KR20020074476A - 의약품의 제조 중에 입자 상의 코팅을 모니터하는 방법 및장치 - Google Patents
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Abstract
단일 입자(P) 상의 코팅 형성을 모니터하는 방법에서, 소정 공간 위치에 입자(P)를 배열하는 수단(2, 5, 6, 9)과, 이 코팅이 형성되도록 입자(P)에 코팅 유체를 가하도록 설계된 유체 공급 유닛(3)을 포함하는 장치가 사용된다. 또한, 이 장치는 코팅의 형성 중에 코팅 상에 분광 측정을 수행하여 코팅과 관련된 적어도 하나의 주요 매개 변수의 측정값을 도출하도록 설계된 측정 유닛(4)을 갖는다. 따라서, 이러한 주요 매개 변수, 예컨대 열, 물질 및 운동량 전달 뿐만 아니라 두께, 두께 성장 속도 및 코팅의 속성과 관련된 물리적 및/또는 화학적 특성은 단일 입자(P) 상의 코팅 공정 중에 연속적으로 그리고 비침투적으로 모니터될 수 있다. 이러한 측정의 결과는 단일 입자(P) 상의 코팅 공정을 이해하여 궁극적으로 산업적 대규모 코팅 공장을 제어, 규모 확대 및 발전시키는 데에 사용될 수 있다.
Description
일반적으로, 의약품의 코팅은 하나 이상의 필름으로 구성되고, 각각의 필름은 하나 이상의 층으로 구성된다. 이하, “코팅”은 개별 층으로부터 여러 개의 상이한 필름의 조합에 이르기까지의 모든 것을 포함하는 포괄적 표현으로서 사용된다. 각각의 필름은 일반적으로 예컨대 필름의 층들이 형성되는 코팅 용기에서 수행되는 단일 코팅 단계의 결과물이다. 이러한 코팅 공정은 입자들, 소위 핵들이 특정 코팅 액체로 분무되는 유동층(fluidized bed) 내에서 또는 입자들이 액체의 스프레이 더스트(spray dust)를 통과하게 함으로써 발생된다. 용해(melting), 응집(aggregation) 등과 같은 여러 개의 다른 일반적인 코팅 기술이 당업계에 공지되어 있다. 완전한 코팅을 제조하는 전체 공정은 복수개의 이러한 코팅 단계를 포함할 수도 있다. 그러나, 이러한 공정은 순차적인 것이 바람직하여, 전체 공정은 연속적인 흐름으로 표현된다.
의약품은 여러 가지 이유로 코팅된다. 보호 코팅은 보통 예컨대 빛 및 습기뿐만 아니라 온도 및 진동과 같은 환경으로부터의 잠재적인 악영향으로부터 활성 성분을 보호한다. 이러한 코팅을 이용함으로써, 활성 물질은 보관 및 운반 중에 보호된다. 또한, 코팅은 의약품을 삼키기 용이하게 하고 의약품에 좋은 맛을 제공하며 제품의 확인을 하는 데 적용될 수 있다. 또한, 장배출 기능 및/또는 조절 배출 기능 부여(conferring enteric and/or controlled release)와 같은 의학적 기능을 수행하는 코팅이 적용된다. 기능성 코팅의 목적은 활성화된 약학 물질이 배출 및/또는 흡수될 영역으로 소화 기관을 통해 약학 물질의 이송을 가능하게 하는 소정의 특성을 갖는 약학적 제조 또는 배합을 제공하는 것이다. 신체 내의 활성 물질의 시간에 따른 소정의 농도 프로파일(profile)이 이러한 제어된 배출 과정에 의해 얻어질 수도 있다. 장 코팅(enteric coating)은 의약품이 위장의 산 환경에서 분해되는 것을 방지하기 위해 사용된다. 더욱이, 소정의 기능이 시간 경과에 따라, 즉 보관 중에 일정하여야 한다는 점은 중요하다. 이 코팅의 속성을 제어함으로써, 최종 제품의 소정의 기능이 또한 제어될 수도 있다.
의약품에 대한 다양한 등록 기관으로부터의 엄격한 요구 조건이 존재한다. 이들 요구 조건은 코팅의 속성에 대해 높은 수준의 요구를 필요로 하고, 코팅의 복잡한 특성이 좁은 한계치 내에서 유지될 것을 요구한다. 이러한 요구를 만족시키기 위해, 코팅 공정의 정확한 제어에 대한 필요성이 있게 된다.
코팅의 속성은 화학적 조성, 국소 불균일성, 물리적 및 화학적 균일성, 밀도, 기계적 특성, 정적 매개 변수(static parameter), 모듈러스(modulus), 인장 강도, 신율(elongation at break), 압축력(compression), 연성(ductility), 점탄성 매개 변수, 형태학적 특성(morphology), 거시 및 미시 특성, 비결정성 및/또는 결정성, 투과성, 공극률, 응집성(aggregation), 습윤성, 합체도/성숙도(degree of coalescence/maturity), 안정성, 및 화학적 및/또는 물리적 열화에 대한 저항 성능과 같은 코팅의 물리적 및/또는 화학적 특성에 의존한다. 전술되지 않은 다른 특성들도 또한 존재한다. 코팅의 속성은 배출 특성에 아주 큰 정도로 영향을 미치고, 보관 안정성에 중요한 영향을 준다. 코팅의 속성을 소정의 좁은 한계치 이내로 유지시키기 위해, 코팅의 제조 공정을 정밀하게 제어하는 것이 필요하다.
