MXPA02004824A - Composiciones de revestimiento por inmersion que contienen almidon o dextrina. - Google Patents

Abstract

Revestimientos de inmersion sin gelatina, solubles en agua, para tabletas y capsulas que comprenden sacarosa, glicerina y almidon pregelatinizado y/o dextrina de tapioca o que comprenden almidon hidroxipropilico, espesante y plastificante.

Description

COMPOSICIONES DE REVESTIMIENTO POR INMERSIÓN QUE CONTIENEN ALMIDÓN O DEXTRINA REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud es una continuación en parte de la solicitud de los Estados Unidos número (caso de apoderado No. MCP 303) presentada el 12 de Abril del 2002, que reclama el beneficio de la solicitud de los Estados Unidos No. 60/291,127 presentada ei 15 de Mayo del 2001 y la solicitud de los Estados Unidos No. 60/325,726 presentada el 28 de septiembre del 2001, que se incorporan todas aquí por referencia en su totalidad.

CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a composiciones novedosas sin gelatina, solubles al agua, para revestir por inmersión sustratos, tales como tabletas o cápsulas, y métodos para producir dichas formas de dosis. Esta invención se refiere además a un método para incrementar la ganancia en peso de un revestimiento formador de película, sin gelatina, soluble en agua, sobre una tableta o capleta revestida por inmersión.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Durante la mayor parte de este siglo, las cápsulas de gelatina dura eran una forma de dosis común para fármacos de prescripción y de venta de mostrador (OTC, por sus siglas en inglés). La capacidad para combinar mitades de cápsula que tenían diferentes colores proveía a los fabricantes un medio único para distinguir varios productos farmacéuticos. Muchos pacientes preferían cápsulas en vez de tabletas, percibiéndolas como más fáciles de ingerir. La preferencia del consumidor indujo a los fabricantes farmacéuticos a comercializar ciertos productos en forma de cápsula aun cuando también estaban disponibles en forma de tableta. En general, las cápsulas de gelatina dura vacías se fabrican usando equipo automatizado. Este equipo emplea hileras de agujas de acero inoxidable, montadas sobre barras o placas, que son sumergidas en una solución de gelatina mantenida a una temperatura y fluidez uniformes. Las agujas después se retiran de la solución de gelatina, se hacen girar y después son insertadas en hornos de secado a través de los cuales es forzada una fuerte ráfaga de aire filtrado con humedad controlada. De esta manera se forma la mitad de una cápsula cruda sobre cada aguja durante el secado. Cada mitad de cápsula es después desprendida, cortada a una longitud uniforme, llenada y unida a una mitad coincidente apropiada. Una alternativa para encapsular productos son las capletas, que son tabletas sólidas oblongadas que a menudo son revestidas con varios polímeros tales como éteres de celulosa para mejorar su estética, estabilidad y capacidad de ingestión. Típicamente, dichos polímeros se aplican a las tabletas ya sea desde una solución en solventes orgánicos o desde una dispersión acuosa mediante aspersión. Sin embargo, dichas tabletas revestidas por aspersión carecen de la superficie brillosa y elegancia de las cápsulas de gelatina dura. Además, no es comercialmente factible revestir por aspersión una tableta con un revestimiento de color diferente sobre cada extremo. Otra alternativa a los productos de cápsula son las "gelcaps" ("cápsulas de gelatina"), que son formas de dosis elegantes, brillosas, preferidas por el consumidor que se preparan sumergiendo cada mitad de una tableta alargada en dos colores diferentes de solución de gelatina. Las patentes de E.U.A. Nos.: 4,820,524; 5,538,125; 5,685,589; 5,770,225; 5,198,227 y 5,296,233, que se incorporan todas aquí por referencia. Una forma de dosis similar, comercialmente disponible como una "geltab" ("tableta de gelatina") se prepara sumergiendo cada mitad de una tableta convexa redonda en diferentes colores de solución de gelatina, como se describe en la patente de E.U.A. Nos. 5,228,916, US5.436.026 y US5.679.406, que se incorporan aquí por referencia. Como se usa aquí, dichas "gelcaps" y "geltabs" se incluirán dentro del término más amplio "tabletas". Sin embargo, el uso de gelatina como un material de revestimiento farmacéutico presenta ciertos inconvenientes y limitaciones, incluyendo el potencial para una velocidad de disolución reducida después de almacenamiento prolongado debido a entrelazamiento de la gelatina, potencial para contaminación microbiana de la solución de gelatina durante el procesamiento, y tiempos de procesamiento largos debido a requerimientos de secados extensivos. Además, los costos relacionados con la energía asociados con revestimientos de gelatina tienden a ser altos debido a que el material de gelatina típicamente se aplica a los sustratos a una temperatura elevada de por lo menos aproximadamente 40°C para mantener la fluidez de la gelatina, aunque los sustratos se mantienen a aproximadamente 50°C para reducir al mínimo el crecimiento microbiano. Se han hecho varios intentos para producir cápsulas de coraza dura sin gelatina. Por ejemplo, WO 00/18835 describe la combinación de éteres de almidón o almidón oxidado e hidrocoloides para usarse en la preparación de corazas de cápsula dura mediante procesamiento de moldeo por inmersión convencional. Véase también la patente de E.U.A. No. 4,001211 (cápsulas preparadas por medio de revestimiento por inmersión de agujas con composiciones de éter de metilcelulosa termogelificada). Sin embargo, debido a las preocupaciones de falsificación potenciales, las cápsulas de gelatina dura ya no son un sistema de suministro preferido para productos farmacéuticos (de venta de mostrador), complementos dietéticos u otros productos similares para el consumidor. Además, las propiedades de una composición ideal en la cual se sumerjan agujas de acero que después han de ser secadas para formar corazas de cápsula dura sobre las mismas no son necesariamente las mismas que aquellas para sumergir tabletas para formar revestimientos sobre las mismas. Por ejemplo, propiedades físicas importantes tales como viscosidad, ganancia en peso, espesor de la película, resistencia a la tensión, elasticidad y contenido de humedad diferida entre las composiciones para la formación de cápsula dura y para revestir tabletas. Véase, por ejemplo, patente de E.U.A. No. 1,787,777 (las temperaturas óptimas del sustrato y solución de revestimiento, tiempos de residencia en la solución y condiciones de secado difieren). Otro inconveniente asociado con la inmersión de tabletas o cápsulas en un sistema de revestimiento que no es de gelatina es que los revestimientos resultantes a menudo carecen de la adecuada resistencia a la tensión, plasticidad, dureza y espesor. Además, la inclusión de plastificantes en dicho sistema de revestimiento que no son de gelatina a menudo da por resultado tabletas que tienen revestimientos pegajosos, blandos, sin suficiente dureza para mantener su forma o suavidad durante el manejo. Además, muchas composiciones que no son de gelatina no alteran el sustrato de la tableta en una cantidad suficiente para cubrir uniformemente la tableta después de una sola inmersión. Además, muchas composiciones que no son de gelatina carecen de las propiedades reológicas suficientes necesarias para mantener uniforme la dispersión de color en todo el procedimiento de inmersión y secado. Aunque se han hecho intentos para mejorar las propiedades reológicas de estas composiciones, por ejemplo, incrementando su contenido de sólidos a fin de incrementar la viscosidad, no obstante dichas composiciones a menudo dan por resultado de manera inconveniente una estética de revestimiento indeseable tal como la aspereza de superficie, reducción de brillo y espesor de revestimiento no uniforme. Es conveniente encontrar un material de revestimiento que no sólo produzca una forma de dosis elegante, brillosa, de lustre elevado, preferida por el consumidor similar a la de las formas revestidas con gelatina, sino que no tenga las limitaciones de la gelatina, particularmente aquellas indicadas anteriormente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee una composición formadora de película que comprende, consiste de y/o consiste esencialmente de: a) un formador de película seleccionado del grupo que consiste de almidón de maíz, dextrina de tapioca, derivado de un almidón de maíz ceroso, derivado de una dextrina de tapioca y mezclas de los mismos; b) un espesante seleccionado del grupo que consiste de sacarosa, dextrosa, fructosa y mezclas de los mismos; y c) un plastificante, en donde la composición posee un brillo de superficie de por lo menos 150 cuando se aplica mediante revestimiento por inmersión a un sustrato.

Otra modalidad de la presente invención está dirigido a una composición formadora de película que comprende, consiste de y/o consiste esencialmente de: a) un formador de película de almidón hidroxipropílico; b) un espesante seleccionado del grupo que consiste de kappa carragenano, iota carragenano, maltodextrina, goma de gelano, agar, almidón gelificante y derivados y mezclas de los mismos; y c) un plastificante, en donde la composición posee un brillo de superficie de por lo menos 150 cuando se aplica mediante revestimiento por inmersión a un sustrato. Se ha encontrado que cuando una forma de dosis es revestida con la composición de la presente invención, el resultado es una forma de dosis elegante, brillosa, de lustre elevado, preferida por el consumidor similar a la de una forma revestida con gelatina, pero que carece de las limitaciones asociadas con la gelatina, particularmente aquellas indicadas anteriormente. También se ha encontrado que cuando dicha composición se usa en operaciones de revestimiento por inmersión y revestimiento por aspersión, no inhibe la disolución del compuesto activo revestido con el mismo. Además, se ha encontrado que la uniformidad de color de las formas de dosis revestidas con dichas composiciones es mejorada mediante la adición de un incrementador de ganancia en peso a la misma.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se usa aquí, "cápsulas" se refiere a compartimientos de coraza dura que encierran un ingrediente dosiflicable. "Tabletas" como se usa aquí, se refiere a formas de dosis sólidas comprimidas o moldeadas de cualquier forma o tamaño. "Capletas", como se usa aquí, se refiere a tabletas sólidas de forma oblongada. "Gelcaps", se refiere a capietas sólidas que tienen un revestimiento gelatinoso brillante y "geltabs" se refiere a tabletas sólidas que tienen lados planos, caras opuestas convexas y un revestimiento gelatinoso brillante. "Dureza", como se usa aquí, en conexión con películas o revestimientos, indica la resistencia de la película/revestimiento a la deformación con el impacto. "Soluble en agua", como se usa aquí, en conexión con materiales no poliméricos, significa de apenas soluble a muy soluble, es decir, no más de 100 partes de agua requeridas para disolver una parte del soluto soluble en agua no polimérico. Véase Remington, "The Science and Practice of Pharmacy," páginas 208-209 (2000). "Soluble en agua", como se usa aquí en conexión con materiales poliméricos, significará que el polímero se hincha en agua y se puede dispersar al nivel molecular para formar una dispersión homogénea o "solución" coloidal. "Brillo de superficie", como se usa aquí, se referirá a la cantidad de reflectancia de luz como se mide a un ángulo de incidencia de 60° usando el método expuesto en el ejemplo 7 aquí.

