USO DE UNA SUSTANCIA AMORTIGUADORA PARA PREVENIR INFECCIONES DE LA PIEL POR CANDIDA ALBICANS La presente invención se refiere al uso de una sustancia que puede amortiguar dentro de un rango de pH de 2.0 a 5.5, para la preparación de un artículo oclusivo para la piel o bien oclusivo para la membrana mucosa para evitar irritaciones cutáneas y lesiones provocadas por Candida albicans. Ejemplos de tales artículos son artículos absorbentes tales como pañales, forros de pantaletas y toallas sanitarias, vendajes para heridas tales como vendas, cintas quirúrgicas y yesos, y finalmente guantes, prótesis así como catéteres permanentes. Introducción Infecciones provocadas por Candida albicans pueden constituir un problema mayor con relación al uso de artículos oclusivos para la piel, oclusivos para la membrana mucosa y absorbentes tales como pañales, forros de pantaleta, toallas sanitarias y vendajes para heridas. Se ha encontrado que Candida albicans se correlaciona con la severidad de dermatitis relacionada con pañales (Benjamín L. Pediatrician 1987, suplemento 1, páginas 21-26) . Existen investigadores que consideran que C. albicans tiene una función causante primaria en ciertas expresiones de dermatitis relacionadas con pañales (Leyden J y Kligman AM, Arch. Dermatol. 1978, vol 114, p. 56-59) . El pH parece ser una fuente principal de confusión y contradicción en el contexto de la ecología de Candida . El transporte de Candida in vivo puede ocurrir fácilmente en un amplio rango de pH. El pH puede ser un factor de importancia en el estado patológico de C. albicans in vivo, pero no ejerce su influencia mediante la afectación del crecimiento del hongo, es decir, la velocidad de incremento de su biomasa (Odds FC, Candida and Candidosis. A review and bibliography, [Candida y Candidosis. Una reseña y bibliografía], 2da. edición 1988, Bailliere Tindall) . El dimorfismo, la capacidad de C. albicans de existir en forma de blastósporo y en forma filamentosa, es influenciado, según se reporta, por el pH
(Buffo et al., Mycopathology, vol. 85 (1984), p. 21-30; Odds
(1988), supra) . La forma de blastósporo es favorecida por un pH ligeramente ácido y la forma filamentosa en pH neutral o más elevado. Además, se ha mostrado que los microfilamentos desempeñan una función importante durante la transición morfológica regulada por el pH (Yokoyama et al., Microbiology, vol. 140 (1994), p. 281-287). Observaciones clínicas de pacientes diabéticos, en donde un pH más elevado de la superficie de la piel se correlaciona posiblemente con intertrigo candidal, han sido reportadas (Yosipovitch et al., Diabetes Care, vol. 16 (1993), p. 560-563). Como ya se mencionó, existe frecuentemente un riesgo de infección, irritaciones cutáneas y lesiones cuando se cubre la piel o membranas mucosas con artículos absorbentes, vendajes para heridas, yesos, guantes, prótesis y artículos de este tipo.