의약품을 코팅하기 위한 산업체 공장에 있어서, 선택된 공정 매개 변수는 최종 제품의 소정의 속성을 달성하기 위해 모니터되고 제어된다. 이러한 공정 매개 변수들은 일반적으로 포괄적인 것이고, 이 매개 변수들에 예컨대 코팅 용기 내의 압력과, 가스의 유속 및 온도와, 이 코팅 용기에 공급되는 코팅 액체 등이 포함된다. 그러나, 이러한 포괄적인 공정 매개 변수들의 코팅 공정에 대한, 궁긍적으로 최종 제품의 코팅 특성에 대한 영향은 특정 공장에서의 경험에 의해서만 알려져 있다. 따라서, 광범위한 실험에 의해서 각각의 특정 공장에서의 공정 기법이 개발된다. 예컨대 코팅 용기의 크기 또는 형태가 공정의 규모 확대(scaling up) 중에 변경될 때, 입자들의 국소 환경이 변화될 수도 있다. 이럼으로써, 최종 제품의 동일한 코팅 특성을 다시 얻기 위해 시간이 많이 걸리는 측정 및 조절이 필요하게 된다.
기존의 공장 뿐만 아니라 기존의 제조 공정을 개선하여야 할 필요성이 또한 존재한다. 현재, 최종 제품에 대한 공정 기법 또는 공장 설계에서의 임의의 변경의 영향이 광범위한 시험에 의해, 종종 대규모로 조사되어야 하므로, 이는 힘든 작업이다. 예컨대 새로운 형태의 입자 또는 코팅 액체가 사용되어야 할 때, 신규 제품에도 마찬가지로 적용된다.
전술한 필요성을 충족시키기 위한 시도는 “화학 공업 및 공정”(Chemical Engineering and Processing)의 1997년판 제36호에 출판된 케이. 씨. 링크 및 이. 유. 쉬륀더의 논문 “단일 구(sphere)에 대한 유동층 분무 입자화 및 코팅 공정 조사”에 개시되어 있다. 층상화(layering)에 의한 입자 성장을 초래하는 기초적인 물리적 메카니즘을 조사하기 위해 단일 입자의 분석을 위한 실험실 규모의 장치가 설계되었다. 이 장치에 있어서, 모세관에 의해 공급되는 유동화 공기 유동을 조사하기 위해 단일 알루미늄 구(sphere)가 제조된다. 이에 의해, 이 구는 코팅 용기 내의 안정된 위치에서 자유로이 회전가능하게 부유된다. 이러한 안정된 위치 위에 배치된 초음파 노즐은 상기 구 위로 떨어져서 그 상에 코팅을 형성하는 코팅 액체의 스프레이 더스트를 형성하기 위해 간헐적으로 작동된다. 이러한 형태의 노즐은 그 속도가 노즐을 통과하는 개별 공기 유동에 의해 조절되는 액적 스프레이를 발생시킨다. 이 장치는 최종 코팅의 두께 및 형태에 대한 액적 속도, 유동화된 공기의 온도, 건조 시간, 및 코팅 액체의 종류와 같은 다양한 매개 변수의 영향을 조사하기 위해 사용된다. 이 코팅의 전체 두께의 개략적인 측정값은 실제 코팅 공정 전후에 구의 무게를 측정하여 그 무게 차이를 판단함으로써 얻어진다. 코팅의 형태는 일회 코팅된 구를 주사 전자 현미경(SEM) 내에 배치함으로써 정성적으로 검사된다. 이들 측정의 경우, 구는 분석을 위해 상기 장치로부터 제거되어야 한다. 이 장치는 구를 비추기 위한 램프와, 코팅 공정 중에 이 구의 외관을 연속적이고 정성적으로 관측하기 위한 비디오카메라를 또한 구비한다.
이러한 종래 기술에 의한 장치의 한 단점은 코팅 특성을 정량적인 시간 분해측정(time-resolved measurement)을 수행하기 어렵다는 것이다. 특정 시간 후에, 코팅 공정은 구 상의 코팅의 분석을 위한 일시 정지되어야 하고, 그 결과 신규의 코팅되지 않은 구가 보다 긴 시간 동안 새로운 코팅 공정을 겪어야 한다는 등의 문제가 있다. 이러한 접근 방법에 있어서, 측정 데이터의 코히어런트 시계열(coherent time series)의 형성은 동일한 조건이 각 구의 환경에서 유지될 것을 요구한다. 따라서, 코팅 공정은 각 구에 대해 완전히 동일한 방법으로 반복되어야 한다. 이는 어렵다. 예컨대, 알루미늄 구의 질량의 임의의 작은 변동에도 용기 내의 동일한 위치에 각 구를 위치시키려면 유동화 공기의 유속을 조절할 필요가 있게 된다. 유속의 이러한 변동은 코팅 공정 중에 구의 환경을 또한 변화시키고, 이럼으로써 몇몇 연속 측정으로부터의 측정 데이터를 코히어런트 시계열로 편집하는 것을 어렵게 한다.