Dimeticona es un material farmacéutico bien conocido que consiste de polímeros de siloxano lineales que contienen unidades de repetición de la fórmula {-(CH2)2S¡O}n estabilizadas con unidades de bloqueadoras de extremo de trimetilsiloxi de la fórmula [(CH3)3S¡O-]. La simeticona es la mezcla de dimeticona y dióxido de silicio. Para el propósito de esta invención, se pueden usar de manera intercambiable dos materiales. La primera modalidad de esta invención está dirigida a composiciones formadoras de película solubles en agua, sustancialmente sin gelatina, para revestir por inmersión tabletas o fabricar cápsulas mediante un procedimiento de moldeo por inmersión. Una composición comprende, consiste de, y/o consiste esencialmente de un formador de película tal como un éter de celulosa, por ejemplo, hidroxpropilmetilcelulosa; y un espesante, tal como un hidrocoloide, por ejemplo, goma de xantano o carragenano. En otra modalidad, la composición comprende, consiste de y/o consiste esencialmente de un formador de película tal como un almidón modificado seleccionado de almidón de maíz ceroso, dextrina de tapioca y derivados y mezclas de los mismos; un espesante seleccionado de sacarosa, dextrosa, fructosa, maltodextrina, polidextrosa y derivados y mezclas de los mismos; y un plastificante, por ejemplo, polietilenglicol, propilenglicol, aceites vegetales tales como aceite de ricino, glicerina y mezclas de los mismos. En otra modalidad, la composición comprende, consiste de y/o consiste esencialmente de un formador de película tal como almidón hidroxipropílico; un espesante seleccionado de capa o iota carragenano, maltodextrina, goma de gelano, agar, almidones gelificantes y derivados y mezclas de los mismos; y un plastificante. En otra modalidad más, la composición comprende, consiste de y/o consiste esencialmente de un formador de película tal como un éter de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa; y opcionalmente un plastificante, tal como aceites vegetales, por ejemplo, aceite de ricino; y opcionalmente puede ser sustancialmente libre de espesantes tales como hidrocoloides, por ejemplo, goma de xantano. En otra modalidad más, la composición comprende, consiste de y/o consiste esencialmente de un formador de película tal como éter de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa; un extensor, tal como policarbohidratos, por ejemplo, maltodextrina; y opcionalmente un plastificante, tal como glicoles, por ejemplo, polietilenglicol; y opcionalmente puede ser sustancialmente libre de espesantes tales como hidrocoloides, por ejemplo, goma de xantano. Como se usa aquí, "sustancialmente libre de gelatina" significa que hay menos de aproximadamente 1%, por ejemplo, menos de aproximadamente 0.5%, de gelatina en la composición y "sustancialmente libre de espesante" significa que hay menos de aproximadamente 1%, por ejemplo, menos de aproximadamente 0.01% de espesor en la composición. Cualquier formador de película conocido en la técnica adecuado para usarse en la composición formadora de película de la presente invención. Ejemplos de formadores de película adecuados incluyen pero no se limitan a alcohol polivinílico (PVA), almidón hidroxipropílico, almidón de hidroxietilo, pululano, almidón de metiletilo, almidón de carboximetilo, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxibutilmetilcelulosa (HBMC), hidroxietiletilcelulosa (HEEC), hidroxietilhidroxipropilmetilcelulosa (HEMPMC), copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de éster de metacrílato, copolímeros de alcohol polivinilo y polietilenglicol, proteínas tales como proteína de cuajo, albúmina de huevo, caseína, aislados de caseína, proteína de soya y aislados de proteína de soya, almidones pregelatinizados, almidones modificados formadores de película y copolímeros derivados y mezclas de los mismos. Un compuesto de hidroxipropilmetilcelulosa adecuado es "HPMC 2910", que es un éter de celulosa que tiene un grado de sustitución de aproximadamente 1.9 y una sustitución molar de hidroxipropilo de 0.23, y que contiene, con base en el peso total del compuesto, de alrededor de 29% a aproximadamente 30% de metoxilo y de alrededor de 7% a aproximadamente de 12% de grupos hidroxipropilo. HPMC 2910 está comercialmente disponible de Dow Chemical Company bajo el nombre comercial, "Methocel EJ. "Methocel E5", que es un grado de HPMC-2910 adecuado para usarse en la presente invención, tiene una viscosidad de aproximadamente 4 a 6 cps (4 a 6 milipascal-segundos) a 20°C en una solución acuosa al 2% como se determina por un viscocímetro de Ubbeiohde. De manera similar, "Methocel E6", que es otro grado de HPMC-2910 adecuado para usarse en la presente invención, tiene una viscosidad de aproximadamente 5 a 7 cps (5 a 7 milipascales-segundos) a 20°C en una solución acuosa al 2% como se determina por un viscocímetro de Ubbeiohde. "Methocel E15", que es otro grado de HPMC-2910 adecuado para usarse en la presente invención, tiene una viscosidad de aproximadamente 1500 cps (15 milipascal-segundos) a 20°C en una solución acuosa al 2% como se determina por un viscocímetro Ubbeiohde. Como se usa aquí, "grado de sustitución" significará el grado promedio de grupos sustituyentes fijados a un anillo de anhidroglucosa, y "sustitución molar de hidroxipropilo" significará el número de moles de hidroxipropilo por mol de anhidroglucosa. Un copolímero adecuado de alcohol polivinílico y polietilenglicol está comercialmente disponible de BASF Corporation bajo el nombre comercial de "Kollicoat IR". Como se usa aquí, "almidones modificados" incluye almidones que han sido modificados por entrelazamiento y/u otra modificación química para estabilidad mejorada o rendimiento optimizado o modificación física para propiedades de solubilidad mejorada o rendimiento optimizado. Ejemplos de almidones químicamente modificados son bien conocidos en la técnica y típicamente incluyen aquellos almidones que han sido tratados químicamente para provocar reemplazo de algunos de sus grupos hidroxilo ya sea con grupo éster o éter. El entrelazamiento, como se usa aquí, puede ocurrir en almidones modificados cuando dos grupos hidroxilo en moléculas de almidón vecinas son químicamente enlazados. Como se usa aquí, "almidones pregelatinizados" o "almidones instantanizados" se refiere a almidones físicamente modificados que han sido prehumedecidos, después secados para incrementar su solubilidad en agua fría. Los almidones modificados adecuados están comercialmente disponibles de varios proveedores tales como, por ejemplo, A.E. Staley Manufacturing Company y National Starch & chemical Company. Un almidón modificado formador de película adecuado incluye dos almidones derivados de maíz ceroso pregelatinizados que están comercialmente disponibles de National Starch & Chemical Company bajo los nombres comerciales "Purity gum" y "FilmSet", y derivados, copolímeros y mezclas de los mismos. Dichos almidones de maíz ceroso contiene, con base en el peso total del almidón, de alrededor de 0% a aproximadamente 18% de amilosa y de alrededor de 100% a aproximadamente 88% de amilopectina. Otro almidón modificado formador de película adecuado incluye los almidones hidroxipropilados. en los cuales los grupos hidroxilo del almidón han sido heterificados con grupos hidroxipropilo, por lo general mediante tratamiento con óxido de propileno. Un ejemplo de un almidón hidroxipropílico adecuado que posee propiedades formadoras de película está disponible de Grain Processing Company bajo el nombre comercial "Pure-Cote B790". Las dextrinas de tapioca formadoras de película adecuadas incluyen aquellas disponibles de National Starch & Chemical Company bajo el nombre comercial, "Crystal Gum" o "K-4484", y derivados de las mismas tales como almidón alimenticio modificado de tapioca, que está disponible de National Starch y Chemical bajo el nombre comercial "Purity gum 40", y copolímeros y mezclas del mismo.

Cualquier espesante conocido en la técnica es adecuado para usarse en la composición formadora de película de la presente invención. Ejemplos de dichos espesantes incluyen pero no se limitan a hidrocoloides tales como alginatos, agar, goma guar, goma de algarrobo, kappa carragenano, iota carragenano, tara, goma arábiga, tragacanto, pectina, goma de xantano, goma de gelano, maltodextrina, galactomanano, pustulano, laminarín, escleroglucano, goma arábiga, inulina, pectina, whelano, ramsano, zooglano, metilano, quitina, ciclodextrina, quitosán. arcillas, almidones gelificantes tales como almidones hidrolizados con ácido y derivados y mezclas de los mismos. Los espesantes adecuados adicionales incluyen sacarosa, dextrosa, fructosa, maltodextrina, polidextrosa y similares, y derivados y combinaciones de los mismos. Las gomas de xantano adecuadas incluyen aquellas derivadas de C.P. Kelco Company bajo el nombre comercial "Keltrol 1000", "Xantrol 180", o K9B310". Las arcillas adecuadas incluyen esmectitas tales como bentonita, caolina y laponita; trisilicato de magnesio, silicato de magnesio-aluminio, y similares y derivados y mezclas de los mismos. "Almidón hidrolizado con ácido", tal como se usa aquí, es un tipo de almidón modificado que resulta del tratamiento de una suspención de almidón con ácido diluido a una temperatura por abajo del punto de gelificación del almidón. Durante la hidrólisis con ácido, la forma granulada del almidón se mantiene en la suspención de almidón, y la reacción de hidrólisis se termina por neutralización, filtración y secado una vez que se alcanza el grado deseado de hidrólisis. Como resultado, el tamaño molecular promedio de los polímeros de almidón se reduce. Los almidones hidrolizados con ácido (también conocidos como "almidones de ebullición delgados") tiende a tener una viscosidad en caliente mucho menor que el mismo almidón nativo así como una fuerte tendencia a gelificarse cuando se enfría. "Almidones gelificantes", como se usa aquí, incluyen aquellos almidones que, cuando se combinan con agua y se calientan a una temperatura suficiente para formar una solución, forman posteriormente un gel al enfriarse a una temperatura por abajo del punto de gelificación del almidón. Ejemplos de almidones gelificantes incluyen, pero no se limitan a almidones hidrolizados con ácido tales como el disponible de Grain Processing Corporation bajo el nombre comercial "Pure-Set B950"; fosfato de hidroxipropil y almidón tal como aquel disponible de Grain Processing Corporation bajo el nombre comercial "Pure-Gel B990", y mezclas de los mismos. Cualquier plastificante conocido en la técnica farmacéutica es adecuado para usarse en la presente invención, y puede incluir pero no se limita a polietilenglicol; glicerina; alcoholes de azúcar; citrato de trietilo; citrato de tributilo; sebacato de dibutilo; aceites vegetales tales como aceite de ricino; agentes tensioactivos tales como polisorbatos, laurilsulfatos de sodio, y dioctil-sulfosuccinatos de sodio; propilenglicol; mono acetato de glicerol; diacetato de glicerol; triacetato de glicerol; gomas naturales y mezclas de las mismas. Los alcoholes de azúcar adecuados incluyen sorbitol, manitol, xilitol, matitol, eritritol, lactitol, y mezclas de los mismos. En soluciones que contienen un formador de película de éter de celulosa, un plastificante opcional puede estar presente en una cantidad con base en el peso total de la solución, de alrededor de 0% a aproximadamente 40%. En una modalidad, la composición formadora de película para sustratos de revestimiento por inmersión puede ser sustancialmente libre de gelatina, es decir, por ejemplo, contiene menos de aproximadamente 1%, o menos de aproximadamente 0.01% de gelatina. En otra modalidad, la composición formadora de película para sustratos de revestimiento por inmersión pueden ser sustancialmente libres de materiales derivados de bovino, es decir, por ejemplo, contiene menos de aproximadamente 1%, o menos de aproximadamente 0.01% de materiales derivados de bovino. En modalidades en donde se usa un formador de película de éter de celulosa en la composición, la composición formadora de película para revestir por inmersión sustratos puede ser sustancialmente libre de hidrocoloides, es decir, por ejemplo, contiene menos de aproximadamente 1%, o menos de aproximadamente 0.01% de hidrocoloides. En otra modalidad más, la composición formadora de película para revestir por inmersión sustratos puede ser sustancialmente libre de plastificantes, es decir, por ejemplo, contiene menos de aproximadamente 1%, o menos de aproximadamente 0.01% de plastificantes.

