进一步提升了冠心宁流化床制粒过程的质控水平；
(2)冠心宁浸膏多指标同时检测，将高光谱异常检测技术、特征波段提取技术和多种机器学习技术用于高光谱数据分析，建立同时检测理化性质的快速、高通量以及非接触的定量分析方法，为全面评价中药质量提供依据。本发明的高光谱检测方法即可以应用于浓缩终点判断等实时性要求高的检测任务，也能应用于离线检测实现浸膏的快速放行；
(3)浸膏醇沉过程检测与故障诊断，结合高光谱与过程控制技术建立了基于光谱和图像特征的统计控制模型，能够在线监控生产过程中的变动情况。
附图说明
图1是实施例1的高光谱近红外成像系统示意图；
图2是实施例1中的CNN网络结构图；
图3是实施例1中冠心宁浸膏样品的原始近红外光谱图；
图4是实施例1中的不同异常类型的PCA图像和经RX，DWRX计算得到的掩膜图；
图5是实施例1中的基于CARS，MC-UVE和RF法筛选的各理化指标特征变量，括号中的数字表示该方法得到的波段数目；
图6是实施例1中的预测值和真值之间的相关图；图中(a)代表阿魏酸，(b)代表丹酚酸B、(c)代表密度；
图7是实施例1中的测试集浸膏样品的可视化结果；图中(a)代表阿魏酸、(b)代表丹酚酸B、(c)代表密度，std为校正集上的标准差；
图8是实施例2中的醇沉过程高光谱检测装置；
图9是实施例2中的醇沉过程RGB图像；
图10是实施例2中的浸膏原始可见-近红外光谱图；
图11是实施例2中的醇沉过程端元光谱图和丰度图；端元光谱图中红色为清液端元光谱，蓝色为不溶物端元光谱；丰度图像素中清液端元占比越高，颜色越红；
图12是实施例2中的单批次预处理后的光谱图，光谱过程轨迹和图像过程轨迹；图(a)和(b)中醇沉时间越长，线或点的颜色越红；
图13是实施例2中的光谱过程数据的PC图和对比度过程数据的PC图；
图14是实施例2中正常批次的HotellingT2过程轨迹和DModX过程轨迹图；
图15是实施例2中投料异常批次的HotellingT2过程轨迹和DModX过程轨迹图；
图16是实施例2中工艺异常批次的HotellingT2过程轨迹和DModX过程轨迹图；
图17是实施例2中正常批次的X-bar控制图；
图18是实施例2中投料异常批次的X-bar控制图；
图19是实施例2中工艺异常批次的X-bar控制图；
图20是实施例3中的3D打印的装置图；
图21是实施例3中的检测方法流程图；
图22是实施例3中的3种ResNet模型结构图，图中(a)为药效物质含量模型，(b)为粒径分布模型，(c)为含水量模型；
图23是实施例3中建立的ResNet模型得到的训练集和测试集颗粒的粒径分布和含水量预测结果和实测值比较图，图中(a)为粒径分布(<10％)，(b)为粒径分布(<25％)，(c)为粒径分布(<50％)，(d)为粒径分布(<75％)，(e)为粒径分布(<90％)，(f)为含水量；
图24是实施例3中建立的ResNet模型得到的训练集和测试集颗粒的药效物质含量预测结果和实测值比较图，图中(a)为丹参素含量，(b)为阿魏酸含量，(c)为迷迭香酸含量，(d)为丹酚酸B含量；
图25是实施例3中冠心宁流化床颗粒的粒径分布和含水量时序变化图，图中(a)为粒径分布(<10％)，(b)为粒径分布(<25％)，(c)为粒径分布(<50％)，(d)为粒径分布(<75％)，(e)为粒径分布(<90％)，(f)为含水量；
图26是实施例3中的冠心宁流化床颗粒的药效物质含量时序变化图，图中(a)为丹参素含量，(b)为阿魏酸含量，(c)为迷迭香酸含量，(d)为丹酚酸B含量。
具体实施方式
对本发明实施例中的技术方案作进一步清晰地描述，所描述的实施例只是本发明的一部分，用于解释本发明，但不用于限定本发明，因此本领域其他技术人员在没有创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明的保护范围。
值得说明的是，下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1基于高光谱成像技术的冠心宁浸膏多指标同时评价技术
采集冠心宁浸膏近红外光谱，收集参考值：
采用的近红外光谱仪为傅里叶近红外光谱仪(Antaris,ThermoNicolet,USA)。准确称取浸膏样品200mg加入去离子水10mL，混匀后在13000rpm转速下离心10min，取上清液滴入1mm光程比色皿中测量近红外光谱。近红外光谱的采集参数为：扫描次数60，增益4×，波数4000-12000cm-1，光谱分辨率为4cm-1。去除前端噪声较大的波段，保留5714-12000cm-1共1112个波段数据用于后续分析计算。
相对密度：准确吸取1mL冠心宁浸膏样品，称重，计算其相对密度。
化学含量:准确称取冠心宁浸膏200mg加入去离子水10mL，混匀后在13000rpm离心10min，得到色谱供试品溶液。使用Agilent1260II型高效液相色谱仪分析阿魏酸和丹酚酸B含量。色谱条件如下：色谱柱：KromasilC18(4.6mm×250mm,5μm)；流动相：乙腈(A)-0.05％三氟乙酸溶液(B)，梯度洗脱(0-65min,2％A->30％A)；流速：0.8mL/min-1；检测波长：288nm；柱温：40℃；进样量:5μL。
1.搭建高光谱近红外相机，使用高光谱近红外相机获取高光谱图像
