MXPA02003501A

MXPA02003501A - Composicion para prevenir y/o tratar trastornos circulatorios que comprende derivados de l-carnitina y extractos de ginkgo biloba.

Info

Publication number: MXPA02003501A
Application number: MXPA02003501A
Authority: MX
Inventors: Claudio Cavazza
Original assignee: Sigma Tau Healthscience Spa
Priority date: 1999-10-08
Filing date: 2000-10-02
Publication date: 2002-09-02
Also published as: EP1218022A2; US6641849B1; NO20021640L; AR025790A1; CA2386770C; HUP0203449A3; ITRM990618A1; CA2386770A1; WO2001026666A3; DE60002226T2; HU227042B1; DK1218022T3; IL148963A0; ES2195939T3; CZ20021062A3; IT1306722B1; DE60002226D1; SK4052002A3; PL199996B1; EP1218022B1

Abstract

Se describe una composicion apropiada para prevenir y/o tratar trastornos circulatorios a nivel tanto periferico como cerebral, y que por lo tanto puede tomar la forma de un complemento dietetico, un soporte dietetico o una medicina real, que comprende como ingredientes activos caracteristicos: a) una carnitina que se selecciona del grupo que consiste de acetil L-carnitina y propionil L-carnitina o una sal farmacologicamente aceptable de las mismas o una mezcla de las mismas; y b) un extracto de Ginkgo biloba o uno o mas de los ginkolidos aislados a partir de Ginkgo biloba o mezclas de los mismos.