En una modalidad, la composición formadora de película para revestir por inmersión sustratos contiene, con base en el peso total de sólidos secos de la composición, de alrededor de 95% a menos de aproximadamente 100%, por ejemplo, de alrededor de 95% a aproximadamente 99.5%, de un formador de película tal como un éter de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa; y de alrededor de 0.5% a aproximadamente 5% de un espesante tal como un hidrocoloide, por ejemplo, goma de xantano. En otra modalidad, la composición formadora de película para revestir por inmersión sustratos contiene, con base en el peso total de sólidos secos de la composición, de alrededor de 40% a aproximadamente 60%, por ejemplo, de alrededor de 50% a aproximadamente 55%, de un almidón modificado, por ejemplo, un almidón de maíz ceroso, una dextrina de tapioca, y/o mezclas y derivados de los mismos; de alrededor de 15% a aproximadamente 30%, por ejemplo, de alrededor de 20% a aproximadamente 25% de un plastificante, por ejemplo, glicerina, polietilenglicol, propilengiicol, aceite de ricino, y mezclas de los mismos; y de alrededor de 5% a aproximadamente 25%, por ejemplo, de alrededor de 10% a aproximadamente 20%, de un espesante, por ejemplo, sacarosa, dextrosa, fructosa, maltodextrina, polidextrosa y mezclas de los mismos. En otra modalidad más, la composición formadora de película para revestir por inmersión sustratos contiene, con base en el peso total de sólidos secos de la composición, de alrededor de 25% a aproximadamente 50%, por ejemplo, de alrededor de 50 a aproximadamente 75%, de un formador de película tal como almidón químicamente modificado, por ejemplo, almidón hidroxipropílico, de alrededor de 0.10% a aproximadamente 33%, por ejemplo, de alrededor de 0.15% a aproximadamente 1%, o de alrededor de 10% a aproximadamente 25% de un agente espesante; y de alrededor de 11% a aproximadamente 60%, por ejemplo de alrededor de 20% a aproximadamente 40% de un plastificante. En una modalidad en donde el formador de película es un almidón químicamente modificado, el espesante se puede seleccionar del grupo que consiste de kappa o iota carragenano, maltodextrina, goma de gelano, agar, almidón gelificante y derivados y mezclas de los mismos. En una modalidad en donde el formador de película es un almidón químicamente modificado, el plastificante se puede seleccionar del grupo que consiste de glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, alcoholes de azúcar y derivados y mezclas de los mismos. En una modalidad, la composición formadora de película para revestir por inmersión sustratos contiene, con base en el peso total de sólidos secos de la composición, de alrededor de 95% a aproximadamente 100%, por ejemplo, de alrededor de 97% a aproximadamente 100%, de un formador de película tal como un éter de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa. En una modalidad, la composición formadora de película para revestir por inmersión sustratos contiene, con base en el peso total de sólidos secos de la composición, de alrededor de 95% a aproximadamente 100%, por ejemplo, de alrededor de 97% a aproximadamente 100%, de un formador de película tal como un éter de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, y es sustancialmente libre de hidrocoloides, es decir, por ejemplo, contiene menos de aproximadamente 1%, o menos de aproximadamente 0.01% de hidrocoloides. En una modalidad, la composición formadora de película para revestir por inmersión sustratos contiene, con base en el peso total de sólidos secos de la composición, de alrededor de 95% a aproximadamente 100%, por ejemplo, de alrededor de 97% a aproximadamente 100%, de un formador de película tal como un éter de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa y de alrededor de 0.1 % a aproximadamente 1.0%, por ejemplo, de alrededor de 0.25% a aproximadamente 0.5% de un plastificante tal como aceites vegetales, por ejemplo, aceite de ricino. En otra modalidad más, la composición formadora de película para revestir por inmersión sustratos contiene, con base en el peso total de sólidos secos de la composición, de alrededor de 5% a aproximadamente 99%, por ejemplo de alrededor de 50% a aproximadamente 90%, o de alrededor de 80% a aproximadamente 90% de un formador de película tal como éter de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, de alrededor de 1% a aproximadamente 80%, por ejemplo de alrededor de 5% a aproximadamente 50% o de alrededor de 5% a aproximadamente 40% de un extensor, tal como policarbohidratos, por ejemplo maltodextrina; y de alrededor de 0.1% a aproximadamente 20%, por ejemplo de alrededor de 2.5% a aproximadamente 15% de un plastificante tal como glicoles, por ejemplo polietilenglicol. Ejemplos de composiciones secas adecuadas se describen, por ejemplo, en las patentes de E.U.A. Nos. 5,470,581 y 6,183,808, que se incorporan aquí por referencia. Estas composiciones formadoras de película están típicamente en forma de una dispersión para facilidad de revestimiento por inmersión de sustratos en la misma. Dichas dispersiones contienen un solvente en una cantidad, con base en el peso total de la dispersión de alrededor de 30% a aproximadamente 97%, por ejemplo, de alrededor de 80% a aproximadamente 92% o de alrededor de 40% a aproximadamente 75%. Ejemplos de solventes adecuados incluyen pero no se limitan a agua, alcoholes tales como metanol, etanol e isopropanol; solventes orgánicos tales como cloruro de metileno, acetona y similares; y mezclas de los mismos. En una modalidad, el solvente es agua. La dispersión formadora de película resultante típicamente posee un nivel de sólidos, con base en el peso total de la dispersión formadora de película, de alrededor de 3% a aproximadamente 70%, por ejemplo, de alrededor de 8% a aproximadamente 20% o de alrededor de 25% a aproximadamente 60%. En una modalidad, la composición formadora de película para revestir por inmersión sustratos contiene, con base en el peso total en húmedo de la composición de dispersión por inmersión, de alrededor de 5% a aproximadamente 20%, por ejemplo, de alrededor de 8% a aproximadamente 15% o de alrededor de 10% a aproximadamente 14% de un formador de película tal como hidroxipropilmetilcelulosa y de alrededor de 0.05% a aproximadamente 0.2%, por ejemplo, de alrededor de 0.08% a aproximadamente 0.16% o de alrededor de 0.1% a aproximadamente 0.14%, de un espesante tal como goma de xantano. En otra modalidad, la composición formadora de película para revestir por inmersión sustratos contiene, con base en el peso total en húmedo de la composición de dispersión por inmersión, de alrededor de 20 por ciento a aproximadamente 35 por ciento, por ejemplo de alrededor de 25 por ciento a aproximadamente 30 por ciento, de un formador de película tal como almidón de maíz ceroso, dextrina de tapioca y/o derivados y mezclas de los mismos; de alrededor de 5 por ciento a aproximadamente 20 por ciento, por ejemplo, de alrededor de 10 por ciento a aproximadamente 15 por ciento de un plastificante tal como glicerina, polietilenglicol, propilenglicol, aceite de ricino y mezclas de los mismos; y de alrededor de 5 por ciento a aproximadamente 15 por ciento de un espesante seleccionado de sacarosa, fructosa, dextrosa, maltodextrina, polidextrosa y mezclas de los mismos. En otra modalidad, la composición formadora de película para revestir por inmersión sustratos contiene, con base en el peso total en húmedo de la composición de dispersión por inmersión, de alrededor de 15 por ciento a aproximadamente 30 por ciento, por ejemplo, de alrededor de 20 por ciento a aproximadamente 25 por ciento, de un formador de película tal como un almidón químicamente modificado, por ejemplo, almidón hidroxipropílico; de alrededor de 0.05 por ciento a aproximadamente 10 por ciento, por ejemplo de alrededor de 0.15 por ciento a aproximadamente 7 por ciento de un agente espesante; y de alrededor de 5 por ciento a aproximadamente 20 por ciento, por ejemplo; de alrededor de 8 por ciento a aproximadamente 12 por ciento de un plastificante. En otra modalidad, la composición formadora de película para revestir por inmersión sustratos contiene, con base en el peso total en húmedo de la composición de dispersión por inmersión, de alrededor de 5 por ciento a aproximadamente 25 por ciento, por ejemplo de alrededor de alrededor de 8 por ciento a aproximadamente 20 por ciento o de alrededor de 10 por ciento a aproximadamente 16 por ciento, de un formador de película tal como éter de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa. En otra modalidad, la composición formadora de película para revestir por inmersión sustratos contiene, con base en el peso total en húmedo de la composición de dispersión por inmersión, de alrededor de 5 por ciento a aproximadamente 25 por ciento, por ejemplo de alrededor de alrededor de 8 por ciento a aproximadamente 20 por ciento o de alrededor de 10 por ciento a aproximadamente 16 por ciento, de un formador de película tal como éter de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, y es sustancialmente libre de hidrocoloides, es decir, por ejemplo, contiene menos de aproximadamente 1 por ciento, o menos de aproximadamente 0.01% de hidrocoloides. En otra modalidad, la composición formadora de película para revestir por inmersión sustratos contiene, con base en el peso total en húmedo de la composición de dispersión por inmersión, de alrededor de 5 por ciento a aproximadamente 25 por ciento, por ejemplo de alrededor de alrededor de 8 por ciento a aproximadamente 20 por ciento o de alrededor de 10 por ciento a aproximadamente 16 por ciento, de un formador de película tal como éter de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa; y de alrededor de 0.001 por ciento a aproximadamente 0.01 por ciento, por ejemplo de alrededor de 0.01 por ciento a aproximadamente 0.09 por ciento de un plastificante tal como aceites vegetales, por ejemplo, aceite de ricino. En otra modalidad, la composición formadora de película para revestir por inmersión sustratos contiene, con base en el peso total en húmedo de la composición de dispersión por inmersión, de alrededor de 1 por ciento a aproximadamente 21 por ciento, por ejemplo de alrededor de alrededor de 10 por ciento a aproximadamente 19 por ciento o de alrededor de 16 por ciento a aproximadamente 19 por ciento, de un formador de película tal como éter de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa; de alrededor de 0.1 por ciento a aproximadamente 17 por ciento, por ejemplo, de alrededor de 1 por ciento a aproximadamente 11 por ciento o de alrededor de 1 por ciento a aproximadamente 8 por ciento de un extensor, tal como policarbohidratos, por ejemplo, maltodextrina; y de alrededor de 0.02 por ciento a aproximadamente 4 por ciento, por ejemplo de alrededor de 0.5 por ciento a aproximadamente 3 por ciento de un plastificante tal como glicoles, por ejemplo, polietilentlicol. Opcionalmente, la composición para inmersión puede comprender además otros ingredientes tales como, con base en el peso total de la solución de inmersión, de alrededor de 0 por ciento a aproximadamente 2 por ciento de conservadores tales como metilparabeno y propilparabeno, de alrededor de 0 por ciento a aproximadamente 14 por ciento de colorantes. Véase Remington's Practice of Pharmacy, Martin & Cook, 17a ed., pp. 1625 -30, que se incorpora aquí por referencia. Cualquier agente colorante para usarse en aplicaciones farmacéuticas se puede usar en la presente invención y puede incluir, pero no se limita a colorantes azo, colorantes de quinaftalona, colorantes de trifenilmetano, colorantes de xanteno, colorantes de indigoide, óxidos de fierro, hidróxidos de fierro, dióxido de titanio, colorantes naturales y mezclas de los mismos. Muy específicamente, los colorantes adecuados incluyen pero no se limitan a azul patente V, verde brillante ácido BS, rojo 2G, azorrubina, ponceau 4R, amaranth, rojo 33 D&C, rojo 22 D+C, rajo 26 D+C, rojo 28 D+C, amarillo 10 D+C, amarillo 5 FD+C, amarillo 6 FD+C, rojo 3 FD+C, rojo 40 FD+C, azul 1 FD+C, azul 2 FD+C, verde 3 FD+C, negro brillante BN, negro de humo, negro de óxido de hierro, rojo de óxido de hierro, amarillo de óxido de hierro, dióxido de titanio, riboflavina, carotenos, antihocianinas, turmérico, extracto de cochinilla, clorofilina, cantaxantina, caramelo, betanina, y mezclas de los mismos. En una modalidad, cada uno de una tableta o cápsula puede revestirse con revestimientos por inmersión de diferentes colores para proveer una apariencia distintiva para productos especiales. Véase patente de E.U.A. No. 4,820,524, que se incorpora aquí por referencia.