高光谱近红外成像系统如图1所示，主要包括一个近红外相机(OWL-640-mini,Raptor,Ireland)，一个可调节聚焦镜头(OLE23,Schneider,Germany)，两个对称放置的150瓦卤素灯(3900ER,IlluminationTechnologiesInc.,USA)和一个移动平台(ETH14,TOYO,Japan)。系统的硬件配置见图1。成像光谱仪共有454个波段，光谱分辨率1.7nm，光谱范围900nm至1656nm。
光谱扫描前，高光谱仪预热30min。然后，将浸膏约4mL注入直径38mm，壁高6mm的细胞培养皿中，进行光谱扫描。光谱扫描时光源强度，暗电流和曝光时间都对影响光谱信息采集。因此，经预实验最终确定采集参数为：物距30cm，扫描速度2.5mm/s，曝光时间23ms，最终获得的成像光谱分辨率为625×640像素点，每个像素点大小为178μm。
2.根据人工定义的光谱形状规则确定浸膏区域，并使用高光谱异常检测算法去除区域中的异常，得到感兴趣区域(RegionofInterest,ROI)；
大量的芳香酸、多糖、植物蜡和色素存在于冠心宁浸膏中，使光谱呈现出明显的特征如图3所示。a点(1080nm)对应的特征峰可能是Ar-CH的三阶倍频振动，c点(1270nm)对应的特征峰可能是CH2和CH3的三阶倍频振动。由于浸膏中仅存在少量水分且几乎以水合物形式存在，在水峰所在的波段区间1400-1500nm中光谱的反射率很低。将此区间内的反射率平均值表示为e点，可以代表水分含量的高低。此外，使用b点(1200nm)和d点(1350nm)代表特征谷的反射率。a,b,c,d,e这5个点可以粗略地表示浸膏的光谱形状特征。
将高光谱的光谱数据和近红外数据合并在一起后，投入Kennard-stone算法中进行校正集和测试集的划分，以保证不同光谱数据在同一的测试集上进行评价。由表1可知，校正集和测试集中各指标的范围接近，建立的预测模型有较好的泛化能力。
表1校正集和测试集中阿魏酸、丹酚酸B和密度数据
3.从ROI中提取平均光谱，使用特征波段提取方法提取特征信息
浸膏ROI区域提取：
人工定义反射率规则a>c>b>d>e且a>3e，将浸膏区域从背景中分离出来。然而，提取的浸膏区域中仍存在至少三种光谱异常区域：(1)在浸膏表面张力作用下，浸膏与培养皿壁接触的部分液面成凹形，反射率明显增大，表现为环状异常；(2)浸膏表面存在浮沫和气泡，使这部分光谱中掺杂着空气信号，表现为点状或块状异常；(3)高光谱少数检测像元出现暗电流，表现为条纹状异常。这些异常区域对应的像素点需要使用高光谱异常检测算法去除，从而纯化代表该样品的平均光谱。
RX算法和DWRX算法被同时应用于浸膏样品的异常检测。为了提高两种算法处理速度，使用了基于PCA图像的降维方法将高光谱张量的深度从454维降为3维。RX采用浸膏区域内所有像素点光谱作为背景，而DWRX采用大小分别为5和45的内外窗口，只使用内外窗口之间的像素点光谱作为背景。从图4可知，RX和DWRX均对环形异常都有较好的检测效果。RX更适合于全局检测，能够检测异常度大的像素点，但无法分辨一些异常度较低的像素。DWRX虽然能够很好地检测出微弱的点状异常和条纹状异常，但由于算法使用移动窗口的缘故，对一些稍大的块状异常区域检测能力差。因此将两种算法得到的掩膜进行点乘，得到联合掩膜后再求得平均光谱能更真实地反映浸膏的理化性质。
特征波长提取：
使用经SG和SNV预处理的平均光谱建立了阿魏酸、丹酚酸B和密度的PLSR预测模型(以下称为预处理PLSR模型)。如表2所示，预处理PLSR模型对阿魏酸和丹酚酸B的预测能力较差，两个指标的Rp 2仅为0.8左右。为改善模型的预测效果，分别采用CARS，MC-UVE和RF法进行特征波段提取。测试集的结果显示三种特征波段提取方法均能提高阿魏酸和丹酚酸B的Rp 2并降低RMSEP。其中，基于UVE特征波段的PLSR模型是预测阿魏酸的最优PLSR模型，而基于RF特征波段的PLSR模型是预测丹酚酸B的最优PLSR模型。阿魏酸和丹酚酸B的优选光谱变量数分别为25和41，如图5所示。优化后，阿魏酸和丹酚酸B的Rp 2分别为0.851和0.864，且RMSEP分别下降了14.3％和19.8％。与此同时，预处理PLSR模型对密度的预测能力较强，其Rp 2达到了0.943，但三种特征提取方法都无法提升密度的预测能力。
提取的特征波段集合也被用于非线性算法TPE-LS-SVM和CNN的建模。从TPE-LS-SVM的结果可知，基于CARS特征波段的模型在所有指标上都取得了最佳预测效果。从CNN的结果可知，基于UVE法的模型能更准确地预测阿魏酸，而基于CARS法的模型能更准确地预测丹酚酸B。然而，由于本文采用的特征提取算法建立在线性模型假设上并主要用于抽取强线性特征，这些筛选的光谱变量对非线性模型精度提升的作用有限。
表2不同特征波段提取方法和定量模型组合的高光谱预测结果
4.基于提取的特征，分别构建多种阿魏酸、丹酚酸B及密度的定量预测模型
对比PLSR,TPE-LS-SVM和CNN模型各自的最优结果，TPE-LS-SVM模型预测阿魏酸和密度时精度要小幅优于PLSR模型，而CNN模型预测阿魏酸和密度时精度与PLSR模型无显著性差异。TPE-LS-SVM预测得到的阿魏酸和密度的Rp 2分别为0.869和0.958，RMSEP相比于PLSR模型分别下降了6.2％和13.7％。这说明TPE-LS-SVM能够消除部分由于人工操作和环境因素造成的光谱伪差，且在小样本量情况下模型表现比CNN更好，CNN因为神经网络中存在大量参数往往更难训练。