Description

COMPOSICIÓN PARA PREVENIR Y/O TRATAR TRASTORNOS CIRCULATORIOS, QUE COMPRENDE DERIVADOS DE L-CARNITINA Y EXTRACTOS DE GINKGO BILOBA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición apropiada para la prevención y/o tratamiento de trastornos circulatorios tanto a nivel periférico como cerebral. Por consiguiente, la composición podria tomar forma y ejercer la actividad de un complemento dietético o de una medicina real, dependiendo de la acción de soporte o de prevención o de la acción estrictamente terapéutica que se pretende sea ejercida por la composición de conformidad con los individuos particulares para los cuales se va utilizar . De manera más especifica, la composición de conformidad con la presente invención comprende como ingredientes activos característicos: a) una carnitina que se selecciona del grupo que consiste de acetil L-carnitina y propionil L-carnitma o una sal farmacológicamente aceptable o mezclas de las mismas, y b) un extracto de Ginkgo bil oba o uno o más de los REF 137059 ginkólidos aislados a partir de Ginkgo biloba o de mezclas de los mismos. Son bien conocidas las propiedades biológicas y farmacológicas de las carnitinas a nivel tanto cardiaco como a nivel energético vascular y cerebral. La L-carnitina y, en grados diferentes, sus análogos tales como acetil L-carnitina y propionil L-carnitina pueden ejercer una acción benéfica tanto en insuficiencia del miocardio como en cardiopatías, así como en trastornos vasculares periféricos. Estos efectos benéficos de las carnitinas se deben al mecanismo de acción complejo de estas sustancias, que se relacionan en particular a la posibilidad de suministrar energía a los diversos procedimientos metabólicos celulares y de tejidos mediante la activación de los sistemas metabólicos de la ß-oxidación de los ácidos grasos y de la utilización mejorada de glucosa o a través de la inhibición de los procedimientos de peroxidación de lípidos y de una reducción de radicales libres. Podría ser de particular interés la interacción que la L-carnitina y, sobre todo, de la acetil L-carnitina ejercen a nivel cerebral. De hecho, se ha descubierto que la acetil L- il .i__ ________ .__, carnitina, después de la reperfusión postisquémica, puede restablecer el metabolismo de los derivados fosforados y de la glucosa y en general, de la función cerebral y también puede prevenir los daños neurológicos postisquémicos más marcados . También se ha detectado la misma actividad protectora de la acetil L-carnitina después de la embolia así como con relación a los productos de peroxidación. Estos hallazgos experimentales son la base de los efectos clínicos benéficos obtenidos con acetil L-carnitina en los diversos fenómenos relacionados con el envejecimiento cerebral . Los extractos de Ginkgo bi loba también presentan una actividad farmacológica y clínica caracterizada por una acción benéfica permanente a nivel circulatorio, y en particular a nivel circulatorio cerebral, con el resultado que su uso ha permitido obtener resultados significativos en el tratamiento y prevención de insuficiencia periférica y, sobre todo, de insuficiencia vascular cerebral. El Ginkgo biloba es una planta de la familia Ginkgoaceae nativas originalmente de China y Japón, pero ahora ampliamente esparcidas a través de Europa y utilizada durante muchos años en medicina popular como un agente t ?__¡<l___fajfe^**-^-«Ítj_____.._^ _.._*___, „ ____,__¡_é,.,_J, 1fc»r,.i_^<fa_*.a.'-^^ antiinflamatorio, antiasmático y antitusivo y, de manera más reciente, después de aislar sus constituyentes activos, en una serie de enfermedades caracterizadas por insuficiencia circulatoria o por anormalidades inflamatorias o degenerativas inducidas por fenómenos de peroxidación, tal como aterosclerosis, trombosis o trastornos respiratorios. Los análisis efectuados sobre los constituyentes activos presentes en las hojas de Ginkgo biloba , en particular mediante análisis de cromatografía de gases (HPLC) , han revelado una pluralidad de sustancias química y farmacológicamente diferenciadas, que consisten principalmente en el grupo de los flavonoides, benzoides, diterpenos y sesquiterpenos y en ácidos orgánicos. Los flavonoides aislados incluyen amentoflavona, bilobetina, isoginkgetina, esciadopitsina, ginkgetina, catechma y epicatechina, isoquercetina, iso-ramnetol-3-0-rutinósido, kae pferol-3-O-rutinósido, kaempferol- 7-0-glucósido, siringetin-3-O-rutinósido, quercetin-3-O-rutinósido, luteolina, kaempferol, quercetma y miricetina. Los benzoides incluyen galocatequina y epigalocatequina . Los diterpenos incluyen ginkólido A, gmkólido B, ginkólido C, ginkólido J y ginkólido M. Los sesquiterpenos incluyen bilobálida, y los ácidos orgánicos incluyen ácido 6-hidroxiquinurénico, ácido hidroxibenzoico, ácido quinurénico, ácido ascórbico y ácido 3 -metoxi -4 -hidroxibenzoico . Los reportes exhaustivos en la literatura han demostrado que todos estos compuestos, tanto solos como en combinación, pueden ejercer una acción antioxidante, mediante depuración de los radicales libres, una acción vascular reguladora y una acción antianóxica, al igual que pueden modular del metabolismo de la energía cerebral. La mayoría de los estudios, en especial las pruebas clínicas, han sido conducidas no sólo sobre los compuestos aislados a partir de los extractos de Ginkgo biloba , sino también en un extracto de Ginkgo biloba normalizado que contiene 24% de flavonoides de glucósido y 6% de lactonas terpénicas. Mediante experimentos, conducidos tanto in vi tro como in vi vo se ha confirmado la actividad antioxidante de los extractos de Ginkgo biloba . Se ha observado in vi tro que los extractos de Ginkgo biloba pueden inhibir la peroxidación de lípidos de las membranas de eritrocitos inducida por peróxido de hidrógeno así como la peroxidación de los ácidos grasos poli-insaturados presentes en las membranas de los microsomas hepáticos inducida por iones ÉM____á,___.-^fa^fc~ ferrosos. In vivo se ha observado que los extractos de Ginkgo biloba pueden ejercer un efecto protector sobre las lesiones espinales inducidas por isquemia y relacionadas con la peroxidación de lípidos. También se ha demostrado en forma clara la actividad inhibidora de los extractos de Ginkgo biloba sobre el factor de activación de plaquetas (PAF) , el cual es un factor que no sólo se reconoce como el factor sobre el que se basa la agregación de plaquetas, sino también como el responsable de los trastornos circulatorios isquémicos a niveles tanto cardiacos como cerebrales. La actividad antiisquémica de los extractos de Ginkgo biloba se ha confirmado en varias pruebas clínicas, y tales extractos también han demostrado ser efectivos para prevenir la claudicación intermitente y la arteriopatía periférica en general. Las enfermedades relacionadas con trastornos vasculares eréctiles y tinitus han presentado mejoría con el uso de extractos de Ginkgo biloba . Sin embargo, es en los casos de insuficiencia cerebral, tanto de origen vascular como degenerativo, que el uso de extractos de Ginkgo biloba ha permitido obtener los resultados más importantes. Los experimentos clínicos han demostrado que la administración de extractos de Ginkgo biloba puede tener efectos benéficos sobre la demencia senil taJ.-atX.*-:.- -_-- y en la enfermedad de Alzheimer, así como sobre la depresión, demostrando, en estos estudios también su superioridad con respecto a ios fármacos tales como tacrina ampliamente utilizados en estas condiciones. En la actualidad, se ha descubierto en forma sorpresiva, que una composición que contiene como sus ingredientes activos característicos: a) una carnitina que se selecciona del grupo que consiste de acetil L-carnitina y propionil L-carnitina o una sal farmacológicamente aceptable de los mismos, y b) un extracto de Gínkgo bi loba o uno o más de los ginkólidos aislados a partir de Ginkgo bi loba o mezclas de los mismos f yes particularmente útil para prevenir y/o tratar la insuficiencia periférica o central circulatoria a nivel del miocardio, de cerebro y vascular periférico, así como de cardiopatías , depresión nerviosa, insomnio, fatiga, claudicación intermitente, tínitus o trastornos eréctiles del pene, deficiencias funcionales cerebrales, tanto vasculares como metabólicas y reacciones inflamatorias de las articulaciones o gástricas. El término "ginkólidos aislados de Ginkgo biloba" pretende incluir ginkólido A, ginkólido B, ginkólido C, ginkólido J y ginkólido M antes mencionados. Se ha demostrado que la combinación de acetil L-carnitina o de propionil L-carnitina o una sal farmacológicamente aceptable de las mismas o mezclas de las mismas con un extracto de Ginkgo biloba no sólo ejerce un efecto complementario para los dos tipos de componentes, sino también un efecto sinergista real, que revela un mejoramiento recíproco de su actividad, lo cual podría ser extremadamente útil para obtener una utilización práctica, más exhaustiva y segura tanto en el tratamiento como en la prevención de formas de enfermedad relacionadas con la función cerebral en las cuales ambas carnitinas y el extracto de Ginkgo biloba realizan cada uno su propia función útil . Los experimentos efectuados combinando los diversos componentes de la presente invención, de hecho, revelan un efecto sinergista no esperado y potente el cual podría ser demostrado claramente utilizando aquellas pruebas con las que mejor se pronostique con respecto a la utilización práctica de las características terapéuticas o preventivas contempladas para la composición que es el objeto de la presente invención. Unas series de experimentos efectuados combinando ti ._ __!__,__.._'-__ ....i_.t_au____.t_. a¿á?____j- -...:...„_ J_¿L__i_Í.J na mezcla de carnitina con extracto de Ginkgo biloba , es decir, la formulación que es el objetivo de la presente invención, ha demostrado que se puede obtener una acción sinergística no sospechada, potente de los componentes individuales la cual lleva a una mejoría recíproca de sus efectos de tal manera que se presenta el prospecto de un uso más efectivo como un complemento alimenticio y dietético o incluso como un fármaco en la prevención y/o tratamiento de muchos trastornos circulatorios tanto a nivel periférico como cerebral, incluyendo éste último depresión, demencia senil y enfermedad de Alzheimer o las deficiencias relacionadas con el envejecimiento. También se ha descubierto que, en forma conveniente, el componente (a) podría comprender también una "carnitina" que se selecciona del grupo que consiste de L-carnitina, valeril L-carnitina, isovaleril L-carnitina y butiril L-carnitina o sus sales farmacológicamente aceptables o mezclas de las mismas. En la composición de conformidad con la presente invención, la relación peso en peso de (a) a (b) podría variar desde 20:1 hasta 5:1 y de preferencia desde 15:1 hasta 7:1. El extracto de Ginkgo biloba puede ser un líquido, _ia_ ___L»?______!_->t "... __X¿,----.» -J- ________»- - .__a A?_.l--l.lfM*tfeÉ_J .B!*it^AítA Ít.'fJ un extracto alcohólico, o un extracto hidroalcohólico, una tintura, un extracto nebulizado o un polvo seco. En forma conveniente, el extracto de Ginkgo biloba comprende por lo menos 24% de flavonoides de glucósido y por 5 lo menos 6% de lactonas terpénicas . La composición de conformidad con la invención también puede comprender vitaminas, coenzimas, sustancias minerales, aminoácidos y antioxidantes . 10 PRUEBAS EXPERIMENTALES Pruebas de mortalidad inducidas por PAF El factor activador de plaquetas (PAF) es un fosfoglicérido de alquilo acetilado cuya liberación en el 15 cuerpo, bajo diversos estímulos, ocasiona reacciones de tipo circulatorio que se relacionan principalmente a una permeabilidad capilar incrementada, con la extravasación consecuente de sangre, la agregación de plaquetas incrementada y trombosis, flujo coronario reducido, 20 liberación de factores de inflamación, enzimas lisosómicas y superóxidos . Cuando se administra por vía intravenosa (20 µg/kg) a los animales, el PAF ocasiona la muerte de los ___£__.__ animales tratados con éste en un lapso corto, es decir aproximadamente una hora, principalmente como resultado del colapso cardiocirculatorio. Se efectuó una serie de pruebas utilizando el método descrito por Young (Young J.N., Prostaglandins 30 : 545, 1985) y por Myers (Myers H. Br. J. Pharmacol . , 79 : 595, 1983) con el fin de evaluar si los extractos de Ginkgo biloba (del cual se conoce su actividad anti-PAF) protegen o no a los animales inyectados con PAF contra la muerte y si las carnitinas (en particular propionil L-carnitina, de la cual se conoce su actividad reguladora vascular) pueden o no incrementar el efecto protector contra PAF. Las pruebas se efectúan en ratones albinos con un peso promedio de 25 g divididos en varios grupos, el primero de los cuales sirve como el grupo de control y recibe inyecciones intravenosas de PAF a una dosis de 20 µg/kg, mientras que a los otros grupos se les administra inyecciones intraperitoneales, una hora antes de la administración con PAF, ya sea de extractos de Ginkgo biloba , o de las diversas carnitinas solas o en combinación, o de Ginkgo biloba más carnitmas. Los resultados se muestran en el cuadro 1. Los resultados de estas pruebas indican que no L_ , ._.., i únicamente el extracto de Ginkgo biloba sino también las carnitinas pueden permitir obtener por lo menos la protección parcial contra muerte inducida por la inyección intravenosa de PAF, y que la combinación de las carnitinas más Ginkgo biloba conduce a la mejora recíproca del efecto protector. Esta acción sinergista es marcada con acetil L- carnitina, pero sobre todo con propionil L-carnitina o con las diversas carnitinas combinadas más el extracto de Ginkgo biloja.