En una modalidad, la forma de dosis farmacéutica está compuesta de a) un núcleo que contiene un ingrediente activo; b) una primera capa de revestimiento opcional compuesta de un subrevestimiento que cubre sustancialmente el núcleo; y c) una segunda capa de revestimiento sobre la superficie de la primera capa de revestimiento, la segunda capa de revestimiento compuesta de la composición de revestimiento por inmersión de la presente invención. Como se usa aquí, " que cubre sustancialmente" significará que por lo menos aproximadamente 95 por ciento del área de superficie del núcleo es cubierta por el subrevestimiento. En una modalidad alternativa, un primer ingrediente activo puede estar contenido en la primera capa de revestimiento, y el núcleo puede contener un segundo ingrediente y/o cantidad adicional del primer ingrediente activo. En otra modalidad más, el ingrediente activo puede estar contenido en la primera capa de revestimiento, y el núcleo puede ser sustancialmente libre, es decir, menos de aproximadamente 1 por ciento, por ejemplo menos de aproximadamente 0.01 por ciento, de ingrediente activo. El uso de revestimientos es bien conocido en la técnica y se describe, por ejemplo, en las solicitudes de patente de E.U.A. No. 3,185,626, que se incorpora aquí por referencia. Cualquier composición adecuada para revestimiento con película de una tableta se puede usar como un subrevestimiento de acuerdo con la presente invención. Ejemplos de subrevestimientos adecuados se describen en las patentes de E.U.A Nos. 4,683,256, 4,543,370, 4,643,894, 4,828,841, 4,725,441, 4,802,924, 5,630,871 y 6,274,162, que se incorporan aquí por referencia. Subrevestimientos adecuados adicionales incluyen uno o más de los siguientes ingredientes: éteres de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxihetilcelulosa; policarbohidratos tales como goma de xantano, almidón y maltodextrina; plastificantes incluyendo por ejemplo glicerina, polietilenglicol, propilenglicol, sebacato de dibutilo, citrato de trietilo, aceites vegetales tales como aceite de ricino, aceites tensioactivos tales como polisorbato-80, lauriisulfato de sodio y dioctil-sulfosuccinato de sodio; policarbohidratos, pigmentos y opacadores. En una modalidad, el subrevestimiento puede estar compuesto, con base en el peso total de subrevestimiento, de alrededor de 2 por ciento a por ciento 8 por ciento, por ejemplo, de alrededor de 4 por ciento a aproximadamente 6 por ciento de éter de celulosa soluble en agua y de alrededor de 0.1 por ciento a aproximadamente 1 por ciento, de aceite de ricino, como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,658,589, que se incorpora aquí por referencia. En otra modalidad, el subrevestimiento puede estar compuesto, con base en el peso total del subrevestimiento, de alrededor de 20 por ciento a aproximadamente 50 por ciento, por ejemplo, de alrededor de 25 por ciento a aproximadamente 40 por ciento de HPMC; de alrededor de 45 por ciento a aproximadamente 75 por ciento, por ejemplo de alrededor de 50 por ciento a aproximadamente 70 por ciento de maltodextrina; y de alrededor de 1 por ciento a aproximadamente 10 por ciento, por ejemplo de alrededor de, por ejemplo de alrededor de 5 por ciento a aproximadamente 10 por ciento de PEG 400. El subrevestimiento seco típicamente está presente en una cantidad, con base en el peso total del núcleo, de alrededor de 0 por ciento a aproximadamente 5 por ciento. La capa de revestimiento por inmersión seca típicamente está presente en una cantidad, con base en el peso seco del núcleo y el subrevestimiento opcional, de alrededor de 1.5 por ciento a aproximadamente 10 por ciento. El peso promedio de la capa de revestimiento por inmersión seca típicamente es de alrededor de 40 a aproximadamente 400 mieras. Sin embargo, un experto en la técnica apreciará fácilmente sin experimentación que el espesor del revestimiento por inmersión se puede variar a fin de proveer una forma de dosis más suave, más fácil de deglutir o para lograr un perfil de disolución deseado. Además, el espesor de los revestimientos de película por inmersión puede variar en diferentes sitios en el sustrato dependiendo de la forma. Por ejemplo, el espesor de revestimiento en el borde o esquina de un sustrato puede ser de tanto como 50 por ciento a 70 por ciento menos que el espesor del revestimiento en el centro de una cara mayor del sustrato. Estas diferencia se puede reducir al mínimo, por ejemplo, mediante el uso de un subrevestimiento de espesante, o el uso de composiciones de inmersión que den por resultado ganancias en peso mayores sobre el sustrato.