当然，非线性模型并非总是能提升预测能力，两种非线性模型在预测丹酚酸B时精度就相比于PLSR模型有大幅下降。阿魏酸，丹酚酸B和密度指标的最优模型和预测结果如表2加粗行所示。图6为各指标所对应最优模型的预测值与真值之间的相关图，可以发现部分样品存在阿魏酸的预测值与真值相差较大的情况，但几乎所有样品的丹酚酸B和密度指标的预测值与真值都保持着良好的一致性，模型对阿魏酸的预测能力相对于其他指标更不稳定。
除预测精度外，计算效率也是算法需要考虑的重要因素，分为训练时的建模时间和应用于外部测试集的预测时间。TPE-LS-SVM和CNN的建模时间处于可接受范围之内，在每个指标上的平均耗时为218s和112s；但它们在每个指标上的计算时间分别为1.252s和0.995s，应用于高通量检测任务如逐像素点生成含量分布地图时将无法满足实时性的要求。PLSR模型由于建模时间和测试时间都可以忽略不计，在应用于高通量检测任务时更有优势。
5.将高光谱得到的定量结果与近红外光谱进行比较
冠心宁浸膏为黑色粘稠状流体，传统的近红外透射光谱难以穿透浸膏获取其理化性质。通过将浸膏涂在全反射晶体镜面上，再使用ATR附件进行检测可以实现浸膏的原位检测，但仪器成本较高且清洗麻烦。本文采用的方法是将浸膏稀释后离心，得到上清液后再使用近红外透射光谱进行检测。相比于高光谱检测法单个样品几秒的检测时间，这种方法的检测时间大幅增加，为单个样品十几分钟，因此仅适用于离线检测。与高光谱最优模型相比，近红外最优模型如表3中的阿魏酸和丹酚酸B的RMSEP有小幅升高，上升幅度分别为5.3％和12.4％，而由于离心去除了大量不溶性和水溶性差的物质，密度指标的预测精度大幅下降，RMSEP的升高幅度达到了85.7％。
总的来说，高光谱检测法可以实现冠心宁浸膏样品的在线、快速、非接触的检测，而且在所有指标尤其是密度指标上检测精度高于近红外光谱。
表3不同特征波段提取方法和定量模型组合的近红外光谱预测结果
6.将定量结果可视化，方便工人筛选含量异常的样品
浸膏的高光谱图像中每个像素点对应一条光谱，通过所建立的PLSR预测模型将光谱信息转化为阿魏酸、丹酚酸B和密度的预测值，再将该预测值进一步转化为RGB值逐像素点地叠加在原始图像中，从而得到代表某个指标数值大小以及空间分布的可视化地图。具体步骤如下：(1)根据光谱特征判断某像素点光谱是否在浸膏区域内；(2)对浸膏区域内的像素点光谱使用SG+SNV进行预处理；(3)将预处理后的全波段光谱投入PLSR模型中得到预测值；(4)图像增强后得到可视化地图。其中，基于光谱特征波段建立的模型虽然预测误差低但可视化效果差，步骤(3)中使用全谱进行预测。
图7是测试集中各浸膏样品的可视化结果。为防止少数异常值对可视化结果的影响，各像素点光谱预测得到的阿魏酸、丹酚酸B和密度值均被限制在校正集各指标均值±3倍标准差范围内，分别为172.865±34.859mg/mL，5251.619±1172.015mg/mL，1.233±0.054g/mL。然后，以阿魏酸、丹酚酸B和密度均值为基准，生成伪彩色图。伪彩色图偏红或者偏蓝程度取决于预测值整体相对于均值偏高或偏低的程度，且由于分段函数的存在，处于每个标准差范围内的样品都会呈现特征性的红色或蓝色。这种逐像素点构建的可视化地图不仅结果直观，方便工人判断，而且能够将高光谱数据实时转化为低维的RGB数据，降低数据存储成本和计算成本。色彩不均匀一定程度上影响了成像质量，这是因为像素点光谱波动性较大，使用制冷型高光谱可以获取更高质量的光谱从而解决这个问题。
实施例2基于高光谱成像技术的冠心宁醇沉过程监测与故障诊断
1.搭建醇沉过程高光谱检测装置，设计醇沉实验，利用图8搭建的装置进行醇沉过程图像采集
醇沉设备和光学检测设备如图8所示。醇沉设备：电动搅拌机(LC-ES-60SH，上海力辰邦西仪器科技有限公司)，蠕动泵(BT100-2J基本型，保定兰格恒流泵有限公司)。光学检测设备：高光谱相机(SPECIMFX10,Spectralimaging,Inc,Oulu,Finland)，55×53mmOLED面光源(色温3000K,OLEDWorks,Rochester,NY,USA)，直流电源(RXN-1503D，深圳市兆信电子仪器设备有限公司)，45×12.5×12.5mm石英比色皿(光程3mm，宜兴市晶科光学仪器有限公司)。木制平台用于固定OLED面光源和石英比色皿，装有1.5mm内径平口针头的注射器可以将醇沉液转移至石英比色皿中。
设计醇沉过程实验如下：
冠心宁浸膏在常温下边搅拌边以一定速率加入乙醇进行醇沉。本发明设计了17批醇沉实验如表4所示，所有实验的冠心宁浸膏用量均为150g，醇沉过程时间均为225min。其中b1至b11批为正常批次，正常条件下，冠心宁浸膏密度为1.210g/mL，蠕动泵流速为2mL/min，0-120min搅拌速度为600rpm，120-225min搅拌速度为200rpm。b12至b17批为异常批次，其中b12至b14批为模拟投料异常批次，代表醇沉过程中起始物料发生异常；b15至b17批为模拟工艺异常批次。
表4冠心宁醇沉过程的实验设计
注：搅拌速度XX/XX是指0-120min下的转速/120-225min下的转速。
2.利用高光谱检测装置进行图像采集