CUADRO 1 Pruebas de mortalidad inducidas por PAF % rtürtalidad 1 hora Tratamiento después de la inyección PAF 100/100 L-carnitina 300 mg/kg 90/100 Acetil -L-carnitina 300 mg/kg 80/100 Propionil L-carnitina 300 mg/kg 80/100 L-carnitina 100 mg/kg + Acetil L-carnitina 100 mg/kg + Propionil L-carnitina 100 mg/kg 70/100 Extracto de Ginkgo biloba 100 mg/kg 70/100 Acetil L-carnitina 300 mg/kg + Extracto de Ginkgo biloba 100 mg/kg 40/100 Propionil L-carnitina 300 mg/kg + Extracto de Ginkgo biloba 100 mg/kg 30/100- Acetil L-carnitina 100 mg/kg + Propionil L-carnitina 100 mg/kg + L-carnitina 100 mg/kg + Extracto de Ginkgo biloba 100 mg/kg 0/ 100 Pruebas de reacción inflamatoria inducida por PAF En estos experimentos, se inyectó una solución que contiene PAF en las patas de ratas de conformidad con el método descrito por Burstein (Burstein S.H., J. Pharmacol. Exptl. Ther., 251:531, 1989). Como se sabe, el PAF inyectado en la pata de la rata ocasiona la liberación de numerosas sustancias flojogénicas , incluyendo prostaglandinas, las cuales dan origen en poco tiempo al inicio de edema marcado (Bonnet J., J. Agent Actions, 11:559, 1981). Utilizando el método descrito por Goldenberg (Goldenberg M.M., Prostaglandins, 2_8:271, 1984) and Silva (Silva P.M.R., Inflammation, 10 :393, 1986), se inyecta una solución de PAF a una dosis general de 2 µg en las patas traseras de las ratas, y se evalúa la reacción tipo edema resultante con un método pletismográfico de conformidad con la técnica descrita por Ferreira (Ferreira S.H., J. Pharmacol . , 127 : 83, 1979). Las pruebas se efectúan en diversos grupos de ratas, uno de los cuales es un grupo de control, mientras los otros grupos reciben administraciones intraperitoneales, uno hora antes de la inyección de PAF, de acetil L-carnitina (300 mg/kg) , o de propionil L-carnitina (300 mg/kg) , o una combinación de L-carnitina (75 mg/kg) , acetil L-carnitina (75 mg/kg) y propionil L-carnitina (75 mg/kg) , o de un extracto de Ginkgo biloba (100 mg/kg) , o del extracto de Ginkgo biloba más las carnitinas. Los resultados se muestran en el cuadro 2. Los resultados de esta prueba demuestran que el extracto de Ginkgo biloba y también de propionil L-carnitina y acetil L-carnitina pueden reducir la intensidad del edema inducido por PAF, y también el efecto máximo que se puede obtener con una combinación de Ginkgo biloba más propionil L-carnitina o un complejo de carnitina. En este caso, se detecta un efecto sinergista potente entre la acción inhibidora de Ginkgo biloba y el de las carnitinas.