En modalidades en donde se desea un revestimiento por inmersión más espeso, se ha encontrado que una cantidad efectiva de un incrementador de ganancia en peso seleccionado del grupo que consiste de simeticona, polisorbato 80 y mezclas de los mismos, se puede añadir a una composición formadora de película que comprende, consiste de y/o consiste esencialmente de un formador de película y un espesante opcional tal como un hidrocoloide. El incrementador de ganancia en peso se usa en una cantidad suficiente para incrementar la ganancia en peso de la solución de revestimiento, por ejemplo, por lo menos en aproximadamente 10 por ciento, por lo menos en aproximadamente 20 por ciento o por lo menos en aproximadamente 30 por ciento sobre el sustrato cuando se seca. El por ciento de incremento de ganancia en peso se determina con base en la diferencia entre el peso total del sustrato revestido con la composición de revestimiento incluyendo el incrementador de ganancia en peso y el peso total de un sustrato equivalente revestido, que ha sido revestido bajo condiciones de procesamiento similares con una composición de revestimiento que no incluye una cantidad efectiva de incrementador de ganancia en peso. En una modalidad, el formador de película es un éter de celulosa tal como HPMC, y el espesante es un hidrocoloide tal como goma de xantano y el incrementador de ganancia en peso es simeticona. Una composición formadora de película adecuada capaz de lograr una ganancia de peso incrementada de revestimiento por inmersión sobre un sustrato puede contener, con base en el peso total seco de la composición formadora de película, de alrededor de 40 por ciento a aproximadamente 99.9 por ciento, por ejemplo de alrededor de 95 por ciento a aproximadamente 99.5 por ciento o de alrededor de 40 por ciento a aproximadamente 60 por ciento de un formador de película; de alrededor de 0 por ciento a aproximadamente 60 por ciento, por ejemplo de alrededor de 0 por ciento a aproximadamente 10 por ciento, o de alrededor de 0.5 por ciento a aproximadamente 5 por ciento, o de alrededor de 10 por ciento a aproximadamente 25 por ciento de un espesante; y de alrededor de 0.01 por ciento a aproximadamente 0.25 por ciento, por ejemplo de alrededor de 0.03 por ciento a aproximadamente 0.15 por ciento en peso de un incrementador de ganancia en peso. Cuando los anestésicos de la tableta final son de particular inclinación, se recomienda no usar más que aproximadamente 0.25 por ciento en peso de incrementador de ganancia en peso. Como se mostró anteriormente, la cantidad de espesante adecuada para usarse en la composición variará dependiendo, por ejemplo, del espesante particular seleccionado y de las propiedades deseadas del revestimiento. Por ejemplo, cuando la goma de xantano es el espesante de elección, la cantidad de espesante de goma xantano puede variar, con base en el peso total seco de la composición formadora de película, de alrededor de 0.5 por ciento a aproximadamente 5 por ciento. Las composiciones formadoras de película de la presente invención se pueden preparar combinando el formador de película, el espesante y cualesquiera ingredientes opcionales tales como plastificantes, conservadores, colorantes, opacadores, incrementador de ganancia en peso u otros ingredientes con el solvente usando un mezclador de alto esfuerzo cortante hasta hacerse homogéneo bajo condiciones ambientales. En modalidades en las que se usa un derivado de almidón de maíz ceroso como un formador de película, la mezcla se puede calentar a una temperatura de alrededor de 60°C a aproximadamente 90°C para dispersión más rápida de los ingredientes. Alternativamente, el formador de película y el espesante se pueden premezclar como polvos secos, seguido por la adición de la mezcla de polvo resultante a agua y un incrementador de ganancia de peso opcional con mezclado a alta velocidad. A fin de remover sustancialmente todas las burbujas de la mezcla resultante, la presión se puede reducir a aproximadamente 12.7 cm de Hg mientras se reduce la velocidad del mezclado para evitar crear un remolino en el mismo. Cualesquiera otros ingredientes opcionales adicionales se pueden añadir a la misma con mezclado constante. Se ha encontrado sorprendentemente que los sustratos se pueden sumergir en dichas soluciones de la presente invención usando el mismo equipo y gama similar de condiciones de procedimiento como se usa para la producción de tabletas revestidas con gelatina, moldeadas por inmersión. Por ejemplo, las tabletas y cápsulas duras se pueden revestir usando las dispersiones acuosas de la presente invención mediante parámetros y equipo de procedimiento de inmersión en gelatina conocidos. Los detalles de dichas condiciones de equipo y procedimiento se conocen en la técnica y se describen, por ejemplo, en la patente de E.U.A. No. 4,820,524, que se incorpora aquí por referencia. Ventajosamente, debido a que las soluciones de revestimiento de la presente invención son fluidas a temperatura ambiente y son menos susceptibles a crecimiento microbiano que las composiciones de gelatina, el procedimiento de revestimiento por inmersión puede ocurrir bajo condiciones de temperatura y presión ambientales. Las tabletas revestidas por inmersión con la composición de la presente invención pueden contener uno o más agentes activos. El término "agente activo" se usa aquí en un sentido amplio y puede comprender cualquier material que pueda ser portado por el sistema o que pueda entrar al sistema. Por ejemplo, el agente activo puede ser un agente farmacéutico, nutracéutico, vitamina, complemento dietético, nutriente, hierba, alimento, colorante, nutricional, mineral, complemento o similar y combinaciones de los mismos. Los agentes activos útiles en la presente se pueden seleccionar de clases de aquellos que están en las siguientes categorías terapéuticas: inhibidores de ace; alcaloides; antiácidos; analgésicos; agentes anabólicos; fármacos antianginas; agentes antialérgicos; agentes antiarritimia; antiasmáticos; antibióticos; anticolesterolémicos; anticonvulsivantes; anticoagulantes; antidepresivos; preparaciones antidiarréticas; antieméticos; antihistamínicos; antihipertensivos; antiinfectivos; antiinflamatorios; agentes antilípidos; antimanías; agentes antimigraña; antináuseas, antipsicóticos; agentes antienfermedad vascular cerebral; preparaciones antitiroides; fármacos anabólicos; agentes antiobesidad, antiparásitos; antipsicóticos; antipiréticos; antiespasmódicos; antitrombóticos; agentes antitumorales; antitusivos; agentes antiúlcera; agentes antiuricémico; agentes ansiolíticos; estimulantes del apetito; supresores del apetito; agentes betabloqueadores; broncodilatadores; agentes cardiovasculares; dilatadores cerebrales; agentes quelatadores; antagonistas de colecistecinina; agentes quimioterapéuticos; activadores de cognición; contraceptivos; dilatadores de coronarias; supresores de tos; descongestionantes; desodorantes, agentes dermatológicos; agentes de diabetes; diuréticos; emolientes; enzimas; fármacos eritropoyéticos; expectorantes; agentes de fertilidad; funguicidas; agentes gastrointestinales; reguladores de crecimiento; agentes de reemplazo de hormona; agentes hiperglicémicos; agentes hipoglicémicos; resinas de intercambio de iones; laxantes; tratamientos de migraña; complementos de minerales; mucolíticos;, narcóticos; neurolépticos; fármacos neuromusculares; antiinflamatorios no esteroidales; aditivos nutricionales; vasodilatadores periféricos; polipéptidos; prostaglandinas; psicotrópicos; inhibidores de renina; estimulantes respiratorios; sedantes; esteroides; estimulantes; simpatolíticos; preparaciones de tiroides; tranquilizantes; relajantes de útero; preparaciones vaginales; vasoconstrictores, vasodilatadores; agentes contra vértigo; vitaminas; agentes cicatrizantes de heridas; y otros. Los agentes activos que se pueden usar en la invención, incluyen pero no se limitan a acetaminofén, ácido acético; ácido acetilsalicílico, incluyendo sus formas amortiguadas; acrivastina; albuterol y su sulfato; alcohol; fosfatasa alcalina; alantoina; aloe; acetato de aluminio; carbonato; carbohidrato e hidróxido; alprozolam; aminoácidos; ácido aminobenzóico; amoxicilina; ampicilina; amsacrina; amsaiog, anetol; ácido ascórbico; aspartame; astermizol; atenolol; azatidina y su maleato; bacitracina; bálsamo perú; BCNU (carmustina); dipropionato de beclometasona; benzocaina; ácido benzoico; benzofenonas; peróxido de benzoilo; benzquinamida y su clorhidrato; betanecol; biotina; bisacodilo; subsalicilato de bismutilo; acetato de bornilo; bromofeniramina y su maleato; buspirona; cafeína; calamina; carbonato de calcio; calcinato e hidríxido; alcalfor; captopril; cascara sagrada; aceite de ricino; cefaclor; cefadroxil; cefalexina; cetrízina y su clorhidrato; cetrizina; alcohol cetílico; cloruro de cetilpiridinio; minerales quelados;cloranfenicol; clorhidrato de clorciclizina; gluconato de clorhexidina; cloroxilenol; cloropentostatina; clorfeniramina y sus maleatos y tanatos; clofromazina; resina de colestiramina; bitartrato de colina; proteína estimulante condrogénica; cimetidina; clorhidrato de cinamedrina; citalopram; ácido crítrico; claritromicina; climastina y su fumarato; clonidina; clorfibrato; manteca de cacao; aceite de hígado de bacalao; codeína y su fumarato y fosfato; acetato de cortisona; HCl de ciprofloxacin; cianocobalamina; clorhidrato de ciclicina; ciproheptadina; dantrona; maleato de dexbromofeniramina; dextrometorfan y sus halogenohidratos; diazepam; dibucaína; docloralfenazona; diclofén y sus sales de metal alcalino; diclofenaco sódico; digoxina; dihidroergotamina y sus hidrogenatos/mesilatos; diltiazem; dimeticona; dioxibenzona; difenhidramina y su citrato; difenhidramina y su clorhidrato; divalproex y sus sales de metal alcalino; docusato calcico, potásico y sódico; hidrato de doxiciclina; succinato de doxilamina; dronabinol; efaroxán; enalapril; enoxacin; ergotamina y su tartrato; eritromicina; estropipato; etionil estradiol; efedrina; bitartrato de epinefrina; eritropoyetina; erucaliptol; famotidina; fenoprofen y sus sales de metal; fumarato, gluconato y sulfonato ferroso; fexofenadina; fluoxetina; ácido fólico; fosfenitoína; 5-fluoroacilo (5-FU); fluoxetina; flurbiprofen; furosemida; gabapentan; gentamicina; gemfibrozil; glipizida; glicerina; estearato de glicerilo; granisetron; griseofulvina; hormona de crecimiento; guafenesina; hexilresorcinol; hidroclorotiazida; hidrocodona y sus tartratos; hidrocortisona y su acetato; sulfato de 8-hidroxiquinolina; hidroxizina y sus sales de pamoato y clorhidrato; ibuprofen; indometacina; inositol; insulina; yodina; ipecac; hierro; isosórbido y sus mononitratos y dinitratos; isoxicam; quetamina; caolina; quetoprofen; ácido láctico; lanolina; lecitina; acetato de leuprolido; lidocaína y su sal de clorhidrato; lifinopril; liotrix; loperamida; loratadina; lovastatina; hormona luteinizante; LHRH (hormona de reemplazo de hormona luteinizante); carbonato; hidróxido, salicilato y trisilicato de magnesio; meclizina; ácido mefenámico; ácido meclofenámico; mecofenamato sódico; acetato de medroxiprogesterona; mandelato de metenamina; mentol; clorhidrato de mepedina; sulfato de metaproterenol; metscopolamina y sus nitratos; metsergida y su maleato; nicotinato de metilo; salicilato de metilo; metilcelulosa; metsuximida; metoclopramida y sus halogenuros/hidratos; metrodinazol; tartrato de metoprolol; nitrato de miconazol; aceite mineral; minoxidil; morfina; naproxén y sus sales de sodio de metal alcalino; nifedipina; sulfato de neomicina; niacina; niacinamida; nicotina; nicotinamida; nimesulida; nitroclicerina; nonoxinol-9; nortindrona y su acetato; nistatina; octoxinol; octoxinol-9; octildimetil PABA; octil metoxicinamato; ácidos grasos omega-3 poliinsaturados; omeprazol; ondansetrón y su clorhidrato; ácido oxolínico; oxibenzona; oxtrifilina; ácido para-aminobenzoico (PABA); padimato-O; parametadiona; pentastatin; aceite de menta; tetranitrato de pentaeritritol; pentobarbital sódico; perfenacina; sulfato de fenelzina; fenindamina y su tartrato; maleato de feniramina; fenobarbitral; fenol; fenolftaleína; fenilefrina y sus tanatos y clorhidratos; fenilpropanolamina; fenitoína; pirmenol; piroxicam y sus sales; sulfato de polimicina B; cloruro y nitrato de potasio; prazepam; clorhidrato de procainamida; procaterol; prometazina y su clorhidrato; propoxifeno y su clorhidrato y napsilato; pramiracetina; pramoxina y su sal de clorhidrato; plocloferazina y su maleato; propanolol y su clohidrato; prometazina y su clorhidrato; propanolol; pseudoefedrina y sus sulfatos y clorhidratos; piridoxina; pirolamina y sus clorhidratos y tanatos; quinapil; gluconato y sulfato de quinidina; quinestrol; ralitolina; ranitadina; resorcinol; riboflavina; ácido salicílico; escopolamina; aceite de ajonjolí; aceite de hígado de tiburón; simeticona; bicarbonato de sodio; citrato y fluoruro de sodio; monofluorofosfato de sodio; sucralfato; sulfantoxazol; sulfasalazina; azufre; sumatriptan y su succinato; tacrina y su clorhidrato; teofilina; terfenadina; trietilperazina y maleato; timolol y su maleato; tioperidona; tramadol; trimetrexato; triazolam; tretionina; clorhidrato de tetraciclina; tometina; tolnaftato; triclosan; trimetobenzomadia y su clorhidrato; tripelenamina y su clorhidrato; clorhidrato de tripolidina; ácido undecilénico; vancomicina; HCl de verapamilo; fosfato de vidaribina; vitaminas A, B, C, D, B , B , B6, B12, E y K; hamamelis; clorhidrato de xilometazolina; zinc; sulfato de zinc; undecilenato de zinc. Los agentes activos pueden incluir además, pero no se limitan a ácidos alimenticios; hidróxidos, carbonatos, óxidos, policarbofilos de metal insoluble y mineral y sales de los mismos; adsorbatos de fármacos activos sobre una base de trisilicato de magnesio y sobre una base de silicato de magnesio-aluminio, y mezclas de los mismos. Se pueden usar mezclas y sales farmacéuticamente aceptables de estos y otros activos. En una modalidad, las formas de dosis revestidas con los revestimientos por inmersión de la presente invención provistos para liberación inmediata del ingrediente activo, es decir, la disolución de la forma de dosis conformada a las especificaciones de la USP para tabletas de liberación inmediata que contienen el ingrediente activo particular empleado. Por ejemplo, para tabletas de acetaminofén, UPS 24 específica que en regulador de pH de fosfato a un pH de 5.8 usando un aparato de USP 2 (paletas) a 50 rpm, por lo menos 80% del acetaminofén contenido en la forma de dosis es liberado del mismo dentro de 30 minutos después de la dosificación y para tabletas de ibuprofen, USP 24 especifica que en el regulador de pH de fosfato a un pH de 7.2, usando el aparato de la USP 2 (paddles) a 50 ?m, por lo menos 80% del ibuprofen contenido en la forma de dosis es liberado de la misma dentro de 60 minutos después de la dosificación. Véase USP 24, 2000 Versión, 19 - 20 y 856 (1999). Se ha encontrado inesperadamente que los revestimientos formados sumergiendo sustratos en las composiciones de la presente invención poseían excelentes propiedades comparables con aquellas poseídas por revestimientos de gelatina, por ejemplo, resistencia al agrietamiento, dureza, espesor, uniformidad de color, suavidad y brillo. Típicamente, los revestimientos de la presente invención poseían un brillo de superficie de más de aproximadamente 150, por ejemplo, de más de aproximadamente 190 o de más de aproximadamente 210 cuando se midió de acuerdo con el método expuesto en el ejemplo 7 en la presente invención. Además, las tabletas revestidas por inmersión con las composiciones de la presente invención fueron superiores a las tabletas revestidas por inmersión con revestimientos basados en gelatina convencionales en varias formas importantes. Primero, las tabletas revestidas por inmersión con las composiciones de la presente invención retuvieron ventajosamente las características de disolución aceptables para la vida media deseada y el periodo de almacenamiento deseado a condiciones de temperatura y humedad elevadas. En particular, las composiciones basadas en éter de celulosa de acuerdo con la presente invención también fueron ventajosamente más resistentes al crecimiento microbiano, que permitió así una vida media más larga o una vida útil más larga de la solución sumergible así como una reducción en el costo de fabricación. Segundo, las dispersiones sumergibles espesadas con azúcar de conformidad con la presente invención emplearon benéficamente un contenido de agua inferior en relación con las dispersiones que contenían gelatina, lo que permitió de esta manera un tiempo de ciclo de secado más corto. Aunque el contenido de agua de las otras dispersiones sumergibles de la presente invención puede haber sido mayor que el encontrado típicamente en las soluciones sumergibles basadas en gelatina, las composiciones basadas en éter de celulosa de la presente invención sofrendentemente requirieron un tiempo de ciclo de secado más corto en relación con el de las composiciones que contenían gelatina. Tercero, los revestimientos secados que contenían las composiciones de la presente invención también contenían de manera sofrendente y ventajosa menos burbujas de aire en relación con la cantidad presente en composiciones sumergibles basadas en gelatina secas. Cuarto, a diferencia del procedimiento de inmersión con composiciones que contenían gelatina, los sustratos opcionalmente pueden ser sumergidos en las soluciones de la presente invención a temperatura ambiente, lo cual es económicamente más benéfico. Quinto, las composiciones revestidas por inmersión de la presente invención poseían un grado de brillantez mayor en relación con los revestimientos similares aplicados mediante los métodos de revestimiento por aspersión conocidos en la técnica. Las composiciones revestidas por inmersión de la presente invención también poseían un grado de brillantez similar en relación con el poseído por los revestimientos sumergibles o cubiertos que contenían gelatina, que actualmente se ven como la marca de la industria para revestimientos de brillo elevado. Véase, por ejemplo, patente de E.U.A. 6,274,162 (las lecturas de brillo típicas para tabletas cubiertas con gel o frotadas con gelatina varían de alrededor de 200 a 240 unidades de brillo, las lecturas de brillo para medicamentos revestidos con azúcar estándares, comercialmente disponibles varían de 177 a 209 unidades de brillo, y las lecturas de brillo para un sistema de revestimiento nuevo de brillo elevado varían de alrededor de 148 a aproximadamente 243 unidades de brillo). Además, se ha encontrado inesperadamente que la adición de una cantidad efectiva de incrementador de ganancia en peso a una composición formadora de película compuesta de un formador de película e hidrocoloide no sólo incrementó significativamente el peso seco resultante del revestimiento por inmersión sobre un sustrato, sino que también mejoró la uniformidad de color del revestimiento. La invención que aquí se describe de manera ilustrativa se puede poner en práctica adecuadamente en ausencia de cualquier componente, ingrediente o paso que no se describa específicamente aquí, a continuación se exponen varios ejemplos para ilustrar además la naturaleza de la invención y la manera de llevarla a cabo. Sin embargo, la invención no debe considerarse como limitada a los detalles de los mismos.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Preparación de dispersiones de subrevestimiento Una dispersión acuosa que contiene los ingredientes expuestos en el cuadro A se preparó combinando todos los ingredientes en un vaso de precipitado bajo condiciones ambientales.

CUADRO A Composición de subrevestimiento en dispersión acuosa % en peso de sólidos en solución de revestimiento 8% expresado en términos de partes en peso a menos que se indique otra cosa.

Dispersiones acuosas adicionales que contienen los ingredientes en el Cuadro B se prepararon de manera similar.

CUADRO B Composiciones de subrevestimiento en dispersión acuosa * Disponible de Aqualon, bajo el nombre comercial, "Natrosol 250L" ** Todos los valores se expresan en términos de partes en peso a menos que se indique otra cosa. Dispersiones acuosas adicionales que contienen los ingredientes en el cuadro C se prepararon de manera similar: CUADRO C Composiciones de subrevestimiento en dispersión acuosa * Disponible de Aqualon, bajo el nombre comercial, "Natrosol 250L" ** Todos los valores se expresan en términos de partes en peso a menos que se indique otra cosa.