调节直流电源电压为0.09V,电流为0.03A，以保证OLED面光源亮度适中。本发明使用的高光谱相机共有448个波段，光谱分辨率1.41nm，光谱范围397nm至1005nm。经预实验，确定高光谱采集参数为：物距4.5cm，扫描速度3mm/s，曝光时间6ms，图像分辨率为1024×440像素点，每个像素点大小为0.56μm。实验开始前，预热高光谱相机30min。实验开始20min后，每隔4min使用注射器从距离烧杯底部1.5cm处抽取约1mL醇沉液注入比色皿中，采集醇沉液的高光谱图像，每个批次共采集52张醇沉液的高光谱图像。为了消除相机暗电流的影响，醇沉过程中获取的高光谱图像需要进行校正。以纯水的高光谱图像作为白板，关闭快门后采集的高光谱图像作为黑板，黑白板校正的公式如下：
Tcal为校正后的高光谱图像，Twhite为白板图像，Tdark为黑板图像。
冠心宁醇沉过程(正常批次b1)的原始RGB图像见图9。在醇沉初始阶段，由于高速的搅拌，药液中混合有大量细小气泡。随着乙醇的加入，药液粘度不断降低，气泡量减少，在76min后气泡基本消失。72min时，药液开始出现浑浊，表明多糖、蛋白等溶质开始以小颗粒形式大量析出。乙醇浓度的增加会使颗粒数目逐渐增多，在搅拌作用下，颗粒之间相互碰撞和摩擦而产生交联生长现象，颗粒的粒径逐渐增大，游离的小颗粒会逐渐转变为絮状沉淀。84min时，浑浊变得明显，出现一定程度的颗粒聚集现象。112min时，上层液体与沉淀初步分离，但仍有大量浑浊存在。128min时，取出的絮状沉淀可以在短时间内完成沉降，上层液体和沉淀分离明显。而后，烧杯中的絮状沉淀开始在聚合力的作用下形成一个整体共同下沉。直到176min时，烧杯中的上层液体-沉淀分界面下降至取样点以下，转移到石英皿的药液中几乎观察不到沉淀。需要注意的是，药液无沉淀不意味着药液澄清，其中还含有极少量的悬浮颗粒，需要长时间静置去除。176min之后，烧杯底部的沉淀可能会被搅拌桨再次破碎，少量出现在药液中。
冠心宁浸膏的原始可见-近红外光谱如图10所示，在某些波长范围内响应很低，接近背景信号。为提高光谱的信噪比，保留透射强度高于1.2倍黑板透射强度的波长范围541-748nm(共153个变量)用于后续研究。然后，使用光谱解混去除不溶物(气泡、沉淀等)光谱对清液光谱产生的干扰。光谱解混分为端元光谱提取和丰度求解两个步骤。使用ATGP算法提取端元光谱时，认为药液高光谱图像中只包含两种类型的端元光谱，即清液光谱和不溶物光谱。求清液光谱在高光谱像元中的占比，得到丰度图。从图11中的端元光谱图和丰度图中可知，气泡光谱在全波长范围内的透射率都显著低于清液光谱；药液整体浑浊时，其中弥散状的小颗粒与清液高度混合，不存在全是小颗粒或全是清液的像元，解混得到的光谱准确性受到影响；沉淀与上层液体分离时，解混得到的沉淀光谱透过率显著低于清液光谱；药液沉淀完全后，极少量的悬浮颗粒随机分布在药液中，其光谱透射率略低于清液光谱。从图11中也可以看到，ATGP算法取有代表性的单一像元光谱作为清液端元光谱，导致端元光谱中存在大量噪声。为了结果的可靠性，选用丰度图中清液端元光谱比例丰度>0.3的全体像元作为感兴趣区域，并使用该区域内的平均光谱来表征药液样品的光谱信息。使用SNV(StandardNormalizedVariate)算法预处理解混得到的光谱，消除光谱中的散射效应。
冠心宁浸膏的原始可见-近红外光谱在616nm时透射强度最高，因此从这个波长下的灰度图中提取GLCM纹理特征。θ取0°,45°,90°,135°，d取1，L取256。得到的纹理特征对比度、能量和相关性是四个θ角度下平均值。
3.单批次过程轨迹分析
通过分析正常批次b1的光谱PCA过程轨迹和图像过程轨迹，更深入地理解冠心宁醇沉过程。SNV预处理后的光谱如图12(a)所示。随着醇沉时间的增加，光谱由蓝变红，在569-677nm范围内透射强度逐渐增加，而在这个范围外透射强度逐渐降低，光谱曲线上的特征峰也变得更明显。批次b1有52个采样时间点，每个时间点采集153个光谱变量，形成大小为52×153的矩阵。对矩阵进行PCA分析，2个主成分就能解释99.5％的变异，保留绝大部分光谱信息。使用主成分得分PC1和PC2作图得到光谱PCA过程轨迹图图12(b)所示。从20min到68min，药液被95乙醇缓慢稀释，光谱PCA过程轨迹逐渐向左下方移动。72min时，药液开始出现浑浊，小颗粒光谱开始干扰清液光谱，因此过程轨迹出现突变。随后的76min至108min期间，药液中浑浊明显，小颗粒光谱掩盖了清液光谱，因此PCA过程轨迹不发生明显变化，大量的点聚集在[0.9-0.2]附近。112min及以后，沉淀沉降速度变快，清液与沉淀实现分离，PCA过程轨迹又开始移动，先逐渐向左下方移动，至最低点后，又逐渐向左上方移动。
纹理特征图12(c)中的对比度、图12(d)中的能量和图12(e)中的相关性形成的图像过程轨迹可以展示批次b1醇沉过程中药液的物理变化情况。当药液上部堆积有大量气泡与下层液体分层，或是沉淀完全沉降与上层液体分层时，图像的纹理模糊，对比度低，图像在行方向上相似程度高，相关性高。气泡量逐渐减少会使对比度上升，相关性降低；小颗粒逐渐转化为沉淀的过程，会使对比度下降，相关性上升。醇沉后期，药液中无沉淀或只有零星沉淀时，对比度高于沉淀完全分层时，相关性则相反。能量的大小取决于纹理模式的规则程度。在沉淀完全分层前，能量都较小，分层后，能量上升。药液中无沉淀或只有零星沉淀时，能量又会回落。对比度、能量和相关性都受到药液中沉淀量的影响，而由于取样量仅有1mL，醇沉后期沉淀量波动较大，三种图像过程轨迹的波动都较大。
4.多批次PCA分析