이러한 공지된 장치의 다른 단점은 이 코팅의 단지 몇 개의 특성만이, 즉 평균 두께 및 표면 형태만이 측정될 수 있다는 것이다.
또 다른 단점은 코팅 공정이 각 구에 대해 완전히 동일한 방법으로 반복될 수 있도록 코팅 공정 과정이 표준화된 구에 대해서만 연구될 수 있다는 것이다.그러나, 이 코팅 공정은 입자의 크기, 밀도, 공극률 및 형태와 같은 입자 자체의 특성에 아주 의존하는 것으로 믿어진다. 따라서, 공지된 장치에서 수행된 실험으로부터 실제 입자에 대한 임의의 결론을 도출하는 것이 어렵거나 심지어 불가능할 수도 있다는 것이다.
본 발명은 입자 상의 코팅 형성을 모니터하는 방법 및 장치에 관한 것이다. 궁극적으로, 본 발명은 펠릿(pellet), 태블릿(tablet) 또는 캡슐(capsule)과 같은 의약품의 코팅을 제조하는 공정을 제어하는 데 초점이 맞춰져 있다.
본원에 첨부된 도면은 모니터링 장치의 배치를 개략적으로 도시한 것으로, 이를 참조하여 이하에서 본 발명의 양호한 실시예를 상세히 설명한다.
본 발명의 목적은 전술한 문제점들의 일부 또는 전부를 해결하거나 완화시키는 것이다. 특히, 본 발명에 의한 방법 및 장치는 임의 형태의 입자에 대한 코팅 특성의 시간 분해 측정을 가능하게 하여야 한다.
이러한 목적은 첨부된 청구의 범위에 기재된 방법 및 장치에 의해 달성된다.
본 발명에 의한 방법 및 장치는 단일 입자에 대한 코팅 공정 중에 열, 물질 및 운동량 전달 뿐만 아니라 코팅의 속성에 관계된 두께, 두께의 성장 및 물리적 및/또는 화학적 특성과 같은 코팅에 관한 하나 이상의 주요 매개 변수의 연속적이고 비침투성의 모니터링(monitoring)을 가능하게 한다. 본 발명에 의한 장치 및 방법에 의해 가능하게 수행된 측정 결과는 입자 환경의 특성 및 입자 자체의 특성에 관계될 수 있는 하나 이상의 제어 매개 변수의 함수로서 단일 입자에 대한 코팅 공정의 기본 모델을 개발하는 데에 사용될 수 있다. 궁극적으로, 이러한 기본 모델은 모니터된 주요 매개 변수에 대한 포괄적인 공정 매개 변수들의 영향 또는 예컨대 산업체 공장에서의 대규모 코팅 공정에서 대량의 입자에 대한 매개 변수들의 영향을 예측하기 위해 집합 모델(aggregate model)로 변경될 수 있다. 이러한 집합 모델은 공정과 공장의 규모를 확대하고 기존의 제조 공정 및 공장을 개선하고신규 제품을 개발하는 데에 사용될 수 있는 유용한 수단이다.
본 발명은 임의 형태의 단일 고체 샘플에 대한 코팅 공정의 모니터링을 가능하게 한다는 것을 또한 알 수 있다. 따라서, 종래 기술에 의한 기법과 달리 펠릿, 태블릿 또는 캡슐과 같은 실제 핵을 사용하는 것을 가능하게 한다.
본 발명에 의한 방법 및 장치는 대규모 공정의 제어에 직접 이용될 수 있는 정보를 제공하는 추가 장점을 갖는다. 특히, 잘 제어된 조건에서 단일 입자에 대해 코팅 공정을 수행함으로써 단일 입자에 대한 코팅의 소정의 특성이 얻어지고, 분광학적 측정을 연속적으로 수행함으로써 측정값의 소정의 시퀀스가 얻어질 수 있다. 대규모 공정에서 동일한 분광학적 측정을 수행함으로써 이 공정의 포괄적인 공정 매개 변수는 측정값의 소정의 시퀀스를 발생시키도록 제어될 수 있다. 이럼으로써, 대규모 공정은 입자에 대한 코팅의 소정 특성을 발생시키도록 제어될 것이다. 사실상, 측정값의 시퀀스는 하나 이상의 주요 요소에 의해 정의되는 공간 내에서 소정의 궤적을 형성할 수 있었다. 이러한 하나 이상의 주요 요소는 분석화학적 측정치의 시계열로부터 얻어진 측정 데이터에 분석화학적 방법을 적용함으로써 유도될 수 있다. 명백하게는, 측정값의 소정의 시퀀스는 대규모 공정 자체에서 일단의 입자들에 대한 분광학적 측정을 수행함으로써 확립될 수 있다. 그러나, 단일 입자의 코팅 공정이 대규모 공정에서의 일단의 입자의 코팅 공정보다 시간이 현저히 짧기 때문에, 본 발명에 의해 측정값의 소정의 시퀀스가 보다 빨리 확립될 수 있다.