EJEMPLO 2 Preparación de tabletas subrevestidas Se prepararon tabletas comprimidas de acuerdo con el procedimiento expuesto en el ejemplo 1 de la patente de E.U.A. No. 5,658,589 ("patente 589"), que se incorporó aquí por referencia. La dispersión del ejemplo 1 se aplicó después sobre las tabletas comprimidas mediante aspersión de acuerdo con el procedimiento expuesto en los ejemplos de la patente 589. Como se muestra en el cuadro D siguiente, las tabletas subrevestidas secas tuvieron un promedio de 2% a 4% de ganancia en peso en relación con el peso de las tabletas sin subrevestimiento. Este procedimiento se repitió con tabletas comprimidas adicionales, pero utilizando cada dispersión de subrevestimiento respectiva producida en el ejemplo 1 A a 1 H en lugar de la del ejemplo 1. El por ciento de ganancia en peso de las tabletas subrevestidas secas se expone a continuación en el cuadro D. CUADRO D EJEMPLO 3 Preparación de tabletas revestidas con HPMC Soluciones sumergidas en HPMC acuosas que contenían los ingredientes expuestos en el cuadro E se prepararon: CUADRO E Composición de soluciones sumergidas en HPMC * Todos los valores se expresan en términos de peso (g) a menos que se indiqué otra cosa.

EJEMPLO 3A Preparación de solución de inmersión del eiemplo 3A Se dispersó HPMC en 200 ml de agua desionizada a una temperatura de 70°C. Después de añadir aproximadamente 1 % en peso de colorante azul de FD&C a la misma, la solución se mezcló hasta hacerse homogénea, la solución después se enfrió a una temperatura de aproximadamente 22°C.

EJEMPLO 3B Preparación de solución de inmersión del eiemplo 3B Se repitió el procedimiento del ejemplo 3A, pero utilizando HPMC (2910, 15mPs) en lugar de HPMC E5.

EJEMPLO 3C Preparación de solución de inmersión del eiemplo 3C HPMC se dispersó en 200 ml de agua desionizada a una temperatura de 70°C. Después de añadir el PEG 400 a la misma, la solución se mezcló hasta hacerse homogénea. La solución se enfrió después a una temperatura de aproximadamente 22°C.

EJEMPLO 3D Preparación de solución de inmersión del eiemplo 3D Se añadieron HPMC y goma de xantano a agua purificada a una temperatura de 80°C hasta que el polvo se dispersó. Después de discontinuar el calor, la solución se dividió en dos partes. 4.35% en peso de una dispersión de color amarillo disponible de Colorcon, Inc., bajo el nombre comercial "Opatint Yellow DD-2115" se añadió a la primera parte y se mezcló a velocidad baja hasta dispersarse. 5.8% de una dispersión color verde disponible de Colorcon, Inc., bajo el nombre comercial "Opatint Green DD-11000" se añadió a la segunda parte y se mezcló a baja velocidad hasta dispersarse. Las dos soluciones dispersas se almacenaron después bajo condiciones ambientales durante aproximadamente 12 horas.

EJEMPLO 3E Preparación de solución de inmersión del eiemplo 3E Se repitió el procedimiento del ejemplo 3D, pero usando los componentes del ejemplo 3E.

EJEMPLO 3F Preparación de solución de inmersión del eiemplo 3F Se repitió el procedimiento del ejemplo 3D, pero usando los componentes del ejemplo 3F.

EJEMPLO 3G Preparación de tabletas revestidas por inmersión manual Las tabletas subrevestidas preparadas de acuerdo con el ejemplo 2 usando el procedimiento de subrevestimiento del ejemplo 1H se sumergieron manualmente en las soluciones de inmersión del ejemplo 3A durante un tiempo de residencia de 1 segundo, se removieron de la solución de inmersión y después se secaron bajo condiciones ambientales. Este procedimiento se repitió pero utilizando las soluciones de inmersión de los ejemplos 3B y 3C, respectivamente, en lugar de la solución de inmersión del ejemplo 3A. Una observación de los revestimientos resultantes mostraron lo siguiente: Tabletas revestidas con revestimiento del eiemplo 3A: Los revestimientos fueron lisos, duros y brillosos y, no tuvieron burbujas ni agrietamiento. Sin embargo, los revestimientos no fueron uniformes y eran delgados, y las áreas entre ranuras no estaban bien cubiertas. Al exponerse a condiciones ambientales durante un periodo de seis meses, no se vieron agrietamientos en los revestimientos. Tabletas revestidas con revestimiento del eiemplo 3B: El revestimiento fue brilloso, con pocas burbujas y sin agrietamientos. Los revestimientos fueron más uniformes y ásperos en relación con los del ejemplo 3A. Los revestimientos también fueron un poco pegajosos y delgados, con áreas entre ranuras no bien cubiertas. Bajo exposición a condiciones ambientales durante un periodo de seis meses, no se vieron agrietamientos en los revestimientos.

Tabletas revestidas con revestimiento del eiemplo 3C: Los revestimientos fueron brillosos con pocas burbujas y sin agrietamiento. Los revestimientos fueron más uniformes y ásperos en relación con los del ejemplo 3A. Los revestimientos fueron un poco pegajosos y delgados, con áreas entre ranuras no bien cubiertas. Al exponerse a condiciones ambientales durante un periodo de seis meses, no se vieron agrietamientos en los revestimientos.

EJEMPLO 3H Preparación de tabletas sumergidas a escala de producción Tabletas subrevestidas adicionales preparadas de acuerdo con el ejemplo 2 que usaban el subrevestimiento producido en el ejemplo 1H se revistieron con la solución de inmersión resultante de los ejemplos 3D usando una máquina de inmersión en gel de grado comercial de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente de E.U.A. No. 4,820,524, que se incorpora aquí por referencia.

Este procedimiento se repitió, pero utilizando las soluciones de inmersión de los ejemplos 3E y 3F, respectivamente, en lugar de la solución de inmersión del ejemplo 3D. El por ciento promedio de ganancia en peso de los revestimientos sumergidos secos fue como se expone en el cuadro F: CUADRO F Ganancia en peso de revestimiento sumergido seco * Relativo al peso de subrevestimiento seco y núcleo Este ejemplo mostró que la adición de goma de xantano a la solución de inmersión de HPMC dio un incremento de viscosidad al revestimiento de inmersión y por lo tanto una ganancia en peso incrementada del revestimiento de inmersión sobre las tabletas.

EJEMPLO 31 Preparación de solución de inmersión del eiemplo 31 El procedimiento del ejemplo 3D se repitió, pero usando los componentes del ejemplo 31 como se expone en el cuadro M: CUADRO M Composición de soluciones de inmersión de HPMC * todos los valores se expresan en términos de peso (g) a menos que se indique otra cosa.

EJEMPLO 3J Preparación de solución de inmersión del eiemplo 3J Se repitió el procedimiento del ejemplo 3D, pero usando los componentes del ejemplo 3J como se expone en el cuadro M anterior.

EJEMPLO 4 Preparación de soluciones de revestimiento por inmersión gue contienen almidón pregelatinizado Soluciones de inmersión que contenían los componentes 9 expuestos en el cuadro G se prepararon sumergiendo 75 g del almidón de maíz de cera modificado en 200 ml de agua bajo condiciones ambientales y mediante mezclado.

CUADRO G Soluciones de inmersión gue contienen almidón pregelatinizado * todos los valores se expresan en términos de peso (g) a menos que se indique otra cosa. Soluciones de inmersión que contenían los componentes expuestos en el cuadro H siguiente se prepararon dispersando todos los componentes en 200 ml de agua bajo condiciones ambientales con mezclado hasta que la solución resultante fue clara.

CUADRO H Soluciones de inmersión gue contienen almidón pregelatinizado con simeticona del eiemplo 4C * todos los valores se expresan en términos de peso (mg) a menos que se indique otra cosa. Cada lado de las tabletas subrevestidas preparadas de acuerdo con el ejemplo 2 usando el subrevestimiento producido en el ejemplo 1H se sumergieron manualmente en la solución de inmersión del ejemplo 4A durante un tiempo de residencia de aproximadamente 1 segundo, se sacaron y después se secaron bajo condiciones ambientales. Este procedimiento se repitió pero utilizando la solución de inmersión del ejemplo 4B en lugar de la solución de inmersión del ejemplo 4A y con aproximadamente un periodo de 3 días entre la terminación de la producción de la solución de inmersión y el inicio del procedimiento de revestimiento por inmersión.

Este procedimiento se repitió adicionalmente pero utilizando las soluciones de inmersión del ejemplo 4C en lugar de la solución de inmersión del ejemplo 4A y con un periodo de aproximadamente 12 horas entre la terminación de la producción de la solución de inmersión y el inicio del procedimiento de revestimiento por inmersión. Una observación de los revestimientos resultantes mostró lo siguiente: Tabletas revestidas con solución de inmersión del ejemplo 4A: Los revestimientos fueron muy brillosos, duros, lisos, uniformes y no fueron pegajosos ni tuvieron grietas. Sin embargo, los revestimientos fueron demasiado delgados y las áreas entre ranuras no fueron cubiertas. No hubo agrietamiento después de exponerse a condiciones ambientales durante un periodo de 6 meses.

Tabletas revestidas con solución de revestimiento del ejemplo 4B: Los revestimientos fueron lisos y brillosos. Inicialmente las áreas entre ranuras fueron cubiertas; sin embargo, los revestimientos se agrietaron después de exponerse a condiciones ambientales durante un periodo de 6 meses.

Tabletas revestidas con solución de inmersión del eiemplo 4C: Los revestimientos tuvieron excelente brillo y cobertura, y fueron lisos y sin agrietamiento. No hubo agrietamiento después de exponerse a condiciones ambientales durante un periodo de 2 meses.

EJEMPLO 5 Preparación de soluciones de revestimiento por inmersión gue contienen almidón pregelatinizado Se repitió el procedimiento expuesto en el ejemplo 4C, pero sin la inclusión de simeticona. Antes de revestir el sustrato, la solución se expuso a una presión de vacio de 12.7 cm de Hg para remover sustancialmente todas las burbujas visibles de la solución. El revestimiento resultante tuvo excelente brillo y cobertura, y fue liso sin agrietamientos.

EJEMPLO 6 Efecto de simeticona sobre ganancia en peso del revestimeinto Las soluciones de revestimiento por inmersión siguientes expuestas en el cuadro I se prepararon para ilustrar el efecto de la simeticona como un incrementador de ganancia en peso. Las cantidades son en por ciento basado en peso total de la solución de revestimiento.

CUADRO I Soluciones de revestimiento por inmersión *** La dispersión de color amarillo fue "Opatint"® No. DD2125 obtenida de Colorcon, Inc. Las soluciones de inmersión A a E, anteriores, se prepararon de la siguiente manera: se calentó agua purificada a aproximadamente 30°C. Se añadió HPMC y goma de xantano mientras se mezclaba usando un mezclados eléctrico de escala de laboratorio (Janke y Kunkel, I KA Labortechnik, Staufen, Alemania) con paleta propulsora de aproximadamente 1000 rpm hasta que los polvos aparecieron dispersos uniformemente. El calentamiento se discontinuó y la dispersión resultante se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. La simeticona y la dispersión de color amarillo se añadieron después mezclando a aproximadamente 500 rpm. Los núcleos subrevestidos, preparados de acuerdo con el método del ejemplo 1A, se pesaron previamente, después se sumergieron en las soluciones A, B, C, D y E anteriores durante un tiempo de residencia de aproximadamente 2 segundos, se sacaron, después se secaron a condiciones ambientales (aproximadamente 22°C). Los núcleos se sumergieron simultáneamente en series de 7. Tres serie separadas de siete núcleos se sumergieron en cada solución A a E. El promedio de ganancia en peso se determinó a partir de las series triplicadas de núcleos sumergidos de cada solución de revestimiento. Las ganancias en peso resultantes fueron las siguientes en el cuadro J: CUADRO J Ganancia en peso promedio EJEMPLO 7 Medición de brillo de superficie de tabletas revestidas Tabletas hechas de acuerdo con los ejemplos precedentes se probaron para brillo de superficie usando un instrumento disponible de TriCor Systems Inc. (Elgin, IL) bajo el nombre comercial, "Tri-Cor Modelo 805A 806H Surface Análisis System" y generalmente de acuerdo con el procedimiento descrito en "TriCor Systems WGLOSS 3.4 Modelo 805A/806H Surface Análisis System Reference Manual" (1996), que se incorpora aquí por referencia, excepto como se modifica a continuación.