为了从整体上比较17批醇沉之间的差别，将光谱的过程数据S(I,J,K)降维成二维矩阵S(I,J×K)。对S(I,J×K)进行PCA分析，三个主成分能解释矩阵89.7％的变异，使用主成分作图可以得到PC1-PC2散点图如图13(a)所示和PC2-PC3散点图如图13(b)所示。测试集1中的正常批次b10，b11在两种PC图中都与训练集中的正常批次有着相同的分布。训练集2中的浸膏浓度异常批次b14和搅拌速度异常批次b15则需要综合分析两种PC图才能与训练集区别开来。其中，浸膏浓度异常批次b14在PC2-PC3图中落在训练集分布范围内，在PC1-PC2图中与训练集有着明显的差别；搅拌速度异常批次b15则正好相反。从纹理特征角度出发，也可以分析17批醇沉整体上的差别。以对比度为例，提取提取对比度过程数据Tex(I,K)进行PCA分析，三个主成分能解释矩阵76.4％的变异，使用主成分作图可以得到PC1-PC2散点图如图13(c)所示和PC2-PC3散点图如图13(d)所示。测试集1在两种PC图中都与训练集同分布，测试集2的结果取决于PC图的类型。PC1-PC2图中，工艺异常批次b15，b16和b17明显比投料异常批次b12，b13和b14更接近训练集，说明投料异常对生产的影响更大。PC2-PC3图中，所有异常批次都与训练集有明显的差别。能量和相关性的PC图见附录S1，它们区分异常批次和正常批次的能力不如对比度。
5.建立过程控制模型并评估验证
在光谱和图像过程数据上分别建立过程控制模型。基于光谱过程数据，使用HotellingT2控制图和DModX控制图建立MSPC模型。HotellingT2控制图和DModX控制图只有控制上限。基于图像过程数据，使用X-bar控制图建立USPC控制模型。X-bar控制图存在控制上限和控制下限。只有当HotellingT2过程轨迹、DModX过程轨迹和X-bar过程轨迹都在控制限内时，醇沉批次才是正常批次，反之判定为异常。
测试集1正常批次：
计算测试集1中正常批次b10和b11的HotellingT2过程轨迹和DModX过程轨迹，如图14所示，发现两种过程轨迹都在控制上限以下。b10和b11的对比度、能量和相关性的X-bar过程轨迹也在控制范围之内，如图17所示。这个结果表明，使用建立的过程控制模型进行故障诊断时，不会出现第一类错误(TypeIError)。同时，可以观察到b10和b11轨迹存在一定差别。这种差别可能是环境温度的改变或者浸膏性质的微小变化引起的，在实际生产中是可以接受且无法避免的。
测试集2投料异常批次：
批次b12将95醇替换成了80醇，HotellingT2过程轨迹和DModX过程轨迹如图15所示。批次b12的两条光谱过程轨迹在醇沉前期与训练集轨迹差异较小，随着醇沉时间的增加，与训练集轨迹的差异越来越大。批次b12的X-bar过程轨迹如图18所示，无论是对比度、能量还是相关性轨迹都是一条相对平滑的曲线。对比度轨迹在124-172min内与训练集轨迹有着明显的差距。当醇中含水量较高时，浸膏中的水溶性杂质会溶解在醇-水体系中，药液中不会析出沉淀。这种情况下，光谱只会线性地发生变化，而图像纹理特征几乎不发生变化。
批次b13使用的浸膏密度比原浸膏降低了10％，浸膏中水分含量更高，溶质质量占比更低，因此药液变浑浊需要花费更长的时间。HotellingT2过程轨迹和DModX过程轨迹都显示在84-96min之间存在一个异常峰，这是因为这段时间内训练集批次中的药液已经浑浊，而批次b13的药液还没有浑浊。由于溶质较少，沉淀完全后，光谱特征也与训练集批次有所不同，这种差异在DModX轨迹上表现得更加明显。图像的X-bar控制图也能说明这一现象，醇沉后期，与训练集相比，批次b13有着更高的对比度和更低的相关性，似乎说明完全沉淀后的药液更接近澄清，药液中残留的小颗粒量更少。
批次b14使用的浸膏密度比原浸膏增加了10％，浸膏中只含有少量的水，溶质质量占比更高。醇沉开始时，药液的颜色就更深，与训练集相比光谱透射率更低。28min时，药液出现明显浑浊，但浑浊只持续了很短时间。32min时，大量沉淀就开始出现。随后的时间里，从药液中抽取的样品基本为沉淀物，直到76min时，上层液体-沉淀分界面降低至取样点以下，抽取的样品中才开始出现一定量的液体。上层液体和沉淀分离后，上层液体的颜色也要比正常药液更深。反映在HotellingT2过程轨迹和DModX过程轨迹上，几乎整个醇沉过程中光谱都表现出异常，其中20-76min异常程度最高。对比度、能量和相关性轨迹都能说明批次b14和训练集的差异。对比度轨迹在36-72min期间表现出异常，因为沉淀的图像纹理清晰，对比度大；能量轨迹在76-104min期间表现出异常，因为此时正常批次的药液还存在浑浊阶段，而批次b14的药液已经出现了固液分层现象，分层时，纹理模式更加规则，图像的能量更大；相关性轨迹在32-72min和124-148min期间都表现出异常，前一段时间异常是因为沉淀图像均一不分层，相关性偏小，后一段时间异常是因为药液基本无沉淀，相关性偏小。
测试集2工艺异常批次：