CUADRO 2 Inhibición de la reacción inflamatoria inducida por PAF % de reducción Tratamiento de edema Acetil-L-carnitina 300 mg/kg 15 Propionil L-carnitina 300 mg/kg 35 L-carnitina 300 mg/kg 10 Acetil L-carnitina 100 mg/kg + Propionil L-carnitina 100 mg/kg + L-carnitina 100 mg/kg 45 Extracto de Ginkgo biloba 100 mg/kg 35 Acetil L-carnitina 300 mg/kg + Extracto de Ginkgo biloba 100 mg/kg 50 Propionil L-carnitina 300 mg/kg + Extracto de Ginkgo bil oba 100 mg/kg 80 Acetil L-carnitina 100 mg/kg + Propionil L-carnitina 100 mg/kg + L-carnitina 100 mg/kg + Extracto de Ginkgo bil oba 100 mg/kg 90 Pruebas de espasmo coronario También se descubrió el incremento de la actividad de Ginkgo bil oba cuando se combina con las carnitinas al evaluar los efectos de la administración de estas sustancias solas y en combinación en el espasmo coronario experimental inducido por pitresina. Como se sabe, la inyección intravenosa de 1 v/kg de pitresina en la rata ocasiona anormalidades electrocardiográficas características las cuales son más notables en el cable II debido a que afectan la onda T (onda T de asfixia) debido a la oxigenación del miocardio reducida relacionada con el flujo coronario reducido ocasionado por el espasmo vascular inducido por pitresina. En estas pruebas, antes de ser inyectadas con pitresma, las ratas reciben administraciones por vía oral durante tres días consecutivos de 100 mg/kg de extractos de Ginkgo biloba , o de 300 mg/kg de carnitinas solas o de una mezcla de carnitina, o de una mezcla de carnitina o carnitma en combinación con Ginkgo biloba . Como se muestra a partir de los resultados en el cuadro 3, tanto el extracto de Ginkgo bi loba como las carnitinas (en particular propionil L-carnitina y la mezcla de L-carnitma más propionil L-carnitina más acetil L-carnitina) pueden ejercer un efecto protector sobre el espasmo coronario, pero también se logra el efecto máximo combinando el extracto de Ginkgo biloba más las carnitmas, lo cual permite obtener una protección casi completa de los animales tratados de esta manera contra los signos de espasmo coronario, revelando de este modo en estas pruebas, también un efecto sinergístico marcado que resulta de las actividades de Ginkgo biloba y de las carnitinas.