대규모 공정의 직접 제어를 위한 대체 대책에 있어서, 본 발명에 의한 방법및 장치는 종래의 센서에 의해 주어지는 제어 매개 변수와 분광법에 의해 주어지는 주요 매개 변수 사이의 상호 관계를 식별하는 데에 사용된다. 이는 잘 제어된 조건에서 단일 입자에 대한 코팅 공정을 수행함으로써 그리고 분광학적 측정을 연속적으로 수행하고 이와 동시에 유동화 가스의 유속 또는 온도와 같은 하나 이상의 제어 매개 변수의 측정을 수행함으로써 통상 행해진다. 이러한 방법으로 관련 제어 매개 변수를 확인함으로써, 본 발명에 의한 방법 및 장치는 제어 매개 변수 값의 소정의 시퀀스를 확립하는 데에 사용될 수 있었다. 이러한 시퀀스는 대규모 공정에 직접 전달될 수 있고, 이 경우 포괄적인 공정 매개 변수 값의 대응되는 소정의 시퀀스를 형성하기 위해 상기 공정의 포괄적인 공정 매개 변수들이 제어된다. 이럼으로써, 대규모 공정은 입자에 대한 코팅의 소정의 특성을 발생시키기 위해 제어될 것이다.
양호하게는, 입자 상에 코팅을 형성하는 단계는 코팅 유체의 단일 액적을 생성하는 단계와, 이 액적을 입자에 충돌시키는 단계를 포함한다. 스프레이 더스트 대신에 단일 액적 또는 이러한 단일 액적들의 시퀀스를 이용하는 것은 입자 표면 상에 코팅 유체의 제어된 적층을 가능하게 한다. 따라서, 액적 크기 또는 액적 생성 속도는 습윤 기간 중에 제어될 수 있고 잘 조절된 제어 매개 변수로서 사용될 수 있다. “코팅 유체”라는 용어는 순수 코팅 액체로부터 코팅 액체 또는 코팅 고체의 슬러리 또는 현탁액에 이르는 모든 것을 포함하는 포괄적인 표현으로 사용된다. 선택적으로, 이 코팅 유체는 코팅 고체와 캐리어 가스의 혼합물일 수 있다. 이러한 경우, “코팅 액적”이라는 용어는 코팅 고체를 지칭하는 것이다.
양호하게는, 입자는 상향 가스 유동으로 유동화되고, 그 결과 이 입자는 소정의 공간 위치에서 자유로이 회전하면서 이 위치에 유지된다. 따라서, 입자는 정밀 측정이 수행될 수 있도록 고정되고, 균일한 코팅이 형성될 수 있도록 회전할 수 있게 된다. 이 유동화 가스 유동은 입자를 건조시키는 추가 기능을 갖는다.
생성시 각 액적이 유동화 가스 유동으로 이동하여 이 가스 유동이 입자를 따르도록 허용되는 것이 바람직하다. 이럼으로써, 각 액적이 유동화된 입자와 충돌하는 것이 보장된다.
다른 양호한 실시예에서, 제어 매개 변수는 적어도 부분적으로 측정값에 기초하여 변경된다. 이러한 형태의 피드백 제어는 단일 입자 상의 코팅 공정의 온라인 조절을 가능하게 한다. 이럼으로써, 코팅 공정 중에 임의의 제어 매개 변수의 변경의 영향을 모니터하는 것이 가능하게 된다.
이 제어 매개 변수에는 유속, 온도 또는 용매, 예컨대 물의 함량과 같은 가스 유동의 특성과; 크기, 형태, 밀도 또는 공극률과 같은 입자의 특성; 액적 크기, 액적 생성 속도 또는 액적 성분의 농도와 같은 액적의 특성; 코팅 공정 중의 습윤 기간의 지속 시간; 및 코팅 공정 중의 건조 기간의 지속 시간이 포함된다. 전술한 제어 매개 변수 이외에, 본원에 도시되지 않은 다른 매개 변수들이 또한 존재한다.
양호하게는, 분광학적 측정은 근적외선 분광법 및/또는 라만 산란에 기초한 분광법 및/또는 자외선, 가시광선 또는 적외선 파장 영역 내의 흡수 또는 형광 방사와 같은 발광에 기초한 분광법 및/또는 화상 분광법에 의해 수행된다.
도면에 도시된 모니터링 장치는 코팅 챔버(1), 가스 공급 유닛(2), 코팅 액체 분배기(3), 분광학적 측정 유닛(4) 및 주 제어 유닛(5)을 포함한다. 코팅 챔버(1)에서, 단일 입자(P)의 코팅 공정은 잘 제어된 조건 하에서 연속적으로 비침투적으로 모니터될 수 있다.