El instrumento utilizó un detector de cámara de CCD, empleó una fuente de luz difusa plana, comparó las muestras de tabletas con un estándar de referencia y determinó los valores de brillo promedio a un ángulo de incidencia de 60°. Durante su funcionamiento, el instrumento generó una imagen de escala gris, en donde la aparición de píxeis más brillantes indicó la presencia de más brillo en ese sitio dado. El instrumento también incorporó software que utilizó un método de agrupación para cuantificar brillo, es decir, píxeis con brillantez similar se agruparon entre sí para propósitos de promedio. La fijación de "por ciento de escala completa" o "por ciento ideal" (también referido como la fijación de "por ciento de grupo de muestra"), fue especificada por el usuario para designar la porción de los píxeis de brillantez por arriba del umbral que será considerado como un grupo y promediado dentro de ese grupo. "Umbral", como se usa aquí, se define como el valor de brillo máximo que no será incluido en el cálculo de valor de brillo promedio. De esta manera, el fundamento, o las áreas no brillosas de una muestra se excluyeron de los cálculos de valor de brillo promedio. El método descrito en K. Fegley y C. Vesey, "The Effect of Tablet Shape on the Perception of High Gloss Film Coating Systems", que está disponible en www.colorcon.com del 18 de marzo de 2002 e incoforado aquí por referencia, se uso a fin de reducir al mínimo los efectos que resultan de diferentes formas de tableta, y de esta manera reportan un valor métrico que fue comparable en la industria (seleccionó el 50% de fijación de grupo de muestra como la fijación que se aproximó mejor a los datos análogos de mediciones aproximadas de superficie de tableta). Después de calibrar inicialmente el instrumento usando una placa de referencia de calibración (190-228; 294 grados estándar; sin cobertura, rotación 0, profundidad 0), se creó una medición de brillo de superficie estándar usando tabletas revestidas con gel disponibles de McNEIL-PPC, Inc., bajo el nombre comercial, "Extra Strength Tylenol Gelcaps". El valor de brillo promedio para una muestra de 112 de dichas tabletas revestidas con gel se determinó después, mientras se empleaba la cobertura de vista completa de 25 mm (190-280) y configurando el instrumento a las siguientes fijaciones: Rotación: 0 Profundidad: 0.65 cm Umbral de brillo: 95 % de escala completa: 50% índice de refracción: 1.57 El valor de brillo de superficie promedio para el estándar de referencia se determinó que era de 269, usando la fijación ideal de 50% (50% de escala completa). Muestras de tabletas revestidas preparadas de acuerdo con los ejemplos anteriores se probaron después de acuerdo con el mismo procedimiento. Los valores de brillo de superficie a la fijación ideal de 50% que los que se obtuvieron se resumen en el siguiente cuadro K.

CUADRO K Valores de brillo de tabletas revestidas Muestras adicionales de otras tabletas revestidas con gel comercialmente disponibles también se probaron de acuerdo con el mismo procedimiento y se compararon con el mismo estándar. Los resultados se resumen en el siguiente cuadro L.

CUADRO L Valores de brillo de tabletas revestidas comercialmente disponibles * Disponible de McNEIL-PPC, Inc. ** Disponible de Bristol-Myers, Squibb, Inc. Este ejemplo mostró que las tabletas revestidas con las composiciones de la presente invención tuvieron un valor de brillo de superficie alto que fue comparable con o excedió el poseído por las tabletas revestidas con gelatina comercialmente disponibles. Por el contrario, las películas asperjadas típicas dieron un brillo de superficie sustancialmente menor, por ejemplo de 119 a 125 en este ejemplo.

EJEMPLO 8 Preparación de tabletas revestidas EJEMPLO 8A Preparación de tabletas revestidas por aspersión con revestimiento! Qpadrv® II 122.8 kg (18% p/p) de una mezcla preparada que contenía HPMC 2910-6cP, maltodextrina, HPMC2910-3cP, HPMC2910-50cP y PEG-400 (comercialmente disponible de Colorcon, Inc., West Point, PA como "Opadry® II") se añadió mezclando en 559.7 kg (82% p/p) de agua purificada a 35°C en una olla de presión convencional, y se mezcló con un mezclador relámpago de tipo propulsor impulsado por aire a una velocidad de 500 fm. Después de que se añadió por completo ei polvo, la dispersión se mezcló a 500 fm durante 2 horas, después se dejó reposar sin mezclado a condiciones ambientales durante 12 horas. La dispersión de revestimiento de película resultante se aplicó después sobre tabletas de acetaminofén comprimidas, que se prepararon de acuerdo con el procedimiento expuesto en el ejemplo 1 de la patente de E.U.A. No. 5,658,598 ("patente 589"), que se incorpora aquí por referencia, asperjando de acuerdo con el procedimiento expuesto en los ejemplos de la patente 589. Las tabletas revstidas por aspersión resultantes tuvieron un 4% de ganancia en peso en relación con el peso de los núcleos de tableta no revestida.

EJEMPLO 8B Preparación de tabletas revestidas por aspersión con subrevestimiento HPMC/aceite de ricino 88.4 kg (9% p/p) de hidroxipropilmetilcelulosa 2910, 5mPs y 0.347 kg (0.04% p/p) de aceite de ricino se mezclaron en 593.8 kg (91% p/p) de agua purificada a 35°C en un tanque con mezclados (Lee Industries) a una velocidad de 1750 rpm. Después de añadirse por completo el polvo, la velocidad del mezclador se incrementó a 3500 rpm durante 15 minutos. La velocidad del mezclador se redujo después a 1750 fm mientras la presión se redujo a 38.1 cm de agua durante 2 horas para desarear la dispersión. La dispersión del revestimiento de la película resultante se aplicó después sobre tabletas de acetaminofén comprimidas en el ejemplo 8A por aspersión de acuerdo con el procedimiento expuesto anteriormente en el ejemplo 8A. Las tabletas revestidas por aspersión resultante tuvieron una ganancia en peso de 4% en relación con el peso de los núcleos de tableta no revestida.

Preparación de tabletas revestidas por inmersión con soluciones de inmersión de HPMC/aceite de ricino Una solución de inmersión que contenía los compuestos que se exponen en el cuadro M siguiente se produjo: CUADRO M oluciones de inmersión claras de HPMC/aceite de ricino Se calentó agua purificada a 80°C, después se añadió a un tanque de mezclado equipado con camisa Lee mientras se mezclaba a una velocidad de 1750 rpm. Después de añadirse HPMC 2910, 5mPs y aceite de ricino a la misma con mezclado, la velocidad del mezclador se incrementó a 3500 fm durante 15 minutos. La velocidad del mezclador se redujo después a 1750 rpm mientras la temperatura de dispersión se redujo a 35°C y la presión se redujo a 38.1 cm de agua para desaereación. Después de mezclarse la dispersión durante 2 horas, la dispersión resultante permaneció bajo condiciones de presión constante durante 3 horas adicionales sin mezclado.

El colorante del ejemplo 8C-a se añadió después a 96 kg de la solución de inmersión clara resultantes y mezclando a una velocidad de 1750 fm en las cantidades expuestas en el cuadro N siguiente: CUADRO N Soluciones de inmersión de color de HPMC/aceite de ricino Este procedimiento se repitió independientemente para cada uno de los colorantes fijados anteriormente en el cuadro N. Las tabletas subrevestidas, que se prepararon de acuerdo con el procedimiento expuesto anteriormente en el ejemplo 8A, se revistieron por inmersión con la solución de revestimiento por inmersión preparada de acuerdo con el ejemplo 8C-a y 8C-b usando una máquina de inmersión en gel de grado comercial y de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente de E.U.A. No. 4,820,524, que se incorpora aquí por referencia, usando las temperaturas de solución de inmersión reportadas en el cuadro anterior. Este procedimiento se repitió independientemente sobre tabletas subrevestidas, que se prepararon de acuerdo con el procedimiento expuesto anteriormente en el ejemplo 8B, para cada una de las soluciones de inmersión coloreadas 8C-c a 8C-f es el cuadro N anterior. Una comparación visual de las tabletas revestidas por inmersión preparadas de acuerdo con los ejemplos 8C-a y 8C-b con aquellas preparadas de acuerdo con los ejemplos 8C-c a 8C-f revelaron que las primeras no tenían una cobertura de revestimiento completo alrededor de los bordes de la tableta. Por el contrario, las tabletas revestidas por inmersión preparadas de acuerdo con los ejemplos 8C-c a 8C-f tuvieron una cobertura de revestimiento buena superior alrededor de los bordes de la tableta. Esto indicó que una ganancia en peso de 16 mg por gelcap (tal como aquella producida por la fórmula de HPMC al 9% de los ejemplos 8C-a y 8C-b) fue insuficiente para la fórmula de inmersión de HPMC/aceite de ricino, mientras que una ganancia en peso de 20 a 26 mg por gelcap/geltab (tal como aquella producida por la fórmula de HPMC al 13% de los ejemplos 8C-c a 8C-f) dio buena cobertura. Además, una comparación visual de las tabletas revestidas por inmersión de HPMC/aceite de ricino de los ejemplos 8C-c a 8C-f y las tabletas revestidas por inmersión con HPMC/goma de xantano de los ejemplos 31 y 3J indicó que las primeras tuvieron brillo superior y suavidad de superficie superior. El brillo y suavidad superiores probablemente se atribuyeron a la inclusión de aceite de ricino en el revestimiento de inmersión.

EJEMPLO 9 Preparación de tabletas revestidas por inmersión con soluciones de inmersiónd e HPMC/maltodextrina/PEG 143.3 kg (21% p/p) de la mezcla de Opadry® II del ejemplo 8A se añadió a 539.2 kg (79% p/p) de agua purificada a 35°C mientras se mezcló a una velocidad de 3500 fm durante 15 minutos. La velocidad del mezclador se redujo después a 1750 fm, y el tanque se evacuó a 2.11 kg/cm2 abs. para desaerear la solución durante horas. 2.70 kg de Colorant (Opatint® Red DD-1761, de Colorcon Inc.) se añadió después a 96 kg de la solución de inmersión clara mientras se mezcló a una velocidad de 1750 fm. 2.570 kg de colorante (Opatint® Yellow DD-2125, de Colorcon Inc.) se añadió después a una segunda porción de 96 kg de la solución de inmersión clara mientras se mezclaba a una velocidad de 1750 rpm hasta dispersarse. Las tabletas subrevestidas, que se prepararon de acuerdo con el procedimiento y materiales anteriormente expuestos en el ejemplo 8B, se revistieron por inmersión con la solución de revestimiento de inmersión preparada de acuerdo con este ejemplo usando una máquina de inmersión en gel de grado comercial y de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente de E.U.A. No. 4,820,524, que se incorpora aquí por referencia, usando una temperatura de solución de inmersión de 30°C. La viscosidad de las soluciones de inmersión fue de 607 cPs a 30°C para la solución amarilla, y de 677 cPs a 30°C para la solución roja. Se obtuvo una ganancia en peso promedio de aproximadamente 27 mg/gelcap. Setenta y dos (72) gelcaps sumergidas producidas de acuerdo con este ejemplo se probaron para brillo de superficie de acuerdo con el procedimiento expuesto en el ejemplo 7. El brillo de superficie promedio para estas gelcaps sumergidas fue de 258 unidades de brillo.

EJEMPL0 10 Preparación de tabletas revestidas por inmersión con soluciones de HPMC/carraaenano 88.4 kg (13% p/p) de HPMC 2910-5 mPs, 0.347 kg de aceite de ricino (0.05% p/p) y 0.68 kg (0.1% p/p) de capa carragenano-911 se añadió a un tanque que contenía 590 kg (86% p/p) de agua purificada a 80°C mientras se mezcló a una velocidad de 1750 rpm. Después de completarse la adición, la velocidad del mezclador se incrementó a 3500 fm durante 15 minutos. La velocidad del mezclador se redujo después a 1750 fm y el tanque se evacuó a 38.1 cm de agua para desaerear la solución durante 2 horas. Después se detuvo el mezclado y la dispersión se dejó reposar a presión constante durante 3 horas adicionales. 2.175 kg de colorante (Opatint® White DD-18000 de Colorcon Inc.) se añadió después a 96 kg de la solución de inmersión clara mientras se mezclaba a una velocidad de 1750 fm. 4.072 kg de colorante (Opatint® Blue DD-10516 de Colorcon Inc.) se añadió después a una segunda porción de 96 kg de la solución de inmersión clara mientras se mezclaba a una velocidad de 1750 fm hasta dispersarse. Las tabletas subrevestidas, que se prepararon de acuerdo con el procedimiento y materiales anteriormente expuestos en el ejemplo 8B, se revistieron por inmersión con la solución de revestimiento de inmersión preparada de acuerdo con este ejemplo usando una máquina de inmersión en gel de grado comercial y de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente de E.U.A. No. 4,820,524, que se incorpora aquí por referencia, usando una temperatura de solución de inmersión de 40°C. Se obtuvo una ganancia en peso promedio de aproximadamente 20 mg/gelcap. Ochenta y ocho (88) gelcaps sumergidas producidas de acuerdo con este ejemplo se probaron para brillo de superficie de acuerdo con el procedimiento expuesto en el ejemplo 7. El brillo de superficie promedio para estas geltabs sumergidas fue de 232 unidades de brillo.