CUADRO 3 Inhibición del espasmo coronario con pitresina Ratas Protegidas No Tratamiento protegidas por semana protegidas L-carnitina 0 1 3 Propionil L-carnitina 2 3 4 Acetil L-carnitina 1 3 3 L-carnitina + Propionil L- carnitina + Acetil L- carnitina Extracto de Ginkgo bi loba Propionil L-carnitina + Extracto de Ginkgo biloba L-carnitina + Extracto de Ginkgo biloba Propionil L-carnitina + Acetil L-carnitma + L-carnitina + Extracto de Ginkgo biloba Pruebas de agregación de plaquetas En estas pruebas, se toman muestras de sangre provenientes de voluntarios sanos con un contenido de plaquetas de por lo menos 300 , 000/mm3. Se utilizó el método ^..a?_*_^_.:-,^j^Jáá___ __^_.Ía^¿ife».k__. ^tt^l__j___J_a8 fc _b»-*-^*«-»-J*- .-yay___-ft_l..1 _ f descrito por Born (Born J.V.R.. J. Physiol . , 26:25 1963) para inducir la agregación plaquetaria. La agregación piaquetaria se indujo mediante colágeno (2.5 µg/ml) y se mide tanto al inicio como después 5 de 10 minutos de incubación con propionil L-carnitina, acetil L-carnitina, extracto de Ginkgo biloba o con estos compuestos en diversas combinaciones. La agregación plaquetaria se redujo, aunque únicamente en un grado ligero, después de incubar ya sea con 10 propionil L-carnitina o con acetil L-carnitina y en un grado significativo después de incubar con extracto de Ginkgo biloba . Sin embargo, la agregación plaquetaria se inhibe casi totalmente al combinar el extracto de Ginkgo biloba con 15 propionil L-carnitma más acetil L-carnitina. Los valores de DE50 encontrados para los diversos componentes utilizados son, de hecho, iguales a 30.5 ± 0.41 µg para propionil L- carnitina, 26.4 ± 0.34 µg para acetil L-carnitma y 38.4 µg para el extracto de Ginkgo biloba . La combinación, en las 20 mismas dosis, de Ginkgo biloba y propionil L-carnitina, acetil L-carnitma o ambas carnitinas juntas conduce a un 100% de inhibición de la agregación inducida por colágeno, demostrando de esta manera un efecto sinergista marcado ^atx- - e. t .?Í¡l ?-*-.b?j?.ih¡?.? *a jU**?t ?tril.ti..'**.s~í ~*~ •*¡><a^^ :^^iMiuai^M**r-^r ^^Mím*ßt^•__iíM_MJM_aA____. entre las carnitinas y Ginkgo biloba .