수직 튜브(6)는 챔버(1)의 수직 중심선을 따라 챔버(1)의 하부(7)로부터 연장한다. 가스 공급 유닛(2)은 제어된 양의 가스를 챔버(1)로 공급하기에 적합하도록 설계되어 있다. 이 유닛(2)은 튜브(6)와 챔버(1)의 주변부(8)와 연통한다. 튜브(6)를 통과하는 가스의 유동은 챔버(1) 내의 주어진 위치에서 입자를 부유시키거나 유동화시키는 데에 사용된다. 차단 가스(shielding gas)의 주변부(8)로의 유동은 측정 유닛(4)과 입자(P) 사이의 임의의 구배(gradient)를 최소화하는 데에 사용되는데, 이러한 구배는 분광학적 측정에 오차(error)를 유발할 수도 있기 때문이다. 도면에 도시되지는 않았지만, 이러한 차단 가스는 챔버(1)의 둘레 주위의 몇몇 위치에서 주변부(8)로 공급될 수 있다는 것을 알 수 있다. 선택적으로, 차단 가스는 하부(7)를 통해 공급될 수 있다.
입자(P)를 정확히 위치시키기 위해 제어 시스템이 구비된다. 이 제어 시스템은 위치 센서(9), 예컨대 챔버(1)의 주변부에 배치되고 입자(P)의 위치를 나타내는 위치 신호를 출력하도록 설계된 어레이 검출기(array detector)를 구비한다.위치 신호는 가스 공급 유닛(2)으로 제어 신호를 공급함으로써 그에 따라 가스 유속을 조절하는 주 제어 유닛(5)으로 보내진다. 제어 시스템은 챔버(1) 내의 주어진 위치에 입자(P)를 유지할 수 있다. 이 위치는 제어된 방법으로 시간에 따라 변경될 수 있고 또는 챔버(1) 내에서 공간적으로 고정될 수도 있다.
또한, 가스 공급 유닛(2)은 예컨대 주 제어 유닛(5)으로부터 수신된 대응되는 제어 신호 에 기초하여 물과 같은 용매의 가스 함량 또는 가스 온도를 변경함으로써 가스의 상태를 조절하도록 설계된다. 이를 위해, 가스 공급 유닛(2)은 (도시되지 않은) 종래의 버블러 시스템(bubbler system)을 구비하는데, 그 내부에서 낮은 농도의 수증기를 가스에 추가하도록 상기 가스가 액체 공급원을 통과하여 기포화된다. 가스와 수증기를 혼합하기 위한 이러한 또한 다른 고정밀 시스템은 상용화되어 있다.
(본 도면에 단지 하나만 도시되어 있는) 하나 이상의 코팅 액체 분배기(3)는 튜브(6)에 연결되고 코팅 액체의 액적(D)을 순차적으로 생성시키도록 설계되어 있다. 생성된 액적(D)은 튜브(6) 내의 가스 유동으로 분사되고, 가스 유동이 입자(P)를 따르게 함으로써 입자(P)에 충돌하여 입자 상에 코팅을 형성하게 된다. 코팅 액체 분배기(3)는 예컨대 소정의 액적 생성 속도 및 액적 크기를 나타내는 제어 신호를 주 제어 유닛(5)으로부터 수신한다.
도시된 예에서, 코팅 액체 분배기(3)는 저널 “마이크로미케니컬 마이크로엔지니어링”의 1999년판 제9호 369 내지 376면에 실린 티. 로렐, 엘. 월만 및 제이. 닐슨의 논문 “온라인으로 피코리터 샘플을 취급하기 위한 실리콘 마이크로 제작된관류식 분배기의 설계 및 개발”에 개시된 형태의 관류식 마이크로 분배기이다. 도면에 상세히 도시되지 않은 이러한 마이크로 분배기는 관류 채널을 형성하는 2개의 결합된 실리콘 구조를 포함한다. 압전세라믹 요소가 실리콘 구조 중의 하나에 연결되어 있다. 이 압전세라믹 요소를 작동시킴으로써, 압력 펄스가 채널 내에 생성되고, 이럼으로써 다른 실리콘 구조 내의 오리피스로부터 액적을 배출된다. 이러한 마이크로 분배기는 잘 정의된 크기 및 횟수(frequency)로 액적을 연속적으로 생성할 수 있다.
분광학적 측정 유닛(4)은 챔버(1)의 주변부에 배치되고, 코팅 공정 중에 코팅 상에서 근적외선 분광법(NISR; Near Infrared Spectrometry)에 의해 분광학적 측정을 수행하도록 설계되어 있다. 결과적으로 얻어지는 측정 데이터는 샘플 벡터(sample vector)를 나타낸다. 또한, 분광학적 측정 유닛(4)은 샘플 벡터 내의 측정 데이터를 평가하도록 설계되고 코팅에 관계된 측정값을 도출한다. 이러한 측정값은 저장을 위해 주 제어 유닛(5)으로 보내진다.
근적외선 분광법(NISR)은 코팅의 물리적 및 화학적 특성을 제공한다. 통상적으로 사용되는 몇몇 다른 분광법과 마찬가지로 상기의 분광법은 비파괴식일 뿐만 아니라 비침투식이다. NISR 측정은 빠르기 때문에 모든 종류의 샘플들을 연속적으로 측정하기 위해 사용될 수 있다. NISR 측정에 의해 얻어지는 확률에 대해서는 이하에서 더 설명하게 될 것이다.