El documento WO 98/57677 y EP 0 202 126 divulgan, ambos que un pH neutral o ligeramente alcalino con relación al uso de artículos absorbentes puede provocar irritaciones cutáneas y problemas con sustancias que emiten olores. Según los documentos, estos problemas son provocados por lipasas y proteinasas presentes en la piel y los problemas pueden ser superados mediante la disminución del pH del artículo absorbente. Los documentos no dan información particular en cuanto a problemas provocados por Candida ni como reducir la virulencia de Candida albicans. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Ahora se ha descubierto que la capacidad de virulencia de Candida albicans puede ser sustancialmente afectada por una disminución del pH de un artículo oclusivo para la piel o bien oclusivo para la membrana mucosa a un valor dentro de un rango de 2.0 a 5.5. Así, un artículo oclusivo para la piel o bien oclusivo para la membrana mucosa como, por ejemplo, un artículo absorbente (pañal, toalla sanitaria, forro de pantaleta, o bien vendaje para herida, como por ejemplo una venda) , yeso, cinta quirúrgica, dicho artículo conteniendo una sustancia no tóxica ni irritante farmacéuticamente aceptable capaz de amortiguar dentro de un rango de pH de 2.0 a 5.5, se utiliza para prevenir irritaciones cutáneas y lesiones causadas por Candida albicans. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Por consiguiente, la presente invención se refiere al uso de un ingrediente capaz de amortiguar dentro del rango de pH de 2.0 a 5.5, para la preparación de un artículo oclusivo para la piel para prevenir irritaciones cutáneas y lesiones provocadas por Candida albicans. Cualquier ingrediente no irritante y no tóxico, farmacéuticamente aceptable capaz de amortiguar dentro del rango especificado puede emplearse. Ejemplos de ingredientes de amortiguación adecuados son partículas superabsorbentes que muestran un nivel de neutralización dentro de un rango de 20 a 50%, y soluciones amortiguadoras no tóxicas ni irritantes farmacéuticamente aceptables tales como soluciones de amortiguación de sales orgánicas, por ejemplo, una sustancia amortiguadora de acetato o una sustancia amortiguadora de citrato. La solución amortiguadora puede ser agregada directamente al artículo oclusivo para la piel o bien oclusivo para la membrana mucosa. Alternativamente, un gel farmacéuticamente aceptable que contiene la solución amortiguadora puede ser agregada. Ejemplos de geles adecuados incluyen geles normalmente utilizados para propósitos farmacéuticos, como por ejemplo agarosa. Una sustancia amortiguadora acida de conformidad con la presente invención se agrega a un artículo oclusivo para la piel. Como se divulga aquí, los términos "artículo oclusivo para la piel" o bien "artículo oclusivo para la membrana mucosa" se refiere a un artículo que abarca las membranas cutáneas o mucosas de una persona. Un artículo oclusivo para la piel o un artículo oclusivo para membrana mucosa de conformidad con la presente invención puede ser un artículo absorbente como por ejemplo un pañal, una toalla sanitaria, un forro de pantaleta o vendaje para herida, una cinta quirúrgica, un yeso, guantes, prótesis o bien catéteres permanentes. No es crítico para la presente invención cómo se agrega la sustancia amortiguadora acida, y por consiguiente puede agregarse al artículo oclusivo para la piel de muchas maneras. Ejemplos de métodos adecuados para la adición de la sustancia amortiguadora acida al artículo oclusivo para la piel son la administración de una solución que contiene la sustancia amortiguadora acida, o la administración de dicha sustancia en forma de un polvo o gel. La administración puede situarse con relación a la fabricación de dicho articulo s bien después de la fabricación de dicho artículo. Como se divulga aquí, el término "agente antifungal farmacéuticamente aceptable" se refiere a compuestos normalmente utilizados para tratar infecciones causadas por Candida., tales como derivados de imidazol, nistatina y ciclopirox olamina. Estos compuestos se agregan al artículo oclusivo para la piel o bien al artículo oclusivo para la membrana mucosa en cantidades que corresponden a dosis terapéuticas comunes.
La presente invención se describirá a continuación con referencia a las figuras adjuntas y tablas, en donde: la figura 1 muestra un ejemplo de un pañal al cual se puede agregar una sustancia amortiguadora acida de conformidad con la presente invención; la figura 2 presenta la distribución natural de pH en la superficie de la piel en antebrazos palmares en 15 mujeres.