批次b15前两小时搅拌机转速低，浸膏与乙醇没有充分混合，烧杯中上层为乙醇，下层为浸膏与一定量乙醇的混合物。醇沉开始时，浸膏粘度高，和乙醇混合程度差，只有少量乙醇和浸膏完全混合，光谱表现出轻度异常。随着搅拌时间增加，浸膏中混合越来越多的乙醇，光谱异常程度下降，但仍有一部分乙醇浮在浸膏上。72min时，药液出现明显浑浊。84-100min期间，下层的浸膏与乙醇混合物中产生大量沉淀，从药液中抽取的样品基本为沉淀物。直到104min，抽取的样品中才开始出现一定量的液体。HotellingT2轨迹在84-120min期间出现一个大异常峰，DModX轨迹在80-132min期间出现一个大异常峰，如图16所示，说明光谱异常的持续时间要比样品异常的持续时间长，即样品中重现清液光谱信号后，光谱的异常仍将持续一段时间。能量轨迹在92-124min期间表现出异常，如图19所示，这期间，批次b15的固液分层现象比训练集更为明显，图像能量更大；对比度轨迹在40-64min期间表现出异常，均一沉淀图像相关性更小。批次b15醇沉后期的过程轨迹与训练集相差不大，说明醇沉过程本身有一定的自调节功能。
批次b16的泵速比正常速度慢1/3。在HotellingT2图和DModX图中，批次b16都有一个异常峰。其中，DModX异常峰在80-112min之间，时间跨度比批次b13的异常峰更长。这是因为批次b13药液浑浊的时间区间与正常批次存在很大程度上的重合，而批次b16则是基本错开的。更具体地说，80-112min时间区间的前半段，正常批次的药液已经浑浊，而批次b16的药液还没有出现浑浊；80-112min时间区间的后半段，正常批次的药液已经固液分层，批次b16的药液出现浑浊。对比度轨迹在84-100min期间能与训练集区分开来，而能量和相关性轨迹无法区分泵速偏慢异常。
批次b17的泵速比正常速度快1/3。在HotellingT2图和DModX图中，批次b17有两个标志性的异常峰，产生的原因也跟药液浑浊有关。36-68min的DModX异常峰说明批次b17出现浑浊，与透明的正常批次药液产生明显差别；88-132min的DModX异常峰说明批次b17上层液体已经与沉淀发生分离，正常批次的药液出现浑浊。在能量轨迹中，也可以观察到52-64min和92-116min区间内有两个不明显的异常峰。
实施例3基于高光谱成像技术的冠心宁流化床制粒过程检测
1.冠心宁颗粒收集
先用软件给模型做支撑，切片，然后把数据给到春蕾光固化激光打印机，执行打印命令，打印机开始一层一层打印，最后将打印出来的物品用酒精擦洗干净，放在固化箱进行固化，然后拿出来进行打磨后处理，打印室的温度为26度。
使用Solidworks软件绘制.stl格式的装置3D模型，并使用Cura软件对模型进行切片，导出为.gcode格式的打印方案并输入3D打印设备，然后以原位浸渍3D打印工艺制备装置光敏树脂白料和绿料复合材料。结合热塑性树脂的打印成型规律，3D打印条件为：底板温度：120℃，打印头移动速度：120mm/min，喷嘴直径：0.8mm，填充率：100％，填充角度：0°，依次打印装置下部分和上部分。
在冠心宁制粒过程中，将已过40目筛的硫酸钙和交聚维酮吸入一步制粒机内，预热，物料温度达到50℃，开始喷液，调节喷雾速度、进风温度和风量，制成颗粒。采用图20所示3D打印的装置在4台同型号流化床开始进液后每隔15min收集约10g冠心宁流化床颗粒，收集8批冠心宁流化床颗粒，共200个样品。
2.冠心宁颗粒样品的高光谱采集
去掉装置的上层部分，将下层载有冠心宁颗粒的部分送入高光谱暗室，对200个冠心宁颗粒样品依次进行高光谱成像分析。为保证高光谱成像系统产生的图像不变形、不失真且数据大小一致，确定近红外光谱范围长度为800像素。近红外成像镜头与样品之间距离为40cm，曝光时间为1.7ms。获得128个波长的光谱数据立方体，光谱范围389.58-1020.11，间隔为4.88nm。高光谱图像宽为800，高为703，波段数目为128。
为了消除光的不均匀分布和长时间仪器使用发热而产生的暗电流以及不稳定的照明源对图像产生的影响，在相同的系统条件下样品采集标准的白色校准版以获得白板校准图像，同时将相机镜头盖盖上后采集得到的图像存为黑板校准图像。将获取的高光谱图像在图像采集软件上用采集到的黑白板数据进行反射率校准。
3.冠心宁颗粒粒径分布的表征
在进行粒径测定之前，需对样品颗粒进行前处理：取适量冠心宁颗粒平铺于培养皿中，将其置于真空干燥箱中，温度为35℃，时间为30min。干燥后，将其取出。使用BeckmanLS13320激光粒度仪对样品颗粒粒径分布进行表征，具体测试方法如下：取适量样品，加入到干法测试样品池中，BeckmanLS13320激光粒度仪选择干法测试模式，折射率设为1.59，进行测试。根据以上操作步骤，进行200个样品颗粒的粒径测定，并记录其体积占比的数值。
4.冠心宁颗粒含水量的测定
为了测定冠心宁颗粒的含水量，建立了快速水分测定法。取一批冠心宁颗粒按照《中国药典》0832水分测定法第二法(烘干法)的要求测定这一批颗粒的水分参考值。取适量样品用FBS-730A快速水分测定仪测定同批次冠心宁颗粒的含水量，进行多因素多水平试验，确定快速水分测定仪的测定条件为：加热温度105℃，取样量1.5g，判别时间70s。以此测定条件测量200个样品，每个样品平行测定两次，取平均值为其含水量。
5.冠心宁颗粒药效物质含量的测定
冠心宁颗粒溶于纯水制成50mg/mL溶液，于13000rpm离心10min后，取上清液按下列色谱条件进行药效物质含量分析。