또한, 본 발명에 따른 분광학적 측정에 의하면, 몇몇 다양한 깊이의 코팅으로부터, 즉 상기 코팅의 보다 깊은 수준으로부터 뿐만 아니라 표면으로부터 정보를추출하는 것이 가능하게 된다. 더욱이, 코팅의 두께를 직접 측정하는 것이 가능하게 된다. 분광학적 측정은 그 코팅 두께가 측정될 입자(P)가 측정 유닛(4)에 대해 소정 수준에 위치되는 방법으로 수행될 수 있다. 따라서, 평균 코팅 두께 또는 그 변화량(variation)이 측정될 수 있다. 화상 분광법(imaging spectrometry)을 이용함으로써, 코팅 내의 국소 불균일성이 측정될 수 있다. 또한, 화상 분광법은 분광학적 측정 중에 입자(P)의 위치의 변동을 허용한다.
분광학적 측정 유닛(4)에 있어서, 코팅의 속성과 직접 관계되는 정보를 추출하기 위해 샘플 벡터가 평가된다. 일 실시예에서, 이러한 평가는 샘플 벡터에 수학적 분석을 가하고, 이전 데이터에 관련하여 이 데이터에 가중치를 부여하고, 이들을 적어도 하나의 측정값으로 압축(condensing)함으로써 수행된다. 본 실시예에서는, 분석화학적 방법이 사용된다. 특히 적어도 코팅 공정 중의 연속적 측정의 경우에는, 주성분 분석(PCA; Principal Component Analysis) 또는 부분 최소 자승 분석(PLS; Partial Least Square)과 같은 다변수 분석이 샘플 벡터에 수행된다.
이러한 방법으로, 관련되는 물리적 및/또는 화학적 특성에 관하여 코팅의 속성을 직접 측정하는 것이 가능하게 된다. 추가 예로서, 코팅의 표면 온도에 관계된 측정값을 추출함으로써 코팅으로의 열전달이 모니터될 수 있다. 또한, 코팅의 수분 함량에 관계된 측정값을 추출함으로써 코팅으로의 물질 전달이 측정될 수 있다.
주 제어 유닛(5), 예컨대 개인용 컴퓨터는 코팅 공정이 챔버(1) 내의 입자(P)에 영향을 미치게 할 수도 있는 제어 매개 변수들을 연속적으로 저장하도록설계된다. 일부 제어 매개 변수들, 예컨대 가스 온도, 가스 습도, 액적 생성 속도 및 액적 크기가 이상에서 언급되었다. 주 제어 유닛은 챔버(1)로부터 배출되는 가스의 온도 및 용매 농도를 각각 측정하기 위해 배치되는 온도 센서(13) 및 가스 분석기(14) 뿐만 아니라 튜브(6)를 통해 챔버(1)에 유입되는 가스의 온도, 유속 및 용매 농도를 각각 측정하기 위해 배치된 온도 센서(10a), 유량계(11) 및 가스 분석기(12)로부터 추가 제어 매개 변수 정보를 받는다. 또한, 온도 센서(10b)는 챔버(1)에 유입되는 차단 가스의 온도를 측정하기 위해 배치된다. 이와 같은 다른 종래의 센서들이 배치될 수 있다. 추가 제어 매개 변수들로는, 코팅 액체 분배기(3)의 듀티 사이클(duty cycle), 즉 입자(P)를 각각 습윤 및 건조시키는 데에 필요한 시간이 포함된다. 추가 제어 매개 변수는 입자(P) 자체에 또는 코팅 액체의 성분의 농도에 관계될 수 있다.
측정 유닛(4)에 의해 측정되는 바와 같이, 코팅의 특성에 미치는 영향을 모니터하기 위해 코팅 공정 중에 하나 이상의 제어 매개 변수들이 변경될 수 있다는 것을 알 수 있다.
가능한 변경예로서, 예를 들면 라만 산란(Raman scattering), 또는 자외선 및 가시광선 또는 적외선 파장 영역에서의 흡수(absorption), 또는 형광 방사(fluorescence emission)와 같은 발광(luminescence)에 기초한 방법과 같은 다른 분광법이 사용된다.
다른 변경예서는 다음과 같이 보다 간단한 분석을 위해 분석화학적 방법으로 대체된다. 일반적으로, 분광법을 이용할 때, 넓은 범위의 반응 스펙트럼이 얻어진다. 그러나, 분석화학적 방법을 적용함으로써 이러한 넓은 범위의 반응 스펙트럼에 걸쳐 얻어진 모든 측정값을 분석하는 대신에, 측정값들의 단지 하나 또는 몇 개의 값이 분석된다. 예를 들면, 몇 개의 개별 주파수에서의 측정값이 분석될 수 있다. 또한, 파장에 따라 잘 분리된 값을 대체로 얻게 하는 라만 분광법이 사용될 때, 이러한 단순화된 분석이 유용하게 된다.