Las observaciones son valores medios del brazo izquierdo y del brazo derecho; la figura 3 presenta un diagrama que muestra el desarrollo del pH de sitios de parches antes, durante y después de usar un parche amortiguado con una sustancia amortiguadora acida y un parche de referencia regular; la tabla I presenta los resultados de la evaluación visual de la reacción cutánea a infecciones provocadas por Candida albicans: Tabla I: evaluación visual de reacción cutánea a infección causada por Candida albicans Reacción Número de sujetos pH "bajo" pH "alto' sin reacción (0) 12 1 reacción leve (1) 3 5 reacción evidente (2) 5 reacción fuerte (3) 4 La tabla II muestra el crecimiento de Candida albicans 24 horas después de la inoculación: Tabla II; Crecimiento de Candida albicans 24 horas después de la inoculación "pH bajo" "pH alto" cfu (media) 974 813 Desviación Estándar 1548 907 Max 6000 3000 Min 0 0 El pañal 100 presentado en la figura 1 comprende una capa externa permeable a los líquidos 1, por ejemplo, elaborada de una tela de fibras o bien de una película de plástico perforada, una capa externa impermeable a los líquidos 2, por ejemplo elaborada de una película de plástico o bien una tela de fibras hidrofóbicas, y finalmente un cuerpo absorbente 3 encerrado entre las capas externas 1, 2. El pañal tiene el propósito de rodear la parte inferior del tronco del usuario como un par de calzones absorbentes. Por consiguiente es diseñado con dos partes de extremo 4, 5 así como una parte de entrepierna más angosta 6 entre las partes de extremo, que, cuando el pañal se está usando tiene el propósito de colocarse en la entrepierna del usuario entre las piernas. Con el objeto de obtener el diseño de calzón deseado, aletas adhesivas 7 se colocan cerca del borde de la cintura posterior 8. Al utilizarse, las aletas adhesivas son sujetadas sobre la parte frontal 5 del pañal, cerca del borde de cintura delantera 9, para sujetar el pañal alrededor de la cintura del usuario. Además, el pañal de conformidad con la figura 1 comprende medios elásticos 10 previamente estirados que pueden consistir de cordones elásticos, hilos elásticos, espuma elástica, o bien otro material adecuado. Los dispositivos elásticos 10 se muestran, para mayor simplicidad, en condición estirada. Sin embargo, tan pronto como cesa el estiramiento, se contraen y forman bandas elásticas en el pañal. El cuerpo absorbente 3 en el ejemplo mostrado en la figura 1 consiste de dos . capas 11, 12, una capa superior de recepción de líquido 11 y una capa inferior 12 que se extiende y distribuye líquido. La capa superior de recepción de líquido debe poder recibir de manera suficientemente rápida una gran cantidad de líquido dentro de un período de tiempo corto, es decir, debe tener una capacidad de absorción de líquido instantánea más elevada, pero la capa de almacenamiento y distribución, inferior, 12, debe tener una capacidad de distribución de líquidos elevada y debe poder drenar el líquido fuera de la capa de recepción 11 y distribuir dicho líquido en la capa de almacenamiento y distribución 12. Las diferentes entre las capas 11, 12 pueden lograrse a través de diferencia de densidad. Una estructura de fibras más comprimida distribuye el líquido mejor que una estructura de fibras correspondiente que tiene una menor densidad. Dicha estructura de baja densidad tiene una capacidad de absorción instantánea de líquido más elevada y una capacidad de distribución menor debido al gran tamaño de sus poros. Capacidades de absorción diferentes pueden también lograrse mediante la utilización de estructuras de fibras diferentes que tienen características diferentes. Así, pulpa de borra de celulosa producida químicamente muestra mejores