Pruebas de toxicidad con H20_ sobre células de feocromocitoma (PC- 12) La peroxidación de lípidos inducida por H202 puede reducir en forma apreciable la supervivencia de células PC-12. Los agentes antioxidantes agregados al cultivo pueden reducir el daño por peroxidación de lípidos y prolongar la supervivencia (Nordman R. , Free Rad. Biol. Med., 1227, 1996) . En estas pruebas, se utilizó un cultivo de célula de feocromocitoma (PC-12) que contiene 3 x 105M células/ml el cual se sometió durante 30 minutos a 0.1 mM de H202. Después de 24 horas de observación, la supervivencia de las células tratadas con H202 solo fue de aproximadamente 38%, mientras que la supervivencia se elevó hasta 45 y 55% cuando las células se incubaron con propionil L-carnitma y acetil L-carnitina (igual a 10"8 M) , respectivamente y hasta 60% cuando se incubaron con extracto 10"4 M de Ginkgo bi loba . La supervivencia de las células fue de 85% cuando se mezcló propionil L-carnitina o acetil L-carnitina con extracto de Ginkgo biloba a la primer concentración utilizada, pero fue de 100% cuando se mezcló Ginkgo biloba _.___:_ smh t sfeA -. _,_._...._. a___ con propionil L-carnitina y aceti L-carnitina, demostrando de esta manera la capacidad de esta combinación de ejercer un efecto protector sinergístico entre acetil L-carnitina, propionil L-carnitina y Ginkgo biloba .

Pruebas de protección contra isquemia cerebral inducida en forma experimental Debido a que se sabe que un responsable principal para ocasionar daño después de la isquemia cerebral es la producción de superóxidos y radicales libres (Litton S.A., Nature, 364 : 625 , 1993), ésta se produjo en estas pruebas de isquemia cerebral obstruyendo la arteria cerebral intermedia (MCA) de la rata de conformidad con el método descrito por Scharkey (Scharkey Y., Nature, 371 : 336 , 1994) inyectando al animal anestesiado endotelina-1 (120 pml), durante un lapso de 3 minutos con una microcánula colocada en forma estereotáctica en la corteza piriforme al nivel de la arteria cerebral intermedia (MCA) . El área isquémica producida de esta manera se verificó después de 3 días con perfusión transcardíaca de solución de paraformaldehído (4% en PBS) . Después de extirpar el cerebro y colocarlo en un fijador que contiene 10% de sacarosa, se fijaron secciones ...it^i criostáticas en violeta de metilo y se examinaron ba o el microscopio óptico. La administración de propionil L-carnitina (50 mg/kg) , acetil L-carnitina (50 mg/kg) y de una solución de Ginkgo biloba (10 mg/kg) , o estos compuestos en combinación, se efectúo por vía intravenosa 5 minutos después de la inyección de endotelina-1. Se calculó el volumen del área infartada de conformidad con el método descrito por Park (Park C, Anns . Neurol . , 2_0:150, 1989). Los resultados se muestran en el cuadro 4. Los resultados de las pruebas efectuadas demuestran que el compuesto individual utilizado en este experimento ejerce una acción protectora mensurable en forma distintiva sobre la formación de lesiones isquémicas. Sin embargo, el efecto máximo es el que se obtiene con la administración de la combinación de los diversos compuestos. En estas condiciones, de hecho, la protección obtenida es casi total, demostrando de esta manera la acción sinergista remarcable y no prevista que se desarrolla cuando los compuestos individuales se mezclan formando de esta manera la composición de la presente invención.