Claims (41)
- 소정 공간 위치에 단일 입자(P)를 배열하는 단계와, 상기 입자(P) 상에 코팅을 형성하는 단계와, 상기 코팅과 관련된 적어도 하나의 주요 매개 변수의 측정값을 얻는 단계를 포함하는, 상기 단일 입자(P) 상의 코팅 형성을 모니터하는 방법에 있어서,상기 측정값은 상기 코팅을 형성하는 단계 중에 코팅 상에 분광학적 측정을 수행함으로써 얻어지는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 분광학적 측정은 상기 코팅을 형성하는 단계의 적어도 일부 중에 연속적으로 수행되어 상기 적어도 하나의 주요 매개 변수의 측정값의 시퀀스를 생성하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 소정의 공간 위치에 단일 입자(P)를 배치하는 단계는 상향 가스 유동으로 상기 입자(P)를 유동화시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 입자(P) 상에 상기 코팅을 형성하는 단계는 유체의 단일 액적(D)을 생성시키고 이 액적을 상기 입자(P)에 충돌시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 생성시 상기 입자(P)는 상기 상향 가스 유동으로 이동하고 이 가스 유동이 상기 입자(P)를 따르도록 허용되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 단일 액적(D)은 반복적으로 생성되어 상기 입자(P)에 순차적으로 충돌하는 이러한 입자(D)의 적어도 하나의 흐름(stream)을 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 입자(P)의 환경 또는 입자(P) 그 자체에 관련된 적어도 하나의 제어 매개 변수를 모니터 하는 단계와, 상기 적어도 하나의 제어 매개 변수와 상기 적어도 하나의 주요 매개 변수 사이의 기능적 관계를 확인하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 단일 입자(P)에 대한 상기 기능적 관계에 기초하여 다수의 이러한 입자(P)에 대한 적어도 하나의 주요 매개 변수에 대한 상기 적어도 하나의 제어 매개 변수의 영향을 예측하기 위한 집합 모델을 생성하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 적어도 부분적으로 상기 측정값에 기초하여 상기 적어도 하나의 제어 매개 변수를 변경시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제3항 또는 제5항을 인용하는 제7항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 제어 매개 변수에는 유속, 온도 또는 용매의 함량과 같은 상기 가스 유동의 특성이 포함되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제7항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 제어 매개 변수에는 크기, 형태, 밀도 또는 공극률와 같은 입자(P)의 특성이 포함되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제4항 내지 제6항 중의 어느 한 항을 인용하는 제7항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 매개 변수에는 액적 크기, 액적 생성 속도 또는 액적 성분의 농도와 같은 상기 액적(D)의 특성이 포함되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제4항 내지 제6항 중의 어느 한 항을 인용하는 제7항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 제어 매개 변수에는 상기 코팅을 형성하는 단계 중의 습윤 기간의 지속 기간이 포함되고, 상기 습윤 기간은 상기 입자 생성을 제어함으로써 초래되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제4항 내지 제6항 중의 어느 한 항을 인용하는 제7항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 제어 매개 변수에는 상기 코팅을 형성하는 단계 중의 건조 기간의 지속 시간이 포함되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 측정값을 얻는 단계는 상기 분광학적 측정으로부터 측정 데이터의 샘플 벡터를 생성시키는 단계와, 상기 측정 데이터를 상기 적어도 하나의 주요 매개 변수의 측정값으로 압축하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분광학적 측정은 근적외선 분광법에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분광학적 측정은 라만 산란에 기초한 분광법에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분광학적 측정은 자외선, 가시광선, 적외선 파장 영역에서의 흡수 또는 형광 방사와 같은 발광에 기초한 분광법에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분광학적 측정은 화상 분광법에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자(P)는 펠릿, 태블릿 또는 캡슐과 같은 의약품인 것을 특징으로 하는 방법.
- 코팅 형성 중의 입자(P)의 환경 특성 및/또는 입자(P) 자체의 특성과 적어도 하나의 주요 매개 변수 사이의 기능적 관계를 확인하기 위한 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 방법의 사용.
- 측정값의 시퀀스가 제어 중에 기준값의 시퀀스로서 사용되고 대응되는 분광학적 측정이 상기 제어를 위한 실제 값의 시퀀스를 제공하기 위해 상기 일단의 입자에 수행되는, 일단의 입자들의 코팅 공정의 제어를 위한 청구항 제2항에 기재된 방법의 사용.
- 적어도 하나의 주요 매개 변수와 단일 입자(P)의 환경과 관련된 적어도 하나의 연속 모니터된 제어 매개 변수 사이에서 기능적 관계가 확인되고, 상기 적어도 하나의 제어 매개 변수들 중 하나 이상이 상기 기능적 관계에 기초하여 상기 적어도 하나의 주요 매개 변수들 중의 하나 이상을 나타내도록 선택되고, 상기 하나 이상의 선택된 제어 매개 변수들의 값의 소정의 시퀀스가 단일 입자(P)용으로 결정되고, 일단의 입자의 코팅 공정이 선택된 제어 매개 변수 값의 상기 소정의 시퀀스에 기초하여 제어되는, 일단의 입자의 코팅 공정을 제어하기 위한 청구항 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 기재된 방법의 사용.