EJEMPLO 11 Preparación de tabletas revestidas por inmersión con una solución de inmersión aue contiene almidón hidroxipropílico 92.5 g de almidón de maíz modificado mellado hidroxipropilado ("Pure-Cote B790", Grain Processing Corporation) se añadió a un tanque que contenía 300 g de agua purificada a 80°C mientras se mezclaba con un motor Kika-Werk RW 20 DZM equipado con una paleta propulsora de 4 cm a una velocidad de 650 fm durante 30 minutos. 7.5 g de goma de gelano ("Kelco gel", Kelco) se añadió después a la misma con mezclado constante durante 15 minutos. Después se añadió 2.6 g de colorante (Opatint Red D D-1761" Colorcon) a la solución a 80°C con mezclado constante durante 15 minutos. La solución resultante contenía los ingredientes expuestos a continuación en el cuadro O: CUADRO O Soluciones de inmersión basadas en almidón hidroxipropílico * Todos los valores se expresan en términos de peso (gramos) a menos que se indique otra cosa.

Las tabletas subrevestidas, que se prepararon de acuerdo con el procedimiento y materiales anteriormente expuestos en el ejemplo 8B, se sumergieron manualmente en la solución resultante a 22°C, después se secaron a condiciones ambientales durante 18 horas. Se obtuvo una ganancia en peso promedio de aproximadamente 47 mg/gelcap. Gelcaps sumergidas producidas de acuerdo con este ejemplo se probaron después para brillo de superficie de acuerdo con el procedimiento expuesto en el ejemplo 7. El brillo de superficie promedio para estas geltabs sumergidas fue de 229 unidades de brillo.

Claims (35)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición formadora de película compuesta de: a) un formador de película seleccionado del grupo que consiste de un almidón de maíz ceroso, dextrina de tapioca, derivado de un almidón de maíz ceroso, derivado de dextrina de tapioca y mezclas de los mismos; b) un espesante seleccionado del grupo que consiste de sacarosa, dextrosa, fructosa y mezclas de los mismos; y c) un plastificante, en donde la composición tiene un brillo de superficie de por lo menos 150 aplicado mediante revestimiento por inmersión a un sustrato.

2.- Una composición formadora de película compuesta de: a) un formador de película de almidón hidroxipropilado; b) un espesante seleccionado del grupo que consiste de kappa carragenano. Iota carragenano, maltodextrina, goma de gelano, agar, almidón gelificante y derivados y mezclas de los mismos; y c) un plastificante, en donde la composición tiene un brillo de superficie de por lo menos 150 aplicado mediante revestimiento por inmersión a un sustrato.

3.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque los plastificantes se seleccionan del grupo que consiste de polietilenglicol, glicerina, sorbitol, citrato de trietilo, citrato de tributilo, sbacato de dibutilo, aceites vegetales, agentes tensioactivos, propilenglicol, monoacetato de glicerol, diacetato de glicerol, triacetato de glicerol, gomas naturales y mezclas de los mismos.

4.- La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el plastificante se selecciona del grupo que consiste de glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, alcoholes de azúcar y derivados y mezclas de los mismos.

5.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque el plastificante es glicerina.

6.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque el plastificante es glicerina y el espesante es sacarosa.

7.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque la composición está compuesta, con base en el peso seco total de la composición: a) de alrededor de 40 por ciento a aproximadamente 60 por ciento de un formador de película seleccionado del grupo que consiste de un almidón de maíz ceroso, dextrina de tapioca, derivado de un almidón de maíz ceroso, derivado de dextrina de tapioca y mezclas de los mismos; b) de alrededor de 10 a aproximadamente 20 por ciento en peso de sacarosa; y c) de alrededor de 20 por ciento a aproximadamente 25 por ciento de glicerina.

8.- La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque la composición está compuesta, con base en el peso seco total de la composición: a) de alrededor de 50 por ciento a aproximadamente 55 por ciento de un formador de película seleccionado del grupo que consiste de un almidón de maíz ceroso, dextrina de tapioca, derivado de un almidón de maíz ceroso, derivado de dextrina de tapioca y mezclas de los mismos; b) de alrededor de 5 a aproximadamente 25 por ciento en peso de sacarosa; y c) de alrededor de 15 por ciento a aproximadamente 30 por ciento de glicerina.

9.- La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque comprende un incrementador de peso seleccionado del grupo que consiste de simeticona, polisorbato 80 y mezclas de los mismos.

10.- La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque comprende, con base en el peso total de la composición, hasta aproximadamente 14 por ciento de un agente colorante.

11.- Una forma de dosis para suministrar agentes activos, dicha forma comprendiendo un revestimiento extemo, dicho revestimiento extemo comprendiendo la composición de la reivindicación 6.

12.- Una forma de dosis farmacéutica que comprende un revestimiento externo de la composición de la reivindicación 7.

13.- Una forma de dosis farmacéutica que comprende un núcleo, un subrevestimiento que cubre dicho núcleo, y un revestimiento externo que cubre sustanciaimente dicho subrevestimiento, en donde el revestimiento extemo está compuesto de la composición de la reivindicación 7.

14.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el subrevestimiento se selecciona del grupo que consiste de hidroxipropilmetilcelulosa, aceite de ricino, maltodextrinas, polietilenglicol, polisorbaton 80 y mezclas de los mismos. 5

15.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el subrevestimiento está compuesto, con base en el peso seco total del subrevestimiento: a) de alrededor de 2 por ciento a aproximadamente 8 por ciento de hidroxipropilmetilcelulosa; y b) de alrededor de 0.1 por ciento a aproximadamente 1 por ciento de aceite de ricino. o

16.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el subrevestimiento está compuesto, con base en el peso seco total del subrevestimiento: a) de alrededor de 25 por ciento a aproximadamente 40 por ciento de hidroxipropilmetilcelulosa; y b) de alrededor de 50 por ciento a aproximadamente 20 por ciento de 5 maltodextrina; y c) de alrededor de 5 por ciento a aproximadamente 10 por ciento de PEG 400.

17.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el subrevestimiento está compuesto, con base en el peso seco total del subrevestimiento: a) de alrededor de 20 por ciento a o aproximadamente 50 por ciento de hidroxipropilmetilcelulosa; y b) de alrededor de 45 por ciento a aproximadamente 75 por ciento de maltodextrina; y c) de alrededor de 1 por ciento a aproximadamente 10 por ciento de PEG 400.

18.- Una tableta revestida por inmersión con la composición formadora de película de conformidad con la reivindicación 7.

19.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque una cantidad efectiva de un ingrediente activo farmacéutico, en donde dicha forma de dosis satisface los requerimientod de disolución de la USP para formas de liberación inmediata de dicho ingrediente activo farmacéutico.

20.- Una dispersión acuosa compuesta de la composición de la reivindicaión 7.

21.- Las dispersiones acuosas de conformidad con ia reivindicación 20, que comprenden, con base en el peso total de la dispersión: a) de alrededor de 5 por ciento a aproximadamente 15 por ciento de sacarosa; b) de alrededor de 10 por ciento a aproximadamente 15 por ciento de glicerina; y c) de alrededor de 20 por ciento a aproximadamente 35 por ciento de un formador de película seleccionado del grupo que consiste de almidón de maíz ceroso, dextrina de tapioca, derivado de un almidón de maíz ceroso, derivado de dextrina de tapioca y mezclas de los mismos.

22.- Un método para hacer tabletas revestidas a partir de dispersiones acuosas de la reivindicación 20, que consiste en revestir tabletas en la dispersión acuosa bajo condiciones suficientes.

23.- Una forma de dosis farmacéutica que comprende un núcleo y un revestimiento; dicho revestimiento cubriendo sustancialmente dicho núcleo, en donde dicho revestimiento está compuesto de la composición de la reivindicación 6.

24.- Un medicamento en forma de cápsula simulado que comprende: a) un núcleo que tiene un primer y un segundo extremos; b) una primera capa de revestimiento que tiene un primer color provisto sobre dichos primer y segundo núcleos; c) una segunda capa de revestimiento que tiene un segundo color sobre dicho primer extremo del núcleo, el primer color es diferente del segundo color; en donde por lo menos una de dicha primera capa de revestimiento y segunda capa de revestimiento está compuesta de una composición de capa de revestimiento compuesta de la composición de la reivindicación 6.

25.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque por lo menos una capa de revestimiento está compuesta, con base en el peso seco total de la capa de revestimiento: a) de alrededor de 40 por ciento a aproximadamente 60 por ciento de un formador de película seleccionado de almidón de maíz ceroso, dextrina de tapioca y derivados y mezclas de los mismos; b) de alrededor de 10 a aproximadamente 20 por ciento en peso de sacarosa; y c) de alrededor de 20 por ciento a aproximadamente 25 por ciento de glicerina.

26.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque comprende una capa de subrevestimiento que cubre sustancialmente al núcleo de la tableta, dicha capa de subrevestimiento provista entre el núcleo de la tableta y la primera capa y segunda capa de revestimiento.

27.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque el subrevestimiento comprende materiales seleccionados del grupo que consiste de éteres de celulosa, plastificantes, policarbohidratos, pigmentos, opacadores y mezclas de los mismos.

28.- La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque la composición está compuesta, con base en el peso seco total de la composición: a) de alrededor de 25 por ciento a aproximadamente 80 por ciento de almidón hidroxipropílico; b) de alrededor de 0.1 por ciento a aproximadamente 33 por ciento de un espesante seleccionado del grupo que consiste de kappa carragenano. Iota carragenano, maltodextrina, goma de gelano, agar, almidón gelificante y derivados y mezclas de los mismos; y c) de alrededor de 11 por ciento a aproximadamente 60 por ciento de un plastificante selecciona del grupo que consiste de glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, alcoholes de azúcar y mezclas de los mismos.

29.- Una forma de dosis para suministrar agentes activos, dicha forma comprendiendo un revestimiento extemo, dicho revestimiento extemo comprendiendo la composición de la reivindicación 4.

30.- Una forma de dosis farmacéutica que comprende un núcleo, un subrevestimiento que cubre dicho núcleo, y un revestimiento externo que cubre sustancialmente dicho subrevestimiento, en donde el revestimiento extemo está compuesto de la composición de la reivindicación 4.

31.- Un medicamento en forma de cápsula simulado que comprende: a) un núcleo que tiene un primer y un segundo extremos; b) una primera capa de revestimiento que tiene un primer color provisto sobre dichos primer y segundo núcleos; c) una segunda capa de revestimiento que tiene un segundo color sobre dicho primer extremo del núcleo, el primer color es diferente del segundo color; en donde por lo menos una de dicha primera capa de revestimiento y segunda capa de revestimiento está compuesta de una composición de capa de revestimiento compuesta de la composición de la reivindicación 4.

32.- La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque los plastificantes se seleccionan del grupo que consiste de polietilenglicol, glicerina, sorbitol, citrato de trietilo, citrato de tributilo, sbacato de dibutilo, aceites vegetales, agentes tensioactivos, propilenglicol, monoacetato de glicerol, diacetato de glicerol, triacetato de glicerol, gomas naturales y mezclas de los mismos.

33.- La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el plastificante es glicerina.

34.- La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el almidón glificante es fosfato de dialmidón hidroxipropílico.

35.- La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el almidón glificante es almidón hidrolizado con ácido.