Bfe-afe i CUADRO 4 Pruebas de isquemia cerebral inducidas por endotelina 1 [magnitud de la isquemia (volumen en mm3) debido a la obstrucción de MCA (% de reducción en volumen comparado con los controles) Volumen (mm3) Propionil L-carnitina 32.6 ± 2.4 Acetil L-carnitina 21.6 ± 1.8 Propionil L-carnitina + acetil L- 39.2 ± 3.4 carnitina Ginkgo bi loba 28.7 + 2.9 Propionil L-carnitina + Ginkgo 78.8 ± 6.5 bi loba Acetil L-carnitina + Ginkgo biloba 66.5 ± 7.4 Propionil L-carnitma + acetil L- 92.7 ± 8.1 carnitma + Ginkgo bi loba A continuación se brindan ejemplos ilustrativos, no limitativos de las composiciones de conformidad con la invención. 1) Propionil L-carnitina 300 mg Extracto de Ginkgo biloba (24% de flavonoides glucosídicos y 6% de lactonas 40 mq terpénicas) 2) Acetil L-carnitina 300 mg Extracto de Ginkgo biloba (24% de flavonoides glucosídicos y 6% de lactonas 4g mg terpénicas) 3) Propionil L-carnitina 200 mg Acetil L-carnitina 200 mg Extracto de Ginkgo biloba (24% de flavonoides glucosídicos y 6% de lactonas 40 mg terpénicas) 10 4) Propionil L-carnitina 500 mg Extracto de Ginkgo biloba (24% de flavonoides glucosídicos y 6% de lactonas 80 mg terpénicas) 5) Acetil L-carnitina 500 mg Extracto de Ginkgo biloba •'--' (24% de flavonoides glucosídicos y 6% de lactonas 80 mg terpénicas) Propionil L-carnítina 100 mg Acetil L-carnitina 100 mg L-carnitina 100 mg Valeril L-carnitina 100 mg Butiril L-carnitina 100 mg 20 Extracto de Ginkgo biloba (24% de flavonoides glucosídicos y 6% de lactonas 0 mq terpénicas) *..,___.

) Propionil L-carnitina 200 mg Acetil L-carnitina 200 mg Extracto de Ginkgo biloba (24% de flavonoides glucosídicos y 6% de lactonas 40 mg terpénicas) Resveratrol 1 mg Extracto de Panax ginseng (24% de flavonoides glucosídicos y 6% de lactonas 50 mg terpénicas) DHA 50 mg Melatonina 1 mg Vit . E 5 mg Vit. C 20 mg Metionina de selenio 50 µg ß-caroteno 10 mg ) Propionil L-carnitina 100 mg Acetil L-carnitina 100 mg L-carnitina 100 mg Extracto de Ginkgo biloba (24% de flavonoides glucosídicos y 6% de lactonas 40 mg terpénicas) Resveratrol 1 mg Extracto de Panax ginseng 50 mg Coenzima Q10 10 mg Ácidos omega-3 poliinsaturados 100 mg Fosfatidilcolina 100 mg ) Propionil L-carnitina 250 mg Acetil L-carnitina 250 mg Extracto de Ginkgo biloba (24% de flavonoides glucosídicos y 6% de lactonas 40 mq terpénicas) Extracto de Hyperi cum (0.3% de hipericina) 100 mg Extracto de Panax ginseng 10 mg Lo que se quiere decir con el término sal farmacológicamente aceptable de L-carnitina o alcanoil L-carnitina es cualquier sal de estos ingredientes activos con un ácido que no de origen a efectos colaterales o tóxicos no deseados. Tales sales son bien conocidas por los expertos en farmacia . Los ejemplos de sales apropiadas, aunque no exclusivamente éstas, son: cloruro; bromuro; yoduro aspartato, aspartato ácido; citrato, citrato ácido tartrato; fosfato, fosfato ácido; fumarato; fumarato ácido glicerofosfato; glucosa fosfato; lactato; maleato, maleato ácido; orotato; oxalato, oxalato ácido; sulfato, sulfato ácido, tricloroacetato, trifluoroacetato y metansulfonato. En la referencia Int. J. of Pharm. 33, (1986), 201-217, se da una lista de sales farmacológicamente aceptables aprobadas por la FDA; incorporándose esta publicación en la presente invención para referencia. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. ____.*_ __._____te_. ,__ _--„i{____ -*-***-*-'* *•**.___..,