- 소정 공간 위치에 단일 입자(P)를 배열하는 수단(2, 5, 6, 9)과, 상기 단일 입자(P) 상에 코팅이 형성되도록 상기 입자(P)에 코팅 유체를 가하도록 설계된 유체 공급 유닛(3)을 포함하는, 단일 입자(P) 상의 코팅 형성을 모니터하는 장치에 있어서,상기 코팅의 형성 중에 코팅 상에 분광학적 측정을 수행하여 상기 코팅과 관련된 적어도 하나의 주요 매개 변수의 측정값을 도출하도록 설계된 측정 유닛(4)을 구비하는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제24항에 있어서, 상기 측정 유닛(4)은 상기 분광학적 측정을 연속적으로 수행하여 상기 적어도 하나의 주요 매개 변수의 측정값의 시퀀스를 생성하도록 설계된 것을 특징으로 하는 장치.
- 제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 입자 배열 수단(2, 5, 6, 9)은 입자(P)가 유동화되는 유동화 가스 유동을 생성하도록 설계된 유동 유닛(2)을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제26항에 있어서, 상기 입자(P) 상에 상기 코팅이 형성되는 작업이 수행되는 하우징(1)을 더 포함하고, 상기 유동 유닛(2)은 측정 유닛(4)과 상기 입자(P)의 위치 사이에서 차단 가스를 하우징(1) 내로 제공하도록 설계되고, 상기 차단 가스는 입자(P)의 유동화하는 데에 사용되는 가스와 사실상 동일한 것을 특징으로 하는 장치.
- 제24항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 유체 공급 유닛(3)은 상기 입자(P)에 충돌하게 되는 단일 액적(D)을 생성하도록 작동할 수 있는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제26항 및 제28항에 있어서, 상기 유체 공급 유닛(3)은 각 액적(D)을 상기 유동화 가스 유동으로 분사하도록 배열되는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 유체 공급 유닛(3)은 상기 단일 액적(D)을 반복적으로 생성하여 상기 입자(P)에 순차적으로 충돌하는 액적(D)의 흐름을 형성하도록 배열되는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제24항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 입자(P)의 환경 또는 입자(P) 그 자체에 관련된 적어도 하나의 제어 매개 변수를 모니터하도록 설계된 제어 유닛(5)을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제31항에 있어서, 제어 유닛(5)은 측정 유닛(4)으로부터 상기 측정값을 수신하고 적어도 부분적으로 상기 측정값에 기초하여 상기 적어도 하나의 제어 매개 변수의 변경을 수행하도록 설계된 것을 특징으로 하는 장치.
- 제26항 또는 제28항을 인용하는 제32항에 있어서, 상기 적어도 하나의 제어 매개 변수에는 유속, 수분 함량 또는 온도와 같은 상기 유동화 가스 유동의 특성을 포함하고, 상기 제어 유닛(5)은 상기 유동 유닛(2)을 제어함으로써 상기 변경을 수행하도록 작동되는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제28항 내지 제30항 중의 어느 한 항을 인용하는 제32항에 있어서, 상기 적어도 하나의 제어 매개 변수에는 액적 크기, 액적 생성 속도 또는 액적 성분의 농도와 같은 상기 액적의 특성이 포함되고, 상기 제어 유닛(5)은 상기 유체 공급 유닛(3)을 제어함으로써 상기 변경을 수행하도록 작동되는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제28항 내지 제30항 중의 어느 한 항을 인용하는 제32항에 있어서, 상기 적어도 하나의 제어 매개 변수에는 액적 생성 기간의 지속 시간이 포함되고, 상기 제어 유닛(5)은 상기 유체 공급 유닛(3)을 제어함으로써 상기 변경을 수행하도록 작동되는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제28항 내지 제30항 중의 어느 한 항을 인용하는 제32항에 있어서, 상기 적어도 하나의 제어 매개 변수에는 건조 기간의 지속 시간이 포함되고, 상기 제어 유닛은 상기 유체 공급 유닛(3)을 제어함으로써 상기 변경을 수행하도록 작동되는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제24항 내지 제36항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 측정 유닛(4)은 근적외선 분광법에 의해 상기 분광학적 측정을 수행하도록 설계된 것을 특징으로 하는 장치.
- 제24항 내지 제37항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 측정 유닛(4)은 라만 산란에 기초한 분광법에 의해 상기 분광학적 측정을 수행하도록 설계된 것을 특징으로 하는 장치.
- 제24항 내지 제38항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 측정 유닛(4)은 자외선, 가시광선 또는 적외선 파장 영역에서의 흡수 또는 형광 방사와 같은 발광에 기초한 분광법에 의해 상기 분광학적 측정을 수행하도록 설계된 것을 특징으로 하는 장치.
- 제24항 내지 제39항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 측정 유닛(4)은 화상 분광법에 의해 상기 분광학적 측정을 수행하도록 설계된 것을 특징으로 하는 장치.
- 제24항 내지 제40항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 입자(P)는 펠릿, 태블릿 또는 캡슐과 같은 의약품인 것을 특징으로 하는 장치.
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