采用Agilent1260型高效液相色谱仪分析冠心宁颗粒中丹参素、阿魏酸、迷迭香酸和丹酚酸B四种药效物质含量。色谱条件：色谱柱：HanbonSci&TechHederaODS-2(4.6×250mm，5μm)；流动相：0.1％甲酸水-乙腈；梯度洗脱：0-10min，88％-80％甲酸水；10-15min，80％-76％甲酸水；15-18min，76％-67％甲酸水；18-25min，67％-66.5％甲酸水；25-28min，66.5％-66％甲酸水；28-30min，66％-35％甲酸水；流速：0.8mL/min；柱温：36℃；检测波长：288nm。
在进行实际样品实验前对液相方法进行的考察结果显示该方法可行。
具体液相方法学考察结果见表5-表7。
表5四个药效成分的线性方程与线性范围
表6液相色谱法的精密度、重复性和稳定性(％)
表7液相色谱法的加样回收率
6.建立定量校正模型：
将得到的200个颗粒样品的高光谱数据，采用Kennard-Stone算法按照4：1随机分为训练集(160个样本数据)和测试集(40个样本数据)。
在训练集中，利用随机的160个样本数据，构建冠心宁颗粒高光谱与颗粒粒径分布、含水量和药效物质含量(即丹参素、阿魏酸、迷迭香酸和丹酚酸B)的ResNet定量校正模型，检测方法流程图如图21所示。ResNet算法所建立的高光谱与冠心宁颗粒样品的模型结构图如图22所示。
所建立的高光谱与冠心宁颗粒粒径分布的ResNet定量校正模型参数如下：高光谱数据输入后进入卷积层，滤波器窗口大小为7×7，扫描窗口每次移动步长为2，填充为3；接着进入最大池化层，滤波器窗口大小为3×3，扫描窗口每次移动步长为2，填充为3；继续堆栈3个Conv1Block、4个Conv2Block、6个Conv3Block和3个Conv4Block；接着进入全连接层1，神经元数目由2048减少到256；再进入全连接层2，输出神经元数目1；最后输出结果。
所建立的高光谱与冠心宁颗粒含水量的ResNet定量校正模型参数如下：高光谱数据输入后进入卷积层，滤波器窗口大小为7×7，扫描窗口每次移动步长为2，填充为3；接着进入最大池化层，滤波器窗口大小为3×3，扫描窗口每次移动步长为2，填充为3；继续堆栈3个Conv1Block、4个Conv2Block、23个Conv3Block和3个Conv4Block；接着进入全连接层1，神经元数目由2048减少到256；再进入全连接层2，输出神经元数目1；最后输出结果。
所建立的高光谱与冠心宁颗粒药效物质含量(丹参素、阿魏酸、迷迭香酸和丹酚酸B)的ResNet定量校正模型参数如下：高光谱数据输入后进入卷积层，滤波器窗口大小为7×7，扫描窗口每次移动步长为2，填充为3；接着进入最大池化层，滤波器窗口大小为3×3，扫描窗口每次移动步长为2，填充为3；继续堆栈3个Conv1Block、4个Conv2Block、23个Conv3Block和3个Conv4Block；接着进入全连接层1，神经元数目由2048减少到256；再进入全连接层2，输出神经元数目1；最后输出结果。
PLSR模型的构建：将200个颗粒样品的可见高光谱数据进行分析，通过阈值分割、去除干扰背景后，提取出颗粒样品的平均光谱曲线。运用CARS对预处理后的高光谱数据进行特征波长筛选，选出PLS模型中回归系数绝对值大的波长点，去掉权重小的波长点。采用CARS提取得到可见光特征波段进行PLSR建模。
首先将应变量矩阵Y＝(yij)nⅹm和自变量X＝(xij)nⅹp分解成特征向量形式：Y＝UQ+F和X＝TP+E。其中U和T分别为Y和X的特征因子矩阵(n×d阶，d为抽象组分数)，Q(d×m阶)和P(d×p阶)分别为Y和X的载荷矩阵，F(n×m阶)和E(n×p阶)为Y和X的残差矩阵。
PLS回归方法根据特征向量的相关性分解Y和X，建立回归模型U＝TB+Ed。
其中Ed为随机误差矩阵，B为d维对角回归系数矩阵。
ResNet模型和PLSR模型建立后，以测试集40个样本数据验证模型的性能。同时，为进一步验证该模型的性能，又增加了留一验证法对该模型的性能检测。模型评价指标包括训练集相关系数Rc 2、测试集相关系数Rp 2、验证集相关系数Rcv 2，训练集均方根误差RMSEC、测试集均方根误差RMSEP和验证集均方根误差RMSECV。Rp 2的值越接近于1，表示模型的预测效果越强，RMSEC和RMSEP越小且值越接近，表明模型预测性且稳健性越好。
上述ResNet模型的预测值和真实值的比较，如图23和图24所示，两图都显示模型的预测值和实际测量值基本都在斜线上，即预测值与实际测量值结果十分接近。表8为ResNet模型和PLSR模型的性能评价结果。从表8也可以明显地看到模型结果优秀，PLSR模型中粒径分布、含水量和成分含量的Rp 2值为0.659，0.767，0.837，0.391，0.549，0.695，0.861，0.858，0.889，0.903，而ResNet模型中粒径分布、含水量和成分含量的Rp 2值为0.940，0.969，0.904，0.930，0.925，0.928，0.896，0.849，0.844，0.905，准确度明显优于PLSR模型，能够满足流化床生产快速检测的需求。冠心宁流化床颗粒的粒径分布和含水量时序变化图如图25所示，药效物质含量时序变化图如图26所示。
表8ResNet模型和PLSR模型结果汇总
上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。

Claims (21)