características de distribución en comparación, por ejemplo, con una pulpa producida mecánicamente o quimiotermomecánicamente co o por ejemplo pulpa quimiotermomecánica (CTMP) . Una estructura de fibra que contiene fibras de celulosa endurecidas químicamente muestra una capacidad instantánea de absorción de líquido más elevada pero una capacidad de distribución menor en comparación con una pulpa química convencional. Otros materiales adecuados como capas de recepción 11 pueden ser un colchón de fibras naturales o un material no tejido voluminoso. Un superabsorbente parcialmente neutralizado se mezcla en la capa superior de recepción de líquido 11 del cuerpo absorbente 3. Este superabsorbente actúa como una sustancia amortiguadora acida de conformidad con la presente invención. Un superabsorbente convencional se mezcla en la capa de almacenamiento y distribución de líquido inferior 12 del cuerpo absorbente. Es provechoso colocar un superabsorbente convencional en la capa de almacenamiento de líquido inferior 12 puesto que un superabsorbente convencional tiene una capacidad de absorción total más alta en comparación con un superabsorbente regulador de pH parcialmente neutralizado. Naturalmente, la invención comprende también otras modalidades del cuerpo de absorción. El cuerpo de absorción puede contener tanto superabsorbentes parcialmente neutralizados como superabsorbentes convencionales, y ambos superabsorbentes pueden presentar una distribución igual tanto en la capa absorbente superior como en la capa absorbente inferior. Además, excepto en el caso de pulpa de borra de celulosa, es posible incluir solamente un tipo de material superabsorbente. En este caso, en material superabsorbente actúa también como sustancia reguladora de pH de conformidad con la presente invención. Trabajo experimental Se efectuó un estudio para determinar si un pH ambiental diferente afecta infecciones causadas por Candida en la piel. Quince mujeres, voluntarias sanas de una edad comprendida entre los 30 y los 63 años (promedio 44.5 años) participaron en dicho experimento. Se emplearon los siguientes procedimientos y materiales de rutina: los parches experimentales fueron elaborados de materiales comunes para pañales y punzonados en forma de discos circulares con un diámetro de 70 mm. El lado externo del polietileno y el lado interno (que será colocado hacia la piel) polipropileno no tejido fueron pegados juntos con un borde de 10 m alrededor del núcleo circular de 50 rom de diámetro. El núcleo interno consistía de aproximadamente 0.85 g de pulpa de celulosa y aproximadamente 0.15 g de polímero superabsorbente (IM 7100 y E127/97, Clairant GmbH, DE). El polímero superabsorbente era un ácido poliacrílico que fue ajustado ya sea a un pH de 4.5 o a un pH de 6.0. Actúa como sistema amortiguador fuerte. 104 células por ml de C. albicans fueron suspendidas en una solución salina fisiológica. 7 ml de esta solución fueron agregados a cada parche, 15 minutos antes de su colocación sobre los antebrazos . El pH de la superficie de la piel fue medido con un electrodo plano 304 Mettler-Toledo, Courage+Khazaka PH900. Cada mañana y cada tarde el instrumento fue calibrado a un pH de 4.0 y 7.0. La precisión del instrumento es de 0.1 unidad. Algunas gotas de agua desionizada fueron agregadas al electrodo antes de la medición y se registró el promedio de tres valores. La cepa de C. albicans utilizada fue del tipo H29, amablemente proporcionada por el Profesor Lars Edebo, Department of Microbiology, [departamento de microbiología] , Sahlgrenska University Hospital, Góteborg, SE. Las células fueron cultivadas en agar de glucosa de Sabouraud a una temperatura de 37° C durante 24 horas antes de su uso.