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1.- Una composición de combinación caracterizada porque comprende como ingredientes activos característicos: a) una camitina que se selecciona del grupo que consiste de acetil L-carnitina y propioml L-carnitina o una sal farmacológicamente aceptable de las mismas o mezclas de las mismas, y b) un extracto de Ginkgo biloba o uno o más ginkólidos aislados a partir de Ginkgo biloba o mezclas de ios mismos. 2. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque la relación en peso de LC:ALC:PLC es 1:11. 3. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque el ingrediente (a) comprende también por lo menos otra camitma que se selecciona del grupo que consiste de valeril L-carnitma, isovaleril L-carnitina y butiril L- carnitma o sus sales farmacológicamente aceptables o mezclas de las mismas . - La composición de conformidad con las reivindicaciones 1-3, caracterizada además porque la relación en peso de (a) : (b) es desde 20:1 hasta 5:1. 5. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada además porque la relación en peso de (a) : (b) es desde 15:1 hasta 7:1. 6. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el extracto de Ginkgo bi loba es un extracto líquido alcohólico, un extracto hidroalcohólico, una tintura, un extracto nebulizado o un polvo seco. 7. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el extracto de Ginkgo bi loba comprende por lo menos 24% de flavonoides glucosídicos y por lo menos 6% de lactonas terpénicas. 8. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque la sal farmacológicamente aceptable de L-carnitma o de sus derivados se selecciona del grupo que consiste de cloruro; bromuro; yoduro; aspartato, aspartato ácido; citrato, citrato ácido; tartrato; fosfato, fosfato ácido; fumarato, fumarato ácido; glicerofosfato; glucosafosfato; lactato; maleato, maleato ácido; orotato; oxalato; oxalato n ,__._j_,- ____ ___J_ai¡?_.__ ácido; sulfato, sulfato ácido; tricloroacetato; trifluoroacetato y metansulfonato. 9.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque comprende también vitaminas, coenzimas, sustancias minerales, aminoácidos / antioxidantes . 10.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque se puede administrar por vía oral, en forma de un complemento dietético. 11.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque se administra por vía parenteral, rectal, sublingual o transdérmica, en forma de un medicamento. 12.- El complemento dietético de conformidad con la reivindicación 10, para prevenir y/o tratar insuficiencia periférica o central circulatoria a nivel de miocardio, cerebro, o vascular periférico o de cardiopatías, depresiones nerviosas, insomnio, fatiga, claudicación intermitente, tinitus c trastornos erectiles del pene, de tanto deficiencias de la función vascular como de la función metabolica, y de las reacciones articulares o gástricas inflamatorias . ._t. _fai.a¡lil_tti__ ,.*___-_-. -» ?^^«*-»*~ *«* * "*- -? -^^»'"^^^^^ 13. - El medicamento de conformidad con la reivindicación 11 para prevenir y/o tratar insuficiencia periférica o central circulatoria a nivel de miocardio, cerebro, o vascular periférico o de trastornos coronarios, depresiones nerviosas, insomnio, fatiga, claudicación intermitente, tinitus o trastornos eréctiles del pene, de tanto deficiencias de la función vascular como de la función cerebral metabólica, y de las reacciones articulares o gástricas inflamatorias. 14.- El complemente dietético de conformidad con la reivindicación 12, en forma sólida, semisólida o líquida. 15.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 13, en forma sólida, semisólida o líquida. 16.- El complemento dietético de conformidad con la reivindicación 14, en forma de tabletas, pastillas pildoras, cápsulas, granulados o jarabes. 17.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 15, en forma de tabletas, pastillas, pildoras, cápsulas, granulados, jarabes, frascos o gotas. 18.- Un método terapéutico para prevenir y/o tratar la insuficiencia periférica o central circulatoria a nivel de miocardio, cerebro, o vascular periférico o de trastornos de la coronaria, depresiones nerviosas, insomnio, fatiga, claudicación intermitente, tinitus, o trastornos __&_>__,a,--i^faá__ eréctiles del pene, de tanto deficiencias de la función vascular como de la función cerebral metabólica, V de reacciones inflamatorias de las articulas o gástricas, que comprende administrar a una persona en necesidad de lo mismo una composición de combinación que comprende los siguientes ingredientes: a) una mezcla de L-carnitina (LC) , acetil L-carnitina (ALC) y propionil L-carnitina (PLC) o de las sales farmacológicamente aceptables de las mismas, y b) un extracto de Ginkgo biloba o uno o más ginkólidos aislados a partir de Ginkgo bi loba o mezclas de los mismos. ..___ __iA-;