1.基于高光谱成像技术的冠心宁质量检测方法，其特征在于，所述检测方法包括流化床制粒过程检测，所述制粒过程检测是通过建立高光谱与冠心宁颗粒粒径分布、含水量和药效物质含量的ResNet定量校正模型，检测冠心宁颗粒的粒径分布、含水量和药效物质含量中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的质量检测方法，其特征在于，所述药效物质选自丹参素、阿魏酸、迷迭香酸和丹酚酸B中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的质量检测方法，其特征在于，所述ResNet定量校正模型的建立方法，包括以下步骤：
(1)收集冠心宁流化床颗粒；
(2)采集冠心宁颗粒的可见高光谱图像，并对图像进行校正；
(3)检测冠心宁颗粒的粒径分布、颗粒含水量和药效物质含量；
(4)采用ResNet算法，建立冠心宁流化床颗粒的可见高光谱图像与粒径分布、含水量和药效物质含量的定量校正模型。
4.根据权利要求3所述的质量检测方法，其特征在于，步骤(1)中所述收集的装置为3D打印装置，包括两个部分，上部分是一个和流化床出口大小匹配的圆锥形接口，下部分是一个圆柱体底盘，两者嵌套成一体。
5.根据权利要求3所述的质量检测方法，其特征在于，步骤(1)中所述颗粒的制备过程包括：将硫酸钙和交聚维酮通入流化床制粒机中，30-70℃预热，加入冠心宁醇沉液进行制粒。
6.根据权利要求3所述的质量检测方法，其特征在于，步骤(2)中所述采集的参数为：光谱范围长度为800-1000像素，成像镜头与样品承载装置之间距离为30-50cm，曝光时间为1.7-2.8ms。
7.根据权利要求3所述的质量检测方法，其特征在于，步骤(3)中所述粒径分布通过激光粒度仪进行检测；所述含水量通过快速水分测定法进行检测；所述药效物质含量通过高效液相色谱法进行检测。
8.根据权利要求1所述的质量检测方法，其特征在于，所述检测方法还包括冠心宁浸膏多指标同时检测，所述同时检测是通过建立高光谱与冠心宁浸膏密度及阿魏酸含量、丹酚酸B含量的定量预测模型，检测冠心宁浸膏密度、阿魏酸含量和丹酚酸B含量中的一种或多种。
9.根据权利要求8所述的质量检测方法，其特征在于，所述定量预测模型的建立方法，包括以下步骤：
(1)采集冠心宁浸膏近红外光谱和高光谱，进行校正；
(2)识别采集到的异常光谱，并去除，得浸膏ROI区域；
(3)从ROI中提取平均光谱，然后从平均光谱中提取特征波段；
(4)利用特征波段，采用PLSR算法、TPE-LS-SVM算法和CNN算法，均建立高光谱与冠心宁浸膏密度、阿魏酸含量和丹酚酸B含量的定量预测模型。
10.根据权利要求9所述的质量检测方法，其特征在于，步骤(3)中所述特征波段的提取方法选自CARS法、MC-UVE法和RF法中的一种或多种。
11.根据权利要求9所述的质量检测方法，其特征在于，步骤(4)中所述的TPE-LS-SVM算法基于CARS法提取的特征波段建立的定量预测模型，预测阿魏酸含量和密度。
12.根据权利要求9所述的质量检测方法，其特征在于，步骤(4)中所述的PLSR算法基于RF法提取的特征波段建立的模型，预测丹酚酸B含量。
13.根据权利要求8所述的质量检测方法，其特征在于，所述多指标同时检测还包括结果可视化处理，所述可视化处理是通过建立的定量预测模型将光谱信息转化为阿魏酸、丹酚酸B和密度的预测值，再将预测值转化为RGB值逐像素点地叠加在原始图像中，得到代表某个指标数值大小以及空间分布的可视化的图。
14.根据权利要求1所述的质量检测方法，其特征在于，所述检测方法还包括浸膏醇沉过程检测与故障诊断，所述浸膏醇沉过程检测与故障诊断是通过建立高光谱与过程变量数据的MSPC和USPC统计控制模型，在线监控生产过程中的变动情况。
15.根据权利要求14所述的质量检测方法，其特征在于，所述过程变量数据包括光谱过程数据和图像过程数据。
16.根据权利要求14所述的质量检测方法，其特征在于，所述统计控制模型的建立方法，包括以下步骤：
(1)搭建醇沉过程高光谱检测装置，设计醇沉实验；
(2)采集醇沉过程的高光谱图像，校正；
(3)通过光谱解混得到三维矩阵S(I,J,K)；
(4)通过GLCM的纹理特征提取得到二维矩阵Tex(I,K)；
(5)基于三维矩阵S(I,J,K)，使用HotellingT2控制图和DModX控制图建立MSPC模型；
(6)基于二维矩阵Tex(I,K)，使用X-bar控制图建立USPC模型。
17.根据权利要求16所述的质量检测方法，其特征在于，步骤(1)中所述醇沉实验的设计包括正常批次、投料异常批次和工艺异常批次。
18.根据权利要求16所述的质量检测方法，其特征在于，步骤(3)中所述三维矩阵S(I,J,K)是醇沉过程有K个测量时间点，每个时间点获取J个光谱变量，I个批次的醇沉过程获取的光谱数据。
19.根据权利要求16所述的质量检测方法，其特征在于，步骤(4)中所述二维矩阵Tex(I,K)是醇沉过程有K个测量时间点，每个时间点获取1个特定的纹理特征，I个批次的醇沉过程获取的纹理特征。
20.根据权利要求1-19任一项所述的检测方法，其特征在于，所述检测的评价指标选自训练集相关系数Rc2、测试集相关系数Rp2、验证集相关系数Rcv2，训练集均方根误差RMSEC、测试集均方根误差RMSEP和验证集均方根误差RMSECV中的一种或多种。
21.一种权利要求1-20任一项所述的检测方法在冠心宁颗粒制备过程中质量水平检测方面的应用。
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