Una modificación de la técnica de lavado detergente de Williamson-Kligman fue utilizada para evaluar la microflora cutánea residente y C. albicans agregados. Un anillo de acero inoxidable con un diámetro interno de 2.6 cm y que cubre un área de la piel de 5.5 cm2 fue utilizado. Un milímetro de sustancia amortiguadora de fosfato 0.075 M estéril (pH 7.9) que contiene Tritón X-100 0.1% fue vaciado en el anillo, y la piel fue frotada suavemente con una varilla de vidrio estéril de punta plana durante un minuto y el fluido fue removido con una pipeta Pasteur (Faergemann J. Mapping the Fungi of the Skin. Handbook of Non-invasive Methods and the' Skin. [cartografiando los hongos de la piel. Manual de métodos no invasivos y la piel], capítulo 10.2, CRC Press, 1995). Diluciones en serie fueron efectuadas en PBS y muestras para las diluciones fueron removidas en placas. Las placas fueron incubadas a una temperatura de 37° C y leídas después de 48 horas . La prueba t apareada fue utilizada para probar la significación estadística entre diferentes de pH, diferencias en cuanto al número de organismos de Candida . Las diferencias en lesiones cutáneas observadas fueron probadas mediante una prueba del signo. Al inicio del ensayo, se determinó la microflora cutánea con la prueba de lavado detergente. Todos los sujetos presentaron Staphylococci negativos para coagular (rango 170-25000 unidades formadoras de colonias (cfu) ) . Dos de los sujetos presentaban Diphteroid sp (rango 50-2500 cfu) . Cuatro sujetos presentaban Bacillus sp (rango 10-1200 cfu) . Un sujeto tenía S. aureus en un brazo (10 cfu) . Las cantidades se proporcionan en unidades formadoras de colonia por 5.5 cm2 de piel. No se encontró ningún crecimiento de C. albicans en ningún sujeto antes del ensayo. El pH de la superficie de la piel de los 15 voluntarios fue medido al inicio y variado entre 4.5 y 6.0. El valor medio fue de 5.2. Los resultados aparecen en la figura 2. Parches previamente cargados con una suspensión de Candida
(104 células/ml) fueron adheridos sobre el antebrazo de los voluntarios. Los parches presentaban dos valores de pH diferentes y estaban colocados de manera aleatoria ya sea en el brazo izquierdo o en el brazo derecho. Los parches fueron usados bajo oclusión estricta durante 24 horas. Los parches fueron removidos, y después de aproximadamente 2 minutos, se midieron los valores de pH de la piel. Cuando los parches fueron removidos después de 24 horas de oclusión, el pH era de 5.1 +/- 0.18 y 5.7 +/- 0.29 (media +/- desviación estándar) en los dos sitios respectivos. La diferencia es estadísticamente significativa a p<0.0001. La piel fue examinada visualmente y fue muestreada para determinar el número de cfu de Candida en un área de 5.5 c Los resultados resumidos aparecen en la tabla II. No se encontró diferencia estadísticamente significativa (P=0.64) entre el sitio "ácido" y el sitio de referencia. Se encontró crecimiento en ambos brazos en 13 sujetos. En un sujeto, el crecimiento se encontró solamente en el sitio "ácido", y en un sujeto solamente en el sitio de referencia. Después de 48 horas, las mediciones de pH así como el muestreo de Candida fueron repetidos. Los resultados de las mediciones de pH aparecen en la figura 3. Los resultados de los muéstreos de Candida después de 48 horas, es decir, 24 horas después de la remoción de los parches y de la evidencia visual de las lesiones, muestran que 9 sujetos no tuvieron ningún crecimiento de C. albicans. Tres sujetos presentaron números bajos 10-130 cfu) y un sujeto presentó un crecimiento incrementado desde el día anterior (1400 y 4300 cfu en los brazos respectivos) . Dos sujetos faltaron en esta oportunidad y por consiguiente no se pudieron obtener datos microbianos . Las lesiones cutáneas fueron evaluadas visualmente. Ninguna reacción = 0; reacción leve = 1; reacción evidente = 2; reacción fuerte = 3. La lectura fue en ciego y el tipo de parche desconocido por parte del evaluador. Las reacciones cutáneas fueron también registradas en pantógrafos. Esta evaluación visual de las reacciones cutáneas proporcionó un resultado muy claro. El sitio ácido presentaba reacciones menos severas que el sitio de referencia en los 14 sujetos que presentaron reacciones. La prueba de signo muestra una diferencia estadísticamente significativa a p<0.001 en cuanto a la diferencia de reacción en los dos sitios. El resultado detallado se presenta en la tabla I. Por consiguiente, las diferencias inducidas por pH no fueron debidas al crecimiento inhibido de Candida albicans. Se deben probablemente a la influencia del pH sobre la capacidad de virulencia del hongo y/o a una mejora de la capacidad de defensa